CZ340798A3 - Karbapenemové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Karbapenemové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ340798A3 CZ340798A3 CZ983407A CZ340798A CZ340798A3 CZ 340798 A3 CZ340798 A3 CZ 340798A3 CZ 983407 A CZ983407 A CZ 983407A CZ 340798 A CZ340798 A CZ 340798A CZ 340798 A3 CZ340798 A3 CZ 340798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- substituted
- alkyl
- straight
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 claims description 63
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 claims 1
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 28
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 25
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 25
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 23
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 17
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthosultam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2)=C3C2=CC=CC3=C1 HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- QVZGUPVAMOTYEB-RXMQYKEDSA-N methyl (5R)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC[C@H]2N1C(C2)=O QVZGUPVAMOTYEB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N (5s)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@@H]12 SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDONWQMXHKPGQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-8-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C(Br)C2=C1 GDONWQMXHKPGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHIUMLIBGYGABD-UHFFFAOYSA-M sodium;8-amino-4-bromonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(N)=CC=CC2=C1Br JHIUMLIBGYGABD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXXEDKOKMCPBJ-UHFFFAOYSA-M 3-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)propan-1-ol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C1CN2CC[N+]1(CCCO)CC2 OTXXEDKOKMCPBJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYRCZDVTLURIQG-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-pyrazol-5-yl)-1,2-oxazole 4-(1H-pyrazol-5-yl)-2H-triazole Chemical compound N1C=CC(C=2N=NNC=2)=N1.N1C=CC(C2=NOC=C2)=N1 YYRCZDVTLURIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOBVQCFNYZGOI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-8-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1[N+]([O-])=O GGOBVQCFNYZGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)C(O1)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRURDIUAHNUJM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NN=C1.N1=CC=CN=C1C1=CC=CN=N1 Chemical compound C1=CC=NN=C1.N1=CC=CN=C1C1=CC=CN=N1 PZRURDIUAHNUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKPKJITZRRJLO-UHFFFAOYSA-N C=1C=CNC=1.C1=CNC(C=2NC=CN=2)=C1.C1=CNC(C=2SC=CN=2)=N1 Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CNC(C=2NC=CN=2)=C1.C1=CNC(C=2SC=CN=2)=N1 GHKPKJITZRRJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVHOXGAZXQYDU-UHFFFAOYSA-N O1C(=NC=C1)C=1OC=CC1.O1C=NC=C1 Chemical compound O1C(=NC=C1)C=1OC=CC1.O1C=NC=C1 GKVHOXGAZXQYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000579647 Penaeus vannamei Penaeidin-2a Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- GOPUKKQKUZSTPZ-UHFFFAOYSA-N S1N=C(C=C1)C1=NC=CC=C1.S1N=CC=C1 Chemical compound S1N=C(C=C1)C1=NC=CC=C1.S1N=CC=C1 GOPUKKQKUZSTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXEGKKOWBPNNEY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;naphthalene Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 YXEGKKOWBPNNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- KFHMQFTXKAVSHB-GDVGLLTNSA-N hydroxymethyl (5S)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OCOC(=O)C1=CC([C@H]2N1C(C2)=O)C KFHMQFTXKAVSHB-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-naphthalen-1-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=CC2=C1 YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- DJJQONKGOMLDQE-UHFFFAOYSA-M potassium;4-(2-methoxy-2-oxoethyl)naphthalene-1-sulfonate Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 DJJQONKGOMLDQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LALMFIKLZPCWCM-UHFFFAOYSA-M potassium;4-bromonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=C(Br)C2=C1 LALMFIKLZPCWCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(5 7,' Anotace:
Předkládaný vynález se týká karbapenemových antlbakteriálních prostředků, ve kterých je karbapenemové jádro substituováno v poloze 2 naftosultamem připojeným přes skupinu CH2. Naftosultam je dále substituován různými dalšími substituenty včetně alespoň jedné kationtové skupiny. Sloučeniny mají vzorec /1/. Zahrnují se také farmaceutické prostředky pro léčení a prevenci bakteriální infekce.
CZ 3407-98 A3
-1 Karbapenemové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky s Předkládaný vynález se týká karbapenetnových antibakteriálních prostředků, ve kterých je karbapenemové jádro substituováno v poloze 2 naftosultamem spojeným přes skupinu CH2. Naftosultam je dále substituovaný různými dalšími substituenty včetně alespoň jedné kationtové skupiny.
· .
Dosavadní stav techniky . rKarbapenemy podle předkládaného vynálezu jsou použitelné . .proti grampozitivním. organismům, zvláště kmenům Staphylococcus aureus (MRSA), citlivým na methicilin, Staphylococcus epidermidis (MRŠE), citlivým na methicilin a koaguláza negativním kmenům stafylokoků (MRCNS). Antibakteriální sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy důležitým příspěvkem pro terapii infekcí způsobených těmito nesnadno léčitelnými patogeny.
Existuje stoupající potřeba účinných prostředků proti těmto
2o patogenům (MRSA/MRCNS), které by současně neměly nežádoucí vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou reprezentovány vzorcem I: ΐ • « · · · · • * · ··· · •2-
nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1· znamená H nebo methyl;
COzM znamená karboxylovou kyselinu, karboxylátový aniont, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu nebo karboxylovou kyselinu chráněnou ochrannou skupinou;
P znamená atom vodíku, hydroxyl, F nebo hydroxyl chráněný ochrannou .skupinou hydroxylové skupiny;
každá skupina R je nezávisle zvolena ze skupiny: -R’; -Q; atom .
vodíku; halo; -CN; -NO2; -NRaRb; -ORC;’-SRC;'-C(O)NRaRb; -C(O)ORh; > -S(O)Re; -SOZRC; -S02NRaRb; -NR3SO2Rb; -C(O)R; -OC(O)Ra; -OC(O)NRaRb; -NRaC(O)NRbRe; -NRaC02Rh; -OCO2Rh; -NRaC(O)Rb;
-Ct-6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd a -C3-7 cykloalkyl,.
nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd;
s podmínkou, že je přítomna alespoň jedna skupina R, která obsahuje alespoň jeden kladný náboj;
každá skupina Ra, Rb a Rc nezávisle znamená atom vodíku, -R*.
-Ci^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd, nebo -C3.7 cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd;
* 3 * nebo Ra a Rb spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy znamenají 4
- 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený jednou nebo více skupinami O, S, NRe, kde Rc je jak definováno výše, nebo -C(O)-, kde uvedený kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi s skupinami R';
nebo Rb a Rc spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy znamenají 4
- 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený jednou až třemi skupinami O, S, NRa, kde Ra je jak definováno výše, nebo -C(O)-, kde uvedený .kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi io skupinami R1;
každá skupina Rd nezávisle znamená halo; -CN; -NO2; -NReRf; -OR3; -SR3; -CONReRf; -COOR3; -SOR3; -SO2R3; -SO2NRaRf; -NReSO2Rf; -C0Re; -NReC0Rf; -0C0R8; -OCONReRř; -NReCONRfR3; -NReC02Rh; -0C02Rh; -C(NRe)NRřR3; -NRaC(NH)NRfR3; -NRaC(NRř)Rg;
-R* nebo -Q;
R\ Rf a R3 znamenají atom vodíku; -R*; -C^ alkyl s přímým nebo větveným řetězcem substituovaný-jednou až Čtyřmi skupinami R1;
nebo Re a R' tvoří spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy 4 - 6členný nasycený kruh, popřípadě přerušený jednou až třemi skupinami
2o O, S, -C(O)- nebo NR9 kde R3 je jak definováno výše, kde uvedený kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1;
každá skupina R‘ nezávisle znamená halo; -CN; -NO2; fenyl; -NHSO2Rh; -ORh, -SRh; -N(Rh)2; -N+(Rh)3; -C(O)N(Rh)2; -SO2N(Rh)2;
heteroaryl; heteroarylium; -CO2Rb; -C(O)Rh; -OCORh; -NHCORh; guanidinyl; karbamimidoyl nebo ureido;
každá skupina Rh nezávisle znamená atom vodíku, -Ci-β alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -C3-Ce cykloalkyIovou skupinu nebo fenyl, nebo kde jsou přítomny, dvě skupiny Rh, mohou být skupiny Rh kombinovány a znamenají 4 - 6-členný nasycený kruh, ·
» · » · ··· *♦»
-4* · · · ·· « · · * · · · · » · · · · «· ··· *♦ »· popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO2, -C(O)-, NH a NCH3;
Q je zvoleno ze skupiny:
kde:
a á b jsou 1, 2 nebo 3;
L’ je farmaceuticky přijatelný protiiont;
ίο a znamená O, S nebo NRS;
β, δ, λ' μ a σ znamenají CRl, N nebo N*RS, za předpokladu, že v rámci skupin β, δ, λ, μ a σ se nevyskytuje skupina NŤR3 více než jednou;
R je zvolena ze skupiny:
e-g kde:
d znamená O, S nebo NRk;
2o e, g, x, y a z znamenají CRm, N nebo N+Rk, za předpokladu, že v rámci skupin e, g, x, y a z se nevyskytuje v jakékoliv dané sruktuře skupina N+Rk více než jednou;
Rk znamená atom vodíku; -C^ přímou nebo větvenou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou až čtyřmi skupinami R‘; nebo -(CH2)nQ, kde π “ 1, 2 nebo 3 a Q je jak definováno výše;
-5každá skupina Rm je nezávisle zvolena ze skupiny: atom vodíku, halo; -CN; -NO2; -NRR°; -ORn; -SR”; -CONRnR°; -COORh; -SOR; S02Rn; -SO2NRnR°; -NRnSO2R°; -COR; -NRCOR°; -OCORn; -OCONRnR°; -NRnCO2Rh; -NRCONR°Rh; -OCOzRh; -CNRnNR°Rř’; s -NRCNHNR°Rh; -NRC(NR°)Rh; -Ci-e alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R'; -C3-7 cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R‘; a -(CH2)„Q kde n a Q jsou jak definováno výše;
Rn a R° znamenají atom vodíku, fenyl; -C^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný·nebo substituovaný jednou až | čtyřmi skupinami R1; | každá skupina R’ nezávisle znamená atom vodíku; fenyl nebo -C-i.6 alkyl s přímým nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo í substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R';
každá skupina R‘ nezávisle znamená atom vodíku; halo; fenyl; · “ -CN;--N02; -NRuRy;-QR“;-SR·“; -GONR-RV; -COOR”; -SORÍ -S02Ru; -3
-SO2NRURV; -NRuS02Rv; -COR“; -NRUCORV; -OCORu; -0C0NRuR7; -NRijC02Rv; -NRuC0NRvRw; -OCO2Rv; -C^ alkyl s přímým nebo
2o rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1;
Ru a Rv znamená atom vodíku nebo -C^ alkyl s přímým nebo , rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R,;
nebo R“ a Rv spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy znamenají 4
- 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený jednou nebo více skupinami O, S, NRW nebo -C(O)-, kde uvedený kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1;
každá skupina Rw nezávisle znamená atom vodíku; -C^ alkyl s
3o přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo
-6substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R'; C3-« cykloalkyl popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1; feny) popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1, nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R';
nebo Rh a Rw spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy znamenají 5
- 6-členný nasycený kruh, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO2l NH nebo NCH3;
Rx znamená atom vodíku nebo C1-3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma io ’ skupinami O, S, SO, S02l NRW, N+RbRw, nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi členy ze skupiny haio, CN, NO2, OŘW, SRW, SORW, SO2RW NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(Ó)-RW, C(0)NRhRw, SO2NRhŘw, CO2RW, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRbC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw nebo fenylová nebo heteroarylová skupina, které jsou zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R' nebo jednou až dvěma skupinami alkyl s přímým
.............„ nebo .rozvětveným, řetězcem,., kde. uvedené, .alkylové “skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R';
tor ·
Ry a R2 znamenají atom vodíku; fenyl; -Ci-s aikyl s přímým nebo 20 rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R' a popřípadě přerušený skupinami O, S, NRW,
N+RbRw nebo-C(O)-;
nebo Rx a Ry spolu s kterýmikoli mezilehlými atomy znamenají 4
- 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený skupinou O, S, SO2, 25 NRW, N+RhRw nebo -C(O)-, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R', a kde skupiny Rx á Ry spolu znamenají 4 - 6-členný kruh jak definováno výše, R2 je jak definováno výše nebo R2 znamená další nasycený 4 - 6-členný kruh fúzovaný s kruhem společně tvořeným skupinami Rx a Ry , popřípadě přerušený skupinami O, S, NRW nebo
Β · Β »« »···'··
Β Β · · Β · Β ···«ΒΒ ···«Β·« «Β »·
-7-C(0)-, kde uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo čtyřmi skupinami R1.
V rámci vynálezu jsou také způsoby léčení.
Vynález se nyní popisuje podrobněji s použitím termínů 5 definovaných níže, pokud není specifikováno jinak.
Karboxylátový aniont označuje negativně nabitou skupinu
-COO'
Termín alkyl označuje jednomocný radikál odvozený od alkanu (uhlovodíku),obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, pokud není uvedeno io jinak. Může být přímý, rozvětvený nebo cyklický. Výhodnými !il alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, t- j butyl,, cyklopentyl a cyklohexyl. Jestliže jsou substituovány, alkylové skupiny mohou být substituovány až čtyřmi skupinami substituentů zvolenými ze skupin Rd a R', jak byly definovány, v kterémkoli možném i 15 místě připojení. ·.·« , .
;; / ; ’ ‘ Jestliže se o alkylové skupině uvede, že je substituována alkylovou skupinou, toto označení se používá zaměnitelně s výrazem
...i .rozvětvená alkylová skupina“. ’
Cykloalkyl je druh alkylu Obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku bez 20 střídajících se nebo rezonujících dvojných vazeb mezi atomy uhlíku.
Může obsahovat od jednoho do čtyř kruhů, které jsou fúzovány.
Termín alkenyl označuje přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový radikál obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou ethenyl, propenyl, butenyl a cyklohexenyl.
Termín alkinyl označuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál obsahující od dvou do deseti atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku. Výhodnými alkinylovými skupinami jsou ethinyl, propinyl a butinyl.
v » * · . ·· • · · ·»· « · • · * · · ·
-8Aryl označuje aromatické kruhy, například fenyl, substituovaný fenyl apod., stejně jako fúzované kruhy, např. naftyl, fenanthrenyl apod. Arylová skupina tedy obsahuje alespoň jeden kruh s alespoň šesti atomy, přičemž je přítomno až 5 takových kruhů, obsahující až s 22 atomu uhlíku, se střídavými (rezonujícími) dvojnými vazbami mezi sousedními atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl, naftyl a fenanthrenyl. Arylové skupiny mohou byt podobně substituovány jak již bylo definováno. Výhodné substituované aryly jsou fenyl a naftyl.
io Termín heteroaryl označuje monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu s 5 až 6 atomy , v kruhu nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 8 až 10 atomy obsahující alespoň jeden j : !
‘ heteroatóm O, S -nebo N, ve ' které je připojení provedeno
J prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku, a ve které jsou jeden nebo u 15 dva další atomy uhlíku popřípadě nahrazeny heteroatomem zvoleným i ; ,z O nebo S, a ve které jsou popřípadě další 1 až 3 atomy uhlíku f . ... . i nahrazeny dusíkovými heteroatomy, přičemž uvedená heteroarylová * skupina je popřípadě substituována jak je definováno výše. Příklady j ' 1 Xi tohoto typu jsou pyrrol, pyridin, oxazol, thiazol a oxazin. Spolu s 20 prvním atomem dusíku á kyslíku nebo síry mohou být přítomny další atomy dusíku za vzniku například thiadiazolu. Příklady jsou následující sloučeniny:
NH
pyrrol (pyrrolyl) imidazol (imidazolyl) thiazol (thiazolyl)
| * ··· 9 9 e « - 9 - | • · · »1, · 9 • 9 « ···9 9 • 9 9 9 9 | |
| Γο | s | |
| oxazol (oxazolyl) | furan (fůry 1) | thiofen (thienyi) |
| O· | MN0 | HN Ϊ \^N |
| triazol (triazolyl) | pyrazol (pyrazolyl) | ízoxazol (izoxazolyl) |
| ..· 0 ,· | (^0^3 | 0 |
izothiazol (izothiazolyl) pyridin (pyridiny!) pyrazin (pyrazinyl)
pyridazin (pyridazinyl) pyrimidin (pyrimidinyl)
triazin (triazinyl)
Heteroaryiium označuje heteroarylové skupiny nesoucí kvarterní dusíkový atom a tím kladný náboj. Příklady jsou následující sloučeniny:
• 000
-100 0 · 00
0 000 0 0
0 0 0
000 00 00
ch3
Jestliže je na určitém dusíkovém atomu v kruhu obsahujícím jeden nebo více dalších atomů dusíku uveden náboj, rozumí se, že náboj může být na různých atomech dusíku v kruhu v důsledku rezonance náboje, ke které dochází.
Ň^/-CH3
0CH3 + , ,N—CB * Β·φ · · · ♦ »· • > · · ♦ · ··· · · • » · · · · ··· «φ» B·· ♦··· ·· ·♦
-11 Termín heterócykloalkyl označuje cykloalkylovou skupinu (nearomatíckou), ve které je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen heteroatomem zvoleným z O, S nebo N, a ve které mohou být až tři další atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy.
s Termín kvarterní dusík a pozitivní náboj označuje čtyřmocné kladně nabité atomy dusíku včetně například nabitého dusíku v tetraalkylamoniové skupině (např. tetramethylamonium), heteroarylium (např. N-methyipyridinium), bazické dusíky, které jsou při fyziologickém pH protonovány apod, Kationtové skupiny tedy zahrnují jak pozitivně nabité skupiny s obsahem dusíku, tak i bazické atomy dusíku, které jsou protonovány při fyziologickém pH.
Termín heteroatom znamená O, S nebo N, zvolené nezávisle.
Halogen a halo označuje brom, chlor, fluor a jód.
Alkoxy označuje C1-C4 alkyl-O-, kde alkylová skupina je is popřípadě substituována jak je zde uvedeno.
Jestliže je skupina označená jako „substituovaná“, znamená to, pokud není uvedeno jinak, že skupina se skládá z od 1 do 4 substituentů. Vzhledem k R, Ra, Rb a Rc, jsou substituenty dostupné na alkylových skupinách, zvoleny z významů substituentu Rd. Mnoho z proměnných skupin je popřípadě substituováno až čtyřmi skupinami R'. Vzhledem k R®, Rf a R9, pokud tyto proměnné znamenají substituovaný alkyl, jejich možné substituenty jsou zvoleny z významů substituentu R1.
Jestliže je funkční skupina označována jako „chráněná“, znamená to, že je skupina modifikovaná pro zabránění nežádoucích vedlejších reakcí v chráněném místě. Vhodné ochranné skupiny pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou z předkládané aplikace zřejmé, pokud se bude brát v úvahu úroveň znalostí v oboru a vzhledem ke standardním učebnicím, jako je Greene, T. W. a další,
3o Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1991).
•J
-12Příkiady vhodných ochranných skupin jsou uvedeny na příslušných místech přihlášky.
V některých karbapenemových sloučeninách podle vynálezu je M snadno odštěpitelná karboxylová ochranná skupina a/nebo P znamená hydroxyl, který je chráněn ochrannou skupinou hydroxylu. Těmito běžnými ochrannými skupinami jsou známé skupiny používané pro ochranné blokování hydroxylových nebo karboxylových skupin v průběhu popisovaných; syntetických postupů. Tyto běžné blokovací skupiny je možno snadno odstranit, tj. mohou být v případě potřeby odstraněny způsoby, které nezpůsobí štěpení nebo jiný rozpad zbývajících částí molekuly. Tyto postupy zahrnují chemičkou a enzymatickou hydrolýzu, působení chemických redukčních nebo oxidačních činidelza mírných podmínek, působení katalyzátoru na bázi přechodového kovu a nukleofilní a katalytickou hydrogenaci..
Mezi příklady karboxylových ochranných skupin patří allyl, benzhydryl, 2-naftylmethyl, benzyl, silyl jako je t-butyldimethylsilyl
- (TBDMS), fenacyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-methoxyfenyl, pnitrobenzýl, 4-pyridylmethyl a t-butyl.
Příklady vhodných C-β hydroxyethylových ochranných skupin jsou triethyisilyl, t-butyldimethylsilyl, o-nitrobenzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykárbonyl, benzyloxykarbonyh allyloxykarbonyi, tbutyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl apod,
Karbapenemové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné samy o sobě a ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí
25—a—esterů pro léčení bakteriálních infekcí u zvířat a lidí. Termín „farmaceuticky přijatelný ester, sůl nebo hydrát“ označuje takové soli, estery a hydratované formy sloučenin podle předkládaného vynálezu, které by byly zřejmé farmaceutickému chemikovi, tj. takové, které jsou v podstatě netoxické a které mohou příznivě ovlivnit farmakokinetické vlastnosti uvedených sloučenin, jako jsou chuťové vlastnosti, absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování. Dalšími faktory »» »·.«- WW » v - - » -W i «··! · · · * ·« « « » · ······· • » · · » « ··· «·· ··· »··· »· ··
-13praktičtější povahy, které jsou při volbě také důležité, jsou cena surovin, snadnost krystalizace, výtěžek, stabilita, rozpustnost, hygroskopičnost a tokové vlastnosti výsledné léčivé látky. Farmaceutické prostředky mohou být pohodlně připraveny z aktivních složek v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Předkládaný vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků a způsobů léčení bakteriálních infekcí s použitím nových karbapenemových sloučenin jako aktivních složek.
Co se týče skupiny -CO2M, která je připojena na karbapenemové jádro v poloze 3, tato sloučenina znamená skupinu karboxylově kyseliny (M znamená H), karboxylátový aniont (M znamená negativní náboj), farmaceuticky přijatelný ester (M znamená skupinu tvořící ester) nebo karboxylovou kyselinu chráněnou ochrannou skupinou (M znamená karboxylovou ochrannou skupinu).
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné soli mohou mít formu -C00M, kde M je negativní náboj vyvážený protiiontem, například kationtem ý j alkalického kovu jako je sodík nebo draslík. Jinými farmaceuticky přijatelnými protiionty mohou být vápník, hořčík, zinek, amoniové nebo alkylamoniové kationty jako je tetramethylamonium, tetrabutylamonium, cholin, triethylhydroamonium, meglumin, triethanolhydroamonium apod.
