JP2002515882A - カルバペネム系抗菌化合物、該化合物を含む組成物および治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネム核が２位で、ＣＨ₂基を介して結合したナフトスルタムによって置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。該ナフトスルタムはさらに、１以上のカチオン基を含む各種置換基によって置換されている。該化合物は式（Ｉ）で表される。医薬組成物および使用方法も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】カルバペネム系抗菌化合物、該化合物を含む組成物および治療方法 発明の背景 本発明は、カルバベネム核が２位で、ＣＨ₂基を介してカルバペネムに連結し ている含スルホンアミド環系によって置換されているカルバペネム系抗菌剤に関 する。含スルホンアミド環系はさらに、カチオン基を含む各種置換基によって置 換されている。 本発明のカルバペネムは、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis（ＭＲＳＥ ）およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性Staphylococci（ＭＲＣＮＳ）に対し て有用である。従って本発明の抗菌化合物は、これらの抑制が困難な病原菌によ って引き起こされる感染を治療する療法に大きく貢献するものである。そのよう な病原菌に対して有効であって、同時に望ましくない副作用が比較的見られない 薬剤の必要性が高まってきている。発明の概要 本発明の化合物は下記式Ｉで表されるか、あるいはそれの医薬的に許容される 塩である。 式中、Ｒ¹はＨまたはメチルを表し； ＣＯ₂Ｍはカルボン酸、カルボン酸アニオン、医薬的に許容されるエステル基 または保護基によって保護されたカルボン酸を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基によって保護された水酸基を表し； Ｘ¹およびＸ²は水素を表すか、あるいはＸ¹とＸ²が一つとなってカルボニル基 を表し； 各Ｒは独立に、−Ｒ^*、−Ｑ；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^aＲ^b ；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^h；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^c； −ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^b；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a；−ＯＣ（Ｏ ）Ｒ^a；− ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^bＲ^c；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂ Ｒ^h；−ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｒ^b；未置換または１〜４個のＲ^d基で置換された直鎖もし くは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに未置換または１〜４個のＲ^d基で置換され た−Ｃ_3-7シクロアルキルから選択され； 各Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素、−Ｒ^*、未置換または１〜４個のＲ^d基 で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは未置換または１〜 ４個のＲ^d基で置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルを表すか；あるいは Ｒ^aとＲ^bとが何らかの介在原子とともに一体となって、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^c （Ｒ^cは上記で定義したもの）または−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良 い４〜６員の飽和環を表し、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換され ており；あるいは Ｒ^aとＲ^bとが何らかの介在原子とともに一体となって、１〜３個のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^a（Ｒ^aは上記で定義したもの）または−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても 良い４〜６員の飽和環を表し、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換さ れており； 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f； −ＯＲ^g；−ＳＲ^g；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；− ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣ（Ｏ） Ｒ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h ；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f） Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し； 各Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；−Ｒ^*；未置換または１〜４ 個のＲ^f基で置換 された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか；あるいは Ｒ^eとＲ^fとが何らかの介在原子とともに一体となって、１〜３個のＯ、Ｓ、− Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記で定義したもの）によって中断されていても 良い４〜６員の飽和環を表し、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換さ れており； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h、−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたは ウレイドを表し； 各Ｒ^hは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル基またはフェニル基を表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場 合に、該Ｒ^h基が一体となって、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ） −、ＮＨおよびＮＣＨ₃によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表す ことができ； Ｑは、 から成る群から選択され、 式中、ａおよびｂは１、２もしくは３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳもしくはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは、ＣＲ^t、ＮもしくはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし、Ｎ⁺ Ｒ^sであるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり； Ｒ^*は下記の群から選択され 式中、 ｄはＯ、ＳもしくはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮもしくはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただしいかな る構造においても、Ｎ⁺Ｒ^kを表すのはｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個以下 であり； Ｒ^kは水素；未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている直鎖もし くは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；または−（ＣＨ₂）_nＱを表し、ｎは１、２もしく は３であり、Ｑは上記で定義した通りであり； 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ； −ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿ Ｒ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ；−ＯＣＯ ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−ＣＮＲⁿ ＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未置換または１〜 ４個のＲⁱ基で置換された直鎖も しくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された−Ｃ_3-7 シクロアルキル；ならびに−（ＣＨ₂）_nＱからなる群から選択されるもので あり、ｎおよびＱは上記で定義した通りであり； ＲⁿおよびＲ^oは、水素、フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換され た直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； 各Ｒ^sは独立に、水素、フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された 直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^uＲ^v； −ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；− ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u； −ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未 置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直 鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； あるいは Ｒ^uとＲ^vとが何らかの介在原子とともに一体となって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し 、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖もしく は分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基で置換されていても良い−Ｃ_3-6シ クロアルキル；１〜４個のＲⁱ基で置換されていても良いフェニル；または１〜 ４個のＲⁱ基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；あるいは Ｒ^hとＲ^wとが何らかの介在原子とともに一体となって、１個もしくは２個のＯ 、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃によって中断されていても良い５〜６員の飽和 環を表し； Ｒ^xは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^h Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_{1 -8} アルキルであり；該鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）²Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ （Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、 −ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換さ れており；該フェニル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１ 〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く；該アル キル基は、未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換されており； Ｒ^yおよびＲ^zは、水素；フェニル；未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換さ れ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても 良い直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し；あるいは Ｒ^xとＲ^yとが何らかの介在原子とともに一体となって、未置換もしくは１〜４ 個のＲⁱ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）− によって中断されていても良い４〜８員の飽和環を表し； Ｒ^xとＲ^yとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合、Ｒ^zは上記で 定義の通りであるか、あるいはＲ^zは、Ｒ^xとＲ^yとが一体となって表す環に融合 し、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^wもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い別の飽 和４〜８員環であって、該環は未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され ている。 医薬組成物および治療方法も本発明に含まれる。発明の詳細な説明 別段の断りがない限り、以下の定義を用いて、本発明を詳細に説明する。 カーボキシレートアニオンとは、負に帯電した基−ＣＯＯ^-を指す。 