JP2002517394A - ベンゾチアゾリチオメチルカルバペネム抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネム核が６員環の炭素環に融合した三環式カルバペネム抗菌剤に関する。化合物は更に、少なくとも１つのカチオン基を含む種々の置換基によって置換されている。化合物は式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、カルバペネム核の２位が−Ｚ−ＣＨ_２−基を介して結合した２−メ
ルカプトベンゾチアゾール部分で置換されたカルバペネム抗菌剤に関する。Ｚは
ｔｒａｎｓ−エテンジイル基、エチンジイル基を表すかまたは存在しない。メル
カプトベンゾチアゾール部分は少なくとも１つのカチオン基を含む種々の置換基
で更に置換される。

【０００２】 本発明のカルバペネムは、グラム陽性微生物、特に、メシチリン耐性黄色ブド
ウ球菌Ｓｔａｐｙｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メシチリン
耐性表皮ブドウ球菌Ｓｔａｐｙｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（
ＭＲＳＥ）及びメシチリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に対して有効である。従って、本発明の抗菌性化合物は
、病原体の防除が難しいこれらの細菌を原因とする感染症を対象とする治療方法
に重要な役割を果たす。このような病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有
効であり同時に望ましくない副作用が比較的少ない薬剤に対する要望は益々大き
くなっている。

【０００３】 （発明の概要） 本発明は、ヘテロ芳香族主体の側鎖を含む抗ＭＲＳＡカルバペネム抗生物質に
関する。側鎖は、カルバペネム骨格にそれまでは付随しなかったＭＲＳ活性を与
える。

【０００４】 本発明の化合物は式Ｉ：

【０００５】

【化２２】 によって表されるかまたは医薬として許容されるその塩である。

【０００６】 式中、 Ｒ^１は、Ｈまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸、カルボキシレートアニオン、医薬として許容される
エステル基、または、保護基によって保護されたカルボン酸を表し； Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆ、または、ヒドロキシル保護基によって保護さ
れたヒドロキシルを表し； Ｚは、ｔｒａｎｓ−エテンジイル、エチンジイルを表すか、またはＺが存在せ
ず； Ｒの各々は独立に：−Ｒ^＊；−Ｑ；水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ａ Ｒ^ｂ；−ＯＲ^ｃ；−ＳＲ^ｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ；−Ｓ（
Ｏ）Ｒ^ｃ；−ＳＯ_２Ｒ^ｃ；−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ；−Ｃ（Ｏ
）Ｒ^ａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ Ｒ^ｃ；−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ；未置換ま
たは１−４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６の直鎖状若しくは分枝状アルキル
；及び、未置換または１−４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキル
から選択され； Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃの各々は独立に、水素、−Ｒ^＊、未置換または１−４個の
Ｒ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキル、または、未置換
または１−４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂとが任意の介在原子と一緒に、１個または複数のＯ、Ｓ
、ＮＲ^ｃ（Ｒ^ｃは前記と同義）または−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断された４
−６員環の飽和環を表し、該環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によっ
て置換されており； あるいは、Ｒ^ｂとＲ^ｃとが任意の介在原子と一緒に、１−３個のＯ、Ｓ、ＮＲ ^ａ （Ｒ^ａは前記と同義）または−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断された４−６員
環の飽和環を表し、該環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によって置換
されており； Ｒ^ｄの各々は独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＯＲ^ｇ；−
ＳＲ^ｇ；−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＣＯＯＲ^ｇ；−ＳＯＲ^ｇ；−ＳＯ_２Ｒ^ｇ；−ＳＯ _２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ；−ＣＯＲ^ｅ；−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ；−ＯＣＯ
Ｒ^ｅ；−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ：−
ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−
ＮＲ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ；−Ｒ^＊または−Ｑを表し； Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、水素；−Ｒ^＊；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換
された−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； あるいは、Ｒ^ｅとＲ^ｆとが任意の介在原子と一緒に、１−３個のＯ、Ｓ、−Ｃ
（Ｏ）−またはＮＲ^ｇ（Ｒ^ｇは前記と同義）によって任意に中断された４−６員
環の飽和環を表し、該環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によって置換
されており； Ｒ^ｉの各々は独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ_ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリリウム；−ＣＯ_２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カルバ
ミミドイルまたはウレイドを表し； Ｒ^ｈの各々は独立に、水素、−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキル基、−
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基またはフェニルを表すか、あるいは、２個のＲ^ｈ基
が存在するときは、これらのＲ^ｈ基が一緒に、１個または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２ 、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ_３によって任意に中断された４−６員環の飽和
環を表し； Ｑは：

【０００７】

【化２３】 から成るグループから選択され、ここに、 ａ及びｂは１、２または３であり； Ｌ⁻は医薬として許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μ及びσはＣＲ^ｔ、ＮまたはＮ^＋Ｒ^ｓを表し、但し、β、δ、λ
、μ及びσの２つ以上がＮ^＋Ｒ^ｓを表すことはなく； Ｒ^＊は：

【０００８】

【化２４】 から成るグループから選択され、ここに、 ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^ｋを表し； ｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚは、ＣＲ^ｍ、ＮまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、但し、所与の任
意の構造中でｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚの２つ以上がＮ^＋Ｒ^ｋを表すことはなく； Ｒ^ｋは、水素；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６の直鎖
状または分枝状アルキル；または−（ＣＨ_２）_ｎＱを表し、ここに、ｎ＝１、２
または３であり、Ｑは前記と同義であり； Ｒ^ｍの各々は独立に、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＯＲ ^ｎ ；−ＳＲ^ｎ；−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｎ；−ＳＯ_２Ｒ^ｎ；
−ＳＯ_２ＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＮＲ^ｎＳＯ_２Ｒ^ｏ；−ＣＯＲ^ｎ；−ＮＲ^ｎＣＯＲ^ｏ；−
ＯＣＯＲ^ｎ；−ＯＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＮＲ^ｎＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＮＲ^ｎＣＯＮＲ^ｏＲ ^ｈ ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＣＮＲ^ｎＮＲ^ｏＲ^ｈ；−ＮＲ^ｎＣＮＨＮＲ^ｏＲ^ｈ；−Ｎ
Ｒ^ｎＣ（ＮＲ^ｏ）Ｒ^ｈ；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６ の直鎖状または分枝状アルキル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−
Ｃ_３−７シクロアルキル；または−（ＣＨ_２）_ｎＱを表し、ここに、ｎ及びＱは
前記と同義であり； Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは、水素；フェニル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換され
た−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； Ｒ^ｓの各々は独立に、水素；フェニル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換
された−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； Ｒ^ｔの各々は独立に、水素；ハロ；フェニル；；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕ Ｒ^ｖ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−
ＳＯ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕ ＣＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕ ＣＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された
−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは、水素；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_{１− ６} の直鎖状または分枝状アルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ｕとＲ^ｖとが任意の介在原子と一緒に、１個または複数のＯ、Ｓ
、ＮＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断された４−６員環の飽和環を表
し、該環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によって置換されており； Ｒ^ｗの各々は独立に、水素；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ _１−６ の直鎖状または分枝状アルキル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で任意に
置換されたＣ_３−６シクロアルキル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で任意に置
換されたフェニル；または未置換または１−４個のＲ^ｉ基で任意に置換されたヘ
テロアリールを表すか； あるいは、Ｒ^ｈとＲ^ｗとが任意の介在原子と一緒に、１個または２個のＯ、Ｓ
、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＣＨ_３によって任意に中断された５−６員環の飽和環を
表し； Ｒ^ｘは、水素、または、１個または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断されたＣ_１−８の直鎖状または分枝
状アルキルを表し、この鎖は、未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、該フェニルまた
はヘテロアリール基は１−４個のＲ^ｉ基で任意に置換されているかまたは未置換
もしくは１−４個のＲ^ｉ基で置換された１−２個のＣ_１−３の直鎖状または分枝
状アルキル基で任意に置換されており； Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換され
且つＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断され
た−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ｘとＲ^ｙとが任意の介在原子と共に未置換または１−４個のＲ^ｉ 基で置換され且つＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−に
よって任意に中断された４−６員環の飽和環を表し； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一緒に上記に定義の４−６員環の環を表すときは、Ｒ^ｚは前記
と同義であるか、または、Ｒ^ｚが、互いに結合したＲ^ｘとＲ^ｙとによって表され
る環に融合した４−６員環の付加的な飽和環を表し、該環はＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗまた
は−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断されており、該環は未置換であるかまたは１
−４個のＲ^ｉ基で置換されている。

【０００９】 医薬組成物及び治療方法も本発明に包含される。

【００１０】 （詳細な説明） 異なる指定がない限り以下に定義の用語を使用して本発明を以下に詳細に説明
する。

【００１１】 カルボキシレートアニオンは、負電荷をもつ基−ＣＯＯ⁻を意味する。

【００１２】 “アルキル”なる用語は、異なる定義がない限り、１−１０個の炭素原子を含
む一価のアルカン（炭化水素）由来の基を意味する。これは直鎖状でも分枝状で
もまたは環状でもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
置換されているとき、アルキル基は、結合可能な任意の点で上記に定義のＲ^ｄ及
びＲ^ｉから選択された４個以下の置換基によって置換され得る。アルキル基がア
ルキル基で置換されているというとき、この表現は、“分枝状アルキル基”なる
用語と互換的に使用される。

【００１３】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互的または共鳴的二重結合のない３−１５
個の炭素原子を含むアルキルの１種を意味する。シクロアルキルは、融合した１
−４個の環を含み得る。

【００１４】 “アルケニル”なる用語は、２−１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの
炭素炭素二重結合を有する直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基を意味する。
好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニ
ルである。