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné soli zahrnují také adiční soli s kyselinami. Sloučeniny vzorce I mohou být tedy použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi tyto soli patří následující sloučeniny: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzenesulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 230 hydroxyethansuifonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2naftalensuifonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3• ·· * « • φφφ φ φ ·
-14fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Farmaceuticky přijatelné estery jsou lékařským chemikům zřejmé a zahrnují například sloučeniny popisované podrobně v US 5 patentu No. 4,309,438. Do skupiny farmaceuticky přijatelných esterů patří látky, které za fyziologických podmínek hydrolyzují, jako je pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl a methoxymethyl a jiné podrobně popsané v US patentu No. 4,479,947. Ty se také označují jako „biolabilní estery“.
alkoxykárbonyloxyalkyl, áryíbxýálkýl, alkoxyaryl,
io Biolabilní estery jsou biologicky hydrolyzovatelné a mohou být vhodné pro orální podávání pro svou dobrou absorpci přes žaludek nebo sliznicí střeva, odolnost proti degradaci žaludeční kyselinou a jiným faktorům. Příklady biolabilních esterů zahrnují sloučeniny, ve kterých M znamená alkoxyalkyl, alkylkarbonyloxyalkyl, cykloalkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylth ioa Iky I, cykloalky Ith ioal kyl, alkénylthioalkyl, arylthioalkyl nebo alkylthioaryl. Tyto skupiny mohou být substituovány ve svých alkylových nebo arylových částech acylovými nebo halogenovými skupinami. Příklady skupin tvořících
2o biolabilní estery jsou následující skupiny M: acetoxymethyl, 1acetoxyethyl, 1-acetoxypropyl, pivaloyloxymethyl, 1izopropyloxykarbonyloxyethyl, 1 -cyklohexyioxykarbonyloxyethyl, ftalidyl a (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,
L' může být podle potřeby přítomna nebo nepřítomna pro 25 zachování příslušné rovnováhy náboje. Jestliže je přítomna, L' znamená farmaceuticky přijatelný protiiont Je vhodná většina aniontů odvozených z anorganických nebo organických kyselin. Příklady takových protiontů jsou následující sloučeniny: acetát, adipát, aminosalicylát, anhydromethylencitrát, askorbát, aspartát, benzoát,
3o benzensulfonát, bromid, citrát, kafrát, kafrsulfonát, chlorid, estolát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukonát, glutamát, • ··· · φ φ ·· φ » * · · · «·· φ · • · · · · φ φφ ·Φ· ··· ·*·· ·· φ·
-15laktobionát, malát, maleát, mandlát, methansulfonát, pantothenát, pektinát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, propionát, salicylát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát a tosylát. Další vhodné aniontové skupiny budou chemikovi v oboru běžné.
s Podobně jestliže L' znamená skupinu s více než jedním negativním nábojem jako je malonát, tartrát nebo ethylendiamintetřaacetát (EDTA), pro zachování celkové rovnováhy náboje a neutrality muže být přítomno více karbapenetnových molekul.
Číslování naftosultamového jádra je následující:
, · rf· if* -twi * i - M“ <r
Alespoň jedna ze skupin R připojených na naftosuitamové jádro obsahuje kladně nabitou skupinu. Může tedy zahrnovat skupinu -R* nebo Q, nebo skupinu, která naopak obsahuje kladně nabitou skupinu.
Podskupinou sloučenin vzorce I, které nás zajímají, jsou sloučeniny, kde C02M znamená karboxylátový aniont. M v tomto případě představuje negativní náboj, který bude vyvážen kladně
Tia^tou-skúpiríOur-jak-je-ícrnu-v-kíadnč-nabiíé-sííupinš-R-^Podobnějestliže kiadně nabitá skupina R obsahuje více než jeden kladný náboj, může být přítomen negativně nabitý protiíont, který spolu s karboxy látovým aniontem poskytne celkovou neutralitu náboje.
Další podskupinou sloučenin vzorce I, které nás zajímají, jsou sloučeniny vzorce I, kde jedna skupina R je skupina obsahující kladně nabitou část a zbývající skupiny R jsou zvoleny z atomů vodíku a » 9 99 .,4 · · 9 9 · 999 · · * 9 9 9 9« • 99 9*9 999 9*9* 9« 99 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi skupinami Rd. Konkrétněji obsahuje tato podskupina sloučeniny vzorce l, kde jedno R znamená skupinu obsahující kladně nabitou část a zbývající skupiny R znamenají atom vodíku.
Co se týče kladně nabité části nebo částí, které jsou obsaženy v jedné nebo více skupinách R, je výhodné, když jsou přítomny jeden až tři kladné náboje a nejvýhodněji dva kladné náboje, které jsou vyváženy karboxyíátovým anióntem a záporně nabitým protiiontem.
io Další podskupinou sloučenin, které nás zajímají, jsou sloučeniny vzorce I, kde jedna skupina R znamená -Ci-β alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd, kde jedna skupina Rd znamená -R* nebo Q. Kladně nabitá skupina -R* nebo Q je tedy připojena na alkylovou skupinu.
is Další skupina sloučenin, která nás zajímá, má vzorec I, kde Q je zvoleno ze skupiny
.....(C-H2)b. -......
5nNé\®N-H’
Θ '
U° (CHJ,
i
Konkrétněji má skupina sloučenin, které nás zajímají, vzorec I, kde Q znamená:
,© (CH2)b
ÍsVn(CH2)a • · »14 « · « · · ·· 99 * *·» • » · w::
kde d znamená NRk; Rk znamená -C^ alkyl s přímým nebo 5 rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.
V rámci této skupiny jsou všechny ostatní proměnné skupiny podle definice uvedené v části týkající se vzorce I.
Výhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny io vzorce la:
' nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
C02M znamená karboxylátový aniont;
jedna skupina R je připojena na naftosultamovou skupinu obsahující kladně nabitou skupinu a další skupiny R jsou zvoleny z
2o atomu vodíku a Ci^ alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi skupinami
Rd je jak definováno výše; Q je zvoleno ze skupiny:
reS λ-Ν ι , τ-Ν 11 J ve ve (CH2)„
Íj-Wn-R·
L® (CH2)a * · · · ' : · · • « · φφ φ ·
Φ · φ·φ φφφφφφ φφ φφ
-20kde L'( a a b jsou jak definováno výše a Rx je zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo a C1-3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušeným jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, S02, NRW, N+RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN, NOs, ORW, SRW, SORW, SO2Rw, NRhRw N*(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, SO2NRhRw, C02Rw, OC(O)RW, OC(O)NRhRw,'NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R‘ nebo jednou • 10 až dvěma^skupinami C1.3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené- alkylové skupiny jsou substituované nebo nesubstituované jednou až čtyřmi skupinami R‘;
Rh znamená atom. vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Rw je jak definováno výše;
R* je zvoleno z:
Mi
kde d znamená NR“; Rk znamená -C^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.
V této skupině jsou všechny další proměnné jak bylo definováno pro vzorec i.
Další výhodnější podskupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce lb:
» » I • · · • · · * «·« t · ♦ ¥
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde: CO2M znamená karboxylátóvý aniont;
jedna skupina R je připojena na nafto suitám o vou skupinu obsahující kladně nabitou skupinu a další skupina R je zvolena z atomu vodíku a skupiny alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd;
- ·.· <, · ’
Rd je jak definováno výše;
Q je zvoleno ze skupiny:
©. \ /
L (CHJ, , kde L*, a a b jsou jak definováno výše a Rx znamená skupinu zvolenou ze skupiny: atom vodíku nebo C1-3 alkyi s přímým nebo rozvětveným řetězcem popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, S02, NRW, N*RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi
-C(O)-RW, C(O)NRhRw, SO2NRhRw, C02Rw, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryi, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R1 nebo jednou až dvěma skupinami C1.3 alkyl s přímým nebo rozvětveným
-22řetězcem, kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R‘;
Rh znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Rw je jak definováno výše;
R* je zvoleno z:
W::· / kde d znamená NRk; Rk znamená -Ci^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, xay znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Řm znamená atom vodíku. V této podskupině jsou všechny další proměnné definovány tak jak je uvedeno pro vzorec I.
'5
r.
,:í
Další výhodnější podskupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce.
_nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
CO2M znamená karboxylátový aniont;
jedna skupina R je připojena na naftosultamovou skupinu obsahující kladně nabitou skupinu a další skupina R je zvolena z atomu vodíku, halo a C,^ alkylu s přímým nebo rozvětveným
-23řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až Čtyřmi skupinami Rd;
Rd je jak definováno výše; Q je zvoleno ze skupiny:
. (CH2)„ j*NeVN_RÍ l? (CH2)a
kde L‘, a a b jsou jak, definovány výše a Rx znamená skupinu 10 zvolenou ze skupiny: atom vodíku nebo a Ci^ alkyl s přímým nebo t rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, S02), NRW, N*RhRw, nebo -C(0)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN, N02, ORW, SRW, S0Rw, S02Rw, NRhRw, N+(Rh)2Rw, is -C(0)-RV C(0)NRhRw, SO2NRhRw, C02Rw, ÓC(O)RW, OC(O)NRhRw,
NRhC(O)Ř, NRhC(Ó)NŘhRw, ňebó fenyl nebo heteroaryl, které mohou; být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R' nebo jednou až dvěma skupinami C-,.3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo
2o substituované jednou až čtyřmi skupinami R‘;
Rh znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Rw je jak definováno výše;
R* je zvoleno z:
ΐ f í i
'•i i
-24kde d znamená NRk; Řk znamená -Ci^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku. V rámci této podskupiny jsou všechny další proměnné definovány jako pro vzorec I.
s Další výhodnou podskupinu představují sloučeniny vzorce Id:
O
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde: C02M znamená karboxylátový aniont;
skupina R je připojena na naftosultamovou skupinu, která obsahuje kladně nabitou část a další skupina R je zvolena'z atomu 4 vodíku, halogenu a Ci-β alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi skupinami Rd;
Rd je jak definováno výše;
Q je zvoleno ze skupiny:
_ r c <x u a rNVp· J v* kde V, a a b jsou jak definováno výše a R* je zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo Ci-8 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S,
SO, S02, NRW, N+RhRw, nebo -C(0)-, kde uvedený řetězec je • ΒΒ ti
-25nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN, N02, ORw, SR, SOR, SO2RW, NRhRw, N*(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, SO2NRhRw, C02Rw, OC(O)RW, 0C(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhR', nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být naopak popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami Rl nebo jednou až třemi Ci-3a(kýlovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R';
Rh znamená atom vodíku nebo Cm alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem ;
Rw je jak definováno výše;
R* je zvoleno z:
kde d znamená NŘk; Rk znamená -Cm alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a ý znamenají CRm nebo N+Rk,.kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku. Uvnitř této podskupiny jsou všechny další proměnné jak byly definovány pro vzorec I.
Ještě výhodněji se týká předkládaný vynález sloučeniny vzorce la, kde skupina R v poioze 4 znamená kladné nabitou skupinu a skupiny R v polohách 3 a 5 znamenají atom vodíku.
Tyto sloučeniny mohou být konkréW’^ážoměnyvzóreeirrle;—
• · · * ·· * ·«··»·♦ • · · » · ·· ·Φ·» ♦· 99 w »«· j j
-26nebo může jít o jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R obsahuje kladně nabitou skupinu zvolenou ze skupiny: -R*. Q, Cns alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaný jednou skupinou Rd;
Rd je nezávisle zvoleno z -R’ nebo Q;
Q je zvoleno ze skupiny:
,(CHa)b r Á j n©\>hr* © \ / (CH2)3 kde L', a1 a b jéoú jak definováno výše a Rx je zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo Ο1.3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedený řetězec je popřípadě přerušený jednou až dvěma skupinami O, S, SO, SO2, NRW, N*RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec jé nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až - . čtyřmi skupinami halo, CN, NO2, ORW, ŠRW, SORW, ŠO2RW, NRhRw, N+(Rh)zRw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, S02NRhRw, CO2RW, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRí1C(O)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R' nebo jednůu až dvěma Ci-3 alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituovaný nebo substituovány jednou až čtyřmi skupinami R‘;
R* je zvoleno z:
d i
•g v » ·1 *·· · • 4 • · «
-27kde d znamená NRk; Rk znamená «CM alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, xay znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.
Podobně mohou mít tyto sloučeniny vzorec If:
nebo může jít o jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde;
i
R obsahujekladně nabitou skupinu zvolenou ze skupiny: -R , Q, a Ci_a aikyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovaný jednou skupinou Rd;
Rd je nezávisle zvolena z -R* nebo Q;
Q je zvoleno ze skupiny:
'if r Lm'^7
-r-N Ir J N ft řNQVSN-R*
A ' /
1° (CK2)a kde L*. a a b jsou jak definováno výše a Rx je zvolena ze skupiny: atom vodíku nebo a Ci-a alkyl s přímým nebo rozvětveným ^íězuerrb-p'opTípadě-přeru3ený-jSíisu-nebs-dvěma-skup!r!am!-0^-S^ SO, S02, NR*. N*Rt'Rw1 nebo -C(0)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo,
2S CN, N02, OR*. SR*, SOR* SO2R*, NRhRw, N+(Rh)2R*, -C(O)-R,
C(O)NRhRw, SO2NRhRw, CO2R*. OC(O)R*. OC(O)NRhR*t NRhC(O)R*,
NRhC(0)NRhR* nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být popřípadě substituovány jednou až Čtyřmi skupinami R1 nebo jedním
* »
9 • · • m ♦·
999 + « » 9 · ·* ··
-28až dvěma Ci.3 alkyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené alkylové skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány jednou až Čtyřmi skupinami R';
R* je zvolena z:
kde d znamená NRk; Rk znamená -Ci-g alkyl š přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde io Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.
Ještě výhodnější podskupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ie, kde:
R znamená
...: (CH2)«
......... - < r \ ,s ...................··· . · i? iC'r.-;a a R\ a, b a L- jsou jak definováno výše.
Další výhodnější podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou 2o sloučeniny vzorce Ig:
kde:
• * » t ί *· • 9 a ··· · · • · · · «·· ·· ·· ·· ··
-29R znamená (CHdb
L® (CHj)a a Rx, a, ba L jsou jak definováno výše.
i .-4
* * * •'-V.
-30 * 9 ♦ ·'. ··
9 « ·99 9 9 '99 » » · »·· ·♦» ·9 »»
Reprezentativními příklady sloučenin podle vynálezu jsou.
O
O
to »*·¢. to · « ·ι *· to ·'?« to · · ···.'· « tor to · to * · · to· «toto «·· ···· »to *·
Tabulka
| » «V *‘· /M. .» | JX' ΤΓ 9 toto: | ' n OH i . ' T* r ' * 4. | ii TT ÍO | Q ň ’-η Ph= fenyl | Xi. ΤΓ 11 | Q . F Á f\L eb | — -to·. |
| ·- | XL fr 12 | bb | xi ΤΓ 13 | . H Η-,Ν^Ν T 1 . v >-b | ' XI rf 14 | Η2ΝγΟ. °c & u. -H | * ,z b 7 |
| 15 | h,c._h N Λ A | 16 | HjCs^CHj A A | 17 | ch3 jlí (s) | ||
| Ti V+. | V/ U-> | -1 · |
t '
Tabulka
Tabulka
| li ΤΓ | 2 nh3 | # | Ή | 2 c....... | |||
| 3K | Λ V+3 | 3S | ň n; >-b | 40 |
’ΐ ’»’·' * ·*’*·' φ * Γ» φ φ · φφ φ. φ φ
Φ/« Φ ft- Φ · >J Φ »’
ΦΦΦ ·»· Τ' φφφ ΦΦΦΦ ·· ··
Tabulka
Tabulka
Tabulka
| ·*τ ' * i | 4 rr 49 | 2 -· . nh2 Ao Ní β - ,™“ · NÍ '-b 1 | 5C | a .' '-b | 4 IT 5i | 2 F >-b | 1 |
| AA | |||||||
| Λ . -·^ | .Á | ||||||
| H r Η H ?bi\. Λ- | , ... | ||||||
| H,C' | X N-31 \—f A 0 | Q | |||||
| J-N~/ 0 Π \ | '3 | ||||||
| COf | 1» | 1 | |||||
| Tabulka | i ů | ||||||
| 4 | |||||||
| 2 | 2 | ΓΤ | 2 | ||||
| OH | |||||||
| ch3 | ( | ||||||
| 52 | 5? | ) í-N | 54 | d | |||
| N. | f Λ | N. | |||||
| V . | <-b | ||||||
| <-b | . |
Tabulka
| Λ - Λ . . ifo í - - | ii 5č | a NH, Λ ($ A < ·'. . «η | 41 57 | a -> Nl $ ' L' | a rf 53 | a . CHa n N* | ;'í J |
| - ... .. ..... | Q HO rulY • , η H W / U -AtU n-s. - h3g n o.............. . 0 . - \ . . . L· COf Tabulka | .....ú .........fi | |||||
| # 6C | Q. Λ 6 N. | «1 Tt ól | a .. . L_............. | 41 T 5: | a F | ||
| —i | '-T |
* · * a ' ·>♦ a ·ι a i
-39• ·' »· • · · S 9 • · ·
O ··
4Tabulka
Tabulka
| 6: | ch3 | 64 | OH r-N | 6: | |
| N* | ♦ r yl | N* U-i |
• ·»·' • · • ·
-Ίό’• · · tr ·· • · ··« · • ·· ··· ·· *·
...*!
·>ι ·$
Tabulka
Tabulka
| u TT | <2 | • | it TT | 2 ' | -li 7Γ | 2 r | |
| NH, | HO. | ||||||
| 82 | Λ MÍ | 83 | r | 84 | ch3 | ||
| <SJ | ' r£? | < Λ N. | |||||
* *«· i Φ i « *:···' • * · · «»····« * : · · · · Φ • a »·» ··· »««* φφ «φ
UM1 ί' 1 . J»íi
- '< , ··· κ
Tabulka
| ii | g | 41 rr | Ώ | 41 ?r | Q . | |
| HO. | ||||||
| A | $ | ch3 | ||||
| 86 | é n; | 87 | 88 | Q | ||
' 9 W **««
I l»| · 0 0 0 0» , 0 0« 0 0 0 000 0 0
0 0 0 0 0 0
100 000 0*0 0000 00 ··
kde Q je jak definováno v tabulkách a L' znamená farmaceuticky 20 přijatelný protiiont.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují reakcí vhodně chráněného aktivovaného 2-hydroxymethyl-karbapen-2-em-3karboxylátu s naftosultamem, modifikací takto zavedeného postranního řetězce podle potřeby a potom odstraněním případných ochranných skupin na poskytnutí požadovaného konečného produktu. Tento postup je ilustrován následujícím obecným schématem.
’· ♦ ··<.- ·» · :
• · · · ' a m ...
-46SchémaA
Co se týče schématu A výše, skupiny P, R1, R, a M jsou jak definováno pro sloučeniny vzorce I.
P znamená ochrannou skupinu karboxylu.
Rsc znamená skupinu, která múze nebo nemusí být zvolena ze 25 skupiny R jak je definováno výše, která je v průběhu syntézy sloučeniny vzorce I podle potřeby modifikována pro získání sloučeniny
·· * · · ♦ ♦ • · · » • · ft · * « « v « · • 1 · « *·
-47z této skupiny, a na skupinu Rsc je možno tedy hledět jako na prekurzor skupiny R.
Q* znamená skupinu reagující s meziproduktem A2 (po aktivaci A2) takovým způsobem, který vede k zavedení člena skupiny definované jako Q výše, do konečného produktu, takže na Q' je možno hledět jako na prekurzor Q.
AR je vhodné alkylační činidlo, jako je methyljodid, methylbromid, benzyltrichloracetimidát, methyltrifluormethansulfonát, triethyloxoniumtetrafluorborát apod.
io Naftosultamová skupina postranního řetězce (SCG) použitá v některých případech při syntéze sloučenin podle předkládaného vynálezu byla popsána v chemické literatuře. V jiných případech byly v literatuře popsány prekurzorově sloučeniny, které mohou být snadno přeměněny na požadovaný naftosultam. V případech, kdy požadovaný naftosultam není v literatuře znám, je nutné syntetizovat naftosultam nově vyvinutou syntézou. Odborník v oboru může upravit dosud publikovanou syntézu analogického naftosultamu pro výrobu požadované sloučeniny bez nepřiměřených experimentů. V, této přihlášce se popisují početné příklady syntézy naftosultamu (viz níže).
2o Naftosultamová skupina postranního řetězce (SCG) reaguje na počátku s vhodně chráněným karbapen-2-em-3-karboxylátem s aktivovanou hydroxymethylovou Skupinou v poloze 2.
Karbapenemové jádro se substituentem -CH2OH v poloze 2 je možno získat podle práce Schmitt, S. M. a další, J. Antibiotics 41 (6): s 780 - 787 (1988), jejíž-obsah-jě^zde zařazen odkazem. Skupinef karboxylové kyseliny na C-3 karbapenemu se obecně chrání ochrannou skupinou karboxylu, jako je p-nitrobenzyl (PNB), allyl, pmethoxybenzyl, trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl apod. Dále se popřípadě chrání hydroxylová skupina 6-hydroxyethylového μ postranního řetězce ochrannou skupinou hydroxylu, jako je trimethylsiiyl (TMS), triethylsilyl (TES),
-ΐ • β·» · * ···· »' · « « « · ·*· · · • · · * « « ··'· ·«» «·· »··· ·* ··
-48·«· terc. butyldimethylsilyl (TBDMS), terc-butyldifenylsilyl (TBDPS), acetyl, allyloxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyl, 2trichlorethoxykarbonyl apod.
Přidání skupiny naftosultamového postranního řetězce (SCG) ke 5 karbapenemu se provádí smísením roztoku hydroxyméthylkarbapenemu a naftosultamové skupiny postranního ~ řetězce ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF), ether, acetonitril, dimethylformamid (DMF), benzen, dimethylsulfoxid (DMSO) apod. s (předem přidaným) vhodným aktivačním činidlem jako je ίο diethylazodikarboxylát (DEAE)/trif enylf osf in, diizopropylazodikarboxylát (DIAD)/tributylfosfin apod. při teplotě mezi přibližně
-20 eC a 35 eC 5 až 90 minut.
Alternativně mohou být naftosultam a karbapenem smíseny spolu s buď azodikarboxylátovým nebo fosfinovým činidlem ve vhodném rozpouštědle a další složka aktivačního činidla (fosfin nebo popřípadě azod i karboxy lát) muže být do směsi přidána. Po smísení naftosultamu, karbapenemu a aktivačního činidla (činidel) se reakce nechá probíhat při teplotě mezi přibližně -20 °C a 35 °C 5 až 90 miň.
Získaná směs se potom zpracovává standardním způsobem
2o známým odborníkům v oboru pro získání surového 2-naftosultammethyl substituovaného karbapenemu, který se v případě potřeby čistí rekrystalizaci nebo chromatografií na silikagelu s elucí vhodným rozpouštědlem nebo směsí dvou nebo více rozpouštědel jako je hexan, ethylacetát, ether, benzen, dichlormethan, chloroform, aceton, methano, apod.
Modifikace naftosultamového postranního řetězce sloučenin A2m která je obecně nutná pro zavedení nabitého substituentu A4 se nejlépe provádí před odstraněním ochranných skupin. Pro sloučeniny obsahující v postranním řetězci hydroxylovou skupinu, například v Rsc může být zaveden kladně nabitý substituent do postranního řetězce nejprve aktivací hydroxylové skupiny přeměnou na vhodnou
I· ';·)
fl · * ·♦ · « • «
’.ΐν
PX-49 odštěpitelnou skupinu jako je triflát, mesylát, tosylát, jodid, chlorid, bromid apod. a náhradou získané odštěpitelné skupiny sloučeninou Q*, jako je N-methylimidazol, N-(2-hydroxyethyl)imidazol, Nmethyldíazabicyklooktan, 1 -(karbamoylmethyl)-4-aza-1 -azoniabicyklo5 [2.2.2.]-oktan, 1 -(3-hydroxyprop-1 -yl)-4-aza-1 -azoniabicyklo-[2.2.2.joktan, pyridin, morfolin apod. obsahující atom dusíku, který může působit jako nukleofilní Činidlo. Alternativně může být v některých případech zaveden do naftosultamového postranního řetězce nabitý substituent před přídavkem naftosultamu ke karbapenemu nebo může io být zaveden - po - odstranění ochranné skupiny z A2. Mnohem výhodnější je však zavedení nabitého substituentu modifikací skupiny
A2 před odstraněním ochranné skupiny.
