DE69727931T2

DE69727931T2 - Antibakterielle carbapenem-verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen undbehandlungsverfahren

Info

Publication number: DE69727931T2
Application number: DE69727931T
Authority: DE
Inventors: R. Robert WILKENING; W. Ronald RATCLIFFE; A. Timothy BLIZZARD
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2017-04-22
Also published as: JPH11508279A; PL186881B1; CN1074767C; EP0906313B1; HUP9901778A3; EP0906313A1; ES2216142T3; EE03689B1; EA001296B1; WO1997040048A1; TW539677B; CN1222912A; BG102949A; AU707459B2; IL126480A0; TR199802140T2; SK145498A3; NO984949L; EA199800949A1; PE64298A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Carbapenem-Antibakterika, bei denen der Carbapenem-Kern in der 2-Position mit einem durch eine CH₂-Gruppe verknüpften Naphthosultam substituiert ist. Das Naphthosultam ist mit verschiedenen Substituentengruppen, einschließlich wenigstens einer kationischen Gruppe, weiter substituiert.
Die Carbapeneme der vorliegenden Erfindung eignen sich gegen grampositive Mikroorganismen, insbesondere gegen methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA), methicillinresistenten Staphylococcus epidermidis (MRSE) und methicillinresistente koagulasenegative Staphylokokken (MRCNS). Die antibakteriellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden daher einen wichtigen Beitrag zur Therapie für die Behandlung von Infektionen, welche von diesen schwer zu bekämpfenden Pathogenen hervorgerufen werden. Es besteht ein wachsender Bedarf an gegen solche Pathogene (MRSA/MRCNS) wirksamen Mitteln, die gleichzeitig relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der Erfindung werden dargestellt durch Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
R¹ H oder Methyl bedeutet,
CO₂M eine Carbonsäure, ein Carboxylatanion, eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe oder eine durch eine Schutzgruppe geschützte Carbonsäure bedeutet,
P Wasserstoff, Hydroxyl, F oder durch eine Hydroxyl-Schutzgruppe geschütztes Hydroxyl bedeutet,
jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: -R*, -Q, Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO₂, -NR^aR^b, -OR^c, -SR^c, -C(O)NR^aR^b, -C(O)OR^h, -S(O)R^c, -SO₂R^c, -SO₂NR^aR^b, -NR^aSO₂R^b, -C(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aCO₂R^h, -OCO₂R^h, -NR^aC(O)R^b, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, und -C_3-7-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen,
mit der Maßgabe, daß wenigstens 1 R vorhanden ist, welches wenigstens 1 positive Ladung enthält,
jedes R^a, R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, -R*, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, oder -C_3-7-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, bedeutet
oder R^a und R^b, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere O, S, NR^c, wobei R^c wie oben definiert ist, oder -C(O)- unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist,
oder R^b und R^c, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein bis drei O, S, NR^a, wobei R^a wie oben definiert ist, oder -C(O)- unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist,
jedes R^d unabhängig Halogen, -CN, -NO₂, -NR^eR^f, -OR^g, -SR^g, -CONR^eR^f, -COOR^g, -SOR^g, SO₂R^g, -SO₂NR^eR^f, -NR^eSO₂R^f, -COR^e, -NR^eCOR^f, -OCOR^e, -OCONR^eR^f, -NR^eCONR^fR^g, -NR^eCO₂R^h, -OCO₂R^h, -C(NR^e)NR^fR^g, -NR^eC(NH)NR^fR^g, -NR^eC(NR^f)R^g, -R* oder -Q bedeutet,
R^e, R^f und R^g Wasserstoff, -R*, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, bedeuten
oder R^e und R^f, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls mit ein bis drei O, S, -C(O)- oder NR^g, wobei R^g wie oben definiert ist, unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist,
jedes Rⁱ unabhängig Halogen, -CN, -NO₂, Phenyl, -NHSO₂R^h, -OR^h, -SR^h, -N(R^h)₂, -N⁺(R^h)₃, -C(O)N(R^h)₂, -SO₂N(R^h)₂, Heteroaryl, Heteroarylium, -CO₂R^h, -C(O)R^h, -OCOR^h, -NHCOR^h, Guanidinyl, Carbamimidoyl oder Ureido bedeutet, jedes R^h unabhängig Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige -C_1-6-Alkylgruppe, eine -C_3-6-Cycloalkylgruppe oder Phenyl bedeutet oder, wenn zwei R^h-Gruppen vorhanden sind, die R^h-Gruppen zusammengefaßt sein können und einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder zwei O, S, SO₂, -C(O)-, NH und NCH₃ unterbrochen ist,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei:
a und b 1, 2 oder 3 sind,
L^– ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion ist,
α O, S oder NR^s bedeutet,
β, δ, λ, μ und σ CR^t, N oder N⁺R^s bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein β, δ, λ, μ und σ N⁺R^s ist,
R* ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei:
d O, S oder NR^k bedeutet,
e, g, x, y und z CR^m, N oder N⁺R^k bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eines von e, g, x, y und z in irgendeiner bestimmten Struktur N⁺R^k bedeutet,
R^k Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, oder -(CH₂)_nQ, wobei n = 1, 2 oder 3 und Q wie zuvor definiert ist, bedeutet,
jedes R^m unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO₂, -NRⁿR^o, -ORⁿ, -SRⁿ, -CONRⁿR^o, -COOR^h, -SORⁿ, -SO₂Rⁿ, -SO₂NRⁿR^o, -NRⁿSO₂R^o, -CORⁿ, -NRⁿCOR^o, -OCORⁿ, -OCONRⁿR^o, -NRⁿCO₂R^h, -NRⁿCONR^oR^h, -OCO₂R^h, -CNRⁿNR^oR^h, -NRⁿCNHNR^oR^h, -NRⁿC(NR^o)R^h, gerad- oder verzweigtkettigem -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, -C_3-7-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, und -(CH₂)_nQ, wobei n und Q wie oben definiert sind,
Rⁿ und R^o Wasserstoff, Phenyl, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, bedeuten,
jedes R⁶ unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, bedeutet,
jedes R^t unabhängig Wasserstoff, Halogen, Phenyl, -CN, -NO₂, -NR^uR^v, -OR^u, -SR^u, -CONR^uR^v, -COOR^h, -SOR^u, -SO₂R^u, -SO₂NR^uR^v, -NR^uSO₂R^v, -COR^u, -NR^uCOR^v, -OCOR^u, -OCONR^uR^v, -NR^uCO₂R^v, -NR^uCONR^vR^w, -OCO₂R^v, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R_i-Gruppen, bedeutet,
R^u und R^v Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeuten, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen,
oder R^u und R^v, zusammen mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere O, S, NR^w oder -C(O)- unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist,
jedes R^w unabhängig Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, C_3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Rⁱ-Gruppen, bedeutet
oder R^h und R^w, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 5–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO₂, NH oder NCH₃
R^x Wasserstoff oder ein gerad- oder verzweigtkettiges C_1-8-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R^y und R^z Wasserstoff, Phenyl, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen und gegebenenfalls unterbrochen durch O, S, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, bedeuten
oder R^x und R^y, zusammen mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch O, S, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)- unterbrochen ist, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Rⁱ-Gruppen,
und wenn R^x und R^y zusammen einen wie oben definierten 4–6gliedrigen Ring bedeuten, R^z wie oben definiert ist oder R^z einen zusätzlichen gesättigten 4–6gliedrigen Ring bedeutet, der an den Ring kondensiert ist, der durch die zusammengefaßten Reste R^x und R^y dargestellt wird, gegebenenfalls unterbrochen durch O, S, NR^w oder -C(O)-, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren sind hierin ebenfalls umfaßt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung wird hier im Detail beschrieben, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, die nachstehend definierten Bezeichnungen verwendet werden.
Carboxylat-Anion bedeutet eine negativ geladene Gruppe -COO^–.
Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders definiert, einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Es kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugte Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Wenn sie substituiert sind, können die Alkylgruppen an einem beliebigen verfügbaren Verknüpfungspunkt mit bis zu vier Substituentengruppen, ausgewählt aus R^d und Rⁱ, wie definiert, substituiert sein. Wenn die Alkylgruppe als mit einer Alkylgruppe substituiert bezeichnet wird, so wird dies austauschbar mit "verzweigte Alkylgruppe" verwendet.
Cycloalkyl ist eine Alkylspezies mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen ohne alternierende oder resonierende Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen. Es kann 1 bis 4 Ringe umfassen, die kondensiert sind.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u. a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl.
Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Aryl bedeutet aromatische Ringe, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und dergleichen, sowie Ringe, die kondensiert sind, z. B. Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen. Eine Arylgruppe enthält daher wenigstens einen Ring mit wenigstens 6 Atomen, wobei bis zu fünf solche Ringe vorliegen, in denen bis zu 22 Atome sind, mit alternierenden (resonieren den) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl. Arylgruppen können definitionsgemäß ähnlich substituiert sein. Bevorzugte substituierte Aryle sind u. a. Phenyl und Naphthyl.
Die Bezeichnung "Heteroaryl" (Het) bedeutet eine monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen mit wenigstens einem Heteroatom, O, S oder N, wobei ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom der Verknüpfungspunkt ist und wobei ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder S, ersetzt sind und wobei 1 bis 3 weitere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff-Heteroatome ersetzt sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls wie hierin beschrieben substituiert ist. Beispiele dieses Typs sind Pyrrol, Pyridin, Oxazol, Thiazol und Oxazin. Weitere Stickstoffatome können zusammen mit dem ersten Stickstoff und Sauerstoff oder Schwefel vorliegen, was z. B. Thiadiazol ergibt. Beispiele sind u. a. folgende:
Heteroarylium bedeutet Heteroarylgruppen, die ein quaternäres Stickstoffatom und somit eine positive Ladung tragen. Beispiele sind u. a. folgende:
Wenn an einem speziellen Stickstoffatom in einem Ring, der ein oder mehrere weitere Stickstoffatome enthält, eine Ladung gezeigt ist, ist es selbstverständlich, daß die Ladung sich durch auftretende Ladungsresonanz auch auf einem anderen Stickstoffatom befinden kann.
Die Bezeichnung "Heterocycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe (nichtaromatisch), bei der eines der Kohlenstoffatome im Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt ist, und wobei bis zu drei weitere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sein können.
Die Bezeichnungen "quaternärer Stickstoff" und "positive Ladung" bedeuten tetravalente, positiv geladene Stickstoffatome, einschließlich z. B. positiv geladener Stickstoff in einer Tetraalkylammoniumgruppe (z. B. Tetramethylammonium), Heteroarylium (z. B. N-Methylpyridinium), basische Stickstoffe, die bei physiologischem pH-Wert protoniert sind, und dergleichen. Kationische Gruppen umfassen daher positiv geladene stickstoffhaltige Gruppen sowie basische Stickstoffe, die bei physiologischem pH-Wert protoniert sind.
Die Bezeichnung "Heteroatom" bedeutet O, S oder N, ausgewählt auf unabhängiger Basis.
Halogen und "Halo" bedeuten Brom, Chlor, Fluor und Iod.
Alkoxy bedeutet C₁-C₄-Alkyl-O-, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls wie hier beschrieben substituiert ist.
Wenn eine Gruppe als "substituiert" bezeichnet wird, bedeutet dies, sofern nichts anderes angegeben ist, daß sich an der Gruppe 1 bis 4 Substituenten befinden. Was R, R^a, R^b und R^c betrifft, so sind die an den Alkylgruppen zur Verfügung stehenden Substituenten ausgewählt aus den Werten von R^d. Viele der variablen Gruppen sind gegebenenfalls mit bis zu vier Rⁱ-Gruppen substituiert. Was R^e, R^f und R^g betrifft, so sind, wenn diese Variablen substituiertes Alkyl bedeuten, die daran verfügbaren Substituenten ausgewählt aus den Werten von Rⁱ.
Wenn eine funktionelle Gruppe als "geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, daß die Gruppe in modifizierter Form vorliegt, um unerwünschte Nebenreaktionen an der geschützten Stelle auszuschließen. Geeignete Schutzgruppen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus der vorliegenden Anmeldung ersichtlich sein, wenn das Wissen des Stands der Technik berücksichtigt wird und auf Standard-Lehrbücher, wie z. B. Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York (1991), Bezug genommen wird. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind in der gesamten Beschreibung enthalten.
Bei einigen der Carbapenem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist M eine leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe, und/oder P bedeutet ein Hydroxyl, das durch eine Hydroxylschutzgruppe geschützt ist. Solche herkömmlichen Schutzgruppen bestehen aus bekannten Gruppen, die verwendet werden, um die Hydroxyl- oder Carboxylgruppe während der hierin beschriebenen Syntheseverfahren schützend zu blockieren. Diese herkömmlichen Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d. h. sie können, falls erwünscht, durch Verfahren entfernt werden, die nicht zu einer Spaltung oder einem anderen Aufbrechen der verbleibenden Teile des Moleküls führen. Solche Verfahren sind u. a. die chemische und enzymatische Hydrolyse, die Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter milden Bedingungen, die Behandlung mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Nukleophil und die katalytische Hydrierung.
Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind u. a. Allyl, Benzhydryl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Silyl, wie z. B. t-Butyldimethylsilyl (TBDMS), Phenacyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl.
Beispiele für geeignete C-6-Hydroxyethylschutzgruppen sind u. a. Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und dergleichen.
Die Carbapenem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich per se und als ihre pharmazeutisch annehmbaren Salz- und Esterformen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren und Menschen. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbarer/s Ester, Salz oder Hydrat" bedeutet diejenigen Salz-, Ester und hydrierten Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die dem Pharmazeuten offensichtlich sein würden, d. h. diejenigen, die im wesentlichen nichttoxisch sind und die die erwünschten pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindungen, wie z. B. Schmackhaftigkeit, Absorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung, zur Verfügung stellen. Andere Faktoren, die praktischerer Natur sind, die ebenfalls wichtig bei der Auswahl sind, sind die Kosten der Rohmaterialien, die Leichtigkeit der Kristallisation, die Ausbeute, die Stabilität, die Löslichkeit, die Hygroskopizität und die Fließfähig keit der resultierenden Arzneistoff-Masse. Zweckmäßigerweise können pharmazeutische Zusammensetzungen aus den Wirkstoffen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern hergestellt werden. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen unter Verwendung der neuen Carbapenem-Verbindungen als Wirkstoff.
Was den Rest -CO₂M betrifft, der in 3-Stellung an den Carbapenem-Kern gebunden ist, so stellt dieser eine Carbonsäuregruppe (M bedeutet H), ein Carboxylat-Anion (M bedeutet eine negative Ladung), einen pharmazeutisch annehmbaren Ester (M bedeutet eine esterbildende Gruppe) oder eine durch eine Schutzgruppe geschützte Carbonsäure (M bedeutet eine Carboxylschutzgruppe) dar. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, auf die oben Bezug genommen wurde, können die Form -COOM einnehmen, wobei M eine negative Ladung ist, die durch ein Gegenion, z. B. ein Alkalimetallkation, wie z. B. Natrium oder Kalium, ausgeglichen wird. Andere pharmazeutisch annehmbare Gegenionen können Calcium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium- oder Alkylammoniumkationen sein, wie z. B. Tetramethylammonium, Tetrabutylammonium, Cholin, Triethylhydroammonium, Meglumin, Triethanolhydroammonium usw.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, auf die oben Bezug genommen wurde, umfassen auch Säureadditionssalze. Somit können die Verbindungen der Formel I in Form von Salzen, die aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, verwendet werden. Unter diesen Salzen sind u. a. folgende: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
Die pharmazeutisch annehmbaren Ester sind derart, wie sie einem Pharmazeuten leicht ersichtlich sein würden, und sind u. a. zum Beispiel diejenigen, die im Detail in dem US-Patent Nr. 4 309 438 beschrieben sind. Von solchen pharmazeutisch annehmbaren Estern umfaßt sind diejenigen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert sind, wie z. B. Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl und andere, die detailliert in dem US-Pat. Nr. 4 479 947 beschrieben sind. Diese werden auch als "biolabile Ester" bezeichnet.
Biolabile Ester sind biologisch hydrolysierbar und können aufgrund ihrer guten Absorption durch den Magen oder die Darmschleimhaut, ihrer Resistenz gegenüber Magensäurezersetzung oder anderer Faktoren zur oralen Verabreichung geeignet sein. Beispiele für biolabile Ester sind u. a. Verbindungen, bei denen M eine Alkoxyalkyl-, Alkylcarbonyloxyalkyl-, Alkoxycarbonyloxyalkyl-, Cycloalkoxyalkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyaryl-, Alkylthioalkyl-, Cycloalkylthioalkyl-, Alkenylthioalkyl-, Arylthioalkyl- oder Alkylthioarylgruppe bedeutet. Diese Gruppen können in ihren Alkyl- oder Arylteilen mit Acyl- oder Halogengruppen substituiert sein. Die folgenden M-Spezies sind Beispiele für biolabile Ester bildende Reste: Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxypropyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Isopropyloxycarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, Phthalidyl und (2-Oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl.
L- kann vorhanden sein oder fehlen, je nachdem, ob es nötig ist, das passende Ladungsgleichgewicht aufrechtzuerhalten. Wenn es vorhanden ist, stellt L^– ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion dar. Die meisten aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleiteten Anionen sind geeignet. Repräsentative Beispiele für solche Gegenionen sind folgende:
Acetat, Adipat, Aminosalicylat, Anhydromethylencitrat, Ascorbat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bromid, Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Chlorid, Estolat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Methansulfonat, Pantothenat, Pectinat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Propionat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat und Tosylat. Andere geeignete anionische Spezies werden dem Durchschnittschemiker offensichtlich sein.
Ähnlich kann, wenn L^– eine Spezies mit mehr als einer negativen Ladung darstellt, wie z. B. Malonat, Tartrat oder Ethylendiamintetraacetat (EDTA), in Verbindung damit eine geeignete Zahl von Carbapenem-Molekülen gefunden werden, um das Gesamt-Ladungsgleichgewicht und die Gesamt-Ladungsneutralisation aufrechtzuerhalten.
Die Numerierung der Naphthosultam-Plattform ist wie folgt:
Wenigstens eine der an die Naphthosultam-Plattform gebundenen R-Gruppen enthält einen positiv geladenen Rest. Daher kann sie -R* oder Q oder einen Rest, der wiederum eine positiv geladene Gruppe enthält, umfassen.
Eine Unterklasse von Verbindungen der Formel I, die von Interesse ist, betrifft diejenigen Verbindungen, bei denen CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet. Daher bedeutet M in diesem Fall eine negative Ladung, die durch eine positiv geladene Gruppe, wie z. B. die positiv geladene R-Gruppe, ausgeglichen wird. Ähnlich kann, wenn die positiv geladene R-Gruppe mehr als eine positive Ladung trägt, ein negativ geladenes Gegenion vorliegen, das, in Kombination mit dem Carboxylatanion, die Gesamtladungsneutralität ergibt.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I, die von Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel I, bei denen 1 R eine Gruppe bedeutet, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die restlichen R-Gruppen ausgewählt sind aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen. Insbesondere enthält diese Unterklasse von Interesse Verbindungen der Formel I, wobei 1 R eine Gruppe bedeutet, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die restlichen R-Gruppen Wasserstoff sind.
Hinsichtlich des/der positiv geladenen Restes oder Reste, der/die in einer oder mehreren R-Gruppen enthalten ist/sind, ist es bevorzugt, daß 1–3 positive Ladungen vorhanden sind, und besonders bevorzugt, daß zwei positive Ladungen enthalten sind, ausgeglichen durch das Carboxylatanion und ein negativ geladenes Gegenion.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen, die von Interesse ist, wird durch Formel I dargestellt, wobei 1 R-Gruppe eine gerad- oder verzweigtkettige -C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, wobei 1 R^d-Gruppe -R* oder Q bedeutet. Daher ist ein positiv geladener Rest -R* oder Q an eine Alkylgruppe gebunden.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen von Interesse wird dargestellt durch Formel I, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Insbesondere wird die Gruppe von Verbindungen, die von Interesse ist, dargestellt durch Formel I, wobei Q bedeutet:
Innerhalb dieser Unterklasse von Verbindungen sind L^–, a und b wie ursprünglich definiert, und R^x ist wie ursprünglich definiert und bedeutet ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen von Interesse wird dargestellt durch Formel I, wobei Q -N⁺R^xR^yR^z bedeutet, wobei R^x, R^y und R^z wie ursprünglich definiert sind.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen von Interesse wird dargestellt durch Formel I, wobei 1 R*-Gruppe vorliegt und ausgewählt ist aus:
Innerhalb dieser Unterklasse bedeutet d NR^k, R^k bedeutet gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl und e, g, x und y bedeuten CR^m oder N⁺R^k, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel I, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen, dargestellt durch Formel I, wobei:
CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet,
1 R-Gruppe, die an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, wenigstens 1 positiv geladenen Rest enthält und die restlichen R-Gruppen ausgewählt sind aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen,
R^d wie ursprünglich definiert ist,
R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich in bezug auf Formel I definiert.
Eine bevorzugtere Unterklasse von Verbindungen der Erfindung wird dargestellt durch Formel Ia:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet,
1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die anderen R-Gruppen ausgewählt sind aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen,
R^d wie ursprünglich definiert ist,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet,
R^w wie ursprünglich definiert ist,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich in bezug auf Formel I definiert.
Eine weitere bevorzugtere Unterklasse von Verbindungen wird dargestellt durch Formel Ib:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet,
1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die andere R-Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen,
R^d wie ursprünglich definiert ist,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet,
R^w wie ursprünglich definiert ist,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich in bezug auf Formel I definiert.
Eine bevorzugtere Unterklasse von Verbindung wird dargestellt durch Formel Ic:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet,
1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die andere R-Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl,
unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen,
R^d wie ursprünglich definiert ist,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkyl gruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet,
R^w wie ursprünglich definiert ist,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich in bezug auf Formel I definiert.
Eine weitere bevorzugtere Unterklasse von Verbindungen wird dargestellt durch Formel Id:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet,
1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die andere R-Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen,
R^d wie ursprünglich definiert ist,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbro chen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet,
R^w wie ursprünglich definiert ist,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich in bezug auf Formel I definiert.
Noch bevorzugter betrifft die vorliegende Erfindung eine durch Formel Ia dargestellte Verbindung, wobei die R-Gruppe in 4-Stellung eine positive Ladung bedeutet und die R-Gruppen in den 3- und 5-Stellungen Wasserstoff bedeuten.
Spezielle können solche Verbindungen dargestellt werden durch Formel Ie:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
R einen positiv geladenen Rest enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: -R*, Q und einer mit 1 R^d-Gruppe substituierten geraden oder verzweigten C_1-6-Alkylkette,
R^d unabhängig ausgewählt ist aus -R* oder Q,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Ähnlich können solche Verbindungen dargestellt werden durch Formel If:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
R einen positiv geladenen Rest enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: -R*, Q und einer mit 1 R^d-Gruppe substituierten geraden oder verzweigten C_1-6-Alkylkette,
R^d unabhängig ausgewählt ist aus -R* oder Q,
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind,
R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Ein noch bevorzugtere Unterklasse von Verbindungen der Erfindung wird durch Formel Ie dargestellt, wobei:
R
bedeutet
und R^x, a, b und L^– wie ursprünglich definiert sind.
Eine weitere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Erfindung wird durch Formel Ig dargestellt:
wobei:
R
bedeutet
und R^x, a, b und L^– wie ursprünglich definiert sind.
Repräsentative Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind folgende:

