JP3176068B2 - カルバペネム抗菌化合物、該化合物を含む組成物及び治療法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、カルバペネム核が２位にCH₂基を介して結
合したナフトスルタムにより置換されたカルバペネム抗
菌物質に関する。該ナフトスルタムはさらに、少なくと
も１個のカチオン基を含む種々の置換基で置換される。

本発明のカルバペネム類はグラム陽性微生物、特にメ
チシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）、メチシ
リン耐性Staphylococcus epidermidis（MRSE）、及び
メチシリン耐性コアグラーゼ陰性Staphylococci（MRCN
S）に対して有用である。従って、本発明の抗菌化合物
は、これらの防除困難な病原体により引き起こされる感
染症の治療に重要な役割を果たす。そのような病原体
（MRSA/MRCNS）に対して有効であると共に有害な副作用
が比較的少ない物質がますます求められている。

発明の要旨 本発明の化合物は、式I: 〔式中、R¹はＨ又はメチルを表し； CO₂Mは、カルボン酸、カルボキシラートアニオン、医
薬上許容し得るエステル基、又は保護基で保護されたカ
ルボン酸を表し； Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆ、又はヒドロキシル保
護基で保護されたヒドロキシルを表し； Ｒはそれぞれ独立に：−Ｒ^＊；−Q;水素；ハロ；−C
N;−NO₂;−NR^aR^b;−OR^c;−SR^c;−Ｃ（Ｏ）NR^aR^b;−Ｃ
（Ｏ）OR^h;−Ｓ（Ｏ）R^c;−SO₂R^c;−SO₂NR^aR^b;−NR^aSO₂
R^b;−Ｃ（Ｏ）R^a;−OC（Ｏ）R^a;−OC（Ｏ）NR^aR^b;−NR^a
C（Ｏ）NR^bR^c;−NR^aCO₂R^h;−OCO₂R^h;−NR^aC（Ｏ）R^b;非
置換又は１〜４個のR^d基で置換された−C_1-6直鎖又は分
枝鎖アルキル；及び非置換基又は１〜４個のR^d基で置換
された−C_3-7シクロアルキルから選択され； 但し、少なくとも１個の正電荷を含む少なくとも１個
のＲが存在し； R^a、R^b及びR^cはそれぞれ独立に、水素、−Ｒ^＊、非置
換若しくは１〜４個のR^d基で置換された−C_1-6直鎖若し
くは分枝鎖アルキル、又は非置換若しくは１〜４個のR^d
基で置換された−C_3-7シクロアルキルを表し； あるいは、R^aとR^bは任意の介在原子と一緒になって、
場合によって１個以上の、Ｏ、Ｓ、NR^c（ここで、R^cは
上記定義の通りである）、又は−Ｃ（Ｏ）−で中断され
た４〜６員飽和環を表し、該環は、置換されていないか
又は１〜４個のRⁱ基で置換されており； あるいは、R^bとR^cは任意の介在原子と一緒になって、
場合によって１〜３個の、Ｏ、Ｓ、NR^a（ここで、R^aは
上記定義の通りである）、又は−Ｃ（Ｏ）−で中断され
た４〜６員飽和環を表し、該環は、置換されていないか
又は１〜４個のR^f基で置換されており； R^dはそれぞれ独立に、ハロ；−CN;−NO₂;−NR^eR^f;−O
R^g;−SR^g;−CONR^eR^f;−COOR^g;−SOR^g;−SO₂R^g;−SO₂NR^e
R^f;−NR^eSO₂R^f;−COR^e;NR^eCOR^f;−OCOR^e;−OCONR^eR^f;−
NR^eCONR^fR^g;−NR^eCO₂R^h;−OCO₂R^h;−Ｃ（NR^e）NR^fR^g;−
NR^eC（NH）NR^fR^g;−NR^eC（NR^f）R^g;−Ｒ^＊；又は−Ｑを
表し； R^e、R^f及びR^gは、水素；−Ｒ^＊；又は非置換若しくは
１〜４個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖
アルキルを表し； あるいは、R^eとR^fは任意の介在原子と一緒になって、
場合によって１〜３個の、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−又はNR
^g（ここで、R^gは上記定義の通りである）で中断された
４〜６員飽和環を表し、該環は、置換されていないか又
は１〜４個のRⁱ基で置換されており； Rⁱはそれぞれ独立に、ハロ；−CN;−NO₂;フェニル；
−NHSO₂R^h;−OR^h;−SR^h;−Ｎ（R^h）₂;−N⁺（R^h）₃;−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（R^h）₂;−SO₂N（R^h）₂;ヘテロアリール；ヘテ
ロアリリウム；−CO₂R^h;−Ｃ（Ｏ）R^h;−OCOR^h;−NHCOR
^h;グアニジニル；カルバミミドイル；又はウレイドを表
し； R^hはそれぞれ独立に、水素、−C_1-6直鎖若しくは分枝
鎖アルキル基、−C₃−C₆シクロアルキル基又はフェニル
を表すか、あるいは、２個のR^h基が存在するとき、該R^h
基は一緒になって、場合によって１個又は２個の、Ｏ、
Ｓ、SO₂、−Ｃ（Ｏ）−、NH及びNCH₃で中断された４〜
６員飽和環を表し得； Ｑは： （ここで、ａ及びｂは、１、２又は３であり； L^-は、医薬上許容し得る対イオンであり； αは、Ｏ、Ｓ又はNR^sを表し； β、δ、λ、μ及びσは、CR^t、Ｎ又はN⁺R^sを表し、
但し、２個以上の、β、δ、λ、μ及びσがN⁺R^sである
ことはない） からなる群から選択され； Ｒ^＊は： （ここで、ｄは、Ｏ、Ｓ又はNR^kを表し； ｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚは、CR^m、Ｎ又はN⁺R^kを表し、
但し、任意の所与の構造中の２個以上の、ｅ、ｇ、ｘ、
ｙ及びｚがN⁺R^kを表すことはない） からなる群から選択され； R^kは、水素；非置換若しくは１〜４個のRⁱ基で置換さ
れた−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル；又は−（C
H₂）_nQ（ここで、ｎは１、２若しくは３であり、Ｑは先
に定義の通りである）を表し； R^mはそれぞれ独立に：水素；ハロ；−CN;−NO₂;−NRⁿ
R^o;−ORⁿ;−SRⁿ;−CONRⁿR^o;−COOR^h;−SORⁿ;−SO₂Rⁿ;−
SO₂NRⁿR^o;−NRⁿSO₂R^o;−CORⁿ;−NRⁿCOR^o;−OCORⁿ;−OCO
NRⁿR^o;−NRⁿCO₂R^h;−NRⁿCONR^oR^h;−OCO₂R^h;−CNRⁿNR
^oR^h;−NRⁿCNHNR^oR^h;−NRⁿC（NR^o）R^h;非置換又は１〜４
個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキ
ル；非置換又は１〜４個のRⁱ基で置換された−C_3-7シク
ロアルキル；及び−（CH₂）_nQ（ここで、ｎ及びＱは上
記定義の通りである）からなる群から選択された一員を
表し； Rⁿ及びR^oは、水素；フェニル；又は非置換若しくは１
〜４個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキルを表し； R^sはそれぞれ独立に、水素；フェニル；又は非置換若
しくは１〜４個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは
分枝鎖アルキルを表し； R^tはそれぞれ独立に、水素；ハロ；フェニル；−CN;
−NO₂;−NR^uR^v;−OR^u;−SR^u;−CONR^uR^v;−COOR^h;−SO
R^u;−SO₂R^u;−SO₂NR^uR^v;−NR^uSO₂R^v;−COR^u;−NR^uCOR^v;
−OCOR^u;−OCONR^uR^v;−NR^uCO₂R^v;−NR^uCONR^vR^w;−OCO₂R
^v;又は非置換若しくは１〜４個のRⁱ基で置換された−C
_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキルを表し； R^u及びR^vは、水素、又は非置換若しくは１〜４個のRⁱ
基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキルを表
し； あるいは、R^uとR^vは任意の介在原子と一緒になって、
場合によって１個以上の、Ｏ、Ｓ、NR^w又は−Ｃ（Ｏ）
−で中断された４〜６員飽和環を表し、該環は、置換さ
れていないか又は１〜４個のRⁱ基で置換されており； R^wはそれぞれ独立に、水素；非置換若しくは１〜４個
のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキ
ル;1〜４個のRⁱ基で任意置換されたC_3-6シクロアルキ
ル;1〜４個のRⁱ基で任意置換されたフェニル；又は１〜
４個のRⁱ基で任意置換されたヘテロアリールを表し； あるいは、R^hとR^wは任意の介在原子と一緒になって、
場合によって１個又は２個の、Ｏ、Ｓ、SO₂、NH又はNCH
₃で中断された５〜６員飽和環を表し； R^xは、水素、又は、場合によって、１個若しくは２個
の、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ
（Ｏ）−で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキル
を表し、該鎖は、置換されていないか、あるいは１〜４
個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR
^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、S
O₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC
（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基若し
くは１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
されており、前記アルキル基は、置換されていないか又
は１〜４個のRⁱ基で置換されており； R^y及びR^zは、水素；フェニル；又は場合によってＯ、
Ｓ、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−で中断され
た、非置換又は１〜４個のRⁱ基で置換されたC_1-6直鎖若
しくは分枝鎖アルキルを表し； あるいは、R^xとR^yは任意の介在原子と一緒になって、
場合によってＯ、Ｓ、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w又は−Ｃ（Ｏ）
−で中断された、非置換又は１〜４個のRⁱ基で置換され
た４〜６員飽和環を表し； 且つ、R^xとR^yが一緒になって上記定義の４〜６員環を
表すとき、R^zは上記定義の通りであるか、あるいは、R^z
は、場合によってＯ、Ｓ、NR^w又は−Ｃ（Ｏ）−によっ
て中断された、一緒になったR^xとR^yによって表される環
に融合したもう１つの飽和４〜６員環を表し、該環は、
置換されていないか又は１〜４個のRⁱ基で置換されてい
る〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩で
ある。

本発明はさらに医薬組成物及び治療法を包含する。

発明の詳細な説明 本発明は特に断りのない限り以下に定義の用語を用い
て詳細に説明されている。

カルボキシラートアニオンとは、負電荷を有する基−
COO^-を指す。

用語「アルキル」とは、異なる定義が与えられていな
い限り、１〜10個の炭素原子を含む一価アルカン（炭素
水素）由来の基を指す。アルキルは、直鎖、分枝鎖又は
環状であってよい。好ましいアルキル基には、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。置
換される場合、アルキル基は、利用可能な任意の結合点
で先に定義のR^d及びRⁱから選択された４個までの置換基
で置換され得る。該アルキル基がアルキル基で置換され
ているという場合、これは、「分枝鎖アルキル基」と互
換可能に用いられる。

シクロアルキルは、炭素原子間の交互又は共鳴二重結
合を有していない３〜15個の炭素原子を含むアルキル種
である。シクロアルキルは、１〜４個の融合環を含み得
る。

用語「アルケニル」とは、２〜10個の炭素原子と少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む、直鎖、分枝
鎖又は環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基
には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘ
キセニルが含まれる。

用語「アルキニル」とは、２〜10個の炭素原子と少な
くとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖又は分
枝鎖の炭素水素基を指す。好ましいアルキニル基には、
エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。

アリールとは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェ
ニルなどや、融合環、例えば、ナフチル、フェナントレ
ニルなどを指す。従って、アリール基は、少なくとも６
個の原子を有する１個以上の環を含み、環中に22個まで
の原子を含み、隣接する炭素原子又は適当なヘテロ原子
間に交互（共鳴）二重結合を含む環が最多で５個存在す
る。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及びフ
ェナントレニルである。またアリール基は、先に定義の
ように置換されていてもよい。好ましい置換アリールに
はフェニル及びナフチルが含まれる。

用語「ヘテロアリール」とは、５個若しくは６個の環
原子を有する単環式芳香族炭化水素基、又は少なくとも
１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ若しくはＮを含む８〜10個の
原子（そのうち、炭素若しくは窒素原子が結合点であ
り、場合によって更１個若しくは２個の炭素原子がＯ若
しくはＳから選択されたヘテロ原子で置換され、且つ場
合によって更に１〜３個の炭素原子が窒素ヘテロ原子で
置換される）を有する二環式芳香族基を指し、該ヘテロ
アリール基は、本明細書に記載のように任意置換され
る。このタイプの例としては、ピロール、ピリジン、オ
キサゾール、チアゾール及びオキサジンがある。第１の
窒素及び酸素又は硫黄と一緒になって例えばチアジアゾ
ールを生成する他の窒素原子が存在し得る。その例には
以下が含まれる： ヘテロアリリウムとは、第四級窒素原子、従って正電
荷を有するヘテロアリール基を指す。その例としては以
下のものが含まれる： １個以上の他の窒素原子を含む環中の特定の窒素原子
上に電荷が示されているとき、該電荷は生起する電荷共
鳴によって環中の異なる窒素原子上に位置し得るものと
理解されたい。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環中の炭素原子
の１つがＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子で置換
され、更に３個までの他の炭素原子がヘテロ原子で置換
され得るシクロアルキル基（非芳香族）を指す。

用語「第四級窒素」及び「正電荷」とは、例えば、テ
トラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルア
ンモニウム）中の正電荷窒素、ヘテロアリリウム（例え
ば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）中の正電荷窒素、生理
的pHでプロトン化される塩基性窒素などを含めた、正電
荷を有する四価の窒素原子を指す。従って、カチオン基
は、正電荷窒素含有基、及び生理的pHでプロトン化され
る塩基性窒素を包含する。

用語「ヘテロ原子」とは、独立に選択されたＯ、Ｓ又
はＮを意味する。

ハロゲン及び「ハロ」とは、臭素、塩素、フッ素及び
ヨウ素を指す。

アルコキシとは、アルキル基が本明細書に記載のよう
に任意置換されたC₁−C₄アルキル−Ｏ−を指す。

ある基が「置換されている」と称される場合、これ
は、特に断りのない限り、該基が１〜４個の置換基を含
むことを意味する。Ｒ、R^a、R^b及びR^cの場合、アルキル
基上で利用し得る置換基は、R^dから選択される。多くの
可変基は、４個までのRⁱ基で任意置換される。R^e、R^f及
びR^gの場合、これらの変動部分が置換アルキルを表すと
き、該アルキル基上で利用し得る置換基はRⁱから選択さ
れる。

官能基が「保護されている」と称される場合、これ
は、該基が保護部位での有害な副反応を不可能にするべ
く変換された形態にあることを意味する。本発明の化合
物の適当な保護基は、標準数本、例えば、T.W.Greene
ら,Protective Groups in Organic Synthesis,Wile
y,New York（1991）を参考にしながら、当業界の技術
レベルを考慮に入れた本明細書を読めばわかるであろ
う。適当な保護基の例は、本明細書全体に含まれてい
る。

本発明のカルバペネム化合物の中には、Ｍが容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり且つ／又はＰがヒド
ロキシル保護基で保護されたヒドロキシルを表すものが
ある。そのような慣用の保護基は、本明細書に記載の合
成手順においてヒドロキシル又はカルボキシル基の保護
的遮断に用いられる公知の基である。これら慣用の遮断
基は容易に脱離させ得る、即ち、所望なら、該遮断基
を、分子の残りの部分の開裂又は他の破壊を生起しない
ような手順で脱離させ得る。該手順には、化学的及び酵
素的加水分解、穏和な条件下の化学還元剤又は酸化剤に
よる処理、遷移金属触媒及び求核剤による処理、並びに
接触水素化が含まれる。

カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒ
ドリル、２−ナフチルメチル、ベンジル、シリル、例え
ば、ｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）、フェナシ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジル
メチル及びｔ−ブチルが挙げられる。

適当なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例には、トリ
エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエチルオキシカルボニルなどが含まれる。

本発明のカルバペネム化合物は、それ自体でも、また
その医薬上許容し得る塩及びエステル形態でも、動物及
びヒト患者の細菌感染症の治療に有用である。用語「医
療上許容し得るエステル、塩又は水和物」とは、医薬化
学者には自明の本発明化合物の塩、エステル及び水和物
形態、即ち、実質的に無毒性であり、且つ本発明化合物
の薬物動態学的特性、例えば、快適性、吸収、分配、代
謝及び分泌に好ましい影響を与え得るものを指す。これ
も選択の際に重要な、より実用的な性質の他の要素は、
原材料のコストや、得られたバルク薬剤の易結晶性、収
率、安定性、可溶性、吸湿性及び流動性である。医薬組
成物は、慣用的には、有効成分を医薬上許容し得る担体
と組み合わせて製造し得る。従って、本発明はさらに、
有効成分として新規なカルバペネム化合物を用いる医薬
組成物及び細菌感染症の治療法に関する。

３位でカルバペネム核に置換した−CO₂Mの場合、これ
は、カルボン酸基（ＭはＨを表す）、カルボキシラート
アニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬上許容し得るエス
テル（Ｍはエステル形成基を表す）又は保護基で保護さ
れたカルボン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表
す。上記に引用されている医薬上許容し得る塩は、−CO
OM形態（ここで、Ｍは、対イオン、例えば、ナトリウム
又はカリウムなどのアルカリ金属カチオンによって平衡
が保たれる負電荷である）をとり得る。医薬上許容し得
る他の対イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アンモニウム又はアルキルアンモニウムカチオン、例え
ば、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニ
ウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグル
ミン（meglumin）、トリエタノールヒドロアンモニウム
などであり得る。

上記に引用されている医薬上許容し得る塩はさらに酸
付加塩を包含する。従って、式Ｉの化合物は、無機又は
有機酸由来の塩形態で用い得る。そのような塩には以下
のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオ
ン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸
塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。

医薬上許容し得るエステルは医療化学者には容易に明
白なものであり、例えば、米国特許第4,309,438号に詳
述されているものが含まれる。そのような医薬上許容し
得るエステルには、生理条件下に加水分解されるもの、
例えば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、
フタリジル、インダニル及びメトキシメチルや、米国特
許4,479,947号に詳述されている他のものが含まれる。
医薬上許容し得るエステルは「生物置換活性エステル」
とも称される。

生物置換活性（不安定性）エステルは、生物学的に加
水分解可能であり、胃又は腸の粘膜を介した良好な吸
収、胃酸分解耐性及び他の要素の故に経口投与に適当で
あり得る。生物置換活性エステルの例としては、Ｍが、
アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアル
コキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリール
オキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオア
ルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオ
アルキル、アリールチオアルキル又はアルキルチオアリ
ール基を表す化合物が含まれる。これらの基は、アルキ
ル又はアルキルのアリール部分でアシル又はハロ基によ
り置換し得る。以下のＭ種は、生物置換活性エステル生
成部分の例である：アセトキシメチル、１−アセトキシ
エチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメ
チル、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチ
ル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ル、フタリジル及び（２−オキソ−５−メチル−1,3−
ジオキソレン−４−イル）メチル。

L^-は、適切な電荷平衡の維持に必要かどうかに応じて
存在しても存在しなくてもよい。存在する場合、L^-は医
薬上許容し得る対イオンを表す。無機又は有機酸由来の
殆どのアニオンが適当である。そのような対イオンの代
表的な例は以下の通りである：アセテート、アジペー
ト、アミノサリチレート、アンヒドロメチレンシトレー
ト、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、
ベンゼンスルホネート、ブロミド、シトレート、カンホ
レート、カンホスルホネート、クロリド、エストレー
ト、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノ
エート、グルコネート、グルタメート、ラクトビオネー
ト、マレート、マレエート、マンデレート、メタンスル
ホネート、パントテネート、ペクチネート、ホスフェー
ト／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、プロピオ
ネート、サリチレート、ステアレート、スクシネート、
スルフェート、タルトレート及びトシラート。他の適当
なアニオン種は通常の技術を有する科学者には自明であ
ろう。

同様に、L^-が２個以上の電荷を有する種、例えば、マ
ロネート、タルトレート又はエチレンジアミンテトラア
セテート（EDTA）を表すとき、適切な数のカルバペネム
分子がL^-と結合して全体の電荷を平衡及び中性に保つこ
とが認められる。

ナフトスルタムプラットフォームの番号は以下の通り
である： ナフトスルタムプラットフォームに結合した少なくと
も１個のＲ基は正電荷を有する部分を含んでいる。従っ
て、該部分は、−Ｒ^＊若しくはＱ、又は正電荷基を含む
基を包含し得る。

式Ｉの化合物の重要なサブセットは、CO₂Mがカルボキ
シラートアニオンを表す化合物に関連する。従って、こ
の場合、Ｍは正電荷を有するＲ基におけるような、正電
荷基によって平衡に保たれる負電荷を表す。同様に、正
電荷を有するＲ基が２個以上の正電荷を含む場合、カル
ボキシラートアニオンと組み合わされた負電荷対イオン
が存在し得、それによって、全体の電荷が中性に保たれ
る。

式Ｉの化合物の別の重要なサブセットは、１個のＲが
正電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基が、水素、及び
非置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖若しく
は分枝鎖アルキルから選択された式Ｉの化合物に関連す
る。より特定的に言えば、この重要なサブセットは、１
個のＲが正電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基が水素
を表す式Ｉの化合物を包含する。

１個以上のＲ基に含まれる正電荷部分では、１〜３個
の正電荷が存在するのが好ましく、正電荷が２個存在す
ればなお好ましく、カルボキシラートアニオンと負電荷
対イオンによって平衡に保たれる２個の正電荷が存在す
るのが最も好ましい。

別の重要な化合物サブセットは、１個のＲ基が１〜４
個のR^d基（ここで、１個のR^d基は−Ｒ^＊又はＱを表す）
で置換された−C_1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す式
Ｉによって表される。従って、正電荷部分−Ｒ^＊又はＱ
は、アルキル基に結合している。

別の重要な化合物群は、式Ｉ（式中、Ｑは： からなる群から選択される）によって表される。

より特定的に言えば、重要な化合物群は、式Ｉ（式
中、Ｑは： を表す）によって表される。

この化合物サブセットにおいて、L^-、ａ及びｂは初期
定義の通りであり、R^xは初期定義の通りであり、水素、
又は場合によって、１個若しくは２個の、Ｏ、Ｓ、SO、
SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−で中断された
C_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる群から選択さ
れた一員を表し、前記鎖は、置換されていないか、ある
いは、１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、S
O₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）
NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR
^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個の
Rⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基
で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリールで置
換されており、前記アルキル基は、置換されていない
か、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている。

別の重要な化合物群は、式Ｉ〔式中、Ｑは−N⁺R^xR^yR^z
（ここで、R^x、R^y及びR^zは初期定義の通りである）を表
す〕によって表される。

別の重要な化合物群は、式Ｉ（式中、１個のＲ^＊基が
存在し、該基は： から選択される）によって表される。このサブセットに
おいて、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖アル
キルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここで、R
^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表す。

式Ｉの化合物の特に重要な好ましいサブセットは、式
I: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； ナフトスルタムプラットフォームに結合している１個
のＲ基は少なくとも１個の正電荷部分を含み、残りのＲ
基は、水素、及び非置換又は１〜４個のR^d基で置換され
たC_1-6直鎖又は分枝鎖アルキルから選択され； R^dは、初期定義の通りであり； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を
表し； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは先に初期定義の通りであり、
R^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
群から選択された一員を表し、前記鎖は、置換されてい
ないか、あるいは、１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、
SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−
R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
〜４個のRⁱ基若しくは１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝
鎖アルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロ
アリールで置換されており、前記アルキル基は、置換さ
れていないか、又は１〜４個のR^f基で置換されている〕 からなる群から選択され； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕から選択される｝ によって表される化合物に関連する。

このサブセットにおいて、他の可変成分は全て式Ｉに
関する先の定義の通りである。

本発明の化合物のより好ましいサブセットは、式I a: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基はナフトスルタムプラッ
トフォームに結合しており、他のＲ基は、水素、及び非
置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又は分枝
鎖アルキル基から選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
群から選択された一員を表し、前記鎖は、置換されてい
ないか、あるいは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR
^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−
R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
〜４個のRⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリ
ール基で置換されており、前記アルキル基は、置換され
ていないか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を
表し； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕 から選択される｝ によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩で
ある。

このサブセットにおいて、他の可変成分は全て式Ｉに
関する初期定義の通りである。

別のより好ましい化合物サブセットは、式I b: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基がナフトスルタムプラッ
トフォームに結合しており、他のＲ基は、水素、及び非
置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又は分枝
鎖アルキル基から選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
群から選択された一員を表し、前記鎖は、置換されてい
ないか、あるいは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR
^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−
R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
〜４個のRⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリ
ール基で置換されており、前記アルキル基は、置換され
ていないか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素、又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基
を表し； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕 から選択される｝ によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩で
ある。このサブセットにおいて、他の可変成分は全て式
Ｉに関する初期定義の通りである。

別のより好ましい化合物サブセットは、式I c: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基はナフトスルタムプラッ
トフォームに結合しており、他のＲ基は、水素、ハロ、
及び非置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又
は分枝鎖アルキルから選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
群から選択された一員を表し、前記鎖は、置換されてい
ないか、あるいは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR
^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−
R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
〜４個のRⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリ
ール基で置換されており、前記アルキル基は、置換され
ていないか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基か
ら選択され； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕 から選択される｝ によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩で
ある。

このサブセットにおいて、他の可変成分は全て式Ｉに
関する初期定義の通りである。

別のより好ましい化合物サブセットは、式I d: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基はナフトスルタムプラッ
トフォームに結合しており、他のＲ基は、水素、ハロ、
及び非置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又
は分枝鎖アルキルから選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
群から選択された一員を表し、前記鎖は、置換されてい
ないか、あるいは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR
^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−
R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
〜４個のRⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリ
ール基で置換されており、前記アルキル基は、置換され
ていないか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を
表し； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕 から選択される｝ によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩で
ある。

このサブセットにおいて、他の可変成分は全て式Ｉに
関する初期定義の通りである。

さらにより好ましくは、本発明は、４位のＲ基が正電
荷部分を表し、３位及び５位のＲ基が水素を表す式I a
により表される化合物に関する。

特に、そのような化合物は、式I e: ｛式中、Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のR^d基で置換され
たC_1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基からなる群から選択さ
れた正電荷部分を含み； R^dは独立に、−Ｒ^＊又はＱから選択され； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
群から選択された一員を表し、前記鎖は、置換されてい
ないか、あるいは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR
^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−
R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
〜４個のRⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリ
ール基で置換されており、前記アルキル基は、置換され
ていないか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕 から選択される｝ によって表され得る化合物又はその医薬上許容し得る塩
である。

同様に、そのような化合物は、式I f: ｛式中、Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のR^d基で置換され
たC_1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基からなる群から選択さ
れた正電荷部分を含み； R^dは独立に、−Ｒ^＊又はＱから選択され； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w又は−Ｃ（Ｏ）−で中断
されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる群から
選択された一員を表し、前記鎖は、置換されていない
か、あるいは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、S
OR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ
（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）
NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個
のRⁱ基か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル
基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基
で置換されており、前記アルキル基は、置換されていな
いか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
す〕 から選択される｝ によって表され得る化合物又はその医薬上許容し得る塩
である。

本発明の化合物のさらにより好ましいサブセットは、
式I e: （式中、Ｒは、 を表し、 R^x、ａ、ｂおよびL^-は初期定義の通りである） によって表される。

本発明の化合物の別のより好ましいサブセットは、式
I g: （式中、Ｒは、 を表し、 R^x、ａ、ｂ及びL^-は初期定義の通りである） によって表される。

本発明の化合物の代表的な例は以下の通りである： （ここで、Ｑは表に定義の通りであり、L^-は医薬上許容
し得る対イオンを表す）。

本発明の化合物は、適当に保護された活性化２−ヒド
ロキシメチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラートとナフトスルタムとを反応させ、そのようにして
導入された側鎖を所望のように変換し、次いで、存在す
る保護基を脱離させて、目的の最終生成物を得ることに
より製造される。該方法を以下の一般図式により説明す
る。

上記フローシートＡに関し、Ｐ、R¹、Ｒ及びＭは、式
Ｉの化合物に関する定義の通りである。

Ｐ^＊＊はカルボキシル保護基を表す。

R^scは、上記定義のＲを含む群から選択してもしなく
てもよく、必要に応じて、式Ｉの化合物の合成コース中
に該群の一員を得るよう改変し、従って、R^scはＲの前
駆体と見なし得る。

Ｑ^＊は、最終生成物中に上記Ｑとして定義された群の
一員が組み込まれるように（A2の活性化により）中間体
A2と反応する基を表し、従ってＱ^＊はＱの前駆体と見な
し得る。

ARは、ヨウ化メチル、臭化メチル、ベンジルトリクロ
ロアセトイミダート、トリフルオロメタンスルホン酸メ
チル、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムな
どの適当なアルキル化試薬を表す。

本発明の化合物の合成に用いられるナフトスルタム側
鎖基（SCG）は、化学文献に記載されている事例もあ
る。他の事例では、必要なナフトスルタムに容易に変換
し得る前駆体化合物が文献に記載されている。必要なナ
フトスルタムが文献に記載されていない場合、新規に開
発された合成法に従って該ナフトスルタムを合成する必
要がある。当業者は、既に公開されている類似のナフト
スルタム合成法を不必要な実験を行わずにそのまま必要
な化合物の製造に適合させ得る。ナフトスルタム合成法
の多くの例が本明細書に記載されている（以下参照）。

先ず、ナフトスルタム側鎖基（SCG）を、２位に活性
化ヒドロキシメチル基を有する適当に保護されたカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシラートと反応させる。

２位に−CH₂OH置換基を有するカルバペネム核は、S.
M.Schmittら,J.Antibiotics 41（６）:780−787（198
8）（該文献の教示は本明細書に参照として組み込むも
のとする）に従って得ることができる。カルバペネムの
Ｃ−３のカルボン酸基は、一般に、ｐ−ニトロベンジル
（PNB）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロ
エチル、２−トリメチルシリルエチルなどのカルボキシ
ル保護基として保護される。さらに、６−（ヒドロキシ
エチル側鎖のヒドロキシル基は、任意に、トリメチルシ
リル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、ｔ−ブチルジ
メチルシリル（TBDMS）、ｔ−ブチルジフェニルシリル
（TBDPS）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロ
エトキシカルボニルなどのヒドロキシル保護基で保護さ
れる。

カルバペネムへのナフトスルタム側鎖基（SCG）の付
加は、テトラヒドロフラン（THF）、エーテル、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ベンゼン、
ジメチルスルホキシド（DMSO）などの適当な溶媒中のヒ
ドロキシメチル−カルバペネム及びナフトスルタム側鎖
基の溶液を、約−20℃〜35℃の温度で約５〜90分間、ジ
エチルアゾジカルボキシラート（DEAD）／トリフェニル
ホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
（DIAD）／トリブチルホスフィンなどの（予備混合し
た）適当な活性化試薬で処理することにより達成され
る。

あるいは、ナフトスルタム及びカルバペネムを、適当
な溶媒中のアゾジカルボキシラート又はホスフィン試薬
と混合し、該混合物は、活性化試薬（それぞれ、ホスフ
ィン又はアゾジカルボキシラート）の他の成分を添加し
得る。ナフトスルタム、カルバペネム及び活性化試薬を
混ぜ合わされたら、約−20℃〜35℃の温度で約５〜90分
間反応させる。

次いで、得られた混合物を当業者には周知の標準的な
ワークアップ手順にかけて、粗な２−ナフトスルタム−
メチル置換カルバペネムを得、必要なら、これを再結
晶、又はヘキサン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、メタノール
などの適当な溶媒若しくは２種以上の溶媒の混合物で溶
離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製
する。

