CZ285778B6 - Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285778B6 CZ285778B6 CS904359A CS435990A CZ285778B6 CZ 285778 B6 CZ285778 B6 CZ 285778B6 CS 904359 A CS904359 A CS 904359A CS 435990 A CS435990 A CS 435990A CZ 285778 B6 CZ285778 B6 CZ 285778B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- solution
- oxo
- undec
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 137
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 55
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 349
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 257
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 255
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 166
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 121
- 239000000047 product Substances 0.000 description 108
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 82
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 80
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 34
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 33
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 33
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 27
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 18
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] Chemical compound [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CC JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N (3R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-ethylazetidin-2-one Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1C(N(C1)CC)=O HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OSQWZJJJAOBJJO-UXXRCYHCSA-N (3s,4r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-[(1r,3s)-3-methoxy-2-oxocyclohexyl]azetidin-2-one Chemical compound O=C1[C@@H](OC)CCC[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)N1 OSQWZJJJAOBJJO-UXXRCYHCSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCC1CCCCC1=O SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDADUFJKAZTTKR-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1CCCCC1=O CDADUFJKAZTTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1OC1CCCC1 AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CCCCC1=O PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 2-methylundeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCC=CC=C(C)C(O)=O MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CCCCC1=O WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 3-dodecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CCC(O)=O XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 386715-47-5 Chemical compound O=C1C(C=O)=CC2=CC=CC3=C2N1CC3 BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100533888 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533877 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003788 bath preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC=C1 WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCCCC1 PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká kyseliny 10-/1-hydroxyethyl/-11-oxo-1-azatricyklo/2,2,0,0.sup.3,8.n./undec-2-en-2-karboxylové, jejích 4-substituovaných derivátů a její soli, estery a solváty obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. znamená atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části jako ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, R.sub.2.n. znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, a to allylovou, benzylovou, p-nitro benzylovou nebo tritylovou skupinu, R.sub.3.n. znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxymethyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce XR.sub.4.n., m znamená celé číslo 0 nebo 1 a R.sub.7.n. a R.sub.8.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R.sub.7.n. znamená formyl, acetyl nebo iminoethyl a R.sub.8.n. znamená atom vodíku, nebo R.sub.3.n. tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž je vázán, ketoskupinu nebo dialkylový derivát této skupiny alkylidenacetalový derivát o 2ŕ
Description
Oblast vynálezu
Vynález se týká kyseliny 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03'8/-undec-2-en2-karboxylové, jejích solí, esterů a solvátů a způsobu výroby těchto látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec2-en-2-karboxylová, její 4-substituované deriváty a její soli, estery a solváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části jako ochrannou skupinu na hydroxylové skupině,
R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, a to allylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou nebo tritylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxymethyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce XR4, kde
X znamená atom kyslíku nebo skupinu S(O)„, v níž n znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2 a
R4 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl nebo v případě, že X znamená atom kyslíku nebo síry také skupinu AlkNR5R6, v níž Alk znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku a R5 a Ré znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo R5 znamená formyl, acetyl nebo iminomethyl a R$ znamená atom vodíku, nebo R5 a R^ tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, nebo znamená R3 skupinu obecného vzorce (CH2)mNR7R8, kde m znamená celé číslo 0 nebo 1 a
R7 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R7 znamená formy, acetyl nebo iminoethyl a Rg znamená atom vodíku, nebo
R3 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž je vázán, ketoskupinu nebo dialkylový derivát této skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo alkylidenacetalový derivát o 2 nebo 3 atomech uhlíku v každé alkylidenové části,
-1 CZ 285778 B6 jakož i soli těchto látek včetně vnitřních solí tam, kde se tyto soli mohou vyskytovat, metabolicky labilní estery a solváty těchto látek. Uvedené sloučeniny mají antibakteriální účinnost.
V případě, že R3 obsahuje zásaditou skupinu, je možno tvořit i adiční soli těchto látek a jejich vnitřní soli s karboxylovou skupinou v případě, že R2 znamená atom vodíku.
Kromě stereochemické úpravy, znázorněné obecným vzorcem I obsahuje molekula další asymetrický atom uhlíku v poloze 8 a ještě další v poloze 4 v případě, že R3 má odlišný význam od atomu vodíku nebo v případě, že R3 tvoří s atomem uhlíku, na nějž je vázán, ketoskupinu nebo její dialkylový derivát. Je zřejmé, že veškeré stereoisomery a jejich směsi spadají do oboru vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antibakteriální látky a/nebo je možno je užít jako meziprodukty pro výrobu jiných účinných látek. Sloučeniny, v nichž Rj znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, a/nebo R2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, jsou obecně meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin obecného vzorce I.
Vhodné ochranné skupiny ve výzkumu R] a R2 jsou skupiny, které je možno odstranit hydrolýzou při použití pufru nebo v nevodném prostředí.
Zvláště vhodnými látkami obecného vzorce I pro použití v lékařství, jako antibakteriální látky jsou ty sloučeniny, v nichž R| znamená atom vodíku a R2 znamená atom vodíku nebo vnitřní soli těchto sloučenin. Tyto látky mají antibakteriální účinnost proti širokému spektru grampositivních a gramnegativních, aerobních i anaerobních patogenních mikroorganismů.
Metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I jsou alkylestery, například alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methylestery, ethylestery nebo isopropylestery nebo jde o alkenylestery, jako allylestery, popřípadě substituované.
V obecném vzorci I jsou zahrnuty alespoň čtyři stereoisomery a jejich směsi, které je možno vyjádřit obecnými vzorci Ia, lb, Ic a Id.
(Ia) (lb)
(Ic) (Id)
Vazba, označovaná označuje, že vazba směřuje kolmo ke vzorci směrem ven z papíru, a to směrem nad papír. Přerušovaná vazba znamená, že vazba směřuje kolmo od vzorce pod papír.
Konfigurace pro uhlíkový atom v poloze 8 ve vzorcích la a lb je konfigurace β, konfigurace ve vzorcích Ic a Id je a.
Konfigurace pro uhlíkový atom v poloze 4 ve vzorcích lb a Id je a a ve vzorcích la a Ic je β.
Obvykle ve sloučeninách, které budou dále uvedeny, odpovídá β-konfigurace v poloze 8 isomeru S a β-konfigurace v poloze 4 isomeru E. Konfigurace a v poloze 8 odpovídá isomeru R a konfigurace a/poloze 4 odpovídá isomeru S. Označování konfigurací R a S podle poloh 4 a 8 bylo provedeno podle publikace Cahn. Ingold and Prelog, Experienta 1956, 12, 81.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž uhlíkový atom v poloze 8 má konfiguraci β. Z této skupiny jsou zvláště výhodné látky, v nichž atom uhlíku v poloze 4 má konfiguraci a.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou ty látky, v nichž R3 znamená atom vodíku a zvláště aminoskupinu, aminomethyl, methylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethyl, methyl, cyklopentyloxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, methoxyskupinu, aminoethoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu nebo methylsulfinyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku ketoskupinu nebo její dimethylacetal.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž atom uhlíku v poloze 8 je konfigurace beta a atom uhlíku v poloze 4 má konfiguraci alfa, Rt znamená atom vodíku, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, aminomethyl, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, isopropoxyskupinu, aminoethoxyskupinu, methylthioskupinu, fenylthioskupinu, methylsulfinyl, hydroxyskupinu nebo hydroxymethyl a metabolicky labilní esteiy, soli a solváty těchto látek.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou následující látky:
kyselina (4S,7S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová a její soli, například sodná nebo draselná sůl, kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylthio-l0-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,0,3’8/undec-2-en-2-karboxylová a její soli, například draselná sůl nebo sodná sůl,
-3CZ 285778 B6 kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylsulfinyl)-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová a její soli, například draselná nebo sodná sůl, kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylová a její soli.
Sloučeniny podle vynálezu mají široké spektrum antibakteriální účinnosti proti patogenním mikroorganismům a mimoto jsou velmi odolné proti všem β-laktamázám a také poměrně stálé 10 proti dehydropeptidáze z ledvin.
Tyto látky jsou značně účinné zejména proti různým kmenům Staphylococus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium perfringens a Bacteriodes fragilis.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno užít k léčbě různých onemocnění, vyvolaných patogenními bakteriemi u lidí i u zvířat.
Tyto látky je tedy možno použít k léčbě a profylaxi systemických nebo místních bakteriálních 20 infekcí u lidí i u zvířat.
Sloučeniny je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky pro léčbu uvedených systemických a místních bakteriálních infekcí.
Při použití uvedených farmaceutických prostředků se na lidský nebo zvířecí organismus, infikovaný uvedenými bakteriálními kmeny působí účinným množstvím sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na jakékoliv běžné lékové formy v lidském i 30 veterinárním lékařství při použití jednoho nebo většího počtu vhodných nosičů nebo jiných pomocných látek. Jde zejména o prostředky, určené pro perorální, orální, bukální, rektální, místní podání, pro podání ve formě implantátů, do spojivkového vaku, do nosu nebo do pohlavního nebo močového ústrojí.
Může jít také o injekční podání, například nitrožilní injekci nebo infuzi, nitrosvalové, podkožní nebo intrathekální podání, tyto lékové formy mohou být uloženy do ampulí nebo jiných nádob a popřípadě mohou obsahovat konzervační činidlo. Prostředky pro injekční podání mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze, může také jít o olejové nebo vodné prostředí, prostředky mohou obsahovat činidla, napomáhající vzniku suspenze, stabilizační, solubilizační a/nebo 40 dispergační činidla. Účinná složka může mít také formu sterilního prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném prostředí, například ve sterilní, bezpyrogenní vodě.
Prostředky pro orální nebo bukální podání mohou mít formy roztoků, gelů, sirupů, ústních vod nebo suspenzí, nebo může jít o prášek, určený k ředění vodou nebo jiným prostředím před 45 použitím, popřípadě s obsahem chuťových látek a barviv. Pevné prostředky jsou například tablety, kapsle, pilulky, pastilky, pilulky, určené k uložení pod jazyk, prášky, pasty, granule, větší kuličky a podobně. Pevné a kapalné prostředky pro perorální podání se připravují běžným způsobem, a mohou obsahovat obvyklé pevné nebo kapalné farmaceutické nosiče a pomocné látky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno ve veterinárním lékařství podávat perorálně také ve formě nápoje, jako roztoky, suspenze nebo disperze účinné složky spolu s nosičem nebo pomocnou látkou.
-4CZ 285778 B6
Farmaceutickým prostředkem může být také čípek pro lidské i veterinární použití běžného typu nebo pesar s běžným základem.
Pro místní podání může jít o mazání, krémy, gely, suspenze, šampony, prášky, pesary, tampony, spreje, koupelové prostředky, aerosoly, kapky, například oční nebo nosní nebo roztoky, určené pro potírání kůže.