’ V některých případech může být provedena aktivaci hydroxylové skupiny a náhrada skupinou Q* za vytvoření A3 v jediném kroku s výhodným vlivem bázíckého charakteru sloučeniny Q* a jejím využitím jako báze při aktivaci reakce.
z Přeměna , hydroxylové skupiny na. vhodnou :-odštěpitelnou skupinu se prúvádí reakcí sloučeniny substituované hydroxylem ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, ether, benzen apod. s aktivačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny toluensulfonové, methansuifonylchlorid, benzensulfonylchlorid, toluensulfonylchlorid apod. v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin apod. při teplotě mezi přibližně -100 °C a 0 °C přibližně 5 až 120 min.
Takto získaný meziprodukt obsahuje odštěpitelnou skupinu, kterou je možno přeměnit na alternativní odštěpitelnou skupinu, jodid, reakcí roztoku meziproduktu ve vhodném rozpouštědle jako je aceton, methylethylketon apod. při přibližně -10 °C až 50 eC s nadbytkem
3o jodidu sodného nebo jodidu draselného po dobu přibližně 0,25 až 24 hod.
w * « ft 4 · * ··· v · «·«· ú|t ,
·. · « · «··*···.;
• » fc · · « · ··· ·«· «·· ···· * ··
-50V mnoha případech je získaný jodid v dostatečně Čisté formě, takže může být použit bez dalšího čištění. Pro snadnější zacházení může být jodid, pokud není krystalický, lyofilizován z benzenu za získání amorfní pevné látky, se kterou je možno snadno pracovat.
Aktivovaná hydroxylová skupina nebo jodid se zamění reakcí s aktivovaným meziproduktem činidlem Q*. V některých případech může být aktivace a náhrada hydroxylové skupiny provedena v jediném kroku. Aktivační, činidlo se přidává k roztoku hydroxylem substituované sloučeniny v přítomnosti vhodné báze ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan/ tetrahydrofuran, ether, DMF, benzen, acetonitril, DMSO, apod. jak bylo popsáno v předcházejících odstavcích. Získaný aktivovaný meziprodukt reaguje s 1 - 3 molárními ekvivalenty’sloučeniny Q* při teplotě mezi přibližně -78 “C a 50 °C přibližně 15 až 120 min. V některých případech je výhodné vytvořit aktivovaný meziprodukt v jednom rozpouštědle, izolovat tento meziprodukt a provést reakci záměny v odlišném rozpouštědle. V jiných případech může být záměna provedena bez izolace meziproduktu a v případech, kde se Q* používá také jako báze, může být dokonce souběžná s vytvářením aktivovaného meziproduktu.
2o V případech, kdy je reakce záměny nejlépe uskutečnitelná použitím jodidu, roztok jodidu se mísí v přibližně ekvivalentním množství (0,9 - 1,05 molárních ekvivalentů) sloučeniny Q*. Potom se přidá stříbrná sůl nenukleofilní kyseliny, jako je trifluormethansulfonát stříbrný, tetrafluorborát stříbrný apod. Ačkoliv reakce bude probíhat v
2s nepřítomnosti stříbrné soli, rychleji bude probíhat v přítomnosti _Ú......I L J. -:--—...... ·ι *ιί···' ' ........ .;-------- ' stříbrné soli. Navíc stříbrná sůl napomáhá při odstraňování vytěsněného jodidu z reakční směsi, což může zlepšovat účinnost následných kroků. Výsledná směs se potom standardním způsobem zpracovává za získání surového produktu, který se v případě potřeby čistí rekrystalizací nebo chromatograficky.
i/
ÍJ
* 99* ·*·
-51 Alternativní způsob pro zavedení kladného náboje do postranního řetězce je možno použít na postranní řetězce (např. skupiny Rsc), které obsahují atom dusíku, který je možno kvartemizovat reakcí s vhodným alkylačním činidlem AR, jako je methyljodid, methylbromid, benzyltrichloracetimidát, methyltrifluor.. methansulfonát, triethyloxoniumtetrafluorborát apod. Kvarternizace atomu dusíku v postranním řetězci se provádí smísením roztoku sloučeniny s mírným nadbytkem (1,05 až 1,2 molárních ekvivalentů) l ' .·<
alkylačního činidla.
io - Syntéza požadované sloučeniny se ukončí odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin, které jsou přítomny v předposledním meziproduktu s použitím standardních způsobů, které „jsou odborníkům v^ oboru dobře známy. Konečný produkt bez ochranných skupin se potom podle potřeby čistí standardními způsoby jako je iontoměničová chromatografie, HPLC na silikagelu s reverzní fází, MPLC na polystyrénovém gelu s reverzní fází apod. nebo rekrystalizací.
Hotový produkt jé možno strukturně charakterizovat obvyklými způsoby jako je NMR, IR, MS, a UV. Pro snadnější manipulaci může být hotový produkt, pokud není v krystalickém stavu, lyofilizován z vody Za získání amorfní pevné látky, se kterou je možno pohodlně zacházet.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cenné antibakteriální prostředky účinné proti různým grampozitivním a v menší míře i gramnegativním bakteriím, a které tedy naleznou použití v humánním a veterinárním lékařství.
Mnohé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou biologicky účinné proti MRSA/MRCNS. Z antibakteriální účinnosti in vitro je možno usuzovat na aktivitu in vivo, jestliže se sloučeniny
3o podávají savci infikovanému vnímavým bakteriálním organismem.
·» » ·* » · · · · * • φφφ · · φ φ φφ
«. ·ί·φ'.φ φφφφφφ»® • · φ φ « « φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ
-52Použítím standardních testů na vnímavost bylo určeno, že sloučeniny podle vynálezu jsou aktivní proti MRSA.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických prostředků kombinací sloučeniny s farmaceuticky přijatelným nosičem. Příklady těchto nosičů se uvádějí níže.
Sloučeniny mohou být použity v práškové nebo krystalické formě, v kapalném roztoku nebo v suspenzi. Mohou být podávány řadou způsobů; zvláště zajímavé jsou například způsoby místní, orální a parenterální pomocí injekce (intravenózní nebo intramuskulární).
' * - _ rr W 10 Prostředky pro injekce, které jsou výhodnou cestou podávání, mohou být připraveny v jednotkové dávce v ampulích nebo „ v zásobnících na více dávek. Injikovatelné prostředky mohou být v takové formě, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v oiejovitých nebo vodných nosičích, a mohou obsahovat různé další pomocné látky. Aktivní složka může být alternativně ve formě prášku (lyofilizovaného nebo nelyofilizovaného) pro rekonstituci před podáním š vhodným vehikulem, jako je sterilní voda? V prostředcích pro injekce se nosič typicky skládá ze sterilní vody, fyziologického roztoku nebo jiné injikovatelné tekutiny, jako je například so podzemnicový olej pro intramuskulární injekce. Mohou být také přidány různé pufrační prostředky, ochranné látky apod.
Prostředky pro místní podání motj£u být formulovány v nosičích jako jsou hydrofobní nebo hydrofilní báze za vytvoření mastí, krémů, roztoků k omývání, ve vodných, oiejovitých nebo alkoholických
Ξ “kSpaii“íach_ZS_wytvOreríi—r0ZiGku_k_nďíiTán'j“ricuij“v-3uCnyCh—UHUénieCn za vytvoření prášků.
Orální prostředky mohou být ve formě například tablet, kapslí, orálních suspenzí a orálních roztoků. Orální prostředky mohou využívat nosiče jako jsou běžná formulační činidla a mohou být ve so formě prostředků s prodlouženým uvolňováním stejně jako ve formě pro rychlé dodávání.
*9* «I · · * t 0 0 • 000 v · 0 0 00 • r 0 . · 0 · 0 0000 0 ·, 0 ' 0 0 0 0 0
-53Podávané dávky závisí ve velké míře na stavu a velikosti léčeného subjektu, cestě a četnosti podávání, citlivosti patogenu na konkrétní zvolenou sloučeninu, virulenci infekce a jiných faktorech. Tyto faktory jsou však ponechány na rozhodnutí ošetřujícího lékaře podle principů léčení antibakteriálními prostředky. Dalším faktorem ovlivňujícím přesný dávkovači režim je kromě povahy infekce a léčeného pacienta molekulární hmotnost sloučeniny.
'*··· ·ρ
Sloučeniny pro podávání člověku mohou obsahovat na jednotkovou dávku, ať už kapalnou nebo pevnou, od přibližně 0,01 % áž dó přibližně 99 % aktivní látky, přičemž výhodné rozmezí je přibližně 10 - 60 %. Farmaceutický prostředek bude obvykle obsahovat od přibližně 15 mg do přibližně 2,5 g aktivní složky; obecně je však výhodné používat dávky v rozmezí od přibližně 250 mg dó
VÍ
1000 mg. Při parenteráiním podávání bude jednotková dávka typicky obsahovat čistou sloučeninu v roztoku sterilní vody nebo ve formě rozpustného .prášku určeného k rozpuštění, přičemž pH prostředku . může být upraveno na neutrální a prostředek může být iZotonický.
Popisovaný vynález také zahrnuje způsob léčení bakteriální infekce u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání sloučeniny
2d vzorce I uvedenému savci v účinném množství pro léčení uvedené infekce.
Výhodné způsoby podávání antibakteriálních sloučenin vzorce I zahrnují orální a parenterální, například i. v. infuze, jednorázové i. v. podání a i. m. injekce.
u uuspeiýen jé vynourfé podávání 5 - 50 mg ariubakíenaHíi sloučeniny vzorce I na kg tělesné hmotnosti Čtyřikrát denně. Výhodná dávka je 250 mg až 1000 mg antibakteriální dávky jednou až Čtyřikrát denně. Pro mírné infekce je doporučena dávka přibližně 250 mg dva nebo třikrát denně. V případě mírných infekcí proti vysoce vnímavým
3o grampozitivním organismům je doporučená dávka 500 mg tri nebo čtyřikrát denně. Pro těžké život ohrožující infekce u organismů na «τ 9 · t-t· 9 9 9 99 .
,9 · 9 99*9 9 · 9 9»
999 9«·9 99 99
• 999 ·! 9'
-54horní hranici citlivosti k antibiotiku může být doporučená dávka přibližně 1000 - 2000 mg tři až čtyřikrát denně.
U dětí je výhodná dávka přibližně 5 - 25 mg/kg tělesné hmotnosti podaná 2, 3, nebo 4 x za den; typická doporučená dávka je
10 mg/kg.
Sloučeniny vzorce I patří do široké třídy sloučenin známých jako karbapenemy. Mnoho karbapenemů je vnímavých k působení ledvinového enzymu známého jako dehydropeptidáza (DHP). Toto působení nebo degradace může snížit účinnost karbapenemového io antibakteriálního prostředku. Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu je na druhé straně k tomuto působení méně vnímavých, a proto nemusí vyžadovat použití inhibitoru DHP. Tyto látky mohou být použity v případě potřeby a toto použití se považuje za součást předkládaného vynálezu. Inhibitory DHP a jejich použití s karbapenemy se popisuje například v evropských patentových přihláškách No. 79102616.4, podané 24. července 1979 (patent No. 0 007 614); a 8210717.4.3,r podané 9. srpna 1982 (zveřejnění No. 0 072 014).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být
2o v případech, kdy je žádoucí nebo nutné použití inhibitoru DHP, kombinovány nebo použity s vhodným inhibitorem DHP jak se popisuje ve výše uvedených patentech a publikované přihlášce. Citované evropské patentové přihlášky definují způsob stanovení citlivosti karbapenemů na DHP a uvádějí vhodné inhibitory, kombinace sloučenin a způsoby léčení. Výhodný hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k inhibitoru DHP v kombinovaných prostředcích je přibližně 1:1.
Výhodný inhibitor DHP je kyselina 7-(L-2-amino-2karboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamid)-230 heptenová nebo její použitelné soli.
.1 .1 ·· 9 ·’ » • ··· * · • · • ·? · ě • »j · * ·· · · 9 • · · ·· ··
-55 Vynález je dále popisován v souvislosti neomezujícími příklady.
s následujícími
Příklady provedení vynálezu s PRÉPAŘATIVNÍ PŘÍKLAD 1
Syntéza 5-(trimethylsilyloxvmethvl)-1,8-naftosultamu
Krok 1: 5-brom-1,8-náftosultam
Suspenze 1,8-naftosultamu (5 g, 24,4 mmol) v kyselině octové (20 .ml) byla smísena s tmavým roztokem jódu (6,5 g, 25,6 mmol) a is bromu (1,3 ml, 25,2 mmol) v . kyselině octové (20 ml) v průběhu 10 min. Suspenze byla míchána dalších 95 min a potom umístěna v olejové lázni 60 *C na 30 min. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs přidána do 1 % vodného roztoku NaHSO3 (300 ml). Tmavá sraženina byla filtrována a sušena přes noc v proudu dusíku. Získaná 2o pevná látka (6 g) byla rozpuštěna v ethylacetátu, byl přidán silikagel (cca 6 g) a směs byla odpařena ve vakuu. Směs adsorbovaná na silikagel byla nanesena na kolonu silikagelu 4,5 x 30 Cm (silikagel 60) a eluována směsí 5 % ethylacetát/methylenchlorid, za jímání frakcí po 25 ml. Frakce 24 - 60 byly spojeny a odpařeny za získání zelené 25 pevné látky, která byla rekrystalizována z toluenu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako světle zelené pevné látky (3,8 g).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6,82 (d, ArH), 6,83 (br.s, NH), 7,80 (d, ArH), 7,93 (t, ArH), 8,05 (d, ArH) a 8,38 (d, ArH).
• Φ· φ ·- φ, ·· ♦ ·· · · • « φ ·· φφ
-56Krok 2: 5-(hydroxvmethyl)-1,8-naftosultam
Roztok 5-brom-1,8-naftosultamu (0,5 g, 1,76 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) pod dusíkem byl ochlazen v lázni suchý s led/aceton v trojhrdlé baňce. V průběhu 2 min byl přidán roztok Nbutyllithia (2,75 ml 1,6M roztok v hexanech, 4,4 mmol) a suspenze i .
byla míchána dalších 7 min. Za pomalého proudu dusíku hnaného přes pevný pařaformaldehyd (0,317 g, 10,6 mmol), umístěný v sušicí rource připojené na baňku byl obsah rourky zahříván horkým
-·· ·’ fflf « ' ·* r * io vzduchem. Vytvořený formaldehyd byl veden do banky a nosný plyn byl vypouštěn potrubím připojeným na kohout Firestone v průběhu '4 min. Po dalších 5 min byla směs z lázně vyjmuta a míchána 10 min.
i .1. .. ,i * ř' #
Byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (3 ml 2N roztoku) a čirá suspenze byla míchána dalších 10 min. Směs byla rozdělena mezi i5 ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), sušena nad síranem horečnatým, zfiltrována a odpařena; Pevný zbytek (0;5 g) byl rozpuštěn v 5 % směsi methanol/methylenchlorid a nanesen na kolonu silikagelu 24 x 4,5 cm (silikagel 60, příprava/nanášení/eluce š 5 %
2o methanol/methylenchloridem), a byly jímány frakce 8 ml. Frakce 12 42 byly spojeny a odpařeny za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,185 g).
1H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) δ 4,85 (d, CH?OH). 5,22 (t, CHgOH), 6,82 (d, ArH), 7,52 (d, ArH), 7,83 (t, ArH), 8,13 (d, ArH) a x_8.38Jd._ArH)_______,_ r \ ' f
Krok 3: 5-ftrimethylsilvloxymethvl)-1,8-naftosultam
Roztok 5-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultamu (0,185 g,
0,79 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) byl smísen s N,O30 bis(trimethylsilyl)acetamidem {(BSA), 0,49 ml, 1,98 mmol). Směs byla
ΒΒ
Β
Β
Β
ΒΒΒ :*·
ΒΒ « Β Β Β Β β
Γ.< Β Β* Β· «« * Β Β ΒΒΒ Β Β • Β ΒΒΒ • «I ΒΒΒ· ΒΒ ··
-57.$1 r?í jjj •'U míchána při pokojové teplotě 1 hod a potom odpařena. Zbylý olej byl rozpuštěn v methylenchloridu (1 ml) a filtrován přes silikagel 60 (2,5 g), s elucí silikagelu dalším methylenchioridem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl lyofilizován z benzenu (3 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,20 g).
1H NMR (CDCIa, 500 MHz) δ 0,19 (s, SiMe3), 5,07 (s, CH2), 6,83 (d, ArH), 6,87 (br.s, NH), 7,50 (d, ArH), 7,78 (t, ArH), 7,95 (d, ArH) a 8,26 (d, ArH).
PREPARATIVNÍ PŘÍKLAD 2
I * Syntéza 5-(2-(trimethvlsilyloxv)-ethvl)-1,8-naftosultamu
Krok 1: 5-(2-(hvdroxv)-ethv0-1.8-řiaftosultam
Roztok 5-brom-1,8-naftosultamu (0,6 g, 2,11 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) v proudu dusíku byl ochlazen v lázni suchý led/aceton. V průběhu 7 min bylo přidáno N-butyflithium (3,3 ml 1,6M roztok v hexanech, 5,28 mmol) a suspenze byla míchána dalších 8“ΓΠΐΠ—Βθ~3ΰϊβ5ΐ_ byHv^pfubehíi-5“ΓίΐΐΓΓ μΰΰΤβΙϋ-pTOuuuiavan- rídubytek' ethylenoxidu. Potom byl v průběhu 5 min přidán etherát fluoridu boritého (0,26 ml, 2,11 mmol). Po dalších 20 min byla reakce ukončena přídavkem kyseliny octové (0,35 ml, 6 mmol). Směs byla rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 mí), sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a odpařena. Zbylý
- 58 - i|| olej (0,7 g) byl rozpuštěn v 5 % methanol/methylenchloridu a nanesen Taj na kolonu silikagelu 24 x 2,75 cm (silikagel 60, príprava/nanesení/eluce 5 % methanol/methylenchlorid), za jímání 1 frakcí 8 ml. Frakce 26 - 39 byly spojeny a odpařeny za poskytnutí s v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,28 g).
1H NMR (DMSO-dei 500 MHz) - 3,22 (t, CH2Ar), 3,87 (t, CH^OH), ;
6,79 (d, ArH), 7,35 (d, ArH), 7,74 (t, ArH), 7,91 (d, ArH) a 8,21 (d,
ArH).
io Krok 2: 5-f2-(trimethvlsilvloxvVethvl'H.8-naftosultam
Roztok 5-{2-(hydroxy)-ethyl)-1,8-naftosultamu (0,09 g,
0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) byl smísen. s N,Obis(trimethylsiiyl)acetamidem (0,223 ml, 0,90 mmol). Směs byla
I míchána při pokojové teplotě 20 min a odpařena. Zbylý olej byl is rozpuštěn v methylenchloridu (3 ml) a filtrován pres silikagel 60 (2,7 g), s elucí dalším methylenchloridem (50 ml). Rozpouštědlo bylo v odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl lyofilizován z benzenu (3 ml) j za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky i (0,08 g). 1
I
PREPARATIVNÍ PŘÍKLAD 3
Syntéza 4-(2-(trimethv(sílvloxv)-ethyl)-1,8-naftosultamu
70:30 + podružné izomery
Krok 1: 1-fmethoxvkarbonvlmethvlM-naftalensulfonát draselný
Roztok methyl 1-naftalenacetátu (1 ml, 5,77 mmol) v chloridu uhličitém (1 ml) byl chlazen pod dusíkem v ledové lázni. Po kapkách byla v průběhu 8 min přidána kyselina chlorsulfonová (0,38 ml, 5,7 mmol). Po dalších 30 min byla viskozní směs z lázně odstraněna a míchána při pokojové teplotě dalších 17 hod za poskytnutí bílé pevné látky. Pevná látka byla rozdělena mezí methylenchíorid (5 ml) a vodu (5 ml). Po přefiltrování přes solka-floc byla methylenchloridová vrstva extrahována dalším množstvím vody (2 x 5 ml) a spojené vodné extrakty byly zalkalizovány uhličitanem draselným za získání sraženiny. Suspenze byla koncentrována na přibližně 5 ml a ochlazena v ledové lázni. Suspenze byla potom zfiltrována a získaná pevná látka byla promyta studenou vodou (2 ml). Pevná látka byla sušena v proudu dusíku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,84 g).
1H NMR (DMSO-de, 500 MHz) δ 3,73 (s, OMe), 4,27 (s, CH2Ar),
7,53 (d, ArH), 7,71 (t, ArH), 7,76 (t, ArH), 8,06 (d, ArH), 8,10 (d, ArH) a
8,73 (d, ArH).
-60Krok 2: kyselina 1-(methoxvkarbonylmethyl)-5-nitro-4-naftalenL sulfonová
1-(methoxykarbonylmethyl)-4-naftalensulfonát draselný (10 g, 31,4 mmol) byl po částech v průběhu 30 min přidáván k 90 % kyselině s dusičné, která byla chlazena v lázni methanol/led na přibližně -15 °C.
Po 2 hod dosáhla teplota lázně -10’C a ke směsi byl přidán diethylether (200 ml). Sražená pevná látka byla zfiltrována, promyta etherem (100 ml) a izopropanolem (20 ml) a sušena v proudu dusíku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako přibližné směsi 70:30 io izomerů 5- a 8-nitro (přibližně 12 g).' 1H NMR (D20, 500 MHz) δ 3,69 (s, OMe), 4,30 (s, CH2Ar), 7,67 (t, ArH), 7,71 (d, ArH), 8,18 (d, ArH), 8,29 (d, ArH) a 8,33 (d, ArH).
fe .
Krok 3: 1-(methoxvkarhonvlmethvÍ)-5-amino-4-naftalen sulfonát sodný
Kyselina 1-(methoxykarbonylmethyl)-5-nitro-4-naftalensulfonová (2 g, 6,15 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml), obsahující 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a byla přidána po kapkách v průběhu 5 min k suspenzi železa (4 g, 71,6 mmol) ve vodě (100 ml) za varu pod zpětným chladičem. Po varu pod zpětným chladičem 1 hod byla
2o tmavá směs ochlazena na pokojovou teplotu, zalkalizována uhličitanem sodným a koncentrována na přibližně 30 ml. Zbylá směs byla nanesena na kolonu pryskyřice CG-161 amberchrom (2,5 x 30 cm). Kolona byla promyta vodou (200 ml), 10 % MeCN/H2O (200 ml) a 25 % MeCN/H2O (400 ml), a byly jímána frakce 25 ml.
—á Frakce 2Ί - 28—byly spojeny a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako tmavé pevné látky (0,675 g).
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 3,64 (s, OMe), 4,18 (s, CH2Ar), 7,04 (d, ArH), 7,38 (d, ArH), 7,41 (d, ArH), 7,45 (t, ArH) a 8,22 (d, ArH).