【００１５】 “アルキニル”なる用語は、２−１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの
炭素炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。好まし
いアルキニル基は、エチニル、プロピニル及びブチニルである。

【００１６】 アリールは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、及び、ナフチル、フェナ
ントレニルなどの融合環を意味する。従ってアリール基は、少なくとも６個の原
子を有する少なくとも１つの環を含み、２２個以下の原子を含む５個以下の環が
存在でき、隣合う炭素原子または適当なヘテロ原子間に交互的（共鳴的）二重結
合が存在する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及びフェナントレニ
ルである。アリール基もまた、定義されたように置換され得る。好ましい置換ア
リールはフェニル及びナフチルである。

【００１７】 “ヘテロアリール”なる用語は、５個または６個の環原子を有する単環式芳香
族炭化水素基、または８−１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味し、少な
くとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み、炭素原子または窒素原子が結合
点であり、１個または２個の追加の炭素原子がＯまたはＳから選択されたヘテロ
原子によって任意に置換され、１−３個の追加の炭素原子が窒素ヘテロ原子で任
意に置換される。このヘテロアリール基は、本文中に記載のような置換基で任意
に置換されている。このタイプの例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チ
アゾール及びオキサジンである。追加の窒素原子は第一の窒素及び酸素またはイ
オウと共に存在し、例えばチアジアゾールを形成してもよい。実例を以下に示す
。

【００１８】

【化２５】

【００１９】 ヘテロアリリウムは、第四級窒素原子を含み、従って正電荷を有しているヘテ
ロアリール基を意味する。実例を以下に示す：

【００２０】

【化２６】

【００２１】 １個または複数の追加の窒素原子を含む環の特定窒素原子に電荷が示されてい
るとき、電荷共鳴の発生によって環の異なる窒素原子に電荷が存在し得ることが
理解されよう。

【００２２】

【化２７】 及び、

【００２３】

【化２８】

【００２４】 “ヘテロシクロアルキル”なる用語は、環の炭素原子の１つがＯ、ＳまたはＮ
から選択されたヘテロ原子によって置換され、３個以下の追加の炭素原子がヘテ
ロ原子によって置換され得るシクロアルキル基（非芳香族）を意味する。

【００２５】 “第四級窒素”及び“正電荷”なる用語は、４価の正電荷をもつ窒素原子を意
味しており、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えばテトラエチルアン
モニウム）、ヘテロアリリウム（例えばＮ−メチル−ピリジニウム）中の正電荷
をもつ窒素、生理的ｐＨでプロトン付加される塩基性窒素などがある。従って、
カチオン基は正電荷をもつ窒素含有基及び生理的ｐＨでプロトン付加される塩基
性窒素を包含する。

【００２６】 “ヘテロ原子”なる用語は、独立基準で選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する
。

【００２７】 ハロゲン及び“ハロ”は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を意味する。

【００２８】 アルコキシは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−を意味し、アルキル基は本文中に定
義のように任意に置換されている。

【００２９】 基が“置換されている”というとき、異なる指定がない限り、この表現は、基
が１−４個の置換基を含むことを意味する。Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃに関しては
、アルキル基に使用できる置換基はＲ^ｄの定義から選択される。多くの選択可能
基は、４個以下のＲ^ｉ基で任意に置換される。Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇに関しては、
これらの選択可能基が置換アルキルを表すとき、使用できる置換基はＲ^ｉの定義
から選択される。

【００３０】 官能基が“保護された”というとき、この表現は、保護された部位で望ましく
ない副反応を排除する修飾形態をもつ基を意味する。本発明の化合物に適当な保
護基は、当業者の知識レベルであればＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｉｌ
ｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）のような標準参考文献を参照して本出願か
ら知ることができよう。適当な保護基の実例は明細書中に記載されている。

【００３１】 アルキル基がＯ、Ｓ、Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−などのような１つまたは複数の部分に
よって“中断された”というとき、この表現は、１つまたは複数の該部分によっ
て終結されたアルキル基、及び、このような基の組合せによって中断もしくは終
結されたアルキル基を包含する。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８−及び同様の部分が包含される。１つまたは複数のこのような部
分によって終結されたアルキル基の実例を以下に挙げる：−Ｏ−Ｃ_１−６アルキ
ル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ _１−６ アルキル−Ｓ−などである。包含され得るその他の部分は本文全体記載か
ら明らかであろう。

【００３２】 ある種の本発明のカルバペネム化合物では、Ｍが除去容易なカルボキシル保護
基であり、及び／または、Ｐがヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキ
シルを表す。このような慣用の保護基は、本文中に記載の合成手順中にヒドロキ
シル基またはカルボキシル基を保護的にブロックするために使用される既知の基
から成る。これらの慣用のブロッキング基は除去容易である、即ち、分子の残り
の部分の開裂またはその他の破壊を生じない処理によって必要に応じて除去でき
る。このような処理としては、化学的及び酵素的加水分解、穏和な条件下の化学
的還元剤または酸化剤による処理、遷移金属触媒による処理及び求核性接触水素
添加がある。

【００３３】 カルボキシル保護基の実例は、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル
、ベンジル、シリル例えばｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、フェナシル、
ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニト
ロベンジル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルである。

【００３４】 適当なヒドロキシル保護基の実例は、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＤＰＴＢＳ）、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルなどである。

【００３５】 本発明のカルバペネム化合物はそれ自体でも医薬として許容される塩及びエス
テルの形態でも動物及びヒト患者の細菌感染症の治療に有効である。“医薬とし
て許容されるエステル、塩また水和物”という表現は、薬剤学者に明白な本発明
化合物の塩、エステル及び水和形態、即ち、実質的に無毒性で飲み易さ、吸収、
分布、代謝及び排泄のような化合物の薬物動力学的特性に有利な影響を与えるよ
うな塩、エステル及び水和形態を意味する。選択の際に同様に重要なもっと実際
的な性質の別の要因は、得られるバルク薬剤の原料コスト、結晶化容易性、収量
、安定性、溶解性、吸湿性及び流動性である。医薬として許容される担体と組合
せて有効成分から医薬組成物を調製できるのが好都合である。従って本発明はま
た、新規なカルバペネム化合物を有効成分として使用する医薬組成物及び細菌感
染症の治療方法に関する。

【００３６】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ_２Ｍに関しては、これは、カルボ
ン酸基（ＭはＨを表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医
薬として許容されるエステル（Ｍはエステル形成基を表す）、または、保護基に
よって保護されたカルボン酸基（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を示す。上記
に言う医薬として許容される塩は、−ＣＯＯＭの形態を有することができ、Ｍは
ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属カチオンから成る対イオンによ
って平衡される負電荷である。医薬として許容される別の対イオンは、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、または、アルキルアンモニウムカチオ
ン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、
トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ムなどである。

【００３７】 上記に言う医薬として許容される塩はまた酸付加塩を含む。従って、式Ｉの化
合物は無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用できる。このような塩
の例を以下に示す：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノ
ウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、
シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩
、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシ
アン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。

【００３８】 医薬として許容されるエステルは医学者には自明のエステルであり、その例と
しては、米国特許第４，３０９，４３８号に記載のエステルがある。医薬として
許容されるこのようなエステルは、生理的条件下に加水分解されるエステル、例
えば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及
びメトキシメチル並びに米国特許第４，４７９，９４７号に詳細に記載された別
のエステルでよい。これらはまた“生体不安定エステル”と呼ばれる。

【００３９】 生体不安定エステルは生物加水分解性であり、胃または腸の粘膜からの吸収が
よいこと、胃酸分解に抵抗性であること、及びその他の要因から経口投与に好適
である。生体不安定エステルの実例は、Ｍがアルコキシアルキル、アルキルカル
ボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキ
シアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシ
アリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチ
オアルキル、アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基を表す化合物
である。これらの基は、そのアルキル部分またはアリール部分でアシルまたはハ
ロ基によって置換され得る。以下のＭ種は生体不安定エステル形成部分の実例で
ある：アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピ
バロイルオキシメチル、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジル及び（２−オキソ−
５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル。

【００４０】 Ｌ⁻は適正な電荷平衡を維持するために必要に応じて存在してもよく存在しな
くてもよい。存在するとき、Ｌ⁻は医薬として許容される対イオンを表す。無機
酸または有機酸から誘導される大抵のアニオンが好適である。このような対イオ
ンの代表的な実例を以下に示す：酢酸塩、アジピン酸塩、アミノサリチル酸塩、
アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノ
ウスルホン酸塩、塩化物、エストラート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ペ
クチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、
サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びトシラート
。その他の適当なアニオン種は平均的な知識をもつ化学者に自明であろう。

【００４１】 同様に、Ｌ⁻が２つ以上の負電荷をもつ種、例えばマロン酸塩、酒石酸塩また
はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を表すとき、これらに対応して全体の電
荷平衡及び中性を維持するために適当なカルバペネム分子の数を見出すことがで
きる。

【００４２】 フェノキシプラットフォームに結合したＲ基の少なくとも１つは正電荷部分を
任意に含み得る。従って、この基としては、−Ｒ^＊もしくはＱまたは正電荷基を
含む部分がある。

【００４３】 式Ｉの化合物の重要なサブセットは、ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを
表す化合物に関する。従って、この場合のＭは正電荷をもつＲ基のような正電荷
基によって平衡される負電荷を表す。同様に、正電荷をもつＲ基が２個以上の正
電荷を含む場合、負電荷をもつ対イオンが存在し、この対イオンはカルボキシレ
ートアニオンと共に総電荷を中性にする。

【００４４】 式Ｉの化合物の別の重要なサブセットは、１個のＲが正電荷部分を表し、残り
のＲ基が水素、未置換または１−４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６の直鎖状も
しくは分子状アルキルから選択された化合物に関する。より特定的には、この重
要なサブセットは、１個のＲが正電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基が水素を
表す式Ｉａの化合物を包含する。

【００４５】 １つまたは複数のＲ基に含まれている１つまたは複数の正電荷部分に関しては
、カルボキシレートアニオンと負電荷をもつ対イオンによって平衡される１−３
個の正電荷が存在するのが好ましく、１−２個の正電荷が存在するのが最も好ま
しい。

【００４６】 化合物の別の重要なサブセットは、１個のＲが１−４個のＲ^ｄ基で置換された
−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキル基を表し、１つのＲ^ｄ基が−Ｒ^＊：ま
たはＱを表す式Ｉの化合物である。従って、正電荷部分−Ｒ^＊またはＱがアルキ
ル基に結合されている。

【００４７】 重要な化合物の別のグループは、Ｑが、

【００４８】

【化２９】 から成るグループから選択される式Ｉの化合物である。

【００４９】 より特定的には、重要な化合物のグループは、Ｑが、

【００５０】

【化３０】 を表す式Ｉの化合物である。

【００５１】 化合物のこのサブセットにおいて、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘ は前記と同様に、水素、または、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ
Ｒ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中断または終結されたＣ_１−８ の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループから選択された構成要素を表
し、該鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
ルまたはヘテロアリールで置換されており、該フェニル及びヘテロアリールは１
−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で
任意に置換されており、該アルキル基は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基
で置換されている。

【００５２】 重要な化合物の別のグループは、Ｑが−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚを表し、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ 及びＲ^ｚが前記と同義である式Ｉの化合物である。

【００５３】 重要な化合物の別のグループは、１個のＲ^＊基が存在し、この基が、

【００５４】

【化３１】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表す式Ｉの化合物である。

【００５５】 重要な化合物の別のグループは、ＲがＡ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑであり、ここに、
ＡはＯ、ＳまたはＣＨ_２であり、ｎは０−３であり、Ｑは前記と同義である式Ｉ
の化合物である。

【００５６】 重要な化合物の別のグループは、Ｚがｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり他の選択
要素が前記と同義である式Ｉの化合物である。

【００５７】 重要な化合物の別のグループは、Ｚが−Ｃ≡Ｃ−であり他の選択要素が前記と
同義である式Ｉの化合物である。

【００５８】 重要な化合物の別のグループは、Ｚが存在せず他の選択要素が前記と同義であ
る式Ｉの化合物である。

【００５９】 特に重要な式Ｉの化合物の好ましいサブセットは、式Ｉａ：

【００６０】

【化３２】 において、 Ｘは、

【００６１】

【化３３】 であり； Ｚは前記と同義であり； ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； Ｒ基は１個の正電荷部分を含み； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し； Ｑは：

【００６２】

【化３４】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
断または終結されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループ
から選択された構成要素を表し、該鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、
ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ ^ｈ ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ _２ Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、該フェ
ニルまたはヘテロアリールは１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３の直鎖
状もしくは分枝状アルキル基で任意に置換されており、該アルキル基は未置換で
あるかまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は：

【００６３】

【化３５】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表す式Ｉの化合物に関する。

【００６４】 このサブセット中の他の全部の選択要素は式Ｉの定義と同義である。

【００６５】 式Ｉａの化合物の別の好ましいサブセットは、Ｘが４、６または８であり、Ｒ
が、−Ｒ^＊、Ｑ、Ａ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑ及び１個のＲ_ｄ基で置換されたＣ_１−６ の直鎖状もしくは分枝状アルキル鎖から成るグループから選択された正電荷部分
を含み、ここに、 Ａは前記と同義であり； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは：

【００６６】

【化３６】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
断されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループから選択さ
れた構成要素を表し、該鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ _２ 、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、該フェニル及びヘ
テロアリール基は１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ１−３の直鎖状もしくは
分枝状アルキル基で任意に置換されており、該アルキル基は未置換であるかまた
は１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は：

【００６７】

【化３７】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表すときに得られる。

【００６８】 式Ｉａのより好ましいサブセットは、Ｘが４であるときに得られる。

【００６９】 式Ｉａの別の好ましいサブセットは、Ｘが３、７または９であり、少なくとも
１つのＲが、−Ｒ^＊、Ｑ、Ａ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑ、及び、１個のＲ^ｄ基で置換さ
れたＣ_１−６の直鎖状もしくは分枝状アルキル鎖から成るグループから選択され
た正電荷部分を含み、ここに、 Ａは前記と同義であり； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは：

【００７０】

【化３８】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
断されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループから選択さ
れた構成要素を表し、該鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ _２ 、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、該フェニル及びヘ
テロアリールは１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３の直鎖状もしくは分
枝状アルキル基で任意に置換されており、該アルキル基は未置換であるかまたは
１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は：

【００７１】

【化３９】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表すときに得られる。

【００７２】 本発明の化合物の別のより好ましいサブセットは、式Ｉｂ：

【００７３】

【化４０】 〔式中、Ｘは、

【００７４】

【化４１】 であり、 ここでＲは、

【００７５】

【化４２】 を表し、Ｒｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である〕の化合物である。

【００７６】 式Ｉｂの化合物の別のより好ましいサブセットは、ＲがＡ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑ
を表し、ここに、ＡはＯ、ＳまたはＣＨ_２であり、ｎは０−３であり、 Ｑは、

【００７７】

【化４３】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
断されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループから選択さ
れた構成要素を表し、該鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ _２ 、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、該フェニル及びヘ
テロアリールは１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３の直鎖状もしくは分
枝状アルキル基で任意に置換されており、該アルキル基は未置換であるかまたは
１−４個のＲ^ｉ基で置換されているときに得られる。

【００７８】 このサブセットでは、その他のすべての可変部分は式Ｉに関して最初に定義さ
れたものと同義である。

【００７９】 本発明化合物の代表例を以下に示す。適当なｐＨ、例えばｐＨ７で適宜プロト
ン付加されたプロトン付加アミン、または、式中のＺがｔｒａｎｓ−エテンジイ
ル、エチンジイルを表すかまたはＺが存在しない化合物、あるいは医薬として許
容されるその塩も本発明に包含される。

【００８０】

【化４４】

【００８１】 本発明の化合物は、以下の全体スキームで示される包括的な２種類の方法によ
って製造される。

【００８２】 本発明の化合物はフローシートＡ、Ｂ、Ｃ及びＤに示した手順で製造される。
ビニル結合カルバペネムを製造するためには、フローシートＡに示すように、適
宜保護された活性２−トリフリル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トＡ１とヒドロキシアリルトリアルキルスタンナンとを反応させることによって Ａ２ を生成させ、次いで縮合ビアリールをＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させ
ることによってＡ３を生成させる。存在する保護基を完全に除去すると所望の最
終ビニル系生成物Ａ４が得られる。

【００８３】

【化４５】

【００８４】 アセチル結合カルバペネムを製造するためには、フローシートＢに示すように
、中間体Ａ１と保護されたヒドロキシプロパルギルトリアルキルスタンナンとを
反応させることによってＡ５を生成させ、プロパルギルヒドロキシ基を脱保護す
ることによってＡ６を生成させ、次いでＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でメルカプト
ベンゾチアゾール部分を反応させることによってＡ７を生成させる。存在する保
護基を完全に除去すると所望の最終アセチレン系生成物Ａ８が得られる。

【００８５】

【化４６】

【００８６】 メチレン結合カルバペネムを製造するためには、フローシートＣに示すように
、中間体Ａ９を２−メルカプベンゾチアゾール化合物とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件
下で反応させることによってＡ１０を生成させる。存在する保護基を完全に除去
すると所望の最終生成物Ａ１１が得られる。

【００８７】

【化４７】

【００８８】 フローシートＤは、前記に定義のような電荷をもつ基Ｑを有するメルカプトベ
ンゾチアゾリルカルバペネムの合成を示している。典型的にはフローシートＡ、
Ｂ及びＣから得られた中間体Ａ３、Ａ７及びＡ１０は、Ｑの導入を可能にする上
記に定義のようなＲ基を有している。従って、一般形態の中間体Ａ１２を選択的
に脱保護してアルコールＡ１３を生成させ、これを活性化して中間体Ａ１４に変
換しＱで置換できるようにする。Ａ１４をＱと反応させて第四級アンモニウム中
間体Ａ１５を形成する。保護基を完全に除去すると最終生成物Ａ１６が得られる
。

【００８９】

【化４８】

【００９０】 上記のフローシートに関して、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ及びＭは式Ｉの化合物に関する定
義と同義であるが、Ｍ^＋は金属カチオン例えばＮａ^＋でよい。Ｄｙｋｓｔｒａら
，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，ｐｇ．１８６５参照。

【００９１】 Ｐ^＊＊はカルボキシル保護基を表す。

【００９２】 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生物学的に活性であ
る。化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性に基づいて、化合物感受性微生物に感染
した哺乳動物に化合物を投与したときの化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性を予測でき
る。

【００９３】 標準感受性試験を使用して本発明の化合物がＭＲＳＡに対して活性であること
を判定する。

【００９４】 本発明の化合物は、化合物を医薬として許容される担体に組合せることによっ
て医薬組成物に製剤できる。このような担体の実例は後述する。

【００９５】 化合物は粉末、結晶、溶液または懸濁液の形態で使用され得る。化合物は多様
な手段によって投与できる。有利な主要な投与手段は外用、経口及び注入（静脈
内または筋肉内）による非経口投与である。