Aerosoly se obvykle zpracovávají do tlakového balení při použití hnacího prostředku, jako dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného plynu.
Pro místní podání inhalací se v lidském i veterinárním lékařství užívá rozprašovačů.
Farmaceutické prostředky pro místní podání mohou také obsahovat jiné účinné složky, jako kortikosteroidy nebo prostředky proti houbám.
Prostředky mohou obsahovat 0,01 až 99 % účinné látky. Pro místní podání jde například o 0,1 až 10 %, s výhodou 0,01 až 1 % účinné látky.
Pro systemické podání je denní dávka pro dospělého 5 až 100, s výhodou 10 až 60 mg/kg, obvykle v jedné až čtyřech denních dávkách v závislosti na způsobu podání a stavu nemocného. V případě, že jde o lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, bude každá obsahovat 200 mg až 1 g účinné složky.
Trvání léčby bude v podstatě záviset spíše na léčebném účinku než na určeném počtu dnů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
kde
Ria znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině ve významu Ri v nároku 1,
R2a znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve významu R2 v nároku 1,
R3a znamená skupinu ve významu R3 v nároku 1 nebo skupinu, kterou je na tuto skupinu možno převést a
Y znamená atom kyslíku, zahřátím na teplotu 60 až 200 °C v rozpouštědle za přítomnosti organického fosfitu, nebo se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž Ria, R2a a R3a mají svrchu uvedený význam a Y znamená fosfinovou skupinu zahřátím na 40 až 200 °C v rozpouštědle,
-5CZ 285778 B6 načež se v případě potřeby podrobí výsledný produkt před nebo po rozdělení na stereochemické isomery jedné nebo větším počtu následujících následných reakcí:
a) skupina ve významu R3a se převede na skupinu R3,
b) odstraní se jedna nebo větší počet ochranný skupin, nebose
c) převede sloučenina, v níž R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině na odpovídající sůl, metabolicky labilní ester nebo solvát.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená atom kyslíku, se provádí zahříváním v přítomnosti organického fosfitu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel při teplotě 60 až 200 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, například aromatické uhlovodíky, jako toluen nebo xyleny.
Vhodné organické fosfity jsou acyklické a cyklické trialkylfosfity, triarylfosfity a alkylarylfosfity. Zvláště vhodné jsou trialkylfosfity, jako trimethylfosfit nebo triethylfosfit.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená fosfinovou skupinu se s výhodou provádí v rozpouštědle při teplotě 40 až 200 °C. Vhodným rozpouštědlem jsou uhlovodíky, jako aromatické uhlovodíky, například xylen nebo toluen, alifatické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform a trichlorethan. Příkladem vhodných fisfinových skupin mohou být triarylfosfmy, jako trifenylfosfin a trialkylfosfinyjako tri-terc.butylfosfin.
Ochranné skupiny na hydroxylové a karboxylové skupině ve významu R]a a R2a je možno odstranit běžným způsobem v jakémkoliv pořadí. S výhodou se však nejprve odstraní ochranná skupina Ria na hydroxylové skupiny. Tento postup je výhodným provedením způsobu podle vynálezu.
Ochranné skupiny na hydroxylové skupině je možno odstranit běžnými standardními postupy tak, jak byly popsány například v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, str. 46-119, vydavatel J. F. W. McOmie Plenům Přes, 1973. Například v případě, že RIa znamená terc.butyldimethylsilyl, je možno tuto skupinu odstranit působením tetrabutylamoniumfluoridu a kyseliny octové. Tento postup se s výhodou provádí v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Podobně v případě, v němž Ria znamená trichlorethoxykarbonylovou skupinu, je možno ji odstranit působením zinku a kyseliny octové.
Ochranné skupiny R2a je rovněž možno odstranit běžným postupem, například podle svrchu uvedené publikace na stranách 192 až 210. Například v případě, že R2a znamená arylmethyl, je možno skupinu odstranit působením vodíku a kovového katalyzátoru jako paladia. V případě, že jde o allylovou skupinu, popřípadě substituovanou, je možno skupinu odstranit působením akceptoru allylové skupiny za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin) paladia za případné přítomnosti trifenylfosfinu. Vhodným akceptorem allylové skupiny jsou aminy se sterickou zábranou, jako terc.butylamin, cyklické sekundární aminy, jako morfolin nebo thiomorfolin, terciární aminy, jako triethylamin, alifatické nebo cykloalifatické β-dikarbonylové sloučeniny, jako acetylaceton, ethylacetoacetát nebo karboxylové kyseliny a jejich soli s alkalickými kovy, jako jsou kyselina octová, propionová nebo 2-ethylhexanová a jejich sodné a draselné soli.
Zvláště vhodným akceptorem allylové skupiny je kyselina 2-ethylhexanová a její sodná a draselná sůl.
-6CZ 285778 B6
Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle jako etheru, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, alkanolu, například ethanolu, esteru, například ethylacetátu nebo halogenuhlovodíku, jako methylenchloridu nebo ve směsi těchto látek. Vhodným teplotním rozmezím je 0 až 40 °C, výhodná je teplota místnosti.
Při výrobě sloučenin, v nichž R3 znamená hydroxyskupinu nebo hydroxymethyl, se cyklizace provádí obvykle při použití meziproduktu obecného vzorce II, v němž R3a znamená chráněnou hydroxylovou nebo hydroxymethylovou skupinu. Vhodnými chráněnými hydroxylovými skupinami jsou sillylethery, jako trimethylsilylether nebo terc.butyldimethylsilylether. Ochranná skupina může být odstraněna později, například současně s ochrannou skupinou Ria.
Při výrobě sloučenin vzorce I, v němž R3 je primární nebo sekundární aminoskupina nebo jde o skupinu s obsahem aminoskupiny se cyklizace obvykle provádí při použití meziproduktu vzorce II, v němž je aminoskupina, tvořící část substituentu R3a chráněna například jako allyloxykarbonylaminoskupina. Ochranná skupina se pak odstraní běžným způsobem. Například v případě, že R3a znamená allyloxykarbonylaminoskupinu, allyloxykarbonylaminoethoxyskupinu nebo allyloxykarbonylaminomethylovou skupinu, je možno tyto skupiny převést na aminoskupinu, aminoethoxyskupinu nebo aminoethylovou skupinu za podmínek, uvedených svrchu pro přeměnu allylestery na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Ty látky, v nichž R2 znamená karboxylovou skupinu a R3 znamená skupinu SOR4 je možno získat oxidací odpovídajících látek, v nichž R3 znamená skupinu SR4. Oxidace se s výhodou provádí perkyselinou, například kyselinou peroxybenzoovou, jako m-chlorperoxybenzoovou v organickém rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu. Tato reakce se s výhodou provádí při nízké teplotě, například -78 až-20 °C.
Sloučeniny, v nichž R3 tvoří spolu s atomem uhlíku ketoskupinu a Rj a R2 znamenají ochranné skupiny, je možno získat hydrolýzou odpovídajícího ketalu obecného vzorce I. Například sloučenina vzorce I, v němž R3 tvoří s atomem uhlíku dimethylketal, může být převedena na odpovídající keton působením oxidu křemičitého za přítomnosti vodné kyseliny, jako kyseliny šťavelové nebo sírové. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako halogenovaného uhlovodíku, například methylenchloridu.
Sloučeniny vzorce I, v němž R3 znamená hydroxylovou skupinu, je možno získat redukcí sloučeniny vzorce I, v němž R3 spolu s atomem uhlíku tvoří ketoskupinu. Redukci je možno provést při použití redukčního činidla typu borohydridu, jako borohydridu sodného, kyanborohydridu sodného nebo trialkylborohydridu, jako lithiumtrisamylborohydridu nebo lithium-tri-sek.butylborohydridu. Reakce se provádí v rozpouštědle jako methanolu nebo jiném alkanolu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu nebo aromatickém uhlovodíku jako toluenu. Redukci je možno provést například borohydridem sodným ve vodném methanolu při pH s výhodou 4 až 7 přidáním vhodné kyseliny, například chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R] znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, R2 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině a R3 znamená alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, je možno získat O-alkylací odpovídající sloučeniny vzorce I, v němž R3 je hydroxylová skupina. Reakci je možno provádět při použití alkyltrifluormethansulfonáty za přítomnosti vhodné báze, jako bis(trimethylsilyl)amidu draslíku.
Sloučeniny obecného vzorce II v němž Y = O je možno získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce III
kde
Ria a R3a mají svrchu uvedený význam, aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce IV
HOOCCO2R2a (IV) kde R2a má svrchu uvedený význam.
Vhodnými aktivovanými deriváty vzorce IV jsou například halogenidy jako chloridy.
V případě, že se jako aktivovaný derivát kyseliny vzorce IV užije halogenid, pak se reakce s výhodou provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny jako terciární organické báze, například pyridinu nebo trialkylaminu v aprotickém rozpouštědle jako dichlormethanu.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená fosfinovou skupinu, je možno připravit tak, že se na meziprodukt obecného vzorce V
(V) kde
L znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu jako chloru a ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam, působí odpovídajícím fosfinem, například trifenylfosfinem za přítomnosti báze. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle jako dioxanu za přítomnosti terciární organické báze, například 2,6-leutidinu. Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a spadají rovněž do předmětu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit zodpovídajících hydroxyderivátů obecného vzorce VI
(VI)
-8CZ 285778 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, způsobem, obvyklým pro přeměnu hydroxylových skupin na snadno odštěpitelné skupiny.
Například sloučeninu obecného vzorce V, v němž L znamená atom chloru, je možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce VI působí thionylchloridem v aprotickém rozpouštědle jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu za přítomnosti terciární organické baze, například 2,6-lutidinu. Sloučeniny vzorce Vije možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III s glyoxylesterem obecného vzorce VII
CHOCO2R2a (VII) kde
R2a má svrchu uvedený význam, s výhodou ve formě hydrátu nebo hemiacetalu. Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle jako toluenu za přítomnosti aktivovaného molekulového síta.
Sloučeniny vzorce VI je rovněž možno získat redukcí sloučenin vzorce II, v němž Y = O. Vhodným redukčním činidlem je zinek s kyselinou octovou.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y = O je naopak možno připravit oxidací sloučenin vzorce VI, například oxidem manganičitým.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat tak, že se na azetidinon obecného vzorce VIII
(VIII) kde R[a má svrchu uvedený význam, působí enolátovým iontem ketonu obecného vzorce IX
O (IX) kde R3a má svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí při nízké teplotě, například -78 °C v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Enolátový ion ketonu obecného vzorce IX je možno snadno připravit in šitu působením vhodné báze, například lithiumbis(trimethylsilyl)amidu.