•. 4' t ·. · * 4 :
• ·'' 4 4..
• ·,· · 4 · « 4
-61 Krok 4: 4-(methoxykarbonylmethvl)-1,8-naftosultam
-{methoxykarbonylmethyl)-5-amino-4-naftalensulfonát sodný (0,675 g, 2,13 mmof) byl suspendován oxidochloridu fosforečném (10 g, 65,2 mmol) a vařen pod zpětným chladičem 1 hod za získání řídké suspenze. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva byla . extrahována ethylacetátem (50 ml), a spojené ethylačetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za poskytnutí io v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (0,55 g), 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 3,72 (s, OMe), 4,15 (s, CH2Ar), 6,86 (br s, NH), 6,97 (d, ArH), 7,60 (t, ArH), 7,67 (d, ArH), 7,71 (d, ArH) a 7,95 (d; ArH)'.
Krok 5: 4-(2-(hydroxv)-ethvl)-1,8-naftosultam
Roztok 4-(methoxykarbonýlmethyl)-1,8-naftpsultamu (0,2 g, 0,72 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl ochlazen v proudu dusíku v ledové lázni. V průběhu 1 min byt přidán lithiumaluminumhydrid (1,44 ml 1,0M roztok v THF, 1,44 mmol) za získání nažloutlé suspenze. Po 30 min byla opatrně přidána voda a směs byla rozdělena mezi ethylacetát (30 ml) a 1N kyselinu chlorovodíkovou (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (50 ml) a spojené ethylačetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), sušeny nad síranem sodným,
..........>....... ...........- ------------ - Í--'......- — frítrdv£n7~tf“Stipareny. Zbylá pevná látka (0,16g; byla čištěna preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky 2 x 1000 pm, vyvíjení/eluce 5 % MeOH/CH2CI2) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (0,127 g).
9 ·; 99
V 9 ··9 9 9 • 9 9 9
999 »9 99 • 999 ϊ·
-62 · 1H NMR (0,14 ml CDCI3 a 0,01 ml CD3OD, 500 MHz) 5 3,33 (t, CH2Ar), 3,91 (t, CHgOH), 6,84 (d, ArH), 7,49 (dd, ArH), 7,59 (d, ArH 7,59 (d, ArH) a 7,83 (d, ArH).
. Krok 6: 4-(2-(trimethvlsiloxv)-ethvl)-1,8-naftosultam
N.Orbis-trimethylsilylacetamid (0,31 ml, 1,25 mmol) byl přidán k roztoku 4-(2-(hydroxy)-ethyl)-1,8-naftosultamu (0,125 g, 0,50 mmol) v, tetrahydrofuranu (1 mi). Po 1 hod byla směs odpařena a zbytek byi rozpuštěn v methylenchloridu (2 ml) a filtrován přes silikagel (2,5 g).
I » - U Ϊ
Silikagel byf eluován methylenchloridem (50 ml), rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek lyofilizován z benzenu (3 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,16 g, kvant.).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 0,035 (s, TMS), 3,37 (t, CH2Ar), 3,94 (t, CH?O(TMS)). 6,95 (d, ArH), 7,56 (dd, ArH), 7,64 (d, ArH), 7,71 (d, ArH) a 7,92 (d, ArH).
PREPARATIVNÍ PŘÍKLAD 4
Syntéza 4-ftrimethvlsilvloxvmethv0-1,8-nafto suita mu
.5 Krok 1: 1.-brom-4-naftalensulfonát draselný _
Roztok 1-bromnaftalenu (19 ml, 137. mmol) v chloridu uhličitém , (24 ml) byl ochlazen v ledové lázni pod dusíkem. Po kapkách byla v průběhu 20 min přidána kyselina chlorsulfonová (9,1 mí, 137 mmol).
Po dalších 5 min byla těžká šedá suspenze odstraněna z ledové lázně to a byla míchána při pokojové teplotě 16 hod za získání šedé pasty.
Směs byla rozdělena mezi methylenchlorid (100 ml) a vodu (300 ml). |
Vodná vrstva byla zalkalizována uhličitanem draselným a získaná | í
suspenze byla zfiltrována. Shromážděná pevná látka byla promyta ι , 1 methylenchloridem (50 ml) a vodou (50 ml) a sušena vé vakuu za is poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako-bílé. pevné látky (30 g,
67%).
1H NMR (DMSO-de, 500 MHz) δ 7,61 (m, ArH), 7,65 (m, ArH), . J 7,82 (m, 2ArH), 8,14 (dd, ArH), a 8,90 (dd, ArH). |
Krok 2: kyselina 1>brom-5-nÍtro-4-naftalensulfonová
1-brom-4-naftalenšulfonát draselný (1,38 g, 4,24 mmol) byl po částech v průběhu 20 min přidáván k 90 % kyselině dusičné (2 mi), která byla chlazena v lázni methanoi/led na přibližně -15 eC. Po 1,5 hod byla směs umístěna na 20~hdd—do~iednicé^Byi—přidán——:—
2s diethylether (20 ml) a vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta etherem (100 ml) a izopropanolem (20 ml) a sušena v proudu dusíku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako směs 4:1 izomerů 5-a 8-nitro (1,25 g).
• toto ' ·>» » » . · · · toto • · · to to tototo· a
....... „··..·
-641H NMR (D20, 500 MHz) δ 7,70 (dd, ArH), 8,09 (d, ArH), 8,20 (d, ArH), 8,21 (dd, ArH) a 8,63 (d, ArH).
Krok 3: 1-brom-5-amjno-4-naftalensulfonát sodný s 1-brom-5-njtro-4-naftalensulfonát (1 g, 3,01 mmol) a dihydrát chloridu cínu (1,83 g, 8,1 mmol) byly suspendovány ve směsi vódár (10 ml) a ethanol (10 ml). Získaná směs byla zahřívána 3 hod v olejové lázni na 100 °C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zfiltrována. Shromážděná pevná látka byla suspendována ve vodě io (20 ml) a směs byla zalkalízována uhličitanem sodným a potom nanesena na kolonu pryskyřice CG-161 amberchrom (3 x 9 cm). Kolona byla promyta vodou (300 ml) a eluována 2,5 % MeCN/H2O, za '' f * * i,, , ' jímání frakcí 12 ml. Frakce 17 - 19 byly spojeny a odpařeny za poskýtnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (0,33 g).
Ή NMR (D2O, 500 MHz) δ 7,07 (dd, ArH), 7,49 (t, ArH), 7,83 (d,
ArH), 7,85 (dd ArH) a 8,08 (d, ArH).
Krok 4: 4-brom-1,8-naftosultam
1-brom-5-amino-4-naftalensulfonát sodný (1,2 g, 3,70 mmol) byl 20 suspendován v oxidochloridu fosforečném (10 ml, 107 mmol) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod zá získání řídké suspenze. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla přidána k ledu (100 ml). Sraženina byla oddělena a promyta vodou (20 ml) a potom —_sušena ve vakuu (0,675 g), Z filtrátu byl získán druhý podíl (0,186 g),
Spojené pevné podíly byly rozpuštěny v 5 % methanolu v methylenchloridu a byly umístěny na kolonu silikagelu (29 x 3,5 cm, příprava a eluce 5 % měthanol v methylenchloridu), za jímání frakcí 8 ml. Frakce 27 - 39 byly spojeny a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (0,55 g).
-65t i
1H NMR (0,14 ml CDCI3 a 0,01 ml CD3OD, 500 MHz) δ 6,89 (d,
ArH), 7,58 (dd ArH), 7,68 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) a 7,95 (d, ArH).
Krok 5: 4-formyl-1,8-naftosultam s Roztok 4-brom-1,8-naftosultamu (0,24 g, 0,845 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl ochlazen v lázni suchý led/aceton pod dusíkem. Bylo přidáno n-butyllithium (1^32 ml 1,6M roztok v hexanech, 2,11 mmol) a směs byla míchána 5 min. Potom byl ___, přidán ethylformiát (1 ml, 12,4 mmol) a po dalších 5 min 2N vodná io kyselina chlorovodíková (3 ml). Baňka byla z lázně vyjmuta a žlutý roztok byl rozdělen mezi ethylacetát (30 ml) a vodu (30 ml).
Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným chloridem ··*. ' íí' , sodným (20 ml), sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a odpařena. Zbylý olej byl Čištěn na preparativních deskách silikagelu (3 :<:
x 1000 pm/vyvíjení a eluce 5% methanol/methylenchlorid) za M . poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako Červené pevné látky
...... (0,035 g).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,09 (d, ArH), 7,7R (dd, ArH), 8,12 •(id, ArH), 8,30 (d, ArH), 8,70 (d, ArH) a 10,5 (s, CHO).
Krok 6: 4-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam
Roztok 4-formyl-1t8-naftosultamu (0,035 g, 0,15 mmol) v bezvodém methanolu (1 ml) byl ochlazen na ledové lázni pod
............... dusíkem. Byl přidán borohydríd sodný (0,011 g, 0,3 mmol) a roztok byl míchán 30 min. Směs byla rozdělena mezi methylenchlorid (10 ml) a
0,2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována 5% methanolem v methylenchloridu (2 x 10 ml) a spojené organické vrstvy byly odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (0,032 g).
ί ·· * «· ·
··* ···· 1Η NMR (0,14 ml CDCl3 a 0,01 ml CD3OD, 500 MHz) 5 5,13 (s, CH?OH). 6,85 (d, ArH), 7,50 (dd, ArH), 7,57 (d, ArH), 7,82 (d, ArH) a 7,88 (d, ArH).
Krok 7: 4-(trimethvlsilvloxvmethvl)-1,8-naftosultam
Roztok 4-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultamu (0,032 g, 0,136 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) byl smísen s N,O, bis(trimethylsilyl)acetamidem (0,084 ml, 0,34 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 45 min a potom odpařena. Zbylý olej byl ίο rozpuštěn v methylenchloridu (1 ml) a byl filtrován přěs silikagel 60 (1 g), s elucí dalším methylenchloridem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl lyofiiizováň z benzenu (3 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevne látky (0,037 g).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0,23 (s, SiMe3), 6,78 (brs, NH),
5,23 (s, ČH2), 6,97 (d, ArH), 7,58 (dd, ArH), 7,64 (d, ArH), 7,90 (d, ArH) a 7,97 (d, ArH)-. ............. - .......
PREPARATIVNÍ PŘÍKLAD 5
Syntéza 4-f3-trimethvisilyloxvprop-1 -yl)-1,8-naftosultamu
Kroky 1 - 6: Syntéza 4-(3-trimethvlsilvloxyprop-1-v0-1,8-naftosuitamu
Substitucí methyl 1-naftalenpropionátu za methyl 1' * ·· · ·· · ·♦ · ♦·.
naftaíenacetát v postupu podle Preparativního příkladu 3 se připraví 4-(3-trimethylsiiy Ioxyprop-1 -yl)-1,8-naftosultam.
Příklad 1 s Syntéza chloridu (1S,5R.6S)-2-(5-(f(karbamoylmethvn-1,4-diazoniabicvklof2,2,21okt-1-y0methv0(1,8-naftosultam)methvl)-6-f1(R)2 hvdroxvethvn-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxylátu
Krok 1: allyí (1S,5R.6S)-2-(5-(trimethvlsíivloxvmethvl-1.8-naftosultam) \ methyD-6-Γ 1 (R)-(allyloxvkarbonvl)oxvethyn-1 -methylkarbapen-2-em-310 karboxvlát
K roztoku allyl (1Š,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)6-[1(R)(allyloxykárbonyl)oxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3karboxylátu (0,09 g, 0,246 mmol), 5-(trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naftosuitamu (0,076 g, 0,246 mmoi) a trif enylfósf inu (0,097 ;g, 0,369 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml), ochlazenému v ledové lázni, byl přidán diethylazodikarboxyíát (ĎĚÁD) (0,058 ml, 0,369 mmol). Po 25 min byla směs rozdělena mezi ethylacetát (20 mi) a vodu (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (10 ml) a spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 mi), sušeny síranem horečnatým, filtrovány á odpařeny. Zbylý olej byl čištěn préparativní tenkovrstvou chromatografií (3 x 1000 pm desky silikagelu, vyvíjení/eluce 5 % EtOAc/CH2CI2) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,134 g).
as (d, CH3CHO(ALLOC)), 3,38 (dq. H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,60 a 4,89 ( 2m’s, 2CH2vinyl), 5,07 (s, CH20), 5,13 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 a 5,53 (4 m‘s, 4 vinyl H's), 4,68 a 5,39 (2 ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2 m’s, 2CH2vinyl), 6,67 (d, ArH), 7,49 (d, ArH), 783 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) a 8,33 (d, ArH).
j i',
f ♦ · ·
-69Krok 2: allyl (1S.5R.6S)-2-(5-(hvdroxvmethvl-1,8-naftosultam)methvl)6-[1(R)“(allvloxvkarbonyl)oxvethvl1-1-methvlkarbapen-2-em-3^ karboxylát
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(5-trimethylsilyloxymethyl-1,8naftosultam)methyl)-6-[1(R)-{állýloxykarbonyl)oxyethyl]i1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,068 g, 0,104 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a vody (0,5 ml), byla přidána 1N vodná kyselina trifluormethansulfonová (0,02 ml, 0,02 mmol). Po 5 min byla io směs róždělěnaT mezi methylenchíorid (5 ml) a 5 % vodný hydrogenuhličitan sodný (5 ml), Vodná vrstva byla extrahována méthylenchloridem (5 ml) a spojené methylenchloridové vrstvy byly sušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,06 g, kvant.).
is Ή NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH3), 1,45 (d, ' \ CH3ČHÓ(ALLOC)), 3,38 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5), 4,59 a 4,é9 (2m's, 2CH-vinyl), 5,08 (m„ CH2O), 5,13 (dq, H-8), 5,26, ,5,34, 5,36 a 5,53 (4m’s, 4 vinyl H's), 4,68 a 5,41 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2m's, 2CH2vinyl), 6,67 (d, ArH), 7,50 (d, ArH), 7,85 (dd, ArH), 8,03 (d,
ArH) a 8,41 (d, ArH).
Krok 3: allyld S.5R,6S)-2-(5-(iodmethyl-1,8-naftosultam)methyl)-6f1(R)-(allvloxvkarbonvl)oxvethvn-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxvlát
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(5-(hydroxymethyl-1,825 naftosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxykarbonyl)oxyeťhyipÍHTíeinyÍ^ —— karbapen-2-em-3-karboxylátu (0,12 g, 0,206 mmol) v dichlormethanu (4 ml), ochlazenému v ledové lázní pod dusíkem, byl přidán triethylamih (0,05 ml, 0,361 mmol) a potom methansulfonylchlorid (0,024 mi, 0,31 mmol). Po 20 min byl přidán další triethylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) a methansulfonylchlorid (0,012 ml, 0,16 mmol). Po
-70- ]
'.Ί dalších 50 miň byl přidán ještě další triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) Ί a methansuifonylchlorid (0,024 ml, 0,31 mmol). Po celkem 90 min byla směs rozdělena mezi methylenchlorid (30 ml) a 0,1 N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (20 ml). Vrstva methylenchloridu byla promyta vodou s (80 ml), sušena síranem hořečnatým a odpařena. Analýza získaného . .oleje. 1H NMR ukázala většinou chlormethylový derivát se stopou očekávaného rhesylátu. (TLC 5% ethylacetát/methylenchlorid mesylátu a výchozího alkoholu jsou téměř identické, přibližný Řf 0,2, v případě chlormethylového derivátu přibližně 0,5. Přídavek io nadbytečného činidla tedy nebyl nutný.) Olej byl rozpuštěn v acetonu (3 ml) a potom byl přidán jodid sodný (0,093 g, 0,618 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a vodu (20 ml), vrstva methylenchloridu | byla promyta 5 % vodným NaHSO3, sušena nad síranem hořečnatým, · >>
filtrována a odpařena. Zbylý olej byl lyofilizován z benzenu (3 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny (0,132 g).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,30 (d,1-CH3), 1,42 (d, CH3CHO(ALLÓC)), 3,40 (dq, H-1), 3,43 (dd, H-6), 4,18‘ (dd, H-5), 4,59 | a 4,89 (2m's, 2CH2vinyi), 4,88 (m, CH2O), 5,15 (dq, H-8), 5,26, 5,34, j
5,36 a 5,53 (4m's, 4 vinyl H's), 4,65 a 5,55 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 1 (2m's, 2CH2vinyl), 6,60 (d, ArH), 7,60 (d, ArH), 7,95 (dd, ArH), 8,03 (d, 1
ArH) a 8,37 (d, ArH).
Krok 4: chlorid (IS.SRíeS^-fS-fffkarbamoylrnethyO-M25 diazoniabicyklo-fČ^^lokt-l-vOmethvIXI.S-naftosultanOmethyO-gf1 (R)-hvdroxyethvn-l -methylkarbapen-2-em-3-karboxyrátu K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(5-G'odmethyl-1,8-naftosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl)-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylátu (0,025 g, 0,036 mmol) v acetonitrilu (0,3 ml) byl přidán 13o karbamoylmethyl-4-aza-1-azoniabicyklo[2,2.2Joktantrifluormethansulfonát (0,012 g, 0,036 mmol) a trifluormethansulfonát stříbrný
- 71 (0,036 ml 1,0M roztoku v acetonitrilu, 0,036 mmol). Suspenze byla míchána 40 min při pokojové teplotě, filtrována a odpařena. Zbylý olej byl rozpuštěn v dimethylformamidu (0,5 ml). Roztok byl ochlazen v ledové lázni a byl přidán 0,5M ethylhexanoát sodný v ethylacetátu (0,08 ml, 0,04 mmol) a kyselina ethylhexanová (0,006 mí, 0,04 mmol).
Roztok byl udržován pod dusíkem s použitím ventilu Firestone a byl přidán trifenylfosfin (0,003 g, 0,012 mmol) a tetrakis(trifenylfosfih)paladium (0,014 g, 0,012 mmol). Po 1 hod byl přidán diethylether (5 mí) a supernatant byl dekantován ód sraženiny. io Pevná látka byla promyta dalším diethyletherem (5 ml) a byla sušena pod vakuem. Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi 1:1 acetonitril/voda (3 ml) a byla nanesena na slabě kationtovou iontoměničovóu pryskyřici Bio-Rad (3 ml, iontoměničová pryskyřice macroprep cm, sodíkový cyklus). Kolona byla promyta směsí 1:1 acetonitril/voda (2 ml) a vodou (12 ml). Kolona byla potom eluována 5 % vodným roztokem chloridu sodného a byly jímány frakce 3 ml. Frakce 1 - 5 byly ochlazeny na ledové lázni a potom naneseny na
.....pryskyřici amberchrom CG-161 (3 ml).,. Kolona byla promyta ledovou deionizovanou vodou (20 mi) a eluována 20 % izopropanolem ve
2o vodě, za jímání 4 ml frakcí. Frakce 1-4 byly spojeny a koncentrovány na přibližně 1 ml, který byl lyofilizován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,005 g).
1H NMR (D20, 500 MHz) δ 1,16 (d, 1-CH3), 1,21 (d, CH3CHOH), 3,10 (dq, H-1), 3,42 (dd, H-6), 4,03 (dd, H-5), 4,18 (dq, H-8), 4,05 a
4,20 (2m, NCH2CH2N), 4,36 (s, CH2CONH2), 4,63 a 5,25 (2ďs, CH2N),
-5T2Q-čsI-Ar-GH2y_6;89(.d._ArH)._7..Z8^d,_ArH),/7,9^(^,_ArH)2_8J3_(dL
ArH) a 8,40 (d, ArH).
q v
»· · * 0 .i.
- 72**
Příklad 2
Syntéza chloridu (IS.SR.eS^-fS-ffO-hvdroxyprop-l-vn-l^diazoniabicvklo^.g.Žlokt-l-yDmethvIHl.S/naftosultamlmethvD-S-fl (R)-hydroxvethvn-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxvlátu
O
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(5-Godmethyl-1,8-naftosultam)metbyi)-6-[1(R)-(aJlyloxykarbonyl)oxyethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylátu (0,035 g, 0,051 mmol) v acetonitrilu (0,3 mi) byl přidán 125 (3-hydroxypropyl)-4-aza-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktantrifluoromethan sulfonát (0,018 g, 0,056 mmol) a trifluormethansulfonát stříbrný (0,05 ml 1.0M roztoku v acetonitrilu, 0,05 mmol). Suspenze byla « »«
-73• · « ···« míchána 45 min při pokojové teplotě, filtrována a odpařena. Zbylý olej byl rozpuštěn v dimethylformamidu (0,5 ml). Získaný roztok byl ochlazen v ledové lázni a byl přidán 0,5M ethylhexanoát sodný v ethylacetátu (0,08 ml, 0,04 mmol) a kyselina ethylhexanová s (0,006 ml, 0,04 mmol). Roztok byl umístěn pod dusík s použitím ventilu Firestone a byl přidán trifenylfosfin (0,003 g, 0,012 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,014 g, 0,012 mmol). Po 1 hod byl přidán diethyfether (4 ml) a supernátant byl čfekantován od sraženiny.
Pevná látka byla promyta dalším diethyletherem (4 ml) a byla sušena : io pod vakuem. Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi 1:1 acetonítril/voda (3 ml) a nanesena na slabou kationtovou iontoměničovou pryskyřici Bio-Rad (3 ml, Íontoměničóvá pryskyřice.
macroprep cm v sodíkovém cyklu). Kolona byla promyta směsí 1:1 ' & ··' acetonitril/voda (2 ml) a vodou (18 ml). Potom byla kolona eluována
5 % vodným roztokem chloridu sodného a byly jímány frakce 3 ml.
Frakce 1 - 4 byly ochlazeny v ledové lázni a potom naneseny na ' pryskyřiciamberchrom CG-161 (3 ml). Kolona byla promyta studenou deionizovanou vodou (20. ml) a eluována .20.% izopropanolem ve vodě, za jímání frakcí 5 ml. Frakce 1 - 4 byly spojeny a koncentrovány
2o na přibližně 1 ml, který byl lyofilizován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,006 g).
1H NMR (D20, 500 MHz) δ 1,16 (d, 1-CH3), 1,21 (d, CH3CHOH), 2,00 (m, ArCH2CjH2CH20H)I 3,11 (dq, H-1), 3,42 (dd, H-6), 3,62 a 3,65 (m, ArCHzCHzChbOH), 3,93 a 4,05 (2m, NCH2CH2N), 4,05(dd, H2S 5), 4,17 (dq, H-8), 4,36 (s, CH2CONH2), 4,63 a 5,26 (2ďs, CH2N), 5,20 _(s _Ar.C,Hg);_6.89.(d:-ArH.); 7_,78 (d ArH). 7.99 (dd. ArH). 8.15 (d. ArH) a
8,40 (d, ArH).
v ·· · · « • · * ’ «·
-74ř-1
I
Příklad 3
Syntéza f1S,5R,6S)-2-(5-((1-methvlimidazol-3-Íumjmethv0(1.8naftosultam)methvO-6-p1(R)-hydroxyethvn-1-nnethvlkarbapen-2-em-3.-
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(5-(hydroxymethyl-1,8naftosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyfoxykarbonyl,)oxyethyl)-1-methylkárbapen-2-em-3-karboxyfátu (0,065 g, 0,11 mmol) v dichlormethanu '(2 ml), ochlazenému v lázni suchý led/aceton pod dusíkem byl přidán 1-methylimidazol (0,035 ml, 0,44 mmol) a potom anhydrid kyseliny trifluormethansuifonové (0,038 ml, 0,22 mmol). Po 5 min byla baňka z lázně vyjmuta a směs byla míchána při pokojové teplotě 45 min. Směs byla potom rozdělena mezi methylenchlorid (10 ml) a vodu (10 ml).