「アルキル」という用語は、別段に定義がない限り、炭素数１〜１０の１価ア ルカン（炭化水素）に由来する基を指し、直鎖、分岐または環状のものがあり得 る。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。置換されている 場合アルキル基は、いずれか結合できる位置で、上記で定義のＲ^dおよびＲⁱから 選択される４個以下の置換基で置換されていても良い。アルキル基がアルキル基 で置換されていると言う場合、その表現は「分岐アルキル基」と互換的に使われ る。 シクロアルキルとは、炭素原子間に交互すなわち共鳴している二重結合を持た ない、炭素数３〜１５の１種のアルキルであり、融合した１〜４個の環を持って いても良い。 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０の直鎖、分岐もしくは環状の炭 化水素基であり、１以上の炭素−炭素二重結合を有するものである。好ましいア ルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなど がある。 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０の直鎖もしくは分岐の炭化水素 基であり、１以上の炭素−炭素三重結合を有するものである。好ましいアルキニ ル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ ェナントレニルなどの融合した環を指す。従ってアリール基は、原子数６以上の 環を１以上有し、そのような環は５個まで存在することができ、その場合の原子 数は２２個以下であり、隣接する炭素原子もしくは好適なヘテロ原子の間で交互 の（共鳴）二重結合を有する。好ましいアリール基はフェニル、ナフチルおよび フェナントレニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されて いても良い。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。 「ヘテロアリール」という用語は、１以上のヘテロ原Ｏ、ＳもしくはＮを有す る環原子数５もしくは６の単環式芳香族炭化 水素基または炭素数８〜１０の二環式芳香族基であって、炭素原子もしくは窒素 原子が結合位置であり、１個もしくは２個の別の炭素原子がＯもしくはＳから選 択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く、１〜３個の別の炭素原子 が窒素ヘテロ原子に置き換わっていても良いものを指し、そのヘテロアリール基 は本明細書に記載のように置換されていても良い。そのような種類の例としては 、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジンがある。別 の窒素原子が、第１の窒素および酸素もしくは硫黄とともに存在して、例えばチ アジアゾールを与えることもできる。例としては以下のものがある。 ヘテロアリーリウムとは、４級窒素原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。 １以上の別の窒素原子を有する環で、特定の窒素原子上に電荷を示している場 合、その電荷が、生じている電荷共鳴によって、環中の異なる窒素原子上に存在 し得ることは明らかである。 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭 素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香 族）を指す。 「４級窒素」および「正電荷」という用語は、４価の正に帯 電した窒素原子を指し、それには例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例： テトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウ ム）、生理的ｐＨでプロトン化されている塩基性窒素などがある。従ってカチオ ン基には、正に帯電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基 性窒素が含まれる。 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する 。 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。 アルコキシとは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−Ｏ−であって、アルキル基が本明細書に 記載のように置換されていても良いものを指す。 ウレイドとは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂基であって、水素がアルキル基に置き換 わっていても良いものを意味する。 グアニジニルとは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂基であって、水素がアルキル基に 置き換わっていても良いものを意味する。 カルバミミドイルとは、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂基であって、水素がアルキル基に 置き換わっていても良いものを意味する。 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その 基が１〜４個の置換基を有することを意味する。Ｒ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cに関し ては、アルキル基上で使える置換基は、Ｒ^dの取り得る形から選択される。可変 の基の多くが、４個以下のＲⁱ基によって置換されていても良い。Ｒ^e、Ｒ^fおよ びＲ^gに関しては、それらが置換アルキルを表す場合、そのアルキル上で使える 置換基としては、Ｒⁱが取り得る形から選択される。 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護 された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。 本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの 著作（Greene，T.W．et al.，Protective Grous in Oranic Synthesis Wiley，N ew York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもので ある。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル 保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ のような従来の保護基は、 本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカルボキシル基を保護的に封 鎖するのに使用される公知の基から成るものである。それらの従来の封鎖基は容 易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所望に応じて、分子の他の部分の 開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させることができる。そのよう な方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還元剤もし くは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核剤による処理、ならびに接触水 素化などがある。 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、 ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。 好適なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ− ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、 ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカ ルボニルなどがある。 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩 およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、薬化学者 には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、す なわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分布、代謝および排泄などの当該化合物 の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重要 で、実務的観点での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト、結晶化しや すさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便には医薬組成物 は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤することができる 。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用する医薬組成 物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを 表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ ン酸（Ｍは カルボキシル保護基を表す）を表す。上記の医薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭ の形を取ることができ、その場合Ｍは負電荷であって、ナトリウムもしくはカリ ウムなどのアルカリ金属カチオンのような対イオンによって電荷の均衡が取られ ている。他の医薬的に許容される対イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜 鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムカチオンが可能であり、例として はテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチル ヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウムなどがあ る。 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は 、無機もしくは有機酸由来の塩の形態で用いることができる。そのような塩には 、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースル ホン酸塩、シクロぺンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、 エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ ミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸 塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、 ベクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリ ン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩 およびウンデカン酸塩などがある。 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに 米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分 解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と も称される。 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘 膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好 適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル 基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキ シアルキル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、ア リールオキシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シ クロアルキルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキ ル基またはアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そ のアルキル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換さ れていても良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシ メチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメ チル、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオ キシカルボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１ ，３−ジオキソレン−４−イル）メチルの場合がある。 Ｌ^-は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても不在であっ ても良い。存在する場合Ｌ^-は、医薬的に許容される対イオンを表す。無機もし くは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのような対イオンの代表 的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無水メチレンクエン酸 、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼン スルホン酸、臭素、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストー ル酸（estolate）、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン 酸、グルタミン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタ ンスルホン酸、パントテン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロ ン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およ びトシル酸のイオンなどがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する 化学者には明らかであろう。 