JP2001519389A - 抗菌性カルバペネム類、組成物および治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩が開示される。Ｒ ^２がＨでありＲ^３がＣ_１−３アルキルであるか、あるいはＲ^２とＲ^３が一体となってＣ_１−３アルキリデンを表す。医薬組成物および治療方法も含まれる。該化合物は、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、カルバペネム核が２位で、ＣＲ^２Ｒ^３基を介して連結したナフトス
ルタムで置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。ナフトスルタムはさら
に、１以上のカチオン性基−Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑを含む各種置換基で置換されている。

【０００２】 （背景技術） 本発明のカルバペネム類は、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン抵抗性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）およびメチシ
リン抵抗性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌類（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。
そこで本発明の抗菌性化合物は、これらの抑制困難な病原体によって引き起こさ
れる感染を治療するための療法に対して大きく貢献するものとなる。そのような
病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効で、同時に望ましくない副作用が
比較的少ない薬剤に対する必要性が高まっている。

【０００３】 （発明の開示） 本発明の化合物は下記式Ｉによって表され、該化合物の医薬的に許容される塩
を含むものである。

【０００４】

【化２４】

【０００５】 式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルであるか、あるいはＲ^２とＲ^３とが
一体となってＣ_１−３アルキルデンを表し； Ｌは、中断されていないか、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２お
よびＣ（Ｏ）ＮＲ^ａで中断されているか、またはそれらを末端とする直鎖もしく
は分岐のＣ_１−４アルキレンであり； Ｑは、

【０００６】

【化２５】 を表し； Ｙ⁻は電荷均衡基であり； Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｑは、中断されていないか、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ
）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ
ｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、

【０００７】

【化２６】

【０００８】 で中断されているか、またはそれらを末端とする直鎖もしくは分岐のＣ_１−６ア
ルキルであり； 該Ｒ^ｑは、未置換であるか１〜３個のＲ^ｃ基で置換されており； Ｈｅｔはヘテロアリール基であり； 各Ｒ^ｂは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ
Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｄおよび未置換
もしくはＲ^ｅから選択される１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルから選
択され； 各Ｒ^ｃは独立に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ
Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＳＯ_２Ｒ^ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ ^ｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ、Ｃ
（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（
＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ヘテロアリーリウム（Ｒ^ｂ）_３、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ ^ｆ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆお
よび

【０００９】

【化２７】 から選択されるか；

【００１０】 あるいは別形態として、Ｒ^ｃ基が２個以上存在する場合、２個のＲ^ｃ基が介在
原子と一体となって、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇおよびＣ（Ｏ）で中断されてい
ても良い３〜６員の炭素環を形成していても良く；該環は未置換であるか１〜３
個のＲ^ｅ基で置換されており； Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか；あるいはＲ^ａとＲ^ｄが介在原子と
ともに４〜６員環を表し； 各Ｒ^ｅは独立に、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄおよびＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選
択され； Ｒ^ｆはＨ；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置換された直鎖もしくは分岐の
Ｃ_１−６アルキル；−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置
換されたＣ_３−６シクロアルキル；ならびに

【００１１】

【化２８】 であるか；あるいは

【００１２】 Ｒ^ａとＲ^ｆが介在原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ）によって中断
されていても良い４〜６員環を形成しており； Ｒ^ｇは、Ｈ；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−６アルキル
；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_３−６シクロアルキル；Ｃ（
＝ＮＲ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ；またはＣ（＝ＮＲ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆであるか；あるいは Ｒ^ｆとＲ^ｇが介在原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ）によって中断
されていても良い４〜６員環を形成しており； 各Ｒは独立に、Ｒ^ｂ、

【００１３】

【化２９】

【００１４】 −Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３またはＣ_２−６アルケニルを表すか；あるいは １個のＲ基がＬおよび介在原子と一体となって、５〜６員環を形成していても
良い。

【００１５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本明細書で詳細
に説明される。

【００１６】 カーボキシレートアニオンとは、負電荷を有する基−ＣＯＯ⁻を指す。

【００１７】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１５の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖または分岐であって
も良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルおよびｔ−ブチルなどがある。置換されている場合アルキル基は、可能な
結合箇所で、上記で定義のＲ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｑから選択される３個以下
の置換基で置換されていても良い。アルキル基がアルキル基で置換されていると
言う場合、その表現は「分岐アルキル基」と互換的に使用される。

【００１８】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。置換されている場合、シク
ロアルキル基は、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｅから選択される３個以下の置換基
で置換されていても良い。

【００１９】 Ｃ_１−４アルキレン基とは、２個の結合を介して、２個の異なる原子または置
換基に結合しているアルキル基を指す。アルキレン基における２個の結合は、同
一炭素原子上にあっても、異なる炭素原子上にあっても良い。以下のものを参照
する。

【００２０】

【化３０】

【００２１】 Ｃ_１−３アルキリデンとは、アルキル基の同一炭素原子上の２個の結合を介し
て、単一の結合原子に結合しているアルキル基を指す。以下のものを参照する。

【００２２】

【化３１】

【００２３】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。

【００２４】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基
には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。

【００２５】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数６個以上
の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含まれる原子数は２
２個以下であり；隣接する炭素原子間に交互の（共鳴）二重結合がある。好まし
いアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。アリール
基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い。好ましい置換アリール
には、フェニルおよびナフチルなどがある。

【００２６】 「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、環原子が５個もしくは６個の単
環式芳香族炭化水素基または原子数８〜１０個の二環式芳香族基であって、１以
上のヘテロ原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所
であり、１個もしくは２個の別の炭素原子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ
原子によって置き換わっていても良く、１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原
子で置き換わっていても良い基を指し、該ヘテロアリール基は前述のように置換
されていても良い。この種のものの例としては、ピロール、ピリジン、オキサゾ
ール、チアゾールおよびオキサジンがある。第１の窒素および酸素もしくは硫黄
とともに、別の窒素原子が存在して、例えばチアジアゾールを形成していても良
い。例として以下のものが挙げられる。

【００２７】

【化３２】

【００２８】 Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑはナフトスルタム基の２個のフェニル環のいずれか一方に結合し
ている。ただし、存在するＬ−Ｑ−Ｒ^ｑ基は１個以下である。

【００２９】 ヘテロアリーリウムとは、４級窒素原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。

【００３０】

【化３３】

【００３１】 １以上の別の窒素原子を有する環で、特定の窒素原子上に電荷を示している場
合、その電荷が、生じている電荷共鳴によって、環中の異なる窒素原子上に存在
し得ることは明らかである。

【００３２】

【化３４】 イミダゾリウム基：

【００３３】

【化３５】 は、

【００３４】

【化３６】 を意味する。

【００３５】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし
くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭
素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香
族）を指す。

【００３６】 「４級窒素」および「正電荷」という用語は、４価の正に帯電した窒素原子を
指し、それには例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例：テトラメチルアン
モニウム）、ヘテロアリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウム）、生理的ｐＨ
でプロトン化されている塩基性窒素などがある。従ってカチオン基には、正に帯
電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基性窒素が含まれる
。

【００３７】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。

【００３８】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。

【００３９】 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜４個の置換基を有することを意味する。

【００４０】 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護
された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。
本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの
著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,
New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもの である。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。

【００４１】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル
保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ
のような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカ
ルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される基から成るものである。それら
の従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所望に応じて
、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させること
ができる。そのような方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条件下で
の化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核剤による処
理、ならびに接触水素化などがある。