一般にA4の帯電置換基の導入に必要な化合物A2のナフ
トスルタム側鎖の改変は、保護基を脱離させる前に行う
のが最も好ましい。側鎖、即ち、R^sc中にヒドロキシル
基を含む化合物の場合、先ず、ヒドロキシル基をトリフ
ラート、メシラート、トシラート、ヨウジド、クロリ
ド、ブロミドなどの適当な離脱基に変換して活性化し、
次いで、得られた離脱基を、求核剤として作用し得る窒
素原子を含む、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−イミダゾール、Ｎ−メチル−ジア
ザビシクロオクタン、１−（カルバモイルメチル）−４
−アザ−１−アゾニアビシクロ−［2.2.2］−オクタ
ン、１−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−ア
ザ−１−アゾニアビシクロ−［2.2.2］−オクタン、ピ
リジン、モルホリンなどの化合物Ｑ^＊で置換することに
より、正電荷を有する置換基を側鎖に導入し得る。ある
いは、カルバペネムにナフトスルタムを付加する前に、
帯電置換基をナフトスルタム側鎖に組み込んだり、又は
A2の脱保護後に帯電置換基をナフトスルタム側鎖に導入
してもよい。しかし、脱保護の前にA2を変換して帯電置
換基を導入するのが極めて好ましい。

A3を生成するためのヒドロキシル基の活性化及びＱ^＊
による置換は、化合物Ｑ^＊の塩基性を利用してＱ^＊を活
性化反応における塩基として用いることにより単一ステ
ップで実施し得る。

ヒドロキシル基の適当な離脱基への変換は、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼンなど
の適当な溶媒中のヒドロキシル置換化合物を、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの適当な塩基の存在下に、約−100℃〜０℃の
温度で、約５〜120分間、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トルエンスルホン
酸無水物、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホ
ニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどの活性
化試薬で処理することにより達成される。このようにし
て得られた中間体は離脱基を含んでおり、該離脱基は、
アセトン、メチルエチルケトンなどの適当な溶媒中の該
中間体を、約−10℃〜50℃で、約0.25〜24時間、過剰な
ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムで処理することに
より、代替離脱基、ヨウ化物に変換し得る。

多くの場合、該ヨウ化物は、さらに精製せずに用い得
るに十分な純粋な形態で得られる。ヨウ化物が結晶性で
ない場合、取り扱いを容易にするために、該ヨウ化物を
ベンゼンから凍結乾燥して、取り扱いが容易な無定形固
体を得ることができる。

活性化ヒドロキシル基又はヨウ化物は、活性化中間体
を試薬Ｑ^＊と反応させて置換する。ヒドロキシル基の活
性化及び置換は単一ステップで実施し得る。適当な塩基
の存在下に、上記のような、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、DMF、ベンゼン、アセトニトリ
ル、DMSOなどの適当な溶媒中のヒドロキシル置換化合物
の溶液に活性化試薬を加える。得られた活性化中間体
を、約−78℃〜50℃の温度で、約15〜120の間、１〜３
モル当量の化合物Ｑ^＊で処理する。１種の溶媒中で活性
化中間体を生成し、該中間体を分離し、異なる溶媒中で
置換反応を行うのが望ましい場合がある。該中間体を分
離せずに置換を行い得る場合もあるが、Ｑ^＊を塩基とし
ても用いる場合には、活性化中間体が同時に生成するこ
とさえある。

ヨウ化物を用いて置換反応を行うのが最もよい場合、
ヨウ化物溶液をほぼ等量（0.9〜1.05モル当量）の化合
物Ｑ^＊と合わせる。次いで、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀などの非求核酸の銀塩
を加える。該反応は銀塩の不在下にも進行するが、銀塩
が存在する方が反応の進行が速い。さらに、銀塩は反応
混合物からの置換ヨウ化物の脱離を支援し、後続ステッ
プの効率を高め得る。次いで、得られた混合物に当業者
には周知の標準的なワークアップを施して粗生成物を
得、必要なら、粗生成物を再結晶又はクロマトグラフィ
ーにかけて精製する。

側鎖に正電荷を導入する代替法を、ヨウ化メチル、臭
化メチル、ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリ
フルオロメタンスルホン酸メチル、テトラフルオロホウ
酸トリエチルオキソニウムなどの適当なアルキル化試薬
ARと反応させて第四級化し得る窒素原子を含む側鎖（即
ち、R^sc基）に適用し得る。該側鎖中の窒素原子の第四
級化は、該化合物の溶液を僅かに過剰な（1.05〜1.2モ
ル当量の）アルキル化試薬で処理して行う。

標的化合物の合成は、当業者には周知の標準的な技術
を用い、最後から２番目の中間体中に存在する保護基を
脱離させて完結する。必要ならその後で、イオン交換ク
ロマトグラフィー、逆相シリカゲル上のHPLC、逆相ポリ
スチレンゲル上のMPLCなど、又は再結晶といった標準的
技術を用い、脱保護最終生成物を精製する。

最終生成物は、NMR、IR、MS及びUVなどの標準的な技
術により構造的に特性決定し得る。最終生成物が結晶性
でない場合、取り扱いを容易にするために、該生成物を
水から凍結乾燥して、取り扱いが容易な不定形固体を得
ることができる。

本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌に対して活性
であり、且つグラム陰性菌にもある程度活性を有する有
益な抗菌物質であり、従って、ヒト及び家畜用薬剤に有
用である。

本発明の化合物の多くは、MRSA/MRCNSに対して生物学
的に活性である。該化合物を罹患性細菌微生物に感染し
た哺乳動物に投与する場合、in vitroでの抗菌活性か
ら、in vivoでの活性が予示される。

標準的な罹患性テストを用い、本発明の化合物がMRSA
に対して活性であることを確認する。

本発明の化合物は、該化合物と医薬上許容し得る担体
とを合わせることにより医薬組成物として製剤し得る。
そのような担体の例を以下に記載する。

本発明の化合物は、粉末又は結晶形態、液体溶液又は
懸濁液状で用い得る。該化合物は、種々の手段で投与し
得る。主要な手段には、局所投与、経口投与及び（静脈
内又は筋肉内）注射による非経口投与が含まれる。

好ましい投与経路である注射用組成物は、アンプル中
の単一投薬量形態又は多重用量容器形態で製造し得る。
注射用組成物は、懸濁剤、溶剤、又は油性若しくは水性
ビヒクル中のエマルションのような形態をとり得る。あ
るいは、有効成分は、投与時に滅菌水などの適当なビヒ
クルを用いて再構成するための（凍結乾燥するか又は凍
結乾燥しない）粉末状であってよい。注射用組成物にお
いて、担体は、典型的には、滅菌水、食塩液又は別の注
射可能な液体、例えば、筋肉注射用の落花生油からな
る。また、種々の緩衝剤、保存剤なども含まれ得る。

局所適用例は、軟膏、クリーム、ローションを形成す
る疎水性又は親水性ベースなどの担体中で、塗料を形成
する水性、油性若しくはアルコール性液体中で、又は粉
末を形成する無水希釈液中で製剤し得る。

経口組成物は、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤及び経
口溶剤などの形態をとり得る。経口組成物は、慣用の製
剤物質などの担体を利用し得、該組成物は、持続性放出
特性を有するもの及び高速送達形態のものを含み得る。

投薬量は、主として、治療を受ける患者の状態及び体
格、投与の経路及び頻度、選択された特定の化合物に対
する病原体の感受性、感染症のビルレンス及び他の要素
に応じて異なる。しかし、そのような事柄は、抗菌技術
分野において周知の治療原理に従う医師の通常の判断に
任される。感染症の性質や治療を受ける個体固有の種以
外の、正確な投薬量計画に影響を与える他の要素は、該
化合物の分子量である。

ヒトに投与するための単位投薬量当たりの本発明組成
物は、液体の場合も固体の場合も、約0.01〜約99％、好
ましくは約10〜60％の活性物質を含み得る。該組成物
は、通常、約15mg〜約2.5gの有効成分を含むが、一般的
には、約250〜約1,000mgの範囲の投薬量を用いるのが好
ましい。非経口投与における単位投薬量は、典型的に
は、中性pH及び等張に調整し得る滅菌水溶液形態、又は
溶液とするための可溶性粉末形態の純粋化合物を含む。

本発明はさらに、細菌感染症の治療を要する哺乳動物
における該感染症の治療方法を包含し、該方法は、該感
染症の治療に有効な量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投
与することを含む。

式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与法には、経口投与、
及び非経口投与、例えば、i.v.点滴、i.i.塊薬や、i.m.
注射が含まれる。

成人の場合、体重1kg当たり式Ｉの抗菌化合物約５〜5
0mgを１日に１〜４回投与するのが好ましい。抗菌化合
物の好ましい投薬量は、１日当たり250〜1,000mgを１〜
４回投与するものである。より特定的に言えば、軽度の
感染症の場合、１日当たり約250mgを２回又は３回投与
することが推奨される。高罹患性ドラム陽性微生物に対
する中程度の感染症の場合、１日当たり約500mgの用量
を３回又は４回投与することが推奨される。抗生物質に
対する感受性が上限の微生物に対する重度の致命的感染
症の場合、１日当たり約1,000〜2,000mgを３〜４回投与
するのが好ましいと考えられる。

小児には、１日当たり約５〜25mg/kgの用量を２、３
又は４回投与するのが好ましく、典型的には、10mg/kg
の用量が推奨される。

式Ｉの化合物には、カルバペネム類として知られてい
る広範囲なクラスがある。多くのカルバペネム類は、デ
ヒドロペプチダーゼ（DHP）として知られている腎臓酵
素による攻撃を受けやすい。この攻撃又は分解は、カル
バペネム抗菌物質を効力を低下させ得る。他方、本発明
の化合物の多くはそのような攻撃を受けにくく、従っ
て、DHP阻害剤の使用を必要としないと考えられる。し
かし、該阻害剤の使用は任意であり、本発明の一部と見
なされる。DHP阻害剤及び該阻害剤をカルバペネムと共
に用いる方法が、例えば、1979年７月24日に出願された
ヨーロッパ特許出願第79102616.4号（特許第0007614
号）及び1982年８月９日に出願されたヨーロッパ特許出
願第82107174.3号（特許出願公開第0072014号）に開示
されている。

本発明の化合物は、DHP阻害剤が望ましいか又は必要
とされる場合、上記特許及び特許出願に記載のような適
切なDHP阻害剤と組み合わせるか、又は該阻害剤と共に
用い得る。引用したヨーロッパ特許出願は、本発明のカ
ルバペネム類のDHP感受性を定量する手順を定義し、且
つ、適当な阻害剤、組み合わせ組成物及び治療法を開示
している。組み合わせ組成物中の式Ｉの化合物:DHP阻害
剤の重量比は約1:1である。

好ましいDHP阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（2,2−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有
用な塩である。

以下の非限定的実施例に関連して本発明をさらに説明
する。

調製例１ ５−（トリメチルシリルオキシメチル）−1,8−ナフト
スルタムの合成 工程1:5−ブロモ−1,8−ナフトスルタム 酢酸（20mL）中の1,8−ナフトスルタム（5g、24.4ミ
リモル）の懸濁液を酢酸（20mL）中のヨウ素（6.5g、2
5.6ミリモル）及び臭素（1.3mL、25.2ミリモル）の暗色
溶液で10分にわたって処理した。この懸濁液をさらに95
分撹拌した後、60℃の油浴中に30分間置いた。室温に冷
却した後、この混合物を１％NaHSO₃水溶液（300mL）に
添加した。暗色沈殿を濾過し、窒素流の下で一晩乾燥さ
せた。得られた固体（6g）を酢酸エチルに溶解した後、
シリカゲル（約6g）を添加してその混合物を真空下で蒸
発させた。そのシリカ吸着混合物を4.5×30cmシリカカ
ラム（シリカゲル60）にかけ、５％酢酸エチル／塩化メ
チレンで溶出して25mL画分を集めた。画分24−60を合わ
せ、蒸発させて緑色の固体を得、それをトルエンから再
結晶して表題の化合物を明緑色の固体（3.8g）として得
た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ6.82（d,ArH）,6.83（br.s,N
H）,7.80（d,ArH）,7.93（t,ArH）,8.05（d,ArH）and
8.38（d,ArH）． 工程2:5−（ヒドロキシメチル）−1,8−ナフトスルタム 窒素下にある無水テトラヒドロフラン（10mL）中の５
−ブロモ−1,8−ナフトスルタム（0.5g、1.76ミリモ
ル）を三首フラスコ内においてドライアイス／アセトン
浴で冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液
2.75mL、4.4ミリモル）を２分にわたって添加し、その
懸濁液をさらに７分撹拌した。フラスコに取り付けられ
た乾燥管バルブに入れたパラホルムアルデヒド（0.317
g、10.6ミリモル）を、その固体にゆっくりとした窒素
流を吹き付けながらヒートガンで加熱した。生じたホル
ムアルデヒドをフラスコ内に搬送し、搬送ガスをファイ
アストーン（Firestone）弁に接続する配管を通して13
分間にわたって排気した。さらに５分後、この混合物を
浴から取り出し、10分間撹拌した。塩酸水溶液（2N溶液
3mL）を添加し、その透明懸濁液をさらに10分撹拌し
た。この混合物を酢酸エチル（50mL）及び水（50mL）に
分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液
（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過
し、蒸発させた。固体残滓（0.5g）を５％メタノール／
塩化メチレンに溶解し、24×4.5cmシリカゲルカラム
（シリカゲル60、５％メタノール／塩化メチレンで充填
／積載／溶出）かけて8mLの画分を集めた。画分12−42
を合わせ、蒸発させて表題の化合物を白色固体（0.185
g）として得た。¹ H NMR（DMSO−d₆,500MHz）δ4.85（d,CH₂OH）,5.22
（t,CH₂OH）,6.82（d,ArH）,7.52（d,ArH）,7.83（t,Ar
H）,8.13（d,ArH）and 8.38（d,ArH）． 工程3:5−（トリメチルシリルオキシメチル）−1,8−ナ
フトスルタム テトラヒドロフラン（1mL）中の５−（ヒドロキシメ
チル）−1,8−ナフトスルタム（0.185g、0.79ミリモ
ル）の溶液をN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（（BSA）、0.49mL、1.98ミリモル）で処理した。
その混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させた。残
留油を塩化メチレン（1mL）に溶解してシリカゲル60
（2.5g）を通して濾過し、そのシリカを追加の塩化メチ
レン（50mL）で溶出した。溶媒を真空下で蒸発させ、そ
の残滓をベンゼン（3mL）から凍結乾燥して表題の化合
物を白色固体（0.20g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ0.19（s,SiMe₃）,5.07（s,CH
₂）,6.83（d,ArH）,6.87（br.s,NH）,7.50（d,ArH）,7.
78（t,ArH）,7.95（d,ArH）and 8.26（d,ArH）． 調製例２ ５−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−1,
8−ナフトスルタムの合成 工程1:5−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−1,8−ナフ
トスルタム 窒素下にある無水テトラヒドロフラン（10mL）中の５
−ブロモ−1,8−ナフトスルタム（0.6g、2.11ミリモ
ル）の溶液をドライアイス／アセトン浴において冷却し
た。Ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液3.3mL、5.2
8ミリモル）を７分にわたって添加し、その懸濁液をさ
らに８分撹拌した。この混合物に過剰のエチレンオキシ
ドを５分にわたってゆっくりと吹き込んだ。その後、三
フッ化ホウ素エーテレート（0.26mL、2.11ミリモル）を
５分にわたって添加した。さらに20分後、酢酸（0.35m
L、６ミリモル）を添加して反応を停止させた。この混
合物を酢酸エチル（100mL）及び水（100mL）に分配し
た。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発
させた。残留油（0.7g）を５％メタノール／塩化メチレ
ンに溶解し、24×2.75cmシリカゲルカラム（シリカゲル
60、５％メタノール／塩化メチレンで充填／積載／溶
出）にかけて8mLの画分を集めた。画分26−39を合わ
せ、蒸発させて表題の化合物を油（0.28g）として得
た。¹ H NMR（DMSO−d₆,500MHz）δ3.22（t,CH₂Ar）,3.87
（t,CH₂OH）,6.79（d,ArH）,7.35（d,ArH）,7.74（t,Ar
H）,7.91（d,ArH）and 8.21（d,ArH）． 工程2:5−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチ
ル）−1,8−ナフトスルタム テトラヒドロフラン（1mL）中の５−（２−（ヒドロ
キシ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム（0.09g、0.36
ミリモル）の溶液をN,O−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド（0.223mL、0.90ミリモル）で処理した。こ
の混合物を室温で20分間撹拌し、蒸発させた。その残留
油を塩化メチレン（3mL）に溶解してシリカゲル60（2.7
g）を通して濾過し、そのシリカを追加の塩化メチレン
（50mL）で溶出した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残
滓をベンゼン（3mL）から凍結乾燥して表題の化合物を
白色固体（0.08g）として得た。