Tabelle

Tabelle
Tabelle
Tabelle
Tabelle
Tabelle

Tabelle
Tabelle

Tabelle
Tabelle

Tabelle
Tabelle

Tabelle
Tabelle

Tabelle

Tabelle

Tabelle

wobei Q wie in den Tabellen definiert ist und L^– ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion bedeutet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung eines geeignet geschützten aktivierten 2-Hydroxymethylcarbapen-2-em-3-carboxylats mit einem Naphthosultam, Modifizierung der derart eingeführten Seitenkette nach Wunsch und anschließende Entfernung etwaiger vorhandener Schutzgruppen hergestellt, um das erwünschte Endprodukt zu ergeben. Das Verfahren wird durch das folgende allgemeine Schema veranschaulicht:
FLIESS-SHEMA A
In dem obigen Fließschema A sind P, R¹, R und M wie in bezug auf die Verbindungen der Formel I definiert.
P** bedeutet eine Carboxylschutzgruppe.
R^SC bedeutet eine Gruppe, die ausgewählt sein kann aus der Gruppe, bestehend aus R, wie es oben definiert ist, oder nicht, und wird nach Bedarf im Verlauf der Synthese einer Verbindung der Formel I modifiziert, um ein Element dieser Gruppe zu ergeben, und somit kann R^SC als ein Vorläufer von R betrachtet werden.
Q* bedeutet eine Gruppe, die mit Zwischenprodukt A2 (bei der Aktivierung von A2) auf eine Weise reagiert, die zum Einbau eines Elements der als Q oben definierten Gruppen in das Endprodukt führt, daher kann Q* als ein Vorläufer von Q betrachtet werden.
AR bedeutet ein geeignetes Alkylierungsreagenz, wie z. B. Methyliodid, Methylbromid, Benzyltrichloracetimidat, Methyltrifluormethansulfonat, Triethyloxoniumtetrafluorborat und dergleichen.
Die bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendete Naphthosultam-Seitenkettengruppe (SCG) ist in einigen Fällen in der chemischen Literatur beschrieben. In anderen Fällen wurden Vorläuferverbindungen, die leicht in das benötigte Naphthosultam umgewandelt werden können, in der Literatur beschrieben. In Fällen, wo das benötigte Naphthosultam nicht literaturbekannt ist, ist es notwendig, das Naphthosultam durch eine neuentwickelte Synthese zu synthetisieren. Ein Fachmann kann eine bereits veröffentlichte Synthese eines analogen Naphthosultams so anpassen, daß die benötigte Verbindung in einfacher Weise ohne übermäßiges Experimentieren hergestellt werden kann. Zahlreiche Beispiele für Naphthosultamsynthesen sind hierin beschrieben (siehe unten).
Die Naphthosultam-Seitenkettengruppe (SCG) wird zunächst mit einem geeignet geschützten Carbapen-2-em-3-carboxylat mit einer aktivierten Hydroxymethylgruppe in der 2-Stellung geschützt.
Der Carbapenemkern mit einem -CH₂OH-Substituenten in der 2-Stellung kann gemäß Schmitt, S. M. et al., J. Antibiotics 41 (6): 780–787 (1988), erhalten werden, dessen Lehren hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind. Die Carbonsäuregruppe am C-3 des Carbapenems wird im allgemeinen als eine Carboxylschutzgruppe, wie z. B. p-Nitrobenzyl (PNB), Allyl, p-Methoxybenzyl, Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl und dergleichen, geschützt. Darüber hinaus wird die Hydroxylgruppe der 6-(Hydroxyethyl)-Seitenkette gegebenenfalls mit einer Hydroxylschutzgruppe, wie z. B. Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), Acetyl, Allyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen, geschützt.
Die Zugabe der Naphthosultam-Seitenkettengruppe (SCG) zum Carbapenem wird durch Behandeln einer Lösung des Hydroxymethylcarbapenems und der Naphthosultam-Seitenkettengruppe in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Ether, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Benzol, Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen, mit einem (vorgemischten) geeigneten Aktivierungsreagenz, wie z. B. Diethylazodicarboxylat (DEAD)/Triphenylphosphin, Diisopropylazodicarboxylat (DIAD)/ Tributylphosphin und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C und 35°C etwa 5 bis 90 Minuten lang durchgeführt.
Alternativ können das Naphthosultam und das Carbapenem entweder mit dem Azodicarboxylat oder dem Phosphinreagenz in einem geeigneten vermischt werden, und die andere Komponente des Aktivierungsreagenzes (das Phosphin bzw. das Azodicarboxylat) kann zu dieser Mischung hinzugegeben werden. Wenn das Naphthosultam, das Carbapenem und das/die Aktivierungsreagenz(ein) vermischt worden sind, läßt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C und 35°C etwa 5 bis 90 Minuten lang ablaufen.
Die resultierende Mischung wird dann einem den Fachleuten bekannten Standard-Aufarbeitungsverfahren unterworfen, um ein rohes 2-naphthosultammethyl-substituiertes Carbapenem zu ergeben, das, falls notwendig, durch Umkristallisation oder durch Chromatographie auf Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln, wie z. B. Hexan, Ethylacetat, Ether, Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Methanol und dergleichen, als Elutionsmittel gereinigt wird.
Die Modifizierung der Naphthosultam-Seitenkette der Verbindungen A2, die im allgemeinen notwendig ist, um den geladenen Substituenten von A4 einzuführen, wird am besten vor der Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt. Für Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe in der Seitenkette enthalten, d. h. bei R^SC, kann ein positiv geladener Substituent in die Seitenkette eingeführt werden, indem zuerst die Hydroxylgruppe durch Umwandlung in eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. ein Triflat, Mesylat, Tosylat, Iodid, Chlorid, Bromid und dergleichen, aktiviert wird und dann die resultierende Abgangsgruppe mit einer Verbindung Q*, wie z. B. N-Methylimidazol, N-(2-Hydroxyethyl)imidazol, N-Methyldiazabicyclooctan, 1-(Carbamoylmethyl)-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octan, 1-(3-Hydroxyprop-1-yl)-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octan, Pyridin, Morpholin und dergleichen, die ein Stickstoffatom enthält, welches als Nukleophil dienen kann, ersetzt wird. Alternativ kann in manchen Fällen der geladene Substituent in die Naphthosultam-Seitenkette eingebaut werden, bevor das Naphthosultam zum Carbapenem zugegeben wird, oder er kann nach der Entfernung der Schutzgruppe von A2 eingeführt werden. Das Einführen des geladenen Substituenten durch Modifizierung von A2 vor der Entfernung der Schutzgruppen ist jedoch stark bevorzugt.
In manchen Fällen kann die Aktivierung der Hydroxylgruppe und der Ersatz durch Q*, um A3 zu erzeugen, in einem einzigen Schritt durchgeführt werden, wobei der basische Charakter der Verbindung Q* ausgenutzt wird und es als eine Base bei der Aktivierungsreaktion verwendet wird.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine geeignete Abgangsgruppe wird durch etwa 5- bis 120minütiges Behandeln der hydroxylsubstituierten Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ether, Benzol und dergleichen, mit einem Aktivierungsreagenz, wie z. B. Trimethansulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Toluolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C und 0°C durchgeführt. Das dabei erhaltene Zwischenprodukt enthält eine Abgangsgruppe, die durch etwa 0,25- bis 24stündige Behandlung einer Lösung des Zwischenprodukts in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und dergleichen, bei etwa –10°C bis 50°C mit einem Überschuß Natriumiodid oder Kaliumiodid in eine alternative Abgangsgruppe, Iodid, umgewandelt werden kann.
In vielen Fällen wird das Iodid in ausreichend reiner Form erhalten, so daß es ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. Zur leichteren Handhabung kann das Iodid, wenn es nicht kristallin ist, aus Benzol gefriergetrocknet werden, um einen amorphen, leicht zu handhabenden Feststoff zu ergeben.
Die aktivierte Hydroxylgruppe oder das aktivierte Iodid wird durch Umsetzung des aktivierten Zwischenprodukts mit Reagenz Q* verdrängt. In manchen Fällen können die Aktivierung und die Verdrängung der Hydroxylgruppe in einem einzigen Schritt durchgeführt werden. Das Aktivierungsreagenz wird zu einer Lösung der hydroxylsubstituierten Verbindung in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ether, DMF, Benzol, Acetonitril, DMSO und dergleichen, wie in den vorhergehenden Abschnitten beschrieben zugegeben. Das resultierende aktivierte Zwischenprodukt wird mit 1–3 Moläquivalenten Verbindung Q* bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und 50°C etwa 15 bis 120 Minuten lang behandelt. In manchen Fällen es ist wünschenswert, das aktivierte Zwischenprodukt in einem Lösungsmittel zu bilden, das aktivierte Zwischenprodukt zu isolieren und die Verdrängungsreaktion in einem anderen Lösungsmittel durchzuführen. In anderen Fällen kann die Verdrängung ohne Isolierung des Zwischenprodukts durchgeführt werden, und in Fällen, wo Q* auch als Base verwendet wird, kann sie sogar gleichzeitig mit der Bildung des aktivierten Zwischenprodukts erfolgen.
In Fällen, wo die Verdrängungsreaktion am besten durch Verwendung des Iodids durchgeführt wird, wird eine Lösung des Iodids mit einer etwa äquivalenten Menge (0,9–1,05 Moläquivalente) Verbindung Q* vereint. Ein Silbersalz einer nichtnukleophilen Säure, wie z. B. Silbertrifluormethansulfonat, Silbertetrafluorborat und dergleichen, wird anschließend zugegeben. Obwohl die Reaktion in Abwesenheit des Silbersalzes ablaufen wird, läuft die Reaktion in Gegenwart des Silbersalzes schneller ab. Außerdem unterstützt das Silbersalz die Entfernung des verdrängten Iodids aus der Reaktionsmischung, was die Effizienz nachfolgender Schritte verbessern kann. Die resultierende Mischung wird anschließend einer den Fachleuten bekannten Standard-Aufarbeitung unterworfen, um ein Rohprodukt zu ergeben, das, falls notwendig, durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt wird.
Ein alternatives Verfahren zur Einführung einer positiven Ladung in die Seitenkette kann auf Seitenketten (d. h. R^SC-Gruppen) angewandt werden, die ein Stickstoffatom enthalten, welches durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel AR, wie z. B. Methyliodid, Methylbromid, Benzyltrichloracetimidat, Methyltrifluormethansulfonat, Triethyloxoniumtetrafluorborat und dergleichen, quaternisiert werden kann. Die Quaternisierung des Stickstoffatoms in der Seitenkette wird durch Behandlung einer Lösung der Verbindung mit einem leichten Überschuß (1,05 bis 1,2 Moläquivalente) des Alkylierungsreagenzes bewirkt.
Die Synthese der Zielverbindung wird durch Entfernen etwaiger Schutzgruppen, die in dem vorletzten Zwischenprodukt vorhanden sind, unter Verwendung von den Fachleuten gut gekannten Standardverfahren abgeschlossen. Das Endprodukt, von dem die Schutzgruppen entfernt worden sind, wird anschließend, falls notwendig, gereinigt, wobei Standardverfahren, wie z. B. Ionenaustauschchromatographie, HPLC auf Umkehrphasen-Kieselgel, MPLC auf Umkehrphasen-Polystyrolgel und dergleichen oder Umkristallisation, verwendet werden.
Das Endprodukt kann strukturell durch Standardverfahren, wie z. B. NMR, IR, MS und UV, charakterisiert werden. Zur leichteren Handhabung kann das Endprodukt, falls es nicht kristallin ist, aus Wasser gefriergetrocknet werden, um einen amorphen, leicht zu handhabenden Feststoff zu ergeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche Antibakterika, die gegen verschiedene grampositive und in geringerem Umfang gegen verschiedene gramnegative Bakterien wirksam sind, und sind demzufolge bei der Menschen- und Tiermedizin von Nutzen.
Viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gegen MRSA/MRCNS biologisch wirksam. Die antibakterielle In-vitro-Wirkung ist aus der In-vivo-Wirkung vorhersagbar, wenn die Verbindungen an ein mit einem empfänglichen Bakterienorganismus infiziertes Säugetier verabreicht werden.
Durch Anwendung von Standard-Suszeptibilitätstests wurde ermittelt, daß die Verbindungen der Erfindung gegen MRSA wirksam sind.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Kombinieren mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Beispiele für solche Träger sind nachstehend angegeben.
Die Verbindungen können in Pulver- oder Kristallform, in flüssiger Lösung oder in Suspension eingesetzt werden. Sie können durch eine Reihe von Mitteln verabreicht werden; diejenigen von Hauptinteresse sind u. a.:
topisch, oral und parenteral durch Injektion (intravenös oder intramuskulär).
Zusammensetzung zur Injektion, ein bevorzugter Verabreichungsweg, können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisbehältern hergestellt werden. Die injizierbaren Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können verschiedene Formulierungsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform (gefriergetrocknet oder nicht gefriergetrocknet) zur Wiederauflösung zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel steriles Wasser, vorliegen. Bei injizierbaren Zusammensetzungen besteht der Träger typischerweise aus sterilem Wasser, Salzlösung oder einer anderen injizierbaren Flüssigkeit, z. B. Erdnußöl für intramuskuläre Injektionen. Verschiedene Puffermittel, Konservierungsstoffe und dergleichen können ebenfalls enthalten sein.
