JP2002518446A - カルバペネム抗菌性化合物、前記化合物を含む組成物及び治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、カルバペネム核の２位がＣＨ_２基を介して結合している２，２−ジ
オキソ−３−Ｘ−２−チア−１−アザ−フェナレン（ここで、Ｘは炭素、窒素ま
たは酸素原子である）で置換されているカルバペネム抗菌剤に関する。

【０００２】 本発明のカルバペネムは、グラム陽性微生物、特にメチシリン耐性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ぶどう球菌（ＭＲＳＥ）及びメチシリン
耐性コアグラーゼ陰性ぶどう球菌（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。従って、
本発明の抗菌性化合物は、防除することが困難な病原菌により生ずる感染症を治
療するための治療をかなり助ける。上記病原菌（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対し
て有効であると同時に望ましくない副作用が比較的少ない薬剤に対する要望が増
しつつある。

【０００３】 （発明の要旨） 本発明の化合物は、式Ｉ：

【０００４】

【化１０】 ［式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し、 ＣＯ_２Ｍはカルボン酸、医薬的に許容され得るカルボン酸塩、カルボキシレー
トアニオン、医薬的に許容され得るエステル基、または保護基で保護されたカル
ボン酸を表し、 ＸはＣＲ^２Ｒ^３、ＮＲ^２またはＯを表し、 Ｒ^２及びＲ^３は独立してＨまたはＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^２及び
Ｒ^３は基ＣＲ^２Ｒ^３中のコア炭素原子と一緒になって３〜６員シクロアルキル環
を形成し、 Ｐは水素、ヒドロキシル、Ｆ、またはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロ
キシルを表し、 各Ｒは独立してＲ^ｂ、

【０００５】

【化１１】 、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ_２−６アルケニル、または基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑ（ただし、
Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑで表されるＲは１個のみ存在し得る）を表すか、また１個のＲ基は
（存在するならば）Ｌ及び介在原子と一緒になって５〜６員環を表し得、 Ｌは何も介在しないか、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２及びＣ
（Ｏ）ＮＲ^ａが介在または末端に存在するＣ_１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキレ
ンであり、 Ｑは

【０００６】

【化１２】 を表し、 Ｙ⁻は電荷バランス基であり、 ｎは全電荷中性を維持するように選択される０〜２の値であり、 Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｑは未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｃ基で置換された、何も介在しない
か、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、

【０００７】

【化１３】 が介在または末端に存在するＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、 Ｈｅｔはヘテロアリール基であり、 各Ｒ^ｂは独立してＨ、ハロ、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｄ、及び未置換であ
るかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−４アルキルから選択され、 各Ｒ^ｃは独立してハロ、ＯＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＳＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆＲ^ｇＺ ⁻ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻ 、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻ 、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ヘテロアリリウム（Ｒ^ｂ）_３Ｚ ⁻ 、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、及び

【０００８】

【化１４】 から選択されるか、或いは ２個以上のＲ^ｃ基が存在するときには、２個のＲ^ｃ基は介在原子と一緒になっ
て、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換された、任意に１〜３個のＯ
、Ｓ、ＮＲ^ｇ及びＣ（Ｏ）が介在する３〜６員炭素環を形成し得、 Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、或いはＲ^ａ及びＲ^ｄは介在原子と
一緒になって４〜６員環を表し、 Ｒ^ｅはハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄ及びＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選択され、 Ｒ^ｆはＨ、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−６直鎖
もしくは分枝鎖アルキル、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、未置換であるかまたは１〜３個
のＲ^ｅで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、または

【０００９】

【化１５】 であるか、或いは Ｒ^ａ及びＲ^ｆは介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ
）が介在する４〜６員環を形成し、 Ｒ^ｇはＨ、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−６アル
キル、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅで置換されたＣ_３−６シクロアルキ
ル、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻、またはＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ ⁻ であり、或いは Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ
）が介在する４〜６員環を形成し、 Ｚ⁻はＹ⁻、アセテート、ベンゾエート、ブロミド、クロリド等の一価アニオ
ン、及びＣＯ_２Ｍ（ここで、Ｍは陰電荷である）のような内部アニオンから選択
される電荷バランス基である］ で表される。本発明化合物には、医薬的に許容され得る塩も含まれる。

【００１０】 （発明の詳細な説明） 以下、特記しない限り下記するように定義される用語を用いて本発明を詳細に
説明する。

【００１１】 カルボキシレートアニオンは、陰電荷を有する基−ＣＯＯ⁻を指す。

【００１２】 用語「アルキル」は、特記しない限り１〜１５個の炭素原子を含む１価のアル
カン（炭化水素）から誘導される基を指す。アルキルは直鎖または分枝鎖であり
得る。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル及びｔ−ブチルが含まれる。置換されている場合、アルキル基は、利用可能
な結合点において定義されているＲ^ｃまたはＲ^ｅから選択される最高３個の置換
基で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されていると言う表現は、「
分枝鎖アルキル基」と同義的に使用される。

【００１３】 シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子を含み、炭素原子間に交互または共
鳴二重結合を含まないアルキルを指す。シクロアルキルは、１〜４個の融合環を
含み得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルである。置換されている場合、シクロアルキル基
は定義されているＲ^ｃまたはＲ^ｅから選択される最高３個の置換基で置換され得
る。

【００１４】 Ｃ_１−４アルキレン基は２つの結合を介して２つの異なる原子または置換基に
結合しているアルキル基を指す。アルキレン基上の２つの結合は同一炭素原子上
または異なる炭素原子上に存在し得る。例えば、

【００１５】

【化１６】 を参照されたい。

【００１６】 用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素
−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。好ましいア
ルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含ま
れる。

【００１７】 用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素
−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキニ
ル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。

【００１８】 アリールは、芳香環（例えば、フェニル、置換フェニル等）及び融合されてい
る環（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）を指す。よって、アリール基は
、少なくとも６個の原子を含み、隣接する炭素原子間に交互（共鳴）二重結合を
有する環を少なくとも１個含み、前記環は最高５個存在し、最高２２個の原子を
含む。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルである
。アリール基も上記したように置換され得る。好ましい置換アリールには、フェ
ニル及びナフチルが含まれる。

【００１９】 用語「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓま
たはＮを含む、５〜６個の環原子を含む単環式芳香族炭化水素基または８〜１０
個の原子を含む二環式芳香族基であり、炭素または窒素原子は結合点であり、１
〜２個の別の炭素原子は任意にＯ及びＳから選択されるヘテロ原子により置換さ
れ、１〜３個の別の炭素原子は任意に窒素ヘテロ原子により置換され、任意に本
明細書に記載されているように置換されている前記基を指す。ヘテロアリールの
例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンである。
例えばチアジアゾールを形成するように、第１窒素原子及び酸素または硫黄原子
と共に追加の窒素原子が存在し得る。例を以下に示す。