同様に、Ｌ^-がマロン酸、酒石酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ Ａ）のイオンなどの複数の負電荷を有する化学種を表す場合、適切な数のカルバ ペネム分子がそれと会合して、全体の電荷均衡および中性が維持される場合があ る。 特に興味深い化合物の一つの小群は、含スルホンアミド骨格に結合したＲ基の うちの１以上が正電荷部分を有する化合物に関するものである。従って、それに は−Ｒ^*またはＱ、あるいは正電荷基を有する部分などがあり得る。 興味深い式Ｉの化合物のさらに別の小群は、１個のＲが正電荷部分を有する基 を表し、残りのＲ基が水素、Ｒ^*および未置換 もしくは１〜４個のＲ^d基で置換された直鎖もしくは分岐のＣ_1-6アルキルから選 択される式Ｉの化合物に関するものである。より詳細には、この興味深い小群に は、１個のＲが正電荷部分を有する基を表し、残りのＲ基が水素またはＲ^*であ る式Ｉの化合物が含まれる。 １以上のＲ基に含まれる正電荷部分に関しては、１〜３個の正電荷が存在する ことが好ましく、最も好ましくは２個の正電荷が存在して、カルボキシレートア ニオンおよび負電荷の対イオンによって電荷の均衡が保たれているようにする。 興味深い化合物の別の小群は、式Ｉによって表され、１個のＲ基が未置換また は１〜４個のＲ^d基によって置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基で あり、１個のＲ^d基が−Ｒ^*またはＱを表すものである。従って、正電荷部分−Ｒ^* もしくはＱはアルキル基に結合している。 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＣＯ₂Ｍがカルボキシレートアニオンを 表す化合物に関するものである。従って、その場合のＭは、正電荷を有するＲ基 におけるように、正電荷基によって電荷均衡が取られている負電荷を表す。同様 に、正電荷を有するＲ基が複数の正電荷を有する場合、カルボキシレート アニオンとともに全体の電荷を中性とする負電荷対イオンが存在しても良い。 興味深い化合物の別の群は、式Ｉで表され、Ｑが下記の群から選択されるもの である。 より詳細には、興味深い化合物のその群は、式Ｉで表され、Ｑが下記のものを 表すものである。 化合物のこの小群内では、Ｌ^-、ａおよびｂは最初に定義した通りであり、Ｒ^x は最初に定義した通りであって、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、 ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直 鎖もしくは分岐のＣ_1-8アルキルからなる群から選択されるものを表し、 該鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w 、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ） ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、Ｎ Ｒ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニル基もしくはヘテロアリ ール基で置換されており、該フェニル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個の Ｒⁱ基または１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても 良く、該アルキル基は、未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換されている。 興味深い化合物の別の群は、式Ｉによって表され、式中Ｑは−Ｎ⁺Ｒ^xＲ^yＲ^zを 表し、Ｒ^x、Ｒ^yおよびＲ^zは最初に定義した通りである。 興味深い化合物の別の群は式Ｉによって表されるものであり、式中、１個のＲ^* が下記のものである。 この小群内では、ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表す。 ただし、いずれの構造においても、Ｎ⁺Ｒ^kを 表すのはｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個以下である。Ｒ^kおよびＲ^mは最初 に定義した通りである。 特に興味深い式Ｉの化合物の好ましい小群は、式Ｉによって表されて、 ＣＯ₂Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； 含スルホンアミド環系に結合した１個のＲ基が１以上の正電荷部分を有し、残 りのＲ基が水素および未置換もしくは１〜４個のＲ^d基で置換された直鎖もしく は分岐のＣ_1-6アルキルから選択され； Ｒ^dが最初に定義した通りであり； Ｒ^hが水素または直鎖もしくは分岐のＣ_1-6アルキル基を表し； Ｑが下記のものからなる群から選択され； 式中、Ｌ^-、ａおよびｂは最初に定義した通りであり、Ｒ^xは水素または１個も しくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、 Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐 のＣ_1-8アルキルからなる群から選択される要素を表し、該鎖は未置換であるか または１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、 ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^h Ｒ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^h Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換されてお り、該フェニル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１〜２個 の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く、該アルキル基 は、未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換されており； １個のＲ^*が下記のものから選択され； ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表す。ただし、いずれの 構造においても、Ｎ⁺Ｒ^kを表すのはｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個以下で ある。Ｒ^kおよびＲ^mは最初 に定義した通りである。この小群内では、他の全ての構成要素は式Ｉに関して最 初に定義した通りである。 本発明の化合物の別のより好ましい小群は、下記式Ｉａによって表されるか、 あるいはそれの医薬的に許容される塩であり、 式中、 ＣＯ₂Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； スルホンアミド骨格に結合した１個のＲ基が正電荷部分を有し、それ以外のＲ 基が水素およびＲ^*から選択され； Ｒ^dが最初に定義した通りであり； Ｑが下記のものからなる群から選択され； 式中、Ｌ^-、ａおよびｂは最初に定義した通りであり、Ｒ^xは 水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは −Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_1-8アルキル からなる群から選択されるものを表し、該鎖は未置換であるかまたは１〜４個の ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（ Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、 ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^h Ｒ^wまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、該フェニル 基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１〜２個の直鎖もしくは 分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く、該アルキル基は、未置換また は１〜４個のＲⁱ基で置換されており； Ｒ^hが水素または直鎖もしくは分岐のＣ_1-6アルキル基を表し； Ｒ^*が下記のものから選択され； 式中、ｄはＮＲ^kを表し；Ｒ^kは直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基であり ；ｅ、ｇ、ｘおよびｙはＣＲ^mもしくはＮ⁺Ｒ^kを表し、Ｒ^kは上記で定義した通り であり、Ｒ^mは水素を表す。 この小群内では、他の全ての構成要素は式Ｉに関して最初に定義した通りであ る。 本発明の化合物のさらに別のより好ましい小群は、下記式Ｉａによって表され 、式中、１個のＲが下記式のものを表し、Ｒ^x、ａ、ｂおよびＬ^-は最初に定義し た通りである。 本発明の化合物の代表的な例は以下の通りである。 式中、Ｑは上記の表で定義した通りであり、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオ ンを表す。 本発明の化合物は、好適に保護された活性化２−ヒドロキシメチルカルバペン −２−エム−３−カルボキシレートを含スルホンアミド環系と反応させて、そう して導入された側鎖を所望に応じて修飾し、次に存在する保護基を脱離させて所 望の最終生成物を与えることで製造される。その方法を以下の一般図式によって 示す。図式１ 図式２ 図式３ 図式４ 上記の図式について説明すると、Ｐ、Ｒ¹、ＲおよびＭは式Ｉの化合物に関し て定義した通りである。Ｐ^**は、保護された水酸基を表す。ＰＧも保護された水 酸基であり、ＬＧは適切な脱離基である。さらに、ＬＧが結合している鎖は、広 い範囲のものが可能であり、環状スルホンアミドアリールの骨格と４級基との間 に架橋を形成するＲの他の全ての要素が含まれ得る。 環１上の所定の位置に保護された水酸基を設けて環状スルホンアミドの骨格を 形成して４を作り、それを変換してジヒドロ化合物５とすることができる。次に 、その環状スルホンアミドを、環状スルホンアミドとカルバペネムアルコールの 間のミツノブ（Mitsunobu）反応によって、２位に活性化ヒドロキシメチル基を 有する保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。 ２位に−ＣＨ₂ＯＨ置換基を有するカルバペネム核は、シュミットらの方法（S chmitt，S.M．et al.，J.Antibiotics 41(6):780-787(1988)；この報告の内容は 、引用によって本明細書に含まれるものとする）に従って得ることかできる。カ ルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ） 、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、 ２−トリメチルシリルエチルなどのカルボキシル保護基によって保護する。さら に、６−（ヒドロキシエチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、 トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ） 、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシ カルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキ シカルボニルなどの水酸基保護基によって保護する。 カルバペネムへの環状スルホンアミドの付加は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような好適な溶媒中でのヒドロキシメチル カルバペネムおよび環状スルホンアミドの溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（ ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩ ＡＤ）／トリブチルホスフィンのような（予備混合した）好適な活性化試薬によ って、約−２０℃〜３５℃の温度で、約５〜９０分間処理することで行う。 別法として、側鎖成分とカルバペネムを、好適な溶媒中でアゾジカルボン酸系 またはホスフィン系試薬と混合して、活性化 試薬の他方の成分（それぞれ、ホスフィンまたはアゾジカルボン酸化合物）をそ の混合物に加えることができる。スルホンアミド、カルバペネムおよび活性化試 薬を混合したら、約−２０℃〜３５℃の温度で約５〜９０分間反応を進行させる 。 得られた混合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を 行って、粗２−メチル置換カルバペネムを得て、それを必要に応じて、再結晶ま たはヘキサン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム 、アセトン、メタノールなどの好適な溶媒もしくは２種以上の溶媒を溶離液とす るシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。 通常、化合物６または７の側鎖の修飾が、電荷を有する置換基Ｑ・を導入する のに必要である。それには、水酸基のメシレートまたはトリフレートなどの脱離 基への変換のように、保護された水酸基を脱保護し、次に活性化して脱離基へ変 換し、続いて複素環化合物または含４級窒素化合物による置換を行って４級化合 物を得る操作が必要であると考えられる。４級化は、保護基の脱離前に行うのが 最も良い。側鎖に水酸基を有する化合物では、水酸基をトリフレート、メシレー ト、トシレート、ヨウ化物、塩化物、臭化物などの好適な脱離基に変換すること で最初に水酸基を活性化し、次に得られた脱離基をＮ−メチルイミダゾール、Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール、Ｎ−メチルジアザビシクロオクタン 、１−（カルバモイルメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２． ２］−オクタン、１−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−アザ−１−アゾ ニアビシクロ−［２．