Topische Applikationen können in Trägern, wie z. B. in hydrophoben oder hydrophilen Basen, um Salben, Cremes, Lotionen zu bilden, in wäßrigen, öligen oder alkoholischen Flüssigkeiten, um Lacke zu bilden, oder in trockenen Verdünnungsmitteln, um Pulver zu bilden, formuliert werden.
Orale Zusammensetzungen können solche Formen wie Tabletten, Kapseln, Oralsuspensionen und Orallösungen einnehmen. Die oralen Zusammensetzungen können Träger, wie z. B. herkömmliche Formulierungsmittel, verwenden und können u. a. Formen mit verzögerten Freisetzungseigenschaften sowie zur raschen Freisetzung umfassen.
Die zu verabreichende Dosis hängt größtenteils von dem Zustand und der Größe des zu behandelnden Subjekts, vom Weg und von der Häufigkeit der Verabreichung, von der Empfindlichkeit des Krankheitserregers auf die spezielle ausgewählte Verbindung, von der Virulenz der Infektionen und von anderen Faktoren ab. Solche Angelegenheiten werden jedoch dem Ermessen des routinierten Arztes gemäß den gut bekannten Behandlungsprinzipien auf dem Gebiet der antibakteriellen Behandlung überlassen. Ein weiterer Faktor, der das präzise Dosierungsregime beeinflußt, ist, neben der Natur der Infektion und der besonderen Identität des behandelten Individuums, das Molekulargewicht der Verbindung.
Die Zusammensetzungen zur Verabreichung an Menschen per Einheitsdosis können, egal ob flüssig oder fest, etwa 0,01 bis so viel wie etwa 99% des wirksamen Materials enthalten, wobei der bevorzugte Bereich bei etwa 10–60% liegt. Die Zusammensetzung wird im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 2,5 g des Wirkstoffs enthalten; im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, Dosismengen im Bereich von etwa 250 mg bis 1000 mg einzusetzen. Bei der parenteralen Verabreichung wird die Einheitsdosis typischerweise die reine Verbindung in steriler Wasserlösung oder in Form eines für die Lösung vorgesehenen löslichen Pulvers, das auf neutralen pH oder isotonisch eingestellt werden kann, umfassen.
Die hierin beschriebene Verbindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung einer Bakterieninfektion bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer zur Behandlung der Infektionen wirksamen Menge an das Säugetier.
Die bevorzugten Verfahren zur Verabreichung der antibakteriellen Verbindungen der Formel I sind u. a. oral und parenteral, z. B. die i. v. Infusion, der i. v. Bolus und die i. m. Injektion.
Für Erwachsene sind etwa 5–50 mg der antibakteriellen Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht, verabreicht ein- bis viermal täglich, bevorzugt. Die bevorzugte Dosis beträgt 250 mg bis 1000 mg des Antibakterikums, verabreicht ein- bis viermal pro Tag. Speziell wird für leichte Infektionen eine Dosis von etwa 250 mg zwei- oder dreimal täglich empfohlen. Für mittelschwere Infektionen wird gegen hochempfindliche grampositive Organismen eine Dosis von etwa 500 mg drei- oder viermal täglich empfohlen. Für schwere, lebensbedrohliche Infektionen kann gegen Organismen an den oberen Grenzen der Empfindlichkeit gegen das Antibiotikum eine Dosis von etwa 1000–2000 mg drei- bis viermal täglich empfohlen werden.
Für Kinder ist eine Dosis von etwa 5–25 mg/kg Körpergewicht, 2-, 3- oder 4mal pro Tag bevorzugt; eine Dosis von 10 mg/kg wird typischerweise empfohlen.
Die Verbindungen der Formel I gehören zur als Carbapeneme bekannten breiten Verbindungsklasse. Viele Carbapeneme sind gegen einen Angriff durch ein Nierenenzym, das als Dehydropeptidase (DHP) bekannt ist, empfindlich. Dieser Angriff oder die Zersetzung kann die Wirksamkeit des Carbapanem-Antibakterikums herabsetzen. Andererseits sind viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für einen solchen Angriff weniger empfindlich und benötigen daher nicht die Verwendung eines DHP-Inhibitors. Dessen Verwendung ist jedoch optional und als Teil der vorliegenden Erfindung vorgesehen. DHP-Inhibitoren und ihre Verwendung mit Carbapenemen sind z. B. in den Europäischen Patentanmeldungen Nr. 79102616.4, eingereicht am 24. Juli 1979 (Patent-Nr. 0 007 614) und 82107174.3, eingereicht am 9. August 1982 (Veröffentlichungsnummer 0 072 014), offenbart.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, wenn die DHP-Inhibierung erwünscht oder notwendig ist, wie in den obigen Patenten und veröffentlichten Anmeldungen beschrieben mit dem passenden DHP-Inhibitor kombiniert oder verwendet werden. Die angegebenen Europäischen Patentanmeldungen definieren das Verfahren zur Ermittlung der DHP-Empfindlichkeit der vorliegenden Carbapeneme und offenbaren geeigneten Inhibitoren, Kombinationszusammensetzungen und Behandlungsverfahren. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von Verbindung der Formel I : DHP-Inhibitor in den Kombinationszusammensetzungen beträgt etwa 1 : 1.
Ein bevorzugter DHP-Inhibitor ist 7-(L-2-Amino-2-carboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyclopropancarboxamid)-2-heptensäure oder ein geeignetes Salz davon.
Die Erfindung wird in Verbindungen mit den folgenden nichtlimitierenden Beispielen weiter beschrieben.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 SYNTHESE VON 5-(TRIMETHYLSILYLOXYMETHYL)-1,8-NAPHTHOSULTAM
Schritt 1: 5-Brom-1,8-naphthosultam
Eine Suspension von 1,8-Naphthosultam (5 g, 24,4 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde mit einer dunklen Lösung von Iod (6,5 g, 25,6 mmol) und Brom (1,3 ml, 25,2 mmol) in Essigsäure (20 ml) 10 Minuten lang behandelt. Die Suspension wurde weitere 95 Minuten gerührt, dann 30 Minuten lang in ein Ölbad bei 60°C gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zu einer 1%igen wäßrigen NaHSO₃-Lösung (300 ml) zugegeben. Der dunkle Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Der resultierende Feststoff (6 g) wurde in Ethylacetat gelöst, dann wurde Kieselgel (ca. 6 g) zugegeben und die Mischung unter Vakuum eingedampft. Die auf Kieselgel adsorbierte Mischung wurde auf eine 4,5 × 30 cm-Kieselgelsäule (Kieselgel 60) gegeben und mit 5% Ethylacetat/Methylenchlorid eluiert, wobei 25-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 24–60 wurden vereint und eingedampft, um einen grünen Feststoff zu ergeben, der aus Toluol umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen hellgrünen Feststoff zu ergeben (3,8 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 6,82 (d, ArH), 6,83 (br. s, NH), 7,80 (d, ArH), 7,93 (t, ArH), 8,05 (d, ArH) und 8,38 (d, ArH).
Schritt 2: 5-(Hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 5-Brom-1,8-naphthosultam (0,5 g, 1,76 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Stickstoff wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad in einem Dreihalskolben abgekühlt. N-Butyllithium (2,75 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 4,4 mmol) wurde innerhalb von 2 Minuten zugegeben und die Suspension weitere 7 Minuten gerührt. Paraformaldehyd (0,317 g, 10,6 mmol), in den Kolben eines Trockenrohrs gegeben, das mit dem Kolben verbunden war, wurde mit einer Heizpistole erhitzt, während man einen langsamen Stickstoffstrom über den Feststoff blies. 13 Minuten lang wurde das erzeugte Formaldehyd in den Kolben getragen und das Trägergas durch eine mit einem Firestone-Ventil verbundene Leitung abgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Mischung aus dem Bad entfernt und 10 Minuten lang gerührt. Wäßrige Salzsäure (3 ml einer 2 N Lösung) wurde zugegeben und die klare Suspension weitere 10 Minuten gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand (0,5 g) wurde in 5% Methanol/Methylenchlorid gelöst und auf eine 24 × 4,5 cm-Kieselgelsäule (Kieselgel 60, gepackt/beschickt/eluiert mit 5% Methanol/Methylenchlorid) gegeben, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 12–42 wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,185 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 4,85 (d, CH ₂OH), 5,22 (t, CH ₂OH), 6,82 (d, ArH), 7,52 (d, ArH), 7,83 (t, ArH), 8,13 (d, ArH) und 8,38 (d, ArH).
Schritt 3: 5-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 5-(Hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam (0,185 g, 0,79 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid ((BSA), 0,49 ml, 1,98 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst und durch Kieselgel 60 (2,5 g) filtriert, wobei das Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid (50 ml) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,20 g).
¹H-NMR (CDCl₃ 500 MHz) δ 0,19 (s, SiMe₃), 5,07 (s, CH₂), 6,83 (d, ArH), 6,87 (br. s, NH), 7,50 (d, ArH), 7,78 (t, ArH), 7,95 (d, ArH) und 8,26 (d, ArH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 SYNTHESE VON 5-(2-(TRIMETHYLSILYLOXY)ETHYL)-1,8-NAPHTHOSULTAM
Schritt 1: 5-(2-(Hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 5-Brom-1,8-naphthosultam (0,6 g, 2,11 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Stickstoff wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt. N-Butyllithium (3,3 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 5,28 mmol) wurde innerhalb von 7 Minuten zugegeben und die Suspension 8 weitere Minuten gerührt. Ein Überschuß Ethylenoxid wurde langsam innerhalb von 5 Minuten in die Lösung eingeblasen. Anschließend wurde innerhalb von 5 Minuten Bortrifluorid-Etherat (0,26 ml, 2,11 mmol) zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von Essigsäure (0,35 ml, 6 mmol) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl (0,7 g) wurde in 5% Methanol/Methylenchlorid gelöst und auf eine 24 × 2,75 cm-Kieselgelsäule (Kieselgel 60, gepackt/beschickt/eluiert mit 5% Methanol/Methylenchlorid) gegeben, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 26–39 wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,28 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 3,22 (t, CH₂Ar), 3,87 (t, CH ₂OH), 6,79 (d, ArH), 7,35 (d, ArH), 7,74 (t, ArH), 7,91 (d, ArH) und 8,21 (d, ArH).
Schritt 2: 5-(2-(Trimethylsilyloxy)ethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 5-(2-(Hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam (0,09 g, 0,36 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,223 ml, 0,90 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und durch Kieselgel 60 (2,7 g) filtriert, wobei das Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid (50 ml) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,08 g).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 SYNTHESE VON 4-(2-(TRIMETHYLSILYLOXY)ETHYL)-1,8-NAPHTHOSULTAM
Schritt 1: Kalium-1-(methoxycarbonylmethyl)-4-naphthalinsulfonat
Eine Lösung von Methyl-1-naphthalinacetat (1 ml, 5,77 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Chlorsulfonsäure (0,38 ml, 5,7 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 8 Minuten zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die viskose Mischung aus dem Bad entfernt und 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid (5 ml) und Wasser (5 ml) aufgetrennt. Nach der Filtration durch Solka-floc wurde die Methylenchloridschicht mit weiterem Wasser (2 × 5 ml) extrahiert, und die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Suspension wurde auf etwa 5 ml eingeengt und in einem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurde die Suspension filtriert und der gesammelte Feststoff mit kaltem Wasser (2 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,84 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 3,73 (s, OMe), 4,27 (s, CH₂Ar), 7,53 (d, ArH), 7,71 (t, ArH), 7,76 (t, ArH), 8,06 (d, ArH), 8,10 (d, ArH) und 8,73 (d, ArH).
Schritt 2: 1-(Methoxycarbonylmethyl)-5-nitro-4-naphthalinsulfonsäure
Kalium-1-(methoxycarbonylmethyl)-4-naphthalinsulfonat (10 g, 31,4 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 30 Minuten zu 90%iger Salpetersäure zugegeben, die in einem Methanol/Eis-Bad auf etwa –15°C gekühlt wurde. Nach 2 Stunden hatte die Badtemperatur –10°C erreicht, und Diethylether (200 ml) wurde zu der Mischung hinzugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Ether (100 ml) und Isopropanol (20 ml) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um die Titelverbindung als eine etwa 70 : 30-Mischung aus den 5- und 8-Nitroisomeren zu ergeben (etwa 12 g).
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 3,69 (s, OMe), 4,30 (s, CH₂Ar), 7,67 (t, ArH), 7,71 (d, ArH), 8,18 (d, ArH), 8,29 (d, ArH) und 8,33 (d, ArH).
Schritt 3: Natrium-1-(methoxycarbonylmethyl)-5-amino-4-naphthalinsulfonat
