JP2001520191A - カルバペネム系抗菌化合物、組成物および治療方法 - Google Patents
カルバペネム系抗菌化合物、組成物および治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】
２位でＣＨ２基を介して結合するナフトスルタムによって置換されたカルバペネム類が開示されている。医薬組成物および治療方法も含まれる。該ナフトスルタムは、１以上のカチオン性基−Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂによって置換されている（Ｉ）。Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂは側鎖を表し、部分的にはＱは式（ＩＩ）であり、（Ｂ）は式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を表す。本発明のカルバペネム類は、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌に対して有用である。
【化１】
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カルバペネム核が２位で、ＣＨ２基を介して連結したナフトスルタ
ムで置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。ナフトスルタムはさらに、
１以上のカチオン性基−Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂを含む各種置換基で置換されている。 【０００２】 （背景技術） 本発明のカルバペネム類は、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン抵抗性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）およびメチシ
リン抵抗性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌類（ＭＲＣＮＳ）に対して有用であり、
さらにはグラム陰性菌に対しても活性である。そこで本発明の抗菌性化合物は、
これらの抑制困難な病原体によって引き起こされる感染を治療するための療法に
対して大きく貢献するものとなる。そのような病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）
に対して有効で、同時に望ましくない副作用が比較的少ない薬剤に対する必要性
が高まっている。 【０００３】 （発明の開示） 本発明の化合物は、下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩もし
くは水和物である。 【０００４】 【化１２】 式中、 Ｒ１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂは側鎖を表し； Ａは直鎖もしくは分岐であって、１〜２個の−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲａ−、−Ｃ
（Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨ−によって中断もしくは終止していても良いＣ１− ６ アルキレン基であり； Ｑは、 【０００５】 【化１３】 であり； ａは１、２もしくは３であり； ｂは２もしくは３であり； Ｘ−は電荷均衡を取っている対イオンであり； Ｌは、直鎖もしくは分岐であって未置換であるか１〜３個のＲｃ基で置換され
ているＣ１−８アルキレン基を表し； Ｂは、 【０００６】 【化１４】 であり； 【０００７】 【化１５】 は正電荷を有する５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し
、該基は０〜３個の別のＮ原子および０〜１個のＯ原子もしくはＳ原子を有し； ＲａはＨまたはＣ１−６アルキルであり； ＲｂはＮＨ２または未置換もしくはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２お
よびＮ（Ｒａ）２から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１−６アルキルで
あり； Ｒｃは独立に、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ
Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＣ（Ｏ）Ｒａから選択され； ＲｅはＨ；Ｒｃ；ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２または未置換も
しくはハロゲン、ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換
されているＣ１−４アルキルであり； 各Ｒは独立に、Ｈ；Ｒｃ；ＮＯ２；Ｎ（Ｒａ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２または
未置換もしくはハロゲン、ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の
基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか；あるいは Ｒが−Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂ基のＡおよび介在原子とともに、５〜６員の炭素環を表
す。 【０００８】 医薬組成物および治療方法も含まれる。 【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下の用語を用いて本明細書で詳細に説明
される。 【００１０】 カーボキシレートアニオンとは、負電荷を有する基−ＣＯＯ−を指す。 【００１１】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１５の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環であ
っても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。置
換されている場合アルキル基は、可能な結合箇所で、４個以下の置換基で置換さ
れていても良い。 【００１２】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。 【００１３】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。 【００１４】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基
には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。 【００１５】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数６個以上
の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含まれる原子数は２
２個以下であり；隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子間に交互の（共鳴）
二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナント
レニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。 【００１６】 「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、環原子が５個もしくは６個の単
環式芳香族炭化水素基または原子数８〜１０個の二環式芳香族基であって、１以
上のヘテロ原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、１〜２個の別の炭素原子がＯもしくは
Ｓから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く、１〜３個の別の
炭素原子がＮで置き換わっていても良い基を指し、該ヘテロアリール基は前述の
ように置換されていても良い。例として以下のものが挙げられる。 【００１７】 【化１６】 【００１８】 Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂ基は、示した２個のフェニル基の一方に結合している。 【００１９】 ヘテロアリーリウムとは、４級化Ｎ原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。 【００２０】 【化１７】 【００２１】 １以上の別の窒素原子を有する環で、環における特定の窒素原子上または窒素
を有する非環状部分に電荷を示している場合、その電荷が、生じている電荷共鳴
によって、特定の図に示したもの以外の窒素原子上に存在し得ることは明らかで
ある。 【００２２】 【化１８】 【００２３】 同様に、適切に酸性のｐＨで、塩基性窒素を有する部分が与えられている場合
、該部分は酸塩基反応性によってプロトン化されている。プロトン化および非プ
ロトン化された式Ｉの化合物はいずれも、本発明に含まれる。 【００２４】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし
くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭
素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香
族）を指す。 【００２５】 「４級窒素」という用語は、４価の正に帯電したＮ原子を指し、それには例え
ば、テトラアルキルアンモニウム基（例：テトラメチルアンモニウム）、ヘテロ
アリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウム）などがある。カチオン基には、正
に帯電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基性窒素が含ま
れる。 【００２６】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。 【００２７】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。 【００２８】 アルコキシとは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−であって、アルキル基が本明細書
に記載のように置換されていても良いものを指す。 【００２９】 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜４個の置換基を有することを意味する。 【００３０】 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護
された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。
本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの
著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,
New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもの である。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。 【００３１】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル
保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ
のような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカ
ルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される公知の基から成るものである。
それらの従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所望に
応じて、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させ
ることができる。そのような方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条
件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核剤に
よる処理、ならびに接触水素化などがある。 【００３２】 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。 【００３３】 好適な水酸基保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルなどがある。 【００３４】 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩
およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ
る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学
者には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、
すなわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合
物の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重
要であって、より実務的な面での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト
、結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便に
は医薬組成物は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤する
ことができる。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用
する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。 【００３５】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを
表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される
エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ
ン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。上記の医薬的に許容される塩は
−ＣＯＯＭの形を取ることができ、その場合Ｍは負電荷であって、ナトリウムも
しくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンのような対イオンによって電荷の均
衡が取られている。他の医薬的に許容される対イオンには、カルシウム、マグネ
シウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムカチオンが可能であり
、例としてはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、
トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ムなどがある。 【００３６】 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよう
な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。 【００３７】 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら
れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな
どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに
米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分
解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と も称される。 【００３８】 式Ｉの化合物の酸付加塩は、上記のような生理的ｐＨではプロトン化されてい
る可能性が高い。含塩基性Ｎ部分を有する化合物などの化合物は、ｐＨ７付近の
水中でプロトン化が可能であることから、該部分は、中性形態または酸付加（プ
ロトン化）形態で存在し得る。 【００３９】 Ｘ−は電荷均衡基である。 【００４０】 本発明に関しては、１以上のカチオンを有する化合物は全て、必要に応じて、
１以上の電荷均衡基Ｘ−によって電荷の均衡を得る。電荷均衡基が必要な場合の
例としては、ヘテロアリーリウムなどの４級化置換基がある。さらに、１以上の
アニオンを有する化合物はいずれも、必要に応じて１以上の電荷均衡対イオンで
電荷均衡を得る。 【００４１】 ある基が２〜３個のＯ、ＳまたはＮによって中断されている場合、それらはＯ
−Ｏ、Ｏ−Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｓ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｓ−Ｓ結合を形成す
ることはできない。その例としては、Ａが１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲａなどによっ
て中断もしくは終止しているアルキレンである場合などがある。 【００４２】 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキル基また
はアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そのアルキ
ル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換されていて
も良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１
−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルの場合がある。 【００４３】 Ｘ−は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても不在であっ
ても良い。存在する場合それは、医薬的に許容される１個または複数個の対イオ
ンを表す。無機もしくは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのよ
うな対イオンの代表的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無
水メチレンクエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンス
ルホン酸、臭素、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストール
酸（estolate）、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸
、グルタミン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、パントテン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン
酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸および
トシル酸のイオンなどがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する化
学者には明らかであろう。 【００４４】 同様に、電荷の中性を維持する上で複数の負電荷が必要である場合には、対イ
オンを示す表記は、マロン酸、酒石酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ
ＴＡ）のイオンなど複数の負電荷を有する化学種を表すか、あるいは電荷の中性
を提供するための適切な数の１価アニオンを表す。正味１個の正電荷を有するカ
ルバペネムとともに複数の負電荷を有する対イオンが存在する場合には、適切な
数のカルバペネム分子がそれと会合して、全体の電荷均衡および中性が維持され
る場合がある。 【００４５】 ナフトスルタムの命名で使用される番号割り付けおよび命名法は以下の通りで
ある。 【００４６】 ナフトスルタム命名法 ケミカルアブストラクツ 【００４７】 【化１９】 ＩＵＰＡＣ（バイルシュタイン（Beilstein）のオートノム（Autonom）から） 【００４８】 【化２０】 【００４９】 側鎖の−Ａ−部分はＣ１−６アルキレン基であり、該基は直鎖もしくは分岐で
あり、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ＝ＣＨ−によって中断
もしくは終止していても良い。中断する基は別個であっても一体であっても良く
、Ｃ１−６アルキレン基を終止させることができる。さらに、中断部分または終
止部分はアルキレン基とナフトスルタムもしくは−Ｑ−との間にあることができ
る。例えばＡは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、−Ｎ
Ｒａ−Ｃ１−６アルキル−などを表すことができる。 【００５０】 変数Ｌは、直鎖もしくは分岐であって未置換であるか１〜３個のＲｃ基で置換
されているＣ１−８アルキレン基を表す。 【００５１】 Ｂは、 【００５２】 【化２１】 を表し； 【００５３】 【化２２】 は正電荷を有する５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し
、該基は０〜３個の別のＮ原子および０〜１個のＯ原子もしくはＳ原子を有する
。 【００５４】 ＲｂがＣ１−６アルキルを表す場合、それは未置換であっても、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮ（Ｒａ）２から選択される１〜３個の基で置
換されていても良い。 【００５５】 Ｒ基のうちの１個が介在原子とともに、側鎖Ａ−Ｑ−Ｌ−ＢからのＡと一体と
なっている場合、それは５〜６員の炭素環を表す。 【００５６】 興味深い式Ｉの化合物の小群は、Ｒ１がメチルを表す化合物に関するものであ
る。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。 【００５７】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＣＯ２Ｍがカルボキシレートアニオンを
表す化合物に関するものである。従って、この場合のＭは負電荷であって、正電
荷を有するＱ基などの正電荷を有する基によって電荷の均衡が取られている。同
様に、正電荷を有するＱ基が複数の正電荷を有する場合、このカルボキシレート
アニオンと組み合わせて全体的な電荷の中性を与える負電荷の対イオンが存在す
ることができる。 【００５８】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護さ
れた水酸基を表す化合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいず
れも最初に定義した通りである。 【００５９】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＡがＣ１−３アルキレンを表す式Ｉの化
合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した
通りである。 【００６０】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｑが 【００６１】 【化２３】 を表し、Ｘ−が電荷均衡基を表す化合物に関するものである。この小群内では、
他の変数はいずれも最初に定義した通りである。 【００６２】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｌが直鎖もしくは分岐の未置換Ｃ１−８ アルキレン基を表す化合物に関するものである。この小群内では、他の変数はい
ずれも最初に定義した通りである。 【００６３】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｂが 【００６４】 【化２４】 を表し； 【００６５】 【化２５】 が、４級の５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し、該基
はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の別のヘテロ原子を有することができ
る化合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義
した通りである。 【００６６】 興味深い式Ｉの化合物の好ましい小群は、 Ｒ１がメチルを表し； ＣＯ２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； ＡがＣ１−３アルキレンを表し； Ｑが 【００６７】 【化２６】 を表し、Ｘ−が電荷均衡基を表し； Ｌが直鎖もしくは分岐の未置換Ｃ１−８アルキレン基を表し； Ｂが 【００６８】 【化２７】 を表し； 【００６９】 【化２８】 が、４級の５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し、該基
はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の別のヘテロ原子を有することができ
る。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。 【００７０】 本発明の化合物の代表的な例を第Ｉ表〜第ＩＩＩ表に示してある。 【００７１】 【表７】 【００７２】 【表８】 【００７３】 【表９】 【００７４】 【表１０】 【００７５】 【表１１】 【００７６】 【表１２】 【００７７】 製造方法を、以下の一般的図式によって示す。 【００７８】 【化２９】 【００７９】 上記のフローチャートＡに関して、Ｐ、Ｒ１、ＲおよびＭは、式Ｉの化合物に
関して定義した通りである。 Ｐ＊＊はカルボキシル保護基を表す。 Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’は、中間体Ａ２と反応して（Ａ２が活性化された時）最終生成
物中に上記のＱ−Ｌ−Ｂとして定義される基の要素を組み込む基を表す。従って
Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’は、Ｑ−Ｌ−Ｂの前駆体と見ることができる。 【００８０】 場合により、本発明の化合物の合成で使用するナフトスルタム側鎖基は化学文
献に記載されている。それ以外の場合、必要なナフトスルタムに容易に変換でき
る前駆体化合物が文献に記載されている。必要なナフトスルタムが文献で公知で
はない場合は、新たに開発された合成法によって、そのナフトスルタムを合成す
る必要がある。当業者であれば、類似のナフトスルタムについて既に公開されて
いる合成法に変更を加えて、不必要な実験を行わずに、簡単な方法で必要な化合
物を製造することができる。本明細書には、ナフトスルタム合成法の例が記載し
てある（以下を参照）。 【００８１】 ナフトスルタム側鎖基を最初に、２位に活性化ヒドロキシメチル基を有する好
適に保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。 【００８２】 ２位に−ＣＨ２ＯＨ置換基を有するカルバペネム核は、シュミットらの方法（
Schmitt, S.M. et al., J.Antibiotics 41(6): 780-787(1988)；この報告の内容
は、引用によって本明細書に含まれるものとする）に従って得ることができる。
カルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ
）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシリル
エチルなどのカルボキシル保護基によって保護する。さらに、６−（ヒドロキシ
エチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（Ｔ
ＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシカルボニルなどの水
酸基保護基によって保護する。 【００８３】 カルバペネムへのナフトスルタム側鎖基の付加は、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような好適な溶媒中でのヒドロキシメチ
ルカルバペネムおよびナフトスルタム側鎖基の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（
ＤＩＡＤ）／トリブチルホスフィンのような（予備混合した）好適な活性化試薬
によって、約−２０℃〜３５℃の温度で、約５〜９０分間処理することで行う。 【００８４】 別法として、ナフトスルタムとカルバペネムを、好適な溶媒中でアゾジカルボ
ン酸系またはホスフィン系試薬と混合して、活性化試薬の他方の成分（それぞれ
、ホスフィンまたはアゾジカルボン酸化合物）をその混合物に加えることができ
る。ナフトスルタム、カルバペネムおよび活性化試薬を混合したら、約−２０℃
〜３５℃の温度で約５〜９０分間反応を進行させる。 【００８５】 得られた混合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を
行って、粗２−ナフトスルタム−メチル置換カルバペネムを得て、それを必要に
応じて、再結晶またはヘキサン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、メタノールなどの好適な溶媒もしくは２種以上の
溶媒を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。 【００８６】 Ａ４の帯電置換基を導入するのに通常必要な化合物Ａ２のナフトスルタム側鎖
の修飾は、保護基の脱離を行う前に行うのが最も良い。側鎖に水酸基（Ｘ’）を
有する化合物の場合、最初に該水酸基を活性化させることで、正電荷を有する置
換基を側鎖に導入することができる。それは例えば、該水酸基を、トリフレート
、メシレート、トシレート、ヨウ素、塩素、臭素などの好適な脱離基（Ｘ）に変
換し、次に生じた脱離基を、好適に置換されたジアザビシクロオクタンまたは好
適に置換されたＮ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどの化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’で置き
換えることで行う。別法として、場合によっては、ナフトスルタムをカルバペネ
ムに付加する前に、電荷を有する置換基をナフトスルタム側鎖に組み込むことが
できるか、あるいはＡ２の脱保護後に組み込むことができる。しかしながら、脱
保護の前にＡ２の修飾によって電荷を有する置換基を導入することが非常に好ま
しい。 【００８７】 場合によっては、化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’の塩基性を利用し、それを活性化反応
における塩基として用いることで、水酸基の活性化およびＱ＊−Ｌ−Ｂ’による
置き換えでＡ３を得る工程を、１段階で行うことができる。 【００８８】 水酸基の好適な脱離基への変換は、約−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２０
分間にわたり、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの好適な塩基存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル
、ベンゼンなどの好適な溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メ
タンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドなどの活性化剤で水
酸基置換化合物を処理することで行う。そうして得られた中間体には脱離基があ
り、それは、約−１０℃〜５０℃で、約０．２５〜２４時間にわたって過剰量の
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムにより、該中間体のアセトン、メチル
エチルケトンなどの好適な溶媒溶液を処理することで、ヨウ素のような別の脱離
基に変換することができる。 【００８９】 多くの場合、そのヨウ化物は、それ以上精製せずに使用できる程度の純度で得
られる。取り扱いを容易にするため、結晶ではない場合には該ヨウ化物をベンゼ
ンから凍結乾燥して、非晶質で取り扱いやすい固体を得ることができる。 【００９０】 得られた活性化中間体を試薬Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’と反応させることで、活性化水酸
基もしくはヨウ素を置き換える。水酸基の活性化および置き換えを１段階で行う
ことができる場合もある。上記の段落で説明したように、好適な塩基の存在下、
水酸基置換化合物の塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベ
ンゼン、アセトニトリル、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒溶液に活性化試薬を加える
。得られた活性化中間体を、約−７８℃〜５０℃の温度で、約１５〜１２０分間
にわたって１〜３モル当量の化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’で処理する。活性化中間体を
ある溶媒中で形成し、該活性化中間体を単離し、異なる溶媒中で置き換え反応を
行うことが望ましい場合もある。それ以外の場合には中間体を単離せずに置き換
えを行うことができ、Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’が塩基としても使用される場合には、活性
化中間体の形成と同時に置換を行うこともできる。 【００９１】 置き換え反応がヨウ化物を用いることで最も良好に行われる場合には、ヨウ化
物の溶液をほぼ同等量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’と
混合する。次に、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀な
どの非求核性酸の銀塩を加える。該反応は銀塩が存在しなくとも進行するが、銀