２．２］−オクタン、ピリジン、モルホリンなどの求核剤 として作用し得る窒素原子を有する４級化合物で置換することで、正電荷を有す る置換基を導入することができる。別法として、場合によっては、カルバペネム へのスルホンアミドの付加の前に、電荷を有するスルホンアミドを側鎖に組み込 むことができるか、あるいは脱保護後に導入することができる。しかしながら、 図式４に示したように、脱保護の前に修飾によって電荷を有する置換基を導入す ることが非常に好ましい。 水酸基の好適な脱離基への変換は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エー テル、ベンゼンなどの好適な溶媒に溶かした水酸基置換化合物溶液を、トリエチ ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の 存在下に、約−１００℃〜０℃の温度で、約５〜１２０分間にわたって、 無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トルエンスル ホン酸、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエ ンスルホニルクロライドなどの活性化試薬で処理することで行う。そうして得ら れた中間体には脱離基があり、その脱離基は、アセトン、メチルエチルケトンな どの好適な溶媒中でのその中間体の溶液を、約−１０℃〜５０℃で、過剰量のヨ ウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムで約０．２５〜２４時間にわたって処理 することで、別の脱離基であるヨウ化物に変換することができる。 多くの場合ヨウ化物は、それ以上精製せすに使用できるだけの純度で得られる 。取り扱い易くするため、結晶でなければ、ヨウ化物をベンゼンから凍結乾燥し て、非晶質で取り扱い易い固体を得ることができる。 活性化水酸基またはヨウ化物は、活性化中間体を試薬Ｑ^*と反応させることで 置換する。Ｑ^*は、活性化中間体と反応して、上記でＱとして定義した基の一つ の要素が生成物に取り込まれるようにする基を表す。そうして、Ｑ^*はＱの前駆 体と見ることができる。場合によっては、水酸基の活性化および置換は、１段階 で行うことができる。前の段落に記載の方法に従って、塩化 メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、アセトニトリル 、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、好適な塩基の存在下、活性化試薬を水酸基置換 化合物の溶液に加える。得られた活性化中間体を、約−７８℃〜５０℃の温度で 、約１５〜１２０分間、１〜３モル当量の化合物Ｑ^*で処理する。ある溶媒中で 活性化中間体を生成し、その活性化中間体を単離し、異なる溶媒中で置換反応を 行うことが望ましい場合がある。それ以外の場合、中間体を単離せずに置換を行 うことができ、Ｑ^*を塩基としても使用する場合は、活性化中間体の生成と同時 に行うこともできる。 ヨウ化物を用いることで置換反応が最も良好に行われる場合、ヨウ化物の溶液 をほぼ等量の（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑ^*と混合する。次に、ト リフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀などの非求核性酸の銀 塩を加える。反応は銀塩不在であっても進行するが、銀塩存在下であれば反応は それより急速に進行する。さらに、銀塩は反応混合物からの置換ヨウ化物を取り 出す上で役立ち、その後の段階の効率を高めることができる。次に、得られた混 合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理方法を行って粗生成 物を得 て、それを必要に応じて、再結晶またはクロマトグラフィーによって精製する。 側鎖に正電荷を導入する別法を、（Ｑ）窒素原子を有する側鎖に対して行い、 それを、ヨウ化メチル、臭化メチル、トリクロロアセトイミド酸ベンジル、トリ フルオロメタンスルホン酸メチル、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウ ムなどの好適なアルキル化試薬によって４級化することができる。側鎖における 窒素原子の４級化は、その化合物の溶液を若干過剰の（１．０５〜１．２モル当 量）アルキル化試薬で処理することで行う。 標的化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在する保護基を、当業者に は公知の標準的な方法を用いて脱離させることで行う。それは図式４に示してあ る。次に必要に応じて、イオン交換クロマトグラフィー、逆相シリカゲルでのＨ ＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲルでのＭＰＬＣなどの標準的な方法を用いて、ある いは再結晶によって、脱保護最終生成物を精製する。 最終生成物の構造的な特性決定は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準 的な方法によって行うことができる。扱い易くするため、最終生成物が結晶では ない場合は、それを水から 凍結乾燥して、非晶質で扱い易い固体を得ることができる。 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌に対して、さらにはそれより効果は低い がグラム陰性菌にも活性な貴重な抗菌剤であり、従ってヒト医薬および動物薬に おいて利用することができる。 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生理活性である。in vitroでの抗菌活性は、感受性細菌に感染した哺乳動物に対してそれらの化合物 を投与した場合のin vivo活性を予想させるものである。 標準低な感受性試験を行うと、本発明の化合物がＭＲＳＡに対して活性である ことがわかる。 本発明の化合物は、該化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせることで 、医薬組成物に製剤することができる。そのような担体の例については以下に説 明する。 本発明の化合物は、粉末もしくは結晶の形、溶液または懸濁液の形で使用する ことができる。それらは各種手段によって投与することができ、特に重要なもの としては、局所投与、経口投与および注射（静注または筋注）による腹腔内投与 などがある。 好ましい投与経路である注射用の組成物は、アンプルに入った単位用量で、あ るいは複数用量容器に入れて製剤することができる。注射用組成物は、油性媒体 もしくは水性媒体中での懸濁液、液剤または乳剤などの形態を取ることができ、 各種製剤用薬剤を含むことができる。別法として、有効成分を粉末（凍結乾燥品 または非凍結乾燥品）の形態とし、それを投与時に無菌水などの好適な媒体で再 生することができる。注射用組成物では代表的には、担体は無菌水、生理食塩水 または例えば筋注用の落花生油のような別の注射用液体を含むものである。さら に、各種の緩衝剤、保存剤なとを含有させることもできる。 局所投与剤の製剤は、疎水性もしくは親水性基剤などの担体中で軟膏、クリー ム、ローションを形成することで；水性、油性またはアルコール性液体中で塗布 剤を形成することで；あるいは乾燥希釈剤中で粉剤を形成することで行うことが できる。 経口投与組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口液剤などの形態を 取ることができる。経口組成物は、従来の製剤用薬剤などの担体を利用すること ができ、徐放性を持たせたり、急速搬送性の製剤とすることができる。 投与する用量は、投与対象の患者の状態および大きさ、投与 の経路および頻度、選択した特定化合物に対する病原体の感受性、感染の病原力 ならひに他の要素によって大きく左右される。しかしながら、それらの事項につ いては、抗菌の分野で公知の投与原理に従って、医師の通常の裁量に委ねられる べきものである。感染の性質および投与対象者の特異性（peculiaridentity）は 別として、正確な投与法に影響を与える別の因子としては、化合物の分子量があ る。 液体または固体を問わず、ヒト投与用の組成物は単位用量当たり、約０．０１ ％から約９９％という高い割合までの範囲で活性物質を含むことができ、好まし い範囲としては約１０〜６０％である。その組成物は通常、約１５ｍｇ〜約２． ５ｇの有効成分を含むが、一般には、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与 量を用いることが好ましい。腹腔内投与では、単位用量には、純粋な化合物を無 菌水溶液で、あるいは液剤用の可溶性粉剤の形態で含有するのが普通であり、そ れらは中性ｐＨおよび等張性に調節することができる。 本明細書に記載の本発明は、細菌感染の治療を必要とする哺乳動物での細菌感 染治療方法において、該感染の治療に有効な量で式Ｉの化合物を該哺乳動物に投 与する段階を有することを 特徴とする方法も含むものである。 式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法には、経口投与および腹腔内投与があり 、例えば静脈内注入、静脈内ボーラスおよび筋注などがある。 成人の場合、式Ｉの抗菌化合物約５〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投与する ことが好ましい。好ましい用量は、１日１〜４回投与で、抗菌剤２５０ｍｇ〜１ ０００ｍｇである。より具体的には、軽度の感染の場合、１日２回または３回投 与で約２５０ｍｇの用量が望ましい。感受性の高いグラム陽性菌に対する中等度 の感染の場合、１日３回または４回投与で約５００ｍｇの用量が望ましい。抗生 物質に対する感受性が上限である微生物に対する重度で生命の危険がある感染の 場合、１日３回または４回投与で約１０００〜２０００ｍｇの用量が望ましい。 小児の場合、１日２回、３回または４回投与で、約５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量 が好ましく、代表的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が望ましい。 式Ｉの化合物は、カルバペネム類として知られる広い分類に属するものである 。多くのカルバペネムが、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎臓 酵素による攻撃を受けやす い。その攻撃すなわち分解によって、カルバペネム抗菌剤の効力は低下し得る。 他方、本発明の化合物の多くは、相対的にそのような攻撃を受けにくく、従って ＤＨＰ阻害薬を必要としない場合がある。しかしながら、そのような使用は適宜 行うものであり、本発明の一部であると企図される。ＤＨＰ阻害薬およびそれの カルバペネムとの使用は、例えば、１９７９年７月２４日出願の欧州特許出願７ ９１０２６１６．４号（特許番号０００７６１４号）および１９８２年８月９日 出願の同８２１０７１７４．３号（公開番号００７２０１４号）に開示されてい る。 ＤＨＰ阻害が望ましいかまたは必要な場合、本発明の化合物を、上記の特許お よび公開出願に記載のような適切なＤＨＰ阻害薬と組み合わせるかまたは併用す ることができる。上記引用の欧州特許出願では、本発明のカルバペネムのＤＨＰ 感受性の測定方法が記載されており、好適な阻害薬、組み合わせ組成物および投 与方法が開示されている。組み合わせ組成物中での式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害薬 の好ましい重量比は約１：１である。 好ましいＤＨＰ阻害薬は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン カルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはそれの有用な塩である。 以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ って限定されるものではない。実施例１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［ １（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カル ボン酸ナトリウム 段階１ ４−ビフェニルカルボン酸ジエチルアミド 塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした４−ビフェニルカルボン酸（１．９８ｇ 、１０ｍｍｏｌ）を冷却して０℃としたもの に、オキサリルクロライド（１．７５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびそれに続いて ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、氷浴を外 し、攪拌をさらに４５分間続けたところ、反応が完了しているのが認められた。 溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン（１０ｍＬ）で処理し、溶媒留去によ って乾固させ、その工程を繰り返して、酸塩化物を得た。 得られた酸塩化物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、 ジエチルアミン（２．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０． ５時間攪拌してから、昇温させて室温とした。反応混合物を塩化メチレンで希釈 し、水、１Ｎ ＨＣｌ、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒 除去によって粗生成物を得て、それについて溶離液を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物２．０ｇを 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ：１．１７および１．２７（広い２ｔ 、ＣＨ_2CH3）；３．３４および３．５８（広いｑ、ＣＨ₂ ＣＨ₃）；７．１５〜７ ．６５（ｍ、ＡｒＨ）段階２ ３−スルファモイル−４−ビフェニルカルボン酸ジエチルアミド ＴＨＦ（３ｍＬ）を窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とし、ｓ−ブチルリチウ ム（０．９２ｍＬ、１．