調製例３ ４−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−1,
8−ナフトスルタムの合成 工程1:カリウム１−（メトキシカルボニルメチル）−４
−ナフタレンスルホネート 四塩化炭素（1mL）中のメチル１−ナフタレンアセテ
ート（1mL、5.77ミリモル）の溶液を窒素下で氷浴にお
いて冷却した。クロロスルホン酸（0.38mL、5.7ミリモ
ル）を滴下により８分にわたって添加した。さらに30分
後、その粘性混合物を浴から取り出し、室温で17時間撹
拌して白色固体を得た。この固体を塩化メチレン（5m
L）及び水（5mL）に分配した。ソルカ−フロック（solk
a−floc）を通して濾過した後、塩化メチレン層をさら
なる水（２×5mL）で抽出し、合わせた水性抽出物を炭
酸カリウムで塩基性化して沈殿を得た。この懸濁液を約
5mLに濃縮し、氷浴において冷却した。その後、この懸
濁液を濾過し、集めた固体を冷水（2mL）で洗浄した。
この固体を窒素下で乾燥させて表題の化合物を白色固体
（0.84g）として得た。¹ H NMR（DMSO−d₆,500MHz）δ3.73（s,OMe）,4.27（s,C
H₂Ar）,7.53（d,ArH）,7.71（t,ArH）,7.76（t,ArH）,
8.06（d,ArH）,8.10（d,ArH）and 8.73（d,ArH）． 工程2:1−（メトキシカルボニルメチル）−５−ニトロ
−４−ナフタレンスルホン酸 カリウム１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ナ
フタレンスルホン酸塩（10g、31.4ミリモル）を、メタ
ノール／氷浴において約−15℃に冷却した90％硝酸に30
分にわたって少しづつ添加した。２時間後、浴温度が−
10℃に到達し、ジエチルエーテル（200mL）をこの混合
物に添加した。沈殿固体を濾過してエーテル（100mL）
及びイソプロパノール（20mL）で洗浄し、窒素流の下で
乾燥させて表題の化合物を５−及び８−ニトロ異性体の
約70:30混合物として得た（約12g）。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ3.69（s,OMe）,4.30（s,CH₂A
r）,7.67（t,ArH）,7.71（d,ArH）,8.18（d,ArH）,8.29
（d,ArH）and 8.33（d,ArH）． 工程3:ナトリウム１−（メトキシカルボニルメチル）−
５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸塩 １−（メトキシカルボニルメチル）−５−ニトロ−４
−ナフタレンスルホン酸（2g、6.15ミリモル）を0.5mL
濃硫酸を含む水（20mL）に溶解し、水（100mL）中の鉄
（4g、71.6ミリモル）の還流懸濁液に５分にわたって滴
下により添加した。１時間還流した後、その暗色混合物
を室温に冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性にして約30mL
に濃縮した。その残留混合物をCG−161アンバークロー
ム樹脂カラム（2.5×30cm）にのせた。このカラムを水
（200mL）、10％MeCN/H₂O（200mL）、及び25％MeCN/H₂O
（400mL）で洗浄し、25mLの画分を集めた。画分21−28
を合わせ、蒸発させて表題の化合物を暗色油（0.675g）
を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ3.64（s,OMe）,4.18（s,CH₂A
r）,7.04（d,ArH）,7.38（d,ArH）,7.41（d,ArH）,7.45
（t,ArH）and 8.22（d,ArH）． 工程4:4−（メトキシカルボニルメチル）−1,8−ナフト
スルタム ナトリウム１−（メトキシカルボニルメチル）−５−
アミノ−４−ナフタレンスルホン酸塩（0.675g、2.13ミ
リモル）を亜リン酸オキシ塩化物（10g、65.2ミリモ
ル）に懸濁させ、１時間還流して希薄懸濁液を得た。こ
の混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（100mL）及び水
（100mL）に分配した。水層を酢酸エチル（50mL）で抽
出して合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶
液（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて
濾過し、蒸発させて表題の化合物を固体（0.55g）とし
て得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ3.72（s,OMe）,4.15（s,CH₂A
r）,6.86（brs,NH）,6.97（d,ArH）,7.60（t,ArH）,7.6
7（d,ArH）,7.71（d,ArH）and 7.95（d,ArH）． 工程5:4−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−1,8−ナフ
トスルタム テトラヒドロフラン（2mL）中の４−（メトキシカル
ボニルメチル）−1,8−ナフトスルタム（0.2g、0.72ミ
リモル）の溶液を窒素下で氷浴において冷却した。水素
化アルミニウムリチウム（1.0M THF溶液1.44mL、1.44
ミリモル）を１分にわたって添加して明黄色懸濁液を得
た。30分後、水を注意深く添加し、その混合物を酢酸エ
チル（30mL）及び1N塩酸（10mL）に分配した。その水層
を酢酸エチル（50mL）で抽出し、合わせた酢酸エチル層
を飽和塩化ナトリウム水溶液（10mL）で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留固体
（0.16g）を分離用薄層クロマトグラフィー（２×1000
ミクロンシリカゲルプレート、５％MeOH/CH₂Cl₂で展開
／溶離）によって精製して表題の化合物を固体（0.127
g）として得た。¹ H NMR（0.14mL CDCl₃and 0.01mL CD₃OD,500MHz）δ3.3
3（t,CH₂Ar）,3.91（t,CH₂OH）,6.84（d,ArH）,7.49（d
d,ArH）,7.59（d,ArH）,7.59（d,ArH）and 7.83（d,Ar
H）． 工程6:4−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチ
ル）−1,8−ナフトスルタム テトラヒドロフラン（1mL）中の４−（２−（ヒドロ
キシ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム（0.125g、0.5
0ミリモル）の溶液にN,O−ビストリメチルシリルアセト
アミド（0.31mL、1.25ミリモル）を添加した。１時間
後、この混合物を蒸発させ、その残滓を塩化メチレン
（2mL）に溶解してシリカゲル（2.5g）を通して濾過し
た。そのシリカゲルを塩化メチレン（50mL）で溶出して
溶媒を蒸発させ、その残滓をベンゼン（3mL）から凍結
乾燥して表題の化合物を油（0.16g、quant.）として得
た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ0.035（s,TMS）,3.37（t,CH₂
Ar）,3.94（t,CH₂O（TMS））,6.95（d,ArH）,7.56（dd,
ArH）,7.64（d,ArH）,7.71（d,ArH）and 7.92（d,Ar
H）． 調製例４ ４−（トリメチルシリルオキシメチル）−1,8−ナフト
スルタムの合成 工程1:カリウム１−ブロモ−４−ナフタレンスルホン酸
塩 四塩化炭素（24mL）中の１−ブロモナフタレン（19m
L、137ミリモル）の溶液を窒素下で氷浴において冷却し
た。クロロスルホン酸（9.1mL、137ミリモル）を滴下に
より20分にわたって添加した。さらに５分後、その濃灰
色懸濁液を氷浴から取り出し、室温で16時間撹拌して灰
色のペーストを得た。この混合物を塩化メチレン（100m
L）及び水（300mL）に分配した。その水層を炭酸カリウ
ムで塩基性化し、生じた懸濁液を濾過した。集めた固体
を塩化メチレン（50mL）及び水（50mL）で洗浄し、真空
下で乾燥させて表題の化合物を白色固体（30g、67％）
として得た。¹ H NMR（DMSO−d₆,500MHz）δ7.61（m,ArH）,7.65（m,A
rH）,7.82（m,2ArH）,8.14（dd,ArH）,and 8.90（dd,Ar
H）． 工程2:1−ブロモ−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホ
ン酸 カリウム１−ブロモ−４−ナフタレンスルホン酸塩
（1.38g、4.24ミリモル）を、メタノール／氷浴におい
て約−15℃に冷却した90％硝酸（2mL）に20分にわたっ
て滴下により添加した。1.5時間後、この混合物を冷凍
庫に20時間入れた。ジエチルエーテル（20mL）を添加
し、沈殿した固体を濾過してエーテル（100mL）及びイ
ソプロパノール（20mL）で洗浄し、窒素流の下で乾燥さ
せて表題の化合物を５−及び８−ニトロ異性体の約4:1
混合物として得た（1.25g）。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ7.70（dd,ArH）,8.09（d,Ar
H）,8.20（d,ArH）,8.21（dd,ArH）,and 8.63（d,Ar
H）． 工程3:ナトリウム１−ブロモ−５−アミノ−４−ナフタ
レンスルホン酸 １−ブロモ−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホネー
ト（1g、3.01ミリモル）及び塩化スズ二水和物（1.83
g、8.1ミリモル）を水（10mL）及びエタノール（10mL）
の混合液に懸濁した。得られた混合物を100℃の油浴に
おいて３時間加熱した。この混合物を室温に冷却して濾
過した。集めた固体を水（20mL）に懸濁させ、その混合
物を炭酸ナトリウムで塩基性にした後、CG−161アンバ
ークローム樹脂カラム（３×9cm）にのせた。このカラ
ムを水（300mL）で洗浄し、25％MeCN/H₂Oで溶出して12m
Lの画分を集めた。画分17−19を合わせ、蒸発させて表
題の化合物を固体（0.33g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ7.07（dd,ArH）,7.49（t,Ar
H）,7.83（d,ArH）,7.85（dd ArH）and 8.08（d,Ar
H）． 工程4:4−ブロモ−1,8−ナフトスルタム ナトリウム１−ブロモ−５−アミノ−４−ナフタレン
スルホン酸塩（1.2g、3.70ミリモル）を亜リン酸オキシ
塩化物（10mL、107ミリモル）に懸濁させ、その混合物
を１時間還流して希薄懸濁液を得た。この混合物を室温
に冷却し、氷（100mL）に添加した。沈殿を集めた水（2
0mL）で洗浄した後、真空下で乾燥させた（0.675g）。
濾液から第２クロップを得た（0.186g）。合わせた固体
を塩化メチレン中の５％メタノールに溶解し、シリカゲ
ルカラム（29×3.5cm、塩化メチレン中の５％メタノー
ルで充填及び溶出）にのせて8mLの画分を集めた。画分2
7−39を合わせ、蒸発させて表題の化合物を固体（0.55
g）として得た。¹ H NMR（0.14mL CDCl₃and 0.01mL CD₃OD,500MHz）δ6.8
9（d,ArH）,7.58（dd ArH）,7.68（d,ArH）,7.73（d,Ar
H）and 7.95（d,ArH）． 工程5:4−ホルミル−1,8−ナフトスルタム 無水テトラヒドロフラン（5mL）中の４−ブロモ−1,8
−ナフトスルタム（0.24g、0.845ミリモル）の溶液を窒
素下でドライアイス／アセトン浴において冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液1.32mL、2.11ミリ
モル）を添加し、その混合物を５分間撹拌した。その
後、エチルホルメート（1mL、12.4ミリモル）を添加
し、さらに５分後、2N塩酸水溶液（3mL）を添加した。
フラスコを浴から取り出し、その黄色溶液を酢酸エチル
（30mL）及び水（30mL）に分配した。酢酸エチル層を飽
和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残留油を
分離用シリカゲルプレート（３×1000ミクロン/5％メタ
ノール／塩化メチレンで展開及び溶出）で精製して表題
の化合物を赤色固体（0.035g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ7.09（d,ArH）,7.78（dd,Ar
H）,8.12（d,ArH）,8.30（d,ArH）,8.70（d,ArH）and 1
0.5（s,CHO）． 工程6:4−（ヒドロキシメチル）−1,8−ナフトスルタム 無水メタノール（1mL）中の４−ホルミル−1,8−ナフ
トスルタム（0.035g、0.15ミリモル）の溶液を窒素下で
氷浴において冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（0.01
1g、0.3ミリモル）を添加し、その溶液を30分間撹拌し
た。その混合物を塩化メチレン（10mL）及び0.2N塩酸水
溶液（10mL）に分配した。水層を塩化メチレン中の５％
メタノール（２×10mL）で抽出し、合わせた有機層を蒸
発させて表題の化合物を黄色固体（0.032g）として得
た。¹ H NMR（0.14mL CDCl₃and 0.01mL CD₃OD,500MHz）δ5.1
3（s,CH₂OH）,6.85（d,ArH）,7.50（dd,ArH）,7.57（d,
ArH）,7.82（d,ArH）and 7.88（d,ArH）． 工程7:4−（トリメチルシリルオキシメチル）−1,8−ナ
フトスルタム テトラヒドロフラン（0.5mL）中の４−（ヒドロキシ
メチル）−1,8−ナフトスルタム（0.032g、0.136ミリモ
ル）の溶液をN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（0.084mL、0.34ミリモル）で処理した。この混合
物を室温で45分間撹拌し、蒸発させた。その残留油を塩
化メチレン（1mL）に溶解してシリカゲル60（1g）を通
して濾過し、そのシリカを塩化メチレン（50mL）で溶出
した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残滓をベンゼン
（3mL）から凍結乾燥して表題の化合物を白色固体（0.0
37g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ0.23（s,SiMe₃）,6.78（brs,
NH）,5.23（s,CH₂）,6.97（d,ArH）,7.58（dd,ArH）,7.
64（d,ArH）,7.90（d,ArH）and 7.97（d,ArH）． 調製例５ ４−（３−トリチルシリルオイシプロプ−１−イル）−
1,8−ナフトスルタムの合成 工程１−６ ４−（３−トリメチルシリルオキシプロプ
−１−イル）−1,8−ナフトスルタムの合成 調製例３の手順においてメチル１−ナフタレンアセテ
ートをメチル１−ナフタレンプロピオネートに置き換え
ることにより４−（３−トリメチルシリルオキシプロプ
−１−イル）−1,8−ナフトスルタムを調製する。