-9CZ 285778 B6
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3a znamená atom vodíku, je možno připravit také reakcí azetidinonu obecného vzorce VIII ve svrchu uvedeném významu s enoletherem obecného vzorce X
ÓSÍ(Rg)3 kde
R9 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například methylenchloridu nebo acetonitrilu za přítomnosti aktivovaného esteru kyseliny trifluormethansulfonové, například trimethylsilylesteru nebo Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého. Sloučeniny obecného vzorce III je rovněž možno připravit dedukcí sloučenin obecného vzorce XI
(xi) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Redukci je možno provést vodíkem a kovovým katalyzátorem, například paladiem na vhodném nosiči, například uhlíku nebo oxidu hlinitém. Reakce se provádí v rozpouštědle, například esteru, jako ethylacetátu.
Sloučeninu obecného vzorce XI je možno připravit reakcí azetidinonu obecného vzorce VIII s ketonem obecného vzorce XII
O (xii) kde R3a má svrchu uvedený význam, a enoletheru obecného vzorce XIII kde R9 má svrchu uvedený význam,
(XIII)
-10CZ 285778 B6 při použití podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin vzorce III z ketonu vzorce IX a enoletheru vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat také oxidací alkoholu obecného vzorce XIV
(Xiv) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Oxidaci je možno provádět při použití běžných oxidačních činidel pro přeměnu sekundárního alkoholu, například cyklohexanolu na keton, například cyklohexanon. Oxidaci je možno provést například při použití pyridiniumchlorchromanu nebo oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu.
Alkohol obecného vzorce XIV je možno připravit redukcí α,β-nenasyceného ketonu obecného vzorce XI. Tuto redukci je možno snadno provést ve dvou stupních. V prvním stupni se provádí redukce ketonu na alkohol při použití vhodného hydridu kovu, například hydroborátu sodného. Výsledný α,β-nenasycený alkohol se pak redukuje na požadovaný alkohol vzorce XIV použitím vodíku a kovového katalyzátoru tak, jak bylo popsáno svrchu pro výrobu ketonu vzorce III z α,β-nenasyceného ketonu vzorce XI.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3a znamená alkylthioskupinu, je možno získat tak, že se na odpovídající sloučeninu vzorce III, v němž R3a znamená atom vodíku, působí bází alkalického kovu, například lithiumbis(trimethylsilyl)amidem a odpovídajícím alkylthiomethansulfonátem.
Při této reakci se na N-dusíkový atom azetidinonové skupiny zavádí alkylthioskupina a je proto zapotřebí užít dvou ekvivalentů báze, jako lithiumbis(trimethylsilyl)amidu a odpovídajícího alkylthiomethansulfonátu. V případě, že se reakce provádí ve stupních tak, že se zavede v prvním stupni alkylthioskupina na atom dusíku a pak teprve se přidá druhý ekvivalent báze a činidla, získá se převážně jeden ze stereoisomerů v poloze 4. V případě, že se oba ekvivalenty báze a alkylthioesteru přidají současně, získá se přibližně vyvážená směs obou stereoisomerů v poloze 4. Alkylthioskupina na dusíkovém atomu azetidinové skupiny je možno odstranit vhodným nukleofilním činidlem jako 2-merkaptopyridinem za přítomnosti další terciární organické báze, jako triethylaminu za získání požadované sloučeniny vzorce III, v němž R3 znamená alkylthioskupinu.
V modifikaci tohoto postupu se sloučeniny vzorce III, v němž R3a znamená atom vodíku nejprve převede na N-chráněný derivát, jako N-trimethylsilylový derivát běžným způsobem a pak se zavádí alkylthioskupina ve významu R3a při použití svrchu uvedených podmínek, načež se odstraní N-ochranná skupina.
Sloučeniny obecného vzorce III v němž R3a znamená SRj, je možno získat za odpovídajících sloučenin, v nichž R3a znamená atom vodíku přes odpovídající halogenovaný derivát. Například se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III, v němž R3a znamená atom vodíku s vhodnou bází, například bis(trimethylsilyl)amidem sodným nebo lithným v rozpouštědle jako hexanu a/nebo tetrahydrofuranu, načež se působí jodem a pak siřičitanem sodným za vzniku odpovídajícího jodovaného derivátu. Na tento derivát se působí thiolem obecného vzorce R4SH
-11CZ 285778 B6 ve vodném methylenchloridu za přítomnosti vhodné báze jako katalyzátoru pro přenos fáze, například tetrabutylamoniumhydroxidu, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce III, v němž R.3aje SR4.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž R3a znamená alkoxyskupinu, je možno získat tak, že se uvede do reakce odpovídající epoxid obecného vzorce XV
(XV) kde Rja má svrchu uvedený význam, s odpovídajícím alkoholem vzorce R3aOH za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž R3a znamená azidoskupinu, je možno získat tak, že se na odpovídající epoxid vzorce XV působí azidem alkalického kovu. Reakce se provádí v rozpouštědle, například alkanolu jako methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3a znamená aminoskupinu, je možno získat redukcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3 znamená azidoskupinu. Redukci je možno provést při použití vodíku a kovového katalyzátoru, například paladia v rozpouštědle jako ethylacetátu.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3a znamená nebo obsahuje chráněnou aminoskupinu, je možno získat zodpovídající primární aminosloučeniny běžným způsobem, jako reakcí s chloridem kyseliny, například allyloxykarbonylchloridem.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž R3a znamená skupinu NR7R8, v níž R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R» znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno získat reakcí epoxidu obecného vzorce XV s odpovídajícím aminem vzorce R7R8NH. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle jako alkanolu, například ethanolu nebo vodném ethanolu za přítomnosti amonné soli.
Alkohol obecného vzorce XIV, v němž R3a znamená chráněnou sekundární aminoskupinu, je možno získat z odpovídající sekundární aminoskupiny -NHRg obvyklým způsobem, například reakcí s vhodným chloridem kyseliny, jako allyloxykarbonylchloridem.
Epoxid obecného vzorce XV je možno získat epoxidací cykloalkenu obecného vzorce XVI
(xvi) kde Ru má svrchu uvedený význam. Epoxidaci je možno snadno provést tak, že se na cykloalken působí perkyselinou.
-12CZ 285778 B6
Vhodnými perkyselinami jsou perbenzoové kyseliny, popřípadě substituované jako kyselina perbenzoová nebo m-chlorperbenzoová a peralkan kyseliny jako kyselina peroctová a trifluorperoctová. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě v rozmezí -30 až +30 °C.
Cykloalkan obecného vzorce XVI je možno získat tak, že se na odpovídající tosylhydrazon obecného vzorce XVII
(XVII) kde Ria má svrchu uvedený význam, zejména jde o ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, působí bází, například methyllithiem, nebo butyllithiem nebo také lithiumdiisopropylamidem. Reakce se snadno provádí v aprotickém rozpouštědle, například etheru jako tetrahydrofuranu při teplotě -50 až 0 °C.
Tosylhydrazon obecného vzorce XVII je možno získat tak, že se působí na cyklohexanonový derivát vzorce III, v němž Rja znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině a R3a znamená atom vodíku tosylhydrazinem vzorce XVIII
(XVIII) ve vhodném rozpouštědle, například v ledové kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R3a znamená hydroxylovou skupinu je možno získat ze silylenoletheru obecného vzorce XIX
(XIX) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, reakcí s perkyselinou, jako kyselinou nich lorperbenzoovou s následnou hydrolýzou sillylenoletheru a N-silylové ochranné skupiny.
Silylenolether vzorce XIX je možno připravit z odpovídajícího ketonu obecného vzorce XX
-13CZ 285778 B6 (XIX)
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, reakcí s halogentrialkylsilanem za přítomnosti silné baze jako bis(trimethylsilyl)amidu.
Keton obecného vzorce XX je možno získat reakcí N-chráněného azetidinonu obecného vzorce XXI
Ria O
CH3
O
H II = occh3 (XXI) λ—Ň-Si(R9)3 oz kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s enoletherem vzorce X za přítomnosti aktivovaného esteru kyseliny trifluormethylsulfonové, jako trimethylsilylesteru nebo Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého.
N-chráněný azetidinon vzorce XXI je možno získat z azetidinonu obecného vzorce VIII reakcí s příslušným silylhalogenidem, substituovaným třemi uhlovodíkovými zbytky za přítomnosti terciární organické báze jako triethylaminu v aprotickém rozpouštědle, jako dichlormethanu.
V každém ze vzorců I až XX v případě, že se v nich nachází asymetrický atom uhlíku a není znázorněna specifická konfigurace jsou zahrnuty všechny konfigurace, které jsou možné.
Specifické stereoisomery sloučenin vzorce I, tak, jak jsou znázorněny, ve vzorcích Ia, Ib, lc a Id je možno získat obvyklými postupy tak, že se vychází z příslušných stereoisomerů vzorce III.
Svrchu popsané postupy pro výrobu sloučenin vzorce III vedou obvykle k získání směsi stereoisomerů.
Jednotlivé stereoisomery sloučenin vzorce III je možno od sebe oddělit běžným způsobem jako frakční krystalizací nebo chromatografií na sloupci, například s obsahem oxidu křemičitého, jak bude dále uvedeno v příkladové části.
Sloučeniny obecných vzorců III, XI a XIV jsou nové a jejich jednotlivé stereoisomery rovněž spadají do oboru vynálezu.
Syntézu je možno provádět také tak, že se vychází ze směsi dvou nebo většího počtu stereoisomerů vzorce III a požadované stereoisomery se pak oddělí běžným způsobem v některém z dalších stupňů, například frakční krystalizací nebo chromatografií na sloupci.
Při syntéze sloučenin obecného vzorce I nebo meziproduktů může být nutné chránit funkční skupiny ve významu R3. Tyto postupy jsou běžné. Například primární nebo sekundární amin může být žádoucí chránit v průběhu syntézy při použití obvyklých ochranných skupin pro atom dusíku.
-14CZ 285778 B6
Sloučeniny obecných vzorců VIII, IX, X, XII a XIII jsou známy nebo je možno je získat známými postupy.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
V přípravcích a příkladech jsou teploty tání uvedeny ve °C a byly stanoveny na Gallenkampově přístroji a jsou uváděny bez opravy.
Spektrum v infračerveném světle bylo měřeno v chloroformu na zařízení FT-IR. Protonová magnetická resonance (1H-NMR) byla prováděna při 300 MHz v roztocích v chloroformu-di. Chemický posun je uváděn v ppm směrem dolů od Me4Si, který je užit jako vnitřní standard a jsou uváděny jako singlety s, dublety d, dublety dubletů dd, nebo multilety m.
Chromatografie na sloupci byla prováděna na silikagelu (Měrek AG, Darmstadt, SRN).
Roztoky byly sušeny bezvodým síranem sodným. Bylo užíváno petroletheru s teplotou varu 4060 °C.