【００９６】 好ましい投与経路である注入用組成物は、一回量アンプルの形態または多回量
容器の形態で製造され得る。注入用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液またはエマルジョンの形態でよく、種々の配合剤を含有し得る。あるい
は、有効成分が粉末（凍結乾燥または非凍結乾燥）形態であり、これを投与時点
で無菌水のような適当なビヒクルで復元してもよい。注入用組成物の担体は典型
的には無菌水、生理食塩水または別の注射用液体、例えば筋肉内注射用のラッカ
セイ油から成る。組成物はまた、種々の緩衝剤、防腐剤などを含有し得る。

【００９７】 外用塗布する製剤を得るためには、疎水性または親水性基剤のような担体に入
れて軟膏、クリーム、ローションを形成するか、水性、油性、アルコール性液体
に入れてペイントを形成するか、または、無水希釈剤に入れて粉末を形成する。

【００９８】 経口組成物は錠剤、カプセル剤、経口懸濁液及び経口溶液の形態にできる。経
口組成物には慣用の配合剤のような担体を使用でき、また、徐放性の組成物にし
たり即効性の投与形態にしたりできる。

【００９９】 投与すべき薬用量は、治療中の患者の病状及び体格、投与の経路及び頻度、選
択された特定化合物に対する病原体の感受性、感染のビルレンス並びにその他の
要因に大きく左右させる。しかしながらこのような事項は抗菌分野で公知の治療
方針に従って医師の判断に任せるのが普通である。感染の種類及び治療中の個体
に特有の要因以外の正確な投与計画に影響を与える別の要因は化合物の分子量で
ある。

【０１００】 液体または固体のいずれであっても一回量あたりでヒトに投与される組成物の
有効成分含量は約０．０１％から約９９％という多い量であり得る。好ましい範
囲は約１０−６０％である。組成物は概して約１５ｍｇ−約２．５ｇの範囲の有
効成分を含有し得る。しかしながら一般には約２５０ｍｇ−１０００ｍｇの範囲
の薬用量を使用するのが好ましい。非経口投与の場合には、一回量剤形が典型的
には無菌水溶液の形態または可溶性粉末の形態の純粋化合物を含み、粉末から中
性ｐＨに調節し得る等張性溶液を調製する。

【０１０１】 本文中に記載の発明はまた、細菌感染の治療を要する哺乳動物に式Ｉの化合物
を該感染の治療に有効な量で投与することから成る哺乳動物の細菌感染の治療方
法を包含する。

【０１０２】 式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法は経口または非経口、例えば静脈内注入
、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）での静脈内注入及び筋肉内注入である。

【０１０３】 成人に対しては、体重１ｋｇあたり約５−５０ｍｇの式Ｉの抗菌化合物を１−
４回／日で投与するのが好ましい。好ましい薬用量としては、２５０ｍｇ−１０
００ｍｇの抗菌剤を１−４回／日で投与する。より詳細には、軽い感染症には約
２５０ｍｇの用量を２回または３回／日で投与するのが望ましい。極めて高い感
受性のグラム陽性菌による急性でない感染症には、約５００ｍｇの用量を３回ま
たは４回／日で投与するのが望ましい。上限の抗生物質感受性をもつ生物による
重篤な生命にかかわる感染症に対しては約１０００−２０００ｍｇの用量を３−
４回／日で投与するのが望ましい。

【０１０４】 小児に対しては、体重１ｋｇあたり約５−２５ｍｇ／ｋｇの用量を２、３また
は４回／日で投与するのが好ましい。典型的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が望まし
い。

【０１０５】 式Ｉの化合物はカルバペネムとして知られた広いクラスの化合物である。多く
のカルバペネムはデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られた腎酵素による
攻撃に感受性である。この攻撃または分解はカルバペネム抗菌剤の薬効を低下さ
せるであろう。これに反して本発明の化合物の多くでは、このような攻撃に対す
る感受性が低下しており、従って、ＤＨＰインヒビターの使用が不要であろう。
しかしながら、このようなインヒビターの使用は任意であり、本発明の一部を成
すと考えられる。ＤＨＰインヒビター及びそれらのカルバペネムとの併用は文献
に開示されている〔例えば、１９７９年７月２４日出願の欧州特許出願第７９１
０２６１６．４号（特許第０００７６１４号）及び１９８２年８月９日出願の第
８２１０７１７４．３号（公開第００７２０１４号）参照〕。

【０１０６】 ＤＨＰ阻害が所望されるかまたは必要である場合、本発明の化合物を前出の特
許及び出願公開に記載されているような適当なＤＨＰインヒビターと組合せるか
または併用するとよい。引用の欧州特許出願は本発明のカルバペネムのＤＨＰ感
受性を測定する手順を記載し、適当なインヒビター、組合せ組成物及び治療方法
を開示している。組合せ組成物中の式Ｉの化合物対ＤＨＰインヒビターの好まし
い重量比は約１：１である。

【０１０７】 好ましいＤＨＰインヒビターは、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシ−エ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘ
プテン酸またはその有用な塩である。

【０１０８】 以下の非限定実施例によって本発明を更に詳細に説明する。

【０１０９】 製造実施例１ ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア
ゾール

【０１１０】

【化４９】 段階１：５−カルボキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア
ゾール １ＮのＮａＯＨ水溶液（１４３ｍＬ，０．１４３ｍｏｌ）中の４−クロロ−３
−ニトロ−フェニル酢酸（２５．０ｇ，０．１１６ｍｏｌ）の溶液を、５０℃で
（７２．４２ｇ，０．３０１ｍｏｌのＮａ_２Ｓ．９Ｈ_２Ｏ，２６．８７ｇ，０．
８３７ｍｏｌのＳ及び７４ｍＬのＨ_２Ｏから）プレフォームしたポリスルフィド
溶液に添加した。油浴の温度を１０分間で１１５℃まで次第に上昇させながら、
得られた混合物を機械的に撹拌した。この温度で混合物を２時間撹拌し、次いで
２時間で室温に放冷した。二硫化炭素（１３．９ｍＬ，０．２３１ｍｏｌ）を添
加し、反応フラスコを５０℃の油浴に配置した。この温度で反応混合物を１８時
間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、撹拌し、氷酢酸（５０ｍＬ）を慎重に添加する
ことによって酸性化した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水洗した。固体
を水中で炭酸ナトリウム（３０．７ｇ，０．２９ｍｏｌ）と共に撹拌し、次いで
濾過してイオウを除去した。濾液を氷浴で冷却し、６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）
を添加することによってｐＨ３．３まで徐々に酸性化した。沈殿物を収集し、氷
冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、淡褐色固体（２１．５ｇ，
８２％）が得られた。この粗生成物をエタノールから再結晶させると５−カルボ
キシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾールが淡褐色固体と
して得られた（１４．２ｇ）。

【０１１１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ３．６５（ｓ，ＣＨ_２），
７．１６（ｄ，Ｈ−６），７．２１（ｓ，Ｈ−４）及び７．５８（ｄ，Ｈ−７）
。 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２５．７ＭＨｚ）δ４０．３（ＣＨ_２）
，１１３．２（Ｃ−４），１２１．４（Ｃ−７），１２５．７（Ｃ−６），１２
７．６（Ｃ−７ａ），１３４．５（Ｃ−５），１４１．３（Ｃ−３ａ），１７２
．４（ＣＯ_２）及び１９０．１（Ｃ−２）。

【０１１２】 段階２：５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベ
ンゾチアゾール 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の５−カルボキシメチル−２−チオ
キソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１１．２７ｇ，０．０５０ｍｏｌ）
溶液を機械的に撹拌及び還流させながら、水素化アルミニウムリチウム溶液（６
５ｍＬの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，０．０６５ｍｏｌ）を１５分間で滴下
した。得られた混合物を還流しながら９０分間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、２
Ｎの塩酸（２５０ｍＬ）で慎重に処理した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）
で希釈し、酢酸エチル（２５０，２５０及び１５０ｍＬ）で３回抽出した。抽出
物を集めてブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空下で約１４０ｍＬの容量に濃縮した。この時点では固体がある程度
存在していた。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し濾過した。フィルター
ケーキをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、５−（２−ヒドロキシエチル
）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（８．５８ｇ）が淡い黄
褐色結晶として得られた。

【０１１３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ２．７６（ｔ，ＡｒＣＨ _２ ＣＨ_２ＯＨ），３．５９（ｔ，ＡｒＣＨ_２ＣＨ _２ＯＨ），７．１４（ｄ，Ｈ−６
），７．１５（ｓ，Ｈ−４）及び７．５５（ｄ，Ｈ−７）。 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２５．７ＭＨｚ）δ３８．７，６１．９
，１１２．７，１２１．３，１２５．３，１２６．８，１３９．３，１４１．３
及び１８９．９。

【０１１４】 製造実施例２ ５−アセチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール

【０１１５】

【化５０】 段階１：５−アセチル−２−クロロベンゾチアゾール 無水テトラヒドロフラン（１３．８ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロカル
ボニル）ベンゾチアゾール（３２１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，米国特許第３，６
５４，２９６号に従って調製）と第二鉄アセチルアセトネート（１４．７ｍｇ，
０．０４２ｍｍｏｌ）との溶液を氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却し、窒素
雰囲気下で撹拌し、テトラヒドロフラン（１．３８ｍＬ）中の１Ｍの塩化メチル
マグネシウムで５分間で滴下処理した。得られた混合物を−１５℃で１５分間撹
拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。混合物を２Ｎの塩酸（１．３８ｍＬ）で
処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸
発させると白色固体（２９９ｍｇ）が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（２５ｇ，ジクロロメタン溶液として充填しジクロロメタ
ン中の２％酢酸エチルで溶出）で精製すると、５−アセチル−２−クロロベンゾ
チアゾール（２０１ｍｇ）が白色固体として得られた。

【０１１６】 ＩＲ（ＫＢｒ）１６７４，１５９９，１４８２，１４１９，１３５８，１２８
５，１２５６，１２０７，１０９１，１０６０，１０２０，８９７，８１８及び
６５０ｃｍ^−１。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ２．６８（ｓ，ＣＨ_３），７．
８６（ｄ，Ｈ−７），８．０４（ｄｄ，Ｈ−６）及び８．４９（ｄ，Ｈ−４）。 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５．７ＭＨｚ）δ２６．７，１２１．３，
１２３．２，１２４．９，１３６．０，１４０．８，１５０．９及び１９７．０
。

【０１１７】 段階２：５−アセチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 蓋付きフラスコ中で５−アセチル−２−クロロベンゾチアゾール（１３７ｍｇ
，０．６５ｍｍｏｌ）と亜硫酸水素カリウム（９４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と
エタノール（３．３ｍＬ）との混合物を８０℃の油浴中で２時間撹拌した。混合
物を氷冷し、１Ｎの塩酸（１．３５ｍＬ）で酸性化し、真空下で蒸発させた。残
渣を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０，２５ｍＬ）とに分配した。有機抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて
固体（１３３ｍｇ）とした。この材料をエーテルで研和し、乾燥すると、５−ア
セチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１１０ｍｇ）が淡
黄色固体として得られた。

【０１１８】 ＩＲ（ＫＢｒ）１６７９，１５７０，１５１４，１４５１，１３５６，１３２
９，１２６６，１２１５，１０８９，１０６８，１０３５，８７６，８２４，７
３０，６７４及び６１０ｃｍ^−１。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ２．５９（ｓ，ＣＨ_３），
７．７２（ｄ，Ｈ−４），７．８２（ｄ，Ｈ−７）及び７．８７（ｄｄ，Ｈ−６
）。 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５．７ＭＨｚ）δ２６．８，１１１．０，
１２２．０，１２４．２，１３４．７，１３５．６，１４１．５，１９０．６及
び１９６．９。

【０１１９】 製造実施例３

【０１２０】

【化５１】 製造実施例２で得られた３００．０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のカルビノール
を８．０ｍｌのふるい乾燥ＤＭＦに入れ０℃に冷却した撹拌溶液に、イミダゾー
ル（１０５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及び純粋なクロロトリメチルシラン（０．
１８９ｍｌ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル
で希釈し、氷水、０．５０ｍｌの２．０ＮのＨＣｌ水溶液及び飽和ブラインで洗
浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固す
る。シリカゲル平板層（ｐｌａｔｅ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィーによって
精製すると生成物が得られる。

【０１２１】 製造実施例４

【０１２２】

【化５２】 市販のプロパルギルアルコール（５．０ｇ，３５．７２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ
のふるい乾燥ＤＭＦに入れ０℃に冷却した撹拌溶液に、イミダゾール（６６８ｍ
ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）及び純粋なクロロトリエチルシリルクロリド（１６．２
ｍｌ，９６．２１ｍｍｏｌ）を順次に添加した。冷却浴を除去して混合物を周囲
温度で１０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、氷水、０．５Ｍ
の炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油が得られた。分別蒸
留によって３．０３ｇ（５１％）（ｂ．ｐ．５７℃−６１℃，３．７ｍｍ）の純
粋生成物が無色油として得られた。

【０１２３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６５（ｑ，６Ｈ），０．９５（ｔ，９Ｈ
），２．４３（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，２Ｈ）。

【０１２４】 製造実施例５

【０１２５】

【化５３】 製造実施例２で得られた生成物（３．０３ｇ，１８１．５ｍｍｏｌ）を３０ｍ
ｌのＴＨＦに入れて−７８℃に冷却した撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．
０ｍｌ，１９．９６ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。反応混合物を−２０℃に
加温して１時間撹拌した。次に、純粋なトリ−ｎ−ブチルスズクロリド（５．８
９ｍｌ，２１．７８ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。反応混合物を０℃に加温
して１時間撹拌した。得られた暗色溶液を酢酸エチルで希釈し、水−氷及び飽和
ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮すると褐色油が得られた。フラッシュクロマトグラフィーで２００−４００
メッシュのフロリジル（１００：１のフロリジル：生成物，溶出剤：９：１のヘ
キサン：ジクロロメタン）によって精製すると、６．１２ｇ（７４％）の生成物
が無色油として得られた。

【０１２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６４（ｑ，６Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ
），１．０２（ｔ，１８Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｍ，６Ｈ），
４．３４（ｓ，２Ｈ）。

【０１２７】 実施例１

【０１２８】

【化５４】 ２−イル−カルバペネムトリフラート１（２００ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）
と、Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．；Ｌｉｇｈｔ，Ｌ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．１９８２，２３，３８５１に記載のごとく調製した（Ｅ）−ｔｒａｎｓ：
（Ｚ）−ｃｉｓビニルスタンナンの２：１混合物（０．１４４ｍｌ，０．４９３
ｍｍｏｌ）と、パラジウムジベンジリジンアセトンクロロホルム錯体（１７ｍｇ
，０．０１６５ｍｍｏｌ）と、トリス−トリフリルホスフィン（７．６ｍｇ，０
．０３２９ｍｍｏｌ）とを混合し、混合物を周囲温度の４．０ｍｏｌのＮ−メチ
ルピロリジノンに溶解した。次に、１．０Ｍの塩化亜鉛のエーテル溶液（０．０
３２９ｍｌ，０．０３２９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を６時間撹拌した
。混合物を酢酸エチルで希釈し、水−氷及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、褐色油が得られた
。シリカゲル平板層クロマトグラフィー（４×１０００ミクロン，溶出剤：１：
１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると１０３ｍｇ（６０％）の所望生成物が
無色油として得られた。

【０１２９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５８（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，９Ｈ
），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），
３．３７（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．
３２（ｄｄ，２Ｈ），５．２６−５．４８（ｑ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ
），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）。

【０１３０】 実施例２

【０１３１】

【化５５】 実施例１で得られたカルビノール（７０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を、市販
の２−メルカプトベンゾチアゾール（２５ｍｇ，０．１４９ｍｏｌ）及びトリフ
ェニルホスフィン（３９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）と共に、２．０ｍｌの無水
ＴＨＦに入れ、０℃に冷却した。純粋なジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（０．０２９ｍｌ，０．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した
。得られた溶液を真空下で濃縮すると、橙色の油が得られた。シリカゲル平板層
クロマトグラフィー（１×１０００ミクロン；溶出剤：４：１のヘキサン：酢酸
エチル）で精製すると、５７ｍｇ（７１％）の黄色油が得られた。

【０１３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５３（ｑ，６Ｈ），０．８８（ｔ，９Ｈ
），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），
３．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），５．２４−５．４７（ＡＢｑ，
２Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ）
，７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．
８６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ）。

【０１３３】 実施例３

【０１３４】

【化５６】 実施例２で得られた１７０ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）の生成物を２．０ｍｌ
の無水ＴＨＦに入れて０℃に冷却した撹拌溶液に、酢酸（０．０４０ｍｌ，０．
７０８ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（０．３５４ｍｌ，０．
３５４ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＴＨＦ溶液を順次に添加した。混合物を１時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈し、水−氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブ
ラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮すると、橙色の残渣が得られた。シリカゲル平板層クロマトグラフィーで精製
すると、生成物が得られた。

【０１３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ
），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ），
４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．４８（ＡＢｑ
，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ
），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８
．１９（ｄ，２Ｈ）。

【０１３６】 実施例４

【０１３７】

【化５７】 実施例３で得られた３１ｍｇ（０．０５６２ｍｍｏｌ）の生成物を１．５ｍｌ
のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏの２：１混合物に入れ０℃に冷却した撹拌溶液に、１．０Ｎの
炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０５９ｍｌ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び５％の
Ｐｔ／Ｃ（３．１ｍｇ）触媒を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を水素バ
ルーン下で周囲温度で６時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、
１：１の水：アセトニトリルで洗浄し、真空下で濃縮すると橙色残渣が得られた
。逆相シリカゲル平板層クロマトグラフィー（１×１０００ミクロン，溶出剤：
３：１のＨ_２Ｏ：アセトニトリル）で精製すると、凍結乾燥後に９．３ｍｇ（３
７．８％）の所望生成物が白色固体として得られた。

【０１３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２：１ Ｄ_２Ｏ：ＣＤ_３ＣＮ）δ：１．３５（ｄ，３Ｈ），１
．５４（ｄ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．３
７（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），６．３４（
ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１
Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）。

【０１３９】 実施例５

【０１４０】

【化５８】 実施例１で得られたカルビノール（８５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を、製造
実施例２で得られた生成物（４８ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）及びトリフェニル
ホスフィン（４５ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）と共に、２．０ｍｌの無水ＴＨＦ
に混合し、０℃に冷却する。純粋なジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０
．０３４ｍｌ，０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌する。得
られた溶液を真空下で濃縮すると橙色残渣が得られる。シリカゲル平板層クロマ
トグラフィーで精製すると生成物が得られる。

【０１４１】 実施例６

【０１４２】

【化５９】 実施例５で得られた９５ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の生成物を２．０ｍｌの
無水ＴＨＦに入れて０℃に冷却した撹拌溶液に、酢酸（０．０１０ｍｌ，０．１
８２ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１３３ｍ
ｌ，０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を順次添加する。混合物を１時間撹拌し
、酢酸エチルで希釈し、水−氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブライ
ンで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮す
ると、橙色残渣が得られる。シリカゲル平板層クロマトグラフィーで精製すると
生成物が得られる。