塩存在下でより早く進行する。さらに銀塩は、置き換わったヨウ化物を反応混合
物から取り出す上で役立ち、その後の段階の効率を向上させることができる。次
に、得られた混合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順
を行って粗生成物を得て、それを必要に応じて、再結晶もしくはクロマトグラフ
ィーによって精製する。 【００９２】 標的化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在する保護基を、当業者に
は公知の標準的な方法を用いて脱離させることで行う。次に必要に応じて、イオ
ン交換クロマトグラフィー、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲ
ルでのＭＰＬＣなどの標準的な方法を用いて、あるいは再結晶によって、脱保護
最終生成物を精製する。 【００９３】 最終生成物の構造的な特性決定は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準
的な方法によって行うことができる。扱い易くするため、最終生成物が結晶では
ない場合は、それを水から凍結乾燥して、非晶質で扱い易い固体を得ることがで
きる。 【００９４】 製造例１ ４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの
合成 【００９５】 【化３０】 段階１：１−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン １−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（５６９ｇ、３．３０ｍｏｌ）
の塩化メチレン（２．２リットル）溶液を氷冷し、それにトリエチルアミン（６
９１ｍＬ、４．９６ｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（２８２ｍＬ、３．９７ｍ
ｏｌ）を９０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を氷浴冷しながらさ
らに３０分間攪拌した。反応混合物を水（１リットルで２回）、１Ｎ ＨＣｌ（ １リットル、５００ｍＬ）、水（１リットル）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０
０ｍＬ）、水（１リットル）およびブライン（５００ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、１−（２−アセトキシ−エチル
）−ナフタレン（７２３．２ｇ）を黄色油状物として得た。それは徐々に結晶化
した。 【００９６】 段階２：４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホン酸カリ ウム １−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン（１０５．５ｇ、４９０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（６９．３ｇ、５
９０ｍｍｏｌ）を１７分間かけて滴下した。反応は発熱的であり、定期的に氷浴
冷却を行って、内部温度を２５〜３０℃に維持した。ＣｌＳＯ３Ｈを加え始めて
から約１０分で、ＨＣｌガスの大量発生が認められた。滴下終了後、反応混合物
を室温で３時間攪拌してから、注意深く氷（４００ｇ）に投入した。振盪後、分
液を行った。水層を塩化メチレンで洗浄し、炭酸カリウム（７７ｇ、５６０ｍｍ
ｏｌ）の水溶液（水２００ｍＬ）を加えることで徐々に中和した。沈殿を濾取し
、氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、４−（２−アセト
キシ−エチル）ナフタレンスルホン酸カリウム（１０２．３９ｇ）を白色固体と
して得た。その取得物は、１Ｈ ＮＭＲ測定で、異性体である５−（２−アセト キシ−エチル）−１−ナフタレンスルホン酸カリウムを約６％含んでいた。濾液
を減圧下に濃縮して白色懸濁液（３５５ｇ）を得た。それを冷蔵庫で終夜保存し
た。固体を濾取し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、
４−（２−アセトキシ−エチル）ナフタレンスルホン酸カリウムの第２の塊（１
０．６７ｇ）を白色固体として得た。その第２の塊には、１Ｈ ＮＭＲ測定で、 異性体である５−（２−アセトキシ−エチル）−１−ナフタレンスルホン酸カリ
ウムが約１４％含まれていた。 【００９７】 段階３：４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホニルクロ ライド ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１１２
ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）溶液に室温で、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフ
タレン−１−スルホン酸カリウム（１０２．３ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を１５分間
かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間かけて徐々に８０℃とし（油浴温
度）、８０℃で９０分間加熱し、次に冷却して室温とし、室温で６０分間攪拌し
た。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配
した。有機層を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、クリーム色固体を得た。粗
生成物を石油エーテルと磨砕して、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレ
ン−１−スルホニルクロライドを淡黄褐色固体として得た（７７．４７ｇ）。 【００９８】 段階４：４−（２−アセトキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−ス ルホニルクロライド 氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却した９０％硝酸（１５４ｍＬ、３．２７
８ｍｏｌ）に、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホニル
クロライド（７６．９６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を１２分間かけて少量ずつ加えた
。添加終了後、反応混合物をさらに１５分間、−２０℃で攪拌した。反応混合物
を氷水（８００ｍＬ）とクロロホルム（８００ｍＬ）との間で分配した。水層を
クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍ
Ｌ、２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して
、金色油状物を得た。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を粗生成物に加え、混合
物を強く振盪して、オフホワイト固体を得た。得られた固体を濾取し、エーテル
で洗浄し（５０ｍＬで２回）、減圧乾燥して、４−（２−アセトキシ−エチル）
−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルクロライド（４１．８５ｇ）をオフ
ホワイト固体として得た。 【００９９】 段階５：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−ス ルホンアミド 固体の４−（２−アセトキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−スル
ホニルクロライド（３９．６４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、アンモニアの６．８Ｍ
メタノール溶液（４０８ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を氷冷したものに加えた。冷却
浴を外し、反応フラスコに密栓を施し、反応液を室温で攪拌した。４日後、暗琥
珀色溶液を減圧下に濃縮して暗色ガム状物を得た。残留物を水（３００ｍＬ）と
激しく振盪することで磨砕して固体を得て、それを水（１５０ｍＬ）および次に
エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。得られた褐色固体をイソプロ
パノール（３００ｍＬ）から再結晶して、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８
−ニトロ−ナフタレン−１−スルホンアミド（２７．７９ｇ）を黄褐色フレーク
として得た。 【０１００】 段階６：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホンア
ミド（３０．７７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（４７０
ｍＬ）溶液に、粉末の炭酸セシウム（７６．８ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を窒素雰囲気下に置き、１０分間超音波処理し、次に室温で２０分間攪拌
した。混合物を１００℃の油浴に入れ、高攪拌した。３．５時間後、反応混合物
を加熱浴から出し、放冷して室温とし、室温で終夜放置した。混合物を濾過し、
回収固体をジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液の溶媒
留去を行って暗色油状物を得た。その取得物を水（４００ｍＬ）に溶かし、活性
炭（５ｇ）で処理し、得られた混合物を熱水浴で５分間加熱した。混合物をやや
冷却してから、スーパーセル（super-cel）層で濾過した。濾液を２−ブタノン （４５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）および１Ｍリン酸水溶液（ｐＨ１）（
１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を強く振盪し、分液を行った。水層を２−ブタ
ノンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３
００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色固
体を得た（２１．４ｇ）。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、１５分間
超音波処理し、濾過した。回収固体を冷酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧
乾燥して、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムを淡褐色
粉末として得た（１６．６８ｇ）。 【０１０１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ３．２５（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、３．７３（ｍ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ ＯＨ）、４．７７（ｔ、ＡｒＣ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ）、６．９０（ｄ、Ｈ−７）、７．５８（ｄｄ、Ｈ−６）、７．
６９（ｄ、Ｈ−５）、７．６９（ｄ、Ｈ−３）および８．０３（ｄ、Ｈ−２）。 【０１０２】 段階７：４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトス ルタム ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１７．５３ｇ、
７０．３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．９９ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（３５１ｍＬ）懸濁液を高攪拌しながら、それにクロロトリエチ
ルシラン（１３．５７ｍＬ、８０．８６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。反
応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌し、水（３５０ｍＬ）を加えた。
有機層を０．２Ｎ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）の順で洗浄し 、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗色油状物（２
９．０７ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（５×２７ｃｍカラム、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃと次に３：１ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、深赤色油状物（２３．９ｇ）を得
た。油状物をヘキサン（２２５ｍＬ）と混合し、超音波処理によって結晶化を開
始し、室温で攪拌した。混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し（１５ｍ
Ｌで３回）、減圧乾燥して、４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−
１，８−ナフトスルタム（１９．７８ｇ）を明るいピンク−白色の固体として得
た。 【０１０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．５４（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ ３ ）、０．８８（ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、３．３４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ
）、３．９５（ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、６．８９（ｄ、Ｈ−７）、７．１４
（ｓ、ＮＨ）、７．５０（ｄｄ、Ｈ−６）、７．６２（ｄ、Ｈ−３）、７．６６
（ｄ、Ｈ−５）、７．８９（ｄ、Ｈ−２） 融点：６８．５〜７０．０℃。 【０１０４】 製造例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルの合成 【０１０５】 【化３１】 段階１：｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］− ２−｛１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオ キシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）− ４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢 酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−［３
−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−プロピル］−（２Ｒ，３Ｓ）−
４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢
酸アリル（７４．８ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）、４−（２−トリエチルシラニル
オキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（３８．０３ｇ、１０４．６ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５．７２ｇ、１７４．３ｍｍｏｌ）の脱
水テトラヒドロフラン（５８２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下とし、氷浴で冷却し
た。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３４．３ｍＬ、１７４．３ｍｍｏｌ）を
１分間かけて加えた。得られた溶液を０℃で６０分間攪拌し、次に室温で３０分
間攪拌した。混合物を濾過して、少量の固体を除去した。濾液を酢酸エチル（３
００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗赤色油状物を得た（２２０
．１ｇ）。その粗生成物について、溶離液を７：３ヘキサン−酢酸エチルから１
：１ヘキサン−酢酸エチルとするシリカゲル（５ｋｇ）でのクロマトグラフィー
精製を行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物
（９４．７ｇ）を粘稠油状物として得た。反応の正確な収量を得るため、この取
得物のうちの少量（生成物のトルエン溶液２６３．５ｇ中の５０８．８ｍｇ）を
ベンゼンから凍結乾燥して、オフホワイトの羽毛状固体を得た（１４４．１ｍｇ
）。生成物の実際の収量は７４．６２ｇと計算された。 【０１０６】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ −エチル）−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−｛１
（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エ
チル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸アリル
（７４．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、段階１参照）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液
を窒素雰囲気とし、２．５時間還流した。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒
留去してペーストを得て、それを塩化メチレン懸濁液として冷凍庫で終夜保管し
た。粗生成物について、溶離液を８５：１５ヘキサン−酢酸エチルから４：ヘキ
サン−酢酸エチルとするシリカゲル（１．８ｋｇ）でのクロマトグラフィー精製
を行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を粘
稠黄褐色油状物として得た（４２．４ｇ）。 【０１０７】 ＩＲ（ＮａＣｌ上の薄層）：２９５５、２８７６、１７８４、１７４６、１７
１６、１２５８および６６１ｃｍ−１。 【０１０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．５２（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ ３ ）、０．８８（ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、１．２９（ｄ、１−ＣＨ３）、１．
４３（ｄ、ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．３４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３．
３７（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４３（ｄｄ、Ｈ−６）、３．９４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ Ｏ）、４．１４（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５６〜４．６０（ｍ、ＯＣＯ２Ｃ
Ｈ２）、４．６７（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８１および４．９２（２個のｄ
ｄ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１１（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２４（ｄ、
ビニル−Ｈ）、５．３０〜５．３４（ｍ、２個のビニル−Ｈ）、５．３７（ｄ、
２−ＣＨａＨｂ）、５．５０（ｄ、ビニル−Ｈ）、５．８６〜５．８９（ｍ、ビ
ニル−Ｈ）、６．００〜６．０４（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．６９（ｄ、ＡｒＨ−
７）、７．５０（ｔ、ＡｒＨ−６）、７．６１（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．６３（
ｄ、ＡｒＨ−３）、７．９０（ｄ、ＡｒＨ−２） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３６Ｈ４７Ｎ２Ｏ９ＳｉＳ（ＭＨ＋） 計算値：７１１．２７７１ 実測値：７１１．２６９０。 【０１０９】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフ トスルタミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル
）−１，８−ナフトスルタミル−メチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（４５．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍ
Ｌ）溶液を水（１２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸水溶
液（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間
攪拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）お
よび酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を希ブライン（２００
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油
状物を得た（５０．２ｇ）。該油状物をトルエンから減圧下に留去して（５０ｍ
Ｌで３回）、標題化合物（４２．９ｇ）を粘着性泡状物として得た。この取得物
を精製せずに次の段階で用いた。 【０１１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．４１（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、３．４１（ｄ
ｑ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０４（ｄｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ ＯＨ）、４．１６（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６
９（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８９（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１４（ｄｑ、
ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２６，５．３３，５．３５および５．５３（４個の
ｍ、４個のビニル−Ｈ）、５．４１（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．９１および６
．０５（２個のｍ、２個のビニル−Ｈ）、６．７３（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．５
４（ｄｄ、ＡｒＨ−６）、７．６３（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．６８（ｄ、ＡｒＨ
−３）、７．９５（ｄ、ＡｒＨ−２）。 【０１１１】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメタンスル ホニルオキシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン −２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフトスルタ
ミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（
６３．５８ｍｍｏｌ、前段階の未精製生成物中に理論的に存在する量）の脱水塩
化メチレン（７５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気とし、氷−メタノール浴（−１５℃
）で冷却し、２，６−ルチジン（２２．２ｍＬ、１９０．７ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を−１５℃で８分間熟成し、次に無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（１６．０ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）を４分間かけて加えた。−１５℃で
３０分後、反応混合物を塩化メチレン（１．２５リットル）で希釈し、水（１．
８リットル）、０．２Ｎ塩酸（１．８リットルで２回）および水（１．８リット
ル）の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して
、標題化合物を油状物として得た。 【０１１２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｄ、１−ＣＨ３ ）、 １．４４（ｄ、ＣＨ３ ＣＨＯＨ）、３．３９（ｍ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、
Ｈ−５）、３．６７（ＣＨ２ ＣＨ２ＯＴｆ）、４．１６（ｍ、Ｈ−６）、４．５
８（ｔ、ＣＨ２ＯＴｆ）、４．６７（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８２（ｍ、Ｃ Ｈ２ ＣＨ＝ＣＨ２）、４．９３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ ）、５．１２（ｍ、Ｃ Ｈ ＣＨ３Ｏ）、５．２４（ｄ、ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２）、５．３２（ｍ、ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２ ）、５．４１（ｄ、ＣＨ２Ｎ）、５．５２（ｄ、ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ ）、５．８８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、６．０３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ ）、６．７７（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．５４および７．５８（２個のｍ、ＡｒＨ
−５およびＡｒＨ−６）、７．６７（ｄ、ＡｒＨ−２）、７．９６（ｄ、ＡｒＨ
−４）。 【０１１３】 製造例３ ３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの
合成 【０１１４】 【化３２】 段階１：１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（５８．５ｇ、０．３４ｍｏｌ
）の脱水アセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（
６６．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で
攪拌し、３０分間遮光し、油浴にて５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した
後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して粘稠油状物を得た。その油状物のエーテ
ル（３５０ｍＬ）溶液を水（３５０ｍＬ）、希チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０
０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た（８９．５ｇ）
。それは放置していると固化した。粗生成物について、溶離液を塩化メチレンと
するＥＭシリカゲル６０のカラムでクロマトグラフィーを行って、黄色固体（７
８．２ｇ）を得た。その取得物を四塩化炭素から再結晶することで、標題化合物
（４６．５ｇ）を淡黄色固体として得た。 【０１１５】 段階２：２−（２−アセトキシ−エチル）−１−ブロモ−ナフタレン １−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（４６．５ｇ、０
．１８５ｍｏｌ）の塩化メチレン（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気に置き、氷浴
で冷却し、攪拌した。トリエチルアミン（３２．３ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ）を
加え、次に塩化アセチル（１５．８ｍＬ、０．２２２ｍｏｌ）を５分間かけて滴
下した。反応混合物を氷浴から出し、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を水
（３００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を油状物
として得た（５５．１ｇ）。 【０１１６】 段階３：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−ス ルホン酸カリウム ２−（２−アセトキシ−エチル）−１−ブロモ−ナフタレン（３２．５ｇ、０
．１１１ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１１１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で攪拌
し、氷浴で冷却しながら、クロロスルホン酸（８．９ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）
を５分間かけて滴下した。得られた溶液を５０℃の油浴で９０分間加熱し、次に
冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去して暗色油状物を得た。油状物を塩化メチ
レン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン
で洗浄し（１５０ｍＬ）、真空ポンプで短時間吸引し、３Ｍ水酸化カリウム水溶
液（３０ｍＬ）と次に４Ｍ水酸化カリウム水溶液（３５ｍＬ）でｐＨ８とした。
得られた混合物を冷却室（５℃）で２時間攪拌し、濾過して生成物を得た。回収
した白色固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（１１．２１ｇ）。 【０１１７】 段階４：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−ス ルホニルクロライド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３３４ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の塩化
チオニル（６３ｍＬ、８６３ｍｍｏｌ）溶液を攪拌しながら、それに室温で３−
（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウ
ム（１７．７５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃の油
浴に入れ、攪拌した。１０分後、追加の塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えて攪拌
しやすくした。７０℃で４０分後、反応フラスコに蒸留ヘッドを取り付け、過剰
の塩化チオニルを減圧下に除去した。残留褐色固体をジエチルエーテル（３００
ｍＬ）と混合し、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の氷冷・攪拌混合
物と混合した。有機相を分液し、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題
化合物（１４．６３ｇ）を得た。 【０１１８】 段階５：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホニルクロライド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホニル
クロライド（１７．６６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０ｍ
Ｌ）溶液を氷冷下に攪拌しながら、それに９６％硫酸（１２．５ｍＬ、２２５ｍ
ｍｏｌ）および９０％硝酸（２．６５ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて
滴下した。反応混合物を氷浴から出し、室温で１５分間攪拌し、氷浴で再度冷却
し、水（８５０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をセライト層濾過して固体を
回収し、それを水（１００ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶か
した。塩化メチレン溶液を、ブライン（１００ｍＬ）を含む水（５００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して油状物（２１．２３
ｇ）を得た。それは、１Ｈ ＮＭＲにより、５−ＮＯ２体と８−ＮＯ２体の４２ ：５８混合物であることが明らかになった。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）
と混合し、超音波処理して、結晶沈殿を得た。これを回収し、酢酸エチルで洗浄
し、減圧乾燥して、標題化合物（８．１１ｇ、収率４１％）をオフホワイト固体
として得た。母液から、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