【００４２】 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。

【００４３】 好適なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル
などがある。

【００４４】 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩
およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ
る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学
者には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、
すなわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合
物の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重
要であって、より実務的な面での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト
、結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便に
は医薬組成物は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤する
ことができる。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用
する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。

【００４５】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを
表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される
エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ
ン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。

【００４６】 上記の医薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭの形を取ることができ、その場合Ｍ
は負電荷であって、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンの
ような対イオンによって電荷の均衡が取られている。他の医薬的に許容される対
イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルア
ンモニウムカチオンが可能であり、例としてはテトラメチルアンモニウム、テト
ラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、
トリエタノールヒドロアンモニウムなどがある。

【００４７】 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよう
な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。

【００４８】 式Ｉの化合物の酸付加塩には、Ｒ^ｑまたはＲにプロトン化塩基性部分を有する
化合物が含まれる。Ｒ^ｑまたはＲに塩基性部分を有する化合物は、ｐＨ７付近の
水系媒体中でプロトン化できることから、該塩基性部分は、それの中性形と酸付
加（プロトン化）形の平衡混合物として存在し得る。その基の塩基性が強いほど
、ｐＨ７付近でのプロトン化程度が大きい。例えば、−ＮＲ^ｆＲ^ｇは、適切なｐ
Ｈでは、それのプロトン化形である−Ｎ^＋ＨＲ^ｆＲ^ｇ Ｘ⁻（Ｘ⁻は電荷均衡基 である）の形で存在していると考えられる。そのような化合物はいずれも、本発
明に含まれる。

【００４９】 本発明に関して、１以上のカチオンを有する化合物はいずれも、必要に応じて
、１以上の電荷均衡基Ｘ⁻またはＹ⁻で電荷の均衡を保つ。電荷均衡基が必要な
場合の例としては、ヘテロアリーリウムまたはＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ（Ｒ^ａ およびＲ^ｆはＨではない）などの４級化置換基がある。さらに、１以上のアニオ
ンを有する化合物はいずれも、必要に応じて、１以上の電荷均衡対イオンで均衡
を得ている。

【００５０】 ある基が２〜３個のＯ、ＳまたはＮで中断されている場合、それはＯ−Ｏ、Ｏ
−Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｓ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｓ−Ｓ結合を形成することは
できない。それの例としては、ＬまたはＲ^ｑが１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（
Ｏ）、ＣＯ_２またはＣ（Ｏ）ＮＲ^ａによって中断されているか、それらを末端と
する場合がある。

【００５１】 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら
れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな
どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに
米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分
解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と も称される。

【００５２】 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキル基また
はアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そのアルキ
ル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換されていて
も良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１
−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルの場合がある。

【００５３】 Ｘ⁻およびＹ⁻は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても
不在であっても良い。存在する場合それらは、医薬的に許容される対イオンを表
す。無機もしくは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのような対
イオンの代表的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無水メチ
レンクエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン
酸、臭素、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストール酸（es
tolate）、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グル
タミン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、パントテン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、プ
ロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトシル
酸のイオンなどがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する化学者に
は明らかであろう。

【００５４】 同様に、電荷の中性を維持する上で複数の負電荷が必要な場合、対イオンを示
す記号は、マロン酸イオン、酒石酸イオンまたはエチレンジアミンテトラ酢酸（
ＥＤＴＡ）イオンなどの複数の負電荷を有する化学種あるいは２個以上の１価ア
ニオン（例：塩素イオン）を表すことができる。正味１個の正電荷を有するカル
バペネムに対して多価の負電荷対イオンが存在する場合、適切な数のカルバペネ
ム分子がそれと会合して、全体的な電荷均衡および中性が維持される場合がある
。

【００５５】 ナフトスルタム類を命名する場合の番号割り付けおよび命名法は以下の通りで
ある。

【００５６】 ナフトスルタム命名法 ケミカルアブストラクツ

【００５７】

【化３７】

【００５８】 ＩＵＰＡＣ（バイルシュタイン（Beilstein）のオートノム（Autonom）から）

【００５９】

【化３８】

【００６０】 Ｌが、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２またはＣ（Ｏ）ＮＲ^ａに
よって中断されているか、それらを末端とする直鎖もしくは分岐のＣ_１−４アル
キレン基である場合、中断／末端部分は、該アルキレン基のいずれか一方の末端
にあることができ、炭素数が２〜４の場合にはアルキレン基を中断していること
ができる。そのような基が２個存在する場合、それは分離していても、隣接して
いても良い。従って、ＯＣ（Ｏ）およびＯＣＯ_２などの中断基もしくは末端基も
含まれる。

【００６１】 同様に、Ｒ^ｑが１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、

【００６２】

【化３９】

【００６３】 によって中断されているか、それらを末端とする直鎖もしくは分岐のＣ_１−６ア
ルキルであって、該Ｒ^ｑが未置換であるか１〜３個のＲ^ｃ基で置換されている場
合、中断基は分離していても隣接していても良く、該アルキル基のいずれか一方
の末端または両端にあることができ、さらにはアルキル基と置換基Ｒ^ｃとの間に
あっても良い。末端基は分離していても隣接していても良く、ＱとＲ^ｑの間にあ
っても良く、さらにはアルキル基と置換基Ｒ^ｃとの間にあっても良い。

【００６４】 Ｒ^ｑが２個以上のＲ^ｃ基で置換されている場合、それらは介在する原子ととも
に３〜６員の炭素環を表すことができ、その環は１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇおよ
びＣ（Ｏ）によって中断されていても良く、未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で
置換されていても良い。２個のＲ^ｃ基を組み合わせて表される基の例としては、
以下のものがある。

【００６５】

【化４０】

【００６６】 Ｒ_２がＨを表しＲ^３がＣ_１−３アルキルを表すような、Ｒ^２およびＲ^３による
置換に関して、化合物は、ＣＲ^２Ｒ^３立体中心でＲ型およびＳ型の立体異性体型
で存在することができる。いずれの異性体も、純粋な形および混合物の形で、本
発明に含まれるものである。

【００６７】 Ｒ^２とＲ^３が一体となってＣ_２−３アルキルデンを表す場合、二重結合部分で
のＥ異性体とＺ異性体のいずれも、純粋な形および混合物の形で、本発明に含ま
れる。代表的な例としては以下のものがある。

【００６８】

【化４１】

【００６９】 興味深い式Ｉの化合物の小群は、Ｒ^１がメチルを表す化合物に関するものであ
る。この小群内では、他のいずれの変数も最初に定義した通りである。

【００７０】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを
表す化合物に関するものである。従って、その場合のＭは、正電荷を有するＱ基
のよな正電荷を有する基によって電荷均衡を得ている負電荷を表す。同様に、正
電荷Ｑが複数の正電荷を有する場合、カルボキシレートアニオンとの組み合わせ
で全体的に電気的中性を与える負電荷対イオンが存在しても良い。

【００７１】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｐが水酸基または水酸基保護基に
よって保護された水酸基を表す化合物に関するものである。この小群内では、他
のいずれの変数も最初に定義した通りである。

【００７２】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^２がＨを表し、Ｒ^３がＣ_１−３ アルキルである化合物に関するものである。詳細には、Ｒ^２がＨを表し、Ｒ^３が
ＣＨ_３（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）を表す。この小群内では、他のいずれの変
数も最初に定義した通りである。

【００７３】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^２とＲ^３が一体となって、Ｃ_{１ −３} アルキリデンを表す化合物に関するものである。好ましくはＲ^２とＲ^３が一
体となって、＝ＣＨ_２または＝ＣＨＭｅを表す。この小群内では、他のいずれの
変数も最初に定義した通りである。