【０１４３】 実施例７

【０１４４】

【化６０】 実施例６で得られた７５ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の生成物を１．０ｍｌの
無水ＴＨＦに入れて０℃に冷却した撹拌溶液に、純粋な２，６−ルチジン（０．
０１３０ｍｌ，０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間撹拌する。次に、
純粋なトリフリック無水物（０．０１９ｍｌ，０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を１５分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水−氷、０．０
５０ｍｌの２．０ＮのＨＣｌ水溶液及び飽和ブラインで洗浄する。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると生成物が得られる。この
生成物を精製しないで使用する。

【０１４５】 実施例８

【０１４６】

【化６１】 実施例７で製造した７５ｍｇ（０．０８９０ｍｍｏｌ）の新しい生成物を１．
０ｍｌのふるい乾燥アセトニトリルに入れた周囲温度の撹拌溶液に、４−カルバ
モイルメチル−１，４−ジアゾナイアビシクロ−｛２．２．２｝−オクチルトリ
フラート（２８ｍｇ，０．０８９０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を３０分間撹拌
し、真空下で濃縮乾固し、１．０ｍｌのアセトンに溶解する。溶液を８．０ｍｌ
のジエチルエーテルで希釈すると、乳白色懸濁液が得られるのでこれを遠心し乾
燥すると生成物が得られる。

【０１４７】 実施例９

【０１４８】

【化６２】 実施例８で得られた６０ｍｇ（０．０５３１ｍｍｏｌ）の生成物をＴＨＦ−Ｈ _２ Ｏの２：１混合物に入れて０℃に冷却した撹拌溶液に、１．０ＮのＨＣｌ水溶
液（０．０５３１ｍｌ，０．０５３１ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除去し、
反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｎ
の炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０５３１ｍｌ，０．０５３１ｍｍｏｌ）で中
和し、５％のＰｔ／Ｃ（６．０ｍｇ）触媒を充填する。懸濁液を水素バルーン下
で周囲温度で３０分間激しく撹拌する。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル
で洗浄し、真空下で濃縮乾固する。得られた残渣を２．０ｍｌの脱イオン水に溶
解し、Ｍａｃｒｏ ｐｒｅｐイオン交換樹脂を充填したカラムに通して５％のブ
ライン水溶液で溶出する。引き続いて、得られた溶液をアンバークロムＣＧ−１
６１樹脂を使用して脱塩すると凍結乾燥後に生成物が得られる。

【０１４９】 実施例１０

【０１５０】

【化６３】 カルバペネム２−イル−トリフラート１（１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）
及び製造実施例１９で得られたプロパルギルスタンナン（１１２ｍｇ，０．２４
６ｍｍｏｌ）とを２ｍＬの無水ＤＭＦに入れた０℃の撹拌溶液に、臭化リチウム
（２８ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）及びビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ
）クロリド（２．１ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１
時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水−氷及び飽和ブラインで洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、橙色の油が得ら
れた。シリカゲル平板層クロマトグラフィー（２×１０００ミクロン；溶出剤：
４：１のヘキサン酢酸エチル）で精製すると７０ｍｇ（６８％）の所望生成物が
淡黄色油として得られた。

【０１５１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５９（ｍ，１２Ｈ），０．７３（ｍ，１
８Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ）
，３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），
４．５３（ｓ，２Ｈ），５．２８−５．４９（ｑ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ
），８．２１（ｄ，２Ｈ）。

【０１５２】 実施例１１

【０１５３】

【化６４】 実施例１０で得られた７７ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）の生成物を１．０ｍｌ
の無水ＴＨＦに入れた０℃の撹拌溶液に、酢酸（１１ｍｌ，０．１８３ｍｍｏｌ
）及び１．０Ｍのフッ化テトラ−ブチルアンモニウム（０．１２２ｍｌ，０．１
２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を順次添加した。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると黄色固体が得ら
れた。シリカゲル平板層クロマトグラフィー（１×１０００ミクロン；溶出剤：
１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製すると３３ｍｇ（５３％）の黄色結晶質
固体が得られた。

【０１５４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５７（ｑ，６Ｈ），０．９０（ｔ，９Ｈ
），１．２２（ｔ，６Ｈ），１．７４（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３
．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ
），５．２６−５．４８（ｑ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，
２Ｈ）。

【０１５５】 実施例１２

【０１５６】

【化６５】 実施例５に記載の手順を使用し、実施例１で得られたカルビノール（６６ｍｇ
，０．１２８ｍｍｏｌ）を、２−メルカプトベンゾチアゾール（２４ｍｇ，０．
１４１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ
）と共に、２．０ｍｌの無水ＴＨＦに入れて、純粋なジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート（０．０２８ｍｌ，０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶
液を真空下で濃縮すると、橙色の油が得られた。シリカゲル平板層クロマトグラ
フィー（１×１０００ミクロン；溶出剤：４：１のヘキサン：酢酸エチル）で精
製すると７４ｍｇ（８８％）の黄色固体が得られた。

【０１５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５６（ｑ，６Ｈ），０．８９（ｔ，９Ｈ
），１．１３（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３
．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．２
１−５．４５（ＡＢｑ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ）
，７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．
１９（ｄ，２Ｈ）。

【０１５８】 実施例１３

【０１５９】

【化６６】 実施例１２で得られた７５ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の生成物を２．０ｍｌ
のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏの３：１混合物に入れて０℃に冷却した撹拌溶液に、１．０Ｎ
のＨＣｌ水溶液（０．０５６５ｍｌ，０．０５６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水−氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空下に濃縮すると、橙色の残渣が得られた。シリカゲル平板層クロマトグラ
フィー（１×１０００ミクロン；溶出剤；３：２の酢酸エチル：ヘキサン）で精
製すると４２ｍｇ（６８％）の所望生成物が黄褐色固体として得られた。

【０１６０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ
），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），
４．３３（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．４２（ＡＢｑ，２Ｈ），７．３０（ｔ，
１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）。

【０１６１】 実施例１４

【０１６２】

【化６７】 実施例３で得られた２３ｍｇ（０．０４１９ｍｍｏｌ）の生成物を１．５ｍｌ
のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ：ＥｔＯＨの２：１：１混合物に入れて０℃に冷却した撹拌溶
液に、１．０Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０４６ｍｌ，０．０４６ｍｍ
ｏｌ）及び５％のＰｔ／Ｃ（４．６ｍｇ）触媒を添加した。冷却浴を除去し、反
応混合物を水素バルーン下で周囲温度で４５分間激しく撹拌した。反応混合物を
セライトで濾過し、１：１の水：アセトニトリルで洗浄し、真空下で濃縮すると
、橙色の残渣が得られた。逆相シリカゲル平板層クロマトグラフィー（１×１０
００ミクロン，溶出剤；３：１のＨ_２Ｏ：アセトニトリル）で精製すると、凍結
乾燥後に６．９ｍｇ（３７．８％）の所望生成物が白色固体として得られた。

【０１６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２：１ Ｄ_２Ｏ：ＣＤ_３ＣＮ）δ：１．３７（ｄ，３Ｈ），１
．５９（ｄ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．５
５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｔ
，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ
）。

【０１６４】 実施例１５

【０１６５】

【化６８】 実施例５に記載の手順を使用し、実施例１で得られたカルビノール（７９ｍｇ
，０．１５３ｍｍｏｌ）を、製造実施例２で得られた５２ｍｇ（０．１８３ｍｍ
ｏｌ）の生成物及びトリフェニルホスフィン（４８ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）
と共に、２．０ｍｌの無水ＴＨＦに入れて０℃に冷却する。純粋なジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（０．０３６ｍｌ，０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を２０分間撹拌する。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル
平板層クロマトグラフィーで精製すると生成物が得られる。

【０１６６】 実施例１６

【０１６７】

【化６９】 実施例１３に記載の手順を使用し、実施例１５で得られた５９ｍｇ（０．０７
５ｍｍｏｌ）の生成物を１．５ｍｌのＴＨＦ−Ｈ_２Ｏの３：１混合物に入れて０
℃に冷却した撹拌溶液に、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（０．０１８８ｍｌ，０．０
１８８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、
水−氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで洗浄する。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、橙色の残渣が得ら
れる。シリカゲル平板層クロマトグラフィーで精製すると生成物が得られる。

【０１６８】 実施例１７

【０１６９】

【化７０】 実施例７に記載の手順を使用し、実施例６で得られた９２ｍｇ（０．１２９ｍ
ｍｏｌ）の生成物を１．０ｍｌの無水ＴＨＦに入れて−２０℃に冷却した撹拌溶
液に、純粋な２，６−ルチジン（０．０１６０ｍｌ，０．１３６ｍｍｏｌ）を添
加し、溶液を５分間撹拌する。次に純粋なトリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ
ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．０２２ｍｌ，０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を１５分間撹拌した。得られた生成物を精製しないで使用する。

【０１７０】 実施例１８

【０１７１】

【化７１】 実施例８に記載の手順を使用し、実施例１７で得られた６３ｍｇ（０．０７４
０ｍｍｏｌ）の新しい生成物を１．０ｍｌのふるい乾燥アセトニトリルに入れた
周囲温度の撹拌溶液に、４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾナイアビシク
ロ−｛２．２．２｝−オクチルトリフラート（２４ｍｇ，０．０７４０ｍｍｏｌ
を添加する。アセトン／エーテル溶液から沈殿させると生成物が得られる。

【０１７２】 実施例１９

【０１７３】

【化７２】 実施例９に記載の手順を使用し、５４ｍｇ（０．０４７８ｍｍｏｌ）の実施例
８で得られた生成物をＴＨＦ−Ｈ_２Ｏの２：１混合物に入れて０℃に冷却した撹
拌溶液に、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（０．０４７８ｍｌ，０．０４７８ｍｍｏｌ
を添加する。混合物を５％のＰｔ／Ｃ（４．７ｍｇ）を用いて水素化し、Ｍａｃ
ｒｏ ｐｒｅｐイオン交換樹脂で処理し、アンバークロムＣＧ−１６１樹脂を使
用して脱塩すると、凍結乾燥後に生成物が得られる。

【０１７４】 実施例２０

【０１７５】

【化７３】 ２−メルカプトベンゾチアゾール（０．０２９９ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）と
ビス−アリル保護カルビノール（０．０５９３ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）とトリ
フェニルホスフィン（０．０５１１ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）との混合物を１ｍ
Ｌの無水蒸留ＴＨＦに入れた０℃、Ｎ_２雰囲気下の撹拌溶液に、純粋なジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート（０．０３８４ｍＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を１５分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を平板層クロマ
トグラフィーでＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出させることによっ
て精製すると、結合生成物（０．０７９５ｇ，収率９５％）が得られた。

【０１７６】 ＩＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：１７８１，１７４７，１７２０ｃｍ^−１； ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ
），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ）
，４．２２（ｄ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．８６（ｍ，４Ｈ
）； ＵＶ：λｍａｘ（ジオキサン）３２２，２９４，２８５ｎｍ． 実施例２１

【０１７７】

【化７４】 前実施例で製造したカルバペネム（０．０６９３ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を
１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に入れた溶液に、Ｎ_２下で２−エ
チルヘキサン酸（０．０１ｍＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）と、０．５Ｍの２−エチ
ル−ヘキサン酸ナトリウム（０．０２０ｍＬ，０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液と、
トリフェニルホスフィン（０．０２１２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ_３）_４（０．０３１１ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物
を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで０℃で更に６０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを
添加して生成物を溶液から沈降させた。得られた混合物を遠心し、上清を廃棄し
た。生成物を追加のＥｔ_２Ｏで研和し、真空下で乾燥した。未精製の材料を逆相
平板層クロマトグラフィーで４：１のＨ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＨによって精製した。４
：１のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏによって所望の生成物をシリカゲルから溶出させた。
凍結乾燥すると最終化合物（０．０１０６ｇ，収率１９％）が得られた。

【０１７８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５：１ Ｄ_２Ｏ／ＣＤ_３ＣＮ）δ：１．２８（ｄ，３Ｈ），１
．３７（ｄ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．０
９（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．１８（
ｄ，１Ｈ），７．５５−８．１１（ｍ，４Ｈ）； ＵＶ：λｍａｘ（水）３００ｓｈ，２８２ｎｍ。

【０１７９】 実施例２２

【０１８０】

【化７５】 実施例２０で概説した手順を使用し、６８．７ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の
カルバペネムカルビノールと６７．３ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の製造実施例
１のトリエチルシリル保護誘導体とを１ｍＬの無水ＴＨＦに入れて０℃で５分間
維持すると、精製後に上記の式で示されるカルバペネムアダクトが得られた。

【０１８１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ
），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），
３．８５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），５．
０（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．６９（ｍ，３Ｈ）。

【０１８２】 実施例２３

【０１８３】

【化７６】 １２５．７ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）の前実施例で製造したカルバペネム誘
導体を２ｍＬのＴＨＦに入れた０℃の撹拌溶液に、２１．８μＬ（０．３７４ｍ
ｍｏｌ）の氷酢酸、２０６μＬの１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨ
Ｆ溶液を順次添加した。混合物を更に３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル／氷／
飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＰＬＣ〔ｏｎｅ ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（４：１）〕によって精製すると
、７８．９ｍｇのアルコールが得られた。

【０１８４】 ＩＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：３６１１，１７８１，１７４８，１７１９ｃｍ^−１； ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ
），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），
３．９（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．９
７（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．６９（ｍ，３Ｈ）。 ＵＶ：λｍａｘ（ジオキサン）３１１，２９５ｎｍ。

【０１８５】 実施例２４

【０１８６】

【化７７】 前実施例で製造した７６．２ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）のカルバペネム誘導
体と２７．２μＬ（０．３４１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−イミダゾールとを１ｍ
ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に入れた氷−塩水浴温度の撹拌溶液に、２８．７μＬ（０．１
７１ｍｍｏｌ）の純粋なトリフリック無水物を添加した。混合物を更に１時間撹
拌し、次いでメチレンクロリドと水とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥すると、１００ｍｇの残渣
が得られた。ジエチルエーテルの添加によってメチレンクロリド中で生成物を沈
殿させ、真空下で乾燥すると６６．９ｍｇ（６４％）が得られた。

【０１８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ
），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．
０１（ｄ，１Ｈ），７．０４−９．０９（ｍ，６Ｈ）。

【０１８８】 実施例２５

【０１８９】

【化７８】 実施例２１に概説した手順を使用して、前実施例で製造した６６．９（０．０
８６７ｍｍｏｌ）のカルバペネム誘導体を２ｍＬの１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ
ＯＡｃに入れ、逆相平板層クロマトグラフィーで３：１のＨ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮに
よって処理し精製すると、１５．１ｍｇ（３５％）の上記式のカルバペネム生成
物が得られた。

【０１９０】 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：１７５２，１５９０ｃｍ^−１； ^１Ｈ ＮＭＲ（５：１ Ｄ_２Ｏ／ＣＤ_３ＣＮ）δ：１．２８（ｄ，３Ｈ），１
．３７（ｄ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１
（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１
Ｈ），７．３１−８．５９（ｍ，６Ｈ）。 ＵＶ：λｍａｘ（水）３０５ｓｈ，２８２ｎｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ダイクストラ，ケビン・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハモンド，ミルトン・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA04 KB05 KB13 KB16 4C086 AA03 CC08 GA13 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB35 ZC61

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ^１は、Ｈまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸、カルボキシレートアニオン、医薬として許容される
   エステル基、または、保護基によって保護されたカルボン酸を表し； Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆ、または、ヒドロキシル保護基によって保護さ
   れたヒドロキシルを表し； Ｚは、ｔｒａｎｓ−エテンジイル、エチンジイルを表すか、またはＺが存在せ
   ず； Ｒの各々は独立に：−Ｒ^＊；−Ｑ；水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ａ Ｒ^ｂ；−ＯＲ^ｃ；−ＳＲ^ｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ；−Ｓ（
   Ｏ）Ｒ^ｃ；−ＳＯ_２Ｒ^ｃ；−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ；−Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ^ａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ Ｒ^ｃ；−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ；未置換ま
   たは１−４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキル；
   及び、未置換または１−４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキルか
   ら選択され； Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃの各々は独立に、水素、−Ｒ^＊、未置換または１−４個の
   Ｒ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖状または分枝状アルキル、または、未置換ま
   たは１−４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂとが任意の介在原子と一緒に、１個または複数のＯ、Ｓ
   、ＮＲ^ｃ（Ｒ^ｃは前記と同義）または−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断された４
   −６員環の飽和環を表し、前記環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によ
   って置換されているか； あるいは、Ｒ^ｂとＲ^ｃとが任意の介在原子と一緒に、１−３個のＯ、Ｓ、ＮＲ ^ａ （Ｒ^ａは前記と同義）または−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断された４−６員
   環の飽和環を表し、前記環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によって置
   換されており； Ｒ^ｄの各々は独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＯＲ^ｇ；−
   ＳＲ^ｇ；−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＣＯＯＲ^ｇ；−ＳＯＲ^ｇ；−ＳＯ_２Ｒ^ｇ；−ＳＯ _２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ；−ＣＯＲ^ｅ；−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ；−ＯＣＯ
   Ｒ^ｅ；−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ；−
   ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−
   ＮＲ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ；−Ｒ^＊または−Ｑを表し； Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、水素；−Ｒ^＊；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換
   された−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ｅとＲ^ｆとが任意の介在原子と一緒に、１−３個のＯ、Ｓ、−Ｃ
   （Ｏ）−またはＮＲ^ｇ（Ｒ^ｇは前記と同義）によって任意に中断された４−６員
   環の飽和環を表し、前記環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によって置
   換されており； Ｒ^ｉの各々は独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリリウム；−ＣＯ_２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カルバ
   ミミドイルまたはウレイドを表し； Ｒ^ｈの各々は独立に、水素、−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキル基、−
   Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基またはフェニルを表すか、あるいは、２個のＲ^ｈ基
   が存在するときは、これらのＲ^ｈ基が一緒に、１個または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２ 、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ_３によって任意に中断された４−６員環の飽和
   環を表し； Ｑは： 【化２】 から成るグループから選択され、ここに、 ａ及びｂは１、２または３であり； Ｌ⁻は医薬として許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μ及びσはＣＲ^ｔ、ＮまたはＮ^＋Ｒ^ｓを表し、但し、β、δ、λ
   、μ及びσの２つ以上がＮ^＋Ｒ^ｓを表すことはなく； Ｒ^＊は： 【化３】 から成るグループから選択され、ここに、 ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^ｋを表し； ｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚは、ＣＲ^ｍ、ＮまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、但し、所与の任
   意の構造中でｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚの２つ以上がＮ^＋Ｒ^ｋを表すことはなく； Ｒ^ｋは、水素；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６の直鎖
   状または分枝状アルキル；または−（ＣＨ_２）_ｎＱを表し、ここに、ｎ＝１、２
   または３、Ｑは前記と同義であり； Ｒ^ｍの各々は独立に、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＯＲ ^ｎ ；−ＳＲ^ｎ；−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｎ；−ＳＯ_２Ｒ^ｎ；
   −ＳＯ_２ＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＮＲ^ｎＳＯ_２Ｒ^ｏ；−ＣＯＲ^ｎ；−ＮＲ^ｎＣＯＲ^ｏ；−
   ＯＣＯＲ^ｎ；−ＯＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ；−ＮＲ^ｎＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＮＲ^ｎＣＯＮＲ^ｏＲ ^ｈ ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−ＣＮＲ^ｎＮＲ^ｏＲ^ｈ；−ＮＲ^ｎＣＮＨＮＲ^ｏＲ^ｈ；−Ｎ
   Ｒ^ｎＣ（ＮＲ^ｏ）Ｒ^ｈ；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６ の直鎖状または分枝状アルキル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−
   Ｃ_３−７シクロアルキル；または−（ＣＨ_２）_ｎＱを表し、ここに、ｎ及びＱは
   前記と同義であり； Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは、水素；フェニル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換され
   た−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； Ｒ^ｓの各々は独立に、水素；フェニル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換
   された−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； Ｒ^ｔの各々は独立に、水素；ハロ；フェニル；；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕ Ｒ^ｖ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−
   ＳＯ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕ ＣＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕ ＣＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された
   −Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表し； Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは、水素；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_{１− ６} の直鎖状または分枝状アルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ｕとＲ^ｖとが任意の介在原子と一緒に、１個または複数のＯ、Ｓ
   、ＮＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断された４−６員環の飽和環を表
   し、前記環は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基によって置換されており； Ｒ^ｗの各々は独立に、水素；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ _１−６ の直鎖状または分枝状アルキル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で任意に
   置換されたＣ_３−６シクロアルキル；１−４個のＲ^ｉ基で任意に置換されたフェ
   ニル；または１−４個のＲ^ｉ基で任意に置換されたヘテロアリールを表すか； あるいは、Ｒ^ｈとＲ^ｗとが任意の介在原子と一緒に、１個または２個のＯ、Ｓ
   、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＣＨ_３によって任意に中断された５−６員環の飽和環を
   表し； Ｒ^ｘは、水素、または、１個または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断されたＣ_１−８の直鎖状または分枝
   状アルキルを表し、この鎖は、未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、Ｎ
   Ｏ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、この基は１−４
   個のＲ^ｉ基で任意に置換されているかまたは未置換もしくは１−４個のＲ^ｉ基で
   置換された１−２個のＣ_１−３の直鎖状または分枝状アルキル基で任意に置換さ
   れており； Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換または１−４個のＲ^ｉ基で置換され
   且つＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断され
   た−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを表すか； あるいは、Ｒ^ｘとＲ^ｙとが任意の介在原子と一緒に、未置換または１−４個の
   Ｒ^ｉ基で置換され且つＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）
   −によって任意に中断された４−６員環の飽和環を表し； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一緒に前記に定義の４−６員環の環を表すときは、Ｒ^ｚは前記
   と同義であるか、または、Ｒ^ｚが、互いに結合したＲ^ｘとＲ^ｙとによって表され
   る環に融合した４−６員環の付加的な飽和環を表し、前記環はＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗま
   たは−Ｃ（Ｏ）−によって任意に中断されており、前記環は未置換であるかまた
   は１−４個のＲ^ｉ基で置換されている〕で示される化合物または医薬として許容
   されるその塩。
2. 【請求項２】 ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表すことを特徴とす
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 １個のＲが正電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基が、水素
   、及び、未置換または１−４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６の直鎖状または分
   枝状アルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 １個のＲが正電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基が水素を
   表すことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ基が１−３個の正電荷を含むことを特徴とする請求項１に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ基が、カルボキシレートアニオン及び負電荷をもつ対イオ
   ンによって平衡された１−２個の正電荷を含むことを特徴とする請求項５に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 １個のＲ基が、１−４個のＲ^ｄ基によって置換された−Ｃ_{１ −６} の直鎖状または分枝状アルキル基を表し、１個のＲ^ｄ基が、−Ｒ^＊またはＱ
   を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｑが、 【化４】 から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｑが、 【化５】 〔式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２
   個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−で任意
   に中断もしくは終結されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグ
   ループから選択された構成要素を表し、前記鎖は未置換であるかまたは１−４個
   のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、
   Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ 、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており
   、前記フェニル及びヘテロアリールは１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ１−
   ３の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で任意に置換されており、前記アルキル基
   は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ及びＲ^ｗは前記と同義である〕を表すことを特徴とする請求項８に
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｑが−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚを表し、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚが前
    記と同義であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 １個のＲ^＊基が存在し、この基は、 【化６】 〔式中、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分枝状アルキルを
    表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、ここに、Ｒ^ｋは前記と
    同義であり、Ｒ^ｍは水素を表す〕から選択されることを特徴とする請求項１に記
    載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； ２−メルカプトベンゾチアゾールプラットフォームに結合した１個のＲ基は少
    なくとも１個の正電荷部分を含み、残りのＲ基は、水素、及び、未置換もしくは
    １−４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６の直鎖状もしくは分枝状アルキルから選
    択され、Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し； Ｑは： 【化７】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻は前記と同義であり、ａ及びｂは２を表し、Ｒ^ｘは、水素、または、１個も
    しくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）
    −で任意に中断もしくは終結されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルか
    ら成るグループから選択された構成要素を表し、前記鎖は未置換であるかまたは
    １−４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（
    Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換さ
    れており、前記フェニル及びヘテロアリールは１−４個のＲ^ｉ基または１−２個
    のＣ_１−３の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で任意に置換されており、前記ア
    ルキル基は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は： 【化８】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
    枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
    前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物
    。
13. 【請求項１３】 ＲがＡ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑであり、Ａは、Ｏ、ＳまたはＣ
    Ｈ_２であり、ｎは０−３であり、Ｑは前記と同義であることを特徴とする請求項
    １に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｚがｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｚが−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
16. 【請求項１６】 Ｚが存在しないことを特徴とする請求項１に記載の化合物
    。
17. 【請求項１７】 式Ｉａ： 【化９】 〔式中、 Ｘは、 【化１０】 であり； Ｚは前記と同義であり； ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； Ｒ基は１個の正電荷部分を含み； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し； Ｑは： 【化１１】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−で任意に
    中断もしくは終結されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグル
    ープから選択される構成要素を表し、前記鎖は未置換であるかまたは１−４個の
    ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、
    ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、
    前記フェニルまたはヘテロアリール基は１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_{１ −３} の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で任意に置換されており、前記アルキル
    基は未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は： 【化１２】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
    枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
    前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表す〕で示されることを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｘが４、６または８であり、Ｒが、−Ｒ^＊、Ｑ、Ａ−（Ｃ
    Ｈ_２）_ｎ−Ｑ及び１個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６の直鎖状もしくは分枝状ア
    ルキル鎖から成るグループから選択された正電荷部分を含み、ここに、Ａは前記
    と同義であり； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは： 【化１３】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
    断もしくは終結されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグルー
    プから選択された構成要素を表し、前記鎖は未置換であるかまたは１−４個のハ
    ロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、
    ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｎ
    Ｒ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、前
    記フェニル及びヘテロアリール基は１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３ の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で任意に置換されており、前記アルキル基は
    未置換であるかまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は： 【化１４】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
    枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
    前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表すことを特徴とする請求項１７に記載の化合
    物。
19. 【請求項１９】 Ｘが４であることを特徴とする請求項１７に記載の化合物
    。
20. 【請求項２０】 Ｘが３、７または９であり、少なくとも１つのＲが、−Ｒ ^＊ 、Ｑ、Ａ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑ及び１個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６の直鎖状
    もしくは分枝状アルキル鎖から成るグループから選択された正電荷部分を含み、
    ここに、Ａは前記と同義であり、Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは： 【化１５】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
    断されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループから選択さ
    れた構成要素を表し、前記鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、Ｎ
    Ｏ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、
    ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
    ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及
    びヘテロアリール基は１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３の直鎖状もし
    くは分枝状アルキル基で任意に置換されており、前記アルキル基は未置換である
    かまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^＊は： 【化１６】 から選択され、ここに、ｄはＮＲ^ｋを表し；Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６の直鎖状または分
    枝状アルキルを表し；ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは
    前記と同義であり、Ｒ^ｍは水素を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物
    。
21. 【請求項２１】 式Ｉｂ： 【化１７】 〔式中、 Ｘは、 【化１８】 であり； Ｒは、 【化１９】 を表し、Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である〕で表されることを特徴とす
    る請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 ＲがＡ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｑを表し、ここに、ＡはＯ、Ｓま
    たはＣＨ_２であり、ｎが０−３であり、 Ｑが、 【化２０】 から成るグループから選択され、ここに、 Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは、水素、または、１個もしくは２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で任意に中
    断されたＣ_１−８の直鎖状もしくは分枝状アルキルから成るグループから選択さ
    れた構成要素を表し、前記鎖は未置換であるかまたは１−４個のハロ、ＣＮ、Ｎ
    Ｏ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ ^ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、
    ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
    ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及
    びヘテロアリール基は１−４個のＲ^ｉ基または１−２個のＣ_１−３の直鎖状もし
    くは分枝状アルキル基で任意に置換されており、前記アルキル基は未置換である
    かまたは１−４個のＲ^ｉ基で置換されていることを特徴とする請求項２１に記載
    の化合物。
23. 【請求項２３】 式 【化２１】 で表され、式中のＺがｔｒａｎｓ−エテンジイル、エチンジイルを表すかまたは
    Ｚが存在しない化合物または医薬として許容されるその塩。
24. 【請求項２４】 医薬として許容される担体に組合せた請求項１に記載の化
    合物から成る医薬組成物。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物を医薬として許容される担体と組
    合せることによって製造された医薬組成物。
26. 【請求項２６】 必要に応じて有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投
    与することから成る哺乳類患者の細菌感染の治療または予防方法。