CN1222912A - 碳青霉烯－2抗菌化合物,含有这些化合物的组合物及其治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及碳青霉烯－2抗菌剂,其中碳青霉烯－2母核在2位上由一个通过CH₂基团相联的萘－1,8－磺酸内酰胺取代。该萘－1,8－磺酸内酰胺还可由各种取代基包括至少一个阳离子基团取代。这类化合物由式(Ⅰ)来表示。还包括药用组合物和应用方法。

Description

碳青霉烯-2抗菌化合物， 含有这些化合物的组合物及其治疗方法

发明背景

本发明涉及碳青霉烯-2抗菌剂，其中碳青霉烯-2母核在2位上被一个通过CH₂基团相联的萘-1,8-磺酸内酰胺取代。该萘-1,8-磺酸内酰胺还可由各种取代基团包括至少一个阳离子基团取代。

本发明的碳青霉烯-2用于抗革兰氏阳性微生物，特别是对二甲氧基苯青霉素耐药的金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)、对二甲氧基苯青霉素耐药的表皮葡萄球菌(MRSE)、及对二甲氧基苯青霉素耐药的促凝酶阴性葡萄球菌(MRCNS)。因此本发明的抗菌化合物对治疗由这些难于控制的病原体引起的感染方面具有重大贡献。目前对能有效抵抗这些病原体(MRSA/MRCNS)，同时又相对没有不需要的副作用的药物的需求日益增加。发明概况

本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式Ⅰ来表示：其中：

R¹代表H或甲基；

CO₂M代表羧酸、羧酸根阴离子、药学上可接受的酯基或者由保护基团保护的羧酸；

P代表氢、羟基、F或者由羟基保护基团保护的羟基；

每个R独立选自-R^*；-Q；氢；卤素；-CN；-NO₂；-NR^aR^b；-OR^c；-SR^c；-C(O)NR^aR^b；-C(O)OR^h；-S(O)R^c；-SO₂R^c；-SO₂NR^aR^b；-NR^aSO₂R^b；C(O)R^a；-OC(O)R^a；-OC(O)NR^aR^b；-NR^aC(O)NR^bR^c；-NR^aCO₂R^h；OCO₂R^h；-NR^aC(O)R^b；-C_1-6直链或支链烷基，未被取代或由1-4个R^d基团取代；及-C_3-7环烷基，未被取代或由1-4个R^d基团取代；

条件是至少一个R以含有至少一个正电荷形式存在；

或每个R^a、R^b和R^c独立代表氢，-R^*，未被取代或由1-4个R^d基团取代的-C_1-6直链或支链烷基，或未被取代或由1-4个R^d基团取代的-C_3-7环烷基；

或R^a和R^b与任何插入的原子一起代表任选由一或多个O、S、NR^c(R^c定义同上)或-C(O)-间断的4-6元饱和环，所述环可以未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

或R^b和R^c与任何插入的原子一起代表任选由1-3个O、S、NR^a(R^a定义同上)，或-C(O)-间断的4-6元饱和环，该环可以未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

每个R^d独立代表卤素；-CN；-NO₂；-NR^eR^f；-OR^g；-SR^g；-CONR^eR^f；-COOR^g；-SOR^g；-SO₂R^g；-SO₂NR^eR^f；-NR^eSO₂R^f；-COR^e；-NR^eCOR^f；OCOR^e；-OCONR^eR^f；-NR^eCONR^fR^g；-NR^eCO₂R^h；-OCO₂R^h；C(NR^e)NR^fR^g；-NR^eC(NH)NR^fR^g；-NR^eC(NR^f)R^g；-R^*或-Q；

R^e、R^f、R^g代表氢；-R^*；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

或R^e和R^f与任何插入的原子一起代表一个任选由1或3个O、S、-C(O)-或NR^g(其中R^g定义同上)间断的4-6元饱和环，该环可以未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

每个Rⁱ独立代表卤素；-CN；-NO₂；苯基；-NHSO₂R^h；-OR^h；-SR^h；-N(R^h)₂；-N⁺(R^h)₃；-C(O)N(R^h)₂；-SO₂N(R^h)₂；杂芳基；杂芳鎓(heteroarylium)；-CO₂R^h；-C(O)R^h；-OCOR^h；-NHCOR^h；胍基；氨基亚胺甲酰基(carbamimidoyl)或脲基；

每个R^h独立代表氢，C_1-6直链或支链烷基基团，C₃-C₆环烷基或苯基，或当两个R^h存在时，所述R^h基团可结合一起而代表一个4-6元饱和环，该环任选由一或二个O、S、SO₂、-C(O)-、NH和NCH₃间断；

Q选自：其中：

a和b为1,2或3；

L-为药学上可接受的相反离子；

α代表O、S或NR^s；

β、δ、λ、μ和σ代表CR^t、N或N⁺R^s，条件是β、δ、λ、μ和σ中不超过1个为N⁺R^s；

R^*选自由：

其中：

d代表O、S或NR^k；

e、g、x、y和z代表CR^m、N或N⁺R^k，条件是在任何所给出的结构中e、g、x、y和z中不超过1个代表N⁺R^k；

R^k代表氢；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；或-(CH₂)_nQ其中n=1,2或3而Q定义同前；

每个R^m独立代表选自下列基团中的一个：氢；卤素；-CN；-NO₂；-NRⁿR^o；-ORⁿ；-SRⁿ；-CONRⁿR^o；-COOR^h；-SORⁿ；-SO₂Rⁿ；-SO₂NRⁿR^o；-NRⁿSO²R^o；-CORⁿ；-NRⁿCOR^o；-OCORⁿ；-OCONRⁿR^o；-NRⁿCO₂R^h；-NRⁿCONR^oR^h；-OCO₂R^h；-CNRⁿNR^oR^h；-NRⁿCNHNR^oR^h；-NRⁿC(NR^o)R^h；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_3-7环烷基；及-(CH₂)_nQ其中n和Q定义同上；

Rⁿ和R^o代表氢、苯基；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

每个R^s独立代表氢，苯基或未被取代或由1-4个Ri基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

每个R^t独立代表氢；卤素；苯基；-CN；-NO₂；-NR^uR^v；-OR^u；-SR^u；-CONR^uR^v；-COOR^h；-SOR^u；-SO₂R^u；-SO₂NR^uR^v；-NR^uSO₂R^v；-COR^u；-NR^uCOR^v；-OCOR^u；-OCONR^uR^v；-NR^uCO₂R^v；-NR^uCONR^vR^w；-OCO₂R^v；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

R^u和R^v代表氢或未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

或R^u和R^v与任何插入的原子一起代表一个任选由一或多个O、S、NR^w或-C(O)-间断的4-6元饱和环，所述环可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

每个R^w独立代表氢；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；任选由1-4个Rⁱ基团取代的C_3-6环烷基；任选由1-4个Rⁱ基团取代的苯基，或任选由1-4个Rⁱ基团取代的杂芳基；

或R^h和R^w与任何插入的原子一起代表一个任选由一或二个O、S、SO₂、NH或NCH₃间断的5-6元饱和环；

R^x代表氢或任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断的C_1-8直链或支链烷基，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w，或苯基或杂芳基，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，该烷基可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^y和R^z代表氢；苯基；C_1-6直链或支链烷基，该烷基可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代，且任选由O、S、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断；

或R^x和R^y与任何插入的原子一起代表一个任选由O、S、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断的未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的4-6元饱和环，

且当R^x和R^y一起代表一个如上定义的4-6元环时，R^z定义同上或者R^z代表与R^x和R^y一起代表的环稠合的另一饱和的4-6元环，该环任选由O、S、NR^w或-C(O)-间断，该环可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代。

药用组合物及治疗方法也包括在本发明中。本发明的详细说明

除另有说明，用下列定义的术语在此详细说明本发明。

羟化物负离子指带负电荷的基团-COO-。

术语“烷基”指含有1-10个碳原子的单价烷烃(碳氢化合物)衍生的基团，除另有定义外。它可以是直链、支链或环状的。优选的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基和环己基。当被取代时，烷基基团可由多达4个选自如上定义的R^d和Rⁱ取代基团在任何提供的连接点上被取代。当说该烷基被一烷基取代时，也可以说是“支链烷基基团”。

环烷基是一类含有3-15个碳原子的烷基，在碳原子之间无交替或共轭的双键。它可含有1-4个稠合的环。

术语“链烯基”指含有2-10个碳原子且至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃基。优选的链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。

术语“链炔基”指含有2-10个碳原子且至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃基。优选的链炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。

芳基指芳环如苯基、取代的苯基等，及稠合环如萘基、菲基等。因此芳基基团含有至少一个具有至少6个原子的环，当有高达5个这样环存在时，其含有达22个原子，且在相邻的碳原子或适当的杂原子之间有更迭(共轭)的双键。优选的芳基基团为苯基、萘基和菲基。同样地芳基基团可如前定义被取代。优选的取代芳基包括苯基和萘基。

术语“杂芳基”指含有5或6个环原子的单环芳烃基团，或含有8-10个原子的双环芳烃基团。它们至少含有一个杂原子，O、S或N，其中碳或氮原子为连接点，其中一或二个另外的碳原子可任选由选自O或S的杂原子替换，且其中1-3个另外的碳原子可任选由氮原子替换，该杂芳基基团可任选按此定义被取代。该类的实例包括吡咯、吡啶、噁唑、噻唑和噁嗪。另外的氮原子可与最初的氮及氧或硫原子一起存在，如噻二唑。实例包括下列：

吡咯(吡咯基)

咪唑(咪唑基)

噻唑(噻唑基)噁唑(噁唑基)

呋喃(呋喃基)

噻吩(噻吩基)

三唑(三唑基)

吡唑(吡唑基)异噁唑(异噁唑基)

异噻唑(异噻唑基)

吡啶(吡啶基)

吡嗪(吡嗪基)

哒嗪(哒嗪基)

嘧啶(嘧啶基)三嗪(三嗪基)

杂芳鎓指带有季氮原子，故带有正电荷的杂芳基基团。实例包括如下：

当电荷被显示出在包括一或多个另外氮原子的环中的特定氮原子上时，应知道由于出现电荷共振现象该电荷可在环上的不同氮原子上。

术语“杂环烷基”指环烷基基团(非芳香性的)，其中环中一个碳原子由选自O、S或N的杂原子替换，且其中可高达3个另外的碳原子由杂原子替换。

术语“季氮”及“正电荷”指四价、带正电荷氮原子包括，如四烷基铵基团中的带正电荷的氮(如四甲基铵)、杂芳鎓(如N-甲基-吡啶鎓)、生理PH下质子化的碱性氮等等。因此正电荷基团包括含有正电荷氮的基团，以及在生理PH下质子化的碱性氮。

术语“杂原子”指在独立基础上选择的O、S或N。

卤素和“卤代”指溴、氯、氟和碘。

烷氧基指C₁-C₄烷基-O-，该烷基基团任选按此处定义取代。

当一基团称作“被取代”时，除另有说明，其意指该基团上含有1-4个取代基。关于R、R^a、R^b和R^c，烷基基团上可利用的取代基选自R^d包括的基团。许多可变的基团任选由多达4个Rⁱ基团取代。关于R^e、R^f和R^g，当这些可变基团代表取代的烷基时，其上可利用的取代基为选自R¹包括的基团。

当一官能团被称为“被保护”时，其意指该基团以被修饰的形式以预防在被保护位置上不需要的副反应。本发明化合物的适当保护基团将考虑到本领域的技术水平从当今的应用中找出，且参考标准教科书，如Greene,T.W.等《有机合成中的保护基团》Wiley,New York(1991)。在整个该说明书中包括了适当保护基团的实例。