1-(Methoxycarbonylmethyl)-5-nitro-4-naphthalinsulfonsäure (2 g, 6,15 mmol) wurde in Wasser (20 ml), das 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, gelöst und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zu einer refluxierenden Suspension von Eisen (4 g, 71,6 mmol) in Wasser (100 ml) zugegeben. Nach dem einstündigen Refluxieren wurde die dunkle Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und auf etwa 30 ml eingeengt. Die verbliebene Mischung wurde auf eine CG-161-Amberchromharzsäule (2,5 × 30 cm) gegeben. Die Säule wurde mit Wasser (200 ml), 10% MeCN/H₂O (200 ml) und 25% MeCN/H₂O (400 ml) gewaschen, wobei 25-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 21–28 wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung als einen dunklen Feststoff zu ergeben (0,675 g).
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 3,64 (s, OMe), 4,18 (s, CH₂Ar), 7,04 (d, ArH), 7,38 (d, ArH), 7,41 (d, ArH), 7,45 (t, ArH) und 8,22 (d, ArH).
Schritt 4: 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1,8-naphthosultam
Natrium-1-(methoxycarbonylmethyl)-5-amino-4-naphthalinsulfonat (0,675 g, 2,13 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (10 g, 65,2 mmol) suspendiert und 1 Stunde lang refluxiert, um eine dünne Suspension zu ergeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die vereinten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben (0,55 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 3,72 (s, OMe), 4,15 (s, CH₂Ar), 6,86 (br. s, NH), 6,97 (d, ArH), 7,60 (t, ArH), 7,67 (d, ArH), 7,71 (d, ArH) und 7,95 (d, ArH).
Schritt 5: 4-(2-(Hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1,8-naphthosultam (0,2 g, 0,72 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (1,44 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 1,44 mmol) wurde innerhalb von 1 Minute zugegeben, um eine hellgelbe Suspension zu ergeben. Nach 30 Minuten wurde vorsichtig Wasser zugegeben und die Mischung zwischen Ethylacetat (30 ml) und 1 N Salzsäure (10 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die vereinten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Feststoff (0,16 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (2 × 1000 Mikron-Kieselgelplatten, entwickelt/eluiert mit 5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben (0,127 g).
¹H-NMR (0,14 ml CDCl₃ und 0,01 ml CD₃OD, 500 MHz) δ 3,33 (t, CH₂Ar), 3,91 (t, CH ₂OH), 6,84 (d, ArH), 7,49 (dd, ArH), 7,59 (d, ArH), 7,59 (d, ArH) und 7,83 (d, ArH).
Schritt 6: 4-(2-(Trimethylsilyloxy)ethyl)-1,8-naphthosultam
N,O-Bistrimethylsilylacetamid (0,31 ml, 1,25 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(2-(Hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam (0,125 g, 0,50 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und durch Kieselgel (2,5 g) filtriert. Das Kieselgel wurde mit Methylenchlorid (50 ml) eluiert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,16 g, quant.).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,035 (s, TMS), 3,37 (t, CH₂Ar), 3, 4 (t, CH ₂O(TMS)), 6,95 (d, ArH), 7,56 (dd, ArH), 7,64 (d, ArH), 7,71 (d, ArH) und 7,92 (d, ArH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 SYNTHESE VON 4-(TRIMETHYLSILYLOXYMETHYL)-1,8-NAPHTHOSULTAM
Schritt 1: Kalium-1-brom-4-naphthalinsulfonat
Eine Lösung von 1-Bromnaphthalin (19 ml, 137 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (24 ml) wurde in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt. Chlorsulfonsäure (9,1 ml, 137 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde die dicke graue Suspension aus dem Eisbad entfernt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um eine graue Paste zu ergeben. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid (100 ml) und Wasser (300 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und die resultierende Suspension filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (30 g, 67%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7,61 (m, ArH), 7,65 (m, ArH), 7,82 (m, 2ArH), 8,14 (dd, ArH) und 8,90 (dd, ArH).
Schritt 2: 1-Brom-5-nitro-4-naphthalinsulfonsäure
Kalium-1-brom-4-naphthalinsulfonat (1,38 g, 4,24 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 20 Minuten zu 90%iger Salpetersäure (2 ml) zugegeben, die in einem Methanol/Eis-Bad auf etwa –15°C abgekühlt wurde. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung 20 Stunden lang in einen Kühlschrank gestellt. Diethylether (20 ml) wurde zugegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Ether (100 ml) und Isopropanol (20 ml) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um die Titelverbindung als eine etwa 4 : 1-Mischung aus den 5- und 8-Nitroisomeren (1,25 g) zu erhalten.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 7,70 (dd, ArH), 8,09 (d, ArH), 8,20 (d, ArH), 8,21 (dd, ArH) und 8,63 (d, ArH).
Schritt 3: Natrium-1-brom-5-amino-4-naphthalinsulfonat
1-Brom-5-nitro-4-naphthalinsulfonat (1 g, 3,01 mmol) und Zinnchloriddihydrat (1,83 g, 8,1 mmol) wurden in einer Mischung aus Wasser (10 ml) und Ethanol (10 ml) suspendiert. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang in einem 100°C-Ölbad erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde in Wasser (20 ml) suspendiert und die Mischung mit Natriumcarbonat basisch gemacht, dann auf eine CG-161-Amberchromharzsäule (3 × 9 cm) gegeben. Die Säule wurde mit Wasser (300 ml) gewaschen und mit 25% MeCN/H₂O eluiert, wobei 12-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 17–19 wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung als einen Feststoff (0,33 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 7,07 (dd, ArH), 7,49 (t, ArH), 7,83 (d, ArH), 7,85 (dd, ArH) und 8,08 (d, ArH).
Schritt 4: 4-Brom-1,8-naphthosultam
Natrium-1-brom-5-amino-4-naphthalinsulfonat (1,2 g, 3,70 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (10 ml, 107 mmol) suspendiert und die Mischung 1 Stunde lang refluxiert, um eine dünne Suspension zu ergeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis (100 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (20 ml) gewaschen, dann unter Vakuum (0,675 g) getrocknet. Aus dem Filtrat wurde eine zweite Ausbeute erhalten (0,186 g). Die vereinten Feststoffe wurden in 5% Methanol in Methylenchlorid gelöst und auf eine Kieselgelsäule (29 × 3,5 cm, gepackt und eluiert mit 5% Methanol in Methylenchlorid) gegeben, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 27–39 wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung als einen Feststoff (0,55 g) zu ergeben.
¹H-NMR (0,14 ml CDCl₃ und 0,01 ml CD₃OD, 500 MHz) δ 6,89 (d, ArH), 7,58 (dd, ArH), 7,68 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) und 7,95 (d, ArH).
Schritt 5: 4-Formyl-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 4-Brom-1,8-naphthosultam (0,24 g, 0,845 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff abgekühlt. n-Butyllithium (1,32 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 2,11 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde Ethylformiat (1 ml, 12,4 mmol) zugegeben, und nach weiteren 5 Minuten wurde 2 N wäßrige Salzsäure (3 ml) zugegeben. Der Kolben wurde aus dem Bad entfernt und die gelbe Lösung zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde auf präparativen Kieselgelplatten (3 × 1000 Mikron/entwickelt und eluiert mit 5% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung als einen roten Feststoff zu ergeben (0,035 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7,09 (d, ArH), 7,78 (dd, ArH), 8,12 (d, ArH), 8,30 (d, ArH), 8,70 (d, ArH) und 10,5 (s, CHO).
Schritt 6: 4-(Hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 4-Formyl-1,8-naphthosultam (0,035 g, 0,15 mmol) in wasserfreiem Methanol (1 ml) wurde in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt. Natriumborhydrid (0,011 g, 0,3 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid (10 ml) und 0,2 N wäßriger Salzsäure (10 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 5% Methanol in Methylenchlorid (2 × 10 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (0,032 g).
¹H-NMR (0,14 ml CDCl₃ und 0,01 ml CD₃OD, 500 MHz) δ 5,13 (s, CH ₂OH), 6,85 (d, ArH), 7,50 (dd, ArH), 7,57 (d, ArH), 7,82 (d, ArH) und 7,88 (d, ArH).
Schritt 7: 4-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam
Eine Lösung von 4-(Hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam (0,032 g, 0,136 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,084 ml, 0,34 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst und durch Kieselgel 60 (1 g) filtriert, wobei das Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid (50 ml) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,037 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,23 (s, SiMe₃), 6,78 (br. s, NH), 5,23 (s, CH₂), 6,97 (d, ArH), 7,58 (dd, ArH), 7,64 (d, ArH), 7,90 (d, ArH) und 7,97 (d, ArH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 SYNTHESE VON 4-(3-TRIMETHYLSILYLOXYPROP-1-YL)-1,8-NAPHTHOSULTAM
Schritte 1–6, Synthese von 4-(3-Trimethylsilyloxyprop-1-yl)-1,8-naphthosultam
Durch Austausch von Methyl-1-naphthalinacetat durch Methyl-1-naphthalinpropionat in dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 3 wird 4-(3-Trimethylsilyloxyprop-1-yl)-1,8-naphthosultam hergestellt.
BEISPIEL 1 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(5-(((CARBAMOYLMETHYL)-1,4-DIAZONIABICYCLO[2.2.2]OCT-1-YL)METHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLATCHLORID
Schritt 1: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(trimethylsilyloxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,09 g, 0,246 mmol), 5-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam (0,076 g, 0,246 mmol) und Triphenylphosphin (0,097 g, 0,369 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml), in einem Eisbad gekühlt, wurde Diethylazodicarboxylat (DEAD) (0,058 ml, 0,369 mmol) zugegeben. Nach 25 Minuten wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (3 × 1000 Mikron-Kieselgelplatten, entwickelt/eluiert mit 5% EtOAc/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,134 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,18 (s, TMS), 1,31 (d, 1-CH₃), 1,46 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,38 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,60 und 4,89 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,07 (s, CH₂O), 5,13 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,68 und 5,39 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,67 (d, ArH), 7,49 (d, ArH), 7,83 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) und 8,33 (d, ArH).
Schritt 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(trimethylsilyloxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,068 g, 0,104 mmol) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde 1 N wäßrige Trifluormethansulfonsäure (0,02 ml, 0,02 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (5 ml) und 5%igem wäßrigem Hydrogencarbonat (5 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (5 ml) extrahiert, und die vereinten Methylenchloridschichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,06 g, quant.).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH₃), 1,45 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,38 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5), 4,59 und 4,89 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,08 (m, CH₂O), 5,13 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,68 und 5,41 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,67 (d, ArH), 7,50 (d, ArH), 7,85 (dd, ArH), 8,03 (d, ArH) und 8,41 (d, ArH).
Schritt 3: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(iodmethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,12 g, 0,206 mmol) in Dichlormethan (4 ml), in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt, wurde Triethylamin (0,05 ml, 0,361 mmol) zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,31 mmol). Nach 20 Minuten wurden weiteres Triethylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,012 ml, 0,16 mmol) zugegeben. Nach weiteren 50 Minuten wurden noch weiteres Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,31 mmol) zugegeben. Nach insgesamt 90 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (30 ml) und 0,1 N wäßriger Salzsäure (20 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser (80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Untersuchung des verbliebenen Öls durch ¹H-NMR zeigte hauptsächlich das Chlormethylderivat mit einer Spur des erwarteten Mesylats. (Die DC, 5% Ethylacetat/Methylenchlorid, des Mesylats und des Ausgangs-Alkohols sind nahezu identisch, R_f etwa 0,2, beim Chlormethylderivat bei etwa 0,5. Die Zugabe des Überschusses an den Reagenzien war daher unnötig). Das Öl wurde in Aceton (3 ml) gelöst, dann wurde Natriumiodid (0,093 g, 0,618 mmol) zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt, die Methylenchloridschicht wurde mit 5%igem wäßrigem NaHSO₃ gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben (0,132 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,30 (d, 1-CH₃), 1,42 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,43 (dd, H-6), 4,18 (dd, H-5), 4,59 und 4,89 (2m, 2CH₂-Vinyl), 4,88 (m, CH₂O), 5,15 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,65 und 5,55 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,60 (d, ArH), 7,60 (d, ArH), 7,95 (dd, ArH), 8,03 (d, ArH) und 8,37 (d, ArH).