【００７４】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｌが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−を表す化合物に関するものである。この小群内では、他のいずれの変数も
最初に定義した通りである。

【００７５】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｑが

【００７６】

【化４２】

【００７７】 （式中、Ｙ⁻は電荷均衡基を表す）を表す化合物に関するものである。この小群
内では、他のいずれの変数も最初に定義した通りである。

【００７８】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ^ｑが、１〜３個のＲ^ｃ基で置換
された直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルである化合物に関するものである。
この小群内では、他のいずれの変数も最初に定義した通りである。

【００７９】 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒが、Ｈ、ハロゲンあるいは未置
換であるかＲ^ｅ基から選択される１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルで
ある化合物に関するものである。この小群内では、他のいずれの変数も最初に定
義した通りである。

【００８０】 興味深い式Ｉの化合物の好ましい小群は、 Ｒ^１がＣＨ_３を表し； ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； 各Ｒが独立に、Ｈ、ハロゲンあるいは未置換であるかＲ^ｅ基から選択される１
〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^ａが、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｄがＨまたはＣ_１−４アルキルであるか；あるいはＲ^ａとＲ^ｄが介在原子と
ともに４〜６員環を表し； Ｒ^ｅが、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり； Ｒ^２がＨを表し、Ｒ^３がＣ_１−３アルキルであり； Ｌが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し； Ｑが、

【００８１】

【化４３】 を表し； Ｙ⁻が電荷均衡基を表し； Ｒ^ｑが、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａまたは

【００８２】

【化４４】

【００８３】 によって中断されていても良く、１〜３個のＲ^ｃ基で置換されていても良い、直
鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｃが最初に定義した通りである化合物に関するものである。

【００８４】 興味深い式Ｉの化合物の別の好ましい小群は、 Ｒ^１がメチルを表し； ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ｒが、Ｈ、ハロゲンあるいは未置換であるかＲ^ｅ基から選択される１〜３個の
基で置換されたＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^ａが、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｄがＨまたはＣ_１−４アルキルであるか；あるいはＲ^ａとＲ^ｄが介在原子と
ともに４〜６員環を表し； Ｒ^ｅが、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり； Ｒ^２およびＲ^３が一体となってＣ_１−３アルキリデンを表し； Ｌが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し； Ｑが、

【００８５】

【化４５】 を表し； Ｙ⁻が電荷均衡基を表し； Ｒ^ｑが、１〜３個のＲ^ｃ基で置換された直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキル
である化合物に関するものである。

【００８６】 より詳細には、Ｒ^２とＲ^３が一体となって、＝ＣＨ_２または＝ＣＨＭｅを表す
。

【００８７】 本発明の化合物の代表的な例を第Ｉ表に示してある。

【００８８】

【表７】

【００８９】

【表８】

【００９０】

【表９】

【００９１】

【表１０】

【００９２】

【表１１】

【００９３】

【表１２】

【００９４】 本発明の化合物は、以下のフローチャートに示した一般的条件を用いて合成さ
れる。

【００９５】

【化４６】

【００９６】

【化４７】

【００９７】

【化４８】

【００９８】

【化４９】

【００９９】

【化５０】

【０１００】

【化５１】

【０１０１】

【化５２】

【０１０２】 Ｒ^２がＨでありＲ^３がＣ_１−３アルキルである式Ｉの化合物は、金属化ナフト
スルタム（Ｂ）と活性化カルボン酸誘導体部分を有するイリド置換単環式Ｂ−ラ
クタム（Ａ）とを組み合わせることで合成することができる。それはフローチャ
ートＩに示してある。得られたケトン（Ｃ）を、不活性溶媒中で加熱することで
環化させて、トリエチルシリル（ＴＥＳ）保護基を脱離させた後に、ナフトスル
タミル−メチル置換カルバペネム（Ｄ）が製造される。（Ａ）と（Ｂ）の反応は
、低温で、窒素もしくはアルゴン雰囲気下に、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中で
行う。金属化物（Ｂ）は、ＢｕＬｉまたはＢｕＬｉ／ＭｇＸ’_２（Ｘ’＝ハライ
ド）で低温にて処理することで、相当するトリブチルスタンナン置換ナフトスル
タム（フローチャートＶ参照）から製造する。

【０１０３】 （Ｃ）または好ましくはそれの環化カルバペネム生成物におけるＴＥＳ保護水
酸基は、トリフ酸などの酸またはＢｕ_４ＮＦなどのフッ素源を用いて脱保護する
ことができる。（Ｄ）のアルコール基を活性化させて、多くある中のいずれかの
方法で、求核剤Ｑ’−Ｒ^ｑ’によって置き換えることができる。例えば、ＬがＣ
Ｈ_２の場合、水酸基を、メタンスルホニルオキシなどのスルホン酸エステル誘導
体に変換し、次にヨウ化物誘導体に変換することができる。ＬがＣＨ_２ＣＨ_２の
場合、無水トリフ酸との反応によって、水酸基をトリフルオロメタンスルホニル
オキシ（トリフレート）誘導体に変換することができる。活性化中間体を、不活
性溶媒中または無希釈で試薬Ｑ’−Ｒ^ｑ’と組み合わせることで、置換生成物（
Ｅ）を得ることができる。それには、反応時にモノ４級部分となる中性部分ある
いは反応時にビス４級部分となるモノ４級部分を関与させることができる。

【０１０４】 必要に応じて、置換基Ｒ^ｑ’を修飾し、残った保護基を脱離させて、最終生成
物（Ｉａ）を得る。これらの変換反応は、使用する保護基あるいはＲ^ｑ’をＲ^ｑ に変換するのに必要な修飾に応じて、多くの公知の方法によって行うことができ
る。例えば、Ｒ^ｏがアリルの場合、Ｐｄ（０）触媒アリル転移を用いて脱保護を
行うが、Ｒ^ｏがｐ−ニトロベンジルの場合には、接触水素化によって脱保護を行
う。

【０１０５】 別法として、フローチャートＩＩに示したように、活性化カルボン酸誘導体部
分を有する単環式Ｂ−ラクタム（Ａ’）を、金属化トリメチルシリルアルカン（
Ｆ）と反応させて、シリルアルキルケトン（Ｇ）を得ることができる。（Ｆ）の
形の中間体は公知であり、容易に製造される。（Ｇ）を臭素化することでブロモ
アルキルケトン（Ｈ）が得られ、それを、ＮａＨＣＯ_３もしくはＮａＨなどの塩
基存在下にナフトスルタム（Ｊ）と反応させることで、中間体（Ｋ）を得ること
ができる。アゼチジノン（Ｋ）は、グリオキシル酸エステル、ＳＯＣｌ_２などの
塩素化剤およびトリフェニルホスフィンとその順序で反応させる標準的な３段階
工程を用いて、イリド（Ｃ）に変換することができる。Ｂ−ラクタムイリド（Ｃ
）を上記の方法に従って処理して（フローチャートＩ参照）、最終生成物Ｉａを
得ることができる。

【０１０６】 Ｒ^２とＲ^３が一体となってＣ_１−３アルキリデン基を表す式Ｉの化合物は、フ
ローチャートＩＩＩに示した図式に従って製造することができる。ナフトスルタ
ム置換カルバペネム（Ｎ）は、カルバペネムトリフレート（Ｌ）とスズ酸ビニル
（Ｍ）のＰｄ（０）触媒カップリングを用いて製造される。カップリング反応は
、文献（Ritter, K., Synthesis (1993), 735-762）で公知の各種条件下に行う ことができる。トリエチルシリル保護基の選択的脱離は、Ｂｕ_４ＮＦなどのフッ
素化物試薬を用いて行うことができる。得られたアルコールを活性化し、Ｑ’−
Ｒ^ｑ’と置き換えて、中間体（Ｏ）を得ることができる。これらの変換反応およ
び（Ｏ）の最終生成物（Ｉｂ）への変換は、フローチャートＩに関して前述した
反応と同様である。