Methylenchlorid byl redestilován za přítomnosti hydridu vápníku, tetrahydrofuran a ethylether za přítomnosti sodíku, xylen za přítomnosti oxidu fosforečného a ethylacetát za přítomnosti aktivovaného molekulového síta.
Je použito následujících zkratek: EA = ethylacetát, CH = cyklohexan, P = petrolether 40-60 °C, THF = tetrahydrofuran, MC = methylenchlorid, EE = ethylester. T.l.c = chromatografie na tenké vrstvě silikagelu.
Meziprodukt 1 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2'-(l'-oxocyklohexyl))azetidin2-on (al) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]H-((S)-2'-(l'-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (lb)
Metoda A g, 1-trimethylsilyloxycyklohexenu se rozpustí pod dusíkem ve 400 ml methylenchloridu. Pak se k roztoku přidá 9,28 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2azetidinonu (meziprodukt A), směs se míchá při teplotě 23 °C a pak se přidá 0,66 g trimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem a pak se vlije do 300 ml ledového 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 300 ml vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Získá se olejovitý zbytek, který se po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku chromatografie při použití gradientu EE/P, čímž se získá 2,6 g výsledné látky la v pevné formě s teplotou tání 70 až 80 °C, t.l.c. při použití P/EA 4/6, Rf 0,5 a 2,63 g výsledného produktu lb jako pevná látka s teplotou tání 100 °C, t.l.c. P/EA 4/6, Rf 0,45.
Metoda B
1M roztok lithium bis(trimethylsilyl)amidu ve 250 ml hexanu se přidá k 250 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá pod dusíkem, zchladí se na -78 °C a přidá se v průběhu 20 minut celkem 15,2 g cyklohexanonu. Teploty se nechá stoupnout na 10 minut na -55 °C a pak se směs chladí 40 minut na -78 °C. Přidá se 34 g meziproduktu A a výsledná směs se míchá 30 minut při
-15CZ 285778 B6
-78 °C, pak se vlije do 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje při použití gradientu CH/EA, čímž se získá 11,6 g sloučeniny 1 a jako bílá pevná látka s teplotou tání 70 až 80 °C a 12 g sloučeniny lb jako bílá pevná látka s teplotou tání 100 °C.
Při použití metody A byl připraven v množství 12,7 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-6'-(l'-oxocyklohex-2'-enyl))-azetidin-2-on (lc, s teplotou tání 125 °C) při použití 19,2 g 2-trimethylsilyloxycyklohex-l,3-dienu a 14,34 g meziproduktu A, stím rozdílem, že reakční doba je 18 hodin a krystalický produkt se získá krystalizací olejového zbytku ze směsi EE/P místo chromatografického čištění.
Při použití metody B se získá 0,5 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4((S)-2'-((R)-6'-methyl-T-oxocyklohexyl))azetidin-2-onu (ld), s teplotou tání 117 °C a 3,15 g směsi meziproduktu le, a to (3R,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2'((S)-6'-methyl-r-oxocyklohexyl))azetidin-2-onu a (3R,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-methyl-l '-oxocyklohexyl))azetidin-2-onu při použití 14,35 g meziproduktu A a 13,2 g 2-methyl-l-oxocyklohexanu.
Dále se získá 0,97 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2'-(6',6'dimethoxy-l'-cyklohexyl))azetidin-2-onu (lf), z 1,8 g meziproduktu A a 2,0 g 2,2-dimethoxyl1-oxocyklohexanonu s tím rozdílem, že se při chromatografií k eluci sloupce užije EE a P.
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^4-((R)-6'-(2-methoxy-r-oxocyklohex2'-enyl))]azetidin-2-on (lg) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-6'-(2'-methoxy-l'-oxocyklohex2'-enyI))]azetidin-2-on (lh) ll,9g 2-methoxy-2-cyklohexanonu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 200 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu pod dusíkem při teplotě -78 °C. Teplota se udržuje ještě 30 minut na -78 °C, pak se přidá 15 g meziproduktu A a reakční směs se udržuje ještě 15 minut na teplotě -78 °C. Reakční směs se vlije do 100 ml chladného nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 50 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a přidá se 200 ml petroletheru, čímž se získá 7,9 g sloučeniny lh jako bílá pevná látka s teplotou tání 170 °C, t.l.c. Rf 0,25, CH/EA 4/6. Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku a podrobí rychlé chromatografií, čímž se získá 2,9 g produktu 1 g. 1.1 .c. Rf 0,20, CH/EA 4/6.
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^l-((R)-6'-(2'-ethoxy-T-oxocyklohex2'-enyl))]azetidin-2-on (li) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-6'-(2'-ethoxy-r-oxocyklohex2'-enyl)]azetidin-2-on (lj)
Roztok 24 g 2-ethoxy-2-cyklohexenonu v bezvodém tetrahydrofuranu, se přidá ke směsi 160 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 200 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu, zchlazenému na -78 °C pod dusíkem a při této teplotě se směs ještě 1 hodinu udržuje. Pak se v průběhu 10 minut přidá roztok 26,3 g meziproduktu A v 80 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá ještě 320 ml chladného nasyceného roztoku chloridu amonného a 70 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje 3 x 150 ml etheru, promyje se 50 ml 10% kyseliny
-16CZ 285778 B6 chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olejovitý odparek, který se čistí rychlou chromatografii při použití směsi CH/EA, čímž se získá jednak 20 g směsi výsledných produktů v poměru 1:1a mimoto 1,3 g produktu lj, t.l.c. Rf 0,36, CH/EA 1/1. Směs se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu, přidá se cyklohexan a po zchlazení se získají 4g sloučeniny li jako bílá pevná látka. t.l.c. Rf 0,38, CH/EA 1/1.
Meziprodukt 1 K (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2'-(l'-oxocyklohexyl)]azetidin2-on a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2'-(l'-oxocyklohexyl)]azetidin2-on g 1-trimethylsilyloxycyklohexanu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu pod dusíkem. K roztoku se přidá 9,28 g meziproduktu A, směs se míchá při teplotě 23 °C a současně se přidává 0,66 g trimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem a pak se vlije do 300 m ledového 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá směs výsledných isomerů v olejovité formě.
Meziprodukt 2 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4— [(R)-2'-((S)-6'-methoxy-l'-oxocyklohexyl))]azetidin-2-on (2a) a (3R,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-((R)-6'-methoxy-l'-oxocyklohexyl))]azetidin-2-on (2b)
1,8 g 10% paladia na aktivním uhlí se přidá k roztoku 2,2 g meziproduktu lg ve 200 ml ethylacetátu a směs se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se olejovitý zbytek, který se chromatografuje při použití směsi EA/CH 9/1, čímž se získá 0,6 g výsledné látky 2a, t.l.c. Rf 0,8, EA/CH 9/1 ve formě světle žlutého oleje. Další eluci se získá 1,1 g výsledné látky 2b, t.l.c. Rf 0,4, EA/CH 9/1 ve formě oleje.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-methoxy-l'-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (2c) se získá v množství 2,1 g při použití 2,2 g meziproduktu lh, (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-((R)-2'-((S)-6'-ethoxy-r-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (2d), se získá v množství 0,95 g, t.l.c. Rf 0,57, při použití EA/CH 1/1 a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2'-((R)-6'-ethoxy-l-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (2e) se získá v množství 3 g ze 4,4 meziproduktu li, t.l.c. Rf 0,35 při použití EA/CH 1/1.
-17CZ 285778 B6
Meziprodukt 3 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R}-2'-(l-oxocyklohexyl))-l-methylthioazetidin-2-on
9,56 g meziproduktu la se rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem a směs se zchladí na 78 °C. Pak se přidá v průběhu 8 minut po kapkách 32,3 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu a směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C. Pak se přidá 4,08 g methylthiomethansulfonátu, směs se ještě 30 minut udržuje na -78 °C a pak se zahřeje na -30 °C. Přidá se 20 ml ethylesteru, směs se ještě 30 minut udržuje na -30 °C a pak se vlije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje 2 x 50 ml 1% roztoku chladné kyseliny chlorovodíkové a pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Olej, získaný po odpaření rozpouštědla se chromatografuje při použití směsi E/P, čímž se získá 5,15 g výsledné látky.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1765 (β-laktam), 1709 (C = O), 2850 a 1300(-S-CH3) cm'1.
Meziprodukt 4 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-methylthio-roxocyklohexyl))-l-methylthioazetidin-2-on ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu se zchladí na -78 °C a přidá se v průběhu 4 minut roztok 5,15 g meziproduktu 3 ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut míchá a pak se přidá 2,27 g methylthiomethansulfonátu. Reakční směs se udržuje 30 minut na -78 °C a pak 10 minut na -30 °C. Přidá se 50 ml diethyletheru a směs se vlije do 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje 2 x 100 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří za sníženého tlaku a čistí lychlou chromatografíí při použití EE/P, čímž se získá 3,72 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1757 (β-laktam), 1699 (C = O) cm'1.
Meziprodukt 5 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2'-((R)-6'-methylthio-l'oxocyklohexyl))-l-methylthioazetidin-2-on (5a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butylmethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-2'-((s)-6'-methylthio-r-oxocyklohexyl))-l-methylthioazetidin-2-on (5b) ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu se zchladí pod dusíkem na -78 °C a přidá se roztok 2 g meziproduktu lb ve 20 ml tetrahydrofuranu.
V průběhu přidávání teplota stoupne na 70 °C. Reakční směs se udržuje 30 minut na teplotě -78 °C, pak se v průběhu 5 minut opatrně přidají 2 ml methylthiomethansulfonátu. Po dalších 15 minutách míchání se směs nechá na 1 hodinu zteplat na -30 °C a pak se zředí 40 ml bezvodého diethyletheru. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (200 ml). Organická vrstva se promyje 2 x 50 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové, pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Organická vrstva se odpaří a
-18CZ 285778 B6 odparek se čistí rychlou chromatografií při použití P/EE, čímž se získá 1 g produktu 5a. t.l.c. Rf = 0,7, při použití P/EE 3/7. Další elucí se získá ještě 0,84 g produktu 5b ve formě žlutého oleje, t.l.c. Rf = 0,35 při použití P/EE 3/7.
Meziprodukt 6 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-methylthio-l'-oxocyklohexyl))azetidin-2-on (6a)
1,63 g 2-merkaptopyridinu a 1,49 g triethylaminu se přidá k roztoku 5,60 g meziproduktu 4 v methylenchloridu pod dusíkem a směs se zchladí na 0 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 23 °C a pak se vlije do 200 ml chladné 2% kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a pak 2 x 200 ml vody. Odparek, získaný odpařením rozpouštědla se čistí rychlou chromatografií při použití EE/P, čímž se získá 3,87 g výsledného produktu 6a ve formě světležlutého oleje.