実施例１ （1S,5R,6S）−２−（５−（（（カルバモイルメチル）
−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オクト−１−イ
ル）メチル）（1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペ
ン−１−エム−３−カルボキシレート塩化物の合成 工程1:アリル（1S,5R,6S）−２−（５−（トリメチルシ
リルオキシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 氷浴において冷却した、テトラヒドロフラン（1.5m
L）中のアリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（0.09g、0.246ミリモル）、５−（ト
リメチルシリルオキシメチル）−1,8−ナフトスルタム
（0.076g、0.246ミリモル）及びトリフェニルホスフィ
ン（0.097g、0.369ミリモル）の溶液にジエチルアゾジ
カルボキシレート（DEAD）（0.058mL、0.369ミリモル）
を添加した。25分後、この混合物を酢酸エチル（20mL）
及び水（20mL）に分配した。水層を酢酸エチル（10mL）
で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム
水溶液（20mL）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して蒸発させた。残留油を分離用薄層クロマト
グラフィー（３×1000ミクロンシリカゲルプレート、５
％EtOAc/CH₂Cl₂で展開／溶出）によって精製し、表題の
化合物を油（0.134g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ0.18（s,TMS）,1.31（d,1−C
H₃）,1.46（d,CH₃CHO（ALLOC））,3.38（dq,H−１）,3.
45（dd,H−６）,4.17（dd,H−５）,4.60 and 4.89（2
m′s,2CH₂vinyl）,5.07（s,CH₂O）,5.13（dq,H−８）,
5.26,5.34,5.36 and 5.53（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.68
and 5.39（2d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05（2m′s,2CH₂v
inyl）,6.67（d,ArH）,7.49（d,ArH）,7.83（dd,ArH）,
8.02（d,ArH）and 8.33（d,ArH）． 工程2:アリル（1S,5R,6S）−２−（５−（ヒドロキシメ
チル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（1mL）及び水（0.5mL）中のアリ
ル（1S,5R,6S）−２−（５−（トリメチルシリルオキシ
メチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（0.068g、0.104ミリモル）の溶液に、1Nトリフルオ
ロメタンスルホン酸水溶液（0.02mL、0.02ミリモル）を
添加した。５分後、この混合物を塩化メチレン（5mL）
及び５％重炭酸塩水溶液（5mL）に分配した。水層を塩
化メチレン（5mL）で抽出し、合わせた塩化メチレン層
を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて表
題の化合物を油（0.06g、quant.）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ1.31（d,1−CH₃）,1.45（d,C
H₃CHO（ALLOC））,3.38（dq,H−１）,3.45（dd,H−
６）,4.16（dd,H−５）,4.59 and 4.89（2m′s,2CH₂vin
yl）,5.08（m,CH₂O）,5.13（dq,H−８）,5.26,5.34,5.3
6 and 5.53（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.68 and 5.41（2
d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05（2m′s,2CH₂vinyl）,6.67
（d,ArH）,7.50（d,ArH）,7.85（dd,ArH）,8.03（d,Ar
H）and 8.41（d,ArH）． 工程3:アリル（1S,5R,6S）−２−（５−ヨードメチル−
1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−
（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 窒素下で氷浴において冷却した、ジクロロメタン（4m
L）中のアリル（1S,5R,6S）−２−（５−（ヒドロキシ
メチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（0.12g、0.206ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ
ン（0.05mL、0.361ミリモル）、次いでメタンスルホニ
ルクロライド（0.024mL、0.31ミリモル）を添加した。2
0分後、追加のトリエチルアミン（0.025mL、0.18ミリモ
ル）及びメタンスルホニルクロライド（0.012mL、0.16
ミリモル）を添加した。さらに50分後、さらにトリメチ
ルアミン（0.05mL、0.36ミリモル）及びメタンスルホニ
ルクロライド（0.024mL、0.31ミリモル）を添加した。
合計で90分後、この混合物を塩化メチレン（30mL）及び
0.1N塩酸水溶液（20mL）に分配した。塩化メチレン層を
水（80mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸
発させた。¹H NMRによる残留油の検査では、大部分が
クロロメチル誘導体であり、期待するメシレートは痕跡
量であることが示された。（このメシレート及び出発ア
ルコールのt1c、５％酢酸エチル／塩化メチレン、はほ
ぼ同一で、R_f0.2、クロロメチル誘導体は約0.5である。
したがって、過剰の試薬の添加は不必要である）。この
油をアセトン（3mL）に溶解した後、ヨウ化ナトリウム
（0.093g、0.618ミリモル）を添加し、その混合物を室
温で３時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン
（20mL）及び水（20mL）に分配し、塩化メチレン層を５
％NaHSO₃水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して蒸発させた。残留油をベンゼン（3mL）か
ら凍結乾燥して表題の化合物を泡状物（0.132g）として
得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ1.30（d,1−CH₃）,1.42（d,C
H₃CHO（ALLOC））,3.40（dq,H−１）,3.43（dd,H−
６）,4.18（dd,H−５）,4.59 and 4.89（2m′s,2CH₂vin
yl）,4.88（m,CH₂O）,5.15（dq,H−８）,5.26,5.34,5.3
6 and 5.53（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.65 and 5.55（2
d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05（2m′s,2CH₂vinyl）,6.60
（d,ArH）,7.60（d,ArH）,7.95（dd,ArH）,8.03（d,Ar
H）and 8.37（d,ArH）． 工程4:（1S,5R,6S）−２−（５−（（（カルバモイルメ
チル）−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オクト−１
−イル）メチル）（1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート塩化物 アセトニトリル（0.3mL）中のアリル（1S,5R,6S）−
２−（５−（ヨードメチル−1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（0.025g、0.036ミリモル）の溶液
に１−カルバモイルメチル−４−アザ−１−アゾニアビ
シクロ［2.2.2］−オクタントリフルオロメタンスルホ
ネート（0.012g、0.036ミリモル）及び銀トリフルオロ
メタンスルホネート（1.0Mアセトニトリル溶液0.036m
L、0.036ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温で40
分間撹拌し、濾過して蒸発させた。残留油をジメチルホ
ルムアミド（0.5mL）に溶解した。この溶液を氷浴にお
いて冷却し、酢酸エチル中の0.5Mエチルヘキサン酸ナト
リウム（0.08mL、0.04ミリモル）及びエチルヘキサン酸
（0.006mL、0.04ミリモル）を添加した。この溶液をフ
ァイアストーン弁を用いて窒素で覆い、トリフェニルホ
スフィン（0.003g、0.012ミリモル）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.014g、0.01
2ミリモル）を添加した。１時間後、ジエチルエーテル
（5mL）を添加し、上清をデカントして沈殿と分離し
た。この固体を追加のジエチルエーテル（5mL）で洗浄
し、真空下で乾燥させた。この固体を1:1アセトニトリ
ル／水（3mL）に溶解し、バイオ−ラッド（Bio−Rad）
弱カチオン交換樹脂（3mL、マクロプレップ（macropre
p）cmイオン交換樹脂、ナトリウムサイクル）にのせ
た。このカラムを1:1アセトニトリル／水（2mL）及び水
（12mL）で洗浄した。その後、カラムを５％塩化ナトリ
ウム水溶液で溶出し、3mLの画分を集めた。画分１−５
を氷浴において冷却した後、アンバークロームCG−161
樹脂（3mL）にのせた。このカラムを冷脱イオン水（20m
L）で洗浄し、水中20％のイソプロパノールで溶出して4
mLの画分を集めた。画分１−４を合わせて約1mLに濃縮
し、それを凍結乾燥して表題の化合物（0.005g）を得
た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.16（d,1−CH₃）,1.12（d,CH₃
CHOH）,3.10（dq,H−１）,3.42（dd,H−６）,4.03（dd,
H−５）,4.18（dq,H−８）,4.05 and 4.20（2m,NCH₂CH₂
N）,4.36（s,CH₂CONH₂）,4.63 and 5.25（2d′s,CH
₂N）,5.20（s,ArCH₂）,6.89（d,ArH）,7.78（d ArH）,
7.99（dd,ArH）,8.13（d,ArH）and 8.40（d,ArH）． 実施例２ （1S,5R,6S）−２−（５−（（（３−ヒドロキシプロプ
−１−イル）−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オク
ト−１−イル）メチル）（1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩化物
の合成 アセトニトリル（0.3mL）中のアリル（1S,5R,6S）−
２−（５−（ヨードメチル−1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（0.035g,0.051ミリモル）の溶液に
１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−アザ−１−アゾ
ニアビシクロ［2.2.2］オクタントリフルオロメタンス
ルホネート（0.018g、0.056ミリモル）及び銀トリフル
オロメタンスルホネート（1.0Mアセトニトリル溶液0.05
mL、0.05ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温で45
分間撹拌し、濾過して蒸発させた。残留油をジメチルホ
ルムアミド（0.5mL）に溶解した。得られた溶液を氷浴
において冷却し、酢酸エチル中の0.5Mエチルヘキサン酸
ナトリウム（0.08mL、0.04ミリモル）及びエチルヘキサ
ン酸（0.006mL、0.04ミリモル）を添加した。この溶液
をファイアストーン弁を用いて窒素を覆い、トリフェニ
ルホスフィン（0.003g、0.012ミリモル）及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.014g、0.
012ミリモル）を添加した。１時間後、ジエチルエーテ
ル（4mL）を添加し、上清をデカントして沈殿と分離し
た。この固体を追加のジエチルエーテル（4mL）で洗浄
し、真空下で乾燥させた。この固体を1:1アセトニトリ
ル／水（3mL）に溶解し、バイオ−ラッド弱カチオン交
換樹脂（3mL、マクロプレップcmイオン交換樹脂、ナト
リウムサイクル）にのせた。このカラムを1:1アセトニ
トリル／水（2mL）及び水（18mL）で洗浄した。その
後、カラムを５％塩化ナトリウム水溶液で溶出し、3mL
の画分を集めた。画分１−４を氷浴において冷却した
後、アンバークロームCG−161樹脂（3mL）にのせた。こ
のカラムを冷脱イオン水（20mL）で洗浄し、水中20％の
イソプロパノールで溶出して5mLの画分を集めた。画分
１−４を合わせて約1mLに濃縮し、それを凍結乾燥して
表題の化合物（0.006g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.16（d,1−CH₃）,1.21（d,CH₃
CHOH）,2.00（m,ArCH₂CH₂CH₂OH）,3.11（dq,H−１）,3.
42（dd,H−６）,3.62 and 3.65（m,ArCH₂CH₂CH₂OH）,3.
93 and 4.05（2m,NCH₂CH₂N）,4.05（dd,H−５）,4.17
（dq,H−８）,4.36（s,CH₂CONH₂）,4.63 and 5.26（2
d′s,CH₂N）,5.20（s,ArCH₂）,6.89（d,ArH）,7.78（d
ArH）,7.99（dd,ArH）,8.15（d,ArH）and 8.40（d,Ar
H）． 実施例３ （1S,5R,6S）−２−（５−（（１−メチルイミダゾル−
３−イウム）メチル）（1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの合成 窒素下でドライアイス／アセトン浴において冷却し
た、ジクロロメタン（2mL）中のアリル（1S,5R,6S）−
２−（５−（ヒドロキシメチル−1,8−ナフトスルタ
ム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボ
ニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート（0.065g,0.11ミリモル）の
溶液に１−メチルイミダゾール（0.035mL、0.44ミリモ
ル）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.
038mL、0.22ミリモル）を添加した。５分後、フラスコ
を浴から取り出し、その混合物を室温で45分間撹拌し
た。その後、この混合物を塩化メチレン（10mL）及び水
（10mL）に分配した。塩化メチレン層を水（10mL）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させ
た。残留油（0.08g）を塩化メチレン（2mL）に溶解した
後、酢酸エチル中の0.5Mエチルヘキサン酸ナトリウム
（0.22mL、0.11ミリモル）及びエチルヘキサン酸（0.01
7mL、0.11ミリモル）を添加した。この溶液をファイア
ストーン弁を用いて窒素で覆い、トリフェニルホスフィ
ン（0.008g、0.03ミリモル）及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（0.035g、0.03ミリモル）
を添加した。40分後、塩化メチレンを窒素流の下で蒸発
させ、ジメチルホルムアミド（1.5mL）を添加した。さ
らに15分後、ジエチルエーテル（6mL）を添加し、上清
をデカントして沈殿と分離した。この固体を追加のジエ
チルエーテル（6mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
この固体を、30％アセトニトリル／水で展開して80％ア
セトニトリル／水（25mL）で溶出する1000ミクロン逆相
TLCプレートで精製した。溶出液を水（15mL）で希釈
し、ヘキサン（25mL）で洗浄して約1mLに濃縮し、凍結
乾燥して表題の化合物（0.024g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.13（d,1−CH₃）,1.21（d,CH₃
CHOH）,3.06（dq,H−１）,3.40（dd,H−６）,3.78（s,I
mMe）,4.02（dd,H−５）,4.17（dq,H−８）,4.57 and
5.22（2d′s,CH₂N）,5.70（s,ArCH₂）,6.78（d,ArH）,
7.37 and 7.41（2m,ImH）,7.59（d,ArH）,7.83（t,Ar
H）,8.05（d,ArH）,8.14（d,ArH）and 8.63（s,ImH）． 実施例４ （1S,5R,6S）−２−（５−（（（２−（１−メチルイミ
ダゾル−３−イウム）エチル）（1,8−ナフトスルタ
ム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの合成 工程1:アリル（1S,5R,6S）−２−（５−（（２−ヒドロ
キシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６
−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートの合成 テトラヒドロフラン（1mL）中のアリル（1S,5R,6S）
−２−（ヒドロキシメチル）−６−［１（Ｒ）−（アリ
ルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（0.086g、0.
235ミリモル）、４−（（２−トリメチルシリルオキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム（0.08g、0.247
ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（0.093g、0.35
3ミリモル）の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート
（0.056mL、0.353ミリモル）を添加した。30分後、この
溶液を酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）に分配した。
水層を酢酸エチル（10mL）で抽出し、合わせた酢酸エチ
ル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その
残留油を分離用薄層クロマトグラフィー（２×1000ミク
ロンシリカゲルプレート、５％EtOAc/CH₂Cl₂で展開／溶
出）によって精製して油（0.074g、47％）を得た。この
油をテトラヒドロフラン（2mL）及び水（0.5mL）の混合
液に溶解した後、1Nトリフルオロメタンスルホン酸水溶
液（0.02mL、0.02ミリモル）を添加した。５分後、この
混合物を塩化メチレン（20mL）及び１％重炭酸塩水溶液
（20mL）に分配した。水層を塩化メチレン（5mL）で抽
出し、合わせた塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾
燥させて濾過し、蒸発させた。その残滓をベンゼン（3m
L）から凍結乾燥して表題の化合物を固体（0.062g）と
して得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ1.32（d,1−CH₃）,1.46（d,C
H₃CHO（ALLOC））,3.29（m,ArCH₂CH₂OH）,3.40（dq,H−
１）,3.45（dd,H−６）,3.97（dt,ArCH₂CH₂OH）,4.17
（dd,H−５）,4.59 and 4.88（2m′s,2CH₂vinyl）,5.14
（dq,H−８）,5.26,5.33,5.35 and 5.53（4m′s,4vinyl
H′ｓ）,4.67 and 5.40（2d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05
（2m′s,2CH₂vinyl）,6.69（d,ArH）,7.40（d,ArH）,7.
83（dd,ArH）,8.02（d,ArH）and 8.28（d,ArH）． 工程2:（1S,5R,6S）−２−（５−（（２−（１−メチル
イミダゾル−３−イウム）−エチル）（1,8−ナフトス
ルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 窒素下でドライアイス／アセトン浴において冷却し
た、ジクロロメタン（0.5mL）中のアリル（1S,5R,6S）
−２−（５−（２−ヒドロキシ）エチル−1,8−ナフト
スルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシ
カルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（0.03g,0.05ミリモ
ル）の溶液に１−メチルイミダゾール（0.032mL、0.40
ミリモル）、次いでトリフルオロメタスルホン酸無水物
（0.017mL、0.10ミリモル）を添加した。５分後、フラ
スコを浴から取り出し、室温で20分間撹拌した。この混
合物を塩化メチレン（20mL）及び水（20mL）に分配し
た。塩化メチレン層を水（100mL）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。その残留油
（0.053g）をジメチルホルムアミド（0.7mL）に溶解
し、氷浴において冷却した。酢酸エチル中の0.5Mエチル
ヘキサン酸ナトリウム（0.11mL、0.055ミリモル）及び
エチルヘキサン酸（0.018mL、0.11ミリモル）を添加し
た。この溶液をファイアストーン弁を用いて窒素で覆
い、トリフェニルホスフィン（0.004g、0.0165ミリモ
ル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（0.019g、0.0165ミリモル）を添加した。70分後、
ジエチルエーテル（5mL）を添加し、上清をデカントし
て沈殿と分離した。この固体を追加のジエチルエーテル
（5mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体を、
氷浴において30％アセトニトリル／水で展開して80％ア
セトニトリル／水（15mL）で溶出する1000ミクロン逆相
プレートで精製した。溶出液を脱イオン水（10mL）で希
釈し、ヘキサン（40mL）で洗浄して約2mLまで蒸発さ
せ、凍結乾燥して表題の化合物（0.020g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.11（d,1−CH₃）,1.20（d,CH₃
CHOH）,3.06（dq,H−１）,3.29（m,ArCH₂CH₂Q）,3.38
（dd,H−６）,3.60（s,ImMe）,4.04（dd,H−５）,4.17
（dq,H−８）,4.38（m,ArCH₂CH₂Q）,4.50 and 5.14（2
d′s,CH₂N）,6.56（d,ArH）,6.96（d,ArH）,7.15 and
7.20（2m,ImH）,7.69（dd,ArH）,7.91（d,ArH）,7.95
（d,ArH）and 8.15（s,ImH）． 実施例５ （1S,5R,6S）−２−（４−（（（カルバモイルメチル）
−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オクト−１イル）
メチル）（1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート塩化物の合成 工程1:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（トリメチルシ
リルオキシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 氷浴において冷却した、テトラヒドロフラン（0.7m
L）中のアリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（0.037g、0.12ミリモル）、４−（ト
リメチルシリルオキシメチル）−1,8−ナフトスルタム
（0.049g、0.12ミリモル）及びトリフェニルホスフィン
（0.047g、0.18ミリモル）の溶液にジエチルアゾジカル
ボキシレート（0.028mL、0.18ミリモル）を添加した。3
0分後、この混合物を酢酸エチル（20mL）及び水（20m
L）に分配した。水層を酢酸エチル（10mL）で抽出し、
合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（20
mL）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して
蒸発させた。その残留油を５％EtOAc/CH₂Cl₂で展開／溶