【０１０７】 カルバペネム中間体（Ｎ）を製造するための交差カップリング反応で使用され
るスズ酸ナフトスルタミルビニル（Ｍ）は、フローチャートＩＶに記載の方法に
よって製造することができる。フローチャートＩで用いた有機金属種（Ｂ）に対
するナフトスルタム前駆体は、フローチャートＶに示した方法によって製造する
ことができる。フローチャートＩＶおよびＶに示した反応は、カーバメートおよ
びイミド基質のＮ−官能基化について前述した反応と同様である。

【０１０８】 以下、本発明について実施例との関連で詳細に説明するが、本発明はこれら実
施例によって限定されるものではない。

【０１０９】 製造例１ ４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの合 成

【０１１０】

【化５３】

【０１１１】 段階１：１−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン １−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（５６９ｇ、３．３０ｍｏｌ）
の塩化メチレン（２．２リットル）溶液を氷冷し、それにトリエチルアミン（６
９１ｍＬ、４．９６ｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（２８２ｍＬ、３．９７ｍ
ｏｌ）を９０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を氷浴冷しながらさ
らに３０分間攪拌した。反応混合物を水（１リットルで２回）、１Ｎ ＨＣｌ（ １リットル、５００ｍＬ）、水（１リットル）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０
０ｍＬ）、水（１リットル）およびブライン（５００ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、１−（２−アセトキシ−エチル
）−ナフタレン（７２３．２ｇ）を黄色油状物として得た。それは徐々に結晶化
した。

【０１１２】 段階２：４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホン酸カリ ウム １−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン（１０５．５ｇ、４９０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（６９．３ｇ、５
９０ｍｍｏｌ）を１７分間かけて滴下した。反応は発熱的であり、定期的に氷浴
冷却を行って、内部温度を２５〜３０℃に維持した。ＣｌＳＯ_３Ｈを加え始めて
から約１０分で、ＨＣｌガスの大量発生が認められた。滴下終了後、反応混合物
を室温で３時間攪拌してから、注意深く氷（４００ｇ）に投入した。振盪後、分
液を行った。水層を塩化メチレンで洗浄し、炭酸カリウム（７７ｇ、５６０ｍｍ
ｏｌ）の水溶液（水２００ｍＬ）を加えることで徐々に中和した。沈殿を濾取し
、氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、４−（２−アセト
キシ−エチル）ナフタレンスルホン酸カリウム（１０２．３９ｇ）を白色固体と
して得た。その取得物は、^１Ｈ ＮＭＲ測定で、異性体である５−（２−アセト キシ−エチル）−１−ナフタレンスルホン酸カリウムを約６％含んでいた。濾液
を減圧下に濃縮して白色懸濁液（３５５ｇ）を得た。それを冷蔵庫で終夜保存し
た。固体を濾取し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、
４−（２−アセトキシ−エチル）ナフタレンスルホン酸カリウムの第２の塊（１
０．６７ｇ）を白色固体として得た。その第２の塊には、^１Ｈ ＮＭＲ測定で、 異性体である５−（２−アセトキシ−エチル）−１−ナフタレンスルホン酸カリ
ウムが約１４％含まれていた。

【０１１３】 段階３：４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホニルクロ ライド ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１１２
ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）溶液に室温で、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフ
タレン−１−スルホン酸カリウム（１０２．３ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を１５分間
かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間かけて徐々に８０℃とし（油浴温
度）、８０℃で９０分間加熱し、次に冷却して室温とし、室温で６０分間攪拌し
た。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配
した。有機層を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、クリーム色固体を得た。粗
生成物を石油エーテルと磨砕して、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレ
ン−１−スルホニルクロライドを淡黄褐色固体として得た（７７．４７ｇ）。

【０１１４】 段階４：４−（２−アセトキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−ス ルホニルクロライド 氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却した９０％硝酸（１５４ｍＬ、３．２７
８ｍｏｌ）に、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホニル
クロライド（７６．９６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を１２分間かけて少量ずつ加えた
。添加終了後、反応混合物をさらに１５分間、−２０℃で攪拌した。反応混合物
を氷水（８００ｍＬ）とクロロホルム（８００ｍＬ）との間で分配した。水層を
クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍ
Ｌ、２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して
、金色油状物を得た。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を粗生成物に加え、混合
物を強く振盪して、オフホワイト固体を得た。得られた固体を濾取し、エーテル
で洗浄し（５０ｍＬで２回）、減圧乾燥して、４−（２−アセトキシ−エチル）
−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルクロライド（４１．８５ｇ）をオフ
ホワイト固体として得た。

【０１１５】 段階５：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−ス ルホンアミド 固体の４−（２−アセトキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−スル
ホニルクロライド（３９．６４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、アンモニアの６．８Ｍ
メタノール溶液（４０８ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を氷冷したものに加えた。冷却
浴を外し、反応フラスコに密栓を施し、反応液を室温で攪拌した。４日後、暗琥
珀色溶液を減圧下に濃縮して暗色ガム状物を得た。残留物を水（３００ｍＬ）と
激しく振盪することで磨砕して固体を得て、それを水（１５０ｍＬ）および次に
エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。得られた褐色固体をイソプロ
パノール（３００ｍＬ）から再結晶して、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８
−ニトロ−ナフタレン−１−スルホンアミド（２７．７９ｇ）を黄褐色フレーク
として得た。

【０１１６】 段階６：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホンア
ミド（３０．７７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（４７０
ｍＬ）溶液に、粉末の炭酸セシウム（７６．８ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を窒素雰囲気下に置き、１０分間超音波処理し、次に室温で２０分間攪拌
した。混合物を１００℃の油浴に入れ、高攪拌した。３．５時間後、反応混合物
を加熱浴から出し、放冷して室温とし、室温で終夜放置した。混合物を濾過し、
回収固体をジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液の溶媒
留去を行って暗色油状物を得た。その取得物を水（４００ｍＬ）に溶かし、活性
炭（５ｇ）で処理し、得られた混合物を熱水浴で５分間加熱した。混合物をやや
冷却してから、スーパーセル（super-cel）層で濾過した。濾液を２−ブタノン （４５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）および１Ｍリン酸水溶液（ｐＨ１）（
１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を強く振盪し、分液を行った。水層を２−ブタ
ノンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３
００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色固
体を得た（２１．４ｇ）。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、１５分間
超音波処理し、濾過した。回収固体を冷酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧
乾燥して、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムを淡褐色
粉末として得た（１６．６８ｇ）。

【０１１７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ３．２５（ｔ、ＡｒＣＨ_２ ＣＨ_２ＯＨ）、３．７３（ｍ、ＡｒＣＨ_２ＣＨ_２ ＯＨ）、４．７７（ｔ、ＡｒＣ
Ｈ_２ＣＨ_２ＯＨ）、６．９０（ｄ、Ｈ−７）、７．５８（ｄｄ、Ｈ−６）、７．
６９（ｄ、Ｈ−５）、７．６９（ｄ、Ｈ−３）および８．０３（ｄ、Ｈ−２）。