Vrstva methylenchloridu byla promyta vodou (10 ml), sušena nad síranem horečnatým, filtrována, a odpařena. Zbylý oiej (0,08 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (2 mi) a potom byl přidán 0,5M „_ ethylhexanoát sodný v ethylacetátu (0,22 ml, 0,11 mmol) a kyselina ethylhexanová (0,017 ml, 0,11 mmol). Roztok byl převrstven dusíkem s použitím ventilu Firestone a byl přidán trifenyifosfin (0,008 g, 0,03 mmol) a tetrakis(trifenyifosfin)paladium (0,035 g, 0,03 mmol). Po 40 min byl methylenchlorid odpařen v proudu dusíku a byl přidán dimethylformamid (1,5 ml). Po dalších 15 min byl přidán diethyíether (6 ml) a Supernatant byl dekantován od sraženiny. Pevná látka byla
-75* 9 ·· 9 promyta dalším diethyletherem (6 ml) a sušena ve vakuu. Pevná látka byla čištěna na 1000 pm desce TLC s reverzní fází s vyvíjením 30 % acetonitril/voda a elucí 80 % acetonitril/voda (25 ml). Eluent byl zředěn vodou (15 ml), promyt hexany (25 ml), koncentrován na s přibližně 1 ml a lyofilizován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,024 g).
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,13 (d;1-CH3), 1,21 (d, CH3CHOH),
3,06 (dq, H-1), 3,40 (dd, Ή-6), 3,78 (s, ImMe), 4-02 (dd, H-5), 4,17 (dq,
H-8), 4,57 a 5,22 (2ďs, CH2N), 5,70 (s, ArCH2), 6,78 (d, ArH), 7,37 a io 7,41 (2m, ImH),,7,59 (d, ArH), 7,83 (t, ArH), 8,05 (d, ArH),.· 8,14 (d,
ArH) a 8,63 (s, ImH).
Příklad 4
Syntéza f1S,5R.6S)-2-(5-((f2-(1-methviimidazol-3-ium1)-ethvn-(1,815 naftosultam)methyl)-6-f1(R)hydroxvethyl1-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylátu
• i ·*· ·
- · fe.
-76Krok 1: Syntéza allvl (1S,5R.6S)-2-(5-((2-hvdroxv)-ethyl-1,8naftosultam)methvl)-6-M (R)-(allvloxvkarbonvl)oxyethvD-1 methylkarbapen-2-em-3-karboxvlátu
K roztoku aílyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)6-[1(R)5 (allyloxykarbonyl)oxyethyl)-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu ~ (0,086 g, 0,235 mmol), 4-((2-trimethylsilyloxy)-ethyl)-1,8-naftosultamu (0,08 g, 0,247 mmol) a trifenylfosfinu (0,093 g, 0,353 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml), ochlazeném vředové lázni byl přidán diethylazodikarboxylát (0,056 ml, 0,353 mmol). Po 30 min byla směs io rozdělena mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (10 ml) a .spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Zbylý olej byl čištěn preparativní chromatografíí ha tenké vrstvě (2 x 1000 pm, plotny silikagelu, vyvíjení/eluce 5 % EtOAc/CH2CI2) za poskytnutí oleje (0,074 g, 47%). Tento olej byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (0,5 ml), potom byla přidána 1N vodná kyselina Trifluorojnethánsúlfortová (0,02ml, 0,02 mmol). Po 5 min byla směs rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a 1 % vodný
2o hydrogenuhličitan (20 mi). Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (5 ml) a spojené methylenchloridové vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Zbytek byl lyofilizován z benzenu (3 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (0,062 g).
Ή NMR (CDCIa. 500 MHz) δ 1,32 (d, 1-CH3), 1,46 (d,
GňiGřiV(MCi;CfC)jr3;Z9“(m“AirCH2Ch2GH)r3740-(4qrH-t)r3745-(ddr H-6), 3,97 (dt, ArCHaCHíOH), 4,17 (dd, H-5), 4,59 a 4,88 (2m’s, 2CH2vinyl), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 a 5,53 (4m's, 4 vinyl H's), 4,67 a 5,40 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2m's, 2CH2 vinyl), 6,69 (d, ArH), 7,40 (d, ArH), 7,83 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) a 8,28 (d, ArH).
•Π Krok 2: (1 S,5R.6S)-2-f5-f(2-(Tmethvlimidazol-3-ium)-ethvlH1,8naftosultam)methyl)-6-ri (R1-hvdroxvethvll-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylát
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(5-(2-hydroxy)ethyl-1,85 naftosultam)methyl)-6-[1 (R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1 -methyikarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,03, g, 0,05 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml), chlazenému v lázni suchý led/aceton pod dusíkem byl přidán 1-methylimidazol (0,032 ml, 0,40 mmol) a'potom anhydrid kyseliny
·. , ' . . . 9 'trifluorměthansulfonové (0,017 ml, 0,10 mmol). Po 5 min byla baňka , io z lázně vyjmuta a míchána při pokojové teplotě 20 min. Směs byla rozdělena mezi methyienchlorid (20 <ml) a vodu (20 ml). Vrstva methylenchloridu byla promyta vodou (100 ml), sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a odpařena. Zbylý olej (0,053g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (0,7 ml) a byl ochlazen v ledové lázni. Byl přidán roztok 0,5M ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu (0,11 ml,
0,055 mmol) a kyselina ethylhexanová (0,018 ml, 0,11 mmol). Roztok byl převrstven dusíkem s použitím ventilu Firestone, a byl přidán trifenylfósfin (0,004 g, 0,0165 mmol) a tetrakis(trifenylfósfin)paladium (0,019 g, 0,0165 mmol). Po 70 min byl přidán diethylether (5. ml)
2o a supernatant byl dekantován od sraženiny. Pevná látka byla promyta dalším diethyletherem (5 ml) a byla sušena ve vakuu. Pevná fáze byla čištěna na 1000 pm desce s reverzní fází, vyvolána v ledové lázni směsí 30% acetonitril/voda a eluována směsí 80 % acetonitril/voda (15 ml). Eluent byl zředěn deionizovanou vodou (10 ml), promyt hexany (40 ml), odpařen na přibližně 2 ml a lyofilizován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,020 g):_ . . ._ 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,11 (d, 1-CH3), 1,20 (d, CH3CHOH), 3,06 (dq, H-1), 3,29 (m, ArCHíCHsQ), 3,38 (dd, H-6), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd, H-5), 4,17 (dq, H-8), 4,38 (m, ArCH-CHaQ), 4,50 a 5,14 μ (2d's, CH2N), 6,56 (d, ArH), 6,96 (d, ArH), 7,15 a 7,20 (2m, ImH), 7,69 (dd, ArH), 7,91 (d, ArH), 7,95 (d, ArH) a 8,15 (s, ImH).
-781 *·♦ *··· * ·> · · ί ··· » 4 * · I
Příklad 5
Syntéza chloridu (1S.5R.6S)-2-(4-ť(ťka_rbamovlmethvn-1,4diazoniabicvklo-f2.2.21okt-1-yDmethyO(1,8-naftosultam)methvl)-6Π (R)-hvdroxyethvn-l -methvlkarbapen-2-em-3-karboxvlátu
· • · ··· ··* ri · ··· · ·, ··· ·«·*
-79Krok 1: allyl (1S,5R,6S’)-2-(4-(trimethvlsilvloxvmethvl-1,8-naftosultam) méthyl)-6-f1 (R)-allyloxvkarbonvl)oxvethYn-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylát
K roztoku afiyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)6-í1(R)5 (allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,037 g, 0.12 mmol), 4-(trimethylšilyloxymethyl)-1,8-nafto$ultamu (0,049 g, 0,12 .mmol) a trifenylfosfinu (0,047 g, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (0,7 ml), ochlazenému v ledově lázni, byl přidán diethylazodikarboxylát (0,028 ml, 0,18 mmol). Po 30 min byla směs io rozdělena mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (10 mi) a spojená ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným chloridem sodným (20 ml), sušena nad síranem· hořečnatým, filtrována a odpařena. Zbylý olej byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu 1000 pm á vyvíjen/eluován 5 % EtOAc/CH2CI2 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,045 g). / < 8 - 1H NMR (CDCI3l 500 MHz) δ 0,23 (s, TMS), 1,31 (d,1-CH-),. 1,45 (ď, CH3CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5), 4,59 a 4,88 (2m’s, 2CH2vinyl), 5,13 (dq, H-8), 5,22 (s, CH2O), 5,26, z> 5,34, 5,35 a 5,53 (4m's, 4 vinyl H's), 4,68 a 5,40 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2m's, 2CH2vinyl), 6,72 (m, ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,90 (m, AřH), a
7,98 (d, ArH). , .
Krok 2: allyl (1S,5R.6S)-2-(4-(hvdroxvmethyl-1.8rnaftosultam)methvl)25 ti-iT(K)-(arivioxvKarDonyi)óxveinvii-1-íňeLhvikarbapen-2-em-3 karboxyl át
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(4-(trimethylsilyloxymethyl-1,8naftosultam)methyl)-6-[1 (R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]1 methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,045 g, 0,069 mmol) ve směsi
3o tetrahydrofuranu (1 mi) a vody (0,5 ml) byla přidána 1N vodná
• »7 ·*· 9 • 9 ·· ·9· • 9
-80kyšelina trifluormethansulfonová (0,01 ml, 0,01 mmol). Po 5 min byla směs rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a 5 % vodný hydrogenuhličitan (5 ml). Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (5 ml) a spojené methylenchioridové vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,04 g, kvant.).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,30 (d, 1-CH3), 1,44 (d, CH3CHO(ALLOC)), 3,39 (dq, H-1), 3,44 (dd, H-6), 4,15 (dd, H-5), 4,58 a 4,88 (2m’s, 2CH2vinyl), 5,13 (dq, H-8), 5,22 (d, CH2O), 5,25, 5,33, 5,34 a 5,52 (4m,s, 4 vinyl H's), 4,67 a 5,40 (2ďs, CH2N), 5,90 a 6,04 (2m's, 2CH2vinyl), 6,73 (d, ArH), 7,53 (dd, ArH), 7,59 (dd, ArH), 7,88 (d, ArH) a 7,97 (d, ArH).
Krok 3: allvl (1S.5R,6S)-2-f4-fiodmethvl-1,8-naftosultam)methyl)6is f1(R)-(aHvloxvkarbonvl)oxvethvn-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxvlát
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(4-(hydroxymethyl-1,8naftosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,043 g, 0,074 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml), chlazenému na ledové lázni pod dusíkem, byl přidán triethylamin (0,018 ml, 0,13 mmol) a potom methansulfonylchlorid (0,009 ml, 0,111 mmol). Po celkem 30 min byla směs rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a 0,1N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (20 ml). Vrstva methylenchloridu byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a odpařena. Analýza zbytkového oleje 1H NMR ukázala-úplnsu-přeměnu^na-mssylát—Q!ej-by!-rozpuštěn__v_acetonu(2 ml), potom byl přidán jodid sodný (0,067 g, 0,444 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 75 min. Reakční směs byla rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a vodu (20 ml). Vrstva methylenchloridu byla promyta 5 % vodným NaHSO3 (20 ml), sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována, a odpařena. Zbylý olej byl • 4 »··,,· ·>' * · ♦·.
*· ·· i
i ·<· ·
- 81 • · mm lyofilizován z benzenu (3 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny (0,039 g).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH3), 1,46 (d, CH3CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,46 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,59 s a 4,89 (2m’s, 2CH2vinyl), 4,90 (m, CH2I), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 a 5,53 (4m's, 4 vinyl H's), 4,67 a 5,42 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2m's, 2CH2vÍnyl), 6,74 (m, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7,81 (d, ArH), a 7,87 (d, ArH).
io Krok 4: (1 S.5R,6S)-2-(4-(((karbamoylmethvl)-1.4-diazoniabicykloίΣ^^ΙοΜ-Ι-νΙ^βΙΙινΙΧΙ.δ-ηΒΑοΒυΚΒητϋΓηοΠΊνΟ-ΘΓΙίΡΙ-ΐΓ^ΓΟχνοΐΐΊνΙΗmethylkarbapen-2-em-3-karboxylát chlorid
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(4-Godmethyl-1,8-naftosultam)methyl)-6-[1 (R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-315 karboxylátů (0,039 g, 0,056 mmol) v acetonitrilu (0,5 ml) byl přidán 1karbamoylmethyl-4-aza-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktantrifluormethansulfonát (0,022 g, 0,0676 mmol) a trífluormethansuifonát stříbrný (0,056 ml 1,0M roztok v acetonitrilu, 0,056 mmol). Suspenze byla míchána 1 hod při pokojové teplotě, potom filtrována a rozpouštědlo
2o bylo odpařeno ve vakuu. Zbylý olej byl rozpuštěn v dimethylformamidu (0,9 ml) a roztok byl ochlazen v ledové lázni za přídavku 0,5M ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu (0,12 ml, 0,062 mmol) a kyseliny ethylhexanové (0,01 ml, 0,062 mmol). Roztok byt převrstven dusíkem s použitím ventilu Firestone a byl přidán z«_tr.ifenv!ťosfÍn_í0-0044_a._0„0_1_7Lmmolka.tetrakisftrifenvlfosfin)Daladium (0,02 g, 0,017 mmol). Po 1 hod byl přidán diethylether (25 ml) a supernatant byl dekantován od sraženiny. Pevná fáze byla promyta dalším diethyletherem (25 ml) a sušena ve vakuu. Spojené etherové vrstvy byly extrahovány vodou (10 ml) a vodná vrstva byla nanesena na . slabou kationtovou iontoměničovou pryskyřici Bio-Rad (2,5 ml, macroprep CM, sodíkový cyklus). Pevná fáze byla rozpuštěna v 1:1 >·· «*« «*
IMj ·♦· · · ·♦, ··
-82acetonitril/voda (2 ml) a byla také nanesena na iontoměničovou pryskyřici. Kolona byla promyta směsí 1:1 acetonitril/voda (10 ml) a vodou (50 ml). Kolona byla potom eluována 5 % vodným roztokem chloridu sodného a byly jímány frakce po 8 ml. Frakce 1 - 6 byly s ochlazeny v ledové lázni a potom byly naneseny na pryskyřici amberchrom CG-161 (3 m|). Kolona byla promyta ledovou deionizovanou vodou (50 mi) a eluována 20 % izopropanolem ve vodě, za jímání frakcí 3 ml. Frakce t + 2.byly spojeny a koncentrovány na přibližně 1 ml, který byl lypfilizován za poskytnutí v názvu uvedené io sloučeniny (0,01 g).
1H NMR (D20, 500 MHz) δ 1,07 (d, 1-CH3), 1,22 (d, CH3CHOH), 2,98 (dq, H-1), 3,37(dd, H-6), 3,95 (dd, H-5), 4,15 (dq, H-8), 4,15 a 4,22.(2m,. NCH2CH2N), 4,36 (s, CH2CONH2), 4,57 a 5,17 (2d's, CH2N), 5,34 (s, ArCH2), 6,89 (d, ArH), 7,72 (m, 2ArH), 8,10 (dd, ArH) a 8,16 is (d, ArH).
Příklad 6 Syntéza (1 S.5R.6S)-2-(4-(2-((fkarbam0vlmethvl)-1,4díazoniabicvklof2.2.21úkt-1-v0)-ethyl)(1.8-naftosultam)methvl)-6-f1 (R)2D hvdroxvethvn-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát chloridu
,N-S=n H .....n u
0' o
R = aJly I
DEAD, PPhj
I • *
Krok 1: Syntéza allvl ('1S,5R.6S)-2-f4-trimethvlsÍlvloxvethvi-1,3naftosultam)methvl-6-f1fR)-fallvloxvkarbony0oxvethy0-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxylátií
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)25 (allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,086 g, 0,235 mmol), 4-(2(-trimethylsilyloxy)-ethyl)-1,8-naftosultamu • t
- 84 (0,08 g, 0,247 mmol) a trifenylfosfinu (0,093 g, 0,353 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml), chlazenému v ledové lázni, byl přidán diethylazodikarboxylát (0,056 ml, 0,353 mmol). Po 30 min byla směs rozdělena mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva byla
5- extrahována ethylacetátem (10 ml), a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným chloridem sodným (30 ml), sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Zbylý olej byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií (2 x 1000 pm desky silikagelu, vyvíjení/eluce 5 % EtOAc/CH2CI2) za poskytnutí v názvu * i ř . JA io uvedené sloučeniny jako oleje (0,105 g).
' — π ' rr 711 1H NMR (CDCI3i 500 MHz) δ 0,04 (s. TMS), 1,31 (d,1-CH3), 1,45 (d, CH3CHO(ALLOC)), 3,36 (t, ArCH2CH2O(TMS))t 3,40 (dq, H-1), 3,45 i (dd, H-6), 3,93 (t, ArCHzCHzOfTMS), 4,16 (dd, H-5), 4,60 a 4,89 (2m’s, 2CH2vinyl), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 a 5,53 (4m's, 4 vinyl H’s),
4,69 a 5,40 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2m's, 2CH2vinyl), 6,72 (d, ArH),
7,52 (t, ArH), 7,63 (d, ArH), 7,64 (d, ArH) a 7,93 (d, ArH).
Krok 2: allyl (1S.5R6S)-2-ť4-(2-(hvdroxv)ethyl-1.8-naftosultam)methyl)-6-ri(R)-(allvloxvkarbonv0oxyethyl1-1-methylkarbapen-2-em-320 karboxylát
K roztoku allyl (1 S,5R,6S)-2-(4-(2(trimethylsilyloxy)-ethyl-1,8naftosultam)methyl)-6-[1 (R)-(aílyloxykarbonyl)oxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxyÍátu (0,105 g, 0,157 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (0,5 ml) byla přidána 1N vodná kyselina trifluormethansulfonová Ϊ0.02 ml.í.0.02^mmoll_Pa_5^min_bvla.
_ —. -----; ........... % * α_Λ, ‘ · - ·· _______ „ rf směs rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a 5 % vodný hydrogenuhličitan (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (5 ml), a spojené methylenchloridové vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny zá poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje (0,096 g, kvant.).
* φ
-85- .Ι 1Η NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH3), 1,45 (d, J
CH3CHO(ALLOC)), 3,41 (t, ArChhCHaOH), 3,41 (dq, H-1), 3,45 (dd, H6), 4,04 (dt, ArCH2CH2O(TMS), 4,16 (dd, H-5), 4,59 a 4,89 (2tn's, 2CH2vinyl), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 a 5,53 (4m's, 4 vinyl H’s), s 4,69 a 5,41 (2ďs, CH2N), 5,91 a 6,05 (2m's, 2CH2vinyl), 6,73 (d, ArH),
7,54. (dd, ArH), 7,63 (d, ArH), 7,68 (d, ArH) a 7,95 (d, ArH).
Krok 3: chlorid (1S,5R.6S)-2-(4-(2-(((karbamoylmethyl)-1,4diazoniabicyklo- r2.2.21okt-1-yl))-ethvlV1.8-naftosultam)methyl)-6io Π (R)-hvdroxvethyn-l -methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(4-((2-hydroxy)-ethyi-1,8naftosultam)methyl)-6-[1 (R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1 methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu (0,25 g, 0,419 mmol) v dichlormethanu (8 ml) chlazenému v lázni methanol/led (-15 ’C) pod dusíkem byl přidán 2,6-lutidin (0,147 ml, 1,26 mmol) a potom anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (Tf2O) (0,106 ml, 0,629 mmol). Po 30 min byla směs rozdělena mezi methylenchlorid (80 ml) a 0,05N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (80 ml). Vrstva methylenchloridu byla promyta vodou (80 ml), sušena nad síranem horečnatým
2D a filtrována do baňky s obsahem roztoku 1-karbamoylmethyl-4-aza-1azoniabicyklo- [2.2.2]oktantrifluormethansulfonátu (0,147 g, 0,461 mmol) v acetonitrilu (4 ml). Směs byla koncentrována ve vakuu za poskytnutí viskózního oleje (cca 1 ml). Po 30 min byl přidán další 1karbamoylmethyl-4-aza-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktantrifluormethan25 sulfonát (0,015 g, 0,047 mmol) a směs byla zředěna dimettiylfórmamidem (5 ml). Roztok byl ochlazen v ledové lázni a byl ’ přidán ehtylhexanoát sodný 0,5M v ethylacetátu (0,84 ml, 0,419 mmol) a kyselina ethylhexanová (0,067 ml, 0,419 mmol). Roztok byl převrstven dusíkem s použitím ventilu Firestone a byl přidán
3o trifenylfosfin (0,033 g, 0,126 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladíum (0,146 g, 0,126 mmol). Po 1 hod byl přidán diethylether (50 ml) a
··· ·»· supernatant byl dekantován od sraženiny. Pevná látka byla promyta dalším diethyietherem (50 ml) a byla sušena ve vakuu. Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi 1:1 acetonitril/voda (5 ml) a nanesena na slabou kationtovou iontoměničovou pryskyřici Bio-Rad (21 ml, 2,75 x s 4 cm, macroprep cm v sodíkovém cyklu). Kolona byla promyta směsí
1:1 aceton itril/voda (20 ml) a vodou (100 ml). Kolona byla potom eluována 5 % vodným roztokem chloridu sodného ,a byly jímány frakce po 8 ml. Frakce 4 - 36 byly ochlazeny v Jedové lázni a potom naneseny na pryskyřici amberchrom CG-161 (30 ml, 8 x 2,5 cm). io Kolona byla, promyta studenou deionizovanou vodou (200 ml) a eluována 20 % izopropanolem ve vodě, za jímání 8 ml frakcí. Frakce
- 10 byly spojeny a koncentrovány na přibližně 15 ml, a roztok byl lyofilizován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,157 g).
1H NMR (D20, 500 MHz) δ 1,08 (d, 1-CH3), 1,18 (d, CH3CHOH), 15 3,01 (dq, H-1), 3,36 (dd, H-6), 3,67 (m, ArCH^CHsQ), 3,93 (m,
ArCHzCHzQ), 3,93 (dd, H-5), 4,10 (dq, H-8), 4,25 a 4,37 (2m, NCH2CH2N), 4,46 (s, CH2CONH2), 4,51 a 5,12 (2ďs, CH2N), 6,63 (d,
ArH), 7,37 (t, ArH), 7,42 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) a 8,00 (d, ArH).