３Ｍシクロヘキサン溶液）を加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ’， Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（０．１６５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え た。それに、４−ビフェニルカルボン酸ジエチルアミド（０．２５３ｇ、１ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１． ５時間攪拌した。二酸化硫黄（１ｍＬ）を、窒素下にドライアイス冷却管下で滴 下漏斗中に凝縮させ、それを反応混合物に滴下した。反応混合物を終夜攪拌しな がら、室温に戻した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水／ＥｔＯＨ４：１に溶 かし、冷却して０℃とした。 ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．３４０ｇ、３ｍｍｏｌ）を水（２ ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、５Ｎ溶液）を水 で希釈して２ｍＬとし、冷却して０℃とした。その２つの溶液を混合し、ナトリ ウム塩の溶液に加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で６時間攪拌 した。溶媒を留去して、ほとんどのＥｔＯＨを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽 出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶 媒留去して、粗生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ：１．１９および１．３２（２ｔ、Ｃ Ｈ₂ ＣＨ₃ ）；３．２８、３．５、３．７２（広いｑ、ＣＨ₂ ＣＨ₃）；７．４２（ ｄ、ＡｒＨ）；７．４５（ｄ、ＡｒＨ）；７．５１（ｔ、ＡｒＨ）；７．６４（ ｄ、ＡｒＨ）；７．８２（ｄｄ、ＡｒＨ）；８．２９（ｄ、ＡｒＨ）段階３ １，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチ アゾール−３−オン 上記の反応から得られた３−スルファモイル−４−ビフェニルカルボン酸ジエ チルアミドをＨＯＡｃ（８ｍＬ）に溶かし、窒素下に温和な終夜還流を行った。 減圧下にＨＯＡｃを除去した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）で処理し、溶媒留 去し、その手順を再度繰り返した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、ＨＣｌ（ＩＮ） 、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物をＣＨＣ ｌ₃で処理して、生成物（２１６ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ：７．５３（ｄ、ＡｒＨ）；７． ５８（ｔ、ＡｒＨ）；７．８９（ｄ、ＡｒＨ）；８．１２（ｄ、ＡｒＨ）；７． ２６（ｄｄ、ＡｒＨ）；８．３８（ｄ、ＡｒＨ）段階４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［ １（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペネ ム−２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル）−６−［１（Ｒ）−（アリル オキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバベン−２−エム−３−カ ルボン酸アリル（０．０３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキソ−６−フ ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（０． ０２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０３２ｍｇ 、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して０℃とし 、それにアゾジカルボン酸ジエチル（０．０１９ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加 えた。 ３０分後、反応混合物の溶媒留去を行って乾固させ、残留物を展開溶媒として５ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる１０００μシリカゲルプレートでの分取ＴＬ Ｃによって精製して、標題化合物（０．０３２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ：１．２８（ｄ、１−ＣＨ₃）；１．４ ７（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯ）；３．２８（ｄｑ、Ｈ−１）；３．４４（ｄｄ、Ｈ−６ ）；４．２２（ｄｄ、Ｈ−５）；４．６１および４．８５（２ｍ、２ＣＨ₂ −Ｃ Ｈ＝ＣＨ２）；５．１３（ｄｑ、Ｈ−８）；５．１〜５．５２（ｍ、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ₂ ）；５．８６〜６．０８（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂）；４．６７および５．４９（２ ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；７．４８〜８．１５（ｍ、ＡｒＨ）段階５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［１（ Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン 酸ナトリウム （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジ ヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール− ３−オン）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル ］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリル（０．０３２ｇ 、０．０５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０． ５ｍＬ）に溶かした。２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．００９ｇ、０．０ ５４ｍｍｏｌ）、２−エチルヘキサン酸（０．００８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ） およびトリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。 反応液を窒素下に置き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で０．５時間攪 拌した。反応混合物をエーテル（２ｍＬ）で希釈し、沈殿固体を遠心し、上清を 傾斜法にて除去した。残留物をエーテル（２ｍＬ）で処理し、固体を遠心沈降さ せ、上清を傾斜法にて除去した。残留固体を真空乾燥して粗生成物を得て、それ について展開液を２５％ＣＨ₃ＣＮ／０.０２ＭのｐＨ７リン酸ナトリウム緩衝液 とする１０００μ逆相ＴＬＣプレートで精製した。生成物の帯域を回収し、５０ ％ＣＨ₃ＣＮ／水でシリカゲルから溶離させた。抽出液をヘキサンで２回洗浄し 、水相を溶媒留去して約１ｍＬとし、アンバークロム（Amberchrome）１６１− ｃ 樹脂床２ｍＬでの脱塩を行い、５０％ＣＨ₃ＣＮ／水で樹脂から生成物を溶離さ せた。溶出液を凍結乾燥して、標題化合物を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：１．１３（ｄ、１−ＣＨ₃）；１．２４（ ｄ、ＣＨ₃ ＣＨ０）；３．０６（ｄｑ、Ｈ−１）；３．４１（ｄｄ、Ｈ−６）； ４．１２（ｄｄ、Ｈ−５）；４．１８（ｄｑ、Ｈ−８）；４．５２および５．２ ３（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；７．４５（ｍ、ＡｒＨ）；７．５５（ｍ、ＡｒＨ）；７ ．８６（ｄ、ＡｒＨ）；７．９５（ｄ、ＡｒＨ）；８．１０（ｓ、ＡｒＨ）実施例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム 段階１ １，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチ アゾール 実施例１段階３からの１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ− １−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（０．０４４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ ）を窒素下にＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。ジボラン（０．３４ｍＬ、１ＭのＴ ＨＦ溶液）を加え、混合物を５時間還流させた。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ ）で処理し、溶媒留去によって乾固させ、残留物をトルエン（５ｍＬ）に取り、 溶媒留去によって乾固させて、生成物を得た。 ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ：４．５８（ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；７ ．４３（ｔ、ＡｒＨ）；７．５１（ｔ、ＡｒＨ）；７．６５（ｄ、ＡｒＨ）；７ ．７６（ｄ、ＡｒＨ）；７．９６（ｄｄ，ＡｒＨ）；８．３８（ｓ、ＡｒＨ）段階２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）− （アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エ ム−３−カルボン酸アリル 実施例１段階３の生成物に代えて実施例２段階１の生成物を用いる以外、実施 例１段階４の手順に従って、標題化合物が得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ：１．２９（ｄ、１−ＣＨ₃）；１．４ ８（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯ）；３．４２（ｄｑ、Ｈ−１）；３．４７（ｄｄ、Ｈ−６ ）；４．２４（ｄｄ、Ｈ−５）；５．１６（ｄｑ、Ｈ−８）；４．２２および４ ．７４（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；５．９８（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂）；４．３４および４． ４５（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；７．４６（ｍ、ＡｒＨ）；７．６（ｄ、ＡｒＨ）；７ ．８４（ｄｄ、ＡｒＨ）；８．０２（ｄ、ＡｒＨ）段階３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム 実施例１段階４の生成物に代えて実施例２段階２の生成物を用いる以外、実施 例１段階５の手順に従って、標題化合物が得られる。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：１．１５（ｄ、１−ＣＨ₃）； １．２５（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯ）：３．２１（ｄｑ、Ｈ−１）；３．４４（ｄｄ、 Ｈ−６）；４．１８（ｄｄ、Ｈ−５）；４．２２（ｄｑ、Ｈ−８）；４．１３お よび４．６４（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；４．３０および４．４７（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）； ７．４８（ｍ、ＡｒＨ）；７．６２（ｄ、ＡｒＨ）：７．８９（ｄ、ＡｒＨ）： ８．０２（ｓ、ＡｒＨ）実施例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［ １（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カル ボン酸ナトリウム ３−ビフェニルカルボン酸を原料とし、実施例１段階１〜５の手順に従って、 標題化合物が得られる。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：１．１７（ｄ、１−ＣＨ₃）； １．２５（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯ）；３．１２（ｄｑ、Ｈ−１）；３．４３（ｄｄ、 Ｈ−６）；４．１４（ｄｄ、Ｈ−５）；４．２１（ｄｑ、Ｈ−８）；４．６０お よび５．２８（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）；７．５１（ｍ、ＡｒＨ）；７．６６（ｄ、Ａ ｒＨ）；８．０７（ｄ、ＡｒＨ）；８．１１（ｓ、ＡｒＨ）；８．１３（ｄ、Ａ ｒＨ）実施例４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム ３−ビフェニルカルボン酸を原料とし、実施例１段階１〜３と次に実施例２段 階１〜３の手順に従って、標題化合物が得られる。実施例５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−４−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［ １（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カル ボン酸ナトリウム ２−ビフェニルカルボン酸を原料とし、実施例１段階１〜５の手順に従って、 標題化合物が得られる。実施例６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−４−フェニル−１，２−ジヒ ドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバベネム−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム ２−ビフェニルカルボン酸を原料とし、実施例１段階１〜３と次に実施例２段 階１〜３の手順に従って、標題化合物が得られる。