【００２０】

【化１７】

【００２１】 存在する場合、基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑは２，２−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−
１−アザ−フェナレン、２，２−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジ
アザ−フェナレンまたは２，２−ジオキソ−１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−
アザ−フェナレン基の２個のフェニル環のいずれかに結合し、ただし２個以上の
Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑは存在しない。

【００２２】 ヘテロアリリウムは、４級窒素原子を有し、よって陽電荷を有するヘテロアリ
ール基を指す。例を以下に示す。

【００２３】

【化１８】

【００２４】 １個以上の追加窒素原子を含む環内の特定窒素原子上に電荷が示されていると
き、その電荷は生ずる電荷共鳴により環内の異なる窒素原子上に存在し得ると理
解される。

【００２５】

【化１９】 イミダゾリウム基

【００２６】

【化２０】 は、

【００２７】

【化２１】 を意味する。

【００２８】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子の１個がＯ、ＳまたはＮか
ら選択されるヘテロ原子により置換されており、最高３個の別の炭素原子がヘテ
ロ原子により置換されていてもよい（非芳香族）シクロアルキル基を指す。

【００２９】 用語「４級窒素」及び「陽電荷」は、テトラアルキルアンモニウム（例えば、
テトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリリウム（例えば、Ｎ−メチルピリジニ
ウム）中の陽電荷を有する窒素、生理学的ｐＨでプロトン化されている塩基性窒
素等を含めた四価の陽電荷を有する窒素原子を指す。よって、カチオン基には、
陽電荷を有する窒素含有基及び生理学的ｐＨでプロトン化されている塩基性窒素
が含まれる。

【００３０】 用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。

【００３１】 ハロゲン及び「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を指す。

【００３２】 基が「置換されている」と言われているとき、特記しない限り、これは該基上
に１〜４個の置換基を含むことを意味する。

【００３３】 官能基が「保護されている」と言われているとき、これは保護されているサイ
トで望ましくない副反応を妨げるように該基が修飾された形態にあることを意味
する。本発明化合物のための好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、一
般的な教書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ニューヨークに所在のＷ
ｉｌｅｙ（１９９１）発行を参照して本明細書から分かるであろう。適当な保護
基の例は本明細書に記載されている。

【００３４】 本発明の幾つかのカルバペネム化合物においては、Ｍは容易に除去され得るカ
ルボキシル保護基であり及び／またはＰはヒドロキシル保護基で保護されている
ヒドロキシルを表す。慣用の保護基は、本明細書に記載されている合成手順中に
ヒドロキシルまたはカルボキシル基を保護するようにブロックするために使用さ
れる基からなる。これらの慣用のブロック基は所望により分子の残りの部分の開
裂または他の分解を引き起こさない方法により容易に除去され得る。前記手順に
は、化学的及び酵素的加水分解、穏和な条件下での還元剤または酸化剤を用いる
処理、遷移金属触媒を用いる処理、及び求核剤及び接触水素化が含まれる。

【００３５】 カルボキシル保護基の例には、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル
、ベンジル、シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））、フ
ェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル
、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含まれる。

【００３６】 適当なヒドロキシル保護基の例には、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等が含まれる。

【００３７】 本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒトにおいて細菌感染を治療するた
めにそのままでも、医薬的許容され得る塩及びエステルの形態でも有用である。
用語「医薬的に許容され得るエステル、塩または水和物」は、薬化学者に自明の
本発明化合物の塩、エステル及び水和物形態、すなわち実質的に非毒性であり、
化合物の薬物動態特性（例えば、味、吸収、分布、代謝及び排泄）に好ましい影
響を与え得るものを指す。本質的により実際的であり、選択する際にも重要であ
る他の要因は、原料のコスト、生じたバルク薬の結晶化のし易さ、収率、安定性
、溶解性、吸湿性及び流動性である。医薬組成物を、活性成分を医薬的に許容さ
れ得る担体と混合して製造することが好都合である。従って、本発明は、新規な
カルバペネム化合物を活性成分として用いる医薬組成物及び細菌感染の治療方法
にも関する。

【００３８】 −ＣＯ_２Ｍがカルバペネム核の３位に結合している場合、これはカルボン酸基
（ＭはＨを表す）、カルボキレートアニオン（Ｍは陰電荷を表す）、医薬的に許
容され得るカルボン酸塩（Ｍは塩形成基を表す）、医薬的に許容され得るエステ
ル（Ｍはエステル形成基を表す）、または保護基で保護されたカルボン酸（Ｍは
カルボキシル保護基を表す）を表す。

【００３９】 上記した医薬的に許容され得る塩は、−ＣＯＯＭ（ここで、Ｍは、対イオン、
例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属カチオンと釣り合う陰電
荷である）の形態を取り得る。他の医薬的に許容され得る対イオンは、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモニウム（例えば、
テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒ
ドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等）カチオ
ンであり得る。

【００４０】 上記した医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩が含まれる。従って、式Ｉの
化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形態で使用することができ
る。前記塩の中には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショ
ウノウ酸塩、、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタ
ン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン
酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。

【００４１】 式Ｉを有する化合物の酸付加塩には、Ｒ中にプロトン化塩基性部分を含む化合
物が含まれる。Ｒ中に塩基性部分を含む化合物はｐＨ７に近い水性媒体中でプロ
トン化し得、前記塩基性部分は中性形態及び酸付加（プロトン化）形態の平衡混
合物として存在し得る。前記基の塩基性が強くなるほど、ｐＨ７付近のプロトン
化度は高くなる。例えば、−ＮＲ^ｆＲ^ｇは適切なｐＨでそのプロトン化形態（−
Ｎ^＋ＨＲ^ｆＲ^ｇＺ⁻、ここでＺ⁻は電荷バランス基である）で存在し得る。前記
した化合物はすべて本発明に包含される。

【００４２】 医薬的に許容され得るエステルは医化学者に自明のものであり、その中にはＵ
ＳＰ ４，３０９，４３８に詳記されているものが含まれる。前記した医薬的に
許容され得るエステルには生理学的条件下で加水分解されるもの、例えばピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチ
ル、及びＵＳＰ ４，４７９，９４７に詳記されているエステルが含まれる。こ
れらのエステルは「生物不安定エステル」とも呼ばれる。

【００４３】 生物不安定エステルは生物学的に加水分解され得、胃腸粘膜を介する良好な吸
収性、胃酸分解に対する耐性及び他の要因のために経口投与に好適であり得る。
生物不安定エステルには、Ｍがアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ
アルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、
アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ア
ルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、
アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基を表す化合物が含まれる。
これらの基のアルキルまたはアリール部分はアシルまたはハロ基で置換され得る
。アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロ
イルオキシメチル、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジル及び（２−オキソ−５−
メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルであるＭが生物不安定エステ
ル形成部分の例である。

【００４４】 Ｙ⁻は、適当な電荷バランスを維持するために必要に応じて存在または不在と
することができる。存在する場合、これらは医薬的に許容され得る対イオンを表
す。無機もしくは有機酸から誘導される多くのアニオンが好適である。前記対イ
オンの代表例は、アセテート、アジペート、アミノサリチレート、アンヒドロメ
チレンサイトレート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼ
ンスルホネート、ブロミド、サイトレート、カンフォレート、カンファースルホ
ネート、クロリド、エストレート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘ
プタノエート、グルコネート、グルタメート、ラクトビオネート、マレート、マ
レエート、マンデレート、メタンスルホネート、パントテネート、ペクチネート
、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、プロピオネート、サ
リチレート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タータレート及びト
シレートである。他の好適なアニオン種は当業者に自明である。

【００４５】 また、電荷中性を維持するために２個以上の陰電荷が必要な場合、対イオンイ
ンジケータは２個以上の陰電荷を有する種（例えば、マロネート、タータレート
またはエチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ））、または２個以上の１
価アニオンを有する種（例えば、クロリド）等を表し得る。複数の陰電荷を有す
る対イオンが正味１個の陽電荷を有するカルバペネムと存在する場合には、適当
数のカルバペネム分子が全電荷バランス及び中性を維持するために一緒に存在し
し得る。

【００４６】 スルタム側鎖を命名する際に使用されるナンバリング及び命名法は次の通りで
ある。

【００４７】

【化２２】

【００４８】 Ｌが１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ａが介在
または末端に存在するＣ_１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基である場合、介
在／末端部分はアルキレン基のいずれかの末端に存在し得、または２〜４個の炭
素原子が存在するときにはアルキレン基を介在する。前記基が２個存在する場合
、これらの基は別々にまたは一緒に存在し得る。よって、ＯＣ（Ｏ）やＯＣＯ_２ のような介在または末端基が含まれる。

【００４９】 同様に、Ｒ^ｑが未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｃ基で置換された、１〜２
個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−
、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨ
ｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、

【００５０】

【化２３】 が介在または末端に存在するＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルである場合、
介在／末端基は別々にまたは一緒に存在し得、アルキル基の一方または両方の末
端に存在し得、またアルキル基と置換基Ｒ^ｃの間に存在し得る。

【００５１】 Ｒ^ｑが少なくとも２個のＲ^ｃ基で置換されている場合、これらの基は介在原子
と一緒になって、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換された、任意に
１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇ及びＣ（Ｏ）が介在する３〜６員炭素環を表し得る。
２個のＲ^ｃ基が一緒になって表される基の例には、

【００５２】

【化２４】 が含まれる。

【００５３】 興味深い式Ｉを有する化合物の亜群は、Ｒ^１がメチルである化合物である。こ
の亜群において、他のすべての変数は上記と同義である。

【００５４】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニ
オンを表す化合物である。この場合、Ｍは陽電荷を有するＱ基の場合のように陽
電荷を有する基で釣り合う陰電荷を表す。また、陽電荷を有するＱ基が２個以上
の陽電荷を含む場合には、カルボキシレートアニオンと組合わせて全電荷中性を
与える陰電荷を有する対イオンが存在し得る。

【００５５】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、Ｐがヒドロキシル、またはヒドロ
キシル保護基で保護されたヒドロキシルを表す化合物である。この亜群において
、他のすべての変数は上記と同義である。

【００５６】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、１つのＲがＬ−Ｑ−Ｒ^ｑを表し、
他のすべてのＲ基はＨ、ハロ、または未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で
置換されたＣ_１−４アルキル基を表す化合物である。この亜群において、他のす
べての変数は上記と同義である。

【００５７】 前記亜群の具体例は、Ｌが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す化合物で
ある。

【００５８】 前記亜群の別の具体例は、Ｑが

【００５９】

【化２５】 （式中、Ｙ⁻は電荷バランス基を表す） を表す化合物である。この亜群において、他のすべての変数は上記と同義である
。

【００６０】 前記亜群の更に別の具体例は、Ｒ^ｑが１〜３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１−６ 直鎖もしくは分枝鎖アルキルである化合物である。この亜群において、他のすべ
ての変数は上記と同義である。

【００６１】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、ＸがＣＲ^２Ｒ^３である化合物であ
る。この亜群において、他のすべての変数は上記と同義である。

【００６２】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、ＸがＮＲ^２である化合物である。
この亜群において、他のすべての変数は上記と同義である。

【００６３】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、ＸがＯである化合物である。この
亜群において、他のすべての変数は上記と同義である。

【００６４】 興味深い式Ｉを有する化合物の別の亜群は、ＲがＨ、ハロ、または未置換であ
るかまたは１〜３個のＲ^ｅで置換されたＣ_１−４アルキルである化合物である。
この亜群において、他のすべての変数は上記と同義である。

【００６５】 興味深い式Ｉを有する化合物の好ましい亜群は、 Ｒ^１がＣＨ_３を表し、 ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し、 Ｐがヒドロキシル、またはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロキシルを表し
、 １個のＲがＬ−Ｑ−Ｒ^ｑであり、残りのＲがそれぞれ独立してＨ、ハロ、または
未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅで置換されたＣ_１−４アルキルであり、 他のすべての変数は上記と同義である化合物である。

【００６６】 本発明の１実施態様において、 Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^ｄがＨまたはＣ_１−４アルキルであ
るか、或いはＲ^ａ及びＲ^ｄは介在原子と一緒になって４〜６員環を表し、 Ｒ^ｅがハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり、 Ｌが−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、 Ｑが

【００６７】

【化２６】 （式中、Ｙ⁻は電荷バランス基を表す） を表し、 Ｒ^ｑが１〜３個のＲ^ｃ基で置換された、任意にＣ（Ｏ）ＮＲ^ａまたは

【００６８】

【化２７】 が介在するＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、 Ｒ^ｃが上記と同義である化合物である。

【００６９】 本発明の代表的化合物の例を表１に示す。

【００７０】

【表２】

【００７１】 本発明化合物は、適当に保護した活性化２−ヒドロキシメチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートを１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレ
ン２，２−ジオキシド、１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン２
，２−ジオキシドまたは１Ｈ−３−オキソ−２−チア−１−アザ−フェナレン２
，２−ジオキシド基と反応させ、こうして導入した側鎖を所望通りに修飾し、そ
の後存在する保護基を除去して所望する最終生成物を得ることにより製造される
。上記方法は、添付のフローチャートに示す一般的な条件を用いて例示される。

【００７２】

【化２８】

【００７３】

【化２９】

【００７４】 上記フローチャートＡ及びＢに関して、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ、Ｍ、Ｘ、Ｌ、Ｑ及びＲ ^ｑ は式Ｉの化合物に関して定義した通りである。

【００７５】 Ｐ^＊はＨ、Ｆまたは保護ヒドロキシル基を表す。

【００７６】 Ｒ^ｏはカルボキシル保護基を表す。

【００７７】 Ｒ^＊はＲ、及びＲを与えるように式Ｉを有する化合物の合成中に所要により修
飾される基から選択される基を表す。よって、Ｒ^＊はＲまたはＲの前駆体と見做
され得る。

【００７８】 Ｐ”はヒドロキシル保護基を表す。

【００７９】 Ｑ’−Ｒ^ｑ’は、最終生成物中に上にＱ−Ｒ^ｑとして定義される基が導入され
るように中間体Ｂ２（Ｂ２の活性化時に）と反応する中性またはモノカチオン基
を表す。よって、Ｑ’−Ｒ^ｑ’はＱ−Ｒ^ｑの前駆体と見做され得る。

【００８０】 Ｒ^ｑ’はＲ^ｑ、及びＲ^ｑを与えるように式Ｉを有する化合物の合成中に所要に
より修飾または脱保護される基から選択される基を表す。よって、Ｒ^ｑ’はＲ^ｑ またはＲ^ｑの前駆体と見做され得る。

【００８１】 本発明化合物の合成時に使用される１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナ
レン２，２−ジオキシド、１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン
２，２−ジオキシドまたは１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザ−フェナレン
２，２−ジオキシド側鎖基（ＳＣＧ）の幾つかは化学文献に記載されている。或
いは、所要ＳＣＧに容易に変換され得る前駆体化合物も文献に記載されている。
所要ＳＣＧが文献に記載されていない場合には、ＳＣＧを新たに開発した合成に
より合成しなければならない。当業者ならば、過度の実験を行うことなく直接的
に所要化合物を製造するために類似ＳＣＧの公知合成方法を採用することができ
る。

【００８２】 １Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシド、１Ｈ，３
Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン２，２−ジオキシドまたは１Ｈ−３
−オキサ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシド側鎖基（ＳＣＧ
）を、まず２位に活性化ヒドロキシメチル基を有する適当に保護されたカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。

【００８３】 ２位に−ＣＨ_２ＯＨ置換基を有するカルバペネム核は、援用により本明細書に
含まれるとするＳｃｈｍｉｔｔ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４
１（６），７８０−７８７（１９８８）に従って得ることができる。

【００８４】 カルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は、通常カルボキシル保護基（例え
ば、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロ
ロエチル、２−トリメチルシリルエチル等）として保護される。更に、６−（ヒ
ドロキシエチル）側鎖のヒドロキシ基は、任意にヒドロキシル保護基（例えば、
トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰ
Ｓ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカル
ボニル、２−トリクロロエトキシカルボニル等）により保護される。

【００８５】 カルバペネムへの１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオ
キシド、１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン２，２−ジオキシ
ドまたは１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシ
ド側鎖基（ＳＣＧ）の付加は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中にヒドロキシメチル−カルバペ
ネム及び１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシド、１
Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン２，２−ジオキシドまたは１
Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシド側鎖基を
含む溶液を、（予め混合した）適当な活性化試薬（例えば、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート（ＤＩＡＤ）／トリブチルホスフィン等）で約−２０〜３５℃の
温度で約５〜９０分間処理することにより実施される。

【００８６】 或いは、１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシド、
１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン２，２−ジオキシドまたは
１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザ−フェナレン２，２−ジオキシド及びカ
ルバペネムを適当な溶媒中でアゾジカルボキシレートまたはホスフィン試薬と混
合し、活性化試薬の他の成分（それぞれ、ホスフィンまたはアゾジカルボキシレ
ート）を前記混合物に添加することもできる。スルタム側鎖基カルバペネム及び
活性化試薬を混合したら、反応を約−２０〜３５℃の温度で約５〜９０分間進行
させる。

【００８７】 次いで、生じた混合物を当業者に公知の一般的な後処理方法にかけて、粗な２
−（２，２−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレニル、２，
２−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレニルまたは２
，２−ジオキソ−１Ｈ−３−オキサ−２−チア−１−アザ−フェナレニル）メチ
ル置換カルバペネムを得、これを所要により結晶化するかまたは適当な溶媒（例
えば、ヘキサン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、アセトン、メタノール等）または２種以上の混合物を溶離液とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけることにより精製する。

【００８８】 場合により、中間体Ａ２中の置換基Ｒ^＊を修飾して、最終生成物Ｉ中に所望の
置換基Ｒを生成しなければならない。保護基Ｐ^＊及びＲ^ｏを除去する前にＲ^＊置
換基を修飾することが通常最良である。この方法は、フローチャートＢに示され
ており、ここで中間体Ｂ１はＲ^＊基の１つが置換基Ｌ−Ａ−Ｒ^ｑの前駆体である
中間体Ａ２の例である。スキームには１つの環に関する方法しか例示していない
が、当業者は置換基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑが最終生成物Ｉｂのいずれかのフェニル環に位
置し得ることに注目すべきである。

【００８９】 フローチャートＢの中間体Ｂ１において、置換基Ｒ^＊はＬ−ＯＰ”（式中、Ｌ
は上記と同義であり、Ｐ”はヒドロキシル保護基である）として表される。好適
な保護基Ｐ”はトリメチルシリル及びトリエチルシリルである。トリアルキルシ
リル基は、水と混和性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
またはイソプロパノール）からなる溶媒中で強酸（例えば、トリフルオロメタン
スルホン酸、硫酸、塩酸等）で処理することにより容易に除去される。陽電荷を
有する置換基は、Ｌ−ＯＨのヒドロキシル基を適当な脱離基（例えば、トリフレ
ート、メシレート、トシレート、イオダイド、クロリド、ブロミド等）に変換す
ることにより該ヒドロキシ基を活性化した後、生じた脱離基を求核試薬として作
用し得る窒素原子を含む化合物Ｑ’−Ｒ^ｑ’（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール
、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール、１−メチル−４−アザ−１−
アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（カルバモイルメチル）−４−
アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２．２］−オクタン、１−（３−ヒドロキ
シプロプ−１−イル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２．２］−オ
クタン等）で置換することにより側鎖に導入され得る。

【００９０】 場合により、Ｂ３を生成するためのヒドロキシル基の活性化及びＱ’−Ｒ^ｑ’
による置換は、化合物Ｑ’−Ｒ^ｑ’の塩基性を利用し、それを活性化反応におい
て塩基として使用することにより単一ステップで実施され得る。

【００９１】 ヒドロキシル基の適当な脱離基への変換は、ヒドロキシル置換化合物を適当な
溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等）
中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等）の存在下で活性化試薬（例えば、無水トリフルオロメタンス
ルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、メタンスルホニル
クロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等）と約
−１００〜０℃の温度で約５〜１２０分間処理することにより実施される。こう
して得た中間体は脱離基を含み、この脱離基は約−１０〜５０℃の温度で適当な
溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）中に中間体を含む溶液を過剰
のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで約０．２５〜２４時間処理すること
により他の脱離基、イオダイドに変換され得る。

【００９２】 多くの場合、ヨウ化物は、更に精製することなく使用し得る十分に純粋な形態
で得られる。ヨウ化物が結晶性でないならば、取扱いを容易とするためにヨウ化
物をベンゼンから凍結乾燥して取扱いの容易な非晶質固体としてもよい。

【００９３】 活性化ヒドロキシ基またはヨウ化物は、活性化中間体を試薬Ｑ’−Ｒ^ｑ’と反
応させることにより置換される。場合により、ヒドロキシル基の活性化及び置換
は単一ステップで実施され得る。活性化試薬を、上記したように適当な溶媒（例
えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、ア
セトニトリル、ＤＭＳＯ等）中、適当な塩基の存在下でヒドロキシル置換化合物
の溶液に添加する。生じた活性化中間体を１〜３モル当量の化合物Ｑ’−Ｒ^ｑ’
で約−７８〜５０℃の温度で約１５〜１２０分間処理する。場合により、１つの
溶媒中で活性化中間体を形成し、活性化中間体を単離し、別の溶媒中で置換反応
を実施することが望ましい。或いは、中間体を単離せずに置換反応を実施しても
よく、Ｑ’−Ｒ^ｑ’を塩基として使用する場合には活性化中間体の形成と同時に
実施してもよい。

【００９４】 置換反応をヨウ化物を用いて実施するのが最良の場合には、ヨウ化物の溶液を
ほぼ当量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑ’−Ｒ^ｑと混合する。その後
、非求核性酸の銀塩（例えば、銀トリフルオロメタンスルホネート、銀テトラフ
ルオロボレート等）を添加する。反応は銀塩の非存在下でも進行するが、銀塩を
存在させると反応はより迅速に進行する。更に、銀塩は反応混合物から置換ヨウ
化物を除去するのを助け、後続反応の効率を向上させ得る。次いで、生じた混合
物を当業者に公知の一般的な後処理方法にかけて粗な生成物を得、これを所要に
より再結晶またはクロマトグラフィーにより精製する。

【００９５】 側鎖に陽電荷を導入するための別の方法は、適当なアルキル化試薬ＡＲ（例え
ば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ベンジルトリクロロアセトイミデート、メチル
トリフルオロメタンスルホネート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ート等）との反応により４級化され得る窒素原子を含む側鎖（すなわち、Ｒ^＊基
）に適用され得る。側鎖中の窒素原子の４級化は化合物の溶液をやや過剰量（１
．０５〜１．２モル当量）のアルキル化試薬で処理することにより実施される。

【００９６】 所要により置換基Ｒ^ｑ’を修飾し、残りの保護基を除去すると、最終生成物（
Ｉｂ）が得られる。これらの変換は、使用した保護基、或いはＲ^ｑ’からＲ^ｑへ
の変換に必要な修飾または使用した保護基に依存して多数の公知方法により実施
され得る。

【００９７】 例えば、最終生成物のＲ^ｑが第１級アミノ基（−ＮＨ_２またはプロトン化形態
のＮ^＋Ｈ_３）を含むときには、アミノ基は通常保護された形態としてまたは前駆
体基としてＲ^ｑ’中に存在する。アミノ基の適当に保護された形態はアリルオキ
シカルボニルアミノまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノであり、
適当なアミン前駆体はアジド基である。アミノ基はＰ^＊及びＲ^ｏの脱ブロックと
同時にまたはその後に確立された方法により遊離される。例えば、アジド基及び
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基は接触水素化によりアミノ基に変
換され、アリルオキシカルボニルアミノ基はアリルスカベンジャーの存在下でパ
ラジウム触媒で処理することによりアミノ置換基となる。

【００９８】 標的化合物の合成は、最終前中間体中に存在する保護基を当業者に公知の一般
的方法に従って除去することにより終了する。次いで、脱保護した最終生成物を
、所要により一般的技術、例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相シリカゲ
ルを用いるＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲルを用いるＭＰＬＣ等、または再結晶
により精製する。

【００９９】 最終生成物の構造は、一般的方法（例えば、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＵＶ）に
より決定される。最終生成物が結晶性でないならば、取り扱いを容易とするため
に、最終生成物を水から凍結乾燥して取り扱いが容易な非晶質固体としてもよい
。

【０１００】 本発明化合物は各種グラム陽性菌及びやや劣るがグラム陰性菌に対して効果的
な抗菌剤であり、従ってヒトまたは動物用医薬において有用である。

【０１０１】 本発明の多くの化合物は、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生物学的に活性であ
る。インビトロの抗菌活性から、本発明化合物を感受性細菌に感染している哺乳
動物に投与したときのインビボ活性が予測される。

【０１０２】 一般的な感受性テストを用いて、本発明化合物はＭＲＳＡに対して活性である
ことが分かる。

【０１０３】 本発明化合物は、該化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることにより
医薬組成物に処方され得る。前記担体の例を以下に示す。

【０１０４】 本発明化合物は、粉末または結晶形態、溶液または懸濁液の形態で使用され得
る。前記化合物は、各種方法により、特に局所、経口または（静脈内または筋肉
内）注射による非経口により投与され得る。

【０１０５】 好ましい投与（デリバリー）経路である注射用組成物は、アンプル中の単位剤
型で、またはマルチドーズ容器で製造され得る。注射用組成物は、油性または水
性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取り得、各種の製剤化
成分を含み得る。或いは、活性成分は、投与時に滅菌水のような適当なビヒクル
を用いて再構成される（凍結乾燥または非凍結乾燥）粉末の形態であってもよい
。注射用組成物の場合、担体は通常滅菌水、食塩水または別の注射用液体（例え
ば、筋肉注射用ラッカセイ油）からなる。各種緩衝剤、保存剤等を配合すること
もできる。

【０１０６】 局所用組成物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤を形成するためには
疎水性または親水性基剤のような担体、塗布剤を形成するためには水性、油性ま
たはアルコール性液体、また散剤を形成するためには乾燥賦形剤を用いて処方さ
れ得る。

【０１０７】 経口用組成物は、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤及び経口液剤のような形態を
取り得る。前記経口用組成物は、慣用の製剤化成分のような担体を使用し得、徐
放性及び即放性形態が含まれ得る。

【０１０８】 投与量は、治療対象者の状態及び体型、投与経路及び頻度、選択した特定化合
物に対する病原菌の感受性、感染の毒力及び他の要因に大きく依存する。しかし
ながら、抗菌業界で周知の治療原則に従う医者の自由裁量の余地も残されている
。感染の種類及び治療対象者の独自性とは別にして、正確な投与計画に影響を及
ぼす他の要因は化合物の分子量である。

【０１０９】 ヒトに投与するための単位剤型あたりの液体または固体の組成物は約０．０１
〜約９９％、好ましくは約１０〜６０％の活性物質を含み得る。前記組成物は、
通常約１５ｍｇ〜約２．５ｇの活性成分を含む。しかしながら、一般的に、約２
５０〜１０００ｍｇの範囲の投与量を使用することが好ましい。非経口投与する
場合、単位剤型は通常、滅菌水溶液中に純粋化合物を含み得、または中性ｐＨ及
び等張性に調整され得る液剤として使用される可溶性粉末の形態を取り得る。

【０１１０】 本発明は細菌感染の治療を要する哺乳動物における細菌感染の治療方法をも包
含し、その方法は前記哺乳動物に対して該感染を治療するのに有効な量の式Ｉの
化合物を投与することを含む。

【０１１１】 式Ｉの抗菌性化合物を投与するための好ましい方法には、経口及び非経口、例
えばｉ．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラス注射及びｉ．ｍ．注射が含まれる。

【０１１２】 成人の場合、１日あたり約５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの抗菌性化合物を１
〜４回分割投与することが好ましい。抗菌性化合物の好ましい投与量は１日あた
り２５０〜１０００ｍｇであり、１〜４回分割投与する。より具体的には、軽い
感染の場合、１日あたり約２５０ｍｇを２〜３回分割投与することが推奨される
。感受性の高いグラム陽性菌に中程度に感染している場合には、１日あたり約５
００ｍｇを３〜４回分割投与することが推奨される。抗生物質に対する感受性が
上限にある微生物にひどく、命を脅かすほど感染している場合には、１日あたり
約１０００〜２０００ｍｇを３〜４回分割投与することが推奨され得る。

【０１１３】 小児の場合、１日あたり約５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重を２〜４回分割投与するこ
とが好ましい。１０ｍｇ／ｋｇの用量が通常推奨される。

【０１１４】 式Ｉの化合物は、カルバペネムとして公知の広範なクラスに属する。多くのカ
ルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として公知の腎酵素による攻撃
を受けやすい。この攻撃、すなわち分解を受けると、カルバペネム抗菌剤の効力
が低下する恐れがある。一方、本発明化合物の多くは前記した攻撃を受けにくく
、従ってＤＨＰ阻害剤を使用する必要がない。しかしながら、本発明においてＤ
ＨＰ阻害剤の使用は任意であり、本発明の一部である。ＤＨＰ阻害剤及びそのカ
ルバペネムとの併用は、例えば１９７９年７月２４日出願の欧州特許出願第７９
１０２６１６．４号明細書（特許番号０ ００７ ６１４）及び１９８２年８月
９日出願の欧州特許出願第８２１０７１７４．３号明細書（公開番号０ ０７２
０１４）に記載されている。

【０１１５】 ＤＨＰ阻害が所望または所要される場合には、本発明化合物を上記した特許明
細書及び特許出願公開明細書に記載されている適当なＤＨＰ阻害剤と共に使用さ
れ得る。上記した欧州特許出願には、本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性を測
定するための方法が記載されており、適当な阻害剤、配合組成物及び治療方法も
開示されている。配合組成物中の式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比
は約１：１である。

【０１１６】 好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ
）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
またはその有用な塩である。

【０１１７】 本発明を下記する非限定的実施例を参照して更に説明する。

【０１１８】 製造例１ ２，２−ジオキソ−１−メチル−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザフェ
ナレン

【０１１９】

【化３０】 無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６１．１
％分散液４１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を含む氷冷スラリーに２，２−ジオキソ
−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１，３−ジアザフェナレン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、０〜５℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化
メチル（０．０６８ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。０〜５℃で更に３０
分間撹拌した後、混合物をエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ
，２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し
、ジエチルエーテル（２０ｍｌ，２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発さ
せて、固体残渣（２１６ｍｇ）を得た。プロトンＮＭＲは、出発物質：モノメチ
ル生成物：ジメチル生成物の２９：２７：４４混合物を示した。生成物混合物を
２枚の１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートを用いる分取薄層ク
ロマトグラフィーにより精製した。プレートをジクロロメタン中１０％酢酸エチ
ルで展開した。Ｒ_ｆ０．４７−０．６７のバンドを取り出し、酢酸エチルで溶離
した。溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（４４ｍｇ）を固体として得た。

【０１２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ ３．２２（ｓ，ＣＨ_３）
、６．９４（ｄ，アリール−Ｈ）、７．１０（ｄ，アリール−Ｈ）、７．４６（
ｔ，アリール−Ｈ）、７．５０（ｔ，アリール−Ｈ）、７．６１（ｍ，２つのア
リール−Ｈ）。

【０１２１】 標記化合物の合成のための出発物質は、Ｆｏｒｓｔｅｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｉｌｃ
ｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．及びＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，
９９３（１９７１）に記載の手順に従って（当業界で公知の）１，８−ジアミノ
−ナフタレンから製造した。

【０１２２】 実施例１ ナトリウム（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−
１−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チ
ア−１，３−ジアザ−フェニレン−１−イルメチル）−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート

【０１２３】

【化３１】 ステップ１：アリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカ
ルボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェニレン−１−イルメチル
）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 無水テトラヒドロフラン（０．７７ｍｌ）中にアリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−
６−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−ヒドロキシメ
チル−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３８．３ｍ
ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、３−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−２−チア−１，３−ジアザ−フェニレン（２７．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ
）及びトリフェニルホスフィン（３３．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を含む溶
液を氷浴において冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート（０．０２４８ｍＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴
下した。混合物を５℃で３０分間撹拌した後、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）
で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、ガ
ムを得た（１２４ｍｇ）。このガムを１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルＧ
Ｆプレートを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。プレートをジ
クロロメタン中２％酢酸エチルで展開した。生成物バンド（Ｒ_ｆ０．３２−０．
４９）を取り出し、酢酸エチルで溶離して、アリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−（３
−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−
フェニレン−１−イルメチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（３９ｍｇ）を油状物として得た。

【０１２４】 ステップ２：ナトリウム（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ
−エチル］−１−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェニレン−１−イルメチル）−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート ステップ１からの生成物（３９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニル
ホスフィン（５．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を１：１ 酢酸エチル−ジクロ
ロメタン（１．３ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴において冷却し、酢酸エチル中
０．５Ｍ ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．１４８ｍｌ，０．０７４ｍｍ
ｏｌ）、２−エチルヘキサン酸（０．０１１８ｍｌ，０．０７４ｍｍｏｌ）及び
テトラキス（トリフェニルホスティン）パラジウム（０）（７．７ｍｇ，０．０
０６７ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌して、透明
な琥珀色溶液を得た。溶液をジエチルエーテル（６．５ｍｌ）で希釈して、オフ
ホワイト色の沈殿を得た。固体を遠心して集め、エーテル（２×５ｍｌ）で洗浄
し、真空下で乾燥した。固体を数滴のアセトニトリルを含有する水（１ｍｌ）に
溶解し、１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ ＲＰＳ−Ｆプレートに筋状に流し、この
プレートを氷冷タンクにおいて４：１ 水−アセトニトリルで展開した。Ｒ_ｆ０
．２０−０．８０のＵＶ可視バンドを取り出し、４：１ アセトニトリル−水（
４×１０ｍｌ）で溶離した。溶出物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ヘキサン（２×
２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で５．６ｍｌ容量まで濃縮し、０．４５ミクロンＣ
Ｒアクロディスクを介して濾過し、凍結乾燥して、標記化合物（１９．９ｍｇ）
を白色非晶質固体として得た。

【０１２５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（７７：２３ Ｄ_２Ｏ−ＣＤ_３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ １．３
０（ｄ，１−ＣＨ_３）、１．３５（ｄ，ＣＨ_３ＣＨＯＨ）、３．２３（ｍ，Ｈ−
１）、３．４８（ｄｄ，Ｈ−６）、３．５６（ｓ，ＮＣＨ_３）、４．０９（ｄｄ
，Ｈ−５）、４．３０（ｍ，ＣＨ_３ＣＨＯＨ）、４．８６及び５．４５（２つの
ｄ，２−ＣＨ_２）、７．３９（ｍ，２つのアリール−Ｈ）、７．７２（ｔ，アリ
ール−Ｈ）、７．７６（ｔ，アリール−Ｈ）、７．９２（ｍ，２つのアリール−
Ｈ）。

【０１２６】 ＵＶ（０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０））λ_ｍａｘ ２７４ｎｍ（ε
８，３００）及び３１１ｎｍ（ε ７，５８０）。 ＩＲ（ＫＢｒ） １７４４、１５８６、１３８９、１３５３、１２８３、１１
８８、１１６０、１０６１、８２１、７６４及び６１３ｃｍ^−１。

【０１２７】 実施例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チ
ア−１−アザ−フェニレン−１−イルメチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−
エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート

【０１２８】

【化３２】 実施例１の手順に従って、ただしステップ１における３−メチル−２，２−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェニレンを２，２−
ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２−チア−１−アザ−フェナレンに代えて標記化合物を
製造する。

【０１２９】 実施例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛５−［２−（４−カルバモイルメチル−１，４
−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−３−メ
チル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェ
ナレン−１−イルメチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−１−メチ
ル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリド

【０１３０】

【化３３】 ステップ１：アリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカ
ルボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−［３−メチル−２，２−ジオキソ
−５−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−２−チ
ア−１，３−ジアザ−フェナレン−１−イルメチル］カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート 無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中にアリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［
１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−ヒドロキシメチル−
１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ，１．
０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び２
，２−ジオキソ−５−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−２，３−ジ
ヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン（４３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ
）を含む溶液を氷浴において冷却し、窒素雰囲気下で撹拌しながらジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（０．２４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を数分間を要して
滴下する。生じた溶液を冷却下で３０分間撹拌した後、クロロホルムで希釈し、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣をヘキサン−酢酸エチルを溶離液とするシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アリル（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−１−メチ
ル−２−［３−メチル−２，２−ジオキソ−５−（２−トリエチルシラニルオキ
シ−エチル）−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン−１
−イルメチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

【０１３１】 ステップ２：アリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカ
ルボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−｛３−メチル−２，２−ジオキソ
−５−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン−１−イルメチル｝−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中のステップ１からの化合物（３７０ｍｇ
，０．５ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ トリフルオロメタンス
ルホン酸水溶液（０．０５ｍｌ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１５分
間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）及び５％炭酸水素ナトリウム（
５ｍｌ）に分配する。有機相を５０％飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、無水トルエンでストリッピングして、脱
シリル化アルコールの残渣を残す。

【０１３２】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に粗アルコール（０．５ｍｍｏｌ）を含む
溶液を氷−メタノール浴（−２０℃）において冷却し、窒素雰囲気下で撹拌する
。溶液を２，６−ルチジン（０．１７５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）及び無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸（０．１２６ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）で順次処理する
。−２０〜−１５℃（浴温）で４０分間撹拌後、溶液をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、０．１Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、アリル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチ
ル］−１−メチル−２−｛３−メチル−２，２−ジオキソ−５−［２−（トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−２−チア−１
，３−ジアザ−フェナレン−１−イルメチル｝−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートを得る。

【０１３３】 ステップ３：アリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカ
ルボニルオキシ−エチル］−２−｛５−［２−（４−カルバモイルメチル−１，
４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−３−
メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フ
ェナレン−１−イルメチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートビス（トリフルオロメタンスルホネート） ステップ２に記載のように製造したトリフレート誘導体のサンプル（９５ｍｇ
，０．１２５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．０ｍｌ）に溶解し、溶液を
１−カルバモイルメチル−１−アゾニア−４−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クタントリフルオロメタンスルホネート（４４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理
する。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、真空下で蒸発させて残渣を得、
この残渣を室温で更に９０分間熟成する。残渣を無水ジエチルエーテルで磨砕し
て、アリル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオ
キシ−エチル］−２−｛５−［２−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾ
ニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−３−メチル−２
，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−ジアザ−フェナレン−
１−イルメチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を得る。

【０１３４】 ステップ４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛５−［２−（４−カルバモイルメ
チル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチ
ル］−３−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−２−チア−１，３−
ジアザ−フェナレン−１−イルメチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル
］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリド ステップ３の粗なビス保護中間体（約０．１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（４．９ｍｇ，０．０１８７ｍｍｏｌ）、ジメドン（５３ｍｇ，０．３
７８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
７．２ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ
）に溶解する。溶液を窒素でパージした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．０６５ｍｌ，０．３７３ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１５分間撹拌後
、反応混合物をジエチルエーテルに添加して、粗な生成物を沈殿させる。この沈
殿をエーテル（２×５ｍｌ）で磨砕し、真空下で乾燥する。１：１ アセトニト
リル−水（１ｍｌ）中の沈殿をＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ ＣＭ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）
弱カチオン交換樹脂（３ｍｌ）に添加する。カラムを１：１ アセトニトリル−
水（４ｍｌ）、水（３×５ｍｌ）及び５％塩化ナトリウム水溶液（５×３ｍｌ）
で順次溶離する。生成物を含む塩化ナトリウムフラクションを集め、氷で冷却し
、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ ＣＧ−１６１（ＴｏｓｏＨａａｓ）樹脂（３ｍｌ）の
カラムに充填する。Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍカラムを氷冷水（３×５ｍｌ）、水中
２０％イソプロパノール（１０×３ｍｌ）で順次溶離する。生成物を含む水性イ
ソプロパノールフラクションを合わせ、真空で濃縮してイソプロパノールを除去
し、凍結乾燥して、標記化合物を非晶質固体として得る。

【０１３５】 実施例４〜３８ 実施例１〜３の手順を適当に修正して、下記化合物を製造する。

【０１３６】

【表３】

【０１３７】

【表４】

【０１３８】

【表５】

【０１３９】

【表６】

【０１４０】

【表７】

【０１４１】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ブリザード，テイモシー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA06 KB03 KB04 KB05 KB12 KB13 KB16 4C072 MM02 4C086 AA01 AA03 CC08 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 医薬的に許容され得る塩を含めた、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し、 ＣＯ_２Ｍはカルボン酸、医薬的に許容され得るカルボン酸塩、カルボキシレー
   トアニオン、医薬的に許容され得るエステル基、または保護基で保護されたカル
   ボン酸を表し、 ＸはＣＲ^２Ｒ^３、ＮＲ^２またはＯを表し、 Ｒ^２及びＲ^３は独立してＨまたはＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^２及び
   Ｒ^３は基ＣＲ^２Ｒ^３中のコア炭素原子と一緒になって３〜６員シクロアルキル環
   を形成し、 Ｐは水素、ヒドロキシル、Ｆ、またはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロ
   キシルを表し、 各Ｒは独立してＲ^ｂ、 【化２】 、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ_２−６アルケニル、または基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑ（ただし、
   Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑで表されるＲ基は１個のみ存在し得る）を表すか、また１個のＲ基
   は（存在するならば）Ｌ及び介在原子と一緒になって５〜６員環を表し得、 Ｌは何も介在しないか、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２及びＣ
   （Ｏ）ＮＲ^ａが介在または末端に存在するＣ_１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキレ
   ンであり、 Ｑは 【化３】 を表し、 Ｙ⁻は電荷バランス基であり、 ｎは全電荷中性を維持するように選択される０〜２の値であり、 Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｑは未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｃ基で置換された、何も介在しない
   か、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、 【化４】 が介在または末端に存在するＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、 Ｈｅｔはヘテロアリール基であり、 各Ｒ^ｂは独立してＨ、ハロ、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＮ、
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｄ、及び未置換であ
   るかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−４アルキルから選択され、 各Ｒ^ｃは独立してハロ、ＯＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＳＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆＲ^ｇＺ ⁻ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻ 、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻ 、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ヘテロアリリウム（Ｒ^ｂ）_３Ｚ ⁻ 、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＮＲ^ａＣ
   （Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、及び 【化５】 から選択されるか、或いは ２個以上のＲ^ｃ基が存在するときには、２個のＲ^ｃ基は介在原子と一緒になっ
   て、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換された、任意に１〜３個のＯ
   、Ｓ、ＮＲ^ｇ及びＣ（Ｏ）が介在する３〜６員炭素環を形成し得、 Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、或いはＲ^ａ及びＲ^ｄは介在原子と
   一緒になって４〜６員環を表し、 Ｒ^ｅはハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄ及びＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選択され、 Ｒ^ｆはＨ、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−６直鎖
   もしくは分枝鎖アルキル、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、未置換であるかまたは１〜３個
   のＲ^ｅで置換されたＣ_３−６シクロアルキル、または 【化６】 であるか、或いは Ｒ^ａ及びＲ^ｆは介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ
   ）が介在する４〜６員環を形成し、 Ｒ^ｇはＨ、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−６アル
   キル、未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅで置換されたＣ_３−６シクロアルキ
   ル、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａ、またはＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆであり
   、或いは Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａまたはＣ（Ｏ
   ）が介在する４〜６員環を形成し、 Ｚ⁻はＹ⁻、アセテート、ベンゾエート、ブロミド、クロリド等の一価アニオ
   ン、及びＣＯ_２Ｍ（ここで、Ｍは陰電荷である）のような内部アニオンから選択
   される電荷バランス基である］ で表される化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１はメチルを表す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表す請求項１に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 １個のＲはＬ−Ｑ−Ｒ^ｑを表し、残りのＲ基はすべてＨ、ハ
   ロ、または未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅで置換されたＣ_１−４アルキル
   を表す請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｍは、陽電荷を有するＱ基で釣り合う陰電荷を表す請求項４
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 陽電荷を有するＱ基が２個以上の陽電荷を含む場合には、カ
   ルボキシレートアニオンとの組み合わせで全電荷中性を与える陰電荷を有する対
   イオンが存在し得る請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｌは−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す請求項４に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｑは 【化７】 （式中、Ｙ⁻は電荷バランス基を表し、ｎは０〜２である） を表す請求項４に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^ｑは１〜３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１−６直鎖または分
   枝鎖アルキルである請求項４に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸはＣＲ^２Ｒ^３である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＸはＮＲ^２である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＸはＯである請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 各Ｒは独立してＨ、ハロ、または未置換であるかまたは１
    〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^１はＣＨ_３を表し、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｐはヒドロキシル、またはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロキシルを表
    し、 １個のＲはＬ−Ｑ−Ｒ^ｑであり、残りのＲはそれぞれ独立してＨ、ハロ、また
    は未置換であるかまたは１〜３個のＲ^ｅで置換されたＣ_１−４アルキルであり、 Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、或いはＲ^ａ及びＲ^ｄは介在原子と
    一緒になって４〜６員環を表し、 Ｒ^ｅはハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり、 Ｌは−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、 Ｑは 【化８】 （式中、Ｙ⁻は電荷バランス基を表し、ｎは０〜２である） を表し、 Ｒ^ｑは１〜３個のＲ^ｃ基で置換された、任意にＣ（Ｏ）ＮＲ^ａまたは 【化９】 が介在するＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、 Ｒ^ｃは上記と同義である請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 表１中の式： 【表１】 で表される請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と共
    に含む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 細菌感染の治療方法であって、該治療を要する哺乳動物患
    者に対して請求項１に記載の化合物を細菌感染を治療するのに有効な量投与する
    ことを含む前記方法。