Příklad 7
Syntéza chloridu (1S.5R,6S)-2-(4-(2-fff3-hvdroxyprop-1-vl)-1,4diazoniabicyklof2.2.2lokt-1-yl))-ethvD(1,8-naftosultam)methvl)-6-H(R)-.
hydroxvethvn-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxylátu (^OH
-87Λί • · • * • * *>· ·η» ř · «» ··· ι · • 4 4 * · 44
Κ roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(4-((2-hydroxy)ethyl-1,8-nafto10 sultam)methyl)-6-[1 (R)-(ailyloxykarbony l)oxyethy l]1 -methylkarbapen-2em-3-karboxylátu (0,29 g, 0,486 mmol) v dichlormethanu (9 ml), chlazenému v lázni methanol/led (-15 °C) v proudu dusíku byl· přidán 2,6-lutidin (0,17 ml, 1,46 mmol) a potom anhydrid kyseliny trifluoromethansulfonové (0,123 ml, 0,729 mmol). Po 30 min byla is směs rozdělena mezí methylenchlorid (100 ml) a 0,05N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (100 ml). Vrstva methylenchloridu byla promyta vodou (100 ml), sušena nad síranem hořečnatým a filtrována do baňky obsahující roztok 1-karbamoylmethyl-4-aza-1azoniabicyklo[2.2.2]oktantrifluormethansulfonátu (0,187 g,
0,461 mmol) v acetonitrilu (4 ml). Rozpouštědla byla odpařena ve vakuu za poskytnutí viskózního oleje (cca 1 ml). Po 30 min byla směs zředěna dimethylformamidem (5 ml) a ochlazena v ledové lázni. Byl přidán roztok 0,5M ethyfhexanoátu sodného v ethylacetátu (0,84 ml, —_Q;4.19_mrnol)_a_kyselina ethylhexanová (0,067 ml, 0,419 mmol), roztok_ byl převrstven dusíkem s použitím ventilu Firestone, a byl přidán trifenylfosfin (0,033 g, 0,126 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladíum (0,146 g, 0,126 mmol). Po 1 hod byl přidán diethylether (50 ml) a supernátant byl dekantován od sraženiny. Pevná látka byla promyta dalším diethyletherem (50 ml) a byla sušena ve vakuu. Pevná látka
3o byla rozpuštěna ve směsi 1:1 acetonitril/voda (5 mi) a byla nanesena
-88na slabou kationtovou iontoměničovou pryskyřici Bio-Rad (21 ml, 2,75 x 4 cm, macroprep cm, sodíkový cyklus). Kolona byia promyta směsí 1:1 aceton itril/voda (22 ml) a potom vodou (100 mi). Kolona byla potom eluována 5 % vodným chloridem sodným za jímání frakcí s 8 ml. Frakce 5 - 30 byly ochlazeny v ledové lázni a potom naneseny na kolonu pryskyřice amberchrom 161 (30 ml, 8;x 2,5 cm). Kolona byla promyta studenou deiónizóvaňůu vodou (200 ml) a eluována 20 % izopropanolem ve vodě, za jímání frakcí 8 ml. Frakce 5-9 byly spojeny a koncentrovány na přibližně 15 ml, které byly lyofiiizovány za ' poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,18 g).
1H NMR (D20, 500 MHz) δ 0,97 (d, 1-CH3), 1,14 (d, CH3CHOH), 2,05 (m, ArCHsCH^CBOH), 2,89 (dq, H-1), 3,29 (dd, H-6), 3,61 (m, ArCHaCHaQ), 3,74 (2m, ArCHzCBChkOH), 3,83 (dd, H-5), 3,91 (m, ArCHaChbQ), 4,05 (dq, H-8), 4,13 a 4,24 (2m, NCH2CH2N), 4,37 a 5,03 is (2ďs, CH2N), 6,47 (d, ArH), 7,19 (t, ArH), 7,29 (d, ArH), 7,67 (d, ArH) a 7,91 (d, ArH).
Příklad 8
Syntéza (1S,5R,6S)-2-(4-(2-ff1-methylimidazol-3-ium))-ethvl)(1.823 naftosultam)methvl)-6-F1(R)hvdroxvethvl1-1-methvlkarbapen-2-em-3-
K roztoku allyl (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hydroxy)ethyl-1,8naftosultam)methyÍ)-6-[1(R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1-methyíkárbapen-2-em-3-karboxy!átu (0,03 g, 0,05 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml), chlazenému v lázni suchý led/aceton v atmosféře dusíku byl ’ 'Vi
-89přidán 1-methylimidazol (0,016 ml, 0,20 mmol) a potom anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,017 ml, 0,10 mmol). Po 5 min byla baňka z lázně vyjmuta a míchána při pokojové teplotě 50 min. Byl přidán,další 1-methylimidazol (0,016 ml, 0,20 mmol) a po 20 min byla s směs rozdělena mezi methylenchlorid (20 ml) a vodu (20 ml). Vrstva methylenchloridu byla promyta vodou (100 ml), sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a odpařena na olej (0,0436 g). Olej byl rozpuštěn v dimethylformamidu (0,7 ml) a ochlazen v ledové lázni.
’’ I 1 __Byl přidán roztok 0.5M ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu io (0,11 ml, 0,055 mmol) a kyselina ethylhexanová (0,018 ml, 0,1.1 mmol), roztok byl umístěn pod dusík s použitím ventilu Firestone a byl přidán . trifenylfosfin (0,004 g, 0,0165 mmol) a tetrákis(trifehylfosfin)paladium (0,019 g, 0,0165 mmol). Po 70 min byl přidán diethylether (6 ml) a supernatant by) dekantován od sraženiny.
Pevná látka byla promyta dalším diethyietherem (6 ml) a sušena pod . , vakuem.: Pevná látka byla čištěna na 1000 pm desce s reverzní fází,
-vyvíjena směsí 30 % acetonitrii/voda a eluována směsí' 80% acetonitril/voda (15 mi). Eluént byl zředěn vodou (15 ml), promyt hexany (40 ml), odpařen na přibližně 2 ml a lyofilizován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,017 g).
1H NMR (D20, 500 MHz) δ 1,14 (d, 1-CH3), 1,22 (d, CH3CHOH),
3,08 (dq, H-1), 3,40 (dd, H-6), 3,55 (m, ArCHíCHaQ), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd, H-5), 4,18 {dq, H-8), 4,52 (m, ArCHaCthQ), 4,57 a 5,19 (2ďs, CH2N), 6,75 (d, ArH), 7,20 a 7,22 (2m, ImH), 7,24 (d, ArH), 7,39
2s (t, ArH), 7,47 (d, ArH), 7,93 (d, ArH) a 8,20 (s, ImH).
• 9 * 9
999 9 · · · ··
9 9 9 · 9 · 4 • 9 9 9 « 4 • e · »·*·*· · · · ·
-90 Příslušnou modifikací postupu podle příkladu 7 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)-ethyl)-1,8-naftosultam)methyl]-6-[(1 R)5 (allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce ža vytvoření sloučenin vzorce B, ve .kterých Q je, jak definováno v následující tabulce.
U -7-
-91 Tabulka
| # 21 | q li e 1 a 1Γ | 21 1 2 | |||||||
| 9 | ’ ' OH TfO'^J N* © | b 3 | 10 | Q TÍO J TS | FhS^ cr J. >1 | 11 | F TfO'^ NÍ | F c? A | |
| ... | u | ||||||||
| 12 | Λ TfO* J. NÍ | í <-b | 13 | H Η2ΝγΝ Ύ $ | H Η2·γ T N- <-b | 14 | Η,ΝγΟ τ | Η2Ν-^ζΟ. .v T N* U-s | |
| 15 | H3C^H ™A Ní Φ | HjC^H °A NÍ t+1 | 16 | H^C-^-CH] tío í A δ ir | HiC>n.CH< “Λ Ní T t-b | 17 | TíO* ch3 c/ | CH3 ď N* (s) NÍ <-b |
r .J 'í
• · · e · · · • · • · *-*92*
TfO' znaméná triflátový aniont
Příklady 27 - 32
OH
1) TfgO/báze
2) Q_
3) - ocíir.skupiny
4) purifikace
Δ 8
Příslušnou modifikací způsobu podle příkladu 8 reaguje allyl
..-.lu^u.iToTrZ^Zo.vZ^ ic/vi νννο^-ζ.-μΊ-^-τ-γζ.-ιlyui uxý j-vuiýij- 1 ,u-iimiuauiwiirýírieuťyij~^-i^ ri v/·»·(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak se uvádí v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých je Q definováno jak se uvádí v následující tabulce.
• ·**
-93Tabulka
| U ΤΓ | QX | n z | QX Ί | a Ií | QX | Q I |
| - - | 5 | 27 | 28 | HO- o N | HO— Q | 29 | ’-Η | ||||
| 10 | 3C | O N | Q | 31 | 0 1 | ý | * J. | ój n; | μ |
Příklad 33 is Syntéza allyl (1S.5R.6S)-2-(4-(3-(hydroxy)-propyl-1,8naftosultam)methvn-6-f1 (R)(allYloxykarbonyOoxvethvll-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxvlátu
-94Kroky 1 a 2: allvl f1S,5R.6S)-2-(4-(3-(hvdroxv)propvl-1,8-naftosuÍtam)methvO-6-H fRHaHvloxvkarbonyl)oxyethvl1-1-methyl karb a pen-2-em-3karboxylát
Příslušnou modifikací kroků 1 a 2 příkladu 6 reaguje allyl 5 (1 S,5R, 6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (R)-(ally loxy karbony l)oxyethyl]-1methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 4-(3-trimethylsilyloxyprop-1-yI)1,8-naftosultamem za získání allyl(1S,5R,6S)-2-(N-(4-(3-hydroxy)propyl)-1,8-naftošuÍtam)-methyl)-6-[(1R)-(allyloxykarbonyloxý)ethyl]-1' 1 . Γ methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu.
' 10
Příklady 34 - 36
Příslušnou modifikací postupů z příkladu 7 a 8 reaguje allyl (1S15R,6S)-2-[N-(4-(3-hydroxy)-propyl)-1,8-naftosultam)-methyl]-6[(1R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za__v2niku_sÍoučenin_vzorce-g;--ve- kterých Q Je _ iak definovánoL_v___ následující tabulce.
• 9 9 ·
9 9
• · ;Γ ,1
Tabulka
| ΤΓ | 21 ,2 #| 21 - | 2 S | 21 | 2 |
| • •s- · | 34 | ......nh2 T,0A $ | . nh2 A 1 -H | 7 < jy | „0 n: (S> M | H<X V NÁ | tn | ch3 o N | CH_ Q . ‘-Η | • |
| ř' l |
Příklad 37
Syntéza allyl (1 S.5R.6S)-2-(3-(hydroxvmethyl-1,8-naftosultaml· methyO-6-ri(R-(allvloxykarbonvnoxvethvH-1-nnethvlkarbapen-2-ern-3karboxylátu
OTMS
. « M.wtvy..
-oUt/l_4ίΙ.<ϊυε.Ο_β.<ϊ.\-Λ_<?>_<Ιη*/.«(«ι.νΒί·»Λ4ΐΜζβ—-Ί_β-σΛθο.βι.ι.14Λ>τ«Λ_ .μ u y > Λΐ^,^ίλ,ν^/ v~V π y/ut va y 111 w»i i r i / >tw < ** ι*·μι n methvl)-e-f1(R1-allvloxykarbonv0oxvethvn-1-methvlkarbapen-2-em-3karboxylát
Vhodnou modifikací postupu z kroků 1 a 2 příkladu 1 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (R)-(allyloxykarbonyIJoxyethyij1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 3-(trimethylsilyloxymethyi)-1,8-
Vhodnou modifikací postupů z kroků 3 a 4 příkladu 1 reaguje allyl (1S,5R,QS)-2-(N-(3-(hydroxymethyl)-1,8’naftosultam)-methyl]-6[(1R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát is (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak se uvádí v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno v i následující tabulce.
Tabulka
| # | Ql | G I | u rr | or | Q | u rr | ί | Q |
| n »·, | ______NH%_ | un | HO^ | c | ||||
| - IN Π5. τ'°'Λ | TIO* J | c,7 | ...................r T«y J | cr7 | ||||
| 33 | N* | NÍ § | 35 | r | NÍ | 4C | r NÍ | NÍ |
-97Příklady 41 - 43
OH
-Vhxxdnou_modífíkadí_zp'ů)řobO^iTdfé—pnklsrefor3—reaigujeý-aílyi (1 Sl5R,6S)-2-[N-(3-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam)-methyl]-6-[(1 R)ia (allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxyÍát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
15 Tabulka
.. . . . ; . , -ť*.
-98• fl * ♦ • · * * · * · • * « · • · · · fl*· fl · * · · • fl ··
Příklad 44
Syntéza allyl (1S.5R.6S)-2-f3-ť2-(hydroxv)-ethvl-1,8-naftosultam)rnethyO-e-f1(R)-(aiÍvloxvkarbonyl)oxvethvll-1-methvlkarbapen-2-em-3karboxvlátu • wriSbipi^i
Kroky 1 a 2: allyl (1S,5R.6S)-2-(3-(2-fhydroxy')-ethvl-1.3-naftosultam) methyl)-6-f1(R)-allyloxvkarbonv0oxyétlivn-1-methvlkarbapen-2-em-3karboxylát
Vhodnou modifikací postupu z kroků 1 a 2 podle příkladu 6 20 reaguje allyl (1S,5R,6S)-2-{hydroxymethyl)-6-{1(R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 3-{2-trimethy Isi ly Ioxyeth-1-yl)-1,8-naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2hydroxy)-ethyl)-1, 8-náftósultám)methylÍ-6-[(1 Ř)(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu.
Vhodnou modifikací postupů z příkladů 7 a 8 reaguje allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-hydroxy)-ethyl)-1',8-naftosultam)niethyl]-6-[(1R)10 {allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1 -methylkarbapen-2-em-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce. B, ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
.15 Tabulka
| 2 1 | »1 | <2í . | 2 | # | Qí | 2 | |
| NH2 T'°A 1 4’ NÍ | NH, cr f z Ní | 4á u | o — P | HO. V $ | 47 | CH3 O N | ch3 ň N, |
| ................... | ......—Γ' |
Ιοό Φ · · φ φ • φ φ φφ • · ·φφ φ * • φφφ φφφ φφ φφ
Příklad 48 J i
Syntéza allyl (1 S,5R,6S)-2-(2-(hvdroxymethyl-1,8-naftosultam)methyl)6-Γ1 (R)(allyloxykarbonv0oxvethvn-1 -methylkarbapen-2-em-3-
Vhodnou modifikací postupů z kroků 1 a 2 podle příkladu 1 is reaguje allyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)-(allyíoxykarbonyl)oxyethyl]-1 -methy1karbapen-2-em-3-karboxylát s 2-(trimethy Is ily Ioxymethyl)-1,8-naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[N-{2(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam)-methyl]6-[(1R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyí]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu.
Příklady 49 · 51
Vhodnou modifikací postupu z kroků 3 a 4 příkladu 1 reaguje allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(2-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam)-methyl]-6[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce s za vytvoření sloučeniny vzorce B, ve které Q je jak definováno v následující tabulce.
Tabulka
| . I | -I | .21 . 1 | η i | if | . ΩΧ -1 | , Q l | i| | Ω* . i | , 2 Γ |
| 10 | nh2 | cr . r 0 | HO | Λ | F | F I | |||
| 49 | ΤίΟ’Λ n 0 | Tfcr. J | °v | TfO* J | 012 | ||||
| NL ' | NL. '-H | 5C | r n’ | nL | 51 | 1 N* | N* |
Příklady 52 - 54
Vhodnou modifikací postupu podle příkladu 3 reaguje allyl
2s (1S,5R,6S)-2-[N-(2-{hydroxymethyO-1,8-naftůsultam)methyl]-6-[(1R)(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
Tabulka
| .5 | S | | # | ol | α | # | 02 | Ω. | |||
| 1 | 52 | ,CH3 n N | ch3 d n; | 53 | fv | OH í f | 54 | N | Q | |
| • — ·· | ' “ -i -r-'h | .,, | - | v | n;·....... | ... ' |
Příklad 55
Syntéza allyl (1 S,5R.6S)-2-(2-(2-hvdroxv)-ethyl-1,8-naftosultam), methyl)-6-f1 (RVallvloxvkarbonyl)-oxvethvl1-1-methvlkarbapen-2-em-315 karboxylátu
O
4·· »4 4 4 «444
4444 4 * *44· • 44 4 44 44444
4 4 4 4 4 4 **-*1b*3-...........
Kroky 1 a 2: allyl (1S.5R.6S)-2-(2-(2-(hvdroxv)-ethvl-1,8-naftosultam)methvl-6-f1 (R)-(allvoxvkarbonv0oxvethvn-1-methylkarbapen-2-em-3karboxvlát
Vhodnou modifikací způsobů z kroku 1 a 2 příkladu 6 reaguje 5 allyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)(allyloxykarbonyl)oxyethyl]„ _........ 1-meíhylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 2-(2-trimethylsilyloxyeth-1-yl). 1,8-naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naftosultam)methyl)-6-[(1 R)-{allyloxykarbonyloxy)eíhyl]-1methylkarbapeh-2-em-3karboxyfátu. , >
Vhodnou modifikací postupů z příkladů 7 a 8 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hydroxy)-ethyl)-1,8-naftosultam)methyl]-6-[(1 R,)20 (allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapén-2-em-3karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za získání sloučeniny vzorce B, vě které Q je jak definováno v následující tabulce.
i · 9 ♦ 9 · • · 9 9 99
9 9 ·99 9 9 « 9 9 9 9 «9 9999 99 <9
Tabulka
| LL rr | Ωί | 11 TF | QZ | Ω | JT | Ω | |||
| 56 | nh2 Τ,ΟΛ M * ť? | er Γ Λ | 51 | s —7 1— | Φ | 58 | ch. | CH, -ti N* . <-b | - |
| -i - “ ' Příklad 59 | Ψ' '·, 1 —' * | ||||||||
| Syntéza allvl (1S,5R.6S)-2-í6-(hvdroxvmethvl-1,8-naftosultam)methyl)- |
S-HCRXalfvloxvkarbonvIVoxvethvI-l-methvIkarbaDen-l-em-Skarboxylátu
Kroky 1 a 2: allyl(1 S.SR.eS^-fe-íhvdroxymethyl-I.Snaftosultam)methyl)-6-ri(R)-(allyloxvkarbonyi)oxyethylMmethvlkarbapen-2-em-3-karboxvlát
Vhodnou modifikací postupů z kroku 1 a 2 příkladu 1 reaguje 5 allyl (1 S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (R)(allyloxykarbonyl)oxyěthyl]1-methylkarbapen-2-em-3Tkarboxylát s 6-<trimethylsilyloxymethyl)-1,8Λ naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(6-(hydroxymethyl)1,8-naftosultam)-methyl]6-[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1L methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu. !
Příklady 60 - 62
1) MsCI. TSA _
2) Nal. acetone
3) AgOTf, Q'
4) - ochr. skupiny
5) purifikace
Příslušnou modifikací způsobů z kroků 3 a 4 příkladu 1 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(6-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam)-methy!]-62) [(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethy1]-1 methyfkarbapen-2-em-3-karboxyfát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za vytvoření sloučeniny vzorce B, ve které Q je jak definováno v následující tabulce.
Tabulka
| u ΤΓ | Q | -4 | Q | u rr | Qi | <2 | ||
| 6C | o 1- , | NH, cr f * Λ n; ý | 61 | -Ύ TfO J NC “ J - | 1 | ó: |
Příklady 63 - 65
ts Příslušnou modifikací postupu z příkladu 3 reaguje ailyi (1 S,5R,6S)-2-[N-(6-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam)-methyl]6-[(1 R)(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q jak je uvedeno v následující tabulce za získání sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno
z) v následující tabulce.
Tabulka
«4 4 «* fc «144 * «
4 4 4 4 ·····* .itřr-: '1
Příklad 66 ί
Syntéza allyl HS,5R,6S)-2-f6-f2-fhvdroxv)-ethvl-1.3-riaftosultam)- i methvO-6-f 1 (RKalIvloxvkarbonvOoxvethylM -methvlkarbapen-2-em-3- ž karboxvlátu j
Kroky 1 a 2: allyl (13,5Ρ,65^2-(6-(2-(ΙινάΓθχν)-θΐΜ-1,3-naftosultammethvO-6-ri(R)-(allvtoxvkarbonyl)oxvethyn-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylát
2o Příslušnou modifikací postupů z kroku 1 a 2 příkladu 6 reaguje allyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)(allyloxykarbonyl)oxyethylj. ,,l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 6-ť2-trimethylsHyloxyeth-1 -yl)1,8-naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[Ň-(6-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naftosultam)methyij-6-{(1R)-(ailyloxykarbonyloxy)ethyl]-12s methy1karbapen-2-em-3-karboxylátu.
·» b • · ·· « » · ··«·*« · • · · · · ·
Příkladv 67 - 69
-108-
ϊ-r- j.i 'Vh*o‘dnOU_modifikacrzpůsobů-podle“f3říkladLi-7-a-8-reaguje-aHyl(1 S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-hydroxy)-ethyl)-1,8-naftosultam)methyl]-6-[(1 R)io (álIyloxykarbonyloxy)ethyil-1-methylkarbapen-2-em,-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce .I-.· 4 za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
is Tabulka • · . . . . . 'H,. .
| 4 X | Q1 | • 0 . | 01 | 0 | 4 | 01 | 0 | » . '1. 4·* | ||
| NH, | rr NH2 Cl* | HO | H0 | ch3 A | 1 | |||||
| T,0'A | A | TfO* J | cv | ch3 | ||||||
| 20 | 67 | N* | 68 | r Nl í$ | N* § | 69 | o A .. . . | c? úb .... ' . |
« Β
-ί
Příklad 70 *· *
4 I * 4 » . · β ·
109• » * » • * · ·
4 * 4 »
4 4 «4 4 «
Syntéza allyl (1 S.5R.6S)-2-(7-(hydroxvmethyl-1,8-naftosultam)methyl)6-Γ1 (R)aliyloxykarbonyl)oxvethyl-1 -methvlkarbapen-2-em-3karboxylátu
Kroky 1 a 2: allyl (1S.5R.6S)-2-í7-hydroxvmethvl-1.8-naftosultam)- í methvl)-e-f1(R)-(allyloxvkarbonv0oxvethyn-1-methvlkarbapen-2-em-3karboxylát
Vhodnou modifikací způsobů z kroků 1 a 2 příkladu 1 reaguje aliyl (1 S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (R)(allyloxykarbonyl)oxyethylj^mgtliy{feafba-sen^2?em^kafbQ-xy1áVsT7-ftPímethyísiÍ.yío-xyme.thy.!^.l^aenaftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-{N-(7-(hydroxymethyi)1,8-naftosultam)-methyl]6-[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1 methylkarbapen-2-em-3karboxylátu.
Příklady 71 - 73 •99 *999 * · 9 9 9 9
9 9 · ·
9 9 9
9
9
9 9
-110-
( Vhodnou modifikací způsobú''Zíkrokú73^á?4^příkíadu\1^reaguje io allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(7-(hydroxyměthyl)-1 ;8-naftosultam)-methyl]-6[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1 -methy lkarbapen-2-em-3-karboxyÍát (sloučenina A) sé sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce .za ;vytvoření sloučenin vzorce B, ve' kterých :Q je jak - definováno v následující tabulce.