H1 NMR (CDClj) ppm H3 2,88 (dd), H4 4,16 (m).
Obdobným způsobem je možno získat 0,6 g (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)—4-((S)-2'-((S)-6,-methylthio-l '-oxocyklohexyl))azetidin-2-onu (6b), iďNMR (CDCI3) ppm, H3 2,70 (m), H4 3,68 (dd) z 0,84 g meziproduktu 5b a (3S,4R)-3-[(R)-l(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^l-((S)-2'-((R)-6'-methylthio-l'-oxocyklohexyl))azetidin2-onu (6c, 0,5 g), H^MR (CDC13) ppm, H3 2,73 (m), H4 3,59 (dd) při použití 0,7 g meziproduktu 5a.
Meziprodukt 7 (3S,4R)-l-(terc.butyldimethylsilyl)-4-acetoxy-3-[(R)-(terc.butyldimethylsilyIoxy)ethyl]azetidin-2-on
K míchanému ledovému roztoku 112 g (3S,4R)-4-acetoxy-3((R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinonu v 800 ml dichlormethanu se přidá 73 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 80 ml triethylaminu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, načež se promyje 1 litrem vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se usuší a odpaří na 160 g oleje, který se rozpustí v 1600 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5, načež se přidá 480 g silikagelu. Suspenze se míchá 15 minut a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 4,8 1 směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 110 g výsledného produktu ve formě bleděžlutého oleje. 1.1 ,c. Rf = 0,85, P/EE = 2/1.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 1747 (C = O) cm’1.
Meziprodukt 8 (3S,4R)-l-(terc.butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[2'-(l'oxocyklohexyl)]azetidin-2-on
35,4 ml chloridu cíničitého se po kapkách přidá za míchání ke 400 ml acetonitrilu pod dusíkem při teplotě -40 °C. Vytvoří se bílá pevná látka a bílé páry, které se odstraní promytím dusíkem. Získaná suspenze se nechá zteplat n a -10 °C, načež se přidá v průběhu 10 minut roztok 60,6 ml 1-trimethylsilyloxycyklohexenu a 110 g meziproduktu 7 ve 300 ml acetonitrilu. Žlutý roztok se
-19CZ 285778 B6 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se vlije do směsi 1 litr 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, 1 litr diethyletheru a 500 g ledu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 500 ml hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, načež se vysuší a odpaří, čímž se získá 117,7 g žluté pevné látky, která se rozpustí při teplotě 40 °C ve 300 ml isopropanu. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a pak se pomalu za míchání přidá 300 ml vody za vzniku pevné látky, dále se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 0 °C, pak se zfiltruje, promyje se směsí 100 ml isopropanolu a vody v poměru 1:1, načež se pevný podíl suší 15 hodin ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 76 g výsledného produktu jako směs isomerů 2'R a 2'S v poměru 70 % : 30 %, poměr mezi oběma isomery byl stanoven HPLC při použití směsi hexanu a ethanolu v poměru 99 : 1.
Meziprodukt 9 (3S,4R)-l-(terc.butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(6',(l'-trimethylsilyloxycyklohex-l'-enyl)]azetidin-2-onu ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu se přidá ke 150 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá pod dusíkem, pak se zchladí na -70 °C a v průběhu 20 minut se přidá roztok 15,5 g meziproduktu 8 v 70 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se 30 minut míchá a pak se v průběhu 10 minut přidá 10 ml chlortrimethylsilanu. Teplota se nechá stoupnout na -20 °C a pak se směs vlije do 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje 300 ml diethyletheru. Organická vrstva se promyje 200 ml vody, přidá se 300 ml 2% ledového roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále se směs promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se směs vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů 6'R a 6'S.
Meziprodukt 10 (3S,4R)-3-[(R}-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-(2'-((S)-6'-hydroxy-r-oxocyklohexyl)]azetidin-2-on
Meziprodukt 9 se rozpustí při -10 °C ve 300 ml dichlormethanu a přidá se 2,85 g hydrogenuhličitanu sodného. K. získané suspenzi se v průběhu 30 minut po částech přidá 8,5 g kyseliny 3chlorperoxybenzoové. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a pak ještě 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá 5 g pevného siřičitanu sodného. Směs se ještě 30 minut míchá, pak se pevný podíl odfiltruje a promyje se 100 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje 100 ml 3% vodného siřičitanu sodného a pak 3 x 150 ml ledového 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší a odpaří na žlutý olej, kteiý se rozpustí ve 250 ml methanolu. Přidá se 6 g fluoridu draselného a získaný roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 3 x200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na 12 g bílé pěny. Krystalizací z 25 ml směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 8 : 2 se získá 4,4 g produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 145 až 147 °C.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C = O), 1713 (C = O) cm’1.
Meziprodukt 11 (3R,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4—[(R)-2'-((S)-6'-trimethylsilyloxy-Toxocyklohexyl)]azetidin-2-on
-20CZ 285778 B6
4,4 g meziproduktu 10 se rozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě místnosti. Pak se přidá 7,5 ml trimethylsilylchloridu a pak ještě 11 ml triethylaminu a směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se vlije do 200 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 200 ml vody, vysuší a odpaří na žlutý olej, který obsahuje stopy triethylaminu. Tento oleje se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 10 g silikagelu a suspenze se 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje. Silikagel se promyje 2 x 100 ml ethylacetátu, organické vrstvy se slijí a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 25 °C. Získaný olej se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na žlutou pěnu, která se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 1:1. Rf = 0,25. Tímto způsobem se získá 3,5 g produktu jako bílá pěna.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418 (NH), 1755 (C = O), 1717 (C = O) cm1.
Meziprodukt 12 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[[(R)-T-(4-methylfenylsulfon)hydrazon]cyklohex-2'-yl]azetidin-2-on (12a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[[(S)-r-(4-methylfenylsulfon)hydrazon]-cyklohex-2'-yl]azetidin-2-on (12b)
K. roztoku 12,1 g meziproduktu 1K se přidá 120 ml ledové kyseliny octové se 6,9 g tosylhydrazinu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 3 hodiny, pak se zředí 250 ml dichlormethanu, promyje se 2 x 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného do pH 7, pak znovu 2x150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná pěna se míchá s 60 ml diethyletheru 2 hodiny při teplotě místnosti, čímž se získá výsledný produkt 12b jako bílý prášek, po filtraci a sušení ve vakuu se získá 6 g produktu s teplotou tání 187 až 189 °C. t.l.c. při použití diethyletheru, Rf = 0,13.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 3416 (N-H), 3304 (MMHSO2), 1753 (laktam), 1599 (C = N, C = C) cm'1.
Organická vrstva, která obsahuje výsledný produkt 12a a malé množství produktu 12b, jak je možno prokázat t.l.c. se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 7:3, čímž se získá 7,6 g produktu 12a ve formě bílého prášku s teplotou tání 95 až 96 °C. Rf = 0,37 při t.l.c. s použitím diethyletheru.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3410 (N-H), 3306 (NNHSO2), 1755 (laktam), 1599 (C-N, C = C) cm’1.
Meziprodukt 13 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4-[(S)-3'-cyklohex-l'-enyl]azetidin-2on
1,12 g meziproduktu 12a ve 20 ml bezvodého tetrahydrofiiranu se přidá pomalu při teplotě -40 °C za míchání k 1,35 ml roztoku diisopropylamidu, připraveného z bezvodého diisopropylaminu a k 5,7 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se pomalu zahřeje na teplotu v rozmezí -20 až 0 °C a na této teplotě se 1 hodinu udržuje. Pak se směs přidá ke 20 ml předem
-21CZ 285778 B6 zchlazeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje 2 x 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 20 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií při použití směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1, čímž se získá 0,45 g produktu ve formě bílého prášku steplotou tání 104 až 106 °C. t.l.c. při použití diethyletheru, Rf=0,73.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3416 (N-H), 1753 (laktam), 1603 (C = C)cm~‘.
Meziprodukt 14 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^l-[(l'R, 2'S, 3'R)-r,2'-epoxycyklohex3'-yl]azetidin-2-on
Roztok 3,7 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 50 ml dichlormethanu (přibližně 55 %) se po kapkách přidá při 0 °C k roztoku meziproduktu 13 v 50 ml methylenchloridu. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 3 hodiny se míchá. Reakční směs se přidá k 50 ml 10% siřičitanu sodného, promyje se 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3 : 7, čímž se získá 1,53 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 134 až 136 °C. t.l.c. s použitím diethyletheru Rf = 0,3. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3413 (N-H), 1757 (laktam) cm“1.
Meziprodukt 15 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethyIsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-6'-((S)-2'-azido-l'(R)-hydroxycyklohex-6'-yl)]azetidin-2-on
K roztoku 1,5 g meziproduktu 14 ve 150 ml methanu se pod dusíkem přidá 1,135 g heptahydrátu síranu hořečnatého a 0,9 g azidu sodíku. Výsledná směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, vlije se do 150 ml vody a pak se extrahuje 3 x 150 ml dichlormethanu, vysuší a odpaří, čímž se získá 1,49 g produktu s teplotou tání 124 až 125 °C. t.l.c. při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 7, Rf = 0,68.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3600, 3416, 2101 a 1755 cm“1.
Meziprodukt 16 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4-[(R)-6'-((S)-2'-azido-r-oxocyklihex-6'-yl)]azetidin-2-on
Ke směsi 6,67 g pyridiniumchlorchromanu a 50 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá roztok meziproduktu 15 ve 200 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získají 4 g produktu s teplotou tání 134 až 135 °C za rozkladu, t.l.c. při použití diethyletheru: Rf=0,68.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3416,2104, 1759, 1720 cm“1.
-22CZ 285778 B6
Meziprodukt 17 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4-[(R)-6'-((S)-2'-allyloxykarbonylamino-l'-oxocyklohex-6'-yl)]-azetidin-2-on g meziproduktu 16 se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu, přidají se 3 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Pak se přidá ještě 1 g katalyzátoru a hydrogenace se provádí ještě 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se smísí s 1,7 g allylchlormravenčanu a 1,12 g pyridinu. Směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do 350 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje 2x150 ml 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové, 2x150 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, čímž se získají 2 g olejovitého výsledného produktu, t.l.c. při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3:7, Rf = 0,4.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3414, 1765, 1709 cm4.
Meziprodukt 18 (3S,4R)-3-[(R)-l '-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[( 1 ''S,2R,6R)-1 -hydroxy-2kyancyklohex-6-yl]azetidin-2-on
2,4 g meziproduktu 14 se rozpustí ve směsi 80 ml dimethylformamidu a 40 ml vody a ke směsi se přidá 1 g kyanidu draselného, načež se směs zahřívá 8 hodin na teplotu 60 °C, zředí se 150 ml etheru a pak se promyje 2 x 150 ml vody. Organická vrstva se vysuší a opaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi etheru a ethylacetátu v poměru 8:2.