在本发明的某些碳青霉烯-2化合物中，M为能够移去的羧基保护基，及/或P代表由羟基保护基保护的羟基。这些常规的保护基团由熟知的基团组成，它们在本发明描述的合成方法中用于保护性封住羟基或羧基基团。这些常规的保护基团是易移去的，例如若需要可用方法将其移去，而不引起分子中剩余部分的断裂或其它破坏。这些方法包括化学及酶水解，在温和条件下用化学还原剂或氧化剂处理，用过渡金属催化剂和亲核试剂处理，以及催化氢化作用。

羧基保护基的实例包括烯丙基、二苯甲基、2-萘甲基、苄基、甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、苯甲酰甲基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、对硝基苄基、4-吡啶基甲基和叔丁基。

适当的C_-6羟乙基保护基的实例包括三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等等。

本发明的碳青霉烯-2化合物本身及其药学上可接受的盐及酯形式可用于治疗动物及人类的细菌感染。术语“药学上可接受的酯、盐或水合物”指那些对药物化学家是明显的本发明化合物的盐、酯及水合物的形式，即那些实际上无毒且可利于影响所述化合物的药物动力学性质，如可口性、吸收、分布、代谢及排泄。其它在性质上更实际且在选择上也重要的因素为原料的成本、结晶的难易、收率、稳定性、溶解性、吸湿性以及得到原料药(bulk drug)的流动性。一般地，药用组合物可由活性组分与药学上可接受的载体结合而成。因此，本发明也涉及利用新的碳青霉烯-2化合物为活性组分的药用组合物以及治疗细菌感染的方法。

至于连在碳青霉烯-2母核3位上的-CO₂M，它代表羧酸基团(M代表H)、羧化物负离子(M代表负电荷)、药学上可接受的酯(M代表酯形成基团)或由保护基团保护的羧酸(M代表羧基保护基)。以上所指药学上可接受的盐可采用-COOM形式，其中M为负电荷，其由一相反离子平衡，如碱金属阳离子如钠或钾。其它药学上可接受的相反离子可为钙、镁、锌、铵、或烷基铵阳离子如四甲基铵、四丁基铵、胆碱、三乙基氢化铵、麦格鲁明(meglumine)、三乙醇氢化铵等。

以上所指药学上可接受的盐也包括酸加成盐。因此可用式Ⅰ化合物的无机酸盐或有机酸盐的形式。这些盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑姆酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。

药学上可接受的酯是那对药物化学家来讲很明显的酯，其包括，如在U.S.Pat.No.4,309,438中详细说明的那些酯。这些药学上可接受的酯包括那些在生理条件下可水解的酯，如新戊酰氧基甲基、乙酰氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2,3-二氢化茚基及甲氧基甲基、及其它在U.S.Pat.No.4,479,947中详细说明的基团。它们也被称为“生物不稳定酯”。

生物不稳定酯是生物学上可水解的，由于其可通过胃或肠粘膜的良好吸收、抵抗胃酸及其它因素的降解，所以适于口服给药。生物不稳定的酯的实例包括这些化合物，其中M代表烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、环烷氧烷基、链烯氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、烷硫基烷基、环烷基硫烷基、链烯硫烷基、芳硫烷基或烷硫芳基基团。这些基团可在其烷基或芳基部分用酰基或卤素取代。下列的M种类为生物不稳定酯形成部分的实例：乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-乙酰氧丙基、新戊酰氧甲基、1-异丙氧羰基氧乙基、1-环己氧羰基氧基乙基、2-苯并[c]呋喃酮基和(2-氧-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基(dioxolen-4-yl)甲基。

L-可根据需要存在或不存在来保持适当的电荷平衡。当其存在时，L-代表一药学上可接受的相反离子。大多数源于无机或有机酸的阴离子是适合的。这些相反离子的代表性实例如下：乙酸根、己二酸根、氨基水杨酸根、脱水亚甲基枸橼酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、溴化物、枸橼酸根、樟脑酸根、樟脑磺酸根、氯化物、estolate、乙磺酸根、富马酸根、葡庚酸根、葡酸根、谷氨酸根、乳二酸根、苯果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、泛酸根、果胶酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根及甲苯磺酸根。其它适当的阴离子部分对一般技术熟练的化学家来说都是明显的。

然而当L-代表具有一个以上负电荷基团时，如丙二酸根、酒石酸根或乙二胺四乙酸根(EDTA)，发现适当数目的碳青霉烯-2分子与此相联以保持整体电荷平衡及中性。

萘-1,8-磺酸内酰胺平面构型的编号如下：

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的至少一个R基团含有一个带正电荷的部分。因此它可包括-R^*或Q，或依次含有带正电荷基团的部分。

值得注意的式Ⅰ化合物的亚类与那些其中CO₂M代表羧酸根负离子的化合物有关。因此，例子中M代表负电荷，其将由带正电荷基团来平衡，如带正电荷的R基团。然而，若带正电荷的R基团含有一个以上正电荷，可出现一带负电的相反离子，它与羧酸根负离子结合以提供整体的电中性。

另一值得注意的式Ⅰ化合物的亚类涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R代表含有带正电荷部分的基团，且剩余的R基团选自氢及未取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基。更值得注意的是，该亚类包括这样的式Ⅰ化合物，其中R代表含有正电荷部分的基团而剩余的R基团为氢。

对于带正电荷部分或包含在一或多个R基团中的部分，其优选存在1-3个正电荷，最优选存在2个正电荷，其由羧酸根负离子及带负电荷的相反离子平衡。

另一值得注意的化合物亚类由式Ⅰ代表，其中一个R基团代表由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基，其中R^d代表-R^*或Q。因此，带正电荷的部分-R^*或Q与烷基基团相连。

另一组值得注意的化合物由式Ⅰ代表，其中Q选自下列的基团：

更特别地，值得注意的一组化合物由式Ⅰ代表，其中Q代表：

在化合物的该亚类，L^-、a和b如前定义，及R^x同前定义，且代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代。

另一组值得注意的化合物由式Ⅰ代表，其中Q代表-N⁺R^xR^yR^z，其中R^x、R^y和R^z同前定义。

另一组值得注意的化合物由式Ⅰ代表，其中存在-R^*基团，其选自：

在该亚类中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。

优选的特别值得注意的式Ⅰ化合物的亚类涉及由式Ⅰ代表的化合物，其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的-R基团含有至少一个带正电荷的部分，而剩余的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d定义同前；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)-R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^v取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代。

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。

在该亚类中，所有其它变项按式Ⅰ中的原先定义。

本发明更优选的化合物亚类由式Ⅰa或其药学上可接受的盐代表：

其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d定义同前；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。

在该亚类中，所有其它可变项按原先式Ⅰ中所定义。

另一更优选的化合物亚类由式Ⅰb或其药学上可接受的盐代表：其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d定义同前；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。在该亚类中，所有其它可变项按原先式Ⅰ中所定义。

另一更优选的化合物亚类由式Ⅰc或其药学上可接受的盐代表：

其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢、卤素及C_1-6直链或支链烷基，该链可未被取代或由1-4个R^d基团取代；

R^d定义同前；

Q选自下列的基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。在该亚类中，所有其它可变项按原先式Ⅰ中所定义。

另一更优选的化合物亚类由式Ⅰd或其药学上可接受的盐代表：其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢、卤素及C_1-6直链或支链烷基，该链可未被取代或由1-4个R^d基团取代；

R^d定义同前；

Q选自下列的基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。在该亚类中，所有其它可变项按原先式Ⅰ中所定义。

还有更优选的，本发明涉及由式Ⅰa代表的化合物，其中在4位上的R基团代表带正电荷的部分，而在3位和5位上的R基团代表氢。

特别是，该化合物可由式Ⅰe或其药学上可接受的盐代表：

其中：

R含有带正电荷的部分，其选自R^*、Q及由一个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d独立选为-R^*或Q；

Q选自下列的基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。

同样地，该类化合物能用式Ⅰf或其药学上可接受的盐代表：

其中：

R含有带正电荷的部分，其选自R^*、Q及由一个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基基团；

R^d独立选为-R^*或Q；

Q选自下列的基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，该链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。

还有一个更优选的本发明化合物亚类由式Ⅰe来表示，其中：

R代表

而R^x、a、b和L^-定义同前。

本发明的另一更优选的化合物亚类由式Ⅰg来表示：

其中：

R代表

而R^x、a、b和L^-定义同前。

本发明化合物的代表性实例如下：

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其中Q按图表中定义，L^-代表一药学上可接受的相反离子。

本发明的化合物通过适当被保护的、活化的2-羟甲基-(碳青霉烯-2)-3-羧酸酯与萘-1,8-磺酸内酰胺反应，再按要求修改该被引进的侧链，然后移去存在的任何保护基团而得到所要求的终产物。该过程由下列通式来说明：

                      流程图A

关于上面的流程图A，P、R¹、R和M按式Ⅰ化合物中的定义。

P^**料代表羧基保护基。

R^sc代表可选自或也可不选自包括R的一组基团(R定义同前)且R^sc在式Ⅰ化合物的合成过程中可按需要改变而生成该组基团中的一个基团，因此R^sc可被认为是R的前体。

Q^*代表与中间体A2(活化的A2)以某种方式反应的基团，导致如上定义的一个Q基团结合到终产物上，因此，Q^*可被认为是Q的前体。

AR代表适当的烷化剂，如碘甲烷、溴甲烷、三氯乙酰亚胺苄酯、三氟甲磺酸甲酯、四氟硼酸三乙氧鎓等等。

本发明化合物的合成中所用的萘-1,8-磺酸内酰胺侧链基团(SCG)有时在化学文献中已被描述。在其它情况下，在文献中说明了可易于转化成所需萘-1,8-磺酸内酰胺的前体化合物。当在文献中未见所需的萘-1,8-磺酸内酰胺时，就必须通过新开发的合成法来合成萘-1,8-磺酸内酰胺。本领域的技术熟练人员可采用先前发表过的类似的萘-1,8-磺酸内酰胺的合成直接而不需过多的试验来制备所需的化合物。在此说明了大量的萘-1,8-磺酸内酰胺合成的实施例(见下)。

最先将萘-1,8-磺酸内酰胺侧链基团(SCG)与一适当的被保护的在2-位上具有活性羟甲基的(碳青霉烯-2)-3-羧酸酯反应。

在2位上具有-CH₂OH取代基的碳青霉烯-2母核可根据Schmitt,S.M等(J.Antibiotics 41(6):780-787(1988))所述获得，其内容结合到本发明中作为参考。碳青霉烯-2的C-3上的羧酸基团通常用羧基保护基团保护，如对硝基苄基(PNB)、烯丙基、对甲氧苄基、三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等等。另外，6-(羟乙基)侧链的羟基任选由羟基保护基团保护，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基、烯丙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、2-三氯乙氧羰基等等。

将萘-1,8-磺酸内酰胺侧链基团(SCG)加入到碳青霉烯-2上是通过将羟甲基-碳青霉烯-2与萘-1,8-磺酸内酰胺侧链基团的溶液在适当的溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、二甲亚砜(DMSO)等与(预先混合的)适当的活化剂处理来实现的，适当的活化剂包括偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)/三苯膦，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)/三丁基膦等，该加成反应在温度约-20℃～35℃之间进行约5-90分钟。