Tabulka
| # Ol | 2 | 21 - | 2 | £ | 21 | 2 | ||
| 7 | nh2 tkt X s © | NH, Vo NÍ - I | 7: | . HCL no* J Γ n’ | -°Ί V n' | 49 1.1 | F TIO* N* Θ | F c:7 NÍ |
| .................r |
i - I
Příklady 74 - 76 • · · * V · · 9 · · · v··» · t * · ·· • i « · « · « ·♦·· · • « · · ♦ ·
-111 -
- Vhodnou modifikací způsobu . z příkladu 3 reaguje allyl io (1 S,5R,6S)-2-[N-(7-(hydroxymethyl)-1,8-naftosultam)-methylI6:[(1 R)(allyloxykarbonýloxy)ethyl]-1-methylkárbapen-2-em-3-karboxylát ·;
. (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce zá vytvoření sloučenin vzorce B, ve. kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
Tabulka
| n * | o; | ω 77 | Qí | 2 1 ' | ||||||
| OH Λ π | OH | |||||||||
| 20 | 74 | ch3 N | ch3 Q | 7á | n N* | 76 | O N | N. | ||
| ........ | I | -------- . | L | N | U-n | —;.— |
·« 0 » ♦ · * ί * ·· ·· * * ’ · ί « · *♦
Příklad 77
Syntéza allyl (1 S.5R,6$)-2-(7-(2-(hYdroxv)-ethvl-1,8-naftosuftamjmethvO-8-ΙΊ (RVallvloxykarbonyDoxyethvn-1-methvlkarbapen-2-em-3karboxylátu
Kroky 1 a 2: allyl (1S,5R,6S)-2-(7-(2-(hydroxv)-ethvl-1.8-naftosultam)-_ methviy6-f1 fRHalIvloxvkarbonvOoxvethvn-l-methylkarbapen^-em-Skarboxylat
Vhodnou modifikací způsobů z kroků 1 a 2 příkladu 6 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (R)(allyloxykarbonyl)oxyethyl)^^j1^methylkar.bap.eo;2-em-3-karb.oxylát_s_7r(2rtrjmethyJsilyloxyeth-1-yl)^
1,8-naftosultamem za získání allyl {1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-hydroxyjethy I)-1,8-naftosultam)methyl]-6-[(1 (R)-(al lyloxy karbony loxy)ethylj-1 2s methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu.
* · · * * * «· .
«· · · ·
Příklady 78 - 80 *· ·
-113-
• ·►·..... L Ύ Ί” . r“ W '“Γ <”-· ' ·.’·’ <*’ ' “ ’
I
Příslušnou modifikací zpúsobúpódle' příkladů 7 a 8' reaguje allyl io (1S,5R,6S)-2-[N-{7-(2-hydroxy)-ethyl)-1,8-naftosuItam)methyi]-6-[(1R)(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát ' (sloučenina A) se sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce B, ve' kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
’ . , i 1 · · · ·· - ,
I
Tabulka
| é oř | ‘ Ω· *| | Ω1 | Ω | a | Ωί | Ω , | |||
| 73 | nh2 T,0A | cr TJ Λ | 7? | HO. TfO- J r rzS | 30 | ch3 O N | ch3 d N. ub | ||
| ~ 'N' ......... | n— rn ......1 ^b | .....SÍ'' | ....... '-b | V. |
Příklad 81 φφ * • · « · φ
114 Syntéza allyl (1S15R.6S)-2-(4-(2-(hvdroxv')-ethvl-5“nitro-1,8-naftosultam)methvO-6-ri(R)(allvloxvkarbonyl)oxvethvn-1-methylkarbapen-2em-3-karboxylátu
Kroky 1 a 2: allyl (1S.5R.6S)-2-(4-(2Jhydroxv-ethvl-5-nitro-1,82D naftosultam)methvQ-6-ri fR)-(allvloxykarbonvl)oxvethvl1-1methylkarbapen-2-em-3-karboxylát allyl (1 S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (R)(allyloxykarbonyl)oxyethyl]1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 4-(2-tri m ethy I si ly loxyeth-1 -y I)s 5-nitro-1,8-naftosultamem za získání allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(4-{2hydroxy)-ethyl)-5-nitro-1,8-naftosultam)-methyl]-6-[(1R)(ally1oxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátu.
« v ·*·· · ί «¥«·' • · - « ·>«»··* φ « · · · · »
...... ·· Příklady 82 - 84
COf
Vhodnou modifikací postupu z příkladů 7 a 8 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)-ethyl)-5-nitro-1,8-naftosuttam)-methyljis 6-[(1R)-(allyloxykarbonyloxy)ethylj-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylát (sloučenina A) sé sloučeninou Q* jak je uvedeno v následující tabulce Za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
Tabulka
| 2 | Ol | 2 | 01 | 0 | XL TT | Ol | 0 | |
| I | I li I lil | |||||||
| 3 | π°Ά 2 . © | $ vb | 33 | .......5' 1 $ | -HO. V $ | 34 | ,CHi 0 | ,CHl 0 N_ «-b |
a ··· a a :·
Příklad 85
Syntéza allyl (1S,5R,6S)-2-(4-f2-hydroxv)-ethvl-5-methoxvacetvl-1-8naftosultam)methvO-6-H (R)(allvloxykarbonvOoxyethvn-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylátii
Kroky 1 a 2- allyl f1S.5R,6S)-2-(4-(2-(hydroxy)-éthyl-5-methoxyacetyl1,8-naftosultam)methvQ-641 (R)allvloxvkarbnYOoxvethvn-l -methyl2o karbapen-2-em-3-karboxvlát
Vhodnou modifikací způsobů z kroků 1 a 2 příkladu 6 reaguje
-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 4-(2-trimethyIsily loxyeth-1 -yI)5-methoxyacetyl-1,8-naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[N25 (4-(2-hydroxy)-ethyl)-5-methoxyacetyl-1l8-naftosultam)-methyl]-6[(1 R)-(aliyloxykarbonyloxy)-ethyi]-1-methyikarbapen-2-em-3karboxylátu.
á ··
Příklady 86 - 88 • » ·* ·· · »····*·
Φ · . · · ·
OH
1) Tf2O / basa
2) Q\ . ...
3) - ochr. skupiny
Vhodnou modifikací způsobů podle příkladů 7 a 8 reaguje allyl is (1S,5R,6S)-2-[N-{4-(2-hydroxy)-ethyl)’5-methoxyacetyl-1,8naftosultam)methyí)-6-[(1 R)-(ally loxýkarbony loxyjethy l)-1 methylkarbapen-2-em-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q jak je uvedeno v následující tabulce za vytvoření sloučenin vzorce B, ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
Tabulka
QX
QX
QX
| NHj Λ | -Ί TfO J | ?CW3 i N | ,CH3 | |||||
| 86 | $ | 87 | r Ní | S8 | c> N | í z) N. 4- |
Příklad 89 » » ·· «
Hé‘
Syntéza allvl (1S,5R,6S)-2-f4-(2-fhvdroxv)-ethvl-5-fenvl-1,8naftosultam)methvO-6-n (R)(allvloxvkarbonyl)oxvethvl1-1 methylkarbapen-2-em-3-karboxvlátu
Kroky 1 a 2: allyl f1S.5R,6S)-2-f4-(2-fhvdroxv)-ethyl-5-fenvl-1.820 naftosultam)methvl)-6-f1ťR)-(allvloxvkarbony0oxvethvn-1methvlkarbapen-2-em-3-karboxvlát
- Λ λ Λ i.iu· Λ ί-f ϊ μ η4·ιη t* *Γ··».4_μτ t* Sí Ι-* ί a a a* ·» α ··’>· ·~- V IVMI iww IIIV Μ li <~|^ W Ο VU U V R WIO& |^| IRIGIWU V I allyl(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)-(allyloxykarbonyl)oxyethyll1 -methýlkarbapen-2-em-3-karboxylát s 4-(2-trimethylsilyloxyeth-1 -yl)25 S-fenyl-l^-naftosultamem za získání allyl(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2hydroxy)ethyl)-5-feny1-1,8-naftosultam)-methyl)-6-[(1 R)(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methyíkarbapen-2-em-3-karboxylátu.
Příklady 90-92 • 9 99 9 9 9 ·».
* * 9 ····»«
9 : 9 9|b 9 · · * Λ a Λ Λ a A * a a * * -· * : Λ «
COf
S 1 /3
Ί i
Příslušnou modifikací způsobu z příkladů 7 a 8 reaguje allyl (1 S,5R,6S)-2-[N-(4-{2’hydroxy)-ethyl)-5-methóxyacetyl-1,820 naftosultam)-methyl]-6-[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1 * methylkarbapen-2-erh-3-karboxylát (sloučenina A) se sloučeninou Q fl θπ ijj íz?
ve kterých Q je jak definováno v následující tabulce.
Β Π* Β ΒΒι • « • . » ·' » Β ·Β• · *** ·,τΙ
Β · «Ί Β ··· ·· «Β
-120 1
Tabulka
| 5 | Q * | o: | or | Q | i | |||
| 90 | NH, t,°A $ | - Λ N' . .>-r> | 91 | •Ί TíQ 3 N* | 7 /CSX N. u-> | 92 1 | ch3. ď N | ,CHs Π ’ N. |
Příklad 93
Syntéza (1S,5R.6ST2-f4-ff1t3-dimethvlimidazol-2-iumM ,8-naftosul tám)methvť)-6-n (RVallyloxvkarbonvnoxvethyl1-1-methylkarbapen-2em-3-karboxvlátu
R = allyl
2Ξ
C.TMS
OH 1) A »'O H 0 /=\ N-VNH
DEAD, PPh3 2) TfOH
CO,R • 99
-121 W » • 1 9·9 • · « 9 > * «ι « V
9 » 9 9 * 99« 9 » · 9 · • 99 9 9 *9
Kroky 1 a 2: allyl (1S.5R,6S)-2-(4-(imidazol-2-yíl)-1,3-naftosuitam)methvl)-6-f1(R1-(allvloxvkarbonvl)oxyethyl-1-methvlkarbapen-2-em-3karboxvlát
Vhodnou modifikací způsobu z kroků 1 a 2 příkladu 6 reaguje is allyl (1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1 (Ř)(allyioxykarbonyl)oxyethyl]1-methylkarbapen-2-em-3-karboxy[át s 4-(imidazol-2-yl)-1,8naftosultamem za získání allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-yl)-1,8naftosultam)-methyl]-6[(1R)-(allyloxykarbonyloxy)ethýl]-1methyikarbapen-2-em’3-karboxylátu.
’ΐ
Krok 3: allyl f1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimethyl-imidazoí-2-lumH,8naftosultam)methyQ-6-í1 (RWallvloxvkarbonvOoxvethvn-1 méinvikárbWéh^žTem-aikařb^^iártrifíuormethansuifonát ~
AIIyÍ(1S,5R(6S)-2-[N-(4-(imÍdazol-2-yl)-1,8-naftosultam)-methyi]25 6-[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3karboxylát (0,10 mmol) a diizópropýiěthy lamin (0,11 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) v atmosféře dusíku. Směs se ochladí v ledové lázni a smísí s methyltrifluormethansulfonátem (0,21 mmol). Po min se směs vyjme z chladicí lázně a ponechá ohřát na pokojovou teplotu. Směs še rozdělí mezi methylenchlorid (10 ml) a 0,1N pufr s fosfátem draselným pH 7 (20 ml). Vrstva methylenchloridu se znovu promyje .0,1N pufrem s fosfátem draselným pH 7 (20 ml), suší nad s síranem horečnatým, filtruje a odpaří za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.
TKrok 4: (IS.SR.GS^-M-n.S-dimethvI-imidazol^-iumM,8naftosultam)methvl)-6-f1 (ΒίήνόΓοχνΘϊήνΙΙ-ΤηίθΙΙτν^^ρΘη^-θπι-βio : karboxylát J ..... * r ·····.· J Surový allyl (1S,5l<6S)-2-(4-(1,3-dimethyl-Ímidazol-2-ium)-1,8naftosultam)methyl)-6-[1 (R)-(ailyloxykarbonyl)oxyethyl)-1 -methylkarbapen-2-em-3-karboxylát trifluormethansulfonát : z předchozího kroku se rozpustí v dimethylfOrmamidu’(1,5 ml) a ochladí v ledové lázni. Přidá se .roztok 0,5M ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu ... (0,22.ml, .0,11 mmol) a kyselina ethylhexanová (0,036 ml, 0,22 mmol). Roztok se převrství dusíkem s použitím ventilu Firestone a přidá se trifenylfosfin (0,033 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,033 mmol). Po 70 min se přidá diethylether (10 ml) a supernatant se dekantuje od sraženiny. Pevná látka se promyje dalším diethyletherem (10 ml) a suší ve vakuu. Pevná fáze se čistí na 1000 pm deskách se , reverzní fází, které se vyvíjejí v ledové lázni směsí 30 % acetonitril/voda a eluují směsí 80 % acetonitril/voda (15 ml). Eluent se zředí deionizovanou vodou (10 ml), promyje hexany (40 ml), odpaří na přibližně 2 ml a lyoftlizuje za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.
s-fa .l. . , , . ... —, - —11 1 '— L' \ ; _ '.Τ';1 .'.7-L.Í
«Ί ·* φφφ’.φ « φ· <
• φ ·φ
-123Příklad 94
Syntéza (1 S,5R,6S\-2-(4-((3-methyliiTiidazol-1-ium)-1,8-naftosultam)měthy_Q-6-f1 (R)(allvloxvkarbonvOoxvethvP-1-methylkarbapen-2em-3-karboxylátu
CH,
CH3OTí fPr)2NE
CH2CI2 ,CH3 h3c
1Λ.- nr.hr _clfi ininw____ *~~··“· ****** f “_· J <Z.
2) purifikace U
..............Y co2r
• 444 4 4 4 41 44
4 * 4 4 « 444 4 * • 4 4 4' 4 4 *
44« 4*4 >»· 4440 ** ·>
-124 Kroky 1 a 2: allyl (1S.5R,6S)-2-(4-(imidazot-1-vO-1,8-naftosultamk methví)-6-ri(R)-(allvloxvkarbonyl)oxvethylk1-methylkarbapen-2-em-3karboxylát
Vhodnou modifikací způsobů kroků 1 a 2 příkladu 6 reaguje allyl s (1 S,5Rt6S)-2r(hydroxymethyl)-6-[1(R)(allyloxykarbonyl)oxyethyl)-1methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s 4-(imÍdazol-1-yl)-1,8-naftosultamem za získání allyl(1S,5Rí6S)-2-[N^(4-(imidazol-1-yl)-1,8' naftosultam)-methyl]-6[(1 R)-(allyloxykarbonyloxy)ethýl]-1-methylkarba• :i > · ... , pen-2-em-3-karboxylátu. ____
Krok 3: trífluormethansuifonát allyrf1S.5R.6Š)-2-(4-(3-methylÍmidazol-1-ium-1,8-naftosultam)methyn-6-f1(R)-ťallylkarbonvn .í ť í oxyethvH-1-methvlkarbapen-2-em-3-karboxvlátu
Vhodnou modifikací způsobu z kroku .3,příkladu .93 reaguje allyl 15 (1 S,5R,6S)-2-[N-(4-(imídazol-1-yl)-1,8-naftosultam)-methyl]-6-[(1 R)(allyloxykarbonyíoxy)ethyl]-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylát s methyl trifluormethansulfonátem za získání v názvu uvedené sloučeniny.
Krok 4: ť1S,5R.6S)-2-(4-(3-methvl-imidazol-1-ium)-1,8-naftosultam)methyl)-6-|1 (R)-hvdroxyethyl-l-methvlkarfaapen-2-em-3-karboxylát
Vhodnou modifikací způsobu z kroku 4 příkladu 93 se odstraní ochranné skupiny z allyl (1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-methyl-imidazol-1ium)-1,8-naftosultam)-methyl]-6-((1R)-(allyloxykarbonvloxy)ethyjkV_ methyikařĎápeři-2-em-3-kárboxylátu, který se čistí za získání v názvu uvedené sloučeniny.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY 11. Sloučenina obecného vzorce I:io nebo její farmaceuticky přijatelná súl, kde:' R1 znamená H nebo methyl;C02M znamená karboxylovou kyselinu,, karboxylátový aniont, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu nebo karboxylovou kyselinu chráněnou ochrannou skupinou;15 P znamená atom vodíku, hydroxyl, F nebo hydroxyl chráněný ochrannou skupinou hydroxylové skupiny;každá skupina R je nezávisle zvolena ze skupiny: -R; -Q; atom vodíku; halo; -CN; -NO2; -NR’Rb; -OR°; -SRC; -C(0)NRaRb; -C(O)ORh; -S{O)RC; -SO2Rc; -S02NRaRb; -NRaSO2Rb; -C(O)Ra; -OC(O)Ra;20 -OC(O)NRaRb; -NRaC(0)NRbRe; -NRaCO2Rh; -0C02Rh; -NRaC(O)Rb;-Ci^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný..................nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd a -C3.7 cykloalkyl,_ nesubsíitijovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd;s podmínkou, že je přítomna alespoň jedna skupina R, která 25 obsahuje alespoň jeden kladný náboj;každá skupina Ra, Rb a Re nezávisle znamená atom vodíku, -R*,-Oj-s alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný
a* • »· • · a a a a « • ·· ♦ 1 · a a • a • • a ··· a • a a • • a « a -126 nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd, nebo -C3.7 cykloalkyi, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Rd;nebo Ra a Rb spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy znamenají 4 5 - 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený jednou nebo více skupinami O, S, NR\ kde Rc je jak definováno výše, nebo-C(O)-, kde uvedený kruh je nesubstituovaný nebo-substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R';—---------,-------—neboRb-aRíspolu-sjakýmikolivmezilehlýmiatomyznamenají4-10 - 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený jednou až třemi skupinami O, S, NRa, kde Ra je jak definováno výše;;nebo -C(O)-, kde uvedený kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R‘;každá skupina Rd nezávisle znamená halo; -CN; -NÓ2; -NR0Rf;15 -OR9; -SR9; -CONR0Rf; -COOR9; -SOR9; -SO2R9; -SO2NR0Rf;-NR0SO2R’; -COR0; -NReCORr; -OCOR0; -OCONR0Rf; -NR0CONRfR9; -NR0CO2Rh; -OCO2Rh; -C(NR0)NRřR9; -NR0C(NH)NRfR9; -NReC(NR’)Rg;-R* nebo -Q;R0, Rf a R8 znamenají atom vodíku; -R*; -Ci^ alkyl s přímým 20 nebo větveným řetězcem nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R‘;nebo Re a Rf tvoří spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy 4-6členný nasycený kruh, popřípadě přerušený jednou až třemi skupinami O, S, -C(O)- nebo NR9 kde Rg je jak definováno výše, kde uvedenýVí .nes íi nsríTúnv a n.\z_ nenn..HZ_(JLVI.IIII skupinami R';každá skupina R‘ nezávisle znamená halo; -CN; -NO2; fenyl;-NHSO2Rh; -OR\ -SRh; -N(Rh)2; -N+(Rh)3; -C(O)N(Rh)2; -SO2N(Rh)2;heteroaryl; heteroarylium; -CO2Rh; -C(O)Rh; -OCORh; -NHCORh;3o guantdinyl; karbamimidoyl nebo ureido;-127·-·—49· • · 9 9 • 9 9·99· 9 ·9 9 ·9 · *» každá skupina Rh nezávisle znamená atom vodíku, -C^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -C3-Ce cykloalkylovou skupinu nebo fenyl, nebo kde jsou přítomny dvě skupiny Rh mohou být skupiny Rh kombinovány a znamenají 4 - 6-členný nasycený kruh, popřípadě s přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO2, -C(O)-, NH aNCH3;Q je zvoleno ze skupiny::μ·L’ r©z5a-P μ_·, ©// σ ’ VN. ·σ c Λ o ' 'L (CH2)a ^-NR*RyRz, 'kde: ‘ a a b jsou 1, 2 nebo 3;L je farmaceuticky přijatelný protiiont;15 a znamená O, S nebo NRS;β, δ, λ, μ a σ znamenají CR‘, N nebo N*RS, za předpokladu, že v rámci skupin β, δ, λ, μ a σ se nevyskytuje skupina N+Rs více než jednou;R* je zvolena ze skupiny:II kde:d zriamená O, S nebo NRk;25 e, g, x, y a z znamenají CRm, N nebo N+R*, za předpokladu, že v rámci skupin e, g, x, y a z se nevyskytuje v jakékoliv dané struktuře skupina N*Rk více než jednou;- 128 «· · • *·· • · • · »·« fl·* fl· · fl fl *» • · · · « « flfl fl fl·· · · . · · fl «fl fl*Rk znamená atom vodíku; -Ci^ přímou nebo větvenou alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou až čtyřmi skupinami R'; nebo -(CH2)nQ, kde n = 1, 2 nebo 3 a Q je jak definováno výše;s každá skupina Rm je nezávisle zvolena ze skupiny: atom vodíku, halo; -CN; -NO2; -NRnR°; -ORn; -SR;-CONRnR°; -COORh; -SOR; S02Rn; -SO2NRnR’; -NRnSO2R°; -COR; -NRCOR°; -OCOR; -OCONRR°; -NRC02Rh; -NRnCONR°Rh; -OCO2Rh; -CNRnNR°Rh; -NRCNHNR°Řh; -NRC(NR°)Rh; -Cí-β alkyl s přímým nebo rozvětveným io řetězcem,; nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi- skupinami R1; -C3.7 cykloalkyl, nesubstituovanýunebo (substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R‘; a -(CH2)nQ kde n a Q jsou jak definováno výše;. R a R° znamenají atom vodíku, fenyl; -C^ alkyl s přímým nebo Ί5 rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1;každá skupina Rs nezávisle znamená atom vodíku; fenyl nebo -C^ alkyl s přímým nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R‘; - 2o každá skupina R‘ nezávisle znamená atom vodíku; halo; fenyl;-CN; -N02; -NRURV; -ORU; -SRU; -CONRURV; -COORh; -SORU; -SO2RU; -SO2NRURV; -NRuSO2Rv; -CORU; -NRUCORV; -OCORU; -OCONRURV; -NRUCO2RV; -NRUCONRVRW; -OCO2Rv; -C,-e alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až25......čtyřmi skupinami R‘;Ru a Rv znamená atom vodíku nebo -Ci-β alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R‘;nebo Ru a Rv spolu s jakýmikoliv mezilehlými atomy znamenají 4 μ - 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený jednou nebo více .i i-129·· · skupinami O, S, NRW nebo -C(O)-, kde uvedený kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R';j® každá skupina Rw nezávisle znamená atom vodíku; -C^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo5 substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R'; C3-6 cykloalkyl popřípadě /..substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R1; fenyl popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R', nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami R';_______^neboRLaRLspolu^sjakýmikoliv^mezilehlýmLatomyznamenajíS____10 -6-členny nasycený kruh, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO2, NH nebo NCH3;Rx znamená atom vodíku nebo C^g alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený 15 řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až, čtyřmi členy ze skupiny halo, CN, NO2i ORW, SRW, SÓR, SO2RW NRhRw, N+(Rh)2Rw, -Č(O)-RW, C(O)NRhRw, S02NRhRw, CO2RW, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw nebo fenylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi 20 skupinami R‘ nebo jednou až dvěma skupinami Ci_3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R';Ry a Rz znamenají atom vodíku; fenyl; -Ci^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až25 čtyřmi skupinami R' a popřípadě přerušený skupinami O...S, .NRW,_ .i1-Ýϋ.I* ” N*ŘhRw nebo C(O)-;........nebo Rx a Ry spolu s kterýmikoli mezilehlými atomy znamenají 4- 6-členný nasycený kruh popřípadě přerušený skupinou O, S, SO2,NRW, N*RhRw nebo -C(O)-, nesubstituovaný nebo substituovaný30 jednou až čtyřmi skupinami R', • · * » « »« « «·· · ·-130 a kde skupiny Rx a Ry spolu znamenají 4 - 6-členný kruh jak definováno výše, Rz je jak definováno výše nebo R2 znamená další nasycený 4 - 6-členný kruh fúzovaný s kruhem společně tvořeným skupinami Rx a Ry, popřípadě přerušený skupinami O, S, NRW nebo s -C(O)-, kde uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo čtyřmi skupinami R'.2. Sloučenina podle nároku Ί, kde'skupina COsMíznamená karboxvlátovv aniont. ,
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna skupina R znamená skupinu Obsahující kladně nabitou skupinu a zbývající skupiny R jsou ?zvoleny z atomu vodíku a přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi i5 skupinami Rd. .