【０１１８】 段階７：４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトス ルタム ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１７．５３ｇ、
７０．３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．９９ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（３５１ｍＬ）懸濁液を高攪拌しながら、それにクロロトリエチ
ルシラン（１３．５７ｍＬ、８０．８６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。反
応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌し、水（３５０ｍＬ）を加えた。
有機層を０．２Ｎ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）の順で洗浄し 、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗色油状物（２
９．０７ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（５×２７ｃｍカラム、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃと次に３：１ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、深赤色油状物（２３．９ｇ）を得
た。油状物をヘキサン（２２５ｍＬ）と混合し、超音波処理によって結晶化を開
始し、室温で攪拌した。混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し（１５ｍ
Ｌで３回）、減圧乾燥して、４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−
１，８−ナフトスルタム（１９．７８ｇ）を明るいピンク−白色の固体として得
た。

【０１１９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ０．５４（ｑ、ＳｉＣＨ_２ ＣＨ _３ ）、０．８８（ｔ、ＳｉＣＨ_２ＣＨ_３ ）、３．３４（ｔ、ＡｒＣＨ_２ ＣＨ_２Ｏ
）、３．９５（ｔ、ＡｒＣＨ_２ＣＨ_２ Ｏ）、６．８９（ｄ、Ｈ−７）、７．１４
（ｓ、ＮＨ）、７．５０（ｄｄ、Ｈ−６）、７．６２（ｄ、Ｈ−３）、７．６６
（ｄ、Ｈ−５）、７．８９（ｄ、Ｈ−２）。

【０１２０】 融点：６８．５〜７０．０℃。

【０１２１】 製造例２ ３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの合 成

【０１２２】

【化５４】

【０１２３】 段階１：１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（５８．５ｇ、０．３４ｍｏｌ
）の脱水アセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（
６６．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で
攪拌し、光から３０分間保護し、油浴にて５０℃で２時間加熱した。室温まで冷
却した後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して粘稠油状物を得た。その油状物の
エーテル（３５０ｍＬ）溶液を水（３５０ｍＬ）、希チオ硫酸ナトリウム水溶液
（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た（８９．
５ｇ）。それは放置していると固化した。粗生成物について、溶離液を塩化メチ
レンとするＥＭシリカゲル６０のカラムでクロマトグラフィーを行って、黄色固
体（７８．２ｇ）を得た。その取得物を四塩化炭素から再結晶することで、標題
化合物（４６．５ｇ）を淡黄色固体として得た。

【０１２４】 段階２：２−（２−アセトキシ−エチル）−１−ブロモ−ナフタレン １−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（４６．５ｇ、０
．１８５ｍｏｌ）の塩化メチレン（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気に置き、氷浴
で冷却し、攪拌した。トリエチルアミン（３２．３ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ）を
加え、次に塩化アセチル（１５．８ｍＬ、０．２２２ｍｏｌ）を５分間かけて滴
下した。反応混合物を氷浴から出し、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を水
（３００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を油状物
として得た（５５．１ｇ）。

【０１２５】 段階３：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−ス ルホン酸カリウム ２−（２−アセトキシ−エチル）−１−ブロモ−ナフタレン（３２．５ｇ、０
．１１１ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１１１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で攪拌
し、氷浴で冷却しながら、クロロスルホン酸（８．９ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）
を５分間かけて滴下した。得られた溶液を５０℃の油浴で９０分間加熱し、次に
冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去して暗色油状物を得た。油状物を塩化メチ
レン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン
で洗浄し（１５０ｍＬ）、真空ポンプで短時間吸引し、３Ｍ水酸化カリウム水溶
液（３０ｍＬ）と次に４Ｍ水酸化カリウム水溶液（３５ｍＬ）でｐＨ８とした。
得られた混合物を冷却室（５℃）で２時間攪拌し、濾過して生成物を得た。回収
した白色固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（１１．２１ｇ）。

【０１２６】 段階４：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−ス ルホニルクロライド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３３４ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の塩化
チオニル（６３ｍＬ、８６３ｍｍｏｌ）溶液を攪拌しながら、それに室温で３−
（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウ
ム（１７．７５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃の油
浴に入れ、攪拌した。１０分後、追加の塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えて攪拌
しやすくした。７０℃で４０分後、反応フラスコに蒸留ヘッドを取り付け、過剰
の塩化チオニルを減圧下に除去した。残留褐色固体をジエチルエーテル（３００
ｍＬ）と混合し、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の氷冷・攪拌混合
物と混合した。有機相を分液し、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題
化合物（１４．６３ｇ）を得た。

【０１２７】 段階５：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホニルクロライド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホニル
クロライド（１７．６６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０ｍ
Ｌ）溶液を氷冷下に攪拌しながら、それに９６％硫酸（１２．５ｍＬ、２２５ｍ
ｍｏｌ）および９０％硝酸（２．６５ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて
滴下した。反応混合物を氷浴から出し、室温で１５分間攪拌し、氷浴で再度冷却
し、水（８５０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をセライト層濾過して固体を
回収し、それを水（１００ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶か
した。塩化メチレン溶液を、ブライン（１００ｍＬ）を含む水（５００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して油状物（２１．２３
ｇ）を得た。それは、^１Ｈ ＮＭＲにより、５−ＮＯ_２体と８−ＮＯ_２体の４２ ：５８混合物であることが明らかになった。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）
と混合し、超音波処理して、結晶沈殿を得た。これを回収し、酢酸エチルで洗浄
し、減圧乾燥して、標題化合物（８．１１ｇ、収率４１％）をオフホワイト固体
として得た。母液から、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
：３０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）とジエチルエーテルからの結晶化後
に、追加の標題化合物１．４７ｇを得た。

【０１２８】 段階６：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホンアミド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホニルクロライド（５．００ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を室温で、アンモ
ニアの０．５Ｍジオキサン溶液（９２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４
０分間攪拌後、混合物を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを水（１００
ｍＬ）と混合し、超音波処理し、濾過した。回収した淡黄色固体を水で洗浄し（
２０ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を得た（４．７５ｇ）。

【０１２９】 段階７：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホンアミド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホンアミド（４．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３３ｍＬ）
懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ溶液２３．７ｍＬ
、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で窒素雰囲気下に９０分間攪拌
し、減圧下に濃縮して約半量とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩
酸で洗浄した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、室温で静置した。有機溶液から固体が
沈殿し、それを濾取し、酢酸エチルで洗浄し（１５ｍＬで２回）、真空乾燥して
、標題化合物を得た（１．７８ｇ）。母液から、減圧下での濃縮およびジエチル
エーテルからの結晶化により、追加の生成物（１．８８ｇ）を得た。

【０１３０】 段階８：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスル タム ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホンアミド（３．６１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７．８４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で１０分間超音波処理
し、室温で５分間攪拌し、次に１００℃の油浴で２時間加熱した。混合物を減圧
下に溶媒留去して褐色残留物を得て、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎ塩
酸（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して
固体を得た（２．８３ｇ）。その取得物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と混合
し、超音波処理し、攪拌し、濾過した。回収固体をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄
し、真空乾燥して、標題化合物（２．２１ｇ）を黄褐色粉末として得た。

【０１３１】 段階９：３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（２
．１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０５ｍＬ）溶液に、トリエチルア
ミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／炭素
（０．８４ｇ）を加えた。混合物をパール振盪機で室温にて６．５時間水素化し
（４５〜５０ｐｓｉのＨ_２）、セライト層濾過して触媒を除去し、該層は別のエ
タノールで洗浄した（５ｍＬで３回）。濾液と洗浄液を減圧下に溶媒留去して残
留物を得て、それを酢酸エチル（６０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）との間で分
配した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１．３２ｇ）を褐色固体として得
た。

【０１３２】 段階１０：３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフト スルタム ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１．４４ｇ、５
．７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の脱
水塩化メチレン（３９ｍＬ）中混合物に室温および窒素雰囲気下で、クロロトリ
エチルシラン（１．１２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪
拌後、混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、０．２
Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧下に溶媒留去して暗色油状物を得た（２．１５ｇ）。油状物に
ついて、溶離液を３：１ヘキサン−酢酸エチルとするＥＭシリカゲル６０でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（４×１５ｃｍカラム）精製を行って油状物（２．
０９ｇ）を得た。その取得物をヘキサン（１０ｍＬ）と混合し、超音波処理する
ことで結晶固体を得た。固体を回収し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、脱水して
、標題化合物（１．７３ｇ）を得た。

【０１３３】 融点：９７．５〜９８．０℃。

【０１３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５４（ｑ、ＳｉＣＨ_２ ＣＨ_３）、０．８ ８（ｔ、ＳｉＣＨ_２ＣＨ_３ ）、３．０８（ｔ、ＡｒＣＨ_２）、３．９０（ｔ、Ｃ
Ｈ_２Ｏ）、６．８４（ｍ、Ｈ−７）、７．２４〜７．４７（ｍ、Ｈ−５およびＨ
−６）、７．８４および７．９０（２個のｄ、Ｈ−２およびＨ−４）。

【０１３５】 製造例３ Ｎ−（１−トリブチルスタンナニル−ビニル）−４−（２−トリエチルシラニル オキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの合成

【０１３６】

【化５５】

【０１３７】 段階１：Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−４−（２−トリエチルシラニルオキシ −エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（
１０．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で１０分間攪拌してから１，２−ジブロモエ
タン（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で５分間攪
拌し、次に５０℃の油浴で２１時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチル（４
００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、０．１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）、５％重
炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する
。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留物
をヘキサンと磨砕して、標題化合物を得る。

【０１３８】 段階２：４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−Ｎ−ビニル−１， ８−ナフトスルタム Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル
）−１，８−ナフトスルタム（１１．２９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルス
ルホキシド（２４ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン（４．３１ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を
窒素雰囲気下に室温で２４時間攪拌する。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で
希釈し、水（１５０ｍＬで４回）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留物について、シリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得る。

【０１３９】 段階３：Ｎ−（１，２−ジブロモ−エチル）−４−（２−トリエチルシラニル オキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−Ｎ−ビニル−１，８−ナフ
トスルタム（７．２７ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（４０ｍＬ
）溶液を氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら
、臭素（０．９７ｍＬ、１８．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液
を１０分間かけて滴下する。反応混合物を−２０℃でさらに１５分間攪拌し、減
圧下に溶媒留去して、標題化合物を得る。

【０１４０】 段階４：Ｎ−（１−ブロモ−ビニル）−４−（２−トリエチルシラニルオキシ −エチル）−１，８−ナフトスルタム 粗Ｎ−（１，２−ジブロモ−エチル）−４−（２−トリエチルシラニルオキシ
−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１０．２０ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）の
脱水塩化メチレン（９０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴で冷却し、攪拌
し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（２．７７ｍＬ
、１８．５３ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で９０分後、反応混合物を塩化メチレ
ン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留物に
ついてシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得る。

【０１４１】 段階５：Ｎ−（１−トリブチルスタンナニル−ビニル）−４−（２−トリエチ ルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム Ｎ−（１−ブロモビニル）−４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）
−１，８−ナフトスルタム（０．９４ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、アセトン−ドライアイス浴
（−７８℃）で冷却する。ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．２５ｍＬ
、２ｍｍｏｌ）を注射器で５分間かけて加える。得られた混合物を−７８℃で１
０分間熟成し、トリブチルスズクロライド（０．６５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を
滴下する。混合物を４５分間かけて徐々に昇温させて０℃とし、酢酸エチル（１
００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。粗生成物について
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得
る。

【０１４２】 製造例４ Ｎ−（１−トリブチルスタンナニル−プロピル）−４−（２−トリエチルシラニ ルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの合成

【０１４３】

【化５６】

【０１４４】 ４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（
１．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−トリブチルスタニル−プロパン−１−オール（
１．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍ
ｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴
で冷却し、攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル（０．９５ｍＬ、６ｍｍｏｌ
）を注射器によって滴下する。冷却浴を外し、ＴＬＣによってそれ以上反応が進
行していないことが示されるまで、反応混合物を室温で攪拌する。混合物を酢酸
エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留
物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題
化合物を得る。

【０１４５】 実施例１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイルメチル−１ ，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−１ ，８−ナフトスルタミル｝−ビニル）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］ −１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライドの合成

【０１４６】

【化５７】

【０１４７】 段階１：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチルシ ラニルオキシ−エチル］−２−｛１−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ− エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−ビニル｝−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸４−ニトロベンジル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチルシラニルオ
キシ−エチル］−２−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル（８５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ
）の脱水１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、２．８ｍＬ）溶液をアルゴン
で脱気し、それに塩化亜鉛（３８２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリス（２−フリ
ル）ホスフィン（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデ
ン−アセトン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加える。
得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、Ｎ−（１−トリブチルスタン
ナニル−ビニル）−４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−
ナフトスルタム（１．１４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（２．８ｍＬ
）溶液を５分間かけて滴下する。ＴＬＣによって原料のカルバペネムトリフレー
トがほぼ消費されていることが示されるまで、反応混合物を室温およびアルゴン
雰囲気下で攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０
ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留物について、ＥＭシリカゲル６０でのフ
ラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得る。

【０１４８】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル ）−１，８−ナフトスルタミル］−ビニル｝−１−メチル−６−［（１Ｒ）−ト リエチルシラニルオキシ−エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４ −ニトロベンジル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチルシラニルオ
キシ−エチル］−２−｛１−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）
−１，８−ナフトスルタミル］−ビニル｝−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸４−ニトロベンジル（８４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８
５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を氷冷しな
がら、それにフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶
液１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を、０℃で窒素雰囲気下に
２０分間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配する。
有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）とで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留物に
ついて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合
物を得る。

【０１４９】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチルシ ラニルオキシ−エチル］−２−｛１−［４−（２−トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−ビニル｝−カルバペン−２ −エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，
８−ナフトスルタミル］−ビニル｝−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチル
シラニルオキシ−エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロ
ベンジル（３６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液
を氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌する。２，６−
ルチジン（０．１７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（０．１２６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をその順で加え、得られた溶液
を−２０℃〜−１６℃で４０分間攪拌する。溶液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で
希釈し、水（２０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ
）−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチルシラニルオキシ−エチル］−２−
｛１−［４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−エチル）−１，８−
ナフトスルタミル］−ビニル｝−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニ
トロベンジルを得る。その粗トリフレートを脱水アセトニトリル（４．０ｍＬ）
に溶かし、その溶液を次の段階に少量使用する。

【０１５０】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイル メチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エ チル］−１，８−ナフトスルタミル｝−ビニル）−１−メチル−６−［（１Ｒ） −トリエチルシラニルオキシ−エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン 酸４−ニトロベンジル・ビス（トリフルオロメタンスルホン酸塩） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−［（１Ｒ）−トリエチルシラニルオ
キシ−エチル］−２−｛１−［４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−ビニル｝−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸４−ニトロベンジル（約０．１２５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニト
リル（１．０ｍＬ）溶液を、１−（カルバモイルメチル）−１−アゾニア−１−
アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロメタンスルホン酸塩（４
４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に加える。得られる溶液を室温で９０分間攪拌し
、減圧下に溶媒留去し、室温でさらに９０分間放置してから、それをジエチルエ
ーテルと磨砕し、減圧下に乾燥して、標題化合物を得る。

【０１５１】 段階５：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイル メチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エ チル］−１，８−ナフトスルタミル｝−ビニル）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシ −エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロラ イド 前段階からの粗（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カルバ
モイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル｝−ビニル）−１−メチル−６−［（
１Ｒ）−トリエチルシラニルオキシ−エチル］−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル・ビス（トリフルオロメタンスルホン酸塩）（約０
．１２５ｍｍｏｌ）を２：１テトラヒドロフラン−水（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ
トリフルオロメタンスルホン酸水溶液を加えることで溶液のｐＨを２．３とする
。追加のトリフルオロメタンスルホン酸を必要に応じて加えることでｐＨを２．
３に維持しながら、得られた溶液を室温で攪拌する。７５分後、１Ｍ重炭酸ナト
リウム水溶液を加えることで、混合物のｐＨを６．５まで上げる。

【０１５２】 反応混合物を、ブタノール（１．３ｍＬ）、酢酸エチル（０．６５ｍＬ）、１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）（０．６５ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）の混合物に
加える。５％ロジウム／炭素（１５ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気
下に室温で高攪拌する。２時間後、予め洗浄しておいた（テトラヒドロフラン／
水）セライト層で反応混合物を濾過する。濾液の有機部分を分液し、水で抽出す
る（１ｍＬで３回）。抽出液を用いて濾過ケーキを洗浄し、最初の水層と合わせ
る。水層を１：１酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄し（５ｍＬで２回）、減
圧下に濃縮して、容量を約４ｍＬとする。

【０１５３】 水溶液をバイオラッド・マクロプレプ（Bio-Rad Macro Prep）弱カチオン交換
樹脂（４ｍＬ）カラムに負荷する。カラムを水（２０ｍＬ）と次に５％塩化ナト
リウム水溶液（２ｍＬの分画８個）で溶出する。生成物を含む塩化ナトリウム分
画（ＵＶによって位置を決定した生成物）を氷浴で冷却し、アンバークロム（Am
berchrom）ＣＧ−１６１樹脂（５ｍＬ）のカラムに負荷する。カラムを氷冷水（
４０ｍＬ）と次に室温の２０％イソプロパノール水溶液（２．５ｍＬの分画８個
）で溶出する。生成物を含有するイソプロパノール水溶液分画を等容量の水で希
釈し、減圧下に濃縮して容量約５ｍＬとする。その溶液を凍結乾燥して、標題化
合物を得る。

【０１５４】 実施例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイルメチル−１ ，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−１ ，８−ナフトスルタミル｝−プロピル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル ］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライドの合 成

【０１５５】

【化５８】

【０１５６】 段階１：（３−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ ）−エチル］−２−｛３−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）− １，８−ナフトスルタミル］−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ペンチル｝−４ −オキソ−（３Ｓ，４Ｓ）−アゼチジン−１−イル）−（トリフェニル−ホスホ ラニリデン）酢酸アリル Ｎ−（１−トリブチルスタンニル−プロピル）−４−（２−トリエチルシラニ
ルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱
水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気に置き、冷却して−７８℃
とし、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．２５ｍＬ、
２ｍｍｏｌ）を滴下する。−７８℃でさらに１０分後、溶液をテフロン管を使っ
て、予め冷却しておいた｛３−（１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−４−［１（Ｒ）−（ピリジン−２−イ
ルチオカルボニル）−エチル］−（３Ｓ，４Ｓ）−アゼチジン−１−イル｝−（
トリフェニル−ホスホラニリジン）酢酸アリル（１．５１ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱
水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に移し入れる。得られた溶液を窒素雰囲
気下に−７８℃で３０分間攪拌し、６０分間かけて徐々に昇温させて０℃とする
。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３
回）。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。

【０１５７】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ チル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−２−｛１−［４−（２−トリ エチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝− カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル （３−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチ
ル］−２−｛３−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−
ナフトスルタミル］−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ペンチル｝−４−オキソ
−（３Ｓ，４Ｓ）−アゼチジン−１−イル）−（トリフェニル−ホスホラニリデ
ン）酢酸アリル（１．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を
窒素雰囲気下に置き、ＴＬＣでイリドが完全に生成物に変換されたことが示され
るまで加熱還流する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得る。
そのジアステレオマー混合物を、段階３〜５に示した方法に従って処理する。

【０１５８】 別法として、ジアステレオマー混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーまたは分取ＨＰＬＣによって分離する。段階３〜５に従って、２’位で異性化
している個々のジアステレオマーを得ることで、ジアステレオマー的に純粋な最
終生成物を得る。

【０１５９】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ チル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−２−（１−｛４−［２−（ト リフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル ｝−プロピル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−２−｛１−［４−（２−トリエチルシ
ラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸アリル（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（３．１ｍＬ）溶液を水（０．８ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフル
オロメタンスルホン酸水溶液（０．０３９ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１５分間攪拌する。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配する。有機層を５０％ブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し、トルエ
ンと磨砕して、粗（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−｛１−［４−（２−ヒドロキシ
−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−１−メチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸アリルを得る。

【０１６０】 粗アルコール（約０．３９ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（７．８ｍＬ）に溶
かし、溶液を氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却し、窒素雰囲気下で攪拌する
。２，６−ルチジン（０．１３５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および無水トリフル
オロメタンスルホン酸（０．０９８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をその順序で加え
る。反応混合物を−２０℃〜−１５℃で４０分間攪拌し、塩化メチレン（２５ｍ
Ｌ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）および５０％ブライ
ン（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧
下に溶媒留去して、標題化合物を得る。

【０１６１】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ チル−シラニルオキシ）−エチル］−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイ ルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）− エチル］−１，８−ナフトスルタミル｝−プロピル）−カルバペン−２−エム− ３−カルボン酸アリル・ビス（トリフルオロメタンスルホン酸塩） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−２−（１−｛４−［２−（トリフルオ
ロ−メタンスルホニルオキシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル｝−プロ
ピル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（９８ｍｇ、０．１２５
ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を、１−（カルバモイルメ
チル）−１−アゾニア−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフル
オロメタンスルホン酸塩（４４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に加える。得られる
溶液を室温で９０分間攪拌し、減圧下に溶媒留去し、室温でさらに９０分間放置
する。その生成物をジエチルエーテルと磨砕し、不溶物を減圧下に乾燥して、標
題化合物を得る。

【０１６２】 段階５：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイル メチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エ チル］−１，８−ナフトスルタミル｝−プロピル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ シ−エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロ ライド 粗（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−
シラニルオキシ）−エチル］−２−（１−｛４−［２−（４−カルバモイルメチ
ル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル
］−１，８−ナフトスルタミル｝−プロピル）−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリル・ビス（トリフルオロメタンスルホン酸塩）（約０．１２５ｍｍ
ｏｌ）の脱水アセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を脱水テトラヒドロフラン（１
．５ｍＬ）で希釈し、酢酸（０．１１ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびフッ化テ
トラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６３ｍＬ、０．６３
ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で窒素雰囲気下に２５時間攪拌する。
溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルと数回磨砕する。取得物を減
圧下に乾燥して、粗（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［２−（４−カル
バモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル｝−プロピル）−６−［１（Ｒ）−
ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ア
リル・ビス（トリフルオロメタンスルホン酸塩）を得る。

【０１６３】 上記生成物（約０．１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．９ｍｇ
、０．０１８７ｍｍｏｌ）、ジメドン（５３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．０
０６２ｍｍｏｌ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）に溶かす
。溶液を窒素でパージし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍ
Ｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌する。反応混合物をジエ
チルエーテル（１０ｍＬ）に加えて、粗生成物を沈殿させる。その取得物をエー
テルと磨砕し（５ｍＬで２回）、不溶物を減圧下に乾燥する。

【０１６４】 粗生成物を１：１アセトニトリル−水（１ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をバ
イオラッド・マクロプレプＣＭイオン交換樹脂（３ｍＬ）カラムに負荷する。カ
ラムを１：１アセトニトリル−水（４ｍＬ）、水（５ｍＬで３回）および５％塩
化ナトリウム水溶液（２ｍＬで１０回）で溶出する。生成物を含むＮａＣｌ分画
を氷浴で冷却し、アンバークロムＣＧ−１６１樹脂（３ｍＬ）のカラムに負荷す
る。カラムを氷冷水（５ｍＬで３回）と次に室温の２０％イソプロパノール水溶
液（３ｍＬで５回）で溶出する。生成物を含有する２０％ｉＰｒＯＨ水溶液分画
を合わせ、水（５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して容量約４ｍＬとし、凍結乾
燥することで、標題化合物を得る。

【０１６５】 実施例３〜５６ 製造例３および４ならびに実施例１および２の手順に適切な変更を加えること
で、以下の化合物が製造される。

【０１６６】

【化５９】

【０１６７】

【化６０】

【０１６８】

【化６１】

【０１６９】

【化６２】

【０１７０】

【化６３】

【０１７１】

【化６４】

【０１７２】

【化６５】

【０１７３】

【化６６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ラトクリフ，ロナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA06 KB05 KB13 KB16 4C072 MM01 UU01 4C086 AA01 AA03 CC08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA06 NA14 ZB35

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の医薬的
   に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
   エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルであるか、あるいはＲ^２とＲ^３とが
   一体となってＣ_１−３アルキルデンを表し； Ｌは、中断されていないか、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２お
   よびＣ（Ｏ）ＮＲ^ａで中断されているか、またはそれらを末端とする直鎖もしく
   は分岐のＣ_１−４アルキレンであり； Ｑは、 【化２】 を表し； Ｙ⁻は電荷均衡基であり； Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｑは、中断されていないか、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ
   ｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、 【化３】 で中断されているか、またはそれらを末端とする直鎖もしくは分岐のＣ_１−６ア
   ルキルであり； 該Ｒ^ｑは、未置換であるか１〜３個のＲ^ｃ基で置換されており； Ｈｅｔはヘテロアリール基であり； 各Ｒ^ｂは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ
   Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｄおよび未置換
   もしくはＲ^ｅから選択される１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルから選
   択され； 各Ｒ^ｃは独立に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ
   Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＳＯ_２Ｒ^ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ ^ｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ、Ｃ
   （＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（
   ＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ヘテロアリーリウム（Ｒ^ｂ）_３、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ ^ｆ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆお
   よび 【化４】 から選択されるか； あるいは別形態として、Ｒ^ｃ基が２個以上存在する場合、２個のＲ^ｃ基が介在
   原子と一体となって、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇおよびＣ（Ｏ）で中断されてい
   ても良い３〜６員の炭素環を形成していても良く；該環は未置換であるか１〜３
   個のＲ^ｅ基で置換されており； Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか；あるいはＲ^ａとＲ^ｄが介在原子と
   ともに４〜６員環を表し； 各Ｒ^ｅは独立に、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄおよびＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選
   択され； Ｒ^ｆはＨ；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置換された直鎖もしくは分岐の
   Ｃ_１−６アルキル；−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置
   換されたＣ_３−６シクロアルキル；ならびに 【化５】 であるか；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｆが介在原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ）によって中断
   されていても良い４〜６員環を形成しており； Ｒ^ｇは、Ｈ；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−６アルキル
   ；未置換であるか１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_３−６シクロアルキル；Ｃ（
   ＝ＮＲ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ；またはＣ（＝ＮＲ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆであるか；あるいは Ｒ^ｆとＲ^ｇが介在原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ）によって中断
   されていても良い４〜６員環を形成しており； 各Ｒは独立に、Ｒ^ｂ、 【化６】 −Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３またはＣ_２−６アルケニルを表すか；あるいは １個のＲ基がＬおよび介在原子と一体となって、５〜６員環を形成していても
   良い。］
2. 【請求項２】 Ｒ^１がメチルを表す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表す請求項１に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｐが水酸基または水酸基保護基によって保護された水酸基を
   表す請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２がＨを表し、Ｒ^３がＣ_１−３アルキルである請求項１に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２がＨを表し、Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３を表す請
   求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^２とＲ^３が一体となってＣ_１−３アルキリデンを表す請求
   項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^２とＲ^３が一体となって、＝ＣＨ_２または＝ＣＨＭｅを表
   す請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｌが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す請求項１に記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｑが 【化７】 （式中、Ｙ⁻は電荷均衡基を表す）を表す請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−もしくは 【化８】 によって中断されていても良く、１〜３個のＲ^ｃ基で置換されていても良い直鎖
    もしくは分岐のＣ_１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的
    に許容される塩。 【化９】 ［式中、 Ｒ^１はＣＨ_３を表し； ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； Ｐは水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； 各Ｒは独立に、Ｈ、ハロゲンあるいは未置換であるかＲ^ｅ基から選択される１
    〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか；あるいはＲ^ａとＲ^ｄが介在原子と
    ともに４〜６員環を表し； 各Ｒ^ｅは独立に、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選
    択され； Ｒ^２はＨを表し、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルであり； Ｌは−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し； Ｑは、 【化１０】 を表し； Ｙ⁻は電荷均衡基を表し； Ｒ^ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａまたは 【化１１】 によって中断されていても良く、１〜３個のＲ^ｃ基で置換されていても良い、直
    鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｃは最初に定義した通りである。］
13. 【請求項１３】 Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である
    請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的
    に許容される塩。 【化１２】 ［式中、 Ｒ^１はメチルを表し； ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； Ｐは水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； 各Ｒは独立に、Ｈ、ハロゲンあるいは未置換であるかＲ^ｅ基から選択される１
    〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか；あるいはＲ^ａとＲ^ｄが介在原子と
    ともに４〜６員環を表し； Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり； Ｒ^２およびＲ^３が一体となってＣ_１−３アルキリデンを表し； Ｌは−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し； Ｑは、 【化１３】 を表し； Ｙ⁻は電荷均衡基を表し； Ｒ^ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａまたは 【化１４】 によって中断されていても良く、１〜３個のＲ^ｃ基で置換されていても良い、直
    鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルである。］
15. 【請求項１５】 Ｒ^２とＲ^３が一体となって、＝ＣＨ_２または＝ＣＨＭｅを
    表す請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 下記の表に示した構造を有する化合物。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 （上記において、Ｘ⁻は対イオンを表す。）
17. 【請求項１７】 下記のいずれかの構造式を有する化合物。 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 （上記において、Ｘ⁻は対イオンを表す。）
18. 【請求項１８】 医薬的に許容される担体との組み合わせで請求項１に記載
    の化合物を含む医薬組成物。
19. 【請求項１９】 細菌感染を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合
    物を、処置が必要な哺乳動物患者に投与する段階を含む、細菌感染の治療方法。