Schritt 4: (1S,5R,6S)-2-(5-(((Carbamoylmethyl)-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)methyl)(1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-hydroxyethyl] 1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylatchlorid
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(iodmethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,025 g, 0,036 mmol) in Acetonitril (0,3 ml) wurden 1-Carbamoylmethyl-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octantrifluormethansulfonat (0,012 g, 0,036 mmol) und Silbertrifluormethansulfonat (0,036 ml einer 1,0 M Lösung in Acetonitril, 0,036 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Dimethylformamid (0,5 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,08 ml, 0,04 mmol) und Ethylhexansäure (0,006 ml, 0,04 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,003 g, 0,012 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,014 g, 0,012 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Diethylether (5 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 1 : 1 Acetonitril/Wasser (3 ml) gelöst und auf eine schwache Bio-Rad-Kationenaustauschsäule (3 ml, Macroprep-cm-Ionenaustauschharz, Natrium-Cyclus) gegeben. Die Säule wurde mit 1 : 1 Acetonitril/Wasser (2 ml) und Wasser (12 ml) gewaschen. Die Säule wurde anschließend mit 5%igem wäßrigem Natriumchlorid eluiert, wobei 3-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 1–5 wurden in einem Eisbad abgekühlt und anschließend auf ein Amberchrom-CG-161-Harz (3 ml) gegeben. Die Säule wurde mit kaltem entionisiertem Wasser (20 ml) gewaschen und mit 20%igem Isopropanol in Wasser eluiert, wobei 4-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 1–4 wurden vereint und auf etwa 1 ml eingeengt und anschließend gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,005 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,16 (d, 1-CH₃), 1,21 (d, CH ₃CHOH), 3,10 (dq, H-1), 3,42 (dd, H-6), 4,03 (dd, H-5), 4,18 (dq, H-8), 4,05 und 4,20 (2m, NCH₂CH₂N), 4,36 (s, CH₂CONH₂), 4,63 und 5,25 (2d, CH₂N), 5,20 (s, ArCH₂), 6,89 (d, ArH), 7,78 (d, ArH), 7,99 (dd, ArH), 8,13 (d, ArH) und 8,40 (d, ArH).
BEISPIEL 2 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(5-(((3-HYDROXYPROP-1-YL)-1,4-DIAZONIABICYCLO[2.2.2]OCT-1-YL)METHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLATCHLORID
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(iodmethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,035 g, 0,051 mmol) in Acetonitril (0,3 ml) wurden 1-(3-Hydroxypropyl)-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octantrifluormethansulfonat (0,018 g, 0,056 mmol) und Silbertrifluormethansulfonat (0,05 ml einer 1,0 M Lösung in Acetonitril, 0,05 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Dimethylformamid (0,5 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,08 ml, 0,04 mmol) und Ethylhexansäure (0,006 ml, 0,04 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,003 g, 0,012 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,014 g, 0,012 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Diethylether (4 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (4 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 1 : 1 Acetonitril/Wasser (3 ml) gelöst und auf eine schwache Bio-Rad-Kationenaustauschsäule (3 ml, Macroprep-cm-Ionenaustauschharz, Natrium-Cyclus) gegeben. Die Säule wurde mit 1 : 1 Acetonitril/Wasser (2 ml) und Wasser (18 ml) gewaschen. Die Säule wurde anschließend mit 5%igem wäßrigem Natriumchlorid eluiert, wobei 3-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 1–4 wurden in einem Eisbad abgekühlt und anschließend auf ein Amberchrom-CG-161-Harz (3 ml) gegeben. Die Säule wurde mit kaltem entionisiertem Wasser (20 ml) gewaschen und mit 20%igem Isopropanol in Wasser eluiert, wobei 5-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 1–4 wurden vereint und auf etwa 1 ml eingeengt und anschließend gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,006 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,16 (d, 1-CH₃), 1,21 (d, CH ₃CHOH), 2,00 (m, ArCH₂CH ₂CH₂OH), 3,11 (dq, H-1), 3,42 (dd, H-6), 3,62 und 3,65 (m, ArCH ₂CH₂CH ₂OH), 3,93 und 4,05 (2m, NCH₂CH₂N), 4,05 (dd, H-5), 4,17 (dq, H-8), 4,36 (s, CH₂CONH₂), 4,63 und 5,26 (2d, CH₂N), 5,20 (s, ArCH₂), 6,89 (d, ArH), 7,78 (d, ArH), 7,99 (dd, ArH), 8,15 (d, ArH) und 8,40 (d, ArH).
BEISPIEL 3 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(5-((1-METHYLIMIDAZOL-3-IUM)METHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,065 g, 0,11 mmol) in Dichlormethan (2 ml), abgekühlt in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff, wurde 1-Methylimidazol (0,035 ml, 0,44 mmol) zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,038 ml, 0,22 mmol). Nach 5 Minuten wurde der Kolben aus dem Bad genommen und die Mischung 45 Minuten lang bei Raum temperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl (0,08 g) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst, dann wurden 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,22 ml, 0,11 mmol) und Ethylhexansäure (0,017 ml, 0,11 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,008 g, 0,03 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,035 g, 0,03 mmol) versetzt. Nach 40 Minuten wurde das Methylenchlorid unter einem Stickstoffstrom abgedampft und Dimethylformamid (1,5 ml) zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde Diethylether (6 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (6 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde auf einer 1000-Mikron-Umkehrphasen-DC-Platte, die mit 30% Acetonitril/Wasser entwickelt und mit 80% Acetonitril/Wasser (25 ml) eluiert wurde, gereinigt. Das Eluens wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt, mit Hexanen (25 ml) gewaschen, auf etwa 1 ml eingeengt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (0,024 g).
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,13 (d, 1-CH₃), 1,21 (d, CH ₃CHOH), 3,06 (dq, H-1), 3,40 (dd, H-6), 3,78 (s, ImMe), 4,02 (dd, H-5), 4,17 (dq, H-8), 4,57 und 5,22 (2d, CH₂N), 5,70 (s, ArCH₂), 6,78 (d, ArH), 7,37 und 7,41 (2m, ImH), 7,59 (d, ArH), 7,83 (t, ArH), 8,05 (d, ArH), 8,14 (d, ArH) und 8,63 (s, ImH).
BEISPIEL 4 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(5-(((2-(1-METHYLIMIDAZOL-3-IUM)ETHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritt 1: Synthese von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-((2-hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,086 g, 0,235 mmol), 4-((2-Trimethylsilyloxy)ethyl)-1,8-naphthosultam (0,08 g, 0,247 mmol) und Triphenylphosphin (0,093 g, 0,353 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml), in einem Eisbad gekühlt, wurde Diethylazodicarboxylat (0,056 ml, 0,353 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (2 × 1000 Mikron-Kieselgelplatten, entwickelt/eluiert mit 5% EtOAc/CH₂Cl₂) gereinigt, um ein Öl zu ergeben (0,074 g, 47%). Dieses Öl wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (2 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst, dann wurde 1 N wäßrige Trifluormethansulfonsäure (0,02 ml, 0,02 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (20 ml) und 1%igem wäßrigem Hydrogencarbonat (20 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (5 ml) extrahiert, und die vereinten Methylenchloridschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben (0,062 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,32 (d, 1-CH₃), 1,46 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,29 (m, ArCH ₂CH₂OH), 3,40 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 3,97 (dt, ArCH₂CH ₂OH), 4,17 (dd, H-5), 4,59 und 4,88 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,67 und 5,40 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,69 (d, ArH), 7,40 (d, ArH), 7,83 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) und 8,28 (d, ArH).
Schritt 2: (1S,5R,6S)-2-(5-((2-(1-Methylimidazol-3-ium)ethyl)(1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(5-(2-hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,03 g, 0,05 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml), in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff gekühlt, wurde 1-Methylimidazol (0,032 ml, 0,40 mmol) zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,017 ml, 0,10 mmol). Nach 5 Minuten wurde der Kolben aus dem Bad genommen und 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl (0,053 g) wurde in Dimethylformamid (0,7 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,11 ml, 0,055 mmol) und Ethylhexansäure (0,018 ml, 0,11 mmol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,004 g, 0,0165 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,019 g, 0,0165 mmol) versetzt. Nach 70 Minuten wurde Diethylether (5 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde auf einer 1000-Mikron-Umkehrphasenplatte gereinigt, die in einem Eisbad mit 30% Acetonitril/Wasser entwickelt und mit 80% Acetonitril/Wasser (15 ml) eluiert wurde. Das Eluens wurde mit entionisiertem Wasser (10 ml) verdünnt, mit Hexanen (40 ml) gewaschen, auf etwa 2 ml eingedampft und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,11 (d, 1-CH₃), 1,20 (d, CH ₃CHOH), 3,06 (dq, H-1), 3,29 (m, ArCH ₂CH₂Q), 3,38 (dd, H-6), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd, H-5), 4,17 (dq, H-8), 4,38 (m, ArCH₂CH ₂Q), 4,50 und 5,14 (2d, CH₂N), 6,56 (d, ArH), 6,96 (d, ArH), 7,15 und 7,20 (2m, ImH), 7,69 (dd, ArH), 7,91 (d, ArH), 7,95 (d, ArH) und 8,15 (s, ImH).
BEISPIEL 5 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(4-(((CARBAMOYLMETHYL)-1,4-DIAZONIABICYCLO[2.2.2]OCT-1-YL)METHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLATCHLORID
Schritt 1: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(trimethylsilyloxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,037 g, 0,12 mmol), 4-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam (0,049 g, 0,12 mmol) und Triphenylphosphin (0,047 g, 0,18 mmol) in Tetrahydrofuran (0,7 ml), in einem Eisbad gekühlt, wurde Diethylazodicarboxylat (0,028 ml, 0,18 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer 1000-Mikron-Kieselgelplatte gereinigt, die mit 5% EtOAc/CH₂Cl₂ entwickelt/eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,045 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,23 (s, TMS), 1,31 (d, 1-CH₃), 1,45 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5), 4,59 und 4,88 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,13 (dq, H-8), 5,22 (s, CH₂O), 5,26, 5,34, 5,35 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,68 und 5,40 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,72 (m, ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,90 (m, ArH) und 7,98 (d, ArH).
Schritt 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(hydroxymethyl-1,8-naohthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(trimethylsilyloxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,045 g, 0,069 mmol) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde 1 N wäßrige Trifluormethansulfonsäure (0,01 ml, 0,01 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (20 ml) und 5%igem wäßrigem Hydrogencarbonat (5 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (5 ml) extrahiert, und die vereinten Methylenchloridschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,04 g, quant.).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,30 (d, 1-CH₃), 1,44 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,39 (dq, H-1), 3,44 (dd, H-6), 4,15 (dd, H-5), 4,58 und 4,88 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,13 (dq, H-8), 5,22 (d, CH₂O), 5,25, 5,33, 5,34 und 5,52 (4m, 4 Vinyl-H), 4,67 und 5,40 (2d, CH₂N), 5,90 und 6,04 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,73 (d, ArH), 7,53 (dd, ArH), 7,59 (dd, ArH), 7,88 (d, ArH) und 7,97 (d, ArH).
Schritt 3: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(iodmethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,043 g, 0,074 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml), in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt, wurde Triethylamin (0,018 ml, 0,13 mmol) zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,009 ml, 0,111 mmol). Nach insgesamt 30 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (20 ml) und 0,1 N wäßriger Salzsäure (20 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingedampft. Die Untersuchung des verbliebenen Öls durch eine vollständige Umwandlung in das Mesylat. Das Öl wurde in Aceton (2 ml) gelöst, dann wurde Natriumiodid (0,067 g, 0,444 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 75 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 5%igem wäßrigem NaHSO₃ (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben (0,039 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH₃), 1,46 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,46 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,59 und 4,89 (2m, 2CH₂-Vinyl), 4,90 (m, CH₂I), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,67 und 5,42 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,74 (m, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7,81 (d, ArH) und 7,87 (d, ArH).