出する1000ミクロンシリカゲルプレートでの分離用薄層
クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を油
（0.045g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ0.23（s,TMS）,1.31（d,1−C
H₃）,1.45（d,CH₃CHO（ALLOC））,3.40（dq,H−１）,3.
45（dd,H−６）,4.16（dd,H−５）,4.59 and 4.88（2
m′s,2CH₂vinyl）,5.13（dq,H−８）,5.22（s,CH₂O）,
5.26,5.34,5.35 and 5.53（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.68
and 5.40（2d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05（2m′s,2CH₂v
inyl）,6.72（m,ArH）,7.53（m,2ArH）,7.90（m,ArH）,
and 7.98（d,ArH）． 工程2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（ヒドロキシメ
チル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト テトラヒドロフラン（1mL）及び水（0.5mL）の混合液
中のアリル（1S,5R,6S）−２−（４−（トリメチルシリ
ルオキシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６
−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（0.045g、0.069ミリモル）の溶液に1Nトリフ
ルオロメタンスルホン酸水溶液（0.01mL、0.01ミリモ
ル）を添加した。５分後、この混合物を塩化メチレン
（20mL）及び５％重炭酸塩水溶液（5mL）に分配した。
水層を塩化メチレン（5mL）で抽出し、合わせた塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発
させて表題の化合物を油（0.04g、quant）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ1.30（d,1−CH₃）,1.44（d,
CH₃CHO（ALLOC））,3.39（dq,H−１）,3.44（dd,H−
６）,4.15（dd,H−５）,4.58 and 4.88（2m′s,2CH₂vin
yl）,5.13（dq,H−８）,5.22（d,CH₂O）,5.25,5.33,5.3
4 and 5.52（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.67 and 5.40（2
d′s,CH₂N）,5.90 and 6.04（2m′s,2CH₂vinyl）,6.73
（d,ArH）,7.53（dd,ArH）,7.59（dd,ArH）,7.88（d,Ar
H）and 7.97（d,ArH）． 工程3:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（ヨードメチル
−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−
（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 窒素下で氷浴において冷却した、ジクロロメタン（1.
5mL）中のアリル（1S,5R,6S）−２−（４−（ヒドロキ
シメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（0.043g,0.074ミリモル）の溶液にトリメチルアミン
（0.018mL、0.13ミリモル）、次いでメタンスルホニル
クロライド（0.009mL、0.111ミリモル）を添加した。合
計で30分後、この混合物を塩化メチレン（20mL）及び0.
1N塩酸水溶液（20mL）に分配した。塩化メチレン層を硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過して蒸発させた。
¹H NMRによる残留油の検査では、メシレートへの完全
な転換が示された。この油をアセトン（2mL）に溶解し
た後、ヨウ化ナトリウム（0.067g、0.444ミリモル）を
添加し、その混合物を室温で75分間撹拌した。この反応
物を塩化メチレン（20mL）及び水（20mL）に分配した。
塩化メチレン層を５％NaHSO₃水溶液（20mL）で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残留
油をベンゼン（3mL）から凍結乾燥して表題の化合物を
泡状物（0.039g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ1.31（d,1−CH₃）,1.46（d,1
−CH₃CHO（ALLOC））,3.40（dq,H−１）,3.46（dd,H−
６）,4.17（dd,H−５）,4.59 and 4.89（2m′s,2CH₂vin
yl）,4.90（m,CH₂I）,5.14（dq,H−８）,5.26,5.34,5.3
6 and 5.53（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.67 and 5.42（2
d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05（2m′s,2CH₂vinyl）,6.74
（m,ArH）,7.65（m,2ArH）,7.81（d,ArH）,and 7.87
（d,ArH）． 工程4:（1S,5R,6S）−２−（４−（（（カルバモイルメ
チル）−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オクト−１
−イル）メチル）（1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート塩化物 アセトニトリル（0.5mL）中のアリル（1S,5R,6S）−
２−（４−（ヨードメチル−1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（0.039g、0.056ミリモル）の溶液
に１−カルバモイルメチル−４−アザ−１−アゾニアビ
シクロ［2.2.2］オクタントリフルオロメタンスルホネ
ート（0.022g、0.0676ミリモル）及び銀トリフルオロメ
タンスルホネート（1.0Mアセトニトリル溶液0.056mL、
0.056ミリモル）を添加した。この懸濁液を室温で１時
間撹拌した後、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残
留油をジメチルホルムアミド（0.9mL）に溶解し、酢酸
エチル中の0.5Mエチルヘキサン酸ナトリウム（0.12mL、
0.062ミリモル）及びエチルヘキサン酸（0.01mL、0.062
ミリモル）を添加する際、その溶液を氷浴において冷却
した。この溶液をファイアストーン弁を用いて窒素で覆
い、トリフェニルホスフィン（0.0044g、0.017ミリモ
ル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（0.02g、0.017ミリモル）を添加した。１時間後、
ジエチルエーテル（25mL）を添加し、上清をデカントし
て沈殿と分離した。この固体を追加のジエチルエーテル
（25mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。合わせたエー
テル層を水（10mL）で油出し、その水層をバイオ−ラッ
ド弱カチオン交換樹脂（2.5mL、マクロプレップCM弱カ
チオン交換樹脂、ナトリウムサイクル）にのせた。固体
は1:1アセトニトリル／水（2mL）に溶解し、同様にこの
イオン交換樹脂にのせた。このカラムを1:1アセトニト
リル／水（10mL）及び水（50mL）で洗浄した。その後、
カラムを５％塩化ナトリウム水溶液で溶出し、8mLの画
分を集めた。画分１−６を氷浴において冷却した後、ア
ンバークロームCG−161樹脂（3mL）にのせた。このカラ
ムを冷脱イオン水（50mL）で洗浄し、水中20％のイソプ
ロパノールで溶出して3mLの画分を集めた。画分１＋２
を合わせて約1mLに濃縮し、それを凍結乾燥して表題の
化合物（0.01g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.07（d,1−CH₃）,1.22（d,CH₃
CHOH）,2.98（dq,H−１）,3.37（dd,H−６）,3.95（dd,
H−５）,4.15（dq,H−８）,4.15 and 4.22（2m,NCH₂CH₂
N）,4.36（s,CH₂CONH₂）,4.57 and 5.17（2d′s,CH
₂N）,5.34（s,ArCH₂）,6.89（d,ArH）,7.72（m,2ArH）,
8.10（dd,ArH）and 8.16（d,ArH）． 実施例６ （1S,5R,6S）−２−（４−（２−（（（カルバモイルメ
チル）−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オクト−１
イル））−エチル）（1,8−ナフトスルタム）メチル）
−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩化物の合
成 工程1:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（トリメチルシ
リルオキシエチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートの合成 氷浴において冷却した、テトラヒドロフラン（1mL）
中のアリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（0.086g、0.235ミリモル）、４−（２（−
トリメチルシリルオキシ）−エチル）−1,8−ナフトス
ルタム（0.08g、0.247ミリモル）及びトリフェニルホス
フィン（0.093g、0.353ミリモル）の溶液にジエチルア
ゾジカルボキシレート（0.056mL、0.353ミリモル）を添
加した。30分後、この混合物を酢酸エチル（20mL）及び
水（20mL）に分配した。水層を酢酸エチル（10mL）で抽
出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（30
mL）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して
蒸発させた。その残留油を分離用薄層クロマトグラフィ
ー（２×1000ミクロンシリカゲルプレート、５％EtOAc/
CH₂Cl₂で展開／溶出）によって精製し、表題の化合物を
油（0.105g）として得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ0.04（s,TMS）,1.31（d,1−C
H₃）,1.45（d,CH₃CHO（ALLOC））,3.36（t,ArCH₂CH₂O
（TMS））,3.40（dq,H−１）,3.45（dd,H−６）,3.93
（t,ArCH₂CH₂O（TMS）,4.16（dd,H−５）,4.60 and 4.8
9（2m′s,2CH₂vinyl）,5.14（dq,H−８）,5.26,5.34,5.
36 and 5.53（4m′s,4vinyl H′ｓ）,4.69 and 5.40（2
d′s,CH₂N）,5.91 and 6.05（2m′s,2CH₂vinyl）,6.72
（d,ArH）,7.52（t,ArH）,7.63（d,ArH）,7.64（d,Ar
H）and 7.93（d,ArH）． 工程2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−（ヒドロ
キシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６
−［１（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート テトラヒドロフラン（2mL）及び水（0.5mL）の混合液
中のアリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−（トリメチ
ルシリルオキシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（0.105g、0.157ミリモル）の溶液
に1Nトリフルオロメタンスルホン酸水溶液（0.02mL、0.
02ミリモル）を添加した。５分後、この混合物を塩化メ
チレン（20mL）及び５％重炭酸塩水溶液（20mL）に分配
した。水層を塩化メチレン（5mL）で抽出し、合わせた
塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過
し、蒸発させて表題の化合物を油（0.096g,quant）とし
て得た。¹ H NMR（CDCl₃,500MHz）δ1.31（d,1−CH₃）,1.45（d,C
H₃CHO（ALLOC））,3.41（t,ArCH₂CH₂OH）,3.41（dq,H−
１）,3.45（dd,H−６）,4.04（dt,ArCH₂CH₂O（TMS）,4.
16（dd,H−５）,4.59 and 4.89（2m′s,2CH₂vinyl）,5.
14（dq,H−８）,5.26,5.33,5.35 and 5.53（4m′s,4vin
yl H′ｓ）,4.69 and 5.41（2d′s,CH₂N）,5.91 and 6.
05（2m′s,2CH₂vinyl）,6.73（d,ArH）,7.54（dd,Ar
H）,7.63（d,ArH）,7.68（d,ArH）and 7.95（d,ArH）． 工程3:（1S,5R,6S）−２−（４−（２−（（（カルバモ
イルメチル）−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.2］オク
ト−１−イル））エチル）（1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩化
物 窒素下でメタノール／氷浴（−15℃）において冷却し
た、ジクロロメタン（8mL）中のアリル（1S,5R,6S）−
２−（４−（（２−ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナフ
トスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキ
シカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（0.25g,0.419ミリ
モル）の溶液に、2,6−ルチジン（0.147mL、1.26ミリモ
ル）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Tf
₂O）（0.106mL、0.629ミリモル）を添加した。30分後、
この混合物を塩化メチレン（80mL）及び0.05N塩酸水溶
液（80mL）に分配した。塩化メチレン層を水（80mL）で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、アセトニトリル
（4mL）中の１−カルバモイルメチル−４−アザ−１−
アゾニアビシクロ［2.2.2］オクタントリフルオロメタ
ンスルホネート（0.147g、0.461ミリモル）を含むフラ
スコ内に濾過した。この混合物を真空下で濃縮して粘性
油（約1mL）を得た。30分後、１−カルバモイル−４−
アザ−１−アゾニアビシクロ［2.2.2］オクタントリフ
ルオロメタンスルホネート（0.015g、0.047ミリモル）
をさらに添加し、その混合物をジメチルホルムアミド
（5mL）で希釈した。この溶液を氷浴で冷却し、酢酸エ
チル中の0.5Mエチルヘキサン酸ナトリウム（0.84mL、0.
419ミリモル）及びエチルヘキサン酸（0.067mL、0.419
ミリモル）を添加した。この溶液をファイアストーン弁
を用いて窒素で覆い、トリフェニルホスフィン（0.033
g、0.126ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（0.146g、0.126ミリモル）を添加
した。１時間後、ジエチルエーテル（50mL）を添加し、
上清をデカントして沈殿と分離した。この固体を追加の
ジエチルエーテル（50mL）で洗浄し、真空下で乾燥させ
た。その固体を1:1アセトニトリル／水（5mL）に溶解
し、バイオ−ラッド弱カチオン交換イオン樹脂（21mL、
2.75×4cm、マクロプレップcmイオン交換樹脂、ナトリ
ウムサイクル）にのせた。このカラムを1:1アセトニト
リル／水（20mL）及び水（100mL）で洗浄した。その
後、カラムを５％塩化ナトリウム水溶液で溶出し、8mL
の画分を集めた。画分４−36を氷浴において冷却した
後、アンバークロームCG−161樹脂（30mL、８×2.5cm）
にのせた。このカラムを冷脱イオン水（200mL）で洗浄
し、水中20％のイソプロパノールで溶出して8mLの画分
を集めた。画分５−10を合わせて約15mLに濃縮し、それ
を凍結乾燥して表題の化合物（0.157g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.08（d,1−CH₃）,1.18（d,CH₃
CHOH）,3.01（dq,H−１）,3.36（dd,H−６）,3.67（m,A
rCH₂CH₂Q）,3.93（m,ArCH₂CH₂Q）,3.93（dd,H−５）,4.
10（dq,H−８）,4.25 and 4.37（2m,NCH₂CH₂N）,4.46
（s,CH₂CONH₂）,4.51 and 5.12（2d′s,CH₂N）,6.63
（d,ArH）,7.37（t,ArH）,7.42（d,ArH）,7.73（d,Ar
H）and 8.00（d,ArH）． 実施例７ （1S,5R,6S）−２−（４−（２−（（（３−ヒドロキシ
プロプ−１−イル）−1,4−ジアゾニアビシクロ［2.2.
2］オクト−１イル））−エチル）（1,8−ナフトスルタ
ム）メチル）−６［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
塩化物の合成 窒素下でメタノール／氷浴（−15℃）において冷却し
た、ジクロロメタン（9mL）中のアリル（1S,5R,6S）−
２−（４−（（２−ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナフ
トスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキ
シカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（0.29g,0.486ミリ
モル）の溶液に、2,6−ルチジン（0.17mL、1.46ミリモ
ル）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.
123mL、0.729ミリモル）を添加した。30分後、この混合
物を塩化メチレン（100mL）及び0.05N塩酸水溶液（100m
L）に分配した。塩化メチレン層を水（100mL）で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥させ、アセトニトリル（4m
L）中の１−カルバモイルメチル−４−アザ−１−アゾ
ニアビシクロ［2.2.2］オクタントリフルオロメタンス
ルホネート（0.187g、0.461ミリモル）を含むフラスコ
内に濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて粘性油（約1m
L）を得た。30分後、この混合物をジメチルホルムアミ
ド（5mL）で希釈し、氷浴において冷却した。酢酸エチ
ル中の0.5Mエチルヘキサン酸ナトリウム（0.84mL、0.41
9ミリモル）及びエチルヘキサン酸（0.067mL、0.419ミ
リモル）を添加し、その溶液をファイアストーン弁を用
いて窒素で覆い、トリフェニルホスフィン（0.033g、0.
126ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（0.146g、0.126ミリモル）を添加し
た。１時間後、ジエチルエーテル（50mL）を添加し、上
清をデカントして沈殿と分離した。この固体を追加のジ
エチルエーテル（50mL）で洗浄し、真空下で乾燥させ
た。その固体を1:1アセトニトリル／水（5mL）に溶解
し、バイオ−ラッド弱カチオン交換イオン樹脂（21mL、
2.75×4cm、マクロプレップcmイオン交換樹脂、ナトリ
ウムサイクル）にのせた。このカラムを1:1アセトニト
リル／水（22mL）、次いで水（100mL）で洗浄した。そ
の後、カラムを５％塩化ナトリウム水溶液で溶出し、8m
Lの画分を集めた。画分５−30を氷浴において冷却した
後、アンバークローム161樹脂（30mL、８×2.5cm）にの
せた。このカラムを冷脱イオン水（200mL）で洗浄し、
水中20％のイソプロパノールで溶出して8mLの画分を集
めた。画分５−９を合わせて約15mLに濃縮し、それを凍
結乾燥して表題の化合物（0.18g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ0.97（d,1−CH₃）,1.14（d,CH₃
CHOH）,2.05（m,ArCH₂CH₂CH₂OH）,2.89（dq,H−１）,3.
29（dd,H−６）,3.61（m,ArCH₂CH₂Q）,3.74（2m,ArCH₂C
H₂CH₂OH）,3.83（dd,H−５）,3.91（m,ArCH₂CH₂Q）,4.0
5（dq,H−８）,4.13 and 4.24（2m,NCH₂CH₂N）,4.37 an
d 5.03（2d′s,CH₂N）,6.47（d,ArH）,7.19（t,ArH）,
7.29（d,ArH）,7.67（d,ArH）and 7.91（d,ArH）． 実施例８ （1S,5R,6S）−２−（４−（２−（（１−メチルイミダ
ゾル−３−イウム））−エチル）（1,8−ナフトスルタ
ム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの合成 窒素下でドライアイス／アセトン浴において冷却し
た、ジクロロメタン（0.5mL）中のアリル（1S,5R,6S）
−２−（４−（２−（ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナ
フトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオ
キシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（0.03g,0.05ミリ
モル）の溶液に、１−メチルイミダゾール（0.016mL、
0.20ミリモル）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸
無水物（0.017mL、0.10ミリモル）を添加した。５分
後、フラスコを浴から取り出し、室温で50分間撹拌し
た。１−メチルイミダゾール（0.016mL、0.20ミリモ
ル）をさらに添加し、20分後にこの混合物を塩化メチレ
ン（20mL）及び水（20mL）に分配した。塩化メチレン層
を水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濾過し、蒸発させて油（0.0436g）を得た。この油を
ジメチルホルムアミド（0.7mL）に溶解し、氷浴におい
て冷却した。酢酸エチル中の0.5Mエチルヘキサン酸ナト
リウム（0.11mL、0.055ミリモル）及びエチルヘキサン
酸（0.018mL、0.11ミリモル）の溶液を添加し、その溶
液をファイアストーン弁を用いて窒素で覆い、トリフェ
ニルホスフィン（0.004g、0.0165ミリモル）及びテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.019g、
0.0165ミリモル）を添加した。70分後、ジエチルエーテ
ル（6mL）を添加し、上清をデカントして沈殿と分離し
た。この固体を追加のジエチルエーテル（6mL）で洗浄
し、真空下で乾燥させた。この固体を、30％アセトニト
リル／水で展開して80％アセトニトリル／水（15mL）で
溶出する1000ミクロン逆相プレートで精製した。溶出液
を水（15mL）で希釈し、ヘキサン（40mL）で洗浄して約
2mLまで蒸発させ、凍結乾燥して表題の化合物（0.017
g）を得た。¹ H NMR（D₂O,500MHz）δ1.14（d,1−CH₃）,1.22（d,CH₃
CHOH）,3.08（dq,H−１）,3.40（dd,H−６）,3.55（m,A
rCH₂CH₂Q）,3.60（s,ImMe）,4.04（dd,H−５）,4.18（d
q,H−８）,4.52（m,ArCH₂CH₂Q）4.57 and 5.19（2d′s,
CH₂N）,6.75（d,ArH）,7.20 and 7.22（2m,ImH）,7.24
（d,ArH）,7.39（t,ArH）,7.47（d,ArH）,7.93（d,Ar
H）and 8.20（s,ImH）． 実施例９−23 実施例７の手順を適切に修正することにより、アリル
（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ）−
エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−
［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊と反
応させ、Ｑが以下の表において定義されるものである式
Ｂの化合物を生成させる。