Rf = 0,4. Získá se 1,7 g produktu jako bílá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3611 (OH), 3416 (NH) a 1755 (CO)
Meziprodukt 19 (3S,4R)-3-[(R)-l'-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4-[(lR,2R,6R)-l-hydroxy-2(allyloxykarbonylaminomethyl)cyklohex-6''-yl]azetidin-2-on
1,7 g meziproduktu 18 se rozpustí v 15 ml kyseliny octové, přidá se 40 mg oxidu platičitého a směs se hydrogenuje 3,5 hodin při tlaku 0,1 MPa, pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí v 80 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě 0 °C, přidá se 1,8 ml N-ethylpiperidinu a 0,55 ml allylchlormravenčanu a výsledná směs 16 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za vzniku surového produktu, který se znovu rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40. Rf = 0,5. Získá se 0,7 g pevné bílé látky.
-23CZ 285778 B6
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO) cm1.
Meziprodukt 20 (3S,4R)-3-[(R)-T-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4-[(2''R,6R)-T'-oxo-2-(allyloxykarbonylaminomethyl)cyklohex-6''-yl]azetidin-2-on
0,7 g meziproduktu 19 se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a za energického míchání se přidá 1,1 g pyridiniumchlorchromanu. Po 2,5 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu celitu, zředí 150 ml methylenchloridu a promyje 20 ml chladného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 20 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 30 : 70. Rf = 0,3. Získá se 0,48 g produktu jako pevná bílá látka.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3456 a 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 a 1718 (CO), cm 1603 (C = C) cm’1.
Meziprodukt 21 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-6'-(2'-isopropoxy-l'—oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-on (21a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-6'-(2'-isopropoxy-T-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-on (21 b)
Ke směsi 486 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu a 300 ml bezvodého THF se v inertní atmosféře po zchlazení na -78 °C po kapkách přidá roztok 30 g 2-isopropoxy-2cyklohexenonu ve 100 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje ještě 30 minut na -78 °C a pak se po kapkách přidá roztok 46,59 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl2-azetidinonu ve 100 ml bezvodého THF. Reakční směs se udržuje 10 minut na teplotě -78 °C a pak se vlije do 300 ml chladného nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se extrahuje diethylether. Organická vrstva se promyje 150 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý odparek se promyje petroletherem. Po filtraci se získá 8,4 g sloučeniny 21a jako bílá pevná látka s teplotou tání 130 °C za rozkladu, t.l.c. se provádí při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 6. Rf = 0,21.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 3233 (NH), 1759 (C = O, β-laktam), 1680 (C = O) cm’1.
Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku a podrobí se rychlé chromatografií, čímž se získá sloučenina 21b v množství 9,2 g. t.l.c. se provádí při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 6. Rf = 0,21.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 3425 (NH), 1755 (C = O, B-laktam), 1684 (C = O), 1624 (C = C) cm'1.
-24CZ 285778 B6
Meziprodukt 22 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^l-((R)-6'-(2'-isopropoxy-T-hydroxycyklohex-2'-enyl))azetidin-2-on
K ledově chladnému roztoku 5,7 g meziproduktu 21a ve směsi 100 ml methanolu a 30 ml vody se po 10 podílech přidá v průběhu 1,5 hodin celkem 560 mg hydroborátu sodného. V průběhu přidávání se pH udržuje v rozmezí 5 až 7,5 přidáváním 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá meziprodukt 22 v množství 5,5 g jako bílá pěna.
Meziprodukt 33 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-((S)-6'-isopropoxy-r-oxocyklohexyl))]azetidin-2-on (23a) (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-((R)-6'-isopropoxy-l'-oxocyklohexyl))]azetidin-2-on (23b)
5,5 g meziproduktu 22 se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Pak se přidá 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 4 hodiny při tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. 5 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 150 ml bezvodého trichlormethanu a přidá se 4,2 g pyridiniumchlorchromanu. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 °C, načež se přidá ještě 2,8 g téže látky. Reakční směs se míchá ještě 4 hodiny, zředí se 100 ml diethyletheru a slije se od vzniklé černé pryžovité hmoty, která se pak dvakrát promyje diethyletherem. Organické roztoky se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9:1, čímž se získá 0,8 g sloučeniny 23a jako bílá pevná látka, t.l.c. se provádí při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1. Rf= 0,5.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 3416 (NH), 1755 (C=O, β-laktam), 1705 (C = O, keton) cm’1.
Další elucí se získá výsledná látka 23b jako bílá pevná látka s teplotou tání 121 °C, výtěžek je 1 g. t.l.c. se provádí s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1. Rf = 0,28.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 3416 (NH), 1759 (C = O, β-laktam), 1722 (C = O) cm’1.
Meziprodukt 24 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((R)-6'-(2'-cyklopentyloxy-l'-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-on (24a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((S)-6'-(2'-cyklopentyloxy-T-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-on (24b)
Ke směsi 140 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v hexanu a 70 ml bezvodého THF se v inertní atmosféře po zchlazení na -78 °C přidá roztok 8,5 g 2-cyklopentyloxy-2cyklohexenonu v 70 ml bezvodého THF.
-25CZ 285778 B6
Teplota se udržuje 40 minut na -78 °C a pak se přidá zchlazený roztok 11,25 g (3R,4R)-4acetoxy-3-((R)-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinonu v 70 ml bezvodého THF. Směs se udržuje 5 minut na téže teplotě a pak se vlije do 225 ml diethyletheru ve směsi se 63 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, 180 ml vody a 180 ml nasyceného roztoku síranu amonného. Směs se předchladí. Organická vrstva se promyje 2x70 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, 3 x 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 8 : 2, čímž se získá 6,82 g ekvimolámí směsi obou produktů 24a a 24b.
Sloučenina 24a se získá krystalizací ze směsi THF/P v poměru 1/5, získá se 2,1 g produktu s teplotou tání 111 až 113 °C. t.l.c. se provádí s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : l.Rf=0,29.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3412 (NH), 1757 (C = O, β-laktam), 1688 (C = O), 1626 (C = C) cm'1.
Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,45 g produktu 24b s malým množstvím produktu 24a. t.l.c. se provádí s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, Rf=0,29.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3425 (NH), 1757 (C = O, β-laktam), 1684 (C = O), 1624 (C = C) cm'1.
Meziprodukt 25 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[((2'R,6'S)-6'-(2'-cyklopentyloxy-roxocyklohex-6'-yl))]azetidin-2-on
3,2 g meziproduktu 24b se rozpustí ve 290 ml ethylacetátu, přidá se 1,35 g 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 1 hodinu hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltruje vrstvou celitu a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 : 1 až 7 : 3, čímž se získá 1,2 g produktu jako bílá pěna, t.l.c. se provádí se směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1. Rf = 0,45.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418 (NH), 1755 (C = O, β-laktam), 1722 (C = O) cm’1.
Meziprodukt 26
2-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-cyklohexanon
8,8 g 2-hydroxymethylcyklohexanonu, 10 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 4,6 g imidazolu se rozpustí při teplotě místnosti ve 100 ml DMF.
Výsledná směs se míchá 2 hodiny a pak se vlije do 200 ml petroletheru. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 60 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného, pak se vysuší, odpaří za sníženého tlaku a čistí rychlou chromatografií s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5. Rf = 0,7. Získá se 13,6 g produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3670 a 1703 cm’1.
-26CZ 285778 B6
Meziprodukt 27 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2R, 6”R)-2-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-l-oxocyklohex-6-yl]-azetidin-2-on (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2S,6R)-2-terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-l-oxocyklohex-6-yl]azetidin-2-on
28,3 ml 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu se přidá po kapkách za míchání k roztoku 125 ml 1,6 M butyllithia v hexanu a 150 ml bezvodého THF pod dusíkem a směs se zchladí na -50 °C. Pak se směs zahřeje na 10 minut na 5 °C, zchladí se na -78 °C a po kapkách se přidá 23 g meziproduktu 26 ve 100 ml THF při -70 °C. Po 1 hodině se přidá ještě 27,5 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinonu a směs se míchá ještě 40 minut při -78 °C. Pak se směs vlije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se 2 x 250 ml ethylacetátu, organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se čistí rychlou chromatografii při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10. Rf = 0,3. Získá se 17 g směsi obou produktů jako žlutá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3592, 1755 (CO, β-laktam), 1612 cm“1.
Meziprodukt 28 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((2'S)-((6'R,S)-6'-jod-l'-oxocyklohex-2'-y 1 )azetid in-2-on
K roztoku 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu ve 48,7 ml hexanu a 70 ml bezvodého THF se po zchlazení na -78 °C za míchání pod dusíkem přidá roztok 7,2 g meziproduktu la v 70 ml THF. Roztok se míchá 1,5 hodin při -70 °C, zchladí se na -78 °C a pak se pomalu přidá roztok 7,4 g jodu ve 20 ml bezvodého THF. Reakce se míchá ještě 10 minut a pak se při -78 °C přidá 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledná směs se extrahuje 2 x 150 ml etheru, organická vrstva se promyje 2x 100 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného a 100 ml vody. Pak se organická vrstva vysuší, odpaří za sníženého tlaku a 9,5 g získaného surového materiálu se užije bez dalšího čištění.
Meziprodukt 29 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butylcimethy!silyloxy)ethyl]^l-((2'S)-((6'S)-6'-fenylthio-l'-oxocyklohex-2'-yl))azetidin-2-on (29a) (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-((2'S)-2'-((6'R)-6'-fenylthio-l'-oxocyklohex-2'-yl))azetidin-2-on (29b)
7,424 g thiofenolu se rozpustí v roztoku 5,33 g hydroxidu draselného v 740 ml vody za míchání. Ke vzniklému roztoku se přidá 1,52 g tetrabutylamoniumbromidu a pak roztok 15,2 g meziproduktu 28 v 500 ml methylenchloridu. Výsledná směs se 16 hodin míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 :3, čímž se získá 4,9 g thiofenolu a 5,34 g výsledných látek 29a a 29b ve směsi s meziproduktem la. Směs se chromatografuje při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 9:1, čímž se získá nejprve 0,1 g produktu 29a a pak 1,1 g směsi produktu 29a a 29b. Tento druhý materiál se dále čistí pomocí HPLC na oxidu křemičitém s použitím n-hexanu a
-27CZ 285778 B6 ethylacetátu v poměru 8 : 2, rychlost 10 ml/min, detekce v UV záření při 275 nm, čímž se získá 0,7 g produktu 29a jako bílá pevná látka s teplotou tání 116 až 117 °C (cyklohexan) a 0,12 g produktu 29b jako světležlutá pevná látka s teplotou tání 65 až 67 °C.
Meziprodukt 30 (3S,4R)-3-[(R}-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2'S,6'R)-2'-methoxy-r-hydroxycyklohex-6'-yl]azetidin-2-on
K. roztoku 0,1 g meziprodukt 14 v 10 ml methanolu se přidá při teplotě 0 °C celkem 10 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 22 °C, pak se vlije do 30 ml diethyletheru, promyje se 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 70 mg výsledné látky jako bílý prášek, t.l.c. s použitím diethyletheru. Rf = 0,20.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3700, 3609, 3418, 1753 cm'1.
Meziprodukt 31 (3 S,4R)-3-[(R)-1 -(terč .buty Id imethylsily loxy)ethy l]^l-[(2'S,6'R)-2 '-methoxy-1 '-oxocyklohex-6'-yl]azetidin-2-on
K roztoku 70 mg meziproduktu 30 v 8 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá směs 80 ml pyridiniumchlorchromanu v bezvodém dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 4 hodiny při 22 °C, pak se zředí 30 ml diethyletheru, směs se slije od černé pryžovité látky a zfiltruje vrstvou florisilu. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 30 mg produktu jako bleděžlutý prášek, t.l.c. s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 6. Rf = 0,43.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418, 1757, 1718 cm'1.
Meziprodukt 32 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[( 1 'S,2'S,6'R)-2'-methylamino-l hydroxycyklohex-6'-y 1] azet id i n-2-on
K roztoku 5g meziproduktu 14 ve 150 ml 96% ethanolu a 50 ml vody se přidá 30 ml 40% roztoku methylaminu ve vodě a 1,67 g chloridu amonného. Výsledná směs se 15 hodin zahřívá na teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se vlije do směsi 150 ml dichlormethanu a 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 120 ml dichlormethanu, organická vrstva se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 5,2 g výsledného produktu jako bílá pěna, t.l.c. při použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 23 : 7 : 0,5. Rf = 0,75.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3416 a 1753 cm'1.
Meziprodukt 33 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]—4-[(l'S,2'S,6'R)-2'-(N-allyloxykarbonyl-N-methylamino)-l'-hydroxycyklohex-6'-yl)azetidin-2-on
-28CZ 285778 B6
K roztoku 5,2 g meziproduktu 32 ve 120 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 2,2 ml allylchlormravenčanu a 3,5 ml 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C, pak se zředí 60 ml dichlormethanu a promyje se 2 x 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rozetřením s 30 ml diethyletheru, čímž se získá 4,54 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 159 až 161 °C. t.l.c. s použitím dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Rf = 0,64.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3414, 1753, 1688 cm“1.
Meziprodukt 34 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2'S,6'R)-2'-N-allyloxykarbonyl-Nmethylamino-l'-oxocyklohex-6'-yl]azetidin-2-on
Metoda A
K roztoku 1,8 g meziproduktu 33 v 50 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá 2,2 g pyridiniumchlorchromanu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 22 °C, zfiltruje se přes vrstvu florisilu, promyje se 200 ml ethylacetátu a výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá 1,0 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 140 až 142 °C.
Metoda B
K. roztoku 3,35 ml oxalylchloridu v 15 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě -70 °C přidá roztok 3,35 ml dimethylsulfoxidu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu po kapkách v průběhu 15 minut. Po této době se v průběhu 20 minut přidá ještě roztok 4,34 g meziproduktu 33 ve 35 ml bezvodého dichlormethanu po kapkách a pak se roztok míchá 2 hodiny při teplotě -70 °C, pak se přidá 14 ml triethylaminu a současně se roztok udržuje 10 minut na -40 °C. Pak se roztok promyje 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Surový produkt se rozetře se směsí 40 ml petroletheru a 10 ml diethyletheru, čímž se získá 3,71 g produktu jako bílý prášek s teplotou tání 140 až 142 °C. t.l.c. při použití diethyletheru, Rf=0,3. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 3414, 1763, 1718, 1691 cm“1.
Meziprodukt 35 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2'S,6'R)-2'-{N-allyloxykarbonyl-Nmethylamino)-l-oxocyklohex-6'-yl)-l-allyloxalyl]azetidin-2-on
K roztoku 3,77 g meziproduktu 34 v 50 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě 22 °C přidá 0,15 g pevného uhličitanu draselného a pak 3 ml allyloxalylchloridu. Pak se po kapkách v průběhu 5 minut přidá 6 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 22 °C a pak se promyje 2 x 90 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 2 x 90 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 1:1, čímž se získá 4,0 g produktu jako bezbarvý olej, t.l.c. při použití diethyletheru, Rf = 0,76.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 1809, 1753 a 1703 cm“1.
-29CZ 285778 B6
Meziprodukt 36
2-(2-benzyloxyethoxy)cyklohexanon
Směs 13,7 g dimemího 2-hydroxycyklohexanonu, 20 g 2-benzyloxyethanolu a 2 g kyseliny ptoluensulfonové se rozpustí v 500 ml xylenu v baňce s okrouhlým dnem, opatřené Dean Stárkovým přístrojem a směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se zchladí, promyje 3 x 50 ml hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se čistí rychlou chromatografii při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40, čímž se získá 20 g produktu o Rf 0,5.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1722 (C = O), 1603 (C = C) cm’1.
Meziprodukt 37 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-([S)-6'-(2-benzyloxyethoxy)- '-oxocyklohexyl]]azetidin-2-on
12,7 g 2,2,6,6,tetramethylpiperidinu se po kapkách přidá k roztoku 33 ml 2,5M n—butyllithia v hexanu a 150 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem při teplotě -70 °C. Reakční směs se zahřeje na 10 °C, znovu se zchladí na -70 °C a pak se pomalu přidá 18,72 g meziproduktu 36, přičemž teplota se udržuje pod -70 °C. Po skončeném přidávání se roztok udržuje ještě 15 minut na téže teplotě a pak se přidá 11,48 g meziproduktu A ve 200 ml tetrahydrofuranu v průběhu 30 minut, přičemž teplota se udržuje pod -70 °C. Reakce se po 5 minutách zastaví směsí 100 ml nasyceného chloridu amonného a 200 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se, odpaří za sníženého tlaku a čistí rychlou chromatografii s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15 až 30 : 70, čímž se získá 2,2 g produktu o Rf 0,65.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3418 (NH), 1757 (C = O, β-laktam), 1718 (C = O), 1603 (C = O) cm’1.
Meziprodukt 38 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-[(S)-6'-(2-azidoethoxy)-l'oxocyklohexyl]]azetidin-2-on
K roztoku 3,7 g meziproduktu 37 ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 2,6 g trifenylfosfinu a 1,8 g azidu sodíku. Pak se přidá v průběhu 10 minut 3,4 g tetrabrommethanu. Po hodinách se směs zředí 50 ml diethyletheru a promyje se 3 x 30 ml vody. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 7 : 3, čímž se získá 2,6 g produktu jako bezbarvý olej, t.l.c. při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 : 1, Rf = 0,8.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3161 (N-H), 1759 (laktam), 1707 (C=O) cm“1.
-30CZ 285778 B6
Meziprodukt 39 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy]ethyl)-4-[(R)-2'-[(S)-6'-(2-azidoethoxy)(R/S)-l'-hydroxycyklohexyl]]azetidin-2-on
K. roztoku 2,6 g meziproduktu 38 v 70 ml methylalkoholu se při teplotě -10 °C v průběhu 15 minut přidá 0,4 g borohydridu sodíku a pak se po 1 hodině reakce zastaví přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 2 x 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří, čímž se získá 2,8 g výsledné látky ve formě obou diastereoisomerů. t.l.c. při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 95 : 5, Rf = 0,6.
Spektrum v infračerveném světle vCDC13 má maxima při 3416 (N-H, OH), 2108 (N3), 1753 (laktam) cm-1.
Meziprodukt 40 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^l-[(R)-2'-[(S)-6'-(2-allyloxykarbonylam inoethoxy)-1 '-oxocyklohexy 1] ] azetidin-2-on
K roztoku meziproduktu 39 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,6 g trifenylfosfinu, směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá 0,09 ml vody. Po 12 hodinách se směs zchladí na -5 °C a pak se přidá 0,9 ml N-ethylpiperidinu a 0,8 ml allylchlormravenčanu. Po 3 hodinách se směs zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 30 ml zchlazeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší, odpaří a čistí na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4. Získaný materiál se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu, v průběhu 40 minut se přidá 2,6 g pyridiniumchlorchromanu a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se směs zfiltruje přes celit a promyje se 2 x 20 ml zchlazeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší a chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 2 : 8, čímž se získá 0,75 g produktu ve formě bezbarvého oleje, t.l.c. při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9 : l,Rf=0,4.
Spektrum v infračerveném světle vCDC13 má maxima při 3458 a 3418 (N-H), 1757 (laktam), 1718(C = O), 1603 (C = C) cm’1.
Meziprodukt 41
Benzyl 2-[(3 S,4R)-3-[(R)-l-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(2'S,6'R)-2'-methoxy-l oxocyklohex-6'-yl] azetid in-2-on-1 -y l]-2-hydroxyacetát
K roztoku 0,6 g meziproduktu 2a v 5 ml bezvodého toluenu se přidá 0,83 g benzylglyoxylátu a molekulové síto 3A. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hodiny s použitím Dean Stárková přístroje k odstranění vody a pak se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2, čímž se získá 0,67 g produktu jako směs dvou isomerů.
t.l.c. s použitím cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Rf = 0,61 a 0,72.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3490 (O-H), 1753 (C = O, β-laktam), 1713 (C = 0, ester) cnf1.
-31CZ 285778 B6
Meziprodukt 42
Ethyl 2-[(3'S,4'R)-3'-[(R)-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4'-[(2'S, 6'R)-2'-methoxy-1'-oxocyklohex-6'-y l]azetidin-2'-on-l'-yl]-2-hydroxyacetát
K. roztoku 0,1 g (3S,4R)-3-[(R)-r-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]^l-[(2S,6R)-2methoxy-l-oxocyklohex-6-yl]azetidin-2-onu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,5 g ethylglyoxylátu, 0,02 ml Ν,Ν,Ν-triethylaminu a molekulové síto 3A. Směs se míchá 17 hodin při 22 °C, zředí se 30 ml ethylacetátu, promyje 3 x 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu při použití EE/P v poměru 3/7, čímž se získá 0,1 g produktu jako bezbarvý olej, jde o směs isomerů v poloze 2 v poměru 1 : 1. t.l.c. s diethyletherem, Rf=0,63 a 0,51. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 3524 (O-H), 1747 (C=O, β-laktam), 1715 (C=O, ester) cm'1.