：３０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）とジエチルエーテルからの結晶化後
に、追加の標題化合物１．４７ｇを得た。 【０１１９】 段階６：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホンアミド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホニルクロライド（５．００ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を室温で、アンモ
ニアの０．５Ｍジオキサン溶液（９２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４
０分間攪拌後、混合物を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを水（１００
ｍＬ）と混合し、超音波処理し、濾過した。回収した淡黄色固体を水で洗浄し（
２０ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を得た（４．７５ｇ）。 【０１２０】 段階７：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホンアミド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホンアミド（４．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３３ｍＬ）
懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ溶液２３．７ｍＬ
、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で窒素雰囲気下に９０分間攪拌
し、減圧下に濃縮して約半量とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩
酸で洗浄した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、室温で静置した。有機溶液から固体が
沈殿し、それを濾取し、酢酸エチルで洗浄し（１５ｍＬで２回）、真空乾燥して
、標題化合物を得た（１．７８ｇ）。母液から、減圧下での濃縮およびジエチル
エーテルからの結晶化により、追加の生成物（１．８８ｇ）を得た。 【０１２１】 段階８：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスル タム ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホンアミド（３．６１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７．８４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で１０分間超音波処理
し、室温で５分間攪拌し、次に１００℃の油浴で２時間加熱した。混合物を減圧
下に溶媒留去して褐色残留物を得て、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎ塩
酸（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して
固体を得た（２．８３ｇ）。その取得物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と混合
し、超音波処理し、攪拌し、濾過した。回収固体をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄
し、真空乾燥して、標題化合物（２．２１ｇ）を黄褐色粉末として得た。 【０１２２】 段階９：３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（２
．１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０５ｍＬ）溶液に、トリエチルア
ミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／炭素
（０．８４ｇ）を加えた。混合物をパール振盪機で室温にて６．５時間水素化し
（４５〜５０ｐｓｉのＨ２）、セライト層濾過して触媒を除去し、該層は別のエ
タノールで洗浄した（５ｍＬで３回）。濾液と洗浄液を減圧下に溶媒留去して残
留物を得て、それを酢酸エチル（６０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）との間で分
配した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１．３２ｇ）を褐色固体として得
た。 【０１２３】 段階１０：３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフト スルタム ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１．４４ｇ、５
．７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の脱
水塩化メチレン（３９ｍＬ）中混合物に室温および窒素雰囲気下で、クロロトリ
エチルシラン（１．１２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪
拌後、混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、０．２
Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧下に溶媒留去して暗色油状物を得た（２．１５ｇ）。油状物に
ついて、溶離液を３：１ヘキサン−酢酸エチルとするＥＭシリカゲル６０でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（４×１５ｃｍカラム）精製を行って油状物（２．
０９ｇ）を得た。その取得物をヘキサン（１０ｍＬ）と混合し、超音波処理する
ことで結晶固体を得た。固体を回収し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、脱水して
、標題化合物（１．７３ｇ）を得た。 【０１２４】 融点：９７．５〜９８．０℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、０．８ ８（ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、３．０８（ｔ、ＡｒＣＨ２）、３．９０（ｔ、Ｃ
Ｈ２Ｏ）、６．８４（ｍ、Ｈ−７）、７．２４〜７．４７（ｍ、Ｈ−５およびＨ
−６）、７．８４および７．９０（２個のｄ、Ｈ−２およびＨ−４）。 【０１２５】 製造例４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルの合成 【０１２６】 【化３３】 段階１：｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］− ２−｛１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［３−（２−トリエチルシラニルオ キシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）− ４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢 酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−［３
−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−プロピル］−（２Ｒ，３Ｓ）−
４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢
酸アリル（３．８１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、３−（２−トリエチルシラニルオ
キシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１．７２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）お
よびトリフェニルホスフィン（２．３２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下とし、氷浴で冷却した。アゾジカ
ルボン酸ジイソプロピル（１．７５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を１分間かけて加
えた。得られた溶液を０℃で６０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌し、酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粘稠暗色油状物を得
た。その粗生成物について、溶離液を２：１ヘキサン−酢酸エチルとするＥＭシ
リカゲル６０（５×１９ｃｍカラム）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を
行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（３．
４８ｇ）を泡状物として得た。 【０１２７】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−［３−（２−トリエチルシラニルオキシ −エチル）−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−｛１
（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エ
チル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸アリル
（３．４７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３５ｍＬ）溶液を窒素雰囲
気とし、３．５時間加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮して１０ｍＬとし、ＥＭ
シリカゲル６０カラムに負荷した。カラムを３：１ヘキサン−酢酸エチル（２０
ｍＬずつの分画を２８個）から２：１ヘキサン−酢酸エチル（２０ｍＬずつの分
画）で溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留物を
ベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物（１．８９４ｇ）をガム状物として得た
。 【０１２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５７（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、０．９２ （ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、ＣＨ ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．１１（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３．４１（ｄｑ、Ｈ
−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、３．９３（ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、４
．１７（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６７（ｄ、２
−ＣＨａＨｂ）、４．８１〜４．９５（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１４（ｄｑ、
ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２５〜５．３６（ｍ、３個のビニル−Ｈ）、５．３
９（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．５０〜５．５４（ｍ、ビニル−Ｈ）、５．８８
〜５．９３（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．０１〜６．０７（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．
６６（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．４３（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．４８（ｄｄ、Ａｒ
Ｈ−６）、７．９０および７．９３（２個のｓ、ＡｒＨ−２およびＡｒＨ−４）
。 【０１２９】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフ トスルタミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル
）−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（０．５０２ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．
６ｍＬ）溶液を水（１．４ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸
水溶液（０．０７１ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌
した後、溶液を２％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（
２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物（０．４７３ｇ）を油
状物として得た。 【０１３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．１６（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、３．４０（ｄ
ｑ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０１（ｑ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ
Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６７
（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８１〜４．９５（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１３
（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２５〜５．３６（ｍ、３個のビニル−Ｈ）
、５．４０（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．５０〜５．５４（ｍ、ビニル−Ｈ）、
５．８８〜５．９３（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．０２〜６．０７（ｍ、ビニル−Ｈ
）、６．６８（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．４５（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．５０（ｄ
ｄ、ＡｒＨ−６）、７．９１および７．９６（２個のｓ、ＡｒＨ−２およびＡｒ
Ｈ−４）。 【０１３１】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメタンスル ホニルオキシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン −２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−２−［３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフトスルタ
ミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（
０．７０６ｍｍｏｌ）および２．６−ルチジン（０．２４６ｍＬ、２．１２ｍｍ
ｏｌ）の脱水塩化メチレン（９．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気とし、ＣＣｌ４−ド
ライアイス浴（−２３℃）で冷却した。 【０１３２】 無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１７８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を
加え、得られた溶液を冷浴で３０分間攪拌した。溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ
）および水（２０ｍＬ）で希釈し、振盪した。有機相を分液し、０．２Ｎ塩酸（
２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し
、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を泡状物として得た（０．５３１ｇ）。 【０１３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４６（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．４１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、４．１８（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５６
〜４．６４（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６３（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８
３（ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、４．８〜４．９６（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．
１４（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２５〜５．３６（ｍ、３個のビニル−
Ｈ）、５．４２（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．５１〜５．５４（ｍ、ビニル−Ｈ
）、５．８６〜５．９５（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．０２〜６．０９（ｍ、ビニル
−Ｈ）、６．７３（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．４８（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．５５
（ｄｄ、ＡｒＨ−６）、７．８６および７．９７（２個のｓ、ＡｒＨ−２および
ＡｒＨ−４）。 【０１３４】 製造例５ ４−（トリエチルシリルオキシ−メチル）−１，８−ナフトスルタムの合成 【０１３５】 【化３４】 段階１：４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウム １−ブロモナフタレン（１９ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２４ｍＬ
）溶液を窒素下に氷浴で冷却した。クロロスルホン酸（９．１ｍＬ、１３７ｍｍ
ｏｌ）を２０分間かけて滴下した。さらに５分後、粘性の高い灰色懸濁液を氷浴
から取り出し、室温で１６時間攪拌して灰色ペーストを得た。混合物を塩化メチ
レン（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を炭酸カリウム
で塩基性とし、得られた懸濁液を濾過した。回収固体を塩化メチレン（５０ｍＬ
）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として
得た（３０ｇ）。 【０１３６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（ｍ、 ＡｒＨ）、７．８２（ｍ、２ＡｒＨ）、８．１４（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．９
０（ｄｄ、ＡｒＨ）。 【０１３７】 段階２：４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホン酸 メタノール／氷浴で約−１５℃に冷却した９０％硝酸（２ｍＬ）に、４−ブロ
モ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を
２０分間かけて少量ずつ加えた。１．５時間後、混合物を冷蔵庫に２０時間入れ
た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、沈殿固体を濾過し、エーテル（１０
０ｍＬ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に乾燥して
、標題化合物を５−ニトロ異性体と８−ニトロ異性体の約４：１混合物として得
た（１．２５ｇ）。 【０１３８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．７０（ｄｄ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、ＡｒＨ ）、８．２０（ｄ、２ＡｒＨ）、８．２１（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．６３（ｄ
、ＡｒＨ）。 【０１３９】 段階３：４−ブロモ−８−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム ４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホン酸（１ｇ、３．０１ｍｍ
ｏｌ）および塩化スズ・２水和物（１．８３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍ
Ｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合液中に懸濁させた。得られた混合物を
１００℃の油浴で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。回収
固体を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、ＣＧ
−１６１アンバークロム樹脂カラム（３×９ｃｍ）に負荷した。カラムを水（３
００ｍＬ）で洗浄し、２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出し、各１２ｍＬの分画を回
収した。分画１７〜１９を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を固体として得た
（０．３３ｇ）。 【０１４０】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．０７（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．４９（ｔ、ＡｒＨ ）、７．８３（ｄ、ＡｒＨ）、７．８５（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．０８（ｄ、
ＡｒＨ）。 【０１４１】 段階４：４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−８−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム（１．２ｇ
、３．７０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に懸濁さ
せ、混合物を１時間還流して、薄い懸濁液を得た。混合物を冷却して室温とし、
氷（１００ｍＬ）に投入した。沈殿物を回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空
乾燥した（０．６７５ｇ）。濾液から第２の取得物を得た（０．１８６ｇ）。合
わせた固体を５％メタノールの塩化メチレン溶液に溶かし、シリカゲルカラム（
２９×３．５ｃｍ、５％メタノールの塩化メチレン溶液を充填し、それで溶出）
に負荷し、各８ｍＬの分画を回収した。分画２７〜３９を合わせ、溶媒留去して
、標題化合物を固体として得た（０．５５ｇ）。 【０１４２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３０．１４ｍＬおよびＣＤ３ＯＤ０．０１ｍＬ）δ６ ．８９（ｄ、ＡｒＨ）、７．５８（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、ＡｒＨ）、
７．７３（ｄ、ＡｒＨ）および７．９５（ｄ、ＡｒＨ）。 【０１４３】 段階５：４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム（０．２４ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の
脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、窒素下にドライアイス／アセトン浴
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．３２ｍＬ、２．１
１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。ギ酸エチル（１ｍＬ、１２．４
ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間経過後、２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。フラス
コを浴から出し、黄色溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で
分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留油状物を分取シリカゲル
プレート（３×１０００ミクロン／５％メタノールの塩化メチレン溶液で展開・
溶出）で精製して、標題化合物を赤色固体として得た（０．０３５ｇ）。 【０１４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ、ＡｒＨ）、７．７８（ｄｄ、Ａ ｒＨ）、８．１２（ｄ、ＡｒＨ）、８．３０（ｄ、ＡｒＨ）、８．７０（ｄ、Ａ
ｒＨ）および１０．５（ｓ、ＣＨＯ）。 【０１４５】 段階６：４−ヒドロキシメチル−１，８−ナフトスルタム ４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
の脱水メタノール（１ｍＬ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナ
トリウム（０．０１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。
混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）と０．２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）との間で分配し
た。水層を５％メタノールの塩化メチレン溶液で抽出し（１０ｍＬで２回）、合
わせた有機層を溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３２ｇ
）。 【０１４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３０．１４ｍＬおよびＣＤ３ＯＤ０．０１ｍＬ）δ５ ．１３（ｓ、ＣＨ２ ＯＨ）、６．８５（ｄ、ＡｒＨ）、７．５０（ｄｄ、ＡｒＨ
）、７．５７（ｄ、ＡｒＨ）、７．８２（ｄ、ＡｒＨ）および７．８８（ｄ、Ａ
ｒＨ）。 【０１４７】 段階７：４−（トリエチルシリルオキシ−メチル）−１，８−ナフトスルタム ４−ヒドロキシメチル−１，８−ナフトスルタム（２．９２ｇ、８．７ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール（０．７４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシリル
クロライド（１．６８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中
混合物を、窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ Ｈ Ｃｌ（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。油状物を０℃で７２時間保存した
。粗生成物について、溶離液を４：１ヘキサン−酢酸エチル（２００ｍＬ）から
２：１ヘキサン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）とするＥＭシリカゲル６０（５×
１５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。生成物を含有する
分画を合わせ、濃縮して、淡褐色固体を得た（２．３ｇ）。生成物を１５：１ヘ
キサン−酢酸エチル（８０ｍＬ）からの再結晶によってさらに精製して、標題化
合物（１．４８ｇ、５０％）を大きい白色針状物として得た。母液を濃縮し、冷
ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、追加の標題化合物（０．５０ｇ）を最初のも
のより小さい白色針状物として得た。 【０１４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７３（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、１．０３ （ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、５．２６（ｓ、ＡｒＣＨ２）、６．９２（ｄ、Ａｒ
Ｈ−７）、７．５３（ｄｄ、ＡｒＨ−６）、７．５９（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．
９３および７．９６（２個のｄ、ＡｒＨ−２およびＡｒＨ−３）。 【０１４９】 製造例６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［４−（ヨードメチル）−１，８−ナフトスルタ
ミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの合成 【０１５０】 【化３５】 段階１：｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］− ２−［１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオ キシ−メチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）− ４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢 酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−［３
−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−プロピル］−（２Ｒ，３Ｓ）−
４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢
酸アリル（２．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４−（２−トリエチルシラニルオキ
シ−メチル）−１，８−ナフトスルタム（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および
トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液を、窒素雰囲気下とし、氷浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。得られた橙赤色溶
液を０℃で３０分間攪拌し、室温でさらに３０分間攪拌し、その後反応混合物を
酢酸エチル（８０ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）との間で分配した。次に有機相
をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。濃縮溶液を０℃で１７時間保存した。粗生成
物について、溶離液を７：３ヘキサン−酢酸エチル（２００ｍＬ）から１：１ヘ
キサン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）とするＥＭシリカゲル６０（５×１５ｃｍ
）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。生成物を含む分画を合わせ
、濃縮して、標題化合物（３．２ｇ）をオフホワイト泡状物として得た。 【０１５１】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ −メチル）−１，８−ナフトスルタミル−メチル］−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−｛１
（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−メ
チル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸アリル
（３．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気と
し、２．７５時間加熱還流した。反応混合物を放冷して約４０℃とし、濃縮して
橙赤色油状物を得た。該油状物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、０℃で１７
時間保存した。粗生成物について、溶離液を４：１ヘキサン−酢酸エチル（４０
０ｍＬ）から２：１ヘキサン−酢酸エチル（８５０ｍＬ）とするＥＭシリカゲル
６０（５×１５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。生成物
を含む分画を濃縮して、標題化合物（１．６ｇ）をオフホワイト泡状物として得