Schritt 4: (1S,5R,6S)-2-(4-(((Carbamoylmethyl)-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)methyl)(1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-hydroxyethyl-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylatchlorid
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(iodmethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,039 g, 0,056 mmol) in Acetonitril (0,5 ml) wurden 1-Carbamoylmethyl-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octantrifluormethansulfonat (0,022 g, 0,0676 mmol) und Silbertrifluormethansulfonat (0,056 ml einer 1,0 M Lösung in Acetonitril, 0,056 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das verbliebene Öl wurde in Dimethylformamid (0,9 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,12 ml, 0,062 mmol) und Ethylhexansäure (0,01 ml, 0,062 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,0044 g, 0,017 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,02 g, 0,017 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Diethylether (25 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (25 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die vereinten Etherschichten wurden mit Wasser (10 ml) extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde auf ein schwaches Bio-Rad-Kationenaustauschharz (2,5 ml, schwaches Macroprep-CM-Kationenaustauschharz, Natrium-Cyclus) gegeben. Der Feststoff wurde in 1 : 1 Acetonitril/Wasser (2 ml) gelöst und ebenfalls auf das Ionenaustauschharz gegeben. Die Säule wurde mit 1 : 1 Acetonitril/Wasser (10 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die Säule wurde anschließend mit 5%igem wäßrigem Natriumchlorid eluiert, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 1–6 wurden in einem Eisbad abgekühlt und anschließend auf ein Amberchrom-CG-161-Harz (3 ml) gegeben. Die Säule wurde mit kaltem entionisiertem Wasser (50 ml) gewaschen und mit 20%igem Isopropanol in Wasser eluiert, wobei 3-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 1 + 2 wurden vereint und auf etwa 1 ml eingeengt und anschließend gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,01 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,07 (d, 1-CH₃), 1,22 (d, CH ₃CHOH), 2,98 (dq, H-1), 3,37 (dd, H-6), 3,95 (dd, H-5), 4,15 (dq, H-8), 4,15 und 4,22 (2m, NCH₂CH₂N), 4,36 (s, CH₂CONH₂), 4,57 und 5,17 (2d, CH₂N), 5,34 (s, ArCH₂), 6,89 (d, ArH), 7,72 (m, 2 ArH), 8,10 (dd, ArH) und 8,16 (d, ArH).
BEISPIEL 6 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-[4-(2-(((CARBAMOYLMETHYL)-1,4-DIAZONIABICYCLO[2.2.2]OCT-1-YL))ETHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLATCHLORID
Schritt 1: Synthese von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(trimethylsilyloxyethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,086 g, 0,235 mmol), 4-(2-(Trimethylsilyloxy)ethyl)-1,8-naphthosultam (0,08 g, 0,247 mmol) und Triphenylphosphin (0,093 g, 0,353 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml), in einem Eisbad gekühlt, wurde Diethylazodicarboxylat (0,056 ml, 0,353 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (2 × 1000 Mikron-Kieselgelplatten, entwickelt/eluiert mit 5% EtOAc/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,105 g).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,04 (s, TMS), 1,31 (d, 1-CH₃), 1,45 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,36 (t, ArCH ₂CH₂O(TMS)), 3,40 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 3,93 (t, ArCH₂CH ₂O(TMS)), 4,16 (dd, H-5), 4,60 und 4,89 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,69 und 5,40 (2d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,72 (d, ArH), 7,52 (t, ArH), 7,63 (d, ArH), 7,64 (d, ArH) und 7,93 (d, ArH).
Schritt 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(trimethylsilyloxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,105 g, 0,157 mmol) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (2 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde 1 N wäßrige Trifluormethansulfonsäure (0,02 ml, 0,02 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (20 ml) und 5%igem wäßrigem Hydrogencarbonat (20 ml) aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (5 ml) extrahiert, und die vereinten Methylenchloridschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,096 g, quant).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH₃), 1,45 (d, CH ₃CHO(ALLOC)), 3,41 (t, ArCH ₂CH₂OH), 3,41 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,04 (dt, ArCH₂CH ₂O(TMS)), 4,16 (dd, H-5), 4,59 und 4,89 (2m, 2CH₂-Vinyl), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 und 5,53 (4m, 4 Vinyl-H), 4,69 und 5,41 (2 d, CH₂N), 5,91 und 6,05 (2m, 2CH₂-Vinyl), 6,73 (d, ArH), 7,54 (dd, ArH), 7,63 (d, ArH), 7,68 (d, ArH) und 7,95 (d, ArH).
Schritt 3: (1S,5R,6S)-(2-(4-(2-(((Carbamoylmethyl)-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl))ethyl)(1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylatchlorid
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-((2-hydroxy)-ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,25 g, 0,419 mmol) in Dichlormethan (8 ml), in einem Methanol/Eis-Bad (–15°C) unter Stickstoff gekühlt, wurde 2,6-Lutidin (0,147 ml, 1,26 mmol) zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf₂O) (0,106 ml, 0,629 mmol). Nach 30 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (80 ml) und 0,05 N wäßriger Salzsäure (80 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser (80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einen Kolben filtriert, der eine Lösung von 1-Carbamoylmethyl-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octantrifluormethansulfonat (0,147 g, 0,461 mmol) in Acetonitril (4 ml) enthielt. Die Mischung wurde unter Vakuum eingeengt, um ein viskoses Öl (ca. 1 ml) zu ergeben. Nach 30 Minuten wurde zusätzliches 1-Carbamoylmethyl-4-aza-1-azoniumbicyclo[2.2.2]octantrifluormethansulfonat (0,015 g, 0,047 mmol) zugegeben und die Mischung mit Dimethylformamid (5 ml) verdünnt. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,84 ml, 0,419 mmol) und Ethylhexansäure (0,067 ml, 0,419 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,033 g, 0,126 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,146 g, 0,126 mmol) versetzt. Nach einer Stunde wurde Diethylether (50 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 1 : 1 Acetonitril/Wasser (5 ml) gelöst und auf eine schwache Bio-Rad-Kationenaustauschsäule (21 ml, 2,75 × 4 cm, Macroprep-cm-Ionenaustauschharz, Natrium-Cyclus) gegeben. Die Säule wurde mit 1 : 1 Acetonitril/Wasser (20 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die Säule wurde anschließend mit 5%igem wäßrigem Natriumchlorid eluiert, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 4–36 wurden in einem Eisbad abgekühlt und anschließend auf ein Amberchrom-CG-161-Harz (30 ml, 8 × 2,5 cm) gegeben. Die Säule wurde mit kaltem entionisiertem Wasser (200 ml) gewaschen und mit 20%igem Isopropanol in Wasser eluiert, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 5–10 wurden vereint und auf etwa 15 ml eingeengt und anschließend gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,157 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,08 (d, 1-CH₃), 1,18 (d, CH ₃CHOH), 3,01 (dq, H-1), 3,36 (dd, H-6), 3,67 (m, ArCH ₂CH₂Q), 3,93 (m, ArCH₂CH ₂Q), 3,93 (dd, H-5), 4,10 (dq, H-8), 4,25 und 4,37 (2m, NCH₂CH₂N), 4,46 (s, CH₂CONH₂), 4,51 und 5,12 (2d, CH₂N), 6,63 (d, ArH), 7,37 (t, ArH), 7,42 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) und 8,00 (d, ArH).
BEISPIEL 7 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((3-HYDROXYPROP-1-YL)-1,4-DIAZONIABICYCLO[2.2.2]OCT-1-YL))ETHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLATCHLORID
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-((2-hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,29 g, 0,486 mmol) in Dichlormethan (9 ml), in einem Methanol/Eis-Bad (–15°C) unter Stickstoff gekühlt, wurde 2,6-Lutidin (0,17 ml, 1,46 mmol) zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,123 ml, 0,729 mmol). Nach 30 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (100 ml) und 0,05 N wäßriger Salzsäure (100 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einen Kolben filtriert, der eine Lösung von 1-Carbamoylmethyl-4-aza-1-azoniabicyclo [2.2.2]octantrifluormethansulfonat (0,187 g, 0,461 mmol) in Acetonitril (4 ml) enthielt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum abgedampft, um ein viskoses Öl zu ergeben (ca. 1 ml). Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Dimethylformamid (5 ml) verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,84 ml, 0,419 mmol) und Ethylhexansäure (0,067 ml, 0,419 mmol) wurden zugegeben, die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,033 g, 0,126 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,146 g, 0,126 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Diethylether (50 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 1 : 1 Acetonitril/Wasser (5 ml) gelöst und auf eine schwache Bio-Rad-Kationenaustauschsäule (21 ml, 2,75 × 4 cm, Macroprep-cm-Ionenaustauschharz, Natrium-Cyclus) gegeben. Die Säule wurde mit 1 : 1 Acetonitril/Wasser (22 ml) und anschließend Wasser (100 ml) gewaschen. Die Säule wurde anschließend mit 5%igem wäßrigem Natriumchlorid eluiert, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 5–30 wurden in einem Eisbad abgekühlt und anschließend auf ein Amberchrom-161-Harz (30 ml, 8 × 2,5 cm) gegeben. Die Säule wurde mit kaltem entionisiertem Wasser (200 ml) gewaschen und mit 20%igem Isopropanol in Wasser eluiert, wobei 8-ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 5–9 wurden vereint und auf etwa 15 ml eingeengt und anschließend gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,18 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 0,97 (d, 1-CH₃), 1,14 (d, CH ₃CHOH), 2,05 (m, ArCH₂CH ₂CH₂OH), 2,89 (dq, H-1), 3,29 (dd, H-6), 3,61 (m, ArCH ₂CH₂Q), 3,74 (2m, ArCH ₂CH₂CH ₂OH), 3,83 (dd, H-5), 3,91 (m, ArCH₂CH ₂Q), 4,05 (dq, H-8), 4,13 und 4,24 (2m, NCH₂CH₂N), 4,37 und 5,03 (2d, CH₂CN), 6,47 (d, ArH), 7,19 (t, ArH), 7,29 (d, ArH), 7,67 (d, ArH) und 7,91 (d, ArH).
BEISPIEL 8 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(4-(2-((1-METHYLIMIDAZOL-3-IUM))ETHYL)(1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-HYDROXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Zu einer Lösung von Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,03 g, 0,05 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml), abgekühlt in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff, wurde 1-Methylimidazol (0,016 ml, 0,20 mmol) zugegeben, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,017 ml, 0,10 mmol). Nach 5 Minuten wurde der Kolben aus dem Bad genommen und 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres 1-Methylimidazol (0,016 ml, 0,20 mmol) wurde zugegeben, und nach 20 Minuten wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft (0,0436 g). Das Öl wurde in Dimethylformamid (0,7 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,11 ml, 0,055 mmol) und Ethylhexansäure (0,018 ml, 0,11 mmol) wurden zugegeben, die Lösung wurde mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wurde, und mit Triphenylphosphin (0,004 g, 0,0165 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,019 g, 0,0165 mmol) versetzt. Nach 70 Minuten wurde Diethylether (6 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wurde mit zusätzlichem Diethylether (6 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde auf einer 1000-Mikron-Umkehrphasenplatte, entwickelt mit 30% Acetonitril/Wasser und eluiert mit 80% Acetonitril/Wasser (15 ml), gereinigt. Das Eluens wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt, mit Hexanen (40 ml) gewaschen, auf etwa 2 ml eingedampft und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (0,017 g) zu ergeben.
¹H-NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1,14 (d, 1-CH₃), 1,22 (d, CH ₃CHOH), 3,08 (dq, H-1), 3,40 (dd, H-6), 3,55 (m, ArCH ₂CH₂Q), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd, H-5), 4,18 (dq, H-8), 4,52 (m, ArCH₂CH ₂Q), 4,57 und 5,19 (2d, CH₂N), 6,75 (d, ArH), 7,20 und 7,22 (2m, ImH), 7,24 (d, ArH), 7,39 (t, ArH), 7,47 (d, ArH), 7,93 (d, ArH) und 8,20 (s, ImH).
BEISPIELE 9–23
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Beispiel 7 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist. TABELLE