実施例７ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［５−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル（メチル）−１，１−ジオキソ− ６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン −２−イル］メチル−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ ペン−２−エム−３−カルボン酸クロライド 段階１ ４−ブロモ−３−メチル安息香酸ジエチルアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２０ｍｍｏｌ）を、実施例１段階１の手順 に従ってジエチルアミドに変換する。段階２ ３−メチル−４−フェニル安息香酸ジエチルアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸ジエチルアミド（１５ｍｍｏｌ）およびフェ ニルボロン酸（１６．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ （２．５ｍＬ）を加え、次に重炭酸ナトリウム（３３ｍｍｏｌ）を加える。反応 液を窒素下に置き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ ５０ｇ）を加え、混合物を７０℃で終夜加熱する。冷却した反応混合物に酢酸エ チルを加え、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒留去する。シリカ ゲルでのクロマトグラフィーによって、精製された標題化合物を得る。段階３ ２−スルファモイル−５−メチル−４−フェニル安息香酸ジエチルアミド 実施例１段階２の手順に従って、実施例７段階２の生成物を標題化合物に変換 する。段階４ １，１−ジオキソ−５−メチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ ［ｄ］イソチアゾール−３−オン 実施例７段階３の生成物について実施例１段階３の手順を行って、標題化合物 を得る。段階５ １，１−ジオキソ−５−ブロモメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１− ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン １，１−ジオキソ−５−メチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベン ゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンをクロロホルムに溶かし、Ｎ−ブロモコハク 酸イミド（１．２当量）で処理する。ヨウ素デンプン紙に対する反応によって、 Ｎ−ブロモコハク酸イミドが完全に反応したことが明らかになるまで、反応液を 還流させる。反応混合物を水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得る。段階６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ブロモメチル−６−フェ ニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イ ル）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１ −メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリル 実施例１段階４の手順に従って、１，１−ジオキソ−５−ブロモメチル−６− フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンを、 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキ シカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸アリルと反応させて、標題化合物を得る。段階７ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ヨードメチル−６−フェ ニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イ ル）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１ −メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ブロモメチル−６−フ ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２− イル）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］− １−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリルのアセトン（２ｍＬ ）溶液にヨウ化ナトリウム（５当量）を加え、混合物を室温で７５分間攪拌する 。反応液を水と塩化メチレンの間に分配 し、有機相を５％ＮａＨＳＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒留去し て、標題化合物を得る。段階８ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［５−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル（メチル）−１，１−ジオキソ− ６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン −２−イル］メチル−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ ペン−２−エム−３−カルボン酸クロライド （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ヨードメチル−６−フ ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２− イル）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］− １−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリルのアセトニトリル溶 液に、１−カルバモイルメチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２． ２］オクタントリフルオロメタンスルホン酸塩（１．２当量）およびトリフルオ ロメタンスルホン酸銀（１．３当量）を加える。反応液を室温で１時間攪拌し、 濾過し、溶媒を減圧留去する。残留物をＤＭＦに溶かし、得られた溶液を氷浴で 冷却する。２−エチルヘキサン酸ナトリウム （１．１当量）、２−エチルヘキサン酸（１．１当量）、トリフェニルホスフィ ン（０．３当量）を加え、反応液を窒素下に置く。テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０．３当量）を加え、反応液を１時間攪拌する。ジエチ ルエーテルを加えて生成物を沈殿させる。上清を傾斜法にて除去し、固体をエー テルで１回洗浄し、真空乾燥する。固体を分取ＨＰＬＣとそれに続くアンバーク ロムＣＧ−１６１樹脂による脱塩で精製し、凍結乾燥によって標題化合物を得る 。実施例８ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［５−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル（メチル）−１，１−ジオキソ− ６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル ］メチル−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２− エム−３−カルボン酸クロライド 段階１ １，１−ジオキソ−５−アセトキシメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ− １−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン 実施例７段階５の生成物１，１−ジオキソ−５−ブロモメチル−６−フェニル −１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンをＤＭＦに溶 かし、酢酸カリウム（２当量）で処理する。反応液を１００℃で１時間加熱し、 放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し 、溶媒留去して、標題化合物を得る。段階２ １，１−ジオキソ−５−ヒドロキシメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ− １−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキソ−５−アセトキシメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ −１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンを窒素下でＴＨＦに溶かす。ジボ ラン（２モル当量、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、混合物を５時間還流させる。反 応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、溶媒留去して乾固させ、残留物をトル エン（５ｍＬ）に取り、溶媒留去して乾固させる。残留物をＭｅＯＨに取り、ナ トリウムメトキシド（０．２当量） で処理する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＡｃＯＨ（０．３当量）を加え 、混合物を溶媒留去して乾固させる。残留物についてシリカゲルでのクロマトグ ラフィーを行って、標題化合物を得る。段階３ １，１−ジオキソ−５−トリメチルシリルオキシメチル−６−フェニル−１，２ −ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキソ−５−ヒドロキシメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ −１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールのＴＨＦ溶液を、Ｎ，０−ビス（トリメチル シリル）アセトアミド（２．５当量）で処理する。混合物を室温で４５分間攪拌 し、溶媒留去する。残留物を塩化メチレンに溶かし、シリカゲル濾過し、溶媒留 去して、標題化合物を得る。段階４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ヒドロキシメチル−６− フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メ チル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチ ルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリル 実施例１段階４の手順に従って、１，１−ジオキソ−５−トリメチルシリルオ キシメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾー ル−３−オンを、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル）−６−［１（ Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２ −エム−３−カルボン酸アリルと反応させて、シリル化標題化合物を得る。それ をＴＨＦ／水４：１混合溶媒に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸水溶液（ ０．１当量）で処理する。５分後、混合物を塩化メチレンと１％重炭酸ナトリウ ム水溶液の間で分配する。有機相を分液し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して 、シリカゲルプレートでの分取ＴＬＣによって標題化合物を得る。段階５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ヨードメチル−６−フェ ニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチル −６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカ ルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ヒド ロキシメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾ ール−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルホニル）オキシ エチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリルの塩化メ チレン溶液を窒素下に氷浴で冷却し、それにトリエチルアミン（１．８当量）を 加え、次にメタンスルホニルクロライド（１．７当量）を加える。３０分後、反 応液を塩化メチレンで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇ ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して、メシレートを得る。得られたメシレートをアセ トンに溶かし、ヨウ化ナトリウム（５当量）を加え、混合物を室温で７５分間攪 拌する。反応液を水と塩化メチレンの間で分配し、有機相を５％ＮａＨＳＯ₃水 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得る。段階６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［５−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾ ニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル（メチル）−１，１−ジオキソ− ６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル ］メチル−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペ ン−２−エム−３−カルボン酸クロライド （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−５−ヨードメチル−６−フ ェニル−１，２−ジヒドロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）メチ ル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチル カルバペネム−２−エム−３−カルボン酸アリルのアセトニトリル溶液に、１− カルバモイルメチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２．２］オクタ ントリフルオロメタンスルホン酸塩（１．２当量）およびトリフルオロメタンス ルホン酸銀（１．３当量）を加える。反応液を室温で１時間攪拌し、濾過し、溶 媒を減圧留去する。残留物をＤＭＦに溶かし、得られた溶液を氷浴で冷却する。 ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．１当量）、２−エチルヘキサン酸（１． １当量）、トリフェニルホスフィン（０．３当量）を加え、反応液を窒素下に置 く。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３当量）を加え、 反応液を１時間攪拌する。ジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させる。上清 を傾斜法にて除去し、固体をエーテルで１回洗浄し、真空乾燥する。固体を分取 ＨＰＬＣとそれに続くアンバ−クロムＣＧ−１６１樹脂での脱塩によって精製し 、凍結乾燥 によって標題化合物を得る。実施例９ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２ Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド）メチル）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 段階１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ベン ゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［１（Ｒ）−（ア リルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−エム− ３−カルボン酸アリル 実施例１段階４に記載の方法に従って、サッカリンを（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）− ２−ヒドロキシメチル）−６−［１（Ｒ）−（ア リルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３ −カルボン酸アリルと反応させて標題化合物を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）ｄ：１．３０（ｄ、１−ＣＨ₃）、 １．４２（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯ（ＡＬＬＯＣ））、３．２５（ｄｑ、Ｈ−１）、３ ．４２（ｄｄ、Ｈ−６）、４．２０（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９および４．８５ （２ｍ、２個のＣＨ₂ビニル）、５．１６（ｄｑ、Ｈ−８）、５．２６〜５．５ ３（４ｍ、４個のビニルＨ）、４．６２および５．４５（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）、５ ．９５および６．０５（２ｍ、２個のＣＨ₂ビニル）、７．８８（ｄｄ、ＡｒＨ ）、７．９０（ｄ、ＡｒＨ）、７．９３（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．１０（ｄ、 ＡｒＨ）段階２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２ Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド）メチル）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例９段階１の生成物を、実施例１段階５の手順に従って 脱保護して、標題化合物を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３：１ Ｄ₂Ｏ／ＣＤ₃ＣＮ、５００ＭＨｚ）ｄ：１．３７（ｄ 、１−ＣＨ₃）、１．４３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３４（ｄｑ、Ｈ−１）、 ３．５６（ｄｄ、Ｈ−６）、４．３１（ｄｄ、Ｈ−５）、４．３８（ｄｑ、Ｈ− ８）、４．８２および５．６１（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）、８．２０（ｄｄ、ＡｒＨ） 、８．２５（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．３３（２ｄ、２ＡｒＨ）実施例１０ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（７−ニトロ）−Ｎ−（１，２−ベンゾイソチア ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド）メチル）−６−［（１Ｒ） −ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト リウム 段階１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−７−ニトロ−１，２−ジヒド ロ−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン−２−イル）メチル−６−［１ （Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペネム −２−エム−３−カルボン酸アリル 実施例１段階４に記載の方法に従って、ニトロサッカリンを（１Ｓ，５Ｒ，６ Ｓ）−２−ヒドロキシメチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル） オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルホン酸アリルと反 応させて標題化合物を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）ｄ：１．２６（ｄ、１−ＣＨ₃）、 １．４６（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯ（ＡＬＬＯＣ））、３．２２（ｄｑ、Ｈ−１）、３ ．４４（ｄｄ、Ｈ−６）、４．２０（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５９および４．８５ （２ｍ、２個のＣＨ₂ビニル）、５．１０（ｄｑ、Ｈ−８）、５．２６〜５．５ ３（４ｍ、４個のビニルＨ）、４．６７および５．５８（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）、５ ．９０および６．０５（２ｍ、２個のＣＨ₂ビニル）、８．１３（ｄｄ、ＡｒＨ ）、８．４５（ｄ、ＡｒＨ）および ８．６８（ｄ、ＡｒＨ）段階２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（７−ニトロ）−Ｎ−（１，２−ベンゾイソチ アゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド）メチル）−６−［（１Ｒ ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ トリウム 実施例１０段階１の生成物を、実施例１段階５の手順に従って脱保護して、標 題化合物を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３：１ Ｄ₂Ｏ／ＣＤ₃ＣＮ、５００ＭＨｚ）ｄ：１．３８（ｄ 、１−ＣＨ₃）、１．４３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３８（ｄｑ、Ｈ−１）、 ３．５７（ｄｄ、Ｈ−６）、４．３２（ｄｄ、Ｈ−５）、４．３７（ｄｑ、Ｈ− ８）、４．８７および５．６９（２ｄ、ＣＨ₂Ｎ）、８．４４（ｄｄ、ＡｒＨ） 、８．７０（ｄｄ、ＡｒＨ）および８．９６（ｄ、ＡｒＨ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ 487/04 １３４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイルケニング，ロバート・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラトクリフ，ロナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ブリザード，テイモシー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉで表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは 水和物。 ［式中、Ｒ¹はＨまたはメチルを表し； ＣＯ₂Ｍはカルボン酸、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容されるエス テル基または保護基によって保護されたカルボン酸を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基によって保護された水酸基を表し； Ｘ¹およびＸ²は水素を表すか、あるいはＸ¹とＸ²が一つとなってカルボニル基 を表し； 各Ｒは独立に、−Ｒ^*、−Ｑ；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂：−ＮＲ^aＲ^b ；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^h；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^c； −ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^a Ｒ^b；−ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^b；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^a Ｒ^b；−ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＮＲ^bＲ^c；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲ^aＣ（ Ｏ）Ｒ^b；未置換または１〜４個のＲ^d基で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_{1- 6} アルキル；ならびに未置換または１〜４個のＲ^d基で置換された−Ｃ_3-7シクロ アルキルから選択され； 各Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素、−Ｒ^*、未置換または１〜４個のＲ^d基 で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは未置換または１〜 ４個のＲ^d基で置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルを表すか；あるいは Ｒ^aとＲ^bとが何らかの介在原子とともに一体となって、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^c (Ｒ^cは上記で定義したもの)または−Ｃ(Ｏ)−によって中断されていても良い４ 〜６員の飽和環を表し、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換されてお り；あるいは Ｒ^aとＲ^bとが何らかの介在原子とともに一体となって、１〜３個のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^a（Ｒ^aは上記で定義したもの）または−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても 良い４〜６員の飽和環を表し、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換さ れており； 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^e；−ＯＣＯＮ Ｒ^eＲ^f；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*また は−Ｑを表し； 各Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；−Ｒ^*；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換 された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか；あるいは Ｒ^eとＲ^fとが何らかの介在原子とともに一体となって、１〜３個のＯ、Ｓ、− Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記で定義したもの）によって中断されていても 良い４〜６員の飽和環を表し、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換さ れており； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h、−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたは ウレイドを表し； 各Ｒ^hは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル基またはフェニル基を表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場 合に、該Ｒ^h基が一体となって、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ） −、ＮＨおよびＮＣＨ₃によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表す ことができ； Ｑは、 から成る群から選択され、 