た。 【０１５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７３（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、１．０２ （ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、ＣＨ ３ ＣＨＯ）、３．４０（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４４（ｄｄ、Ｈ−６）、４．１６
（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６７（ｄ、２−ＣＨ ａ Ｈｂ）、４．８８（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１３（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯ）、
５．２６（ｍ、ＡｒＣＨ２Ｏおよび１個のビニル−Ｈ）、５．３２〜５．３６（
ｍ、２個のビニル−Ｈ）、５．４０（ｄ、ＣＨａＨｂ）、５．５０〜５．５４（
ｍ、ビニル−Ｈ）、５．８６〜５．９６（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．００〜６．１
０（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．７２（ｄｄ、ＡｒＨ−７）、７．５２（ｍ、ＡｒＨ
５およびＡｒＨ６）、７．９４および７．９８（２個のｄ、ＡｒＨ２およびＡｒ
Ｈ３）。 【０１５３】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトス ルタミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ ル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−メチル
）−１，８−ナフトスルタミル−メチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（１．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ
）溶液を水（１６ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸水溶液（
３０１μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応
混合物を塩化メチレン（２００ｍｌ）と５％重炭酸塩水溶液（６０ｍＬ）との間
で分配した。水相を塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮
して、標題化合物（１．５６ｇ）を白色泡状物として得た。 【０１５４】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［４−（ヨードメチル）−１，８−ナフトスルタミル −メチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタミル−メ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルを塩化メチ
レン（４９ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に氷浴で冷却した。トリエチルアミン
（０．５２４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（０．
２５８ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２℃で４０分間攪拌した
。次に、反応混合物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）と０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ ２００ｍＬ）との間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、２０時間
真空乾燥した。得られたメシレート（１．７ｇ、定量的収率）をアセトン（６０
ｍＬ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（１．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の懸濁液を、窒素雰囲気下に室温で８０分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン（
５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を５％ＮａＨＳＯ３で洗浄し（７５ｍＬで
２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた黄色油状物をベンゼン（４０
ｍＬ）から凍結乾燥させて、標題化合物（１．５ｇ、定量的収率）を非晶質黄色
固体として得た。 【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４２（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯ）、３．３６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４２（ｄｄ、Ｈ−６）、４．
１３（ｄｄ、Ｈ−５）、４．４２〜４．６８（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６３
（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．７６〜４．９４（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１０
（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯ）、５．２０〜５．３４（ｍ、３個のビニル−Ｈ）、５．
３８（ｄ、ＡｒＣＨ２Ｉ）、５．３８（ｄ、ＣＨａＨｂ）、５．４９（ｍ、ビニ
ル−Ｈ）、５．８０〜５．９０（ｍ、ビニル−Ｈ）、５．９４〜６．０６（ｍ、
ビニル−Ｈ）、６．７２（ｄｄ、ＡｒＨ−７）、７．６０〜７．６４（ｍ、Ａｒ
Ｈ５およびＡｒＨ６）、７．７７および７．８４（２個のｄ、ＡｒＨ２およびＡ
ｒＨ３）。 【０１５６】製造例７ １−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イル）プロピル）イミダゾール−３−イウム・ジトリフレート 【０１５７】 【化３６】 段階１：３−（３−クロロプロピル）−１−メチルイミダゾール−１−イウム ・ブロマイド １−メチルイミダゾール（２ｍＬ）を大過剰の１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（１０ｍＬ）とともに室温で６時間攪拌した。混合物は２層に分離した。上層
の生成物を分離し、エーテルと磨砕し、エーテルで５回洗浄した。黄色結晶を真
空乾燥して、生成物を得た（２．３ｇ）。 【０１５８】 段階２：１−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２． ２．２］オクト−１−イル）プロピル）イミダゾール−３−イウム・ジトリフレ ート ３−（３−クロロプロピル）−１−メチルイミダゾール−１−イウム・ブロマ
イド（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、室温で
終夜１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４６ｍｇ、４．１ｍ
ｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去して、生成物をハライド塩として得た
。そのハライド塩をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＡｇＯＴｆ（２．１５ｇ、
８．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０．５時間
攪拌し、濾過して白色沈殿を得た。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせ
た濾液を濃縮して、生成物（２．１ｇ）をトリフレート塩として得た。 【０１５９】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．４０（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、３．５０（ｍ、Ｎ（ＣＨ２Ｃ Ｈ２ ）３Ｎ＋およびＣＨ２Ｎ＋＝）、４．１５（ｓ、ＣＨ３Ｎ）、４．４８（ｔ
、ＣＨ２−ＤＡＢＣＯ）、７．６５および７．７１（２個のｓ、ＣＨ＝ＣＨ）、
８．８０（ｓ、ＮＣＨ＝Ｎ＋）。 【０１６０】 製造例８ １−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル）プロピル）イミダゾール・トリフレート 【０１６１】 【化３７】 段階１：１−（３−クロロプロピル）イミダゾール イミダゾール（３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（７．６ｍＬ、４４
．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．９４ｇ、６０％鉱油
分散品、４８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分間攪拌後、１−ブロモ−３
−クロロプロパン（１７．４ｍＬ、１７６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室
温まで昇温し、２時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を除去した。残留物につい
て、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：ヘキサン２：１
（体積基準））を行って生成物を得た（１．６ｇ）。 【０１６２】 段階２：１−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オク ト−１−イル）プロピル）イミダゾール・トリフレート １−（３−クロロプロピル）イミダゾール（０．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３５ｇ、３．１２ｍｍｏ
ｌ）およびＣＨ３ＣＮの混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を
Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、真空乾燥して、生成物（０．７０７ｇ）をクロライドと
して得た。そのクロライドをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＡｇＯＴｆ（０．６
５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０．
５時間攪拌し、濾過して白色沈殿を除去した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄し
た。合わせた濾液を濃縮して、生成物（０．９５ｇ）をトリフレート塩として得
た。 【０１６３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、３００ＭＨｚ）δ２．２０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ Ｃ Ｈ２）、３．０６（ｍ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋およびＣＨ２Ｎ）、３．１４
（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．０１（ｔ、ＣＨ２−ＤＡＢＣＯ）、６
．９５および７．０６（２個のｓ、ＣＨ＝ＣＨ）、７．５０（ｓ、ＮＣＨ＝Ｎ）
。 【０１６４】 製造例９ ３−（３−アリルオキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−１（１，４−
ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン・ジトリフル
オロメタンスルホネート 【０１６５】 【化３８】 段階１：炭酸クロロメチルアリル アリルアルコール（０．６８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を窒素下に塩化メチレン（
５０ｍＬ）に溶かした。ピリジン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にク
ロロギ酸クロロメチル（０．９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した
。反応混合物を室温で１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水および飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。 【０１６６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．７１（ｍ、ＯＣＨ２）、５ ．３５（ｍ、ＣＨ２＝）、５．７４（Ｓ、ＣｌＣＨ２Ｏ）、５．９４（ｍ、ＣＨ
＝）。 【０１６７】 段階２：３−（３−アリルオキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−１（ １，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン・ジ トリフルオロメタンスルホネート 製造例８段階２からの１−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．
２．２］オクト−１−イル）プロピル）イミダゾール・トリフレート（３５．６
ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、上記の段階１からの生成物（
２２ｍｇ）を加え、アセトニトリルを減圧下に除去して粘稠油状物を得た。それ
を室温で終夜放置した。追加のクロロ化合物（７ｍｇ、０．５当量）を加え、反
応混合物を室温でさらに４時間放置した。反応混合物をエーテルと磨砕して所望
の生成物を得た。それを、製造例８段階２に記載の方法に従ってトリフ酸銀のア
セトニトリル溶液と反応させることで、ジトリフレート（５０ｍｇ）に変換した
。 【０１６８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ２．４４（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．１８（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、３．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ＋）、３．３９（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．３６（ｔ、Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ＋、イミダゾリウム）、４．７（ｍ、ＯＣＨ２）、５．３４
（ｍ、ＣＨ２＝）、５．９４（ｍ、ＣＨ＝）、６．１４（ｓ、ＮＣＨ２Ｏ）。 【０１６９】 製造例１０ １−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イル）プロピル）ベンズイミダゾール−３−イウム・ジトリフレー
ト 【０１７０】 【化３９】 段階１：３−（３−クロロプロピル）−１−メチルベンズイミダゾール−３− イウム・ブロマイド １−、エチルベンズイミダゾール（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を大過剰の１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン（１０ｍＬ）とともに室温で終夜攪拌した。生成した
黄色沈殿を濾取し、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、生成物を
得た（０．１６ｇ）。 【０１７１】 段階２：１−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２． ２．２］オクト−１−イル）プロピル）ベンズイミダゾール−３−イウム・ジト リフレート ３−（３−クロロプロピル）−１−メチルイミダゾール−３−イウム・ブロマ
イド（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、室温で
３日間にわたり１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７１．７ｍｇ
、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を遠心し、残留物を真空乾燥して、ハ
ライド塩としての白色固体を得た（０．１１ｇ）。 【０１７２】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．１８（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、３．３７（ｍ、Ｎ（ＣＨ２Ｃ Ｈ２ ）３Ｎ＋）、３．４５（ｔ、ＣＨ２−Ｎ＋＝）、４．１７（ｓ、ＣＨ３Ｎ）
、４．６３（ｔ、ＣＨ２ −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、７．７５（ｍ、ＡｒＨ
−６）、７．９８（ｔ、ＡｒＨ−５）、８．１０（ｍ、ＡｒＨ−４およびＡｒＨ
−７）。 【０１７３】 そのハライド塩をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＡｇＯＴｆ（０．１６ｇ、１
．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間攪
拌し、濾過して白色沈殿を除去した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わ
せた濾液を濃縮して、トリフレート塩としての白色固体生成物（０．１６ｇ）を
得た。 【０１７４】 実施例１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−［２−（４−（３−（１−イミダゾリル）
−プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−エチル］−１，１−ジオキソ−２−Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフタレ
ン−２−イル−メチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロライド 【０１７５】 【化４０】 段階１：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−｛６−［２−（４−（３−（１−イミダゾリル）−プ ロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］− エチル−１，１−ジオキソ−２−Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフタレン−２ −イル−メチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル ・ビス（トリフルオロメタンスルホネート） 【０１７６】 【化４１】 製造例段階からの（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）−エチル］−２−［６−（２−トリフルオロメタンスルホニル
オキシエチル）−エチル］−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１−チア−２−アザ−ア
セナフタレン−２−イル−メチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリル（３０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、製造
例３段階２からのトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−アリルオキシカルボ
ニルイミダゾール−１−イル）−１（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２
］オクト−１−イル）−プロパン（３１ｍｇ）を加えた。反応液を５分間攪拌し
、溶媒を減圧下に留去して粘稠油状物を得て、それを室温で１時間攪拌した。残
留する溶媒を除去して生成物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。 【０１７７】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−［２−（４−（３−（１−イミダ ゾリル）−プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト− １−イル）−エチル］−１，１−ジオキソ−２−Ｈ−１−チア−２−アザ−アセ ナフタレン−２−イル−メチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１− メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロライド 段階１からの生成物をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし、フェニルシラン（３０
μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
１０分間攪拌後、エーテル（３ｍＬ）で希釈して生成物を沈殿させた。エーテル
溶液を傾斜法にて除去し、残留物をエーテル３ｍＬで２回洗浄した。合わせたエ
ーテル溶液を遠心し、沈殿を最初の沈殿と合わせ、それをアセトニトリル／水１
：１（１．０ｍＬ）に溶かした。その溶液をマクロプレプＣＭ弱カチオン交換樹
脂（０．５ｍＬ）カラムに負荷した。カラムを１：１アセトニトリル−水（２ｍ
Ｌ）、次に水（２ｍＬ）で溶出した。樹脂を５％塩化ナトリウム水溶液（１６ｍ
Ｌ）で溶出した。生成物を含む溶出液をライニン・ミクロソルブＣ１８ＲＰ Ｈ ＰＬＣカラム（２×３０ｃｍ）に負荷した。アセトニトリル／０．１２Ｍ塩化ア
ンモニウム水溶液を用いた勾配溶離によって生成物を含む分画を得て、それを合
わせ、減圧下に濃縮した。濃縮生成物をアンバークロムＣＧ−１６１（１ｍＬ）
カラムに負荷し、水（３ｍＬ）と次に１：１アセトニトリル−水（１０ｍＬ）で
溶出した。アセトニトリル−水溶出液を凍結乾燥して、生成物（２ｍｇ）を得た
。 【０１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ、１−ＣＨ３）、１． １８（ｄ、ＣＨ３ ＣＨＯＨ）、２．５６（ｍ、ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２）、３．０２
（ｍ、Ｈ−１）、３．３８（ｄのｄ、Ｈ−６）、３．６６（ｍ、ＡｒＣＨ２）、
３．７７（ｍ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．９３（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ＋お
よびＨ−５）、４．０９（ｍ、ＣＨ３ ＣＨＯＨ）、４．１３（ｍ、ＣＨ３ ＣＨＯ
Ｈおよび＋Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、４．２３（ｍ、＋Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２ ） ３ Ｎ＋）、４．４２（ｔ、ＣＨ２−イミダゾール）、４．５１（ｄ、２−ＣＨａ Ｈｂ）、５．１２（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、６．６３（ｄ、ＡｒＨ）、７．３６
（ｔ、ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、ＡｒＨ）、７．５１および７．５９（２ｓ、イ
ミダゾール−Ｈ）、７．７２（ｄ、ＡｒＨ）、７．９５（ｄ、ＡｒＨ）、８．２
（ｓ、イミダゾール−Ｈ）。 【０１７９】 実施例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル
−２−｛６−（２−（４−（３−（３−メチルベンズイミダゾール−１−イウム
）プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフチレン
−２−イル−メチル｝カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロラ
イド 【０１８０】 【化４２】 製造例１０の生成物を原料とし、実施例１の段階１および２の手順に従って、
標題化合物が得られる。 【０１８１】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＣＮ、５００ＭＨｚ）δ１．０６（ｄ、１−Ｃ Ｈ３）、１．１８（ｄ、ＣＨ３ −ＣＨＯＨ）、２．６４（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ ２ ）、２．９９（ｔ、Ｈ−１）、３．１５（ｄｄ、Ｈ−５）、３．６１（ｍ、Ｄ
ＡＢＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ −Ａｒ）、３．８５（ｍ、ＤＡＢＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２ ）、３．９１（ｍ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ −ＤＡＢＣＯ）、４．１１（ｓ、ＣＨ ３ Ｎ）、４．１２（ｍ、Ｈ−６およびＮ＋（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、４．３２
（ｔ、Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．４５および５．１０（２個のｄ、２
−ＣＨａＨｂ）、４．６９（ｔ、ＣＨ２ ＯＨ）、６．６０（ｄ、ナフトスルタム
Ｈ−６）、７．３４（ｍ、ナフトスルタムＨ−３およびＨ−５）、７．６８（ｍ
、ナフトスルタムＨ−７）、７．７３（ｍ、Ｐｈ Ｈ−５およびＨ−６）、７． ８８（ｄ、ナフトスルタムＨ−２）、７．９３（ｍ、Ｐｈ Ｃ４−ＨおよびＨ− ７）。 【０１８２】 実施例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル
−２−｛６−（２−（４−（３−（３−メチルイミダゾール−１−イウム）プロ
ピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エ
チル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフチレン−２−
イル−メチル｝カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロライド 【０１８３】 【化４３】 製造例７の生成物を原料とし、実施例１の段階１および２の手順に従って、標
題化合物が得られる。 【０１８４】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＣＮ、５００ＭＨｚ）δ１．０５（ｄ、ＣＨ３ −Ｃ１）、１．１７（ｄ、ＣＨ３ −ＣＨＯＨ）、２．５３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２）、２．９８（ｔ、Ｈ−１）、３．３６（ｄｄ、Ｈ−５）、３．６２（ｍ、
ＣＨ２−Ａｒ）、３．８９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ −ＤＡＢＣＯおよびＣＨ３ Ｎ）、４．１３（ｍ、Ｈ−６およびＮ＋（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、４．２２（
ｔ、Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．３８（ｔ、ＣＨ２ ＯＨ）、４．４６お
よび５．０９（２個のｄ、２−ＣＨａＨｂ）、６．５８（ｄ、ナフトスルタムＨ
−６）、７．３０および７．３３（ｍ、ナフトスルタムＨ−３およびＨ−５）、
７．４８および７．５５（２個のｓ、ＣＨ＝ＣＨ）、７．６８（ｍ、ナフトスル
タムＨ−７）、７．９４（ｄ、ナフトスルタムＨ−２）。 【０１８５】 実施例４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル
−２−｛６−（２−（４−（３−（３−アンモニオプロピルイミダゾール−１−
イウム）プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１
−イル）−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフ
チレン−２−イル−メチル｝カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジ
クロライド 【０１８６】 【化４４】 実施例１段階２からの生成物をアセトニトリルと水の混合液に溶かし、過剰の
トリフ酸３−アジドプロピルを加えて、イミダゾールの窒素を４級化する。アセ
トニトリルを減圧下に除去し、溶液を１気圧の水素下で還元して、アジドをアミ
ンに還元する。逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、それに続いてアンバークロム１
６１−Ｃ樹脂での脱塩を行って、標題化合物が得られる。
ムで置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。ナフトスルタムはさらに、
１以上のカチオン性基−Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂを含む各種置換基で置換されている。 【０００２】 （背景技術） 本発明のカルバペネム類は、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン抵抗性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）およびメチシ
リン抵抗性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌類（ＭＲＣＮＳ）に対して有用であり、
さらにはグラム陰性菌に対しても活性である。そこで本発明の抗菌性化合物は、
これらの抑制困難な病原体によって引き起こされる感染を治療するための療法に
対して大きく貢献するものとなる。そのような病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）
に対して有効で、同時に望ましくない副作用が比較的少ない薬剤に対する必要性
が高まっている。 【０００３】 （発明の開示） 本発明の化合物は、下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩もし
くは水和物である。 【０００４】 【化１２】 式中、 Ｒ１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂは側鎖を表し； Ａは直鎖もしくは分岐であって、１〜２個の−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲａ−、−Ｃ
（Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨ−によって中断もしくは終止していても良いＣ１− ６ アルキレン基であり； Ｑは、 【０００５】 【化１３】 であり； ａは１、２もしくは３であり； ｂは２もしくは３であり； Ｘ−は電荷均衡を取っている対イオンであり； Ｌは、直鎖もしくは分岐であって未置換であるか１〜３個のＲｃ基で置換され
ているＣ１−８アルキレン基を表し； Ｂは、 【０００６】 【化１４】 であり； 【０００７】 【化１５】 は正電荷を有する５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し
、該基は０〜３個の別のＮ原子および０〜１個のＯ原子もしくはＳ原子を有し； ＲａはＨまたはＣ１−６アルキルであり； ＲｂはＮＨ２または未置換もしくはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２お
よびＮ（Ｒａ）２から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１−６アルキルで
あり； Ｒｃは独立に、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ
Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＣ（Ｏ）Ｒａから選択され； ＲｅはＨ；Ｒｃ；ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２または未置換も
しくはハロゲン、ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換
されているＣ１−４アルキルであり； 各Ｒは独立に、Ｈ；Ｒｃ；ＮＯ２；Ｎ（Ｒａ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２または
未置換もしくはハロゲン、ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の
基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか；あるいは Ｒが−Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂ基のＡおよび介在原子とともに、５〜６員の炭素環を表
す。 【０００８】 医薬組成物および治療方法も含まれる。 【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下の用語を用いて本明細書で詳細に説明
される。 【００１０】 カーボキシレートアニオンとは、負電荷を有する基−ＣＯＯ−を指す。 【００１１】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１５の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環であ
っても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。置
換されている場合アルキル基は、可能な結合箇所で、４個以下の置換基で置換さ