TfO^-はトリフレートアニオンを表す 実施例27−32 実施例８の手順を適切に修正することにより、アリル
（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ）−
エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−
［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊と反
応させ、Ｑが以下の表において定義されるものである式
Ｂの化合物を生成させる。

実施例33 アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（３−（ヒドロキシ）
−プロピル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（３−
（ヒドロキシ）−プロピル−1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを４−（３−トリメチルシリルオキシ
プロプ−１−イル）−1,8−ナフトスルタムと反応させ
てアリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（３−ヒドロ
キシ）−プロピル）−1,8−ナフトスルタム）メチル］
−６−［（1S）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートを得る。

実施例34−36 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（３−ヒドロキ
シ）−プロピル）−1,8−ナフトスルタム）メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例37 アリル（1S,5R,6S）−２−（３−（ヒドロキシメチル−
1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−
（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（３−（ヒドロ
キシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 実施例１の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを３−（トリメチルシリルオキシメチ
ル）−1,6−ナフトスルタムと反応させてアリル（1S,5
R,6S）−２−［Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）−1,8
−ナフトスルタム）−メチル］−６−［１（Ｒ）−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

実施例38−40 実施例１の工程３及び４の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（３−（ヒド
ロキシメチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例41−43 実施例３の手順を適切に修正することにより、アリル
（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）
−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合
物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑ
が以下の表において定義されるものである式Ｂの化合物
を生成させる。

実施例44 アリル（1S,5R,6S）−２−（３−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（３−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを３−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−1,8−ナフトスルタムと反応させて
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（３−（２−（ヒドロ
キシ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］
−６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートを得る。

実施例45−47 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（３−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例48 アリル（1S,5R,6S）−２−（２−（ヒドロキシメチル−
1,8−ナフトスルタム）メチル）６−［１（Ｒ）−（ア
リルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（２−（ヒドロ
キシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 実施例１の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを２−（トリメチルシリルオキシメチ
ル）−1,8−ナフトスルタムと反応させてアリル（1S,5
R,6S）−２−［Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−1,8
−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

実施例49−51 実施例１の工程３及び４の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（２−（ヒド
ロキシメチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例52−54 実施例３の手順を適切に修正することにより、アリル
（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）
−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合
物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑ
が以下の表において定義されるものである式Ｂの化合物
を生成させる。

実施例55 アリル（1S,5R,6S）−２−（２−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（２−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを２−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−1,8−ナフトスルタムと反応させて
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（２−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート得る。

実施例56−58 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（２−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例59 アリル（1S,5R,6S）−２−（６−（ヒドロキシメチル−
1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−
（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（６−（ヒドロ
キシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 実施例１の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを６−（トリメチルシリルオキシメチ
ル）−1,8−ナフトスルタムと反応させてアリル（1S,5
R,6S）−２−［Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−1,8
−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

実施例60−62 実施例１の工程３及び４の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（６−（ヒド
ロキシメチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例63−65 実施例３の手順を適切に修正することにより、アリル
（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）
−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合
物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑ
が以下の表において定義されるものである式Ｂの化合物
を生成させる。

実施例66 アリル（1S,5R,6S）−２−（６−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（６−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを６−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−1,8−ナフトスルタムと反応させて
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（６−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートを得る。

実施例67−69 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（６−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例70 アリル（1S,5R,6S）−２−（７−（ヒドロキシメチル−
1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−
（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（７−（ヒドロ
キシメチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 実施例１の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを７−（トリメチルシリルオキシメチ
ル）−1,8−ナフトスルタムと反応させてアリル（1S,5
R,6S）−２−［Ｎ−（７−（ヒドロキシメチル）−1,8
−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

実施例71−73 実施例１の工程３及び４の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（７−（ヒド
ロキシメチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例74−76 実施例３の手順を適切に修正することにより、アリル
（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（７−（ヒドロキシメチル）
−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合
物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑ
が以下の表において定義されるものである式Ｂの化合物
を生成させる。

実施例77 アリル（1S,5R,6S）−２−（７−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−［１
（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（７−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを７−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−1,8−ナフトスルタムと反応させて
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（７−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートを得る。

実施例78−80 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（７−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（化合物Ａ）を以下の表に示される化合物Ｑ^＊
と反応させ、Ｑが以下の表において定義されるものであ
る式Ｂの化合物を生成させる。

実施例81 アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−５−ニトロ−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−５−ニトロ−1,8−ナフトス
ルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカ
ルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを４−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−５−ニトロ−1,8−ナフトスルタム
と反応させてアリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−
（２−ヒドロキシ）−エチル）−５−ニトロ−1,8−ナ
フトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

実施例82−84 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−５−ニトロ−1,8−ナフトスルタム）
−メチル］−６−［（1R）−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（化合物Ａ）を以下の表に示され
る化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑが以下の表において定義さ
れるものである式Ｂの化合物を生成させる。

実施例85 アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−５−メトキシアセチル−1,8−ナフトスルタ
ム）メチル−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニ
ル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−５−メトキシアセチル−1,8
−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリ
ルオキシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを４−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−５−メトキシアセチル−1,8−ナフ
トスルタムと反応させてアリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ
−（４−（２−ヒドロキシ）−エチル）−５−メトキシ
アセチル−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６−
［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル］
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートを得る。

実施例86−88 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−５−メトキシアセチル−1,8−ナフト
スルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリルオキシ
カルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（化合物Ａ）を以下の
表に示される化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑが以下の表にお
いて定義されるものである式Ｂの化合物を生成させる。

実施例89 アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−（ヒドロキシ）
−エチル−５−フェニル−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（２−
（ヒドロキシ）−エチル−５−フェニル−1,8−ナフト
スルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシ
カルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを４−（２−トリメチルシリルオキシ
エト−１−イル）−５−フェニル−1,8−ナフトスルタ
ムと反応させてアリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−
（２−ヒドロキシ）−エチル）−５−フェニル−1,8−
ナフトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリル
オキシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

実施例90−92 実施例７及び８の手順を適切に修正することにより、
アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（２−ヒドロキ
シ）−エチル）−５−メトキシアセチル−1,8−ナフト
スルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリルオキシ
カルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（化合物Ａ）を以下の
表に示される化合物Ｑ^＊と反応させ、Ｑが以下の表にお
いて定義されるものである式Ｂの化合物を生成させる。

実施例93 （1S,5R,6S）−２−（４−（（1,3−ジメチルイミダゾ
ル−２−イウム）−1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（イミダ
ゾル−２−イル）−1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシエチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを４−（イミダゾル−２−イル）−1,
8−ナフトスルタムと反応させてアリル（1S,5R,6S）−
２−［Ｎ−（４−（イミダゾル−２−イル）−1,8−ナ
フトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

工程3:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（1,3−ジメチ
ル−イミダゾル−２−イウム）−1,8−ナフトスルタ
ム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボ
ニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホネ
ート アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（イミダゾル
−２−イル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−６
−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（0.10ミリモル）及びジイソプロピルエチルア
ミン（0.11ミリモル）を窒素雰囲気下において塩化メチ
レン（5mL）に溶解する。この混合物を氷浴において冷
却し、メチルトリフルオロメタンスルホネート（0.21ミ
リモル）で処理する。30分後、この混合物を冷却浴から
取り出し、室温まで暖める。その混合物を塩化メチレン
（10mL）及び0.1N pH7リン酸カリウムバッファ（20m
L）に分配する。塩化メチレン層を再度0.1N pHリン酸
カリウムバッファ（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて濾過し、蒸発させて表題の化合物を得る。

工程4:（1S,5R,6S）−２−（４−（1,3−ジメチル−イ
ミダゾル−２−イウム）−1,8−ナフトスルタム）メチ
ル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 前工程からの粗製アリル（1S,5R,6S）−２−（４−
（1,3−ジメチル−イミダゾル−２−イウム）−1,8−ナ
フトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオ
キシカルボニル）オキシエチル］−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメタ
ンスルホネートをジメチルホルムアミド（1.5mL）に溶
解し、氷浴において冷却する。酢酸エチル中の0.5Mエチ
ルヘキサン酸ナトリウム（0.22mL、0.11ミリモル）及び
エチルヘキサン酸（0.036mL、0.22ミリモル）の溶液を
添加する。この溶液をファイアストーン弁を用いて窒素
で覆い、トリフェニルホスフィン（0.033ミリモル）及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（0.033ミリモル）を添加する。70分後、ジエチルエー
テル（10mL）を添加し、上清をデカントして沈殿と分離
する。この固体を追加のジエチルエーテル（10mL）で洗
浄し、真空下で乾燥させる。その固体を、氷浴において
30％アセトニトリル／水で展開し、かつ80％アセトニト
リル／水（15mL）で溶出する1000ミクロン逆相プレート
で精製する。溶出液を脱イオン水（10mL）で希釈し、ヘ
キサン（40mL）で洗浄して約2mLまで蒸発させ、凍結乾
燥して表題の化合物を得る。

実施例94 （1S,5R,6S）−２−（４−（（３−メチルイミダゾル−
１−イウム）−1,8−ナフトスルタム）メチル）−６−
［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートの合成 工程１及び2:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（イミダ
ゾル−１−イル）−1,8−ナフトスルタム）メチル）−
６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 実施例６の工程１及び２の手順を適切に修正すること
により、アリル（1S,5R,6S）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）オ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートを４−（イミダゾル−１−イル）−1,
8−ナフトスルタムと反応させてアリル（1S,5R,6S）−
２−［Ｎ−（４−（イミダゾル−１−イル）−1,8−ナ
フトスルタム）−メチル］−６−［（1R）−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

工程3:アリル（1S,5R,6S）−２−（４−（３−メチル−
イミダゾル−１−イウム）−1,8−ナフトスルタム）メ
チル）−６−［１（Ｒ）−（アリルオキシカルボニル）
オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホネート 実施例93の工程３の手順を適切に修正することによ
り、アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（イミダゾ
ル−１−イル）−1,8−ナフトスルタム）−メチル］−
６−［（1R）−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートをメチルトリフルオロメタンスルホネートと反
応させて表題の化合物を得る。