TfO^–: bedeutet ein Triflat-Anion.

BEISPIELE 27–32
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Beispiel 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 33 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(4-(3-(HYDROXY)PROPYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(3-(hydroxy)propyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyl-oxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 4-(3- Trimethylsilyloxyprop-1-yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-hydroxy)propyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 34–36
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-hydroxy)propyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 37 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(3-(HYDROXYMETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(3-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 3-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 38–40
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 3 und 4 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIELE 41–43
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Beispiel 3 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 44 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(3-(2-(HYDROXY)ETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(3-(2-(hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 3-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl- (1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 45–47
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 48 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(2-(HYDROXYMETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(2-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 2-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 49–51
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 3 und 4 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIELE 52–54
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Beispiel 3 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 55 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(2-(2-(HYDROXY)ETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(2-(2-(hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 2-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 56–58
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 59 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(6-(HYDROXYMETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(6-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 6-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 60–62
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 3 und 4 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIELE 63–65
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Beispiel 3 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 66 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(6-(2-(HYDROXY)ETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(6-(2-(hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 6-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-(hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 67–69
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-(hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 70 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(7-(HYDROXYMETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(7-(hydroxymethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 7-(Trimethylsilyloxymethyl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 71–73
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 3 und 4 von Beispiel 1 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIELE 74–76
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Beispiel 3 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(hydroxymethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 77 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(7-(2-(HYDROXY)ETHYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(7-(2-(hydroxy)ethyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 7-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 78–80
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-hydroxy)ethyl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 81 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(HYDROXY)ETHYL-5-NITRO-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hydroxy)ethyl-5-nitro-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 4-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-5-nitro-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-5-nitro-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 82–84
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-5-nitro-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 85 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(HYDROXY)ETHYL-5-METHOXYACETYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hydroxy)ethyl-5-methoxyacetyl-1,8-naohthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 4-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-5-methoxyacetyl-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-5-methoxyacetyl-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 86–88
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-5-methoxyacetyl-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 89 SYNTHESE VON ALLYL-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(HYDROXY)ETHYL-5-PHENYL-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hydroxy)ethyl-5-phenyl-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 4-(2-Trimethylsilyloxyeth-1-yl)-5-phenyl-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-5-phenyl-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
BEISPIELE 90–92
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren von Beispiel 7 und 8 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroxy)ethyl)-5-methoxyacetyl-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (Verbindung A) mit Verbindung Q*, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel B zu erzeugen, wobei Q wie in der folgenden Tabelle definiert ist.
TABELLE
BEISPIEL 93 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(4-((1,3-DIMETHYLIMIDAZOL-2-IUM)-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(imidazol-2-yl)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 4-(Imidazol-2-yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-yl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
Schritt 3: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimethylimidazol-2-ium)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat
Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-yl)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (0,10 mmol) und Diisopropylethylamin (0,11 mmol) werden in Methylenchlorid (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit Methyltrifluormethansulfonat (0,21 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wird die Mischung aus dem Kühlbad genommen und man läßt sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wird zwischen Methylenchlorid (10 ml) und 0,1 N pH-7-Kaliumphosphatpuffer (20 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wird erneut mit 0,1 N pH-7-Kaliumphosphatpuffer (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 4: (1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-Dimethylimidazol-2-ium)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Das rohe Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimethylimidazol-2-ium)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat aus dem vorherigen Schritt wird in Dimethylformamid (1,5 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 0,5 M Natriumethylhexanoat in Ethylacetat (0,22 ml, 0,11 mmol) und Ethylhexansäure (0,036 ml, 0,22 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird mit Stickstoff überdeckt, wobei ein Firestone-Ventil verwendet wird, und mit Triphenylphosphin (0,033 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,033 mmol) versetzt. Nach 70 Minuten wird Diethylether (10 ml) zugegeben und der Überstand von dem Niederschlag abdekantiert. Der Feststoff wird mit zusätzlichem Diethylether (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird auf einer 1000-Mikron-Umkehrphasenplatte, entwickelt mit 30% Acetonitril/Wasser und eluiert mit 80% Acetonitril/Wasser (15 ml), gereinigt. Das Eluens wird mit entionisiertem Wasser (10 ml) verdünnt, mit Hexanen (40 ml) gewaschen, auf etwa 2 ml eingedampft und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
BEISPIEL 94 SYNTHESE VON (1S,5R,6S)-2-(4-((3-METHYLIMIDAZOL-1-IUM)-1,8-NAPHTHOSULTAM)METHYL)-6-[1(R)-(ALLYLOXYCARBONYL)OXYETHYL]-1-METHYLCARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLAT
Schritte 1 und 2: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(imidazol-2-yl)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung der Verfahren der Schritte 1 und 2 von Beispiel 6 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit 4-(Imidazol-1yl)-1,8-naphthosultam umgesetzt, um Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-1-yl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat zu ergeben.
Schritt 3: Allyl-(1S,5R,6S)-2-(4-(3-methylimidazol-1-ium)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(allyloxycarbonyl)oxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylattrifluormethansulfonat
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 93 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-1-yl)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat mit Methyltrifluormethansulfonat umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 4: (1S,5R,6S)-2-(4-(3-Methylimidazol-1-ium)-1,8-naphthosultam)methyl)-6-[1(R)-(hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat
Durch geeignete Modifizierung des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 93 wird Allyl-(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-methylimidazol-1-ium)-1,8-naphthosultam)methyl]-6-[(1R)-(allyloxycarbonyloxy)ethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat von der Schutzgruppe befreit und gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Claims