式中、ａおよびｂは１、２もしくは３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳもしくはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは、ＣＲ^t、ＮもしくはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし、Ｎ⁺ Ｒ^sであるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり； Ｒ^*は下記の群から選択され 式中、 ｄはＯ、ＳもしくはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮもしくはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただしいかな る構造においても、Ｎ⁺Ｒ^kを表すのはｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個以下 であり； Ｒ^kは水素；未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている直鎖もし くは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；または−（ＣＨ₂）_nＱを表し、ｎは１、２もしく は３であり、Ｑは上記で定義した通りであり； 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ； −ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿ Ｒ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ；−ＯＣＯ ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−ＣＮＲⁿ ＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲｈ；−ＮＲⁿＣ（Ｎ Ｒ^o）Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル ；ならびに−（ＣＨ₂）_nＱからなる群から選択されるものであり、ｎおよびＱは 上記で定義した通りであり； ＲⁿおよびＲ^oは、水素、フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換され た直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； 各Ｒ^sは独立に、水素、フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された 直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^uＲ^v； −ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；− ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u； −ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未 置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直 鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； あるいは Ｒ^uとＲ^vとが何らかの介在原子とともに一体となって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し 、該環は未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖もしく は分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基で置換されていても良い−Ｃ_3-6シ クロアルキル；１〜４個のＲⁱ基で置換されていても良いフェニル；または１〜 ４個のＲⁱ基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；あるいは Ｒ^hとＲ^wとが何らかの介在原子とともに一体となって、１個もしくは２個のＯ 、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃によって中断されていても良い５〜６員の飽和 環を表し； Ｒ^xは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^h Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_{1 -8} アルキルであり；該鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂ Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、−ＮＲ^hＣ（Ｏ ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換されており；該フ ェニル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１〜２個の直鎖も しくは分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く；該アルキル基は、未置 換または１〜４個のＲⁱ基で置換されており； Ｒ^yおよびＲ^zは、水素；フェニル；未置換もしくは１〜４個のＲⁱ基で置換さ れ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても 良い直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し；あるいは Ｒ^xとＲ^yとが何らかの介在原子とともに一体となって、未置換もしくは１〜４ 個のＲⁱ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）− によって中断されていても良い４〜８員の飽和環を表し； Ｒ^xとＲ^yとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合、Ｒ^zは上記で 定義の通りであるか、あるいはＲ^zは、Ｒ^xとＲ^yとが一体となって表す環に融合 し、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^wもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い別の飽 和４〜８員環であって、該環は未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換されている。］ ２．１〜３個の正電荷原子を有する１以上のＲが存在する請求項１に記載の化合 物。 ３．ＣＯ₂Ｍがカルボキシレートアニオンを表す請求項１に記載の化合物。 ４．１個のＲが正電荷を持つ部分を有する基を表し、残りのＲ基が水素、Ｒ^*お よび未置換もしくは１〜４個のＲ^d基によって置換された直鎖もしくは分岐のＣ_{1 -6} アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。 ５．１個のＲが正電荷を持つ部分を有する基を表し、残りのＲ基が水素である請 求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ基が１〜３個の正電荷を有する請求項１に記載の化合物。 ７．Ｒ基が２個の正電荷を有し、カルボキシレートアニオンおよび負電荷を有す る対イオンによって電荷均衡が取られている請求項６に記載の化合物。 ８．１個のＲ基が１〜４個のＲ^d基によって置換された直鎖もしくは分岐のＣ_1-6 アルキルを表し、１個のＲ^d基が−Ｒ^*またはＱを表す請求項１に記載の化合物。 ９．Ｑが下記のものからなる群から選択される請求項１に記載 の化合物。 １０．Ｑが下記のものを表す請求項９に記載の化合物。 ［式中、Ｌ^-、ａおよびｂは最初に定義した通りであり、Ｒ^xは最初に定義した 通りであって、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺ Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖 のＣ_1-8アルキルからなる群から選択されるものを表し、該鎖は未置換であるか または１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、 ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^h Ｒ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^h Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換されており 、該フェニル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１〜２個の 直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く、該アルキル基は 、未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換されており； Ｒ^h、ＲⁱおよびＲ^wは最初に定義した通りである。］ １１．Ｑが−Ｎ⁺Ｒ^xＲ^yＲ^zを表し、Ｒ^x、Ｒ^yおよびＲ^zが最初に定義した通りで ある請求項１に記載の化合物。 １２．１個のＲ^*基が下記のものである請求項１に記載の化合物。 ［式中、ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表し、ただしＮ⁺ Ｒ^kを表すのがｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個以下であり、 Ｒ^kおよびＲ^mが最初に定義した通りである。］ １３．ＣＯ₂Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が１以上の正電荷部分を有し、残りのＲ基が水素および未置換もし くは１〜４個のＲ^d基で置換された直鎖もし くは分岐のＣ_1-6アルキルから選択され； Ｒ^dが最初に定義した通りであり； Ｒ^hが水素または直鎖もしくは分岐のＣ_1-6アルキル基を表し； Ｑが下記のものからなる群から選択され； 式中、Ｌ^-は最初に定義した通りであり、ａおよびｂは２を表し、Ｒ^xは水素ま たは１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（ Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-8アルキルから なる群から選択される要素を表し、該鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ ゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂ Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（ Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまた はフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、該 フェニル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１〜２個の直鎖 もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く、該アルキル基は、未 置換または１〜４個のＲⁱ基で置換されており； １個のＲ^*が下記のものであり； 式中、ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表し、ただしＮ⁺Ｒ^k を表すのがｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個以下であり、 Ｒ^kおよびＲ^mが最初に定義した通りである請求項１に記載の化合物。 １４．下記式Ｉａによって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される 塩。 ［式中、 ＣＯ₂Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有し、それ以外のＲ基が水素およびＲ^*から選択さ れ； Ｑが下記のものからなる群から選択され； 式中、Ｌ^-、ａおよびｂは最初に定義した通りであり、Ｒ^xは水素または１個も しくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−によ って中断されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_1-8アルキルからなる群から選 択されるものを表し、該鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、 ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニル 基もしくはヘテロアリール基で置換されており、該フェニ ル基もしくはヘテロアリール基は１〜４個のＲⁱ基または１〜２個の直鎖もしく は分岐のＣ_1-3アルキル基で置換されていても良く、該アルキル基は、未置換ま たは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； Ｒ^hが水素または直鎖もしくは分岐のＣ_1-6アルキル基を表し； Ｒ^*が下記のものから選択され； 式中、ｄはＮＲ^kを表し；Ｒ^kは直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基であり ；ｅ、ｇ、ｘおよびｙはＣＲ^mもしくはＮ⁺Ｒ^kを表し、Ｒ^kは上記で定義した通り であり、Ｒ^mは水素を表す。］ １５．１個のＲが下記式のものを表し、Ｒ^x、ａ、ｂおよびＬ^-は最初に定義した 通りである請求項１４に記載の化合物。１６．下記式によって表される請求項１に記載の化合物。 １７．以下の表のいずれかに含まれる請求項１に記載の化合物。 ［上記式において、Ｑは上記の表で定義されている通りであり、Ｌ^-は医薬的 に許容される対イオンを表す。］ １８．医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の化合物を含有す る医薬組成物。 １９．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせること で製造される医薬組成物。 ２０．細菌感染の治療または予防を必要とする哺乳動物患者に おける細菌感染の治療または予防方法において、有効量の請求項１に記載の化合 物を該患者に投与する段階を有する方法。