工程4:（1S,5R,6S）−２−（４−（３−メチル−イミダ
ゾル−１−イウム）−1,8−ナフトスルタム）メチル）
−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例93の工程４の手順を適切に修正することによ
り、アリル（1S,5R,6S）−２−［Ｎ−（４−（３−メチ
ル−イミダゾル−１−イウム）−1,8−ナフトスルタ
ム）−メチル］−６−［（1R）−（アリルオイシカルボ
ニルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートを脱保護し、かつ精製して表
題の化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (72)発明者 ラトクリフ，ロナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ブリザード，テイモシー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平４−234884（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−190858（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/00 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: 〔式中、R¹はＨ又はメチルを表し； CO₂Mは、カルボン酸、カルボキシラートアニオン又は医
   薬上許容し得るエステル基〔CO₂Mがエステル基を表す場
   合、Ｍは、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
   ル、フタリジル、インダニル、メトキシメチル、１−ア
   セトキシエチル、１−アセトキシプロピル、１−イソプ
   ロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキ
   シルオキシカルボニルオキシエチル及び（２−オキソ−
   ５−メチル−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルか
   らなる群から選択される〕を表し； Ｐは、水素、ヒドロキシル又はＦを表し； Ｒはそれぞれ独立に：−Ｒ^＊；−Q;水素；ハロ；−CN;
   −NO₂;−NR^aR^b;−OR^c;−SR^c;−Ｃ（Ｏ）NR^aR^b;−Ｃ
   （Ｏ）OR^h;−Ｓ（Ｏ）R^c;−SO₂R^c;−SO₂NR^aR^b;−NR^aSO₂
   R^b;−Ｃ（Ｏ）R^a;−OC（Ｏ）R^a;−OC（Ｏ）NR^aR^b;−NR^a
   C（Ｏ）NR^bR^c;−NR^aCO₂R^h;−OCO₂R^h;−NR^aC（Ｏ）R^b;非
   置換又は１〜４個のR^d基で置換された−C_1-6直鎖又は分
   枝鎖アルキル；及び非置換基は１〜４個のR^d基で置換さ
   れた−C_3-7シクロアルキルから選択され； 但し、少なくとも１個の正電荷を含む少なくとも１個の
   Ｒが存在し； R^a、R^b及びR^cはそれぞれ独立に、水素、−Ｒ^＊、非置換
   若しくは１〜４個のR^d基で置換された−C_1-6直鎖若しく
   は分枝鎖アルキル、又は非置換若しくは１〜４個のR^d基
   で置換された−C_3-7シクロアルキルを表し； あるいは、R^aとR^bは任意の介在原子と一緒になって、場
   合によって１個以上の、Ｏ、Ｓ、NR^c（ここで、R^cは上
   記定義の通りである）、又は−Ｃ（Ｏ）−で中断された
   ４〜６員飽和環を表し、該環は、置換されていないか又
   は１〜４個のRⁱ基で置換されており； あるいは、R^bとR^cは任意の介在原子と一緒になって、場
   合によって１〜３個の、Ｏ、Ｓ、NR^a（ここで、R^aは上
   記定義の通りである）、又は−Ｃ（Ｏ）−で中断された
   ４〜６員飽和環を表し、該環は、置換されていないか又
   は１〜４個のR^f基で置換されており； R^dはそれぞれ独立に、ハロ；−CN;−NO₂;−NR^eR^f;−O
   R^g;−SR^g;−CONR^eR^f;−COOR^g;−SOR^g;−SO₂R^g;−SO₂NR^e
   R^f;−NR^eSO₂R^f;−COR^e;NR^eCOR^f;−OCOR^e;−OCONR^eR^f;−
   NR^eCONR^fR^g;−NR^eCO₂R^h;−OCO₂R^h;−Ｃ（NR^e）NR^fR^g;−
   NR^eC（NH）NR^fR^g;−NR^eC（NR^f）R^g;−Ｒ^＊；又は−Ｑを
   表し； R^e、R^f及びR^gは、水素；−Ｒ^＊；又は非置換若しくは１
   〜４個のR^f基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖ア
   ルキルを表し； あるいは、R^eとR^fは任意の介在原子と一緒になって、場
   合によって１〜３個の、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、又はNR
   ^g（ここで、R^gは上記定義の通りである）で中断された
   ４〜６員飽和環を表し、該環は、置換されていないか又
   は１〜４個のR^f基で置換されており； Rⁱはそれぞれ独立に、ハロ；−CN;−NO₂;フェニル；−N
   HSO₂R^h;−OR^h;−SR^h;−Ｎ（R^h）₂;−N⁺（R^h）₃;−Ｃ
   （Ｏ）Ｎ（R^h）₂;−SO₂N（R^h）₂;ヘテロアリール；ヘテ
   ロアリリウム；−CO₂R^h;−Ｃ（Ｏ）R^h;−OCOR^h;−NHCOR
   ^h;グアニジニル；カルバミミドイル；又はウレイドを表
   し； R^hはそれぞれ独立に、水素、−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖
   アルキル基、−C₃−C₆シクロアルキル基又はフェニルを
   表し； Ｑは： （ここで、ａ及びｂは、１、２又は３であり； L^-は、医薬上許容し得る対イオンであり； α、Ｏ、Ｓ又はNR^sを表し； β、δ、λ、μ及びσは、CR^t、Ｎ又はN⁺R^sを表し、但
   し、１個以下の、β、δ、λ、μ及びσがN⁺R^sである） からなる群から選択され； Ｒ^＊は： （ここで、ｄは、Ｏ、Ｓ又はNR^kを表し； ｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚは、CR^m、Ｎ又はN⁺R^kを表し、但
   し、任意の所与の構造中の１個以下の、ｅ、ｇ、ｘ、ｙ
   及びｚがN⁺R^kを表す） からなる群から選択され； R^kは、水素；非置換若しくは１〜４個のRⁱ基で置換され
   た−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル；又は−（CH₂）_n
   Q（ここで、ｎは１、２又は３であり、Ｑは先に定義の
   通りである）を表し； R^mはそれぞれ独立に：水素；ハロ；−CN;−NO₂;−NR
   ⁿR^o;−ORⁿ;−SRⁿ;−CONRⁿR^o;−COOR^h;−SORⁿ;−SO₂Rⁿ;
   −SO₂NRⁿR^o;−NRⁿSO₂R^o;−CORⁿ;−NRⁿCOR^o;−OCORⁿ;−O
   CONRⁿR^o;−NRⁿCO₂R^h;−NRⁿCONR^oR^h;−OCO₂R^h;−CNRⁿNR^o
   R^h;−NRⁿCNHNR^oR^h;−NRⁿC（NR^o）R^h;非置換又は１〜４
   個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキ
   ル；非置換又は１〜４個のRⁱ基で置換された−C_3-7シク
   ロアルキル；及び−（CH₂）_nQ（ここで、ｎ及びＱは上
   記定義の通りである）からなる群から選択され； Rⁿ及びR^oは、水素；フェニル；又は非置換若しくは１〜
   ４個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アル
   キルを表し； R^sはそれぞれ独立に、水素；フェニル；又は非置換若し
   くは１〜４個のRⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分
   枝鎖アルキルを表し； R^tはそれぞれ独立に、水素；ハロ；フェニル；−CN;−N
   O₂;−NR^uR^v;−OR^u;−SR^u;−CONR^uR^v;−COOR^h;−SOR^u;−
   SO₂R^u;−SO₂NR^uR^v;−NR^uSO₂R^v;−COR^u;−NR^uCOR^v;−OCO
   R^u;−OCONR^uR^v;−NR^uCO₂R^v;−NR^uCONR^vR^w;−OCO₂R^v;又
   は非置換若しくは１〜４個のRⁱ基で置換された−C_1-6直
   鎖若しくは分枝鎖アルキルを表し； R^u及びR^vは、水素、又は非置換若しくは１〜４個のRⁱ基
   で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキルを表
   し； あるいは、R^uとR^vは任意の介在原子と一緒になって、場
   合によって１個以上の、Ｏ、Ｓ、NR^w又は−Ｃ（Ｏ）−
   で中断された４〜６員飽和環を表し、該環は、置換され
   ていないか又は１〜４個のRⁱ基で置換されており； R^wはそれぞれ独立に、水素；非置換若しくは１〜４個の
   Rⁱ基で置換された−C_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル;1
   〜４個のRⁱ基で任意置換されたC_3-6シクロアルキル;1〜
   ４個のRⁱ基で任意置換されたフェニル；又は１〜４個の
   Rⁱ基で任意置換されたヘテロアリールを表し； あるいは、R^hとR^wは任意の介在原子と一緒になって、場
   合によって１個又は２個の、Ｏ、Ｓ、SO₂、NH又はNCH₃
   で中断された５〜６員飽和環を表し； R^xは、水素、又は、場合によって１個若しくは２個の、
   Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
   で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルを表し、
   該鎖は、置換されていないか、あるいは１〜４個の、ハ
   ロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N
   ⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR
   ^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）
   R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基若しくは１
   〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任意置換
   されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換されて
   おり、前記アルキル基は置換されていないか又は１〜４
   個のRⁱ基で置換されており； R^y及びR^zは、水素；フェニル；又は場合によってＯ、
   Ｓ、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−で中断され
   た、置換されていないか又は１〜４個のRⁱ基で置換され
   たC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキルを表し； あるいは、R^xとR^yは任意の介在原子と一緒になって、場
   合によってＯ、Ｓ、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w又は−Ｃ（Ｏ）−
   で中断された、非置換又は１〜４個のRⁱ基で置換された
   ４〜６員飽和環を表し； 且つ、R^xとR^yが一緒になって上記定義の４〜６員環を表
   すとき、R^zは上記定義の通りであるか、あるいは、R
   ^zは、場合によってＯ、Ｓ、NR^w又は−Ｃ（Ｏ）−によっ
   て中断された、一緒になったR^xとR^yによって表される環
   に融合したもう１つの飽和４〜６員環を表し、該環は、
   置換されていないか又は１〜４個のRⁱ基で置換されてい
   る〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】CO₂Mがカルボキシラートアニオンであるこ
   とを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】１個のＲが正電荷を有する部分を含む基を
   表し、残りのＲ基が、水素、及び非置換又は１〜４個の
   R^d基で置換されたC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキルから
   選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】１個のＲが正電荷を有する部分を含む基を
   表し、残りのＲ基が水素であることを特徴とする、請求
   項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ基が１〜３個の正電荷を含むことを特徴
   とする、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ基が、カルボキシラートアニオンと負電
   荷を有する対イオンとによって平衡に保たれる２個の正
   電荷を含むことを特徴とする、請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】１個のＲ基が、１〜４個のR^d基で置換され
   た−C_1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、１個のR^d基
   が−Ｒ^＊又はＱを表すことを特徴とする、請求項１に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】Ｑが： からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｑが： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
   ^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
   Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
   で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
   群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
   いは、１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、S
   O₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）
   NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR
   ^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個の
   Rⁱ基若しくは１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキ
   ル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール
   で置換されており、前記アルキル基は、置換されていな
   いか、又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 を表し； R^h、Rⁱ及びR^wは初期定義の通りである ことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｑが、−N⁺R^xR^yR^z（ここで、R^x、R^y及び
    R^zは初期定義の通りである）を表すことを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】１個のＲ^＊基が存在し、該基が： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙは、CR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは上記定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表
    し； ナフトスルタムプラットフォームに結合している１個の
    Ｒ基は、少なくとも１個の正電荷部分を含み、残りのＲ
    基は、水素、及び非置換又は１〜４個のR^d基で置換され
    たC_1-6直鎖又は分枝鎖アルキルから選択され； R^dは、初期定義の通りであり； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表
    し； Ｑは： 〔ここで、L^-は初期定義の通りであり;a及びｂは２を表
    し;R^xは、水素、又は場合によって１個若しくは２個
    の、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ
    （Ｏ）−で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキル
    からなる群から選択され、前記鎖は、置換されていない
    か、あるいは、１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、S
    R^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R
    ^w、Ｃ（Ｏ）NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC
    （Ｏ）NR^hR^w、NR^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１
    〜４個のRⁱ基若しくは１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝
    鎖アルキル基で任意置換されたフェニル若しくはヘテロ
    アリールで置換されており、前記アルキル基は、置換さ
    れていないか、又は１〜４個のR^f基で置換されている〕 からなる群から選択され； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】式I a: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； １個のＲ基は正電荷部分を含み、他のＲ基は、水素、及
    び非置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又は
    分枝鎖アルキル基から選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
    ^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
    Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
    で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
    群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
    いは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂
    R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR
    ^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、N
    R^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基
    か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
    意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
    されており、前記アルキル基は、置換されていないか、
    又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表
    し； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択される｝ によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
14. 【請求項１４】式I b: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基がナフトスルタムプラット
    フォームに結合しており、他のＲ基は、水素、及び非置
    換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又は分枝鎖
    アルキル基から選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
    ^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
    Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
    で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
    群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
    いは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂
    R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR
    ^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、N
    R^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基
    か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
    意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
    されており、前記アルキル基は、置換されていないか、
    又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素、又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を
    表し； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択される｝ によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
15. 【請求項１５】式I c: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基はナフトスルタムプラット
    フォームに結合しており、他のＲ基は、水素、ハロ、及
    び非置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又は
    分枝鎖アルキルから選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
    ^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
    Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
    で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
    群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
    いは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂
    R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR
    ^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、N
    R^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基
    が、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
    意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
    されており、前記アルキル基は、置換されていないか、
    又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基から
    選択され； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択される｝ によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
16. 【請求項１６】式I d: ｛式中、CO₂Mはカルボキシラートアニオンを表し； 正電荷部分を含む１個のＲ基はナフトスルタムプラット
    フォームに結合しており、他のＲ基は、水素、ハロ、及
    び非置換又は１〜４個のR^d基で置換されたC_1-6直鎖又は
    分枝鎖アルキルから選択され； R^dは初期定義の通りであり； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
    ^xは、水素、又は場合によって１個若しくは２個の、
    Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
    で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
    群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
    いは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂
    R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR
    ^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、N
    R^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基
    が、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
    意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
    されており、前記アルキル基は、置換されていないか、
    又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； R^hは、水素又はC_1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表
    し； R^wは初期定義の通りであり； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択される｝ によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
17. 【請求項１７】式I e: ｛式中、Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のR^d基で置換され
    たC_1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基からなる群から選択さ
    れた正電荷部分を含み； R^dは独立に、−Ｒ^＊又はＱから選択され； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
    ^xは、水素、又は場合によって、１個若しくは２個の、
    Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
    で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
    群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
    いは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂
    R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR
    ^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、N
    R^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基
    か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
    意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
    されており、前記アルキル基は、置換されていないか、
    又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択される｝ によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
18. 【請求項１８】式I f: ｛式中、Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のR^d基で置換され
    たC_1-6直鎖又は分枝鎖アルキル鎖からなる群から選択さ
    れた正電荷部分を含み； R^dは独立に、−Ｒ^＊又はＱから選択され； Ｑは： 〔ここで、L^-、ａ及びｂは初期定義の通りであり、R
    ^xは、水素、又は場合によって１個若しくは２個の、
    Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、若しくは−Ｃ（Ｏ）−
    で中断されたC_1-8直鎖若しくは分枝鎖アルキルからなる
    群から選択され、前記鎖は、置換されていないか、ある
    いは１〜４個の、ハロ、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂
    R^w、NR^hR^w、N⁺（R^h）₂R^w、−Ｃ（Ｏ）−R^w、Ｃ（Ｏ）NR
    ^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC（Ｏ）R^w、OC（Ｏ）NR^hR^w、N
    R^hC（Ｏ）R^w、NR^hC（Ｏ）NR^hR^w、又は１〜４個のRⁱ基
    か、１〜２個のC_1-3直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で任
    意置換されたフェニル若しくはヘテロアリール基で置換
    されており、前記アルキル基は、置換されていないか、
    又は１〜４個のRⁱ基で置換されている〕 からなる群から選択され； Ｒ^＊は： 〔ここで、ｄはNR^kを表し;R^kは−C_1-6直鎖又は分枝鎖ア
    ルキルを表し;e、ｇ、ｘ及びｙはCR^m又はN⁺R^k（ここ
    で、R^kは先に定義の通りであり、R^mは水素を表す）を表
    す〕 から選択される｝ によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
19. 【請求項１９】式中、Ｒは、 を表し、 R^x、ａ、ｂおよびL^-は初期定義の通りであることを特徴
    とする、請求項17に記載の化合物。
20. 【請求項２０】式I g: （式中、Ｒは、 を表し、 R^x、ａ、ｂ及びL^-は初期定義の通りである） によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物。
21. 【請求項２１】構造式： （ここで、L^-は医薬上許容し得る対イオンである） によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物。
22. 【請求項２２】構造式： によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物。
23. 【請求項２３】構造式： （ここで、L^-は医薬上許容し得るカチオンである） によって表される化合物。
24. 【請求項２４】以下の表： （ここで、L^-は、医薬上許容し得る対イオンである） のうちの１つに含まれることを特徴とする、請求項１に
    記載の化合物。
25. 【請求項２５】請求項１に記載の化合物と、医薬上許容
    し得る担体とを組み合わせてなる医薬組成物。
26. 【請求項２６】請求項１に記載の化合物と医薬上許容し
    得る担体とを合わせることにより製造される医薬組成
    物。
27. 【請求項２７】細菌感染症を治療又は予防するための医
    薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
28. 【請求項２８】式（Ｉ）： 〔式中、CO₂Mは保護基で保護されたカルボン酸を表し、
    R¹、Ｒ及びＰは請求項１で定義された通りである〕によ
    って表される化合物。
29. 【請求項２９】式（Ｉ）： 〔式中、Ｐはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロキ
    シルを表し、CO₂M、R¹及びＲは請求項１で定義された通
    りである〕によって表される化合物。
30. 【請求項３０】式（Ｉ）： 〔式中、CO₂Mは保護基で保護されたカルボン酸を表し、
    Ｐはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロキシルを表
    し、R¹及びＲは請求項１で定義された通りである〕によ
    って表される化合物。