れていても良い。 【００１２】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。 【００１３】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。 【００１４】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基
には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。 【００１５】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数６個以上
の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含まれる原子数は２
２個以下であり；隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子間に交互の（共鳴）
二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナント
レニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。 【００１６】 「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、環原子が５個もしくは６個の単
環式芳香族炭化水素基または原子数８〜１０個の二環式芳香族基であって、１以
上のヘテロ原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、１〜２個の別の炭素原子がＯもしくは
Ｓから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く、１〜３個の別の
炭素原子がＮで置き換わっていても良い基を指し、該ヘテロアリール基は前述の
ように置換されていても良い。例として以下のものが挙げられる。 【００１７】 【化１６】 【００１８】 Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂ基は、示した２個のフェニル基の一方に結合している。 【００１９】 ヘテロアリーリウムとは、４級化Ｎ原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。 【００２０】 【化１７】 【００２１】 １以上の別の窒素原子を有する環で、環における特定の窒素原子上または窒素
を有する非環状部分に電荷を示している場合、その電荷が、生じている電荷共鳴
によって、特定の図に示したもの以外の窒素原子上に存在し得ることは明らかで
ある。 【００２２】 【化１８】 【００２３】 同様に、適切に酸性のｐＨで、塩基性窒素を有する部分が与えられている場合
、該部分は酸塩基反応性によってプロトン化されている。プロトン化および非プ
ロトン化された式Ｉの化合物はいずれも、本発明に含まれる。 【００２４】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし
くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭
素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香
族）を指す。 【００２５】 「４級窒素」という用語は、４価の正に帯電したＮ原子を指し、それには例え
ば、テトラアルキルアンモニウム基（例：テトラメチルアンモニウム）、ヘテロ
アリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウム）などがある。カチオン基には、正
に帯電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基性窒素が含ま
れる。 【００２６】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。 【００２７】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。 【００２８】 アルコキシとは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−であって、アルキル基が本明細書
に記載のように置換されていても良いものを指す。 【００２９】 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜４個の置換基を有することを意味する。 【００３０】 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護
された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。
本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの
著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,
New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもの である。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。 【００３１】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル
保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ
のような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカ
ルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される公知の基から成るものである。
それらの従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所望に
応じて、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させ
ることができる。そのような方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条
件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核剤に
よる処理、ならびに接触水素化などがある。 【００３２】 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。 【００３３】 好適な水酸基保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルなどがある。 【００３４】 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩
およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ
る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学
者には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、
すなわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合
物の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重
要であって、より実務的な面での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト
、結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便に
は医薬組成物は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤する
ことができる。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用
する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。 【００３５】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを
表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される
エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ
ン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。上記の医薬的に許容される塩は
−ＣＯＯＭの形を取ることができ、その場合Ｍは負電荷であって、ナトリウムも
しくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンのような対イオンによって電荷の均
衡が取られている。他の医薬的に許容される対イオンには、カルシウム、マグネ
シウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムカチオンが可能であり
、例としてはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、
トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ムなどがある。 【００３６】 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよう
な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。 【００３７】 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら
れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな
どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに
米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分
解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と も称される。 【００３８】 式Ｉの化合物の酸付加塩は、上記のような生理的ｐＨではプロトン化されてい
る可能性が高い。含塩基性Ｎ部分を有する化合物などの化合物は、ｐＨ７付近の
水中でプロトン化が可能であることから、該部分は、中性形態または酸付加（プ
ロトン化）形態で存在し得る。 【００３９】 Ｘ−は電荷均衡基である。 【００４０】 本発明に関しては、１以上のカチオンを有する化合物は全て、必要に応じて、
１以上の電荷均衡基Ｘ−によって電荷の均衡を得る。電荷均衡基が必要な場合の
例としては、ヘテロアリーリウムなどの４級化置換基がある。さらに、１以上の
アニオンを有する化合物はいずれも、必要に応じて１以上の電荷均衡対イオンで
電荷均衡を得る。 【００４１】 ある基が２〜３個のＯ、ＳまたはＮによって中断されている場合、それらはＯ
−Ｏ、Ｏ−Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｓ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｓ−Ｓ結合を形成す
ることはできない。その例としては、Ａが１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲａなどによっ
て中断もしくは終止しているアルキレンである場合などがある。 【００４２】 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキル基また
はアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そのアルキ
ル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換されていて
も良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１
−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルの場合がある。 【００４３】 Ｘ−は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても不在であっ
ても良い。存在する場合それは、医薬的に許容される１個または複数個の対イオ
ンを表す。無機もしくは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのよ
うな対イオンの代表的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無
水メチレンクエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンス
ルホン酸、臭素、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストール
酸（estolate）、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸
、グルタミン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、パントテン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン
酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸および
トシル酸のイオンなどがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する化
学者には明らかであろう。 【００４４】 同様に、電荷の中性を維持する上で複数の負電荷が必要である場合には、対イ
オンを示す表記は、マロン酸、酒石酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ
ＴＡ）のイオンなど複数の負電荷を有する化学種を表すか、あるいは電荷の中性
を提供するための適切な数の１価アニオンを表す。正味１個の正電荷を有するカ
ルバペネムとともに複数の負電荷を有する対イオンが存在する場合には、適切な
数のカルバペネム分子がそれと会合して、全体の電荷均衡および中性が維持され
る場合がある。 【００４５】 ナフトスルタムの命名で使用される番号割り付けおよび命名法は以下の通りで
ある。 【００４６】 ナフトスルタム命名法 ケミカルアブストラクツ 【００４７】 【化１９】 ＩＵＰＡＣ（バイルシュタイン（Beilstein）のオートノム（Autonom）から） 【００４８】 【化２０】 【００４９】 側鎖の−Ａ−部分はＣ１−６アルキレン基であり、該基は直鎖もしくは分岐で
あり、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ＝ＣＨ−によって中断
もしくは終止していても良い。中断する基は別個であっても一体であっても良く
、Ｃ１−６アルキレン基を終止させることができる。さらに、中断部分または終
止部分はアルキレン基とナフトスルタムもしくは−Ｑ−との間にあることができ
る。例えばＡは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、−Ｎ
Ｒａ−Ｃ１−６アルキル−などを表すことができる。 【００５０】 変数Ｌは、直鎖もしくは分岐であって未置換であるか１〜３個のＲｃ基で置換
されているＣ１−８アルキレン基を表す。 【００５１】 Ｂは、 【００５２】 【化２１】 を表し； 【００５３】 【化２２】 は正電荷を有する５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し
、該基は０〜３個の別のＮ原子および０〜１個のＯ原子もしくはＳ原子を有する
。 【００５４】 ＲｂがＣ１−６アルキルを表す場合、それは未置換であっても、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮ（Ｒａ）２から選択される１〜３個の基で置
換されていても良い。 【００５５】 Ｒ基のうちの１個が介在原子とともに、側鎖Ａ−Ｑ−Ｌ−ＢからのＡと一体と
なっている場合、それは５〜６員の炭素環を表す。 【００５６】 興味深い式Ｉの化合物の小群は、Ｒ１がメチルを表す化合物に関するものであ
る。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。 【００５７】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＣＯ２Ｍがカルボキシレートアニオンを
表す化合物に関するものである。従って、この場合のＭは負電荷であって、正電
荷を有するＱ基などの正電荷を有する基によって電荷の均衡が取られている。同
様に、正電荷を有するＱ基が複数の正電荷を有する場合、このカルボキシレート
アニオンと組み合わせて全体的な電荷の中性を与える負電荷の対イオンが存在す
ることができる。 【００５８】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護さ
れた水酸基を表す化合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいず
れも最初に定義した通りである。 【００５９】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＡがＣ１−３アルキレンを表す式Ｉの化
合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した
通りである。 【００６０】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｑが 【００６１】 【化２３】 を表し、Ｘ−が電荷均衡基を表す化合物に関するものである。この小群内では、
他の変数はいずれも最初に定義した通りである。 【００６２】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｌが直鎖もしくは分岐の未置換Ｃ１−８ アルキレン基を表す化合物に関するものである。この小群内では、他の変数はい
ずれも最初に定義した通りである。 【００６３】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、Ｂが 【００６４】 【化２４】 を表し； 【００６５】 【化２５】 が、４級の５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し、該基
はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の別のヘテロ原子を有することができ
る化合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義
した通りである。 【００６６】 興味深い式Ｉの化合物の好ましい小群は、 Ｒ１がメチルを表し； ＣＯ２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； ＡがＣ１−３アルキレンを表し； Ｑが 【００６７】 【化２６】 を表し、Ｘ−が電荷均衡基を表し； Ｌが直鎖もしくは分岐の未置換Ｃ１−８アルキレン基を表し； Ｂが 【００６８】 【化２７】 を表し； 【００６９】 【化２８】 が、４級の５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し、該基
はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の別のヘテロ原子を有することができ
る。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。 【００７０】 本発明の化合物の代表的な例を第Ｉ表〜第ＩＩＩ表に示してある。 【００７１】 【表７】 【００７２】 【表８】 【００７３】 【表９】 【００７４】 【表１０】 【００７５】 【表１１】 【００７６】 【表１２】 【００７７】 製造方法を、以下の一般的図式によって示す。 【００７８】 【化２９】 【００７９】 上記のフローチャートＡに関して、Ｐ、Ｒ１、ＲおよびＭは、式Ｉの化合物に
関して定義した通りである。 Ｐ＊＊はカルボキシル保護基を表す。 Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’は、中間体Ａ２と反応して（Ａ２が活性化された時）最終生成
物中に上記のＱ−Ｌ−Ｂとして定義される基の要素を組み込む基を表す。従って
Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’は、Ｑ−Ｌ−Ｂの前駆体と見ることができる。 【００８０】 場合により、本発明の化合物の合成で使用するナフトスルタム側鎖基は化学文
献に記載されている。それ以外の場合、必要なナフトスルタムに容易に変換でき
る前駆体化合物が文献に記載されている。必要なナフトスルタムが文献で公知で
はない場合は、新たに開発された合成法によって、そのナフトスルタムを合成す
る必要がある。当業者であれば、類似のナフトスルタムについて既に公開されて
いる合成法に変更を加えて、不必要な実験を行わずに、簡単な方法で必要な化合
物を製造することができる。本明細書には、ナフトスルタム合成法の例が記載し
てある（以下を参照）。 【００８１】 ナフトスルタム側鎖基を最初に、２位に活性化ヒドロキシメチル基を有する好
適に保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。 【００８２】 ２位に−ＣＨ２ＯＨ置換基を有するカルバペネム核は、シュミットらの方法（
Schmitt, S.M. et al., J.Antibiotics 41(6): 780-787(1988)；この報告の内容
は、引用によって本明細書に含まれるものとする）に従って得ることができる。
カルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ
）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシリル
エチルなどのカルボキシル保護基によって保護する。さらに、６−（ヒドロキシ
エチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（Ｔ
ＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシカルボニルなどの水
酸基保護基によって保護する。 【００８３】 カルバペネムへのナフトスルタム側鎖基の付加は、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような好適な溶媒中でのヒドロキシメチ
ルカルバペネムおよびナフトスルタム側鎖基の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（
ＤＩＡＤ）／トリブチルホスフィンのような（予備混合した）好適な活性化試薬
によって、約−２０℃〜３５℃の温度で、約５〜９０分間処理することで行う。 【００８４】 別法として、ナフトスルタムとカルバペネムを、好適な溶媒中でアゾジカルボ
ン酸系またはホスフィン系試薬と混合して、活性化試薬の他方の成分（それぞれ
、ホスフィンまたはアゾジカルボン酸化合物）をその混合物に加えることができ
る。ナフトスルタム、カルバペネムおよび活性化試薬を混合したら、約−２０℃
〜３５℃の温度で約５〜９０分間反応を進行させる。 【００８５】 得られた混合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を
行って、粗２−ナフトスルタム−メチル置換カルバペネムを得て、それを必要に
応じて、再結晶またはヘキサン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、メタノールなどの好適な溶媒もしくは２種以上の
溶媒を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。 【００８６】 Ａ４の帯電置換基を導入するのに通常必要な化合物Ａ２のナフトスルタム側鎖
の修飾は、保護基の脱離を行う前に行うのが最も良い。側鎖に水酸基（Ｘ’）を
有する化合物の場合、最初に該水酸基を活性化させることで、正電荷を有する置
換基を側鎖に導入することができる。それは例えば、該水酸基を、トリフレート
、メシレート、トシレート、ヨウ素、塩素、臭素などの好適な脱離基（Ｘ）に変
換し、次に生じた脱離基を、好適に置換されたジアザビシクロオクタンまたは好
適に置換されたＮ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどの化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’で置き
換えることで行う。別法として、場合によっては、ナフトスルタムをカルバペネ
ムに付加する前に、電荷を有する置換基をナフトスルタム側鎖に組み込むことが
できるか、あるいはＡ２の脱保護後に組み込むことができる。しかしながら、脱
保護の前にＡ２の修飾によって電荷を有する置換基を導入することが非常に好ま
しい。 【００８７】 場合によっては、化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’の塩基性を利用し、それを活性化反応
における塩基として用いることで、水酸基の活性化およびＱ＊−Ｌ−Ｂ’による
置き換えでＡ３を得る工程を、１段階で行うことができる。 【００８８】 水酸基の好適な脱離基への変換は、約−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２０
分間にわたり、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの好適な塩基存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル
、ベンゼンなどの好適な溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メ
タンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドなどの活性化剤で水
酸基置換化合物を処理することで行う。そうして得られた中間体には脱離基があ
り、それは、約−１０℃〜５０℃で、約０．２５〜２４時間にわたって過剰量の
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムにより、該中間体のアセトン、メチル
エチルケトンなどの好適な溶媒溶液を処理することで、ヨウ素のような別の脱離
基に変換することができる。 【００８９】 多くの場合、そのヨウ化物は、それ以上精製せずに使用できる程度の純度で得
られる。取り扱いを容易にするため、結晶ではない場合には該ヨウ化物をベンゼ
ンから凍結乾燥して、非晶質で取り扱いやすい固体を得ることができる。 【００９０】 得られた活性化中間体を試薬Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’と反応させることで、活性化水酸
基もしくはヨウ素を置き換える。水酸基の活性化および置き換えを１段階で行う
ことができる場合もある。上記の段落で説明したように、好適な塩基の存在下、
水酸基置換化合物の塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベ
ンゼン、アセトニトリル、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒溶液に活性化試薬を加える
。得られた活性化中間体を、約−７８℃〜５０℃の温度で、約１５〜１２０分間
にわたって１〜３モル当量の化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’で処理する。活性化中間体を
ある溶媒中で形成し、該活性化中間体を単離し、異なる溶媒中で置き換え反応を
行うことが望ましい場合もある。それ以外の場合には中間体を単離せずに置き換
えを行うことができ、Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’が塩基としても使用される場合には、活性
化中間体の形成と同時に置換を行うこともできる。 【００９１】 置き換え反応がヨウ化物を用いることで最も良好に行われる場合には、ヨウ化
物の溶液をほぼ同等量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑ＊−Ｌ−Ｂ’と
混合する。次に、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀な
どの非求核性酸の銀塩を加える。該反応は銀塩が存在しなくとも進行するが、銀
塩存在下でより早く進行する。さらに銀塩は、置き換わったヨウ化物を反応混合
物から取り出す上で役立ち、その後の段階の効率を向上させることができる。次
に、得られた混合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順
を行って粗生成物を得て、それを必要に応じて、再結晶もしくはクロマトグラフ
ィーによって精製する。 【００９２】 標的化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在する保護基を、当業者に
は公知の標準的な方法を用いて脱離させることで行う。次に必要に応じて、イオ
ン交換クロマトグラフィー、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲ
ルでのＭＰＬＣなどの標準的な方法を用いて、あるいは再結晶によって、脱保護
最終生成物を精製する。 【００９３】 最終生成物の構造的な特性決定は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準
的な方法によって行うことができる。扱い易くするため、最終生成物が結晶では
ない場合は、それを水から凍結乾燥して、非晶質で扱い易い固体を得ることがで
きる。 【００９４】 製造例１ ４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの
合成 【００９５】 【化３０】 段階１：１−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン １−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（５６９ｇ、３．３０ｍｏｌ）
の塩化メチレン（２．２リットル）溶液を氷冷し、それにトリエチルアミン（６
９１ｍＬ、４．９６ｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（２８２ｍＬ、３．９７ｍ
ｏｌ）を９０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を氷浴冷しながらさ
らに３０分間攪拌した。反応混合物を水（１リットルで２回）、１Ｎ ＨＣｌ（ １リットル、５００ｍＬ）、水（１リットル）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０
０ｍＬ）、水（１リットル）およびブライン（５００ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、１−（２−アセトキシ−エチル
）−ナフタレン（７２３．２ｇ）を黄色油状物として得た。それは徐々に結晶化
した。 【００９６】 段階２：４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホン酸カリ ウム １−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン（１０５．５ｇ、４９０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（６９．３ｇ、５
９０ｍｍｏｌ）を１７分間かけて滴下した。反応は発熱的であり、定期的に氷浴
冷却を行って、内部温度を２５〜３０℃に維持した。ＣｌＳＯ３Ｈを加え始めて
から約１０分で、ＨＣｌガスの大量発生が認められた。滴下終了後、反応混合物
を室温で３時間攪拌してから、注意深く氷（４００ｇ）に投入した。振盪後、分
液を行った。水層を塩化メチレンで洗浄し、炭酸カリウム（７７ｇ、５６０ｍｍ
ｏｌ）の水溶液（水２００ｍＬ）を加えることで徐々に中和した。沈殿を濾取し
、氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、４−（２−アセト
キシ−エチル）ナフタレンスルホン酸カリウム（１０２．３９ｇ）を白色固体と
して得た。その取得物は、１Ｈ ＮＭＲ測定で、異性体である５−（２−アセト キシ−エチル）−１−ナフタレンスルホン酸カリウムを約６％含んでいた。濾液
を減圧下に濃縮して白色懸濁液（３５５ｇ）を得た。それを冷蔵庫で終夜保存し
た。固体を濾取し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、
４−（２−アセトキシ−エチル）ナフタレンスルホン酸カリウムの第２の塊（１
０．６７ｇ）を白色固体として得た。その第２の塊には、１Ｈ ＮＭＲ測定で、 異性体である５−（２−アセトキシ−エチル）−１−ナフタレンスルホン酸カリ
ウムが約１４％含まれていた。 【００９７】 段階３：４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホニルクロ ライド ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１１２
ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）溶液に室温で、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフ
タレン−１−スルホン酸カリウム（１０２．３ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を１５分間
かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間かけて徐々に８０℃とし（油浴温
度）、８０℃で９０分間加熱し、次に冷却して室温とし、室温で６０分間攪拌し
た。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配
した。有機層を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、クリーム色固体を得た。粗
生成物を石油エーテルと磨砕して、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレ
ン−１−スルホニルクロライドを淡黄褐色固体として得た（７７．４７ｇ）。 【００９８】 段階４：４−（２−アセトキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−ス ルホニルクロライド 氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却した９０％硝酸（１５４ｍＬ、３．２７
８ｍｏｌ）に、４−（２−アセトキシ−エチル）−ナフタレン−１−スルホニル
クロライド（７６．９６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を１２分間かけて少量ずつ加えた
。添加終了後、反応混合物をさらに１５分間、−２０℃で攪拌した。反応混合物
を氷水（８００ｍＬ）とクロロホルム（８００ｍＬ）との間で分配した。水層を
クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍ
Ｌ、２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して
、金色油状物を得た。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を粗生成物に加え、混合
物を強く振盪して、オフホワイト固体を得た。得られた固体を濾取し、エーテル
で洗浄し（５０ｍＬで２回）、減圧乾燥して、４−（２−アセトキシ−エチル）
−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルクロライド（４１．８５ｇ）をオフ
ホワイト固体として得た。 【００９９】 段階５：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−ス ルホンアミド 固体の４−（２−アセトキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−スル
ホニルクロライド（３９．６４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、アンモニアの６．８Ｍ
メタノール溶液（４０８ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を氷冷したものに加えた。冷却
浴を外し、反応フラスコに密栓を施し、反応液を室温で攪拌した。４日後、暗琥
珀色溶液を減圧下に濃縮して暗色ガム状物を得た。残留物を水（３００ｍＬ）と
激しく振盪することで磨砕して固体を得て、それを水（１５０ｍＬ）および次に
エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。得られた褐色固体をイソプロ
パノール（３００ｍＬ）から再結晶して、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８
−ニトロ−ナフタレン−１−スルホンアミド（２７．７９ｇ）を黄褐色フレーク
として得た。 【０１００】 段階６：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホンア
ミド（３０．７７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（４７０
ｍＬ）溶液に、粉末の炭酸セシウム（７６．８ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を窒素雰囲気下に置き、１０分間超音波処理し、次に室温で２０分間攪拌
した。混合物を１００℃の油浴に入れ、高攪拌した。３．５時間後、反応混合物
を加熱浴から出し、放冷して室温とし、室温で終夜放置した。混合物を濾過し、
回収固体をジメチルホルムアミドで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液の溶媒
留去を行って暗色油状物を得た。その取得物を水（４００ｍＬ）に溶かし、活性
炭（５ｇ）で処理し、得られた混合物を熱水浴で５分間加熱した。混合物をやや
冷却してから、スーパーセル（super-cel）層で濾過した。濾液を２−ブタノン （４５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）および１Ｍリン酸水溶液（ｐＨ１）（
１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を強く振盪し、分液を行った。水層を２−ブタ
ノンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３
００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色固
体を得た（２１．４ｇ）。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、１５分間
超音波処理し、濾過した。回収固体を冷酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧
乾燥して、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムを淡褐色
粉末として得た（１６．６８ｇ）。 【０１０１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ３．２５（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、３．７３（ｍ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ ＯＨ）、４．７７（ｔ、ＡｒＣ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ）、６．９０（ｄ、Ｈ−７）、７．５８（ｄｄ、Ｈ−６）、７．
６９（ｄ、Ｈ−５）、７．６９（ｄ、Ｈ−３）および８．０３（ｄ、Ｈ−２）。 【０１０２】 段階７：４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトス ルタム ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１７．５３ｇ、
７０．３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．９９ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（３５１ｍＬ）懸濁液を高攪拌しながら、それにクロロトリエチ
ルシラン（１３．５７ｍＬ、８０．８６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。反
応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌し、水（３５０ｍＬ）を加えた。
有機層を０．２Ｎ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）の順で洗浄し 、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗色油状物（２
９．０７ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（５×２７ｃｍカラム、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃと次に３：１ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、深赤色油状物（２３．９ｇ）を得
た。油状物をヘキサン（２２５ｍＬ）と混合し、超音波処理によって結晶化を開
始し、室温で攪拌した。混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し（１５ｍ
Ｌで３回）、減圧乾燥して、４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−
１，８−ナフトスルタム（１９．７８ｇ）を明るいピンク−白色の固体として得
た。 【０１０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．５４（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ ３ ）、０．８８（ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、３．３４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ
）、３．９５（ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、６．８９（ｄ、Ｈ−７）、７．１４
（ｓ、ＮＨ）、７．５０（ｄｄ、Ｈ−６）、７．６２（ｄ、Ｈ−３）、７．６６
（ｄ、Ｈ−５）、７．８９（ｄ、Ｈ−２） 融点：６８．５〜７０．０℃。 【０１０４】 製造例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルの合成 【０１０５】 【化３１】 段階１：｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］− ２−｛１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオ キシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）− ４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢 酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−［３
−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−プロピル］−（２Ｒ，３Ｓ）−
４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢
酸アリル（７４．８ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）、４−（２−トリエチルシラニル
オキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（３８．０３ｇ、１０４．６ｍｍｏ
ｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５．７２ｇ、１７４．３ｍｍｏｌ）の脱
水テトラヒドロフラン（５８２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下とし、氷浴で冷却し
た。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３４．３ｍＬ、１７４．３ｍｍｏｌ）を
１分間かけて加えた。得られた溶液を０℃で６０分間攪拌し、次に室温で３０分
間攪拌した。混合物を濾過して、少量の固体を除去した。濾液を酢酸エチル（３
００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗赤色油状物を得た（２２０
．１ｇ）。その粗生成物について、溶離液を７：３ヘキサン−酢酸エチルから１
：１ヘキサン−酢酸エチルとするシリカゲル（５ｋｇ）でのクロマトグラフィー
精製を行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物
（９４．７ｇ）を粘稠油状物として得た。反応の正確な収量を得るため、この取
得物のうちの少量（生成物のトルエン溶液２６３．５ｇ中の５０８．８ｍｇ）を
ベンゼンから凍結乾燥して、オフホワイトの羽毛状固体を得た（１４４．１ｍｇ
）。生成物の実際の収量は７４．６２ｇと計算された。 【０１０６】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ −エチル）−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−｛１
（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エ
チル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸アリル
（７４．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、段階１参照）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液
を窒素雰囲気とし、２．５時間還流した。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒
留去してペーストを得て、それを塩化メチレン懸濁液として冷凍庫で終夜保管し
た。粗生成物について、溶離液を８５：１５ヘキサン−酢酸エチルから４：ヘキ
サン−酢酸エチルとするシリカゲル（１．８ｋｇ）でのクロマトグラフィー精製
を行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を粘
稠黄褐色油状物として得た（４２．４ｇ）。 【０１０７】 ＩＲ（ＮａＣｌ上の薄層）：２９５５、２８７６、１７８４、１７４６、１７
１６、１２５８および６６１ｃｍ−１。 【０１０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ０．５２（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ ３ ）、０．８８（ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、１．２９（ｄ、１−ＣＨ３）、１．
４３（ｄ、ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．３４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３．
３７（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４３（ｄｄ、Ｈ−６）、３．９４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ Ｏ）、４．１４（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５６〜４．６０（ｍ、ＯＣＯ２Ｃ
Ｈ２）、４．６７（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８１および４．９２（２個のｄ
ｄ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１１（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２４（ｄ、
ビニル−Ｈ）、５．３０〜５．３４（ｍ、２個のビニル−Ｈ）、５．３７（ｄ、
２−ＣＨａＨｂ）、５．５０（ｄ、ビニル−Ｈ）、５．８６〜５．８９（ｍ、ビ
ニル−Ｈ）、６．００〜６．０４（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．６９（ｄ、ＡｒＨ−
７）、７．５０（ｔ、ＡｒＨ−６）、７．６１（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．６３（
ｄ、ＡｒＨ−３）、７．９０（ｄ、ＡｒＨ−２） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３６Ｈ４７Ｎ２Ｏ９ＳｉＳ（ＭＨ＋） 計算値：７１１．２７７１ 実測値：７１１．２６９０。 【０１０９】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフ トスルタミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル
）−１，８−ナフトスルタミル−メチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（４５．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍ
Ｌ）溶液を水（１２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸水溶
液（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間
攪拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）お
よび酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を希ブライン（２００
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油
状物を得た（５０．２ｇ）。該油状物をトルエンから減圧下に留去して（５０ｍ
Ｌで３回）、標題化合物（４２．９ｇ）を粘着性泡状物として得た。この取得物
を精製せずに次の段階で用いた。 【０１１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．４１（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、３．４１（ｄ
ｑ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０４（ｄｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ ＯＨ）、４．１６（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６
９（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８９（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１４（ｄｑ、
ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２６，５．３３，５．３５および５．５３（４個の
ｍ、４個のビニル−Ｈ）、５．４１（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．９１および６
．０５（２個のｍ、２個のビニル−Ｈ）、６．７３（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．５
４（ｄｄ、ＡｒＨ−６）、７．６３（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．６８（ｄ、ＡｒＨ
−３）、７．９５（ｄ、ＡｒＨ−２）。 【０１１１】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメタンスル ホニルオキシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン −２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフトスルタ
ミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（
６３．５８ｍｍｏｌ、前段階の未精製生成物中に理論的に存在する量）の脱水塩
化メチレン（７５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気とし、氷−メタノール浴（−１５℃
）で冷却し、２，６−ルチジン（２２．２ｍＬ、１９０．７ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を−１５℃で８分間熟成し、次に無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（１６．０ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）を４分間かけて加えた。−１５℃で
３０分後、反応混合物を塩化メチレン（１．２５リットル）で希釈し、水（１．
８リットル）、０．２Ｎ塩酸（１．８リットルで２回）および水（１．８リット
ル）の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して
、標題化合物を油状物として得た。 【０１１２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｄ、１−ＣＨ３ ）、 １．４４（ｄ、ＣＨ３ ＣＨＯＨ）、３．３９（ｍ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、
Ｈ−５）、３．６７（ＣＨ２ ＣＨ２ＯＴｆ）、４．１６（ｍ、Ｈ−６）、４．５
８（ｔ、ＣＨ２ＯＴｆ）、４．６７（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８２（ｍ、Ｃ Ｈ２ ＣＨ＝ＣＨ２）、４．９３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ ）、５．１２（ｍ、Ｃ Ｈ ＣＨ３Ｏ）、５．２４（ｄ、ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２）、５．３２（ｍ、ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２ ）、５．４１（ｄ、ＣＨ２Ｎ）、５．５２（ｄ、ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ ）、５．８８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、６．０３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ ）、６．７７（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．５４および７．５８（２個のｍ、ＡｒＨ
−５およびＡｒＨ−６）、７．６７（ｄ、ＡｒＨ−２）、７．９６（ｄ、ＡｒＨ
−４）。 【０１１３】 製造例３ ３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタムの
合成 【０１１４】 【化３２】 段階１：１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（５８．５ｇ、０．３４ｍｏｌ
）の脱水アセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（
６６．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で
攪拌し、３０分間遮光し、油浴にて５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した
後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して粘稠油状物を得た。その油状物のエーテ
ル（３５０ｍＬ）溶液を水（３５０ｍＬ）、希チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０
０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た（８９．５ｇ）
。それは放置していると固化した。粗生成物について、溶離液を塩化メチレンと
するＥＭシリカゲル６０のカラムでクロマトグラフィーを行って、黄色固体（７
８．２ｇ）を得た。その取得物を四塩化炭素から再結晶することで、標題化合物
（４６．５ｇ）を淡黄色固体として得た。 【０１１５】 段階２：２−（２−アセトキシ−エチル）−１−ブロモ−ナフタレン １−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン（４６．５ｇ、０
．１８５ｍｏｌ）の塩化メチレン（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気に置き、氷浴
で冷却し、攪拌した。トリエチルアミン（３２．３ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ）を
加え、次に塩化アセチル（１５．８ｍＬ、０．２２２ｍｏｌ）を５分間かけて滴
下した。反応混合物を氷浴から出し、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を水
（３００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を油状物
として得た（５５．１ｇ）。 【０１１６】 段階３：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−ス ルホン酸カリウム ２−（２−アセトキシ−エチル）−１−ブロモ−ナフタレン（３２．５ｇ、０
．１１１ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１１１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で攪拌
し、氷浴で冷却しながら、クロロスルホン酸（８．９ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）
を５分間かけて滴下した。得られた溶液を５０℃の油浴で９０分間加熱し、次に
冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去して暗色油状物を得た。油状物を塩化メチ
レン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン
で洗浄し（１５０ｍＬ）、真空ポンプで短時間吸引し、３Ｍ水酸化カリウム水溶
液（３０ｍＬ）と次に４Ｍ水酸化カリウム水溶液（３５ｍＬ）でｐＨ８とした。
得られた混合物を冷却室（５℃）で２時間攪拌し、濾過して生成物を得た。回収
した白色固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（１１．２１ｇ）。 【０１１７】 段階４：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−ス ルホニルクロライド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３３４ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の塩化
チオニル（６３ｍＬ、８６３ｍｍｏｌ）溶液を攪拌しながら、それに室温で３−
（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウ
ム（１７．７５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃の油
浴に入れ、攪拌した。１０分後、追加の塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えて攪拌
しやすくした。７０℃で４０分後、反応フラスコに蒸留ヘッドを取り付け、過剰
の塩化チオニルを減圧下に除去した。残留褐色固体をジエチルエーテル（３００
ｍＬ）と混合し、水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の氷冷・攪拌混合
物と混合した。有機相を分液し、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題
化合物（１４．６３ｇ）を得た。 【０１１８】 段階５：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホニルクロライド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホニル
クロライド（１７．６６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５０ｍ
Ｌ）溶液を氷冷下に攪拌しながら、それに９６％硫酸（１２．５ｍＬ、２２５ｍ
ｍｏｌ）および９０％硝酸（２．６５ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて
滴下した。反応混合物を氷浴から出し、室温で１５分間攪拌し、氷浴で再度冷却
し、水（８５０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をセライト層濾過して固体を
回収し、それを水（１００ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶か
した。塩化メチレン溶液を、ブライン（１００ｍＬ）を含む水（５００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して油状物（２１．２３
ｇ）を得た。それは、１Ｈ ＮＭＲにより、５−ＮＯ２体と８−ＮＯ２体の４２ ：５８混合物であることが明らかになった。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）
と混合し、超音波処理して、結晶沈殿を得た。これを回収し、酢酸エチルで洗浄
し、減圧乾燥して、標題化合物（８．１１ｇ、収率４１％）をオフホワイト固体
として得た。母液から、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
：３０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）とジエチルエーテルからの結晶化後
に、追加の標題化合物１．４７ｇを得た。 【０１１９】 段階６：３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホンアミド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホニルクロライド（５．００ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を室温で、アンモ
ニアの０．５Ｍジオキサン溶液（９２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４
０分間攪拌後、混合物を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを水（１００
ｍＬ）と混合し、超音波処理し、濾過した。回収した淡黄色固体を水で洗浄し（
２０ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を得た（４．７５ｇ）。 【０１２０】 段階７：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタ レン−１−スルホンアミド ３−（２−アセトキシ−エチル）−４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホンアミド（４．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３３ｍＬ）
懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ溶液２３．７ｍＬ
、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で窒素雰囲気下に９０分間攪拌
し、減圧下に濃縮して約半量とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩
酸で洗浄した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、室温で静置した。有機溶液から固体が
沈殿し、それを濾取し、酢酸エチルで洗浄し（１５ｍＬで２回）、真空乾燥して
、標題化合物を得た（１．７８ｇ）。母液から、減圧下での濃縮およびジエチル
エーテルからの結晶化により、追加の生成物（１．８８ｇ）を得た。 【０１２１】 段階８：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスル タム ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−ニトロ−ナフタレン−１
−スルホンアミド（３．６１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７．８４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で１０分間超音波処理
し、室温で５分間攪拌し、次に１００℃の油浴で２時間加熱した。混合物を減圧
下に溶媒留去して褐色残留物を得て、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎ塩
酸（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して
固体を得た（２．８３ｇ）。その取得物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と混合
し、超音波処理し、攪拌し、濾過した。回収固体をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄
し、真空乾燥して、標題化合物（２．２１ｇ）を黄褐色粉末として得た。 【０１２２】 段階９：３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（２
．１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０５ｍＬ）溶液に、トリエチルア
ミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／炭素
（０．８４ｇ）を加えた。混合物をパール振盪機で室温にて６．５時間水素化し
（４５〜５０ｐｓｉのＨ２）、セライト層濾過して触媒を除去し、該層は別のエ
タノールで洗浄した（５ｍＬで３回）。濾液と洗浄液を減圧下に溶媒留去して残
留物を得て、それを酢酸エチル（６０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）との間で分
配した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１．３２ｇ）を褐色固体として得
た。 【０１２３】 段階１０：３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，８−ナフト スルタム ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１．４４ｇ、５
．７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の脱
水塩化メチレン（３９ｍＬ）中混合物に室温および窒素雰囲気下で、クロロトリ
エチルシラン（１．１２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪
拌後、混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、０．２
Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧下に溶媒留去して暗色油状物を得た（２．１５ｇ）。油状物に
ついて、溶離液を３：１ヘキサン−酢酸エチルとするＥＭシリカゲル６０でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（４×１５ｃｍカラム）精製を行って油状物（２．
０９ｇ）を得た。その取得物をヘキサン（１０ｍＬ）と混合し、超音波処理する
ことで結晶固体を得た。固体を回収し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、脱水して