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde jedna skupina R znamená . <skupinu obsahující kladně nabitou skupinu a zbývající skupiny R , M •Λί znamenají atom vodíku. J
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde skupiny R obsahují od jednoho do tří kladných nábojů.
- 6/“ ^ičnrčěniná' p^ i srn ρ Ιπ>““0 fcsahaj í - dv s ·25 kladné náboje, vyvážené karboxylátovým aniontem a záporně nabitý prótiiont.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna skupina R znamená -C-i-6 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, substituovanou jednou až čtyřmi skupinami Rd, kde jedna skupina Rd znamená skupinu -R* nebo Q.
- 8. Sloučenina, podle nároku 1, kde Q je zvoleno ze skupiny:r ©v a ViM i βr vN 'i a H . (CH2)b jrító-ff1L® (CHj).
- 9. Sloučenina podle nároku 8,,kde;Q znamená:(CH2)b /tWl-R“L® (CHj),L', 'a a b jsou jak bylo definováno výše a skupina Rx je zvolena ze skupiny: atom vodíku nebo Ci-3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, SO2| NRW, N+RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami: halo, CN, NO2, ORw, SRw, SORw, SO2Rw, NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, S02NRhRw, CO2RW, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)R, NRhC(O)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R1 nebo jednou až dvěma skupinami Cv3 alkyl s přímým neborozvětveným řetězcem? 25 kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo- substituované jednou až čtyřmi skupinami R1, a Rh, Rl a Rw jsou jak definováno výše.:4-/ •;k ··>.·-132.^:..» · Φ Φ Φ · ΦΦ « φ * 1 φ · φ φφ· ·
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kde Q znamená -N+RxRyR2, kde Rx, Ry a R2 jsou jak definováno výše.5
- 11. Sloučenina podle nároku 1, kde je prítomna jedna skupinaR , která je zvolena z: .io kde d znamená NRk; Rk znamená -C^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N*Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku..
- 12. Sloučenina podle nároku 1, kde:15 C02M znamená karboxylátový aniont;jedna skupina R připojená k naftosultamové skupině obsahuje alespoň jednu kladně nabitou skupinu a zbývající skupiny R jsou zvoleny z atomů vodíku a alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstítuovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi2o skupinami Rd;Rď je jak definováno výše;Rh znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem:__ .. .......... ...Q je zvoleno ze skupiny:(CH2)b ^-N©\xN-R l? (CH2)a9 99 9 9 • 9 9·-ise-10, kde L* je jak definováno výše; a a b znamenají 2 a Rxje zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo Cm alkyf s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, SO2, NRW, N*RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený, řetězec je substituovaný nebo nesubstituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN,.N02, 0Rw, SRW, SORw, SO2Rw, NRhRw, N*(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(0)NRhRw, SO2NRhR\ CO2RW, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NŘhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které/mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R' nebo jednou „až_dv.ěma_skupinami..C.MvalkyLs-přímým_nebo-rozv-ětv.eným_řetězcem,„ kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R‘;R* je zvoleno z:kde d znamená NRk; Rk znamená -Cm alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk„ kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.
- 13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce la:I .RH,C H0 u u R’Ia C02M nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: C02M znamená karbúxylátový aniont;' · φF Φ «ΦΦΦ Φ- 13* • · jedna skupina R obsahuje kladně nabitou skupinu a zbývající skupiny R jsou zvoleny z atomů vodíku a alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi skupinami Rd;Rd je jak definováno výše;Q je zvoleno ze skupiny: ------rNf-W-HVh ;(CH.2)b f K \ .'a \.......l L° (CHj),. .kde L‘, a ab jsou jak definováno výše a Rx je zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo Ci 3 alkyl s : přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo, dvěma skupinami O, S, SO, <SO2, NRW, N+RhRw, nebo -C(O)-, : kde . uvedený . řetězec jeΊ5 substituovaný nebo nesubstituovaný jednou áž čtyřmi skupinami, halo, CNi N02, ORW, SRW, SORW, ŠO2Rw, NRhR”, N+(Rh)2Rw, -C(O)-R, C(O)NRhRw, SO2NRhR, C02Rw, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R' nebo jednou20 až dvěma skupinami Ckj alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R‘;Rh znamená atom vodíku nebo Ci-β alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; '25 RW je jak definováno výšeR* je zvoleno z:JL// xT\ d-yJL/· d-13$·« · · « » a ·· a *a· · <a · « «a aa aa a* kde d znamená NRk; Rk znamená -C^ alkyl s přímým nebo í rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.5
- 14. Sloučenina podle nároku lobecného vzorce lb:nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde;CO2M znamená.karboxylátový aniont;jedna skupina R připojená k . naftosultamové skupině, která obsahuje alespoň jednu kladně nabitou skupinu a další skupina R je is zvolena z atomu vodíku a Ci-β alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi skupinami Rd;Rd je jak definováno výše;Q je zvoleno ze skupiny:(CH2)h3-Ne\^N-R« e\ 1L (CH.)· _ kde ·!.*, a a b jsou jak definováno výše a Rx je zvoleno ze“ 25 skupiny: atom vodíku nebo Ci-a alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, SO2l NRW, N*RhRw, nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec je »0 90 000 dě7‘· «· · substituovaný nebo nesubstituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN, NO2, OR, SRw, SOR, SOjR, NRi,R N*(Rb)2Rw, -C(O)-R, C(O)NRhRw, SO2NRhRw, CO2RW, OC(O)RW, OC(O)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw,.,nebo, fenyl nebo heteroaryi, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až .čtyřmi skupinami R/nebo jednou až dvěma skupinami C1.3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde uvedené, alkylové skupiny -jsou?'vnesubstituováné nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami RjRh Znamená atom vodíku nebo Ci-$ alkyl s přímým neboÁa ;Γ·! ,/ i/ h'A*10 ; rozvětveným řetězcem; „ , , Rw je jak definováno výše; R* je zvoleno z://Χ Z II d-y kde d znamená NRk; Rk znamená -C^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N*Rk,. kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku, kde v rámci této skupiny jsou všechny ostatní proměnné skupiny podle definice týkající se vzorce I.
- 15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce lc:φ* t • φφφ ·» φ · φφφ • φ φ φ ··9 9 Φ Φ Φ ··» * 1 φ Φ ' Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ ΦΦ · · nebo její farmaceuticky přijatelná súl, kde:C02M znamená karboxylátový aniont;jedna skupina R je připojena na „naftosultamovou skupinu obsahující kladně nabitou skupinu a .další skupina R je zvolena 's z:atomu vodíku, halo a Ci^ ,alkylu s přímým 'nebo- rozvětveným ' řetězcem,nesubstituovaného nebo .substituovaného jednouvaž čtyřmi skupinami Rd;Rd je jak definováno výše;—-—Q je-zvoleno ze skupiny:—:—— - . . '· ·. '/ ' J \Á ,... Γ-10 (CHjlbX (CHJ.kde L', a a b jsou jak definovány výše a Rx,znamená skupinu zvolenou ze skupiny: atom vodíku nebo a Ci^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma, skupinami O, S, SO, S02, NRW, N*RhRw, nebo -C(0)-, kde uvedený řetězec je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN, N02l ORW, SR*. SORW, SO2R*, NRhR* N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(0)NRhRw, SO2NRhRw, CO2RW, OC(O)RW, 0C(0)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(O)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R4 nebo jednou až dvěma skupinami C1.3 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,„kde„uv-ederié_aÍky!Qvg-skupÍr!y~j se uf r ssu fc.s tií uoy ánéxn e-bo:Λ 4 ''I25 substituované jednou až čtyřmi skupinami R‘;Rh znamená atom vodíku nebo' C-ι-β alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;Rw je jak definováno výše;• 4 · * 4-138»· · • 4 44 '4 4 « • 4 44*44 <4 4 44 · ·♦R* je zvoleno z:Ή II d-y s kde d znamená NRk; Rk znamená -C^: alkyl s přímým nebo / rozvětveným řetězcem;.a e, g, x a y.znamenají CRm nebo.N+Rk,.kde Rk je jak definováno výše a R\znamená;atom vodíku.
- 16. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Id:nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:CQ2M znamená karboxylátový aniont;skupina R je připojena na naftosultamovou skupinu, která obsahuje kladně nabitou část, a další skupina R je zvolena z atomu vodíku, halogenu a Ci^ alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného jednou až čtyřmi skupinami Rd;α ci j i.i uv.d ii u^v.v.o e Q je zvoleno ze skupiny:r ®Γ(Χ 1-N i r Θ^σ i—n ii J v» (CH2)b r L L® (CH2)a- . · 19 9- 13Γ- kde L‘, a a b jsou jak definováno výše a R* je zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo Cm alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S, SO, SO2, NR. N*RhR, nebo -C(O)-,/kde uvedený řetězec je 5 nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo, CN, NO2, OR, SR, SOR, S02R, NRhR, N*(Rh)2R, -C(O)-R, C(O)NRhR, SO2NRhRw, CO2R, OC(O.)R, 0C(O)NRhR, NRhC(O)R, NRhC(O)NRhR', nebo fenyl nebo heteroaryl,-které mohou být,naopak popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami Ř‘nebo jednou io—-až-tremi—C7;i-alkyfovými—skupinami-s~přímým-nebo- rozvětveným ·-|<i0r·' Tir-— ' A·- ·, -t·.. řetězcem, kde alkylové skupiny jsou* nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R1;=.Rhv znamená-, atom vodíku nebo Cm alkyl s -přímým nebo rozvětveným řetězcem ;15 Rw je jak definováno výše;R* je zvoleno z:Γ//·
- 20 kde d znamená NRk; Rk znamená -Cm alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.O ,T-'I «9<I ♦ 99 • · 9 · « • 9 9- <4 ··'·?-140• 9 •v 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:R obsahuje kladně nabitou skupinu zvolenou ze skupiny: -R’, Q a Ci-s alkyl s přímým nebo rozvětveným .řetězcem substituovaný jednou skupinou Rd;s Rd je nezávisle:zvoleno z-R* nebo Q;Q je zvoleno ze skupiny:'„ί ®N-R‘1?(CHj), , kde.L', a a b jsou jak definováno výše a R* je zvoleno ze skupiny: atom vodíku nebo C^a alkyl s přímým nebo ?rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami /0, S, 11 ?SO, S02l NRW, N*RhRw, nebo -C(0)-, 'kde i uvedený řetězec je is nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo,CN, NO2i ORw, SRW, SÓRw, SO2R*, NRhRw, N*(Rh)2Rw, -C(O)-RW, Ó(O)NRhRw, SO2NRÍ1RW, CO2R\ OC(O)Rw, 0C(0)NRhRw, NRhC(O)Rw, NRhC(0)NRhRw, nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R‘ nebo jednou2o až dvěma C-|.3 alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou až čtyřmi skupinami R1;R* je zvoleno z:φ φ φ φ φ 1)-141 • Φ ·· kde d znamená NRk; Rk znamená -C-i^ alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N*Rk, kde Rk je jak definováno výše a Rm znamená atom vodíku.5 18. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce If:nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde: JR obsahuje kladně nabitou skupinu,zvolenou ze skupiny:-R*, Q v &a alkyl, s přímým nebo. rozvětveným řetězcem 'substituovaný r:jednou skupinou Rd;15 Rd je nezávisle zvoleno z -R* nebo Q;Q je zvoleno ze skupiny:tn ί · τχ, a J 'μ«Ρ VP (CHz)bÍ-W-rL® (CH2)a kde L‘, a a b jsou jak definováno výše a Rx je zvoleno zeTT .. .^ίϊ'ίΠίΠΐΖ^Μrňní~uňriíif riTnlohlrCrr*' ' ^ -‘a iirtf i—e—riřífiniÍfrw—'Alaiu-iLgÁjT.tiaHfámTrwV r · ^ ·.··-· , w, „ . „ w n . .. * , r I - * - |*» uri^ t H uvMW I Vfc » W * » *» ' ' J 1 1 řetězcem, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami O, S,SO, SO2, NR*, N+RhR* nebo -C(O)-, kde uvedený řetězec je2s nesubstítuovaný nebo substituovaný jednou až čtyřmi skupinami halo,CN, NO2, OR*. SR*, SOR* SO2R*, NRhR*, N*(Rh)2R*, -C(O)-R*,C(O)NRhR* SO2NRhR*, C02R*, OC(O)R*, OC(O)NRhR*, NRhC(O)R*.• I · • *·· • · · • · «·· φφ* >-142Τ V * • · φ* ·* Φ 4 * «« · ΦΦ ··NRhC(O)NRhRw,l nebo fenyl nebo heteroaryl, které mohou být zase popřípadě substituovány jednou až čtyřmi skupinami R' nebo jednou až dvěma Ci.3 alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkylové skupiny < jsou nesubstituované nebo s substituované jednou až čtyřmi skupinami R1;R* je zvoleno z:io kde d znamená NRk; Rk znamená -Ci^ alkyl S ipřímým nebo rozvětveným řetězcem; a e, g, x a y znamenají CRm nebo N+Rk, kde Rk $ :·J fi i · 7.je jak definováno výše a Rm.znamená atom vodíku.15. „19, Sloučenina podle nároku 17, kde:R znamená (CH2)b 1L 3 - .-{CH2),.5-N3Vn-H‘ 1 •l? (CHj)a20 a Rx, a, b a L‘jsou jak definovány výše.φ'ϊ φ φ ···V« · « ·» φφφφ t φ » « φφφ»Λ « «ΦΦ · * • * * «Φ *· kdeR znamená-143 (CH2)bL ' ' .-(CH^-NeJN-a’ - L® ' a Rx, a, b a L* jsou jak definovány výše.2.1. ^Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce:OO9 920 kde L' je farmaceuticky přijatelný protiiont.
- 22. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce:·« · • · * · · • * i ♦ · • ·· · · · • · · · ·-14624Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina uvedená v následujících tabulkách:Tabulka
9 Q OH § Λ u 10 Á N. is 11 Q ' F $ <-b u TT 4 7t u »r H Η2γΐ H2N 0 12 (¾ n; 13 6 n; b-n“*'1 μ ň N. 1 >1— u9 9 9 « 9TabulkaX* Q Xi T Q HC~\ XX Q 27 0 28 Π N. <-b 29 30 ó w 31 n N. U-ί 32 6j N- ^-r> »1 9 * 9 • 9 9 • ···9 9 * 9 99 9 9 «9 * «9 99-149-Tabulka# 2 u fP 2 . -1 řT 2 nh2 ......................1 ........ HO^ F ...................1 38 ----------------------V ----------------- - ' ' ··-·' j ' - · U’T-............... ·->· Φ 39 ,<..... >-b 40 ' 6 n; '-b ii-41- lT £ ,CH3 Γ C) N\ U-i 42 > - n N· 4.i n N. . d-i Tabulkaff Q MU- a: H. fP Q HO. J u β ,CH3 ..... ...... T-fci............... 1 ...................... , . li— π· ~ R tJ-f 1·ψ·| 1 — ·' ,.Ή**ΙΉ' » -p·- -r- Γ— cs: l Nf «-Ή ~TV řTr n; i— ~~~Q.................... •TJ·.·,». .. -1« fl · · • · ·· • * • ·-151 ΐί• fl · « » *1· * • •fl «. fl fl »· aTabulka• _ ________ Ir . ... 0 . , s 0 , NH, HCL c / Λ ' p- ' 49 ň 50 Á 5 i ' N. n; V <-b ’-'Γ'1 . ,’-Η. Tabulkau 52 Ώ . tl................ | ”' £ 2 OH / . J íí 7T 54 2 Γ5 . ' .....· 111 , . .......... a- ·ίπ.·4-------- — -~·------------1 uf ----1----------...... .......'i........ --------------N........ · ..... <J-1 - -Mr-C··..^· --. |V---Γ— •ΐ φφ φ • ··* φφ φ ··· ·*·· φ · · φ φ ♦·? ··- · · φ φ φ φ · · ♦ * φ·-154•·ί λ;ί . ΐ>a · • ··· a i aa · a a * a • a a a a a * · a.. a a a « a a a a a a aa aaaa aa aa-157kde L’ znamená farmaceuticky přijatelný protiont. - 25. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle' nároku 1 spolu5 s farmaceuticky přijatelným nosičem.1 26. Farmaceutický prostředek vyrobený spojením sloučeniny podIe_náro kuJ_s_f.armaceuticky přijatelným nosičem. _Ší íi , f· bii ió. 27. Způsob léčení nebo prevence bakteriální infekce u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle.nároku 1 uvedenému pacientovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1618496P | 1996-04-24 | 1996-04-24 | |
| GBGB9609741.5A GB9609741D0 (en) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Carbapenem antibacterial compounds compositions containing such componds and methods of treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ340798A3 true CZ340798A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=26309297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983407A CZ340798A3 (cs) | 1996-04-24 | 1997-04-21 | Karbapenemové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906313B1 (cs) |
| JP (1) | JP3176068B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000010599A (cs) |
| CN (1) | CN1074767C (cs) |
| AR (1) | AR006810A1 (cs) |
| AT (1) | ATE260915T1 (cs) |
| AU (1) | AU707459B2 (cs) |
| BG (1) | BG102949A (cs) |
| BR (1) | BR9708864A (cs) |
| CA (1) | CA2252402C (cs) |
| CO (1) | CO4990968A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ340798A3 (cs) |
| DE (1) | DE69727931T2 (cs) |
| EA (1) | EA001296B1 (cs) |
| EE (1) | EE03689B1 (cs) |
| ES (1) | ES2216142T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970213A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9901778A3 (cs) |
| ID (1) | ID16662A (cs) |
| IL (1) | IL126480A0 (cs) |
| IS (1) | IS4861A (cs) |
| NO (1) | NO984949L (cs) |
| NZ (1) | NZ332183A (cs) |
| PE (1) | PE64298A1 (cs) |
| PL (1) | PL186881B1 (cs) |
| SK (1) | SK283550B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802140T2 (cs) |
| TW (1) | TW539677B (cs) |
| WO (1) | WO1997040048A1 (cs) |
| YU (1) | YU46298A (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406457B1 (en) | 1994-03-02 | 2002-06-18 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
| US7163522B1 (en) | 1994-03-02 | 2007-01-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
| WO1998051677A1 (en) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
| US5908936A (en) * | 1997-05-13 | 1999-06-01 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
| ATE238305T1 (de) * | 1997-10-23 | 2003-05-15 | Merck & Co Inc | Antibakterielle carbapenem-verbindungen, zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten und behandlungsmethoden |
| AU739799B2 (en) * | 1997-10-23 | 2001-10-18 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| US6140318A (en) * | 1997-10-23 | 2000-10-31 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6271222B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| JP2002518402A (ja) * | 1998-06-17 | 2002-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム中間体の合成方法、及び製造された化合物 |
| AU4710999A (en) * | 1998-06-25 | 2000-01-10 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| CA2335571A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Merck & Co. Inc. | (heterocyclic) methyl substituted carbapenem antibacterials |
| US7672747B2 (en) | 2000-03-30 | 2010-03-02 | Lam Research Corporation | Recipe-and-component control module and methods thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5451579A (en) * | 1994-02-15 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | 1-β-methyl-carbapenem, compositions containing same and methods of use |
-
1997
- 1997-04-21 JP JP53823697A patent/JP3176068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 EP EP97920438A patent/EP0906313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 EE EE9800355A patent/EE03689B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 SK SK1454-98A patent/SK283550B6/sk unknown
- 1997-04-21 CZ CZ983407A patent/CZ340798A3/cs unknown
- 1997-04-21 TR TR1998/02140T patent/TR199802140T2/xx unknown
- 1997-04-21 HU HU9901778A patent/HUP9901778A3/hu unknown
- 1997-04-21 CA CA002252402A patent/CA2252402C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 CN CN97195741A patent/CN1074767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 WO PCT/US1997/006626 patent/WO1997040048A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-21 AU AU24629/97A patent/AU707459B2/en not_active Ceased
- 1997-04-21 KR KR1019980708482A patent/KR20000010599A/ko not_active Ceased
- 1997-04-21 NZ NZ332183A patent/NZ332183A/xx unknown
- 1997-04-21 EA EA199800949A patent/EA001296B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 DE DE69727931T patent/DE69727931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 ES ES97920438T patent/ES2216142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 AT AT97920438T patent/ATE260915T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 PL PL97329376A patent/PL186881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 BR BR9708864A patent/BR9708864A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 YU YU46298A patent/YU46298A/sh unknown
- 1997-04-21 IL IL12648097A patent/IL126480A0/xx unknown
- 1997-04-22 HR HR9609741.5A patent/HRP970213A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 PE PE1997000306A patent/PE64298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-23 ID IDP971350A patent/ID16662A/id unknown
- 1997-04-23 AR ARP970101648A patent/AR006810A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-23 TW TW086105293A patent/TW539677B/zh active
- 1997-04-24 CO CO97021827A patent/CO4990968A1/es unknown
-
1998
- 1998-10-06 IS IS4861A patent/IS4861A/is unknown
- 1998-10-23 NO NO984949A patent/NO984949L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 BG BG102949A patent/BG102949A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ340798A3 (cs) | Karbapenemové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| WO1995021841A1 (en) | 1-β-METHYL-CARBAPENEM, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND METHODS OF USE | |
| US5328904A (en) | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents | |
| WO1999012928A1 (en) | 3-(iodophenoxymethyl) carbapenem antibacterials | |
| US6255300B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| US5276149A (en) | 2-(N-imidazoliumphenyl)-carbapenems | |
| CA2335510A1 (en) | Naphtho[1,8-de]thiasin-2-yl methyl carbapenem antibacterials | |
| US6291448B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and method of treatment | |
| US6346525B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| US6294528B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and method of treatment | |
| EP0977567A1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| EP0509780A1 (en) | 2-phenanthridonyl carbapenems | |
| JP2002518446A (ja) | カルバペネム抗菌性化合物、前記化合物を含む組成物及び治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |