JP2002518498A - ナフト［１，８−ｄｅ］チアジン−２−イルメチルカルバペネム抗菌物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩が開示される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、カルバペネム核が、２位で、ＣＨ_２基を介して結合された、１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−
２−イル基又は１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−
ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル基によって置換されているカルバペネム抗
菌剤に関する。

【０００２】 本発明のカルバペネムは、グラム陽性微生物、特に、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性ブドウ球菌エピデルミジス（ｅｐｉｄｅｒ
ｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）及びメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｍ
ＲＣＮＳ）に対して有用である。それ故、本発明の抗菌性化合物は、病原体を制
御することが困難であるこれらによって起こされる感染を処置するための治療に
対して重要な貢献となる。同時に望ましくない副作用が比較的無い、このような
病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効である試薬がますます必要とされ
ている。

【０００３】 発明の要約 本発明の化合物は、その医薬的に許容される塩を含めて、式Ｉ：

【０００４】

【化１０】 ［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルを表わし、 ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸、医薬的に許容されるカルボン酸塩、カルボキシラー
トアニオン、医薬的に許容されるエステル基又は保護基によって保護されたカル
ボン酸を表わし、 Ｘは、ＣＨ_２又はＣ＝Ｏを表わし、 Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆ又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒ
ドロキシルを表わし、 各Ｒは、独立に、Ｒ^ｂ、

【０００５】

【化１１】 、Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ_２−６アルケニル又は基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑを表わし（但し、
種類Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑの１個のみのＲ基が存在し得るか又は１個のＲ基は、存在する
場合Ｌ及び全ての介在原子と一緒になって５〜６員環を表わすことができる）、 Ｌは、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ａによ
って遮断されていない、遮断された又は末端停止された、Ｃ_１−４直鎖又は分枝
鎖アルキレンであり、 Ｑは、

【０００６】

【化１２】 を表わし、 Ｙ⁻は、電荷バランス基であり、 ｎは、全電荷的中性を維持するように選択された０〜２の値であり、 Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｑは、直鎖又は分枝鎖の、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）
Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅ
ｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、

【０００７】

【化１３】 によって遮断されていない、遮断された又は末端停止された、Ｃ_１−６アルキル
であり、 該Ｒ^ｑは、置換されていないか又は１〜３個のＲ^ｃ基で置換されており、 Ｈｅｔは、ヘテロアリール基であり、 各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＮ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｄ及び置換されて
いない又はＲ^ｅから選択された１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルから
選択され、 各Ｒ^ｃは、独立に、ハロ、ＯＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＳＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、
ＳＯ_２Ｒ^ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆＲ^ｇ Ｚ⁻、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ ⁻ 、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ ⁻ 、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ヘテロアリーリウム（Ｒ^ｂ） _３ Ｚ⁻、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＮＲ ^ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ及び

【０００８】

【化１４】 から選択されるか 又はその代わりに、２個若しくは３個以上のＲ^ｃが存在するとき、２個のＲ^ｃ 基は、全ての介在原子と一緒になって、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇ及びＣ
（Ｏ）で遮断された３〜６員の炭素環式環（該環は、置換されていないか又は１
〜３個のＲ^ｅ基で置換されている）を形成することができ、 Ｒ^ｄは、Ｈ若しくはＣ_１−４アルキルであるか又はＲ^ａ及びＲ^ｄは全ての介在
原子と一緒になって４〜６員の環を表わし、 Ｒ^ｅは、ハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄ及びＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選択され、 Ｒ^ｆは、Ｈ、置換されていない若しくは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_{１− ６} 直鎖若しくは分枝鎖アルキル、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、置換されていない若しく
は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_３−６シクロアルキル又は

【０００９】

【化１５】 であるか 又はＲ^ａ及びＲ^ｆは、介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ若しく
はＣ（Ｏ）によって遮断された４〜６員の環を形成し、 Ｒ^ｇは、Ｈ、置換されていない若しくは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_{１− ６} アルキル、置換されていない若しくは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_３−６ シクロアルキル、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻若しくはＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）
ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻であるか 又はＲ^ｆ及びＲ^ｇは、全ての介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ 若しくはＣ（Ｏ）によって遮断された４〜６員の環を形成し、そして Ｚ⁻は、Ｙ⁻、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物等々のような一価アニオ
ン又はＣＯ_２Ｍ（式中、Ｍは負電荷である）のような内部アニオンから選択され
た電荷バランス基である］ によって表わされる。

【００１０】 発明の詳細な説明 本発明を、他に特定しない限り下記に定義する用語を使用して、詳細に説明す
る。

【００１１】 カルボキシラートアニオンは、負に帯電した基−ＣＯＯ⁻を指す。

【００１２】 用語「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５個の炭素原子を含有する
基から誘導された一価のアルカン（炭化水素）を指す。これは直鎖又は分枝鎖で
あってよい。好ましくは、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。置換されているとき、アルキル基は
、全ての利用可能な結合点で、定義されたようなＲ^ｃ又はＲ^ｅから選択された、
３個以下の置換基で置換されていてよい。アルキル基がアルキル基によって置換
されていると言うとき、これは「分枝したアルキル基」と互換的に使用される。

【００１３】 シクロアルキルは、炭素原子間の二重結合を交互に並べる又は共鳴させること
なく、３〜１５個の炭素原子を含有するアルキル基の種である。これには、１〜
４個の縮合している環が含まれていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換さ
れているとき、シクロアルキル基は、定義されたようなＲ^ｃ又はＲ^ｅから選択さ
れた、３個以下の置換基で置換されていてよい。

【００１４】 Ｃ_１−４アルキレン基は、２個の結合によって２個の異なった原子又は置換基
に結合されているアルキル基を指す。アルキレン基の２個の結合は、同じ炭素原
子上か又は異なった炭素原子上に存在していてよい。例えば、下記のものを参照
されたい。

【００１５】

【化１６】

【００１６】 用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭
素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。好ましいア
ルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含ま
れる。

【００１７】 用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭
素三重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。好ましいアルキニ
ル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。

【００１８】 アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニル等並びに縮合した環
、例えば、ナフチル、フェナントレニル等を指す。このように、アリール基には
、少なくとも１個の、少なくとも６個の原子を有する環が含有され、隣接する炭
素原子間の交互（共鳴）二重結合と共に、その中に２２個以下の原子を含有する
５個以下のこのような環が存在している。好ましいアリール基は、フェニル、ナ
フチル及びフェナントレニルである。同様に、アリール基は定義されたように置
換されていてよい。好ましい置換アリールには、フェニル及びナフチルが含まれ
る。

【００１９】 用語「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ
又はＮを含有する、５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基
又は８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を指し、ヘテロアリールに於いて
、炭素又は窒素が結合点であり、１個又は２個の追加の炭素原子が任意に、Ｏ又
はＳから選択されたヘテロ原子によって置換されており、そして１〜３個の追加
の炭素原子が任意に窒素へテロ原子によって置換されており、該ヘテロアリール
基は任意に、本明細書に定義されたように置換されている。この種類の例は、ピ
ロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンである。追加の窒
素原子は、最初の窒素及び酸素又は硫黄と一緒に存在して、例えばチアジアゾー
ルを与えることができる。例には下記のものが含まれる。

【００２０】

【化１７】

【００２１】 存在する場合、基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑは、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナ
フト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル基又は１，１，３−トリオ
キソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イ
ル基の２個のフェニル環の何れかに結合している。但し、２個以上のＬ−Ｑ−Ｒ ^ｑ 基は存在しない。

【００２２】 ヘテロアリーリウムは、第四級窒素原子を有し、それで正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例には下記のものが含まれる。

【００２３】

【化１８】

【００２４】 電荷が、１個又は２個以上の追加の窒素原子を含有する環内の特定の窒素原子
上に示されている場合、この電荷は、生じる電荷共鳴のために環内の異なった窒
素原子上に存在していてよいことが理解される。

【００２５】

【化１９】 イミダゾリウム基：

【００２６】

【化２０】 は、

【化２１】 を意味する。

【００２７】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ又はＮか
ら選択されたヘテロ原子によって置換されており、３個以下の追加の炭素原子が
ヘテロ原子によって置換されていてよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。

【００２８】 用語「第四級窒素」及び「正電荷」は、例えば、テトラアルキルアンモニウム
基（例えば、テトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリーリウム（例えば、Ｎ−
メチルピリジニウム）、生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性窒素等内の正に
帯電した窒素を含む、四価の正に帯電した窒素原子を指す。このように、カチオ
ン基は、正に帯電した窒素含有基並びに生理学的ｐＨでプロトン化される塩基性
窒素を包含する。

【００２９】 用語「ヘテロ原子」は、各個独立に選択されるＯ、Ｓ又はＮを意味する。

【００３０】 ハロゲン及び「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を指す。

【００３１】 基が「置換された」と命名されるとき、他に示さない限り、これは、基がその
上に１〜４個の置換基を含有することを意味する。

【００３２】 官能基が「保護された」と命名されるとき、これは、基が、保護された部位で
望ましくない副反応を排除するための修飾された形であることを意味する。本発
明の化合物のための適切な保護基は、当該技術分野に於ける技術のレベルを考慮
に入れて、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」
、ウィリー社（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（１９９１年）のような標準的教科
書を参照して、本件特許出願から認められるであろう。適切な保護基の例は、明
細書全体を通して含まれている。

【００３３】 本発明のカルバペネム化合物のあるものに於いて、Ｍは、容易に除去可能なカ
ルボキシル保護基であり及び／又はＰは、ヒドロキシル保護基によって保護され
るヒドロキシルを表わす。このような一般的な保護基は、本明細書に記載した合
成手順の間にヒドロキシル又はカルボキシル基を保護的にブロックするために使
用される基からなる。これらの一般的なブロック基は容易に除去することが可能
である。即ち、これらは、所望により、分子の残りの部分の開裂又は他の分裂を
起こさない手順によって除去することができる。このような手順には、化学的及
び酵素的加水分解、穏和な条件下での化学的還元又は酸化剤による処理、遷移金
属触媒及び求核剤による処理並び接触水素化が含まれる。

【００３４】 カルボキシル保護基の例には、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル
、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなシリル、フェナ
シル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ
−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含まれる。

【００３５】 適切なヒドロキシ保護基の例には、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等が含まれる。

【００３６】 本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒト被検者に於ける細菌感染の治療
のために、それ自体で並びにそれらの医薬的に許容される塩及びエステル形で有
用である。用語「医薬的に許容されるエステル、塩又は水和物」は、医薬化学者
に明らかであろう本発明の化合物の塩、エステル及び水和形、即ち、実質的に非
毒性であるもの及び美味性、吸収、分布、代謝及び排泄のような、該化合物に医
薬動力学的特性に有利に影響を与えるものを指す。現実に一層実際的である、選
択に於いても重要である他の要因は、原材料のコスト、結晶化の容易性、収率、
安定性、溶解性、吸湿性及び得られたバルク医薬の流動性である。便利には、医
薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた活性成分から製造すること
ができる。それで、本発明は、活性成分として、この新規なカルバペネム化合物
を使用する、細菌感染を治療する医薬組成物及び方法にも関係する。

【００３７】 位置３でカルバペネム核に結合している−ＣＯ_２Ｍに関して、これは、カルボ
ン酸基（ＭはＨを表わす）、カルボキシラートアニオン（Ｍは負電荷を表わす）
、医薬的に許容されるカルボン酸塩（Ｍは塩形成基を表わす）、医薬的に許容さ
れるエステル（Ｍはエステル形成基を表わす）又は保護基によって保護されたカ
ルボン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表わす）を表わす。

【００３８】 上記に参照した医薬的に許容される塩は、−ＣＯＯＭ（式中、Ｍは、対イオン
、例えばナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属カチオンによってバラン
スされている負電荷である）の形をとることができる。他の医薬的に許容される
対イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム又はテトラメチル
アンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニ
ウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等のようなアルキルアン
モニウムカチオンであってよい。

【００３９】 上記に参照した医薬的に許容される塩には、酸付加塩も含まれる。それで、式
Ｉの化合物は、無機酸又は有機酸から誘導された塩の形で使用することができる
。このような塩には、下記のもの、即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩
、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、
クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩
、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサ
ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート及びウンデカン酸塩が含まれる。

【００４０】 式Ｉの化合物の酸付加塩には、Ｒにプロトン化された塩基性部分を含有する化
合物が含まれる。Ｒに塩基性部分を含有する化合物は、ｐＨ７付近の水性媒体中
でプロトン化することができ、そうして塩基性部分は、その中性形と酸付加（プ
ロトン化）形との平衡混合物として存在し得る。基がより塩基性になるほど、ｐ
Ｈ７付近のプロトン化の程度は大きくなる。例えば、−ＮＲ^ｆＲ^ｇは、適切なｐ
Ｈでそのプロトン化された形（−Ｎ^＋ＨＲ^ｆＲ^ｇＺ⁻）（式中、Ｚ⁻は電荷バラ
ンス基である）で存在すると思われる。全てのこのような化合物は、本発明に含
まれる。

【００４１】 医薬的に許容されるエステルは、その通りのものであり、医薬化学者に容易に
明らかであり、それには例えば、米国特許第４，３０９，４３８号に詳細に記載
されているものが含まれる。このような医薬的に許容されるエステルの中には、
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメト
キシメチルのような生理学的条件下で加水分解されるもの並びに米国特許第４，
４７９，９４７号に詳細に記載されている他のものが含まれる。これらはまた、
「生物不安定性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル」と呼ばれる。

【００４２】 生物不安定性エステルは、生物学的に加水分解性であり、胃又は腸粘膜を通過
する良好な吸収性、胃酸分解に対する耐性及びその他の要因のために、経口投薬
のために適切であろう。生物不安定性エステルの例には、Ｍが、アルコキシアル
キル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアル
キル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキル又はアルキルチオアリー
ル基を表わす化合物が含まれる。これらの基は、そのアルキル又はアリール部分
で、アシル又はハロ基によって置換されていてよい。下記のＭ種は、生物不安定
性エステル形成単位の例である。アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１
−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１−イソプロピルオキシカル
ボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタ
リジル及び（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル。

【００４３】 Ｚ⁻及びＹ⁻は、適切な電荷バランスを維持するために必要なとき存在するか
又は存在しなくてよい。存在するとき、これらは医薬的に許容される対イオンを
表わす。無機酸又は有機酸から誘導される殆どのアニオンが適している。このよ
うな対イオンの代表的な例は、下記のもの、即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アミ
ノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物、クエン酸塩、ショウノ
ウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物、エストラート、エタンスルホン酸塩
、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビ
オン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル
酸塩、メタンスルホン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、燐酸酸塩／二燐酸
塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、
コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びトシラートである。他の適切なアニオン種は
、通常の熟練した化学者に明らかであろう。

【００４４】 同様に、電荷的中性を維持するために１より多い負電荷が必要であるとき、対
イオン指示薬は、マロン酸塩、酒石酸塩又はエチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴ
Ａ）のような１より大きい負電荷を有する種又は２個若しくは３個以上の、塩化
物等のような一価アニオンを表わすことができる。多価の負に帯電した対イオン
が、正味単一正電荷を有するカルバペネムと共に存在するとき、カルバペネム分
子の適切な数は、全体電荷バランス及び中性を維持するためにそれに関連して見
出すことができる。

【００４５】 スルタム（ｓｕｌｔａｍ）側鎖を命名する際に使用される番号付け及び命名法
は、下記の通りである。

【００４６】

【化２２】

【００４７】 Ｌが、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ａによ
って遮断又は末端停止されているＣ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン基であると
き、遮断／末端停止単位又は単位群は、アルキレン基の何れかの端部に存在して
いてよく、同様に２〜４個の炭素原子が存在するときアルキレン基を遮断してよ
い。２個のこのような基が存在するとき、これらは分離しているか又は一緒に存
在してよい。それ故、ＯＣ（Ｏ）及びＯＣＯ_２のような遮断又は末端停止基が含
まれる。

【００４８】 同様に、Ｒ^ｑが、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、

【００４９】

【化２３】 によって遮断又は末端停止された、直鎖又は分枝鎖のＣ_１−６アルキル基であり
、該Ｒ^ｑが置換されていないか又は１〜３個のＲ^ｃ基で置換されているとき、遮
断／末端停止基は、分離しているか又は一緒に存在してよく、そしてアルキル基
の端部又は端部群に存在していてよく、そして更に、アルキル基と置換基Ｒ^ｃと
の間に存在していてよい。

【００５０】 Ｒ^ｑが、少なくとも２個のＲ^ｃ基によって置換されているとき、これらは全て
の介在原子と組み合わさって、３〜６員の炭素環式環を表わすことができ、該環
は、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇ及びＣ（Ｏ）によって遮断され、置換され
ていないか又は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されている。組み合わさって２個のＲ^ｃ 基によって表わされる基の例には、下記のもの、即ち

【００５１】

【化２４】 が含まれる。

【００５２】 目的のあるものである式Ｉの化合物の小集合は、Ｒ^１がメチルを表わすこれら
の化合物に関する。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に定義した通
りである。

【００５３】 目的のあるものである式Ｉの化合物の他の小集合は、ＣＯ_２Ｍがカルボキシラ
ートアニオンを表わすこれらの化合物に関する。それで、この例に於けるＭは、
正に帯電したＱ基のような正に帯電した基によってバランスされている負電荷を
表わす。同様に、正に帯電したＱ基に２個以上の正電荷が含まれる場合、カルボ
キシラートアニオンと組み合わさって全電荷的中性を与える負に帯電した対イオ
ンが存在していてよい。

【００５４】 目的のあるものである式Ｉの化合物の他の小集合は、Ｐが、ヒドロキシル又は
ヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルを表わすこれらの化合物に
関する。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に定義した通りである。

【００５５】 目的のあるものである式Ｉの化合物の他の小集合は、１個のＲがＬ−Ｑ−Ｒ^ｑ を表わし、全ての他のＲ基が、Ｈ、ハロ又は置換されていない若しくはＲ^ｅから
選択された１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルを表わす化合物に関する
。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に定義した通りである。この小
集合の態様は、Ｌが−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表わすとき実現される。
この小集合の他の態様は、Ｑが

【００５６】

【化２５】 （式中、Ｙ⁻は、電荷バランス基を表わし、ｎは０〜２である） を表わすとき実現される。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に定義
した通りである。この小集合の更に他の態様は、Ｒ^ｑが、１〜３個のＲ^ｃ基で置
換された直鎖又は分枝鎖Ｃ_１−６アルキルであるとき実現される。この小集合内
で、全ての他の変化要素は、最初に定義した通りである。

【００５７】 目的のあるものである式Ｉの化合物の他の小集合は、ＸがＣＨ_２である化合物
に関する。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に定義した通りである
。

【００５８】 目的のあるものである式Ｉの化合物の他の小集合は、ＸがＣＯである化合物に
関する。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に定義した通りである。

【００５９】 目的のあるものである式Ｉの化合物の他の小集合は、Ｒが、Ｈ、ハロ又は置換
されていない若しくはＲ^ｅから選択された１〜３個の基で置換されたＣ_１−４ア
ルキルである化合物に関する。この小集合内で、全ての他の変化要素は、最初に
定義した通りである。

【００６０】 目的のあるものである式Ｉの化合物の好ましい小集合は、 Ｒ^１がＣＨ_３を表わし、 ＣＯ_２Ｍがカルボキシラートアニオンを表わし、 Ｐが、ヒドロキシル又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシル
を表わし、 １個のＲがＬ−Ｑ−Ｒ^ｑであり、それぞれの残りのＲが、独立に、Ｈ、ハロ又
は置換されていない若しくはＲ^ｅから選択された１〜３個の基で置換されたＣ_{１ −４} アルキルであり、 全ての他の変化要素が最初に定義した通りである、これらの化合物に関する。

【００６１】 本発明の一つの態様に於いて、 Ｒ^ａは、Ｈ若しくはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｄは、Ｈ若しくはＣ_１−４アルキルであるか又はＲ^ａ及びＲ^ｄが全ての介在
原子と一緒になって４〜６員の環を表わし、 Ｒ^ｅは、ハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄ又はＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり、 Ｌは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表わし、 Ｑは、

【００６２】

【化２６】 （式中、Ｙ⁻は、電荷バランス基を表わし、ｎは０〜２である） を表わし、 Ｒ^ｑは、任意にＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ又は

【００６３】

【化２７】 によって遮断され、そして１〜３個のＲ^ｃ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ_{１ −６} アルキルであり、そして Ｒ^ｃは、最初に定義した通りである。

【００６４】 本発明の化合物の代表例を、表Ｉに記載する。

【００６５】

【表２】

【００６６】 本発明の化合物は、適切に保護された、活性化された２−ヒドロキシメチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートを、１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル又は１，１，
３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジ
ン−２−イルと反応させ、このようにして導入された側鎖を所望のように修飾し
、次いで存在する全ての保護基を除去して、所望の最終生成物を得ることによっ
て製造される。この工程を、添付するフローチャートに示される一般的条件を使
用して例示する。

【００６７】

【化２８】

【００６８】

【化２９】

【００６９】 上記のフローチャートＡ及びＢを参照して、Ｐ、Ｒ^１、Ｒ、Ｍ、Ｘ、Ｌ、Ｑ及
びＲ^ｑは、式Ｉの化合物に関して定義された通りである。

【００７０】 Ｐ^＊は、Ｈ、Ｆ又は保護されたヒドロキシル基を表わす。

【００７１】 Ｒ^０は、カルボキシル保護基を表わす。

【００７２】 Ｒ^＊は、Ｒ又は式Ｉの化合物の合成の過程で必要に応じて修飾によりＲのメン
バーを与える基から選択された基を表わし、それで、Ｒ^＊はＲとして又はＲへの
前駆体としてみることができる。

【００７３】 Ｐ”は、ヒドロキシル保護基を表わす。

【００７４】 Ｑ’−Ｒ^ｑ’は、Ｑ−Ｒ^ｑとして前記定義される基のメンバーの最終生成物中
に含まれることになるような方法で、中間体Ｂ２（Ｂ２の活性化で）と反応させ
る中性又はモノカチオン性基を表わし、それ故、Ｑ’−Ｒ^ｑ’はＱ−Ｒ^ｑのため
の前駆体としてみることができる。

【００７５】 Ｒ^ｑ’は、Ｒ^ｑ又は式Ｉの化合物の合成の過程で必要なとき修飾又は脱保護さ
れてＲ^ｑのメンバーを与える基から選択された基を表わし、それで、Ｒ^ｑ’はＲ ^ｑ として又はＲ^ｑへの前駆体としてみることができる。

【００７６】 本発明の化合物の合成で使用される１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナ
フト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル又は１，１，３−トリオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル
側鎖基（ＳＣＧ）は、ある場合には化学文献に記載されている。他の場合には、
必要なＳＣＧに容易に転化することができる前駆体化合物が、文献に記載されて
いる。必要なＳＣＧが文献で知られていない場合に、新しく開発した合成によっ
てＳＣＧを合成することが必要である。当業者は、過度の実験無しに簡単な方法
で必要な化合物を製造するために、類似のＳＣＧの以前に公開された合成を適合
させることができる。

【００７７】 １，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チ
アジン−２−イル又は１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１
，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル側鎖基（ＳＣＧ）は、最初に、２位
に活性化されたヒドロキシメチル基を有する適切に保護されたカルバペン−２−
エム−３−カルボキシラートと反応される。位置２に−ＣＨ_２ＯＨ置換基を有す
るカルバペネム核は、Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ、第４１（６）巻、第７８０〜７８７頁（１９８８年）（その教示は、参照し
てここに組み込まれる）に従って得ることができる。

【００７８】 カルバペネムのＣ−３のカルボン酸基は、一般的に、ｐ−ニトロベンジル（Ｐ
ＮＢ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リルエチル等のようなカルボキシル保護基で保護される。更に、６−（ヒドロキ
シエチル）側鎖のヒドロキシル基は、任意に、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ト
リエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカ
ルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシ
カルボニル等のようなヒドロキシル保護基で保護される。

【００７９】 １，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チ
アジン−２−イル又は１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１
，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル側鎖基（ＳＣＧ）のカルバペネムへ
の付加は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム
等々のような適切な溶媒中の、ヒドロキシメチル−カルバペネム及び２，３−ジ
ヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン１，１−ジオキシド又は１
，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジ
ン−２−イル側鎖基の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）／
トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）
／トリブチルホスフィン等々のような（予備混合した）適切な活性化剤で、約−
２０℃〜３５℃の温度で約５〜９０分間処理することによって行われる。

【００８０】 また、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，
２］チアジン−２−イル又は１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフ
ト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル側鎖基及びカルバペネムを、
アゾジカルボキシラート又はホスフィン試薬と一緒に、適切な溶媒中で混合する
ことができ、活性化剤の他方の成分（それぞれ、ホスフィン又はアゾジカルボキ
シラート）を、この混合物に添加することができる。１，１−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル又は１，１
，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チア
ジン−２−イル側鎖基カルバペネム及び活性化剤（群）が混合したとき、反応を
約−２０℃〜３５℃の温度で約５〜９０分間進行させる。

【００８１】 次いで、得られた混合物を、当業者によく知られた標準的作業手順に付して、
粗製２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１
，２］チアジン−２−イル又は１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナ
フト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル）メチル置換カルバペネム
を得、必要に応じて、これを再結晶により又はヘキサン、酢酸エチル、エーテル
、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、メタノール等々のよう
な適切な溶媒又は２種若しくは３種以上の溶媒の混合物で溶離する、シリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製する。

【００８２】 ある場合には、中間体Ａ２中の置換基Ｒ^＊を修飾して、最終生成物Ｉ中の所望
の置換基Ｒを生成することが必要である。Ｒ^＊置換基の修飾は、一般的に、保護
基Ｐ^＊及びＲ^０の除去の前に最も良く達成される。この工程をフローチャートＢ
に示し、ここで中間体Ｂ１は、Ｒ^＊基の１個が置換基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑへの前駆体で
ある中間体Ａ２の一例である。当業者は、この反応図式では１個の環のみについ
ての工程を示しているが、置換基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑを、最終生成物Ｉｂのフェニル環
の何れかに配置できることに注目すべきである。

【００８３】 フローチャートＢの中間体Ｂ１に於いて、置換基Ｒ^＊はＬ−ＯＰ”（式中、Ｌ
は前記定義された通りであり、Ｐ”はヒドロキシル保護基である）として表わさ
れている。適切な保護基Ｐ”は、トリメチルシリル及びトリエチルシリルである
。トリアルキルシリル基は、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、塩酸等のよ
うな強酸で、水とテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はイソプロパノールの
ような混和性有機溶媒とからなる溶媒中で処理することによって容易に除去され
る。正に帯電した置換基を、最初にＬ−ＯＨのヒドロキシル基を、それをトリフ
ラート、メシラート、トシラート、ヨウ化物、塩化物、臭化物等のような適切な
離脱基に転化し、次いで得られた離脱基を、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール、１−メチル−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（カルバモイルメチル）−４−アザ−１
−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（３−ヒドロキシプロプ−１
−イル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン等のような
化合物Ｑ’−Ｒ^ｑ’（これは、求核剤として作用することができる窒素原子を含
有する）で置換することによって、側鎖の中に導入することができる。

【００８４】 ある場合には、Ｂ３を生成するためのヒドロキシル基の活性化及びＱ’−Ｒ^{ｑ ’} による置換は、化合物Ｑ’−Ｒ^ｑ’の塩基性特性の利点を利用し、それを活性
化反応に於ける塩基として使用することによって、一工程で実施することができ
る。

【００８５】 ヒドロキシル基の適切な離脱基への転化は、ヒドロキシル置換された化合物を
、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等のような適切な
溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ト
ルエンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロ
リド、トルエンスルホニルクロリド等のような活性化剤で、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような適切な塩基の存在下
で、約−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２０分間処理することによって実施さ
れる。このようにして得られた中間体には、アセトン、メチルエチルケトン等の
ような適切な溶媒中のこの中間体の溶液を、約−１０℃〜５０℃で、過剰のヨウ
化ナトリウム又はヨウ化カリウムで約０．２５〜２４時間処理することによって
、代わりの離脱基であるヨウ化物に転化することができる離脱基が含まれている
。

【００８６】 多くの場合に、ヨウ化物が十分に純粋な形で得られ、これを更に精製すること
なく使用することができる。取り扱いを容易にするために、結晶性でない場合に
このヨウ化物を、ベンゼンから凍結乾燥させて、無定形の容易に取り扱われる固
体を得ることができる。

【００８７】 活性化されたヒドロキシル基又はヨウ化物は、活性化中間体を試薬Ｑ’−Ｒ^{ｑ ’} と反応させることによって置換される。ある場合には、ヒドロキシル基の活性
化及び置換は、一工程で実施することができる。活性化試薬を、前のパラグラフ
に記載したような、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、
ベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等のような適切な溶媒中の適切な塩基の存
在下でのヒドロキシル置換された化合物の溶液に添加する。得られる活性化され
た中間体を、１〜３モル当量の化合物Ｑ’−Ｒ^ｑ’で、約−７８℃〜５０℃の温
度で約１５〜１２０分間処理する。ある場合には、１種の溶媒中で活性化された
中間体を生成し、活性化された中間体を単離し、そして異なった溶媒中で置換反
応を実施することが望ましい。他の場合には、中間体を単離することなく置換を
実施することができ、Ｑ’−Ｒ^ｑ’を塩基としても使用する場合には、置換を活
性化された中間体の生成と同時に行うこともできる。

【００８８】 置換反応が、ヨウ化物を使用することによって最善に実施される場合に、ヨウ
化物の溶液を、ほぼ当量（０．９〜１．０５モル当量）の量の化合物Ｑ’−Ｒ^{ｑ ’} と組み合わせる。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロ
ホウ酸銀等のような非求核性酸の銀塩を添加する。この反応は、銀塩の不存在下
で進行するが、この反応は銀塩の存在下で一層急速に進行する。更に、銀塩は、
次の工程の効率を改良することができる反応混合物からの置換されたヨウ化物の
除去を促進する。次いで、得られる混合物を、当業者によく知られた標準的作業
手順に付して粗製生成物を得、これを必要に応じて、再結晶又はクロマトグラフ
ィーによって精製する。

【００８９】 正電荷を側鎖の中に導入するための別の方法は、ヨウ化メチル、臭化メチル、
ベンジルトリクロロアセトイミデート、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム等のような適切なアルキル化試薬
ＡＲとの反応によって四級化することができる窒素原子を含有する側鎖（即ち、
Ｒ^＊基）に適用することができる。この側鎖内の窒素原子の四級化は、この化合
物の溶液を、僅かに過剰（１．０５〜１．２モル当量）のアルキル化試薬で処理
することによって実施される。

【００９０】 必要な場合、置換基Ｒ^ｑ’の修飾及び残留する保護基（群）の除去によって、
最終生成物（Ｉｂ）が得られる。これらの転換は、使用する保護基又はＲ^ｑ’を
Ｒ^ｑに転換するために必要な修飾若しくは使用する保護基に依存して、多数の公
知の技術によって達成することができる。

【００９１】 例えば、最終生成物のＲ^ｑに第一級アミノ基（−ＮＨ_２又はそのプロトン化さ
れた形での−Ｎ^＋Ｈ_３）が含有されているとき、アミノ基は、通常Ｒ^ｑ’内に、
保護された形として又は前駆体基として存在するであろう。アミノ基の適切に保
護された形は、アリルオキシカルボニルアミノ又はｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノであり、他方、適切なアミン前駆体としてはアジド基である。こ
のアミノ基は、Ｐ^＊及びＲ^０の脱ブロックと同時に又はその後で、確立された方
法論によって遊離される。例えば、アジド及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ基は、接触水素化によってアミノ基に転化することができ、アリルオ
キシカルボニルアミノ基は、アリル捕捉剤の存在下でパラジウム触媒での処理で
アミノ置換基を与える。

【００９２】 目標化合物の合成は、当業者に公知である標準的な方法を使用して、最後から
二番目の中間体中に存在する全ての保護基を除去することによって完結される。
次いで、必要に応じて、脱保護した最終生成物を、イオン交換クロマトグラフィ
ー、逆相シリカゲル上でのＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲル上でのＭＰＬＣ等の
ような標準的技術を使用して又は再結晶により精製する。

【００９３】 この最終生成物は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＵＶのような標準的技術によって
構造的に特性付けすることができる。取り扱いを容易にするために、結晶性でな
い場合に最終生成物を、水から凍結乾燥させて、無定形の容易に取り扱われる固
体を得ることができる。

【００９４】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性及びより小さい範囲のグラム陰性細菌に
対して活性である価値のある抗菌剤であり、従ってヒト及び獣医学に於いて有用
性が見出される。

【００９５】 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生物学的に活性であ
る。インビトロ抗菌活性は、化合物を感染しやすい細菌微生物によって感染した
哺乳動物に投薬したときインビボ活性を予示する。

【００９６】 標準的な感受性試験を使用して、本発明の化合物はＭＲＳＡに対して活性であ
ると決定される。

【００９７】 本発明の化合物は、この化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせること
によって医薬組成物中に配合することができる。このような担体の例は後で示す
。

【００９８】 本発明の化合物は、粉末若しくは結晶形状で、液体溶液で又は懸濁液で使用す
ることができる。これらは、種々の手段によって投薬することができる。主要な
目的のものには、局所的に、経口的に及び注射（静脈内又は筋肉内）による非経
口的に投薬することが含まれる。

【００９９】 送達の好ましい経路である注射用の組成物は、アンプル内の単位剤形に又は多
用量容器内に製剤することができる。注射可能組成物は、油性若しくは水性ビヒ
クル中の懸濁剤、水剤又は乳剤のような形をとることができ、これには種々の配
合剤が含有されていてよい。また、活性成分は、滅菌水のような適切なビヒクル
で送達時に再構成するための粉末（凍結乾燥した又は凍結乾燥しない）形であっ
てもよい。注射可能組成物に於いて、担体は典型的に、滅菌水、食塩水又は他の
注射可能液体、例えば、筋肉内注射用のピーナッツ油からなる。また、種々の緩
衝剤、保存剤等を含有させることができる。

【０１００】 局所適用物は、疎水性又は親水性基剤のような担体中に配合して軟膏、クリー
ム剤、ローション剤を形成するか、水性、油脂性若しくはアルコール性液体中に
配合して塗布剤を形成するか又は乾燥希釈剤中に配合して散剤を形成することが
できる。

【０１０１】 経口組成物は、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤及び経口水剤のような形をとる
ことができる。経口組成物は、一般的な配合剤のような担体を使用することがで
き、これには徐放性並びに速送達形が含まれてよい。

【０１０２】 投薬する用量は、大きい範囲まで、治療される被検者の状態及び大きさ、投薬
の経路及び頻度、選択された特別の化合物に対する病原体の感受性、感染のビル
レンス並びにその他の要因に依存する。しかしながら、このような事柄は、抗菌
技術分野で公知の治療の原則に従って医師の日常的な判断に委ねられる。感染の
性質及び治療される個人の特殊の本質とは別に、正確な用量処方に影響を与える
他の要因は、化合物の分子量である。

【０１０３】 単位用量当たりのヒト送達用の組成物には、液体であろうと固体であろうと、
約０．０１％から約９９％のように高くまでの活性物質が含有されていてよく、
好ましい範囲は約１０〜６０％である。この組成物には一般的に、約１５ｍｇ〜
約２．５ｇの活性成分が含有されるであろう。しかしながら、一般的に、約２５
０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内の用量を使用することが好ましい。非経口投薬に
於いて、単位用量には、典型的に、滅菌水中の又は溶液のために意図される可溶
性粉末の形での純粋の化合物が含有されるであろう。これは中性ｐＨ及び等張に
調節することができる。

【０１０４】 本明細書に記載した発明には、細菌感染の治療が必要な哺乳動物に於ける細菌
感染の治療方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物を、該感染を治療するため
に有効な量で投薬することを含む方法が含まれる。

【０１０５】 式Ｉの抗菌性化合物の投薬の好ましい方法には、経口及び非経口、例えば、静
脈内注入、静脈内ボーラス及び筋肉内注射が含まれる。

【０１０６】 成人には、１日に１〜４回与えて、体重１ｋｇ当たり約５〜５０ｍｇの式Ｉの
抗細菌性化合物が好ましい。好ましい用量は、１日に１〜４回与えて２５０ｍｇ
〜１０００ｍｇの抗細菌物質である。更に特に、軽い感染のために、１日に２回
又は３回で約２５０ｍｇの用量が推奨される。感受性の高いグラム陽性微生物に
対する中程度の感染のために、１日に３〜４回で約５００ｍｇの用量が推奨され
る。抗生物質に対する感度の上限での微生物に対する重い致命的な感染のために
、１日に３〜４回で約１０００〜２０００ｍｇの用量が推奨される。

【０１０７】 小児のために、１日に２回、３回又は４回与えて約５〜２５ｍｇ／体重ｋｇの
用量が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇの用量が典型的に推奨される。

【０１０８】 式Ｉの化合物は、カルバペネムとして知られている広い種類のものである。多
数のカルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られている腎酵
素による攻撃を受けやすい。この攻撃又は分解は、カルバペネム抗菌剤の効能を
低下させるであろう。他方、本発明の化合物の多くは、このような攻撃を殆ど受
けず、それでＤＨＰ阻害剤を使用することを必要としない。しかしながら、この
ような使用は任意であり、本発明の一部であることが意図される。ＤＨＰの阻害
剤及びカルバペネムと一緒のその使用は、例えば、［１９７９年７月２４日に出
願されたヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１４
号）及び１９８２年８月９日に出願されたヨーロッパ特許出願第８２１０７１７
４．３号（特許第００７２０１４号）］に開示されている。

【０１０９】 本発明の化合物は、ＤＨＰ阻害剤が望ましいか又は必要な場合に、上記の特許
及び公開特許出願に記載されているような適切なＤＨＰ阻害剤と組み合わせるか
又は一緒に使用することができる。この引用したヨーロッパ特許出願には、本発
明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方法が定義されており、適切な阻害剤、
組合せ組成物及び処理方法が開示されている。組合せ組成物に於ける式Ｉの化合
物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は、約１：１である。

【０１１０】 好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ
）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
又はその有用な塩である。

【０１１１】 本発明を、下記の非限定実施例と結び付けて更に説明する。

【０１１２】 製造実施例１ ２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン１，１−ジオ
キシド

【０１１３】

【化３０】

【０１１４】 無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−３−オン（１３７ｍｇ、０．５
８７ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン
錯体の１．０Ｍ溶液（１．１７ｍＬ、１．１７ミリモル）で処理した。得られた
溶液を、６５℃で５時間加熱した。この反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でク
エンチし、真空下で蒸発させた。残渣を、７：３酢酸エチル−ヘキサンで展開す
る、２個の１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で分取層クロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物（７８ｍｇ、６１％収率）を得た
。

【０１１５】 １，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チ
アジン−３−オン出発物質は、Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、１９７１年、第３６巻、第１８４３頁に記載された方法に従って製
造することができる。

【０１１６】 実施例１ ナトリウム （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］
−１−メチル−２−（１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１
，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル）−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート

【０１１７】

【化３１】

【０１１８】 工程１：アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカル
ボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−（１，１，３−トリオキソ−２，３
−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル）−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート 無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−ヒドロキシメチ
ル−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（６４．８ｍｇ
、０．１７４ミリモル）、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，
８−ｄｅ］［１，２］チアジン−３−オン（３４．５ｍｇ、０．１４５ミリモル
）及びトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ、０．１７４ミリモル）の溶液を、氷
浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラー
ト（０．０３４ｍＬ、０．１７４ミリモル）を添加し、得られた混合物を０〜５
℃で１０分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を、展開溶媒として
７：３酢酸エチル−ヘキサンを使用して、１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍシリカゲ
ルＧＦプレート上で分取層クロマトグラフィーによって精製した。生成物帯域を
除去し、酢酸エチルで溶離して、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ
）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−（１，１，３
−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン
−２−イルメチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（４９ｍｇ
）を油として得た。

【０１１９】 工程２：ナトリウム （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−
エチル］−１−メチル−２−（１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナ
フト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル）−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート 工程１からの生成物（５６ｍｇ、０．０９６１ミリモル）、トリフェニルホス
フィン（１５ｍｇ、０．０５７７ミリモル）、酢酸エチル中の０．５Ｍ ２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム（０．２１１ｍＬ、０．１０６ミリモル）、２−エチ
ルヘキサン酸（０．０１４６ｍＬ、０．１０６ミリモル）及びテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９２ミリモル）を
、無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で一緒にした。この混合物を室温で５
分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、０〜５℃で２時間撹拌した。この混合物を
ジエチルエーテル（１２ｍＬ）で希釈し、固体を沈殿させた。この固体を遠心分
離によって集め、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体
を水（５ｍＬ）中に溶解させ、アンバークロム（Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ）ＣＧ−
１６１樹脂のカラム（１×２０ｃｍ）に添加した。このカラムを、水で、続いて
水中のアセトニトリルの累進勾配によって溶離した。生成物含有画分を一緒にし
、凍結乾燥して白色無定形固体（１８ｍｇ）にした。この物質を、氷冷したタン
ク内で７：３水−アセトニトリルで展開する、１ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍＲＰ
ＳＦプレート上で分取層クロマトグラフィーによって更に精製した。生成物帯域
をＵＶによって位置決定し、除去し、４：１アセトニトリル−水で溶離した。こ
の溶離液をヘキサンで洗浄し、０．４５ミクロンディスクを通して濾過し、真空
下で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して、標題化合物（１７．９ｍ
ｇ）を白色無定形固体として得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００Ｍｈｚ）δ １．３３（ｄ，１−ＣＨ_３），１．
３６（ｄ，ＣＨ_３ＣＨＯＨ），３．３２（ｍ，Ｈ−１），３．５２（ｄｄ，Ｈ−
６），４．２７（ｄｄ，Ｈ−５），４．３２（ｍ，ＣＨ_３ＣＨＯＨ），４．８２
及び５．６０（２個のｄ，２−ＣＨ_２），８．０３（ｍ，２個のアリール−Ｈ）
，８．１１（ｄ，アリール−Ｈ），８．３３（ｄ，アリール−Ｈ），８．３８（
ｄ，アリール−Ｈ）及び８．５６（ｓ，アリール−Ｈ）。

【０１２０】 実施例２ ナトリウム （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル）−６−［
１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート

【０１２１】

【化３２】

【０１２２】 工程１：アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカル
ボニルオキシ−エチル］−２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト
［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル）−１−メチル−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシラート 無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−ヒドロキシメチ
ル−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（１１６ｍｇ、
０．３１７ミリモル）、２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］
チアジン１，１−ジオキシド（５８ｍｇ、０．２６５ミリモル）及びトリフェニ
ルホスフィン（８３ｍｇ、０．３１７ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却し、窒
素雰囲気下で撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０６２ｍ
Ｌ、０．３１７ミリモル）を、１分間かけて滴下により添加した。得られた混合
物を０〜５℃で３０分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を、展開
溶媒として１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して、２個の１ｍｍ×２０ｃｍ×
２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で分取層クロマトグラフィーによって精製し
た。生成物帯域を除去し、酢酸エチルで溶離して、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ
）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−（１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−
２−イルメチル）−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
とジイソプロピルヒドラゾジエステルとの混合物（１６０ｍｇ）を得た。

【０１２３】 工程２：ナトリウム （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル）
−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート 工程１からの生成物（１６０ｍｇ、約０．２６５ミリモルのカルバペネム成分
）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．０３９８ミリモル）、ジメドン（
１１１ｍｇ、０．７９５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３３ミリモル）及び１．０Ｎ重炭酸ナトリ
ウム水溶液（０．２６５ｍＬ、０．２６５ミリモル）を、ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）内で一緒にした。この混合物を撹拌し、その間にＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．７９５ミリモル）を１分間かけて滴下
により添加した。室温で２０分間撹拌した後、この混合物をジエチルエーテル（
１０ｍＬ）で希釈し、固体を沈殿させた。この固体を遠心分離によって集め、真
空下で乾燥させた。この固体を、４：１水−アセトニトリルで展開する、１ｍｍ
×２０ｃｍ×２０ｃｍＲＰＳＦプレート上で分取層クロマトグラフィーによって
精製した。生成物帯域をＵＶによって位置決定し、除去し、４：１アセトニトリ
ル−水で溶離した。この溶離液をヘキサンで洗浄し、０．４５ミクロンディスク
を通して濾過し、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して、標
題化合物（２６ｍｇ）を白色無定形固体として得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（２：１Ｄ_２Ｏ−ＣＤＣｌ_３，５００Ｍｈｚ）δ １．４３（ｄ，
１−ＣＨ_３），１．４８（ｄ，ＣＨ_３ＣＨＯＨ），３．５１（ｍ，Ｈ−１），３
．６２（ｄｄ，Ｈ−６），４．４５（ｍ，Ｈ−５、ＣＨ_３ＣＨＯＨ及びＣＨＨ）
，４．７５（ｄ，ＣＨＨ），４．８３（ｄ，ＣＨＨ），５．０４（ｄ，ＣＨＨ）
及び７．８−８．５５（６個のアリール−Ｈ）。

【０１２４】 実施例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛７−［２−（４−カルバモイルメチル−１，４
−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−１，１
，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チア
ジン−２−イルメチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートクロリド

【０１２５】

【化３３】

【０１２６】 工程１：アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカル
ボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−［１，１，３−トリオキソ−７−（
２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８
−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシラート 無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−ヒドロキシメチ
ル−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（３６５ｍｇ、
１．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ、１．２ミリモル）及
び７−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−１，１−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−３−オン（４３１ｍ
ｇ、１．１ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌し、その
間にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２４ｍＬ、１．２ミリモル）
を数分間かけて滴下により添加する。得られる溶液を冷却して３０分間撹拌し、
次いでクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン
−酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカルボニ
ルオキシ−エチル］−１−メチル−２−［１，１，３−トリオキソ−７−（２−
トリエチルシラニルオキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄ
ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラートを得る。

【０１２７】 工程２：アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカル
ボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−｛１，１，３−トリオキソ−７−［
２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−
ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル｝−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の工程１からの化合物（３６９ｍｇ、０
．５ミリモル）を、水（１．０ｍＬ）で希釈し、１Ｍトリフルオロメタンスルホ
ン酸水溶液（０．０５ｍＬ、０．０５ミリモル）で処理する。室温で１５分間撹
拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と５％重炭酸ナトリウム水
溶液（５ｍＬ）との間に分配させる。有機相を５０％飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、無水トルエンでストリッ
プして、脱シリル化したアルコールの残渣を残す。

【０１２８】 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこの粗製アルコール（０．５ミリモル）
の溶液を、氷−メタノール浴（−２０℃）中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌する
。この溶液を、２，６−ルチジン（０．１７５ｍＬ、１．５ミリモル）で処理し
、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２６ｍＬ、０．７５ミリ
モル）で処理する。−２０℃〜−１５℃（浴温度）で４０分間撹拌した後、この
溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（
２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、真空下で蒸発させて、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリ
ルオキシカルボニルオキシ−エチル］−１−メチル−２−｛１，１，３−トリオ
キソ−７−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エチル］−２，３
−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル｝−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートを得る。

【０１２９】 工程３：アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−アリルオキシカル
ボニルオキシ−エチル］−２−｛７−［２−（４−カルバモイルメチル−１，４
−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−１，１
，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チア
ジン−２−イルメチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラートビス（トリフルオロメタンスルホナート） 工程２に記載したようにして製造したトリフラート誘導体のサンプル（９２ｍ
ｇ、０．１２５ミリモル）を、無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させ
、この溶液を１−カルバモイルメチル−１−アゾニア−４−アザ−ビシクロ［２
．２．２］オクタントリフルオロメタンスルホナート（４４ｍｇ、０．１４ミリ
モル）で処理する。この反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで真空下で残
渣まで蒸発させ、この残渣を更に９０分間室温で熟成させる。残渣を無水ジエチ
ルエーテルと共に粉砕して、アリル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−
アリルオキシカルボニルオキシ−エチル］−２−｛７−［２−（４−カルバモイ
ルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
エチル］−１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ
］［１，２］チアジン−２−イルメチル｝−１−メチル−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラートビス（トリフルオロメタンスルホナート）を得る。

【０１３０】 工程４：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛７−［２−（４−カルバモイルメチル
−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］
−１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，
２］チアジン−２−イルメチル｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートクロリド 工程３の粗製ビス保護された中間体（ほぼ０．１２５ミリモル）、トリフェニ
ルホスフィン（４．９ｍｇ、０．０１８７ミリモル）、ジメドン（５３ｍｇ、０
．３７８ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（７．２ｍｇ、０．００６２ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド（１．
３ｍＬ）中に溶解させる。この溶液を窒素でパージし、次いでＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３７３ミリモル）で処理する。室温
で１５分間撹拌した後、この反応混合物をジエチルエーテルに添加して、粗製生
成物を沈殿させる。沈殿物をエーテル（２×５ｍＬ）と共に粉砕し、真空下で乾
燥させる。１：１アセトニトリル−水（１ｍＬ）中のこの沈殿物を、Ｍａｃｒｏ
−Ｐｒｅｐ ＣＭ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）弱カチオン交換樹脂（３ｍＬ）のカラムに
添加する。このカラムを、１：１アセトニトリル−水（４ｍＬ）、水（３×５ｍ
Ｌ）及び５％塩化ナトリウム水溶液（５×３ｍＬ）で続いて溶離する。生成物含
有塩化ナトリウム画分をプールし、氷中で冷却し、アンバークロムＣＧ−１６１
（トソハース（ＴｏｓｏＨａａｓ））樹脂（３ｍＬ）のカラム上に載せる。アン
バークロムカラムを、氷冷水（３×５ｍＬ）で、続いて水中の２０％イソプロパ
ノール（１０×３ｍＬ）で溶離する。生成物含有水性イソプロパノール画分を一
緒にし、真空下で濃縮して、イソプロパノールを除去し、凍結乾燥して、標題化
合物を無定形固体として得る。

【０１３１】 実施例４〜３２ 実施例１〜３の手順を適切に修正することによって、下記の化合物を製造する
。

【０１３２】

【表３】

【０１３３】

【表４】

【０１３４】

【表５】

【０１３５】

【表６】

【０１３６】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） //(Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 487:00） 487:00） 487/04 １３４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ダイクストラ，ケビン・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ブリザード，テイモシー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA06 KB05 KB13 4C072 MM20 UU01 4C086 AA01 AA03 BC38 BC89 CB09 CC08 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 その医薬的に許容される塩を含む、式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルを表わし、 ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸、医薬的に許容されるカルボン酸塩、カルボキシラー
   トアニオン、医薬的に許容されるエステル基又は保護基によって保護されたカル
   ボン酸を表わし、 Ｘは、ＣＨ_２又はＣ＝Ｏを表わし、 Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆ又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒ
   ドロキシルを表わし、 各Ｒは、独立に、Ｒ^ｂ、 【化２】 、Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ_２−６アルケニル又は基Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑを表わし（但し、
   種類Ｌ−Ｑ−Ｒ^ｑの１個のみのＲ基が存在し得るか又は１個のＲ基は、存在する
   場合Ｌ及び全ての介在原子と一緒になって５〜６員環を表わすことができる）、 Ｌは、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ_２及びＣ（Ｏ）ＮＲ^ａによ
   って遮断されていない、遮断された又は末端停止された、Ｃ_１−４直鎖又は分枝
   鎖アルキレンであり、 Ｑは、 【化３】 を表わし、 Ｙ⁻は、電荷バランス基であり、 ｎは、全電荷的中性を維持するように選択された０〜２の値であり、 Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｑは、直鎖又は分枝鎖の、１〜２個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）
   Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅ
   ｔ（Ｒ^ｂ）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔ（Ｒ^ｂ）_３−、 【化４】 によって遮断されていない、遮断された又は末端停止された、Ｃ_１−６アルキル
   であり、 該Ｒ^ｑは、置換されていないか又は１〜３個のＲ^ｃ基で置換されており、 Ｈｅｔは、ヘテロアリール基であり、 各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＮ
   、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｄ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｄ及び置換されて
   いない又はＲ^ｅから選択された１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルから
   選択され、 各Ｒ^ｃは、独立に、ハロ、ＯＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＳＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、
   ＳＯ_２Ｒ^ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＣＯ_２Ｒ^ｆ、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆＲ^ｇ Ｚ⁻、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ ⁻ 、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ ⁻ 、ＮＲ^ａＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻、ヘテロアリーリウム（Ｒ^ｂ） _３ Ｚ⁻、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、ＮＲ ^ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ及び 【化５】 から選択されるか 又はその代わりに、２個若しくは３個以上のＲ^ｃが存在するとき、２個のＲ^ｃ 基は、全ての介在原子と一緒になって、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｇ及びＣ
   （Ｏ）で遮断された３〜６員の炭素環式環（該環は、置換されていないか又は１
   〜３個のＲ^ｅ基で置換されている）を形成することができ、 Ｒ^ｄは、Ｈ若しくはＣ_１−４アルキルであるか又はＲ^ａ及びＲ^ｄは全ての介在
   原子と一緒になって４〜６員の環を表わし、 Ｒ^ｅは、ハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄ及びＣＯＮＲ^ａＲ^ｄから選択され、 Ｒ^ｆは、Ｈ、置換されていない若しくは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_{１− ６} 直鎖若しくは分枝鎖アルキル、−Ｈｅｔ（Ｒ^ｂ）_３、置換されていない若しく
   は１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_３−６シクロアルキル又は 【化６】 であるか 又はＲ^ａ及びＲ^ｆは、介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ若しく
   はＣ（Ｏ）によって遮断された４〜６員の環を形成し、 Ｒ^ｇは、Ｈ、置換されていない若しくは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_{１− ６} アルキル、置換されていない若しくは１〜３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_３−６ シクロアルキル、Ｃ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）Ｒ^ａＺ⁻若しくはＣ（＝Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｆ）
   ＮＲ^ａＲ^ｆＺ⁻であるか 又はＲ^ｆ及びＲ^ｇは、全ての介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ 若しくはＣ（Ｏ）によって遮断された４〜６員の環を形成し、そして Ｚ⁻は、Ｙ⁻、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物等々のような一価アニオ
   ン又はＣＯ_２Ｍ（式中、Ｍは負電荷である）のような内部アニオンから選択され
   た電荷バランス基である］ によって表わされる化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１がメチルを表わす、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＣＯ_２Ｍがカルボキシラートアニオンを表わす、請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 １個のＲがＬ−Ｑ−Ｒ^ｑを表わし、全ての他のＲ基が、Ｈ、
   ハロ又は置換されていない若しくはＲ^ｅから選択された１〜３個の基で置換され
   たＣ_１−４アルキルを表わす、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｍが、正に帯電したＱ基によってバランスされている負電荷
   を表わす、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 正に帯電したＱ基に２個以上の正電荷が含まれる場合、カル
   ボキシラートアニオンと組み合わさって全電荷的中性を与える負に帯電した対イ
   オンが存在していてよい、請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｌが−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表わす、請求項４に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｑが 【化７】 （式中、Ｙ⁻は、電荷バランス基を表わし、ｎは０〜２である） を表わす、請求項４に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^ｑが、１〜３個のＲ^ｃ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ _１−６ アルキルである、請求項４に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＸがＣＯである、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 各Ｒが、独立に、Ｈ、ハロ又は置換されていない若しくは
    Ｒ^ｅから選択された１〜３個の基で置換されたＣ_１−４アルキルである、請求項
    １に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^１がＣＨ_３を表わし、 ＣＯ_２Ｍがカルボキシラートアニオンを表わし、 Ｐが、ヒドロキシル又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシル
    を表わし、 １個のＲがＬ−Ｑ−Ｒ^ｑであり、それぞれの残りのＲが、独立に、Ｈ、ハロ又
    は置換されていない若しくはＲ^ｅから選択された１〜３個の基で置換されたＣ_{１ −４} アルキルであり、 Ｒ^ａが、Ｈ若しくはＣ_１−６アルキルであり、 Ｒ^ｄが、Ｈ若しくはＣ_１−４アルキルであるか又はＲ^ａ及びＲ^ｄが全ての介在
    原子と一緒になって４〜６員の環を表わし、 Ｒ^ｅが、ハロ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｄ又はＣＯＮＲ^ａＲ^ｄであり、 Ｌが、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表わし、 Ｑが、 【化８】 （式中、Ｙ⁻は、電荷バランス基を表わし、ｎは０〜２である） を表わし、 Ｒ^ｑが、任意にＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ又は 【化９】 によって遮断され、そして１〜３個のＲ^ｃ基で置換された直鎖又は分枝鎖のＣ_{１ −６} アルキルであり、 Ｒ^ｃが、最初に定義した通りである、 請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 表１： 【表１】 中の式によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の
    化合物を含有する医薬組成物。
16. 【請求項１６】 細菌感染の治療が必要な哺乳動物患者に、請求項１に記載
    の化合物を、細菌感染を治療するために有効である量で投薬することを含む、細
    菌感染の治療方法。