Eine Verbindung, dargestellt durch Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R¹ H oder Methyl bedeutet, CO₂M eine Carbonsäure, ein Carboxylatanion, eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe oder eine durch eine Schutzgruppe geschützte Carbonsäure bedeutet, P Wasserstoff, Hydroxyl, F oder durch eine Hydroxyl-Schutzgruppe geschütztes Hydroxyl bedeutet, jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: -R*, -Q, Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO₂, -NR^aR^b, -OR^c, -SR^c, -C(O)NR^aR^b, -C(O)OR^h, -S(O)R^c, -SO₂R^c, -SO₂NR^aR^b, -NR^aSO₂R^b, -C(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aCO₂R^h, -OCO₂R^h, -NR^aC(O)R^b, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, und -C_1-6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, mit der Maßgabe, daß wenigstens 1 R vorhanden ist, welches wenigstens 1 positive Ladung enthält, jedes R^a, R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, -R*, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, oder -C_3-7-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, bedeutet oder R^a und R^b, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere O, S, NR^c, wobei R^c wie oben definiert ist, oder -C(O)- unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist, oder R^b und R^c, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein bis drei O, S, NR^a, wobei R^a wie oben definiert ist, oder -C(O)- unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist, jedes R^d unabhängig Halogen, -CN, -NO₂, -NR^eR^f, -OR^g, -SR^g, -CONR^eR^f, -COOR^g, -SOR^g, SO₂R^g, -SO₂NR^eR^f, -NR^eSO₂R^f, -COR^e, -NR^eCOR^f, -OCOR^e, -OCONR^eR^f, -NR^eCONR^fR^g, -NR^eCO₂R^h, -OCO₂R^h, -C(NR^e)NR^fR^g, -NR^eC(NH)NR^fR^g, -NR^eC(NR^f)R^g, -R* oder -Q bedeutet, R^e, R^f und R^g Wasserstoff, -R*, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, bedeuten oder R^e und R^f, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls mit ein bis drei O, S, -C(O)- oder NR^g, wobei R^g wie oben definiert ist, unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist, jedes Rⁱ unabhängig Halogen, -CN, -NO₂, Phenyl, -NHSO₂R^h, -OR^h, -SR^h, -N(R^h)₂, -N⁺(R^h)₃, -C(O)N(R^h)₂, -SO₂N(R^h)₂, Heteroaryl, Heteroarylium, -CO₂R^h, -C(O)R^h, -OCOR^h, -NHCOR^h, Guanidinyl, Carbamimidoyl oder Ureido bedeutet, jedes R^h unabhängig Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige -C_1-6-Alkylgruppe, eine -C₃-C₆-Cycloalkylgruppe oder Phenyl bedeutet oder, wenn zwei R^h-Gruppen vorhanden sind, die R^h-Gruppen zusammengefaßt sein können und einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder zwei O, S, SO₂, -C(O)-, NH und NCH₃ unterbrochen ist, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei: a und b 1, 2 oder 3 sind, L^– ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion ist, α O, S oder NR^s bedeutet, β, δ, λ, μ und σ CR^t, N oder N⁺R^s bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein β, δ, λ, μ und σ N⁺R^s ist, R* ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei: d O, S oder NR^k bedeutet, e, g, x, y und z CR^m, N oder N⁺R^k bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eines von e, g, x, y und z in irgendeiner bestimmten Struktur N⁺R^k bedeutet, R^k Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, oder -(CH₂)_nQ, wobei n = 1, 2 oder 3 und Q wie zuvor definiert ist, bedeutet, jedes R^m unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO₂, -NRⁿR^o, -ORⁿ, -SRⁿ, -CONRⁿR^o, -COOR^h, -SORⁿ, -SO₂Rⁿ, -SO₂NRⁿR^o, -NRⁿSO₂R^o, -CORⁿ, -NRⁿCOR^o, -OCORⁿ, -OCONRⁿR^o, -NRⁿCO₂R^h, -NRⁿCONR^oR^h, -OCO₂R^h, -CNRⁿNR^oR^h, -NRⁿCNHNR^oR^h, -NRⁿC(NR^o)R^h, gerad- oder verzweigtkettigem -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, -C_3-7-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, und -(CH₂)_nQ, wobei n und Q wie oben definiert sind, Rⁿ und R^o Wasserstoff, Phenyl, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, bedeuten, jedes R^s unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, bedeutet, jedes R^t unabhängig Wasserstoff, Halogen, Phenyl, -CN, -NO₂, -NR^uR^v, -OR^u, -SR^u, -CONR^uR^v, -COOR^h, -SOR^u, -SO₂R^u, -SO₂NR^uR^v, -NR^uSO₂R^v, -COR^u, -NR^uCOR^v, -OCOR^u, -OCONR^uR^v, -NR^uCO₂R^v, -NR^uCONR^vR^w, -OCO₂R^v, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R_i-Gruppen, bedeutet, R^u und R^v Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeuten, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, oder R^u und R^v, zusammen mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere O, S, NR^w oder -C(O)- unterbrochen ist, wobei der Ring unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert ist, jedes R^w unabhängig Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, C_3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen, oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Rⁱ-Gruppen, bedeutet oder R^h und R^w, zusammengefaßt mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 5–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO₂, NH oder NCH₃ R^x Wasserstoff oder ein gerad- oder verzweigtkettiges C_1-8-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R^y und R^z Wasserstoff, Phenyl, gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen und gegebenenfalls unterbrochen durch O, S, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, bedeuten oder R^x und R^y, zusammen mit etwaigen dazwischenliegenden Atomen, einen 4–6gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch O, S, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)- unterbrochen ist, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Rⁱ-Gruppen, und wenn R^x und R^y zusammen einen wie oben definierten 4–6gliedrigen Ring bedeuten, R^z wie oben definiert ist oder R^z einen zusätzlichen gesättigten 4–6gliedrigen Ring bedeutet, der an den Ring kondensiert ist, der durch die zusammengefaßten Reste R^x und R^y dargestellt wird, gegebenenfalls unterbrochen durch O, S, NR^w oder -C(O)-, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei 1 R eine Gruppe bedeutet, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die restlichen R-Gruppen ausgewählt sind aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei 1 R eine Gruppe bedeutet, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die restlichen R-Gruppen Wasserstoff sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die R-Gruppen 1–3 positive Ladungen enthalten.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei die R-Gruppen zwei positive Ladungen enthalten, ausgeglichen mit einem Carboxylatanion und einem negativ geladenen Gegenion.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei 1 R-Gruppe eine gerad- oder verzweigtkettige -C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, wobei 1 R^d-Gruppe -R* oder Q bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei Q bedeutet:
L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, und R^h, Rⁱ und R^w wie ursprünglich definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q -N⁺R^xR^yR^z bedeutet, wobei R^x, R^y und R^z wie ursprünglich definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei 1 R*-Gruppe vorliegt und ausgewählt ist aus:
d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet, 1 R-Gruppe, die an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, wenigstens 1 positiv geladenen Rest enthält und die restlichen R-Gruppen ausgewählt sind aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, R^d wie ursprünglich definiert ist, R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^– wie ursprünglich definiert ist, a und b 2 bedeuten und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel Ia:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet, 1 R einen positiv geladenen Rest enthält und die anderen R-Gruppen ausgewählt sind aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, R^d wie ursprünglich definiert ist, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, R^w wie ursprünglich definiert ist, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel Ib:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet, 1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die andere R-Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, R^d wie ursprünglich definiert ist, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, R^w wie ursprünglich definiert ist, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich in Bezug auf Formel I definiert.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel Ic:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet, 1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die andere R-Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, R^d wie ursprünglich definiert ist, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, R^w wie ursprünglich definiert ist, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel Id:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: CO₂M ein Carboxylatanion bedeutet, 1 R-Gruppe an die Naphthosultam-Plattform gebunden ist, die einen positiv geladenen Rest enthält, und die andere R-Gruppe ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und gerad- oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis vier R^d-Gruppen, R^d wie ursprünglich definiert ist, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R^h Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, R^w wie ursprünglich definiert ist, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel Ie:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R einen positiv geladenen Rest enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: -R*, Q und einem mit 1 R^d-Gruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkyl, R^d unabhängig ausgewählt ist aus -R* oder Q, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel If:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R einen positiv geladenen Rest enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: -R*, Q und einem mit 1 R^d-Gruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkyl, R^d unabhängig ausgewählt ist aus -R* oder Q, Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
wobei L^–, a und b wie ursprünglich definiert sind und R^x ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei O, S, SO, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w oder -C(O)-, wobei die Kette unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis vier Halogen, CN, NO₂, OR^w, SR^w, SOR^w, SO₂R^w, NR^hR^w, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w oder einer Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen oder mit ein bis zwei gerad- oder verzweigtkettigen C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppen unsubstituiert oder mit ein bis vier Rⁱ-Gruppen substituiert sind, R* ausgewählt ist aus:
wobei d NR^k bedeutet, R^k gerad- oder verzweigtkettiges -C_1-6-Alkyl bedeutet und e, g, x und y CR^m oder N⁺R^k bedeuten, wobei R^k wie oben definiert ist und R^m Wasserstoff bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei: R
bedeutet und R^x, a, b und L^– wie ursprünglich definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch Formel Ig:
wobei: R
bedeutet und R^x, a, b und L^– wie ursprünglich definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Strukturformel:

wobei L^– ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Strukturformel:
Eine durch die Struktur:
dargestellte Verbindung, wobei L^– ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die in eine der folgenden Tabellen paßt:
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TABELLE

wobei L^– ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion bedeutet.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Vereinen einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt wird.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Bakterieninfektion.