另外，可将萘-1,8-磺酸内酰胺与碳青霉烯-2一起与适量的偶氮二羧酸酯或者与膦试剂混合，再将其它的活性试剂组分(分别为膦或偶氮二羧酸酯)加入到该混合物中。当萘-1,8-磺酸内酰胺、碳青霉烯-2及活性试剂一经混合后，将反应在-20℃～35℃温度下进行5-90分钟。

然后将得到的混合物进行本领域熟练技术人员熟悉的标准操作程序，得到粗品2-萘-1,8-磺酸内酰胺-甲基取代的碳青霉烯-2，若必要，经重结晶或经硅胶层析纯化，以适当的溶剂或2或多种溶剂的混合物洗脱，如己烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇等。

化合物A2的萘-1,8-磺酸内酰胺侧链的修饰，即通常必须引入带电荷的取代基A4，最好在除去保护基团之前完成。对于在侧链上如在R^sc上含有羟基的化合物，可将带正电荷的取代基引入到侧链上，首选通过活化羟基，通过将羟基转化成适当的离去基团，如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、碘化物、氯化物、溴化物等，然后用化合物Q^*取代得到的离去基团，Q^*为例如N-甲基咪唑、N-(2-羟乙基)咪唑、N-甲基-二氮杂双环辛烷、1-(氨基甲酰基甲基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]-辛烷、1-(3-羟丙-1-基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷、吡啶、吗啉及含有能用作亲核试剂的氮原子的化合物等。另外，在某些情况下，带电荷的取代基可在萘-1,8-磺酸内酰胺加入到碳青霉烯-2上之前与萘-1,8-磺酸内酰胺侧链结合，或者在A2脱保护之后引入。但是，最优选在脱保护之前通过A2的修饰引入带电荷的取代基。

在某些情况下，羟基的活化以及由Q^*取代生成A3可通过利用化合物Q^*的碱性及在活化反应中用其作为碱来一步完成。

羟基转化生成适当的离去基团可通过将羟基取代的化合物在适当溶剂中如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、苯等，用活化试剂处理，如三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等，在适当碱存在下，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等，在温度约-100℃～0℃之间进行5-120分钟完成。因此得到的中间体含有离去基团，其可被转化成另一离去基团、碘化物，该转化过程可通过将中间体在适当溶剂中，如丙酮、甲乙酮等的溶液，在约-10℃～50℃下用过量的碘化钠或碘化钾处理约0.25-24小时而得。

在许多情况下，得到的碘化物纯度很高，可不再经纯化而直接应用。为易于处理，若碘化物不是结晶的话，可将其从苯中冷冻干燥得到无定形的，易于处理的固体。

活化的羟基基团或碘化物是通过活化的中间体与试剂Q^*反应而置换的。在某些情况下，羟基的活化及置换可一步完成。将活化的试剂加入到有适当碱存在的羟基取代化合物的适当溶剂的溶液中，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、DMF、苯、乙腈、DMSO等前面段落中说明的溶剂。将得到的活化中间体用3摩尔当量的化合物Q^*在温度约78℃～50℃之间处理15-20分钟。在某些情况下，需要在一种溶剂中形成活化的中间体，分离活性中间体及在不同溶剂中进行置换反应。在其它情况下，可不经分离中间体而进行置换反应，当在Q*也被用作碱时，置换反应甚至可与活化中间体的形成同步进行。

在置换反应最好用碘化物来完成的情况下，将碘化物的溶液与大约等量的(0.9-1.05摩尔当量)化合物Q^*结合。然后加入非亲核性酸的银盐，如三氟甲磺酸银、四氟硼酸银等。虽然反应在无银盐存在下也可进行，但在银盐存在下反应进行得更快。另外，银盐帮助从反应混合物中移去置换的碘化物，这样可提高后来反应的效率。然后将得到的混合物进行本领域技术熟练人员所熟悉的标准操作程序，得到粗品，若必要，经重结晶或经层析纯化。

可应用另一引入正电到侧链上的方法至含有氮原子的侧链上(如R^sc基团)，该氮原子可与适当的烷基化试剂AR反应而季铵化，AR为例如碘代甲烷、溴代甲烷、三氯乙酰亚胺苄酯、三氟甲磺酸甲酯、四氟硼酸三乙氧鎓等。侧链上氮原子的季铵化可通过化合物的溶液与稍过量(1.05-1.2摩尔当量)的烷化剂处理而进行。

靶化合物的合成可用本领域的那些技术熟练人员熟悉的标准技术通过除去在倒数第二个中间体中存在的任何保护基团来完成。若必要，然后将脱保护的终产物用标准技术如离子交换层析、反相硅胶HPLC、反相聚苯乙烯凝胶MPLC等或重结晶纯化。

可通过标准技术如NMR、IR、MS和UV将终产物结构定性。为易于处理，若终产物是非结晶的话，可将其在水中冷冻干燥而生成无定形的、易于处理的固体。

本发明的化合物是有用的抗菌剂，对各种革兰氏阳性菌及较小范围的革兰氏阴性菌有活性，因此发现其可用于人及兽的药物中。

本发明的许多化合物对MRSA/MRCNS有生物活性。体外的抗菌活性预示了当将化合物给予易于感染细菌生物体的哺乳动物时其体内的活性。

用标准敏感试验测定本发明化合物抗MRSA的活性。

可将本发明化合物通过与药学上可接受的载体结合来制成药用组合物。这些载体的实例在以下要提出。

可应用该化合物的粉末或结晶形式、液体溶液或混悬液。它们可通过各种方式来给药；主要的方式包括：局部、口服及胃肠外注射(静脉或肌肉注射)。

可将供注射的组合物(优选的给药途径)制成安瓿内的单剂量形式，或装于多剂量的容器内。该注射组合物可采用混悬液、溶液、或油中或水介质中的乳液的形式，且可包含各种调配剂。另外，可将活性组分制成粉末(冷冻干燥或非冷冻干燥的)形式，在给药时用适当的媒介如无菌水再复制而成。在供注射的组合物中，载体一般包括无菌水、盐水或其它可注射液体，如可供肌肉内注射的花生油。还包括各种缓冲剂、防腐剂等。

局部应用可在载体如疏水性或亲水性基质中制成软膏剂、霜剂、洗剂，在水溶液、含油或醇性溶剂中形成涂剂或在干性稀释剂中形成粉末。

口服组合物可采用片剂、胶囊、口服混悬液及口服溶液的形式。口服组合物可利用载体如常规的调配剂，并可包括缓释性质以及快速释放的形式。

给药的剂量很大程度上依赖于治疗对象的症状、个子大小、给药的途径及频率、病原体对所选特定化合物的敏感性、感染的毒力及其它因素。然而这些因素都留给临床医生根据抗菌领域中熟悉的治疗原则进行常规判断。另外影响准确剂量方案的因素，除感染的性质及被治疗个体的特殊个性外，就是化合物的分子量。

每单位剂量给予人的组合物，无论液体或固体，可含有约0.01％至高达约99％的活性物质，优选范围为约10-60％。组合物一般含有约15mg-2.5g的活性组分；但是，一般优选使用剂量范围为约250-1000mg。在非胃肠给药中，单位剂量一般包括无菌水溶液中的纯化合物或者制成可配制溶液的水溶性粉末形式，该溶液可被调至PH中性及等渗性。

在此说明的本发明也包括给需要此种治疗的哺乳动物治疗细菌感染的方法，其包括给予所述动物有效量的式Ⅰ化合物来治疗所述感染。

式Ⅰ抗菌化合物的优选给药方法包括口服及非胃肠道给药，如静脉滴注，静脉药团及肌内注射。

对于成人，优选每天1-4次给予每公斤体重约5-50mg的式Ⅰ抗菌化合物。优选剂量为每天1-4次给予250-1000mg的抗菌剂。更准确地说，对于较轻的感染推荐每天2或3次给予约250mg剂量。对于中度的高度易感的革兰氏阳性生物体的感染，推荐每天3或4次给予约500mg剂量。对于严重的、威胁生命的(在较高的限度对抗生素敏感的生物体)感染中，推荐每天3或4次给予约1000-2000mg剂量。

对于儿童，优选每天2、3或4次给予每公斤体重约5-25mg的剂量；一般推荐剂量为10mg/kg。

如同所知的碳青霉烯-2，式Ⅰ化合物为范围较宽的类。许多碳青霉烯-2易受一种肾酶即所知的脱氢肽水解酶(DHP)的攻击。这种攻击或降解可降低碳青霉烯-2抗菌剂的效力。而另一方面，许多本发明的化合物很少受此攻击，因此可不需要使用DHP抑制剂。然而，这种应用是可选择的，并构成本发明的一部分。DHP的抑制剂以及其与碳青霉烯-2的应用在如欧洲专利申请[申请号79102616.4,1979年7月24日申请(专利号0007614)；及82107174.3,1982年8月9日申请(专利号0072014)]中有说明。

可将本发明的化合物，在需要或必要的DHP抑制下，根据前面提及的专利及公开的申请中的说明，与适当的DHP抑制剂结合或使用。所引用的欧洲专利申请确定了测定本发明碳青霉烯-2的DHP敏感度的方法而且公开了适当的抑制剂、结合的组合物以及治疗的方法。在结合组合物中优选式Ⅰ化合物：DHP抑制剂的重量比约为1∶1。

优选的DHP抑制剂为7-(L-2-氨基-2-羧基乙硫基)-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸或其有用的盐。

用以下非限定的实施例进一步说明本发明。

               制备实施例1

5-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺的合成

步骤1:5-溴-1,8-萘磺酸内酰胺

将1,8-萘磺酸内酰胺(5g,24.4mmol)的乙酸(20ml)悬浮液与碘(6.5g,25.6mmol)和溴(1.3ml,25.2mmol)的乙酸(20ml)深色溶液处理10分钟。将该混悬液再搅拌95分钟，然后置于60℃油浴中30分钟。冷却至室温后，将混合液加入到1％NaHSO₃的水溶液(300ml)中。过滤深色沉淀，通氮气下干燥过夜。将得到的固体(6g)溶解在乙酸乙酯中，然后加入硅胶(约6g)，将混合液减压蒸发。将硅胶吸附的混合物装载于4.5×30cm硅胶柱(硅胶60)上，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，收集每份25ml的流份。流份24-60合并，蒸发得绿色固体，从甲苯中重结晶得标题化合物，为浅绿色固体(3.8g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ6.82(d,ArH),6.83(br.s,NH),7.80(d,ArH).7.93(t,ArH),8.05(d,ArH)和8.38(d,ArH).步骤2:5-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将5-溴1,8-萘磺酸内酰胺(0.5g,1.76mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液通氮气下在三颈瓶中用干冰/丙酮浴冷却。用2分钟内加入正丁基锂(2.75ml的1.6M己烷溶液，4.4mmol)，将混悬液再搅拌7分钟。将置于连在烧瓶中的干燥球管中的多聚甲醛(0.317g,10.6mmol)用加热枪加热，其间在固体上吹缓慢的氮蒸气。将产生的甲醛带到烧瓶中，再将载气通过一管道连通到Firestone阀门上进行13分钟。再进行5分钟后，将混合液从浴中移出，搅拌10分钟。加入盐酸水溶液(3ml,2N溶液)，将澄清的混悬液再搅拌10分钟。将混合液在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分散。将乙酸乙酯层用饱和的氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤、蒸发。将固体残留物(0.5g)溶解在5％甲醇/二氯甲烷中，装载于24×4.5cm硅胶柱(硅胶60，装填/装载/用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)上，收集每份8ml的流份。合并流份12-42，蒸发得标题化合物，为白色固体(0.185g)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ4.85(d,CH₂OH),5.22(t,CH₂OH),6.82(d,ArH),7.52(d,ArH),7.83(t,ArH),8.13(d,ArH)和8.38(d,ArH).步骤3:5-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将5-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.185g,0.79mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液与N.O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺((BSA),0.49ML，1.98mmol)处理。将混合液在室温下搅拌1小时然后蒸发。将残留的油状物溶于二氯甲烷(1ml)中，通过硅胶60(2.5g)过滤，再用另外的二氯甲烷(50ml)洗脱硅胶。真空蒸发溶剂，将残留物在苯(3ml)中冷冻干燥得标题化合物，为白色固体(0.20g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.19(s,SiMe₃),5.07(s,CH₂),6.83(d,ArH),6.87(br.s,NH),7.50(d,ArH).7.78(t,ArH),7.95(d,ArH)和8.26(d,ArH).

                  制备实施例2

5-(2-三甲基甲硅烷氧基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺的合成步骤1:5-(2-(羟基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将5-溴-1,8-萘磺酸内酰胺(0.6g,2.11mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液在通氮气下用干冰/丙酮浴冷却。用7分钟加入正丁基锂(3.3ml的1.6M己烷液，5.28mmol)，将混悬液再搅拌8分钟。将过量的环氧乙烷用5分钟慢慢鼓泡通入混合液中。然后用5分钟加入醚合三氟化硼(0.26ml,2.11mmol)。20分钟后，加入乙酸(0.35ml,6mmol)终止反应。将混合液在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中分配。将乙酸乙酯层用饱和的氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤、蒸发。将残留油状物(0.7g)溶于5％甲醇/二氯甲烷中，装填在24×2.75cm硅胶柱上(硅胶60，装填/装载/用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，收集每份8ml的流份。合并流份26-39，蒸发得标题化合物，为油状物(0.28g)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ3.22(t,CH₂Ar),3.87(t,CH₂OH),6.79(d,ArH),7.35(d,ArH),7.74(t,ArH),7.91(d,ArH)和8.21(d,ArH).步骤2:5-(2-三甲基甲硅烷氧)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺

用N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.223ml,0.90mmol)处理5-(2-(羟基)乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.09g,0.36mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将混合液在室温下搅拌20分钟，再蒸发。将残留油状物溶解于二氯甲烷中(3ml)，通过硅胶60(2.7g)过滤，再用另外的二氯甲烷(50ml)洗脱硅胶。真空蒸发溶剂，将残留物在苯(3ml)中冷冻干燥得标题化合物，为白色固体(0.08g)。

                制备实施例3

4-(2-(三甲基甲硅烷氧)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺的合成步骤1:1-(甲氧羰基甲基)-4-萘磺酸钾

将1-萘乙酸甲酯(1ml,5.77mmol)的四氯化碳(1ml)溶液在通氮气下用冰浴冷却。用8分钟内滴加氯磺酸(0.38ml,5.7mmol)。再过30分钟后，将粘性混合液从冰浴中移出，室温下搅拌17小时得白色固体。将固体在二氯甲烷(5ml)与水(5ml)中分配。通过solka-floc过滤，将二氯甲烷层用较多水(2×5ml)提取，将合并的水提取液用碳酸钾碱化得沉淀。将该混悬液浓缩至约5ml，冰浴冷却。过滤该混悬液，收集固体，将固体用冷水(2ml)洗涤。将固体在通氮蒸气下干燥得标题化合物，为白色固体(0.84g)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ3.73(s,OMe),4.27(s,CH₂Ar),7.53(d,ArH),7.71(t,ArH),7.76(t,ArH),8.06(d,ArH),8.10(d,ArH)和8.73(d,ArH).步骤2:1-(甲氧羰基甲基)-5-硝基-4-萘磺酸

将1-(甲氧羰基甲基)-4-萘磺酸钾(10g,31.4mmol)分部分用30分钟加入到用甲醇/冰浴冷却至约-15℃的90％硝酸中。2小时后，浴温至-10℃，将乙醚(200ml)加入到混合液中。过滤沉淀的固体，用乙醚(100ml)和异丙醇(20ml)洗涤，通氮蒸气下干燥得标题化合物，为大约70:30 5-和8-硝基异构体的混合物(约12g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ3.69(s,OMe),4.30(s,CH₂Ar),7.67(t,ArH),7.71(d,ArH),8.18(d,ArH),8.29(d,ArH)和8.33(d,ArH).步骤3:1-(甲氧羰基甲基)-5-氨基-4-萘磺酸钠

将1-(甲氧羰基甲基)-5-硝基-4-萘磺酸(2g,6.15mmol)溶于含0.5ml浓硫酸的水(20ml)中，由5分钟将其滴加到回流的铁(4g,71.6mmol)的水(100ml)混悬液中。回流1小时后，将深色混合液冷却到室温，用碳酸钠使成碱性，浓缩约至30ml。将残留混合物置于CG-161amberchrom树脂柱(2.5×30cm)上。将柱用水(200ml)、10％MeCN/H₂O(200ml)和25％MeCN/H₂O(400ml)洗涤，收集25ml流份。合并流份21-28，蒸发得标题化合物，为深色固体(0.675g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ3.64(s,OMe),4.18(s,CH₂Ar),7.04(d,ArH),7.38(d,ArH).7.41(d,ArH),7.45(t,ArH)和8.22(d,ArH).步骤4:4-(甲氧羰基甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将1-(甲氧羰基甲基)-5-氨基-4-萘磺酸钠(0.0675g,2.13mmol)悬浮于三氯氧化磷(10g,65.2mmol)中，回流1小时得到稀薄混悬液。将混合液冷却至室温，再将其分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。将水层用乙酸乙酯(50ml)提取。将合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得标题化合物，为固体(0.55g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ3.72(s,OMe),4.15(s,CH₂Ar),6.86(brs,NH),6.97(d,ArH),7.60(t,ArH),7.67(d,ArH),7.71(d,ArH)和7.95(d,ArH).步骤5:4-(2-(羟基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将4-(甲氧羰基甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.2g,0.72mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液在通氮气下用冰浴冷却。用1分钟加入氢化铝锂(1.44ml,1.0M的THF溶液，1.44mmol)得淡黄色混悬液。30分钟后，小心加入水，将混合液在乙酸乙酯(30ml)和1N盐酸(10ml)中分配。将水层用乙酸乙酯(50ml)提取，将合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤、蒸发。将残留物的固体(0.16g)经制备薄层层析(2×1000微米硅胶板，展开/用5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化得标题化合物，为一固体(0.127g)。¹H NMR(0.14mL CDCl₃和0.01mL CD₃OD,500MHz)δ3.33(t,CH₂Ar),3.91(t,CH₂OH),6.84(d,ArH),7.49(dd,ArH).7.59(d,ArH),7.59(d,ArH)和7.83(d,ArH).步骤6:4-(2-(三甲基甲硅烷氧)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.31ml,1.25mmol)加入到4-(2-(羟基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.125g,0.50mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中。1小时后，蒸发混合液，将残留物溶解在二氯甲烷(2ml)中，通过硅胶(2.5g)过滤。将硅胶用二氯甲烷(50ml)洗脱，蒸除溶剂，将残留物在苯(3ml)中冷冻干燥得标题化合物，为油状物(0.16g，定量)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.035(s,TMS),3.37(t,CH₂Ar),3.94(t,CH₂O(TMS)),6.95(d,ArH),7.56(dd,ArH).7.64(d,ArH),7.71(d,ArH)和7.92(d,ArH).

                   制备实施例4

4-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺的合成

步骤1:1-溴-4-萘磺酸钾

将1-溴萘(19ml,137mmol)的四氯化碳(24ml)溶液通氮气下用冰浴冷却。用20分钟滴加氯磺酸(9.1ml,137mmol)。再过5分钟后，将该深灰色混悬液从冰浴中移出，再在室温下搅拌16小时得灰色浆糊。将混合液在二氯甲烷(100ml)中和水(300ml)中分配。用碳酸钾使水层呈碱性，过滤得到的混悬液。将收集到的固体用二氯甲烷(50ml)和水(50ml)冲洗，真空干燥得标题化合物，为白色固体(30g,67％)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ7.61(m,ArH),7.65(m,ArH),7.82(m,2ArH),8.14(dd,ArH),和8.90(dd,ArH).步骤2:1-溴-5-硝基-4-萘磺酸

用20分钟分将1-溴-4-萘磺酸钾(1.38g,4.24mmol)部分加入到用甲醇/冰浴冷却至约-15℃的90％硝酸(2ml)中。1.5小时后，将混合液置于冷冻箱中20小时。加入乙醚(20ml)，过滤沉淀的固体，用乙醚(100ml)和异丙醇(20ml)洗涤，在氮蒸气下干燥得标题化合物，为约4∶1的5-和8-硝基异构体的混合物(1.25g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ7.70(dd,ArH),8.09(d,ArH),8.20(d,ArH)8.21(dd,ArH)，和8.63(d,ArH).步骤3:1-溴-5-氨基-4-萘磺酸钠

将1-溴-5-硝基-4-萘磺酸(1g,3.01mmol)和氯化锡二水合物(1.83g,8.1mmol)混悬于水(10ml)和乙醇(10ml)的混合液中。将得到的混合液在100℃油浴中加热3小时。将混合液冷却至室温、过滤。将收集的固体混悬于水(20ml)中，用碳酸钠使混合液呈碱性，然后置于CG-161琥珀层析树脂柱(3×9cm)上。用水(300ml)洗此柱，再用25％MeCN/H₂O洗脱，收集每份12ml的流份。合并17-19流份，蒸发得标题化合物，为固体(0.33g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ7.07(dd,ArH),7.49(f,ArH),7.83(d,ArH),7.85(dd ArH)和8.08(d,ArH).步骤4:4-溴-1,8-萘磺酸内酰胺

将1-溴-5-氨基-4-萘磺酸钠(1.2g,3.70mmol)混悬在三氯氧化磷(10ml,107mmol)中，将混合物回流1小时得稀薄混悬液。将混合液冷却至室温，加入冰(100ml)中。收集沉淀物，用水(20ml)洗涤，真空干燥(0.675g)。从滤液(0.186g)中再得第二次产物。将合并的固体溶解于5％甲醇的二氯甲烷中，再置于硅胶柱(29×3.5cm，装填及用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱)上，收集每份8ml的流份。合并流份27-39，蒸发得标题化合物，为固体(0.55g)。¹H NMR(0.14mLCDCl₃和0.01mL CD₃OD,500MHz)δ6.89(d,ArH),7.58(dd ArH),7.68(d,ArH),7.73(d,ArH)和7.95(d,ArH).步骤5:4-甲酰基-1,8-萘磺酸内酰胺

将4-溴-1,8-萘磺酸内酰胺(0.24g,0.845mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液在通氮气下用干冰/丙酮浴冷却。加入正丁基锂(1.32ml,1.6M的己烷溶液，2.11mmol)，将混合液搅拌5分钟。然后加入甲酸乙酯(1ml,12.4mmol)，加入后5分钟，再加入2N盐酸水溶液(3ml)。将烧瓶从浴中移出，将黄色溶液在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配。用饱和氯化钠(20ml)溶液洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残留油状物在制备硅胶板(3×1000微米/展开，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)上纯化得标题化合物，为红色固体(0.035g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ7.09(d,ArH),7.78(dd,ArH),8.12(d,ArH),8.30(d,ArH),8.70(d,ArH)和10.5(s,CHO).步骤6:4-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将4-甲酰基-1,8-萘磺酸内酰胺(0.035g,0.15mmol)的无水甲醇(1ml)溶液在通氮气下用冰浴冷却。加入硼氢化钠(0.011g,0.3mmol)，将溶液搅拌30分钟。将混合液在二氯甲烷(10ml)和0.2N盐酸水溶液(10ml)之间分配。水层用5％甲醇的二氯甲烷液(2×10ml)提取，将合并的有机层蒸发得标题化合物，为黄色固体(0.032g)。¹H NMR(0.14mLCDCl₃和0.01mL CD₃OD,500MHz)δ5.13(s,CH₂OH),6.85(d,ArH),7.50(dd,ArH),7.57(d,ArH),7.82(d.ArH)和7.88(d,ArH).步骤7:4-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺

将4-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.032g,0.136mmol)的四氢呋喃(0.5ml)溶液与N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.084ml,0.34mmol)处理。将混合液在室温下搅拌45分钟，蒸发。将残留物的油状物溶解于二氯甲烷(1ml)中，通过硅胶60(1g)过滤，再用另外的二氯甲烷(50ml)洗脱硅胶。减压蒸发溶剂，将残留物从苯(3ml)中冷冻干燥得标题化合物，为白色固体(0.037g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.23(s,SiMe₃),6.78(brs,NH),5.23(s,CH₂),6.97(d,ArH),7.58(dd,ArH),7.64(d,ArH),7.90(d,ArH)和7.97(d,ArH).

                    制备实施例5

4-(3-三甲基甲硅烷氧丙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺合成

步骤1-6:4-(3-三甲基甲硅烷氧丙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺的合成

在制备实施例3的方法中，用1-萘丙酸甲酯代替1-萘乙酸甲酯，制备4-(3-三甲基甲硅烷氧丙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺。

                          实施例1(1S,5R,6S)-2-(5-(((氨基甲酰基甲基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲

                     酸盐氯化物的合成

步骤1:(1S,5R,6S)-2-(5-(三甲基甲硅烷氧甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基-(碳青毒稀-2)-3-甲酸烯丙酯

在用冰浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.09g,0.246mmol)、5-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.076g,0.246mmol)及三苯膦(0.097g,0.369mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.058ml,0.369mmol)。25分钟后，将混合液在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(10ml)提取，将合并的乙酸乙酯层用饱和的氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物经制备薄层层析(3×1000微米硅胶板，展开/用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化得标题化合物，为油状物(0.134g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.18(s,TMS),1.31(d,1-CH₃),1.46(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.38(dq.H-1),3.45(dd,H-6),4.17(dd,H-5),4.60和4.89(2m′s,2CH₂乙稀基，5.07(s,CH₂O),5.13(dq,H-8),5.26,5.34,5.36和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.68和5.39(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基，6.67(d,ArH),7.49(d,ArH),7.83(dd,ArH),8.02(d,ArH)和8.33(d,ArH).步骤2:(1S,5R,6S)-2-(5-(烃甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

在(1S,5R,6S)-2-(5-(三甲基甲硅烷氧甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.068g,0.104mmol)的四氢呋喃(1ml)和水(0.5ml)混合液的溶液中加入1N三氟甲磺酸水溶液(0.02ml,0.02mmol)。5分钟后，将混合液在二氯甲烷(5ml)和5％碳酸氢盐水溶液(5ml)之间分配。水层用二氯甲烷(5ml)提取，将合并的二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得标题化合物，为油状物(0.06g，定量)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.31(d,1-CH₃),1.45(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.38(dq,H-1),3.45(dd,H-6),4.16(dd,H-5),4.59和4.89(2m′s,2CH₂乙稀基)，5.08(m,CH₂O),5.13(dq,H-8),5.26,5.34,5.36和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.68和5.41(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基，6.67(d,ArH),7.50(d,ArH),7.85(dd,ArH),8.03(d,ArH)和8.41(d,ArH).步骤3:(1S,5R,6S)-2-(5-(碘甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

在通氮气下用冰浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(5-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.12g,0.206mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三乙胺(0.05ml,0.361mmol)、再加入甲磺酰氯(0.024ml,0.31mmol)。20分钟后，再加入三乙胺(0.025ml,0.18mmol)和甲磺酰氯(0.012ml,0.16mmol)再过50分钟后，再加三乙胺(0.05ml,0.36mmol)和甲磺酰氯(0.024ml,0.31mmol)。总共90分钟后，将混合物在二氯甲烷(30ml)和0.1N盐酸水溶液(20ml)之间分配。将二氯甲烷层用水(80ml)洗涤，用硫酸镁干燥、蒸发。将得到的油经¹HNMR检查表明大部分为氯甲基衍生物，带有痕迹量预期的甲磺酸酯(薄层层析，5％乙酸乙酯/二氯甲烷，其中甲磺酸酯和原料醇几乎相同，Rf约0.2，而氯甲基衍生物Rf约0.5。因此加入过量试剂是不必的)。将该油溶解于丙酮(3ml)中，然后加入碘化钠(0.093g,0.618mmol)，将混合液在室温下搅拌3小时。将反应混合液在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配，将二氯甲烷层用5％NaHCO₃水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留油在苯中(3ml)冷冻干燥得标题化合物，为泡沫状物(0.132g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.30(d,1-CH₃),1.42(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.40(dq,H-1),3.43(dd,H-6),4.18(dd,H-5),4.59和4.89(2m′s,2CH₂乙稀基),4.88(m,CH₂O),5.15(dq,H-8),5.26,5.34,5.36和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.65和5.55(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基,6.60(d,ArH),7.60(d,ArH),7.95(dd,ArH),8.03(d,ArH)和8.37(d,ArH).步骤4:(1S,5R,6S)-2-(5-(((氨基甲酰基甲基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物

在(1S,5R,6S)-2-(5-(碘甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.025g,0.036mmol)的乙腈(0.3ml)溶液中加入1-氨基甲酰甲基-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟甲磺酸酯(0.012g,0.036mmol)和三氟甲磺酸银(0.036ml,1.0M的乙腈溶液，0.036mmol)。将混悬液在室温下搅拌40分钟，过滤，蒸发。将残余油溶于二甲基甲酰胺(0.5ml)中。将溶液用冰浴冷却，加入溶于乙酸乙酯(0.08ml,0.04mmol)的0.5M乙基己酸钠和乙基己酸(0.006ml,0.04mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.003g,0.012mmol)和四(三苯膦)钯(0.014g,0.012mmol)。1小时后，加入乙醚(5ml)，从沉淀物上倾出上清液。将固体用另外的乙醚(5ml)洗涤，真空干燥。将固体溶解于1∶1乙腈/水(3ml)中，再装填于Bio-Rad弱阳离子交换树脂上(3ml，大量制备cm离子交换树脂，钠环)。将该柱用1∶1乙腈/水(2ml)和水(12ml)冲洗。然后将该柱用5％氯化钠水溶液洗脱，收集每份3ml的流份。将流份1-5用冰浴冷却，再装填在amberchromCG-161树脂(3ml)柱上。将该柱用冷却的去离子水(20ml)冲洗，再用20％异丙醇的水溶液洗脱，收集每份4ml的流份。合并流份1-4，浓缩至大约1ml，冷冻干燥得标题化合物(0.005g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.1 6(d,1-CH₃),1.21(d,CH₃CHOH),3.10(dq,H-1),3.42(dd,H-6),4.03(dd,H-5),4.18(dq,H-8),4.05和4.20(2m,NCH₂CH₂N),4.36(s,CH₂CONH₂),4.63和5.25(2d′s,CH₂N),5.20(s,ArCH₂),6.89(d,ArH),7.78(d ArH),7.99(dd,ArH),8.13(d,ArH)和8.40(d,ArH).

                        实施例2(1S,5R,6S)-2-(5-(((3-羟丙-1-基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物的合成

在(1S,5R,6S)-2-(5-(碘甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.035g,0.051mmol)的乙腈(0.3ml)溶液中加入1-(3-羟丙基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟甲磺酸酯(0.018g,0.056mmol)和三氟甲磺酸银(0.05ml,1.0M的乙腈溶液，0.05mmol)。将混悬液在室温下搅拌45分钟，过滤，蒸发。将残余油溶于二甲基甲酰胺(0.5ml)中。将得到的溶液在冰浴中冷却，加入溶于乙酸乙酯中的0.5M乙基己酸钠(0.08ml,0.04mmol)和乙基己酸(0.006ml,0.04mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.003g,0.012mmol)和四(三苯膦)钯(0.014g,0.012mmol)。1小时后，加入乙醚(4ml)，从沉淀物上倾出上清液。将固体再用另外的乙醚(4ml)洗涤，真空干燥。将固体溶解于1∶1乙腈/水(3ml)中，再装填于Bio-Rad弱阳离子交换树脂上(3ml，大量制备cm离子交换树脂，钠环)。将该柱用1∶1乙腈/水(2ml)和水(18ml)冲洗。然后将该柱用5％氯化钠水溶液洗脱，收集每份3ml的流份。将流份1-4用冰浴冷却，再装填在amberchromCG-161树脂(3ml)柱上。将该柱用冷却的去离子水(20ml)冲洗，再用20％异丙醇的水溶液洗脱，收集每份5ml的流份。合并流份1-4，浓缩至约1ml，冷冻干燥得标题化合物(0.006g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.16(d,1-CH₃),1.21(d,CH₃CHOH),2.00(m,ArCH₂CH₂CH₂OH),3.11(dq,H-1),3.42(dd,H-6),3.62和3.65(m,ArCH₂CH₂CH₂OH),3.93和4.05(2m,NCH₂CH₂N),4.05(dd,H-5),4.17(dq,H-8),4.36(s,CH₂CONH₂),4.63和5.26(2d′s,CH₂N),5.20(s,ArCH₂),6.89(d,ArH),7.78(dArH),7.99(dd,ArH),8.15(d,ArH)和8.40(d,ArH).

                      实施例3(1S,5R,6S)-2-(5-(1-甲基咪唑-3-鎓)甲基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-

[1(R)-羟甲基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐的合成

在通氮气下用干冰/丙酮浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(5-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.065g,0.1lmmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入l-甲基咪唑(0.035ml,0.44mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(0.038ml,0.22mmol)。5分钟后，移去冰浴，将混合液在室温下搅拌45分钟。然后将混合液在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配。二氯甲烷层用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残留油(0.08g)溶解在二氯甲烷中(2ml)，然后加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酯液(0.22ml,0.11mmol)和乙基己酸(0.017ml,0.11mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.008g,0.03mmol)和四(三苯膦)钯(0.035g,0.03mmol)。40分钟后，在通氮气下蒸发二氯甲烷，加入二甲基甲酰胺(1.5ml)。再过15分钟后。加入乙醚(6ml)从沉淀上倾出上清液。再用另外的乙醚(6ml)洗涤固体，真空干燥。将固体在1000微米反相TLC板上，以30％乙腈/水展开，用80％乙腈/水(25ml)洗脱而纯化。将洗脱液用水(15ml)稀释，用己烷洗，浓缩至约1ml，冷冻干燥得标题化合物(0.024g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.13(d,1-CH₃),1.21(d,CH₃CHOH),3.06(dq,H-1),3.40(dd,H-6),3.78(s,ImMe),4.02(dd,H-5),4.17(dq,H-8),4.57和5.22(2d′s,CH₂N),5.70(s,ArCH₂),6.78(d,ArH),7.37和7.41(2m,ImH),7.59(d,ArH),7.83(t,ArH),8.05(d,ArH),8.14(d,ArH)和8.63(s,ImH).

                         实施例4(1S,5R,6S)-2-(5-(((2-(1-甲基咪唑-3-鎓)乙基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲

基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐的合成步骤1:(1S,5R,6S)-2-(5-((2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

在冰浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.086g,0.235mmol)、4-((2-三甲基甲硅烷氧)乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.08g,0.247mmol)和三苯膦(0.093g,0.353mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.056ml,0.353mmol)。30分钟后，将混合液在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(10ml)提取，将合并的乙酸乙酯层用饱和的氯化钠(20ml)水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残留油经制备薄层色谱(2×1000微米硅胶板，展开/用5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)纯化得油状物(0.074g,47％)。将该油溶解于四氢呋喃(2ml)和水(0.5ml)混合液中，然后加入1N三氟甲磺酸水溶液(0.02ml，0.02mmol)。5分钟后，将混合液在二氯甲烷(20ml)和1％碳酸氢盐(20ml)水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷(5ml)提取，将合并的二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物从苯(3m1)中冷冻干燥得标题化合物，为固体(0.062g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.32(d,1-CH₃),1.46(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.29(m,ArCH₂CH₂OH),3.40(dq,H-1),3.45(dd,H-6),3.97(dt,ArCH₂CH₂OH),4.17(dd,H-5),4.59和4.88(2m′s,2CH₂乙稀基),5.14(dq,H-8),5.26,5.33,5.35和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.67和5.40(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基，6.69(d,ArH),7.40(d,ArH),7.83(dd,ArH),8.02(d,ArH)和8.28(d,ArH).步骤2:(1S,5R,6S)-2-(5-((2-(1-甲基咪唑-3-鎓)乙基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-羧酸盐

在通氮气用干冰/丙酮浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(5-(2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧基乙基]-1-(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.03g,0.05mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入1-甲基咪唑(0.032ml,0.40mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(0.017ml,0.10mmol)。5分钟后，移去冰浴，在室温下搅拌20分钟。将混合液在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配。将二氯甲烷层用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残留油(0.053g)溶解于二甲基甲酰胺(0.7ml)中，用冰浴冷却。加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酯(0.11ml,0.055mmol)溶液和乙基己酸(0.018ml,0.11mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.004g,0.0165mmol)和四(三苯膦)钯(0.019g,0.0165mmol)。70分钟后，加入乙醚(5ml)，从沉淀中倾出上清液。再用另外的乙醚(5ml)洗涤固体，真空干燥。将该固体置于1000微米反相板上，冰浴下用30％乙腈/水展开，用80％乙腈/水(15ml)洗脱而纯化。将洗脱液用去离子水(10ml)稀释，用己烷(40ml)洗涤。蒸发至约2ml，冷冻干燥得标题化合物(0.020g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.11(d,1-CH₃),1.20(d,CH₃CHOH),3.06(dq,H-1),3.29(m,ArCH₂CH₂Q),3.38(dd,H-6),3.60(s,ImMe),4.04(dd,H-5),4.17(dq,H-8),4.38(m,ArCH₂CH₂Q),4.50和5.14(2d′s,CH₂N),6.56(d,ArH),6.96(d,ArH),7.15和7.20(2m,ImH),7.69(dd,ArH),7.91(d,ArH),7.95(d,ArH)和8.15(s,ImH).

                         实施例5(1S,5R,6S)-2-(4-(((氨基甲酰基甲基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物的合成步骤1:(1S,5R,6S)-2-(4-(三甲基甲硅烷氧甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

在冰浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.037g,0.12mmol),4-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.049,0.12mmol)和三苯膦(0.047g,0.18mmol)的四氢呋喃溶液(0.7ml)中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.028ml，0.18mmol)。30分钟后，将混合液在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(10ml)提取，将合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留油经在制备薄层层析纯化，在1000微米硅胶板上，用5％EtOAc/CH₂Cl₂展开/洗脱得标题化合物，为油状物(0.045g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.23(s,TMS),1.31(d,1-CH₃),1.45(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.40(dq,H-1),3.45(dd,H-6),4.16(dd,H-5).4.59和4.88(2m′s,2CH₂乙稀基),5.13(dq,H-8),5.22(s,CH₂O),5.26,5.34,5.35和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.68和5.40(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基),6.72(m,ArH),7.53(m,2ArH),7.90(m,ArH),和7.98(d,ArH).步骤2:(1S,5R,6S)-2-(4-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

在(1S,5R,6S)-2-(4-(三甲基甲硅烷氧甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.045g,0.069mmol)的四氢呋喃(1ml)和水(0.5ml)混合液的溶液中加入1N三氟甲磺酸水溶液(0.01ml,0.01mmol)。5分钟后，将混合液在二氯甲烷(20ml)和5％碳酸氢盐水溶液(5ml)中分配。将水层用二氯甲烷(5ml)提取，将合并的二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得标题化合物，为油状物(0.04g，定量)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.30(d,1-CH₃),1.44(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.39(dq,H-1),3.44(dd,H-6),4.15(dd,H-5),4.58和4.88(2m′s,2CH₂乙稀基,5.13(dq,H-8),5.22(d,CH₂O),5.25,5.33,5.34和5.52(4m′s,4乙稀基H′s),4.67和5.40(2d′s,CH₂N),5.90和6.04(2m′s,2CH₂乙稀基，6.73(d,ArH),7.53(dd,ArH),7.59(dd,ArH),7.88(d,ArH)和7.97(d,ArH).步骤3:(1S,5R,6S)-2-(4-(碘甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

在通氮气冰浴冷却下的(1S,5R,6S)-2-(4-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.043g,0.074mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入三乙胺(0.018ml,0.13mmol)再加入甲磺酰氯(0.009ml,0.111mmol)。共计30分钟后，将混合液在二氯甲烷(20ml)和0.1N盐酸水溶液(20ml)之间分配。将二氯甲烷层用硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发。残留油经¹HNMR检测表明完全转化成甲磺酸酯。将该油溶于丙酮(2ml)中，然后加入碘化钠(0.067g,0.444mmol)，将混合液在室温下搅拌75分钟。将反应在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配。将二氯甲烷层用5％NaHCO₃水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残留油从苯(3ml)中冷冻干燥得标题化合物，为泡沫状物(0.039g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.31(d,1-CH₃),1.46(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.40(dq,H-1),3.46(dd,H-6),4.17(dd,H-5),4.59和4.89(2m′s,2CH₂乙稀基，4.90(m,CH₂I),5.14(dq,H-8),5.26,5.34,5.36和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.67和5.42(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基，6.74(m,ArH),7.65(m,2ArH),7.81(d,ArH),和7.87(d,ArH).步骤4:(1S,5R,6S)-2-(4-(((氨基甲酰基甲基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物

向(1S,5R,6S)-2-(4-(碘甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.039g,0.056mmol)的乙腈(0.5ml)溶液中加入1-氨基甲酰甲基-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟甲磺酸盐(0.022g,0.0676mmol)和三氟甲磺酸银(0.056ml的1.0M乙腈溶液，0.056mmol)。将该混悬液在室温下搅拌1小时，然后过滤，真空蒸除溶剂。将残留油溶解于二甲基甲酰胺(0.9ml)中，冰浴冷却溶液，同时加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酯液(0.12ml,0.062mmol)和乙基己酸(0.01ml,0.062mmol)。将溶液应用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.0044g,0.017mmol)和四(三苯膦)钯(0.02g,0.017mmol)。1小时后，加入乙醚(25ml)，从沉淀中倾出上清液。将固体再用乙醚(25ml)洗涤，真空干燥。将合并的乙醚层用水(10ml)提取，将水层装填在Bio-Rad弱阳离子交换树脂上(2.5ml，大量制备CM弱离子交换树脂，钠环)。将固体溶于1∶1乙腈/水(2ml)中，也装填于离子交换树脂上。将柱用1∶1乙腈/水(10ml)和水(50ml)冲洗。然后用5％氯化钠水溶液洗脱，收集8ml流份。将流份1-6冰浴冷却，然后装填在amberchromCG-161树脂(3ml)柱上。用冷却去离子水(50ml)冲洗该柱，再用20％异丙醇的水溶液洗脱，收集3ml流份。合并流份1+2，浓缩至约1ml，冷冻干燥，得标题化合物(0.01g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.07(d,1-CH₃),1.22(d,CH₃CHOH),2.98(dq,H-1),3.37(dd,H-6),3.95(dd,H-5),4.15(dq,H-8),4.15和4.22(2m,NCH₂CH₂N),4.36(s,CH₂CONH₂),4.57和5.17(2d′s,CH₂N),5.34(s,ArCH₂),6.89(d,ArH),7.72(m,2ArH),8.10(dd,ArH)和8.16(d,ArH).

                         实施例6(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((氨基甲酰甲基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基))乙基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物的合成

步骤1:(1S,5R,6S)-2-(4-(三甲基甲硅烷氧基乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

在冰浴冷却的(1S,5R,6S)-2-(羟基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.086g,0.235mmol)、4-(2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺(0.08g,0.247mmol)和三苯膦(0.093g,0.353mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.056ml,0.353mmol)。30分钟后，将混合液在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。水层用乙酸乙酯提取(10ml)，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留油经制备薄层色谱(2×1000微米硅胶板，用5％EtOAc/CH₂Cl₂展开/洗脱)纯化得标题化合物，为油状物(0.105g)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.04(s,TMS),1.31(d,1-CH₃),1.45(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.36(t,ArCH₂CH₂O(TMS)),3.40(dq,H-1),3.45(dd,H-6),3.93(t,ArCH₂CH₂O(TMS),4.16(dd,H-5),4.60和4.89(2m′s,2CH₂乙稀基),5.14(dq,H-8),5.26,5.34,5.36和5.53(4m’s,4乙稀基H′s),4.69和5.40(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基),6.72(d,ArH),7.52(t,ArH),7.63(d,ArH),7.64(d,ArH)和7.93(d,ArH).步骤2:(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

在(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(三甲基甲硅烷氧基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-羧酸烯丙酯(0.105g,0.157mmol)的四氢呋喃(2ml)和水(0.5ml)混合液的溶液中加入1N三氟甲磺酸的水溶液(0.02ml,0.02mmol)。5分钟后，将混合液在二氯甲烷(20ml)和5％碳酸氢盐水溶液(20ml)之间分配。水层用二氯甲烷(5ml)提取，将合并的二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得标题化合物，为油状物(0.096g，定量)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.31(d,1-CH₃),1.45(d,CH₃CHO(ALLOC)),3.41(t,ArCH₂CH₂OH),3.41(dq,H-1),3.45(dd,H-6),4.04(dt,ArCH₂CH₂O(TMS),4.16(dd,H-5),4.59和4.89(2m′s,2CH₂乙稀基),5.14(dq,H-8),5.26,5.33,5.35和5.53(4m′s,4乙稀基H′s),4.69和5.41(2d′s,CH₂N),5.91和6.05(2m′s,2CH₂乙稀基),6.73(d,ArH),7.54(dd,ArH),7.63(d,ArH),7.68(d.ArH)和7.95(d,ArH).步骤3:(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((氨基甲酰基甲基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基))乙基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物

在通氮气用甲醇/冰浴(-15℃)冷却的(1S,5R,6S)-2-(4-((2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.25g,0.419mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0,147ml,1.26mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(Tf₂O)(0.106ml,0.629mmol),30分钟后，将混合液在二氯甲烷(80ml)和0.05N盐酸水溶液(80ml)之间分配。二氯甲烷层用水(80ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤到一含有1-氨基甲酰基甲基-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟甲磺酸酯(0.147g,0.461mmol)的乙腈(4ml)溶液的烧瓶中。将混合液真空浓缩得粘性油(约1ml)。30分钟后，再加入1-氨基甲酰基甲基-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟甲磺酸酯(0.015g,0.047mmol)，将混合液用二甲基甲酰胺(5ml)稀释。将溶液冰浴冷却，加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酯(0.84ml,0.419mmol)液和乙基己酸(0.067ml,0.419mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.033g,0,126mmol)和四(三苯膦)钯(0.146g,0.126mmol)。1小时后，加入乙醚(50ml)，从沉淀中倾出上清液。将固体再用乙醚(50ml)洗涤，真空干燥。将固体溶解于1∶1乙腈/水(5ml)中，将其装填在Bio-Rad弱阳离子交换树脂(21ml,2.75×4cm，大量制备cm离子交换树脂，钠环)上。用1∶1乙腈/水(20ml)和水(100ml)冲洗此柱。再用5％氯化钠水溶液洗脱，收集每份8ml的流份。将流份4-36冰浴冷却，再装填在amberchromCG-161树脂(30ml,8×2.5cm)柱上。用冷却的去离子水(200ml)洗涤该柱，再用20％异丙醇的水液洗脱，收集每份8ml的流份。合并流份5-10，浓缩至约15ml，冷冻干燥得标题化合物(0.157g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.08(d,1-CH₃),1.18(d,CH₃CHOH),3.01(dq,H-1),3.36(dd,H-6),3.67(m,ArCH₂CH₂Q),3.93(m,ArCH₂CH₂Q),3.93(dd,H-5),4.10(dq.H-8),4.25和4.37(2m,NCH₂CH₂N),4.46(s,CH₂CONH₂),4.51和5.12(2d′s,CH₂N),6.63(d,ArH),7.37(t,ArH),7.42(d,ArH),7.73(d,ArH)和8.00(d,ArH).

                            实施例7(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((3-羟丙基-1-基)-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基))乙基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐氯化物的合成

在通氮气用甲醇/冰浴(-15℃)冷却的(1S,5R,6S)-2-(4-((2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.29g,0.486mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.17ml,1.46mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(0.123ml,0.729mmol)。30分钟后，将混合液在二氯甲烷(100ml)和0.05N盐酸水溶液(100ml)之间分配。将二氯甲烷层用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤至含有1-氨基甲酰基甲基-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟甲磺酸酯(0.187g,0.461mmol)的乙腈(4ml)溶液的烧瓶中。真空蒸除溶剂得粘性油(约1ml)。30分钟后，将混合液用二甲基甲酰胺(5ml)稀释，再用冰浴冷却。加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酯液(0.84ml,0.419mmol)和乙基己酸(0.067ml,0.419mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.033g,0.126mmol)和四(三苯膦)钯(0.146g,0.126mmol)。1小时后，加入乙醚(50ml)，从沉淀中倾出上清液。将固体再用乙醚(50ml)洗涤，真空干燥。将固体溶解于1∶1乙腈/水(5ml)中，将其装填在Bio-Rad弱阳离子交换树脂(21ml,2.75×4cm，大量制备cm离子交换树脂，钠环)。将柱用1∶1乙腈/水(22ml)和水(100ml)冲洗。再用5％氯化钠水溶液洗脱，收集每份8ml的流份。将流份5-30在冰浴中冷却，然后装填在amberchrom161树脂(30ml,8×2.5cm)柱上。将柱用冷却的去离子水(200ml)洗涤，再用20％异丙醇的水溶液洗脱，收集每份8ml的流份。合并流份5-9，浓缩至约15ml，冷冻干燥得标题化合物(0.18g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ0.97(d,1-CH₃),1.14(d,CH₃CHOH),2.05(m,ArCH₂CH₂CH₂OH),2.89(dq,H-1),3.29(dd,H-6),3.61(m,ArCH₂CH₂Q),3.74(2m,ArCH₂CH₂CH₂OH),3.83(dd.H-5),3.91(m,ArCH₂CH₂Q),4.05(dq,H-8),4.13和4.24(2m,NCH₂CH₂N),4.37和5.03(2d′s,CH₂N),6.47(d,ArH),7.19(t,ArH),7.29(d,ArH),7.67(d,ArH)和7.91(d,ArH).

实施例8(1S,5R,6S)-2-(4-(2-((1-甲基咪唑-3-鎓)-乙基)(1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐的合成

在通氮气用干冰/丙酮冷却的(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.03g,0.05mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入1-甲基咪唑(0.016ml,0.20mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(0.017ml,0.10mmol)。5分钟后，移去冰浴，室温下搅拌50分钟。再加入1-甲基咪唑(0.016ml,0.20mmol)，20分钟后，将混合液在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配。将二氯甲烷层用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得油状物(0.0436g)。将油溶于二甲基甲酰胺(0.7ml)中，冰浴冷却。加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液(0.11ml,0.055mmol)和乙基己酸(0.018ml,0.11mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.004g,0.0165mmol)和四(三苯膦)钯(0.019g,0.0165mmol)。70分钟后，加入乙醚(6ml)，从沉淀中倾出上清液。将固体再用乙醚(6ml)洗涤，真空干燥。将固体在1000微米反相板上纯化，用30％乙腈/水展开，用80％乙腈/水(15ml)洗脱。将洗脱液用水(15ml)稀释，用己烷(40ml)洗涤，蒸发至约2ml，冷冻干燥，得标题化合物(0.017g)。¹H NMR(D₂O,500MHz)δ1.14(d,1-CH₃),1.22(d,CH₃CHOH),3.08(dq,H-1),3.40(dd,H-6),3.55(m,ArCH₂CH₂Q),3.60(s,ImMe),4.04(dd,H-5),4.18(dq,H-8),4.52(m,ArCH₂CH₂Q),4.57和5.19(2d′s,CH₂N),6.75(d,ArH),7.20和7.22(2m,ImH),7.24(d,ArH),7.39(t,ArH),7.47(d,ArH),7.93(d,ArH)和8.20(s,ImH).

                      实施例9-23

通过对实施例7的方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-((2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                                  表

TfO^-代表三氟甲磺酸根负离子

                       实施例27-32

通过对实施例8的方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-((2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                           表

                         实施例33(1S,5R,6S)-2-(4-(3-羟基)-丙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(4-(3-羟基)-丙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯基甲丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与4-(3-三甲基甲硅烷氧丙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-羟基)丙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧工)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                      实施例34-36

通过对实施例7和8方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-羟基)丙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                            表

实施例37(1S,5R,6S)-2-(3-羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(3-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例1的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与3-(三甲基甲硅烷氧丙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                      实施例38-40

通过对实施例1的步骤3和4方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(3-羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中提出的化合物Q^*反应而生成式B化合物，其中Q按下表中的定义。

                             表

实施例41-43

通过对实施例3的方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(3-羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                               表

                           实施例44(1S,5R,6S)-2-(3-(2-羟基)乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(3-(2-羟基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与3-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S ,5R,6S)-2-[N-(3-(2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

实施例45-47

通过对实施例7和8方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-羟基)乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中提出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                             表

                       实施例48(1S,5R,6S)-2-(2-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(2-羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例1的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与2-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                       实施例49-51

通过对实施例1的步骤3和4方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                            表

                         实施例52-54

通过对实施例3方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                              表

                            实施例55(1S,5R,6S)-2-(2-(2-(羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(2-(2-羟基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与2-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-羟基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                       实施例56-58

通过对实施例7和8的方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-羟基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                              表

                        实施例59(1S,5R,6S)-2-(6-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(6-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例1的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与6-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                      实施例60-62

通过对实施例1的步骤3和4方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                            表

                      实施例63-65

通过对实施例3方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                             表

                           实施例66(1S,5R,6S)-2-(6-(2-(羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(6-(2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与6-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-羟基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                         实施例67-69

通过对实施例7和8方法的适当改进，将(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-羟基)乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                                表

实施例70(1S,5R,6S)-2-(7-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(7-(羟甲基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例1的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与7-(三甲基甲硅烷氧甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                       实施例71-73

通过对实施例1的步骤3和4方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                               表

                     实施例74-76

通过对实施例3方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(羟甲基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                           表

实施例77(1S,5R,6S)-2-(7-(2-羟基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(7-(2-羟基)-乙基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与7-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-羟基)-乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

                          实施例78-80

通过对实施例7和8方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-羟基)乙基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                                表

                              实施例81(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)乙基-5-硝基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)-乙基-5-硝基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与4-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-5-硝基-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-羟基)-乙基)-5-硝基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[1(R)-(烯丙氧基羰基氧)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

通过对实施例7和8方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-羟基)乙基)-5-硝基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                               表

实施例85(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)乙基-5-甲氧乙酰基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)-乙基-5-甲氧乙酰基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与4-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-5-甲氧乙酰基-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-羟基)-乙基)-5-甲氧乙酰基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

通过对实施例7和8方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-羟基)乙基)-5-甲氧乙酰基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                               表

实施例89(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)乙基-5-苯基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(羟基)-乙基-5-苯基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与4-(2-三甲基甲硅烷氧乙-1-基)-5-苯基-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-羟基)-乙基)-5-苯基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。

通过对实施例7和8方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-羟基)乙基)-5-甲氧乙酰基-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(化合物A)与下表中所列出的化合物Q^*反应生成式B化合物，其中Q按下表中所定义。

                                 表

                               实施例93(1S,5R,6S)-2-(4-((1,3-二甲基咪唑-2-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯的合成

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(4-(咪唑-2-基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与4-(咪唑-2-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(咪唑-2-基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。步骤3:(1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-二甲基-咪唑-2-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯三氟甲磺酸盐

将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(咪唑-2-基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯(0.10mmol)和二异丙基乙胺(0.11mmol)在通氮气下溶解于二氯甲烷(5ml)中。将混合液冰浴冷却，再用三氟甲磺酸甲酯(0.21mmol)处理。30分钟后，移去冰浴，让温度升至室温。将混合液在二氯甲烷(10ml)和0.1N pH7的磷酸钾缓冲液(20ml)之间分配。将二氯甲烷层再用0.1NpH7磷酸钾缓冲液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得标题化合物。步骤4:(1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-二甲基咪唑-2-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐

将上一步骤中的粗品(1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-二甲基咪唑-2-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯三氟甲磺酸盐溶解于二甲基甲酰胺(1.5ml)中，冰浴冷却。加入0.5M乙基己酸钠的乙酸乙酸溶液(0.22ml,0.11mmol)和乙基己酸(0.036ml,0.22mmol)。将溶液使用Firestone阀门用氮气覆盖，加入三苯膦(0.033mmol)和四(三苯膦)钯(0.033mmol)。70分钟后加入乙醚(10ml)，从沉淀中倾出上清液。将固体再用乙醚(10ml)洗涤，真空干燥。将固体在1000微米反相板上纯化，冰溶下用30％乙腈/水展开，再用80％乙腈/水(15ml)洗脱。将洗脱液用去离子水(10ml)稀释，用己烷(40ml)洗涤，蒸发至约2ml，冷冻干燥得标题化合物。实施例94(1S,5R,6S)-2-(4-((3-甲基咪唑-1-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐

步骤1和2:(1S,5R,6S)-2-(4-(咪唑-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯

通过对实施例6的步骤1和2方法的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与4-(咪唑-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺反应而生成(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(咪唑-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯。步骤3:(1S,5R,6S)-2-(4-(3-甲基-咪唑-1-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-(烯丙氧羰基)氧乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯三氟甲磺酸盐

通过对实施例93的步骤3的适当修改，将(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(咪唑-1-基)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基]-6-[(1R)-(烯丙氧基羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯与三氟甲磺酸甲酯反应而得到标题化合物。步骤4:(1S,5R,6S)-2-(4-(3-甲基咪唑-1-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸盐

通过对实施例93步骤4的方法的适当修改，使(1S,5R,6S)-2-(4-(3-甲基咪唑-1-鎓)-1,8-萘磺酸内酰胺)甲基)-6-[(1R)-(烯丙氧羰基氧基)乙基]-1-甲基(碳青霉烯-2)-3-甲酸烯丙酯脱保护，纯化生成标题化合物。

Claims (27)

1．式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

R¹代表H或甲基；

CO₂M代表羧酸、羧酸根阴离子、药学上可接受的酯基或者由保护基团保护的羧酸；

P代表氢、羟基、F或者由羟基保护基团保护的羟基；

每个R独立选自-R^*；-Q；氢；卤素；-CN；-NO₂；-NR^aR^b；-OR^c；-SR^c；-C(O)NR^aR^b；-C(O)OR^h；-S(O)R^c；-SO₂R^c；-SO₂NR^aR^b；-NR^aSO₂R^b；-C(O)R^a；-OC(O)R^a；-OC(O)NR^aR^b；-NR^aC(O)NR^bR^c；-NR^aCO₂R^h；-OCO₂R^h；-NR^aC(O)R^b；-C_1-6直链或支链烷基，未被取代或由1-4个R^d基团取代；及-C_3-7环烷基，未被取代或由1-4个R^d基团取代；

条件是至少一个R以含有至少一个正电荷形式存在；

或每个R^a、R^b和R^c独立代表氢，-R^*，未被取代或由1-4个R^d基团取代的-C_1-6直链或支链烷基，或未被取代或由1-4个R^d基团取代的-C_3-7环烷基；

或R^a和R^b与任何插入的原子一起代表任选由一或多个O、S、NR^c(R^c定义同上)或-C(O)-间断的4-6元饱和环，所述环可以未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

或R^b和R^c与任何插入的原子一起代表任选由1-3个O、S、NR^a(R^a定义同上)，或-C(O)-间断的4-6元饱和环，所述环可以未被取代或由1-4个R¹基团取代；

每个R^d独立代表卤素；-CN；-NO₂；-NR^eR^f；-OR^g；-SR^g；-CONR^eR^f；-COOR^g；-SOR^g；-SO₂R^g；-SO₂NR^eR^f；-NR^eSO₂R^f；-COR^e；-NR^eCOR^f；-OCOR^e；-OCONR^eR^f；-NR^eCONR^fR^g；-NR^eCO₂R^h；-OCO₂R^h；-C(NR^e)NR^fR^g；-NR^eC(NH)NR^fR^g；-NR^eC(NR^f)R^g；-R^*或-Q；

R^e、R^f、R^g代表氢；-R^*；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

或R^e和R^f与任何插入的原子一起代表一个任选由一或3个O、S、-C(O)-或NR^g(其中R^g定义同上)间断的4-6元饱和环，所述环可以未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

每个Rⁱ独立代表卤素；-CN；-NO₂；苯基；-NH-SO₂R^h；-OR^h；-SR^h；-N(R^h)₂；-N⁺(R^h)₃；-C(O)N(R^h)₂；-SO₂N(R^h)₂；杂芳基；杂芳鎓；-CO₂R^h；-C(O)R^h；-OCOR^h；-NHCOR^h；胍基；氨基亚胺甲酰基或脲基；

每个R^h独立代表氢，C_1-6直链或支链烷基基团，C₃-C₆环烷基或苯基，或当两个R^h基团存在时，所述R^h基团可结合一起而代表一个4-6元饱和环，该环任选由一或二个O、S、SO₂、-C(O)-、NH和NCH₃间断；

Q选自下列基团：

其中：

a和b为1,2或3；

L-为药学上可接受的相反离子；

α代表O、S或NR^s；

β、δ、λ、μ和σ代表CR^t、N或N⁺R^s，条件是β、δ、λ、μ和σ中不超过1个为N⁺R^s；

R^*选自下列基团：

其中：

d代表O、S或NR^k；

e、g、x、y和z代表CR^m、N或N⁺R^k，条件是在任何所给出的结构中e、g、x、y和z中不超过1个代表N⁺R^k；

R^k代表氢；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；或-(CH₂)_nQ其中n=1,2或3而Q定义同前；

每个R^m独立代表一个选自下列的基团：氢；卤素；-CN；-NO₂；-NRⁿR^o；-ORⁿ；-SRⁿ；-CONRⁿR^o；-COOR^h；-SORⁿ；-SO₂Rⁿ；-SO₂NRⁿR^o；-NRⁿSO₂R^o；-CORⁿ；-NRⁿCOR^o；-OCORⁿ；-OCONRⁿR^o；-NRⁿCO₂R^h；-NRⁿCONR^oR^h；-OCO₂R^h；-CNRⁿNR^oR^h；-NRⁿCNHNR^oR^h；-NRⁿC(NR^o)R^h；

未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_3-7环烷基；及-(CH₂)_nQ其中n和Q定义同上；

Rⁿ和R^o代表氢、苯基；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

每个R^s独立代表氢，苯基或未被取代或由1-4个Ri基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

每个R^t独立代表氢；卤素；苯基；-CN；-NO₂；-NR^uR^v；-OR^u；-SR^u；-CONR^uR^v；-COOR^h；-SOR^u；-SO₂R^u；-SO₂NR^uR^v；-NR^uSO₂R^v；-COR^u；-NR^uCOR^v；-OCOR^u；-OCONR^uR^v；-NR^uCO₂R^v；-NR^uCONR^vR^w；-OCO₂R^v；

未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

R^u和R^v代表氢或未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；

或R^u和R^v与任何插入的原子一起代表一个任选由一或多个O、S、NR^w或-C(O)-间断的4-6元饱和环，所述环可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

每个R^w独立代表氢；未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的-C_1-6直链或支链烷基；任选由1-4个Rⁱ基团取代的C_3-6环烷基；任选由1-4个Rⁱ基团取代的苯基，或任选由1-4个Rⁱ基团取代的杂芳基；

或R^h和R^w与任何插入的原子一起代表一个任选由一或二个O、S、SO₂、NH或NCH₃间断的5-6元饱和环；

R^x代表氢或任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断的C_1-8直链或支链烷基，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^y和R^z代表氢；苯基；C_1-6直链或支链烷基，该烷基可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代，且任选由O、S、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断；

或R^x和R^y与任何插入的原子一起代表一个任选由O、S、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w或-C(O)-间断的未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代的4-6元饱和环，

且当R^x和R^y一起代表一个如上定义的4-6元环时，R^z定义同上或者R^z代表与R^x和R^y一起代表的环稠合的另一饱和的4-6元环，该环任选由O、S、NR^w或-C(O)-间断，该环可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代。

2．根据权利要求1的化合物，其中CO₂M代表羧酸根负离子。

3．根据权利要求1的化合物，其中一个R代表含有正电荷部分的基团，而其余的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基。

4．根据权利要求3的化合物，其中一个R代表含有正电荷部分的基团，而其余的R基团为氢。

5．根据权利要求1的化合物，其中R基团含有1-3个正电荷。

6．根据权利要求5的化合物，其中R基团含有2个正电荷，其由一个羧酸根负离子及一个带负电荷的相反离子来平衡。

7．根据权利要求1的化合物，其中一个R基团代表由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基基团，其中一个R^d基团代表-R^*或Q。

8．根据权利要求1的化合物，其中Q选自下列基团：

9．根据权利要求8的化合物，其中Q代表：

L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

及R^h、Rⁱ和R^w定义同前。

10．根据权利要求1的化合物，其中Q代表-N⁺R^xR^yR^z，其中R^x、R^y和R^z定义同前。

11．根据权利要求1的化合物，其中一个R^*基团存在且选自：

d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。

12．根据权利要求1的化合物，其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有至少一个带正电荷的部分，而剩余的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d定义同前；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

Q选自下列基团：

其中L^-定义同前；a和b代表2，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)-R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基基团，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。

13．式Ⅰa表示的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

一个R含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d定义同前；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基基团，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上，R^m代表氢。

14．式Ⅰb代表的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢及未被取代或由1-4个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基；

R^d定义同前；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基基团，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。在该亚类中，所有其它可变项按式Ⅰ中原来定义。

15．式Ⅰc代表的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢、卤素及C_1-6直链或支链烷基，该链可未被取代或由1-4个R^d基团取代；

R^d定义同前；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基基团，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Ri基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。

16．式Ⅰd代表的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

CO₂M代表羧酸根负离子；

与萘-1,8-磺酸内酰胺平面相连的一个R基团含有一个带正电荷的部分，而其它的R基团选自氢、卤素及C_1-6直链或支链烷基，该链可未被取代或由1-4个R^d基团取代；

R^d定义同前；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基基团，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^h代表氢或C_1-6直链或支链烷基基团；

R^w定义同前；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。

17．式Ⅰe代表的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R含有带正电荷的部分，其选自R^*、Q及由一个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基基团；

R^d独立选自一个R^*或Q；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w取代，或苯基或杂芳基基团，其依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^*选自：

其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。

18．式Ⅰf代表的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R含有带正电荷的部分，其选自-R^*、Q及由一个R^d基团取代的C_1-6直链或支链烷基基团；

R^d独立选自-R^*或Q；

Q选自下列基团：

其中L^-、a和b如前定义，而R^x代表一个选于下列的基团：氢或C_1-8直链或支链烷基，其任选由1或2个O、S、SO、SO₂、NR^w、N⁺R^hR^w、或-C(O)-间断，所述链可未被取代或由1-4个选自下列的基团取代：卤素、CN、NO₂、OR^w、SR^w、SOR^w、SO₂R^w、NR^hR^w、N⁺(R^h)₂R^w、-C(O)R^w、C(O)NR^hR^w、SO₂NR^hR^w、CO₂R^w、OC(O)R^w、OC(O)NR^hR^w、NR^hC(O)R^w、NR^hC(O)NR^hR^w或苯基或杂芳基基团，所述苯基或杂芳基依次任选由1-4个Rⁱ基团或由1-2个C_1-3直链或支链烷基基团取代，所述烷基基团可未被取代或由1-4个Rⁱ基团取代；

R^*选自：其中，d代表NR^k；R^k代表-C_1-6直链或支链烷基；而e、g、x和y代表CR^m或N⁺R^k，而R^k定义同上且R^m代表氢。

19．根据权利要求17的化合物，其中：

R代表

而R^x、a、b和L^-定义同前。

20．根据权利要求1的化合物，其由式Ⅰg来表示：其中：

R代表

而R^x、a、b和L^-定义同前。

21．根据权利要求1的化合物，其由下列结构式来表示：

其中L^-代表药学上可接受的相反离子。

22．根据权利要求1的化合物，其由下列结构式来表示：

                    或

23．由下列结构表示的化合物：其中L^-代表药学上可接受的阳离子。

24．根据权利要求1的化合物，其属于下列表中的一个：

                              表

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其中L^-代表药学上可接受的相反离子。

25．药用组合物，其包括根据权利要求1的化合物并与药学上可接受的载体组合。

26．药用组合物，其通过将根据权利要求1的化合物与药学上可接受的载体结合而制备。

27．在需要的哺乳动物患者中，治疗或预防细菌性感染的方法，其包括给该予所述患者有效量的权利要求1的化合物。