、標題化合物（１．７３ｇ）を得た。 【０１２４】 融点：９７．５〜９８．０℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、０．８ ８（ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、３．０８（ｔ、ＡｒＣＨ２）、３．９０（ｔ、Ｃ
Ｈ２Ｏ）、６．８４（ｍ、Ｈ−７）、７．２４〜７．４７（ｍ、Ｈ−５およびＨ
−６）、７．８４および７．９０（２個のｄ、Ｈ−２およびＨ−４）。 【０１２５】 製造例４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルの合成 【０１２６】 【化３３】 段階１：｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］− ２−｛１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［３−（２−トリエチルシラニルオ キシ−エチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）− ４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢 酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−［３
−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−プロピル］−（２Ｒ，３Ｓ）−
４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢
酸アリル（３．８１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、３−（２−トリエチルシラニルオ
キシ−エチル）−１，８−ナフトスルタム（１．７２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）お
よびトリフェニルホスフィン（２．３２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下とし、氷浴で冷却した。アゾジカ
ルボン酸ジイソプロピル（１．７５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を１分間かけて加
えた。得られた溶液を０℃で６０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌し、酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粘稠暗色油状物を得
た。その粗生成物について、溶離液を２：１ヘキサン−酢酸エチルとするＥＭシ
リカゲル６０（５×１９ｃｍカラム）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を
行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（３．
４８ｇ）を泡状物として得た。 【０１２７】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−［３−（２−トリエチルシラニルオキシ −エチル）−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−｛１
（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エ
チル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸アリル
（３．４７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３５ｍＬ）溶液を窒素雰囲
気とし、３．５時間加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮して１０ｍＬとし、ＥＭ
シリカゲル６０カラムに負荷した。カラムを３：１ヘキサン−酢酸エチル（２０
ｍＬずつの分画を２８個）から２：１ヘキサン−酢酸エチル（２０ｍＬずつの分
画）で溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留物を
ベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物（１．８９４ｇ）をガム状物として得た
。 【０１２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５７（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、０．９２ （ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、ＣＨ ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．１１（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３．４１（ｄｑ、Ｈ
−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、３．９３（ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、４
．１７（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６７（ｄ、２
−ＣＨａＨｂ）、４．８１〜４．９５（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１４（ｄｑ、
ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２５〜５．３６（ｍ、３個のビニル−Ｈ）、５．３
９（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．５０〜５．５４（ｍ、ビニル−Ｈ）、５．８８
〜５．９３（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．０１〜６．０７（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．
６６（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．４３（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．４８（ｄｄ、Ａｒ
Ｈ−６）、７．９０および７．９３（２個のｓ、ＡｒＨ−２およびＡｒＨ−４）
。 【０１２９】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフ トスルタミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［３−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル
）−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（０．５０２ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．
６ｍＬ）溶液を水（１．４ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸
水溶液（０．０７１ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌
した後、溶液を２％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（
２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物（０．４７３ｇ）を油
状物として得た。 【０１３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．１６（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、３．４０（ｄ
ｑ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０１（ｑ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ
Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６７
（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８１〜４．９５（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１３
（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２５〜５．３６（ｍ、３個のビニル−Ｈ）
、５．４０（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．５０〜５．５４（ｍ、ビニル−Ｈ）、
５．８８〜５．９３（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．０２〜６．０７（ｍ、ビニル−Ｈ
）、６．６８（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．４５（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．５０（ｄ
ｄ、ＡｒＨ−６）、７．９１および７．９６（２個のｓ、ＡｒＨ−２およびＡｒ
Ｈ−４）。 【０１３１】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−｛３−［２−（トリフルオロメタンスル ホニルオキシ）−エチル］−１，８−ナフトスルタミル−メチル｝−カルバペン −２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−２−［３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，８−ナフトスルタ
ミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（
０．７０６ｍｍｏｌ）および２．６−ルチジン（０．２４６ｍＬ、２．１２ｍｍ
ｏｌ）の脱水塩化メチレン（９．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気とし、ＣＣｌ４−ド
ライアイス浴（−２３℃）で冷却した。 【０１３２】 無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１７８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を
加え、得られた溶液を冷浴で３０分間攪拌した。溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ
）および水（２０ｍＬ）で希釈し、振盪した。有機相を分液し、０．２Ｎ塩酸（
２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し
、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を泡状物として得た（０．５３１ｇ）。 【０１３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４６（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯＣＯ２）、３．４１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４４（ｔ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）、３．４５（ｄｄ、Ｈ−６）、４．１８（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５６
〜４．６４（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６３（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．８
３（ｔ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）、４．８〜４．９６（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．
１４（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯＣＯ２）、５．２５〜５．３６（ｍ、３個のビニル−
Ｈ）、５．４２（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、５．５１〜５．５４（ｍ、ビニル−Ｈ
）、５．８６〜５．９５（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．０２〜６．０９（ｍ、ビニル
−Ｈ）、６．７３（ｄ、ＡｒＨ−７）、７．４８（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．５５
（ｄｄ、ＡｒＨ−６）、７．８６および７．９７（２個のｓ、ＡｒＨ−２および
ＡｒＨ−４）。 【０１３４】 製造例５ ４−（トリエチルシリルオキシ−メチル）−１，８−ナフトスルタムの合成 【０１３５】 【化３４】 段階１：４−ブロモ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウム １−ブロモナフタレン（１９ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２４ｍＬ
）溶液を窒素下に氷浴で冷却した。クロロスルホン酸（９．１ｍＬ、１３７ｍｍ
ｏｌ）を２０分間かけて滴下した。さらに５分後、粘性の高い灰色懸濁液を氷浴
から取り出し、室温で１６時間攪拌して灰色ペーストを得た。混合物を塩化メチ
レン（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を炭酸カリウム
で塩基性とし、得られた懸濁液を濾過した。回収固体を塩化メチレン（５０ｍＬ
）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として
得た（３０ｇ）。 【０１３６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（ｍ、 ＡｒＨ）、７．８２（ｍ、２ＡｒＨ）、８．１４（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．９
０（ｄｄ、ＡｒＨ）。 【０１３７】 段階２：４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホン酸 メタノール／氷浴で約−１５℃に冷却した９０％硝酸（２ｍＬ）に、４−ブロ
モ−ナフタレン−１−スルホン酸カリウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を
２０分間かけて少量ずつ加えた。１．５時間後、混合物を冷蔵庫に２０時間入れ
た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、沈殿固体を濾過し、エーテル（１０
０ｍＬ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に乾燥して
、標題化合物を５−ニトロ異性体と８−ニトロ異性体の約４：１混合物として得
た（１．２５ｇ）。 【０１３８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．７０（ｄｄ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、ＡｒＨ ）、８．２０（ｄ、２ＡｒＨ）、８．２１（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．６３（ｄ
、ＡｒＨ）。 【０１３９】 段階３：４−ブロモ−８−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム ４−ブロモ−８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホン酸（１ｇ、３．０１ｍｍ
ｏｌ）および塩化スズ・２水和物（１．８３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍ
Ｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合液中に懸濁させた。得られた混合物を
１００℃の油浴で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。回収
固体を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、ＣＧ
−１６１アンバークロム樹脂カラム（３×９ｃｍ）に負荷した。カラムを水（３
００ｍＬ）で洗浄し、２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出し、各１２ｍＬの分画を回
収した。分画１７〜１９を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を固体として得た
（０．３３ｇ）。 【０１４０】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．０７（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．４９（ｔ、ＡｒＨ ）、７．８３（ｄ、ＡｒＨ）、７．８５（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．０８（ｄ、
ＡｒＨ）。 【０１４１】 段階４：４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−８−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム（１．２ｇ
、３．７０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に懸濁さ
せ、混合物を１時間還流して、薄い懸濁液を得た。混合物を冷却して室温とし、
氷（１００ｍＬ）に投入した。沈殿物を回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空
乾燥した（０．６７５ｇ）。濾液から第２の取得物を得た（０．１８６ｇ）。合
わせた固体を５％メタノールの塩化メチレン溶液に溶かし、シリカゲルカラム（
２９×３．５ｃｍ、５％メタノールの塩化メチレン溶液を充填し、それで溶出）
に負荷し、各８ｍＬの分画を回収した。分画２７〜３９を合わせ、溶媒留去して
、標題化合物を固体として得た（０．５５ｇ）。 【０１４２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３０．１４ｍＬおよびＣＤ３ＯＤ０．０１ｍＬ）δ６ ．８９（ｄ、ＡｒＨ）、７．５８（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、ＡｒＨ）、
７．７３（ｄ、ＡｒＨ）および７．９５（ｄ、ＡｒＨ）。 【０１４３】 段階５：４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム（０．２４ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の
脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、窒素下にドライアイス／アセトン浴
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．３２ｍＬ、２．１
１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。ギ酸エチル（１ｍＬ、１２．４
ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間経過後、２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。フラス
コを浴から出し、黄色溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で
分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留油状物を分取シリカゲル
プレート（３×１０００ミクロン／５％メタノールの塩化メチレン溶液で展開・
溶出）で精製して、標題化合物を赤色固体として得た（０．０３５ｇ）。 【０１４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ、ＡｒＨ）、７．７８（ｄｄ、Ａ ｒＨ）、８．１２（ｄ、ＡｒＨ）、８．３０（ｄ、ＡｒＨ）、８．７０（ｄ、Ａ
ｒＨ）および１０．５（ｓ、ＣＨＯ）。 【０１４５】 段階６：４−ヒドロキシメチル−１，８−ナフトスルタム ４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
の脱水メタノール（１ｍＬ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナ
トリウム（０．０１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。
混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）と０．２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）との間で分配し
た。水層を５％メタノールの塩化メチレン溶液で抽出し（１０ｍＬで２回）、合
わせた有機層を溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３２ｇ
）。 【０１４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３０．１４ｍＬおよびＣＤ３ＯＤ０．０１ｍＬ）δ５ ．１３（ｓ、ＣＨ２ ＯＨ）、６．８５（ｄ、ＡｒＨ）、７．５０（ｄｄ、ＡｒＨ
）、７．５７（ｄ、ＡｒＨ）、７．８２（ｄ、ＡｒＨ）および７．８８（ｄ、Ａ
ｒＨ）。 【０１４７】 段階７：４−（トリエチルシリルオキシ−メチル）−１，８−ナフトスルタム ４−ヒドロキシメチル−１，８−ナフトスルタム（２．９２ｇ、８．７ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール（０．７４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシリル
クロライド（１．６８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中
混合物を、窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ Ｈ Ｃｌ（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。油状物を０℃で７２時間保存した
。粗生成物について、溶離液を４：１ヘキサン−酢酸エチル（２００ｍＬ）から
２：１ヘキサン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）とするＥＭシリカゲル６０（５×
１５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。生成物を含有する
分画を合わせ、濃縮して、淡褐色固体を得た（２．３ｇ）。生成物を１５：１ヘ
キサン−酢酸エチル（８０ｍＬ）からの再結晶によってさらに精製して、標題化
合物（１．４８ｇ、５０％）を大きい白色針状物として得た。母液を濃縮し、冷
ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、追加の標題化合物（０．５０ｇ）を最初のも
のより小さい白色針状物として得た。 【０１４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７３（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、１．０３ （ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、５．２６（ｓ、ＡｒＣＨ２）、６．９２（ｄ、Ａｒ
Ｈ−７）、７．５３（ｄｄ、ＡｒＨ−６）、７．５９（ｄ、ＡｒＨ−５）、７．
９３および７．９６（２個のｄ、ＡｒＨ−２およびＡｒＨ−３）。 【０１４９】 製造例６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［４−（ヨードメチル）−１，８−ナフトスルタ
ミル−メチル｝−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの合成 【０１５０】 【化３５】 段階１：｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］− ２−［１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオ キシ−メチル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）− ４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢 酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−［３
−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−プロピル］−（２Ｒ，３Ｓ）−
４−オキソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢
酸アリル（２．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４−（２−トリエチルシラニルオキ
シ−メチル）−１，８−ナフトスルタム（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および
トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液を、窒素雰囲気下とし、氷浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。得られた橙赤色溶
液を０℃で３０分間攪拌し、室温でさらに３０分間攪拌し、その後反応混合物を
酢酸エチル（８０ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）との間で分配した。次に有機相
をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。濃縮溶液を０℃で１７時間保存した。粗生成
物について、溶離液を７：３ヘキサン−酢酸エチル（２００ｍＬ）から１：１ヘ
キサン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）とするＥＭシリカゲル６０（５×１５ｃｍ
）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。生成物を含む分画を合わせ
、濃縮して、標題化合物（３．２ｇ）をオフホワイト泡状物として得た。 【０１５１】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ −メチル）−１，８−ナフトスルタミル−メチル］−カルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリル ｛３−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−２−｛１
（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−メ
チル）−１，８−ナフトスルタミル］−プロピル｝−（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル｝−（トリフェニルホスホラニリデン）−酢酸アリル
（３．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気と
し、２．７５時間加熱還流した。反応混合物を放冷して約４０℃とし、濃縮して
橙赤色油状物を得た。該油状物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、０℃で１７
時間保存した。粗生成物について、溶離液を４：１ヘキサン−酢酸エチル（４０
０ｍＬ）から２：１ヘキサン−酢酸エチル（８５０ｍＬ）とするＥＭシリカゲル
６０（５×１５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。生成物
を含む分画を濃縮して、標題化合物（１．６ｇ）をオフホワイト泡状物として得
た。 【０１５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７３（ｑ、ＳｉＣＨ２ ＣＨ３）、１．０２ （ｔ、ＳｉＣＨ２ＣＨ３ ）、１．３１（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４５（ｄ、ＣＨ ３ ＣＨＯ）、３．４０（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４４（ｄｄ、Ｈ−６）、４．１６
（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６７（ｄ、２−ＣＨ ａ Ｈｂ）、４．８８（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１３（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯ）、
５．２６（ｍ、ＡｒＣＨ２Ｏおよび１個のビニル−Ｈ）、５．３２〜５．３６（
ｍ、２個のビニル−Ｈ）、５．４０（ｄ、ＣＨａＨｂ）、５．５０〜５．５４（
ｍ、ビニル−Ｈ）、５．８６〜５．９６（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．００〜６．１
０（ｍ、ビニル−Ｈ）、６．７２（ｄｄ、ＡｒＨ−７）、７．５２（ｍ、ＡｒＨ
５およびＡｒＨ６）、７．９４および７．９８（２個のｄ、ＡｒＨ２およびＡｒ
Ｈ３）。 【０１５３】 段階３：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトス ルタミル−メチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ ル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−１−メチル−２−［４−（２−トリエチルシラニルオキシ−メチル
）−１，８−ナフトスルタミル−メチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（１．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ
）溶液を水（１６ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸水溶液（
３０１μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応
混合物を塩化メチレン（２００ｍｌ）と５％重炭酸塩水溶液（６０ｍＬ）との間
で分配した。水相を塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮
して、標題化合物（１．５６ｇ）を白色泡状物として得た。 【０１５４】 段階４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−［４−（ヨードメチル）−１，８−ナフトスルタミル −メチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニルオキシ）
−エチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタミル−メ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルを塩化メチ
レン（４９ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に氷浴で冷却した。トリエチルアミン
（０．５２４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（０．
２５８ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２℃で４０分間攪拌した
。次に、反応混合物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）と０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ ２００ｍＬ）との間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、２０時間
真空乾燥した。得られたメシレート（１．７ｇ、定量的収率）をアセトン（６０
ｍＬ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（１．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の懸濁液を、窒素雰囲気下に室温で８０分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレン（
５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を５％ＮａＨＳＯ３で洗浄し（７５ｍＬで
２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた黄色油状物をベンゼン（４０
ｍＬ）から凍結乾燥させて、標題化合物（１．５ｇ、定量的収率）を非晶質黄色
固体として得た。 【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｄ、１−ＣＨ３）、１．４２（ｄ、 ＣＨ３ ＣＨＯ）、３．３６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４２（ｄｄ、Ｈ−６）、４．
１３（ｄｄ、Ｈ−５）、４．４２〜４．６８（ｍ、ＯＣＯ２ＣＨ２）、４．６３
（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、４．７６〜４．９４（ｍ、ＣＯ２ＣＨ２）、５．１０
（ｄｑ、ＣＨ３ＣＨＯ）、５．２０〜５．３４（ｍ、３個のビニル−Ｈ）、５．
３８（ｄ、ＡｒＣＨ２Ｉ）、５．３８（ｄ、ＣＨａＨｂ）、５．４９（ｍ、ビニ
ル−Ｈ）、５．８０〜５．９０（ｍ、ビニル−Ｈ）、５．９４〜６．０６（ｍ、
ビニル−Ｈ）、６．７２（ｄｄ、ＡｒＨ−７）、７．６０〜７．６４（ｍ、Ａｒ
Ｈ５およびＡｒＨ６）、７．７７および７．８４（２個のｄ、ＡｒＨ２およびＡ
ｒＨ３）。 【０１５６】製造例７ １−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イル）プロピル）イミダゾール−３−イウム・ジトリフレート 【０１５７】 【化３６】 段階１：３−（３−クロロプロピル）−１−メチルイミダゾール−１−イウム ・ブロマイド １−メチルイミダゾール（２ｍＬ）を大過剰の１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（１０ｍＬ）とともに室温で６時間攪拌した。混合物は２層に分離した。上層
の生成物を分離し、エーテルと磨砕し、エーテルで５回洗浄した。黄色結晶を真
空乾燥して、生成物を得た（２．３ｇ）。 【０１５８】 段階２：１−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２． ２．２］オクト−１−イル）プロピル）イミダゾール−３−イウム・ジトリフレ ート ３−（３−クロロプロピル）−１−メチルイミダゾール−１−イウム・ブロマ
イド（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、室温で
終夜１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４６ｍｇ、４．１ｍ
ｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去して、生成物をハライド塩として得た
。そのハライド塩をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＡｇＯＴｆ（２．１５ｇ、
８．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０．５時間
攪拌し、濾過して白色沈殿を得た。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせ
た濾液を濃縮して、生成物（２．１ｇ）をトリフレート塩として得た。 【０１５９】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．４０（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、３．５０（ｍ、Ｎ（ＣＨ２Ｃ Ｈ２ ）３Ｎ＋およびＣＨ２Ｎ＋＝）、４．１５（ｓ、ＣＨ３Ｎ）、４．４８（ｔ
、ＣＨ２−ＤＡＢＣＯ）、７．６５および７．７１（２個のｓ、ＣＨ＝ＣＨ）、
８．８０（ｓ、ＮＣＨ＝Ｎ＋）。 【０１６０】 製造例８ １−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル）プロピル）イミダゾール・トリフレート 【０１６１】 【化３７】 段階１：１−（３−クロロプロピル）イミダゾール イミダゾール（３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（７．６ｍＬ、４４
．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．９４ｇ、６０％鉱油
分散品、４８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分間攪拌後、１−ブロモ−３
−クロロプロパン（１７．４ｍＬ、１７６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室
温まで昇温し、２時間攪拌した。固体を濾去し、溶媒を除去した。残留物につい
て、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：ヘキサン２：１
（体積基準））を行って生成物を得た（１．６ｇ）。 【０１６２】 段階２：１−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オク ト−１−イル）プロピル）イミダゾール・トリフレート １−（３−クロロプロピル）イミダゾール（０．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３５ｇ、３．１２ｍｍｏ
ｌ）およびＣＨ３ＣＮの混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を
Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、真空乾燥して、生成物（０．７０７ｇ）をクロライドと
して得た。そのクロライドをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＡｇＯＴｆ（０．６
５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０．
５時間攪拌し、濾過して白色沈殿を除去した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄し
た。合わせた濾液を濃縮して、生成物（０．９５ｇ）をトリフレート塩として得
た。 【０１６３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、３００ＭＨｚ）δ２．２０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ Ｃ Ｈ２）、３．０６（ｍ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋およびＣＨ２Ｎ）、３．１４
（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．０１（ｔ、ＣＨ２−ＤＡＢＣＯ）、６
．９５および７．０６（２個のｓ、ＣＨ＝ＣＨ）、７．５０（ｓ、ＮＣＨ＝Ｎ）
。 【０１６４】 製造例９ ３−（３−アリルオキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−１（１，４−
ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン・ジトリフル
オロメタンスルホネート 【０１６５】 【化３８】 段階１：炭酸クロロメチルアリル アリルアルコール（０．６８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を窒素下に塩化メチレン（
５０ｍＬ）に溶かした。ピリジン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にク
ロロギ酸クロロメチル（０．９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した
。反応混合物を室温で１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水および飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。 【０１６６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ４．７１（ｍ、ＯＣＨ２）、５ ．３５（ｍ、ＣＨ２＝）、５．７４（Ｓ、ＣｌＣＨ２Ｏ）、５．９４（ｍ、ＣＨ
＝）。 【０１６７】 段階２：３−（３−アリルオキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−１（ １，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン・ジ トリフルオロメタンスルホネート 製造例８段階２からの１−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．
２．２］オクト−１−イル）プロピル）イミダゾール・トリフレート（３５．６
ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、上記の段階１からの生成物（
２２ｍｇ）を加え、アセトニトリルを減圧下に除去して粘稠油状物を得た。それ
を室温で終夜放置した。追加のクロロ化合物（７ｍｇ、０．５当量）を加え、反
応混合物を室温でさらに４時間放置した。反応混合物をエーテルと磨砕して所望
の生成物を得た。それを、製造例８段階２に記載の方法に従ってトリフ酸銀のア
セトニトリル溶液と反応させることで、ジトリフレート（５０ｍｇ）に変換した
。 【０１６８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ２．４４（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．１８（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、３．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ＋）、３．３９（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．３６（ｔ、Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ＋、イミダゾリウム）、４．７（ｍ、ＯＣＨ２）、５．３４
（ｍ、ＣＨ２＝）、５．９４（ｍ、ＣＨ＝）、６．１４（ｓ、ＮＣＨ２Ｏ）。 【０１６９】 製造例１０ １−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イル）プロピル）ベンズイミダゾール−３−イウム・ジトリフレー
ト 【０１７０】 【化３９】 段階１：３−（３−クロロプロピル）−１−メチルベンズイミダゾール−３− イウム・ブロマイド １−、エチルベンズイミダゾール（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を大過剰の１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン（１０ｍＬ）とともに室温で終夜攪拌した。生成した
黄色沈殿を濾取し、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、生成物を
得た（０．１６ｇ）。 【０１７１】 段階２：１−メチル−３−（３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２． ２．２］オクト−１−イル）プロピル）ベンズイミダゾール−３−イウム・ジト リフレート ３−（３−クロロプロピル）−１−メチルイミダゾール−３−イウム・ブロマ
イド（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、室温で
３日間にわたり１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７１．７ｍｇ
、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を遠心し、残留物を真空乾燥して、ハ
ライド塩としての白色固体を得た（０．１１ｇ）。 【０１７２】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．１８（ｔ、Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、３．３７（ｍ、Ｎ（ＣＨ２Ｃ Ｈ２ ）３Ｎ＋）、３．４５（ｔ、ＣＨ２−Ｎ＋＝）、４．１７（ｓ、ＣＨ３Ｎ）
、４．６３（ｔ、ＣＨ２ −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、７．７５（ｍ、ＡｒＨ
−６）、７．９８（ｔ、ＡｒＨ−５）、８．１０（ｍ、ＡｒＨ−４およびＡｒＨ
−７）。 【０１７３】 そのハライド塩をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＡｇＯＴｆ（０．１６ｇ、１
．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間攪
拌し、濾過して白色沈殿を除去した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わ
せた濾液を濃縮して、トリフレート塩としての白色固体生成物（０．１６ｇ）を
得た。 【０１７４】 実施例１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−［２−（４−（３−（１−イミダゾリル）
−プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−エチル］−１，１−ジオキソ−２−Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフタレ
ン−２−イル−メチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロライド 【０１７５】 【化４０】 段階１：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカルボニル オキシ）−エチル］−２−｛６−［２−（４−（３−（１−イミダゾリル）−プ ロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］− エチル−１，１−ジオキソ−２−Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフタレン−２ −イル−メチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル ・ビス（トリフルオロメタンスルホネート） 【０１７６】 【化４１】 製造例段階からの（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）−エチル］−２−［６−（２−トリフルオロメタンスルホニル
オキシエチル）−エチル］−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１−チア−２−アザ−ア
セナフタレン−２−イル−メチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリル（３０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、製造
例３段階２からのトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−アリルオキシカルボ
ニルイミダゾール−１−イル）−１（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２
］オクト−１−イル）−プロパン（３１ｍｇ）を加えた。反応液を５分間攪拌し
、溶媒を減圧下に留去して粘稠油状物を得て、それを室温で１時間攪拌した。残
留する溶媒を除去して生成物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。 【０１７７】 段階２：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−［２−（４−（３−（１−イミダ ゾリル）−プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト− １−イル）−エチル］−１，１−ジオキソ−２−Ｈ−１−チア−２−アザ−アセ ナフタレン−２−イル−メチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１− メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロライド 段階１からの生成物をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし、フェニルシラン（３０
μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
１０分間攪拌後、エーテル（３ｍＬ）で希釈して生成物を沈殿させた。エーテル
溶液を傾斜法にて除去し、残留物をエーテル３ｍＬで２回洗浄した。合わせたエ
ーテル溶液を遠心し、沈殿を最初の沈殿と合わせ、それをアセトニトリル／水１
：１（１．０ｍＬ）に溶かした。その溶液をマクロプレプＣＭ弱カチオン交換樹
脂（０．５ｍＬ）カラムに負荷した。カラムを１：１アセトニトリル−水（２ｍ
Ｌ）、次に水（２ｍＬ）で溶出した。樹脂を５％塩化ナトリウム水溶液（１６ｍ
Ｌ）で溶出した。生成物を含む溶出液をライニン・ミクロソルブＣ１８ＲＰ Ｈ ＰＬＣカラム（２×３０ｃｍ）に負荷した。アセトニトリル／０．１２Ｍ塩化ア
ンモニウム水溶液を用いた勾配溶離によって生成物を含む分画を得て、それを合
わせ、減圧下に濃縮した。濃縮生成物をアンバークロムＣＧ−１６１（１ｍＬ）
カラムに負荷し、水（３ｍＬ）と次に１：１アセトニトリル−水（１０ｍＬ）で
溶出した。アセトニトリル−水溶出液を凍結乾燥して、生成物（２ｍｇ）を得た
。 【０１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ、１−ＣＨ３）、１． １８（ｄ、ＣＨ３ ＣＨＯＨ）、２．５６（ｍ、ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２）、３．０２
（ｍ、Ｈ−１）、３．３８（ｄのｄ、Ｈ−６）、３．６６（ｍ、ＡｒＣＨ２）、
３．７７（ｍ、ＡｒＣＨ２ ＣＨ２ ）、３．９３（ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ＋お
よびＨ−５）、４．０９（ｍ、ＣＨ３ ＣＨＯＨ）、４．１３（ｍ、ＣＨ３ ＣＨＯ
Ｈおよび＋Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、４．２３（ｍ、＋Ｎ（ＣＨ２ ＣＨ２ ） ３ Ｎ＋）、４．４２（ｔ、ＣＨ２−イミダゾール）、４．５１（ｄ、２−ＣＨａ Ｈｂ）、５．１２（ｄ、２−ＣＨａＨｂ）、６．６３（ｄ、ＡｒＨ）、７．３６
（ｔ、ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、ＡｒＨ）、７．５１および７．５９（２ｓ、イ
ミダゾール−Ｈ）、７．７２（ｄ、ＡｒＨ）、７．９５（ｄ、ＡｒＨ）、８．２
（ｓ、イミダゾール−Ｈ）。 【０１７９】 実施例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル
−２−｛６−（２−（４−（３−（３−メチルベンズイミダゾール−１−イウム
）プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフチレン
−２−イル−メチル｝カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロラ
イド 【０１８０】 【化４２】 製造例１０の生成物を原料とし、実施例１の段階１および２の手順に従って、
標題化合物が得られる。 【０１８１】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＣＮ、５００ＭＨｚ）δ１．０６（ｄ、１−Ｃ Ｈ３）、１．１８（ｄ、ＣＨ３ −ＣＨＯＨ）、２．６４（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ ２ ）、２．９９（ｔ、Ｈ−１）、３．１５（ｄｄ、Ｈ−５）、３．６１（ｍ、Ｄ
ＡＢＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ −Ａｒ）、３．８５（ｍ、ＤＡＢＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２ ）、３．９１（ｍ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ −ＤＡＢＣＯ）、４．１１（ｓ、ＣＨ ３ Ｎ）、４．１２（ｍ、Ｈ−６およびＮ＋（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、４．３２
（ｔ、Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．４５および５．１０（２個のｄ、２
−ＣＨａＨｂ）、４．６９（ｔ、ＣＨ２ ＯＨ）、６．６０（ｄ、ナフトスルタム
Ｈ−６）、７．３４（ｍ、ナフトスルタムＨ−３およびＨ−５）、７．６８（ｍ
、ナフトスルタムＨ−７）、７．７３（ｍ、Ｐｈ Ｈ−５およびＨ−６）、７． ８８（ｄ、ナフトスルタムＨ−２）、７．９３（ｍ、Ｐｈ Ｃ４−ＨおよびＨ− ７）。 【０１８２】 実施例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル
−２−｛６−（２−（４−（３−（３−メチルイミダゾール−１−イウム）プロ
ピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エ
チル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフチレン−２−
イル−メチル｝カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジクロライド 【０１８３】 【化４３】 製造例７の生成物を原料とし、実施例１の段階１および２の手順に従って、標
題化合物が得られる。 【０１８４】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＣＮ、５００ＭＨｚ）δ１．０５（ｄ、ＣＨ３ −Ｃ１）、１．１７（ｄ、ＣＨ３ −ＣＨＯＨ）、２．５３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２）、２．９８（ｔ、Ｈ−１）、３．３６（ｄｄ、Ｈ−５）、３．６２（ｍ、
ＣＨ２−Ａｒ）、３．８９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ −ＤＡＢＣＯおよびＣＨ３ Ｎ）、４．１３（ｍ、Ｈ−６およびＮ＋（ＣＨ２ ＣＨ２）３Ｎ＋）、４．２２（
ｔ、Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ ）３Ｎ＋）、４．３８（ｔ、ＣＨ２ ＯＨ）、４．４６お
よび５．０９（２個のｄ、２−ＣＨａＨｂ）、６．５８（ｄ、ナフトスルタムＨ
−６）、７．３０および７．３３（ｍ、ナフトスルタムＨ−３およびＨ−５）、
７．４８および７．５５（２個のｓ、ＣＨ＝ＣＨ）、７．６８（ｍ、ナフトスル
タムＨ−７）、７．９４（ｄ、ナフトスルタムＨ−２）。 【０１８５】 実施例４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル
−２−｛６−（２−（４−（３−（３−アンモニオプロピルイミダゾール−１−
イウム）プロピル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１
−イル）−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１−チア−２−アザ−アセナフ
チレン−２−イル−メチル｝カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート・ジ
クロライド 【０１８６】 【化４４】 実施例１段階２からの生成物をアセトニトリルと水の混合液に溶かし、過剰の
トリフ酸３−アジドプロピルを加えて、イミダゾールの窒素を４級化する。アセ
トニトリルを減圧下に除去し、溶液を１気圧の水素下で還元して、アジドをアミ
ンに還元する。逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、それに続いてアンバークロム１
６１−Ｃ樹脂での脱塩を行って、標題化合物が得られる。
─────────────────────────────────────────────────────
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ
Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ
，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ラトクリフ，ロナルド・ダブリユ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ウイルケニング，ロバート・アール
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ウイルドンガー，ケニス・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 スン，ワンイン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Ｆターム(参考） 4C072 MM01
4C086 AA01 AA03 CC08 MA02 MA03
MA05 NA05 NA14 ZB35
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩もしく
は水和物。 【化１】 ［式中、 Ｒ１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂは側鎖を表し； Ａは直鎖もしくは分岐であって、１〜２個の−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲａ−、−Ｃ
（Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨ−によって中断もしくは終止していても良いＣ１− ６ アルキレン基であり； Ｑは、 【化２】 であり； ａは１、２もしくは３であり； ｂは２もしくは３であり； Ｘ−は電荷均衡を取っている対イオンであり； Ｌは、直鎖もしくは分岐であって未置換であるか１〜３個のＲｃ基で置換され
ているＣ１−８アルキレン基を表し； Ｂは、 【化３】 であり； 【化４】 は正電荷を有する５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し
、該基は０〜３個の別のＮ原子および０〜１個のＯ原子もしくはＳ原子を有し； ＲａはＨまたはＣ１−６アルキルであり； ＲｂはＮＨ２または未置換もしくはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２お
よびＮ（Ｒａ）２から選択される１〜３個の基で置換されたＣ１−６アルキルで
あり； Ｒｃは独立に、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ
Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＣ（Ｏ）Ｒａから選択され； ＲｅはＨ；Ｒｃ；ＮＯ２、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２または未置換も
しくはハロゲン、ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の基で置換
されているＣ１−４アルキルであり； 各Ｒは独立に、Ｈ；Ｒｃ；ＮＯ２；Ｎ（Ｒａ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２または
未置換もしくはハロゲン、ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１〜３個の
基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか；あるいは Ｒが−Ａ−Ｑ−Ｌ−Ｂ基のＡおよび介在原子とともに、５〜６員の炭素環を表
す。］ - 【請求項２】 Ｒ１がメチルを表す請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 ＣＯ２Ｍがカルボキシレートアニオンを表す請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項４】 Ｐが水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表す請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 ＡがＣ１−３アルキレンを表す請求項１に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｑが 【化５】 を表し、Ｘ−が電荷均衡基を表す請求項１に記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｌが直鎖もしくは分岐の未置換Ｃ１−８アルキレン基を表す
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｂが 【化６】 を表し； 【化７】 が、４級の５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し、該基
はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の別のヘテロ原子を有することができ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に
許容される塩。 【化８】 ［式中、 Ｒ１はメチルを表し； ＣＯ２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； Ｐは水酸基または水酸基保護基で保護された水酸基を表し； ＡはＣ１−３アルキレンを表し； Ｑは 【化９】 を表し、Ｘ−は電荷均衡基を表し； Ｌは直鎖もしくは分岐の未置換Ｃ１−８アルキレン基を表し； Ｂは 【化１０】 を表し； 【化１１】 は、４級の５〜１０員単環式もしくは２環式含Ｎヘテロアリール基を表し、該基
はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の別のヘテロ原子を有することができ
る。］ - 【請求項１０】 下記の第Ｉ〜第ＩＩＩ表のいずれかによって表される化合
物。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 （上記の表において、Ｘ−は対イオンを表す。） - 【請求項１１】 担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物または該化
合物の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。 - 【請求項１２】 処置を必要とする哺乳動物患者での細菌感染の治療または
予防方法であって、抗菌的に有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与す
る段階を含む方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6324297P | 1997-10-23 | 1997-10-23 | |
| GB9810174.4 | 1998-05-13 | ||
| GBGB9810174.4A GB9810174D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| GB60/063,242 | 1998-05-13 | ||
| PCT/US1998/022009 WO1999020269A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-10-19 | Antibacterial carbapenems, compositions and methods of treatmemt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001520191A true JP2001520191A (ja) | 2001-10-30 |
Family
ID=26313657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000516666A Withdrawn JP2001520191A (ja) | 1997-10-23 | 1998-10-19 | カルバペネム系抗菌化合物、組成物および治療方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1032383A4 (ja) |
| JP (1) | JP2001520191A (ja) |
| AU (1) | AU735599B2 (ja) |
| CA (1) | CA2306965A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999020269A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8568697B2 (en) | 2008-03-21 | 2013-10-29 | Colgate-Palmolive Company | High fluoride ion recovery compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451579A (en) * | 1994-02-15 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | 1-β-methyl-carbapenem, compositions containing same and methods of use |
| US5756725A (en) * | 1996-04-24 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
-
1998
- 1998-10-19 JP JP2000516666A patent/JP2001520191A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-19 AU AU11003/99A patent/AU735599B2/en not_active Ceased
- 1998-10-19 EP EP98953687A patent/EP1032383A4/en not_active Ceased
- 1998-10-19 CA CA002306965A patent/CA2306965A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-19 WO PCT/US1998/022009 patent/WO1999020269A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8568697B2 (en) | 2008-03-21 | 2013-10-29 | Colgate-Palmolive Company | High fluoride ion recovery compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1100399A (en) | 1999-05-10 |
| CA2306965A1 (en) | 1999-04-29 |
| EP1032383A4 (en) | 2001-11-21 |
| AU735599B2 (en) | 2001-07-12 |
| EP1032383A1 (en) | 2000-09-06 |
| WO1999020269A1 (en) | 1999-04-29 |
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