Příklad 1
Příklad la
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methylthio-l 0-( l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledově chladnému roztoku 3,85 g meziproduktu 6a ve 200 ml dichlormethanu se přidají 3 g uhličitanu draselného. Pak se směs 10 minut míchá a přidá se nejprve 5,57 g allyloxalylchloridu a pak 3,48 g pyridinu. Reakce se míchá 1,5 hodiny při 25 °C a pak se zředí dichlormethanem, zfiltruje, promyje ledovou vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 5,37 g oxalimidosloučeninyjako meziproduktu, který se rozpustí ve 150 ml bezvodého sílánu a přidá se ještě 9,97 g triethylfosfitu. Získaný roztok se vaří 6 hodin, pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi EE/P v poměru 3/7, čímž se získá 1,78 g produktu ve formě žlutého oleje. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 1772 a 1717 cm'1. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6,00 (m), 5,43 (m), 5,26 (m), 4,75 (m), 4,70 (m), 4,17 (m), 3,41 (m), 3,20 (dd), 2,02 (s), 1,9-1,7 (m), 1,23 (d), 0,88 (s) a 0,080 (s) ppm.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Příklad lb
Allyl (8R,9R,10S,12R)-10-(l-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lc
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-ethoxy-l 0-( l-terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad ld
Allyl (8S,9R, 1 OS, 12R)-10-( l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
-32CZ 285778 B6
Příklad le
Allyl (4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-methyl-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lf
Allyl (4R,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lg
Allyl (8R,9R,10S,12R)-4,4-dimethoxy-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lh
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad li
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lj
Allyl (4R,8R,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lk
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 11
Allyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-lazabicyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad lm
Allyl (8S,9R,10S,12R)—4-methoxy-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2,4-dien-2-karboxylát.
Příklad ln
Allyl (8R,9R, 10S,12R}-4-methoxy-l 0-(1-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2,4-dien-2-karboxylát.
Fyzikální vlastnosti svrchu uvedených látek a modifikace reakčních podmínek jsou uvedeny v následující tabulce:
-33CZ 285778 B6
Příklad 1
| r*> | O | z—s | z—s | ||||||||
| u | 73 | 73 | “O | 75 | 73 | 73 | Ό | ||||
| X | E | 73 | 73 | Ό | Ό | O | 75 | 73 | |||
| Q | s_z | s^z | s^Z | ||||||||
| o | r- | © | cn | © | CM | cn | 00 | on | |||
| Ξ | — | no | — | O | o | r* | r- | ||||
| tÁ | Q. | Tf | cn | cn | cn | cn | cn | ||||
| z“s | z“s | z~\ | z-“\ | x—s | s“*-. | S | |||||
| 00 | E | E | E | Ξ | E | E | E | E | |||
| N«Z | s_z | s_z | |||||||||
| 1 | I | O | O | 00 | © | — | |||||
| X | o | — | Γ- | © | +T | © | © | ||||
| J | cn | cn | cn | CN | cn | cn | CM | CM | |||
| — E Q § Q 22 O .« | Ξ Q | CN | cn | © | CN | cn | 00 | CM | CM | ||
| Γ*- | r* | r* | \o | r* | ΜΊ | r* | r* | r- | |||
| o£ 5 | r- | r* | r- | r~ | c** | r- | r- | ||||
| »— co. | ·*“ | ||||||||||
| o | 0D | ||||||||||
| >N χυ | se | E | |||||||||
| Τη | 00 | CN | © | CN | Ό- | cn | r- | — | cn | ||
| > | — | n· | CN | — | © | © | CM | © | — | ||
| < | < | < | < | < | |||||||
| c O Cl | & | m | ω | ω | Ltí | ω | ω | ω | m | ||
| = N | ω | <n x | - X | CN x | <N X | — ω | — ω | — | — X | ||
| ω 2 | ω | r< U | cn t_> | oo O | oo O | o a. | cn a. | — Cl | CN O | ||
| -C | |||||||||||
| CO | un | un | |||||||||
| o | NO | cn | r- | •/Ί | cn | CN | |||||
| ω | E | ||||||||||
| o | O | »n | 00 | un | 'Ώ | ||||||
| CL | *“ | ·“ | un | — | — | r* | CM | ||||
| c | |||||||||||
| o | Ě | O | © | © | © | © | |||||
| X | un | ΜΊ | © | © | © | © | © | © | © | ||
| ·— | CM | KO | CN | cn | CM | cn | •o | ||||
| J= | |||||||||||
| 05 | un | un | ΙΖΊ | ||||||||
| O | — | cn | CM | CN | CM | tT | — | — | |||
| m | |||||||||||
| o | oo | in | |||||||||
| o | o | Ό | r* | t}· | r- | ||||||
| n | CN | 7f | CM | 00 | |||||||
| X | cn | in | © | CN* | M0 | © | CM | © | © | ||
| OD | 00 | cn | |||||||||
| Tt | o | 00 | m | Γ- | NO | \o | © | ||||
| 4> N <0 | Cn | ud | © | — | — | © | CM | — | |||
| ffl | a | < | < | < | |||||||
| £· | >> | =n | ω | >% | ω | >% | On | >» | ω | ||
| a. | CL | E- | 2- | H | CL | CL | CL | E- | |||
| 73 | |||||||||||
| ¢0 'u X O θ Ξ | OD | r•ΖΊ | 00 | r- | Ό | © | cn © | 0Ί | © | ||
| CS | uS | od | ó | CN | — | — | — | ||||
| £ rj <υ | *E | ||||||||||
| o | o | © | © | © | |||||||
| •XJ X O u | o | CN | © | © | © | © | vn | © | |||
| CN | CM | ΜΠ | 00 | CM | cn | oo | cn | CN | |||
| OD | «ΖΊ | cn | CN | ||||||||
| OO | O | o* | © | CM | un | CM | MD | cn | |||
| N 75 | cn | úd | ó | CM | © | cn | © | CM | |||
| Q -w | xj | CO | -O | 73 | CO | <υ | o | (¼. | X) | Q | |
| > E | Ό | CN | no | NO | CM | ||||||
| O | |||||||||||
| CO | |||||||||||
| XJ | |||||||||||
| nC | CO | x> | Q | -o | OJ | u. | OD | J= | |||
| Cu | ’“* | ·“· | ”“ |
Příklad 1 - pokračování
| Os | z—>s | z—s | ||||||
| o | 73 | Ό | Ό | Ό | Ό | |||
| X | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | |||
| Q | ||||||||
| o | ΤΓ | r* | © | © | r* | |||
| E | <C | © | CM | n· | ||||
| Qž | CL | cn | Tt | *0* | n· | cn | ||
| z-*\ | z~*s | z~\ | ||||||
| z | 00 | E | E | E | Ξ | E | ||
| •s-x | ||||||||
| 1 | X | O | © | »n | ||||
| X | o | 00 | cn | m | ||||
| -1 | ni | cn | ni | cn | cn | |||
| — E o § U .£ | E Q | CN | CM | CM | CM | Tt | ||
| r- | n* | r- | F- | n- | ||||
| aí Λ | n· | n- | r* | r* | n* | |||
| » ca. | ||||||||
| .x | ||||||||
| >N | OD | |||||||
| — | \o | cn | CM | r- | ||||
| > | o | o | © | — | © | |||
| m | < | < | ||||||
| C XJ Cl | ω | ω | ω | CL | ω | |||
| = N | — | ω | — X | - X | — ω | — X | cm | |
| ω 2 | o | a. | ČK U | ót U | σ\ ω | X o | 00 | |
| «Λ | J= | |||||||
| CQ | ||||||||
| n- | 00 | vn | cn | cm | ||||
| η w | 1 | |||||||
| O | ||||||||
| 0- | cn | 00 | un | ΜΊ | IT) | |||
| c | ||||||||
| ml | o | © | © | © | ||||
| O | o | © | © | © | ||||
| cn | ·“ | |||||||
| -C | ||||||||
| CQ | cn | |||||||
| XJ | ’Τ | o | — | — | ||||
| o | OD | |||||||
| o | ||||||||
| n | ΚΊ | 00 | n- | 00 | ||||
| — | ni | © | cn | © | ||||
| efi | ni | |||||||
| O N «<Q | Γ- | ΤΓ | vn | — | ni | |||
| o | © | © | ni | |||||
| CQ | α | < | < | < | < | |||
| ω | ω | ω | >> | ω | ||||
| i- | í- | f- | CL | H | ||||
| __ “O | ||||||||
| CQ u. X O | OD | |||||||
| o Ξ | ||||||||
| L> | oo | 00 | 00 | Os | ||||
| 75 2? | Φ | — | © | cn | ni | |||
| ΞΈ | ml | © | © | © | © | |||
| O O | cn | \o | n- | •n | ||||
| OD | ni | cn | tT | m | ||||
| N | — | ni | — | ni | ni | |||
| 2 | ||||||||
| O | ||||||||
| '>> CQ > E | XJ | Ό | <υ | -O | 0D | -C | ||
| ·“ | CM | —1 | ||||||
| Ό | ||||||||
| CQ | ||||||||
| XJ | ||||||||
| mZ | _* | E | CQ | |||||
| CL |
TEA = triethylamin •Z1
Příklad 2
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-(terc.butyldimethylsilyIoxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
0,5 g meziproduktu 2a se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu, přidá se 150 mg bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá pod dusíkem při teplotě 23 °C. Pak se přidá0,2 ml allyloxalylchloridu a pak ještě 0,2 ml triethylaminu. Reakční směs se 40 minut míchá a pak se zfiltruje. Filtrát se promyje 50 ml vody, pak 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku na olejovitý odparek, který se rozpustí ve 30 ml bezvodého xylenu. Přidají se 2 ml triethylfosfitu a směs se 3 hodiny zahřívá za míchání na 140 °C. Pak se směs zchladí, odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje při použití směsi CH(EA v poměru 8/2, čímž se získá 80 mg produktu jako bezbarvý olej.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1772 (β-laktam), 1717 (C = O), 1634 (C = C), cm’1. ’Η-NMR δ (CDC13): 6,0 (m), 5,45 (m), 4,98 (m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3.28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6-1,2 (m), 1,25 (d), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
Příklad 3
Allyl (8R,9R, 1 OS, 12R)-4-oxo-l 0-( l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
10% vodný roztok kyseliny šťavelové se přidá za míchání magnetickým míchadlem k suspenzi 10 g silikagelu 60 pro chromatografíí s průměrem částic 70 až 230 mesh ve 20 ml methylenchloridu. Po 2 až 3 minutách se přidá 4,31 g sloučeniny z příkladu lg a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a promyje 200 ml methylenchloridu. Methylenchloridové vrstvy se spojí, promyjí 1% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší a odpaří na 3,15 g produktu ve formě žlutého oleje. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1786, 1736 a 1696 cm'1.
Příklad 4
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hydroxy-10-(l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 1 g sloučeniny z příkladu 3 ve 20 ml methanolu a 10 ml vody se přidá v průběhu 10 minut po pěti podílech 180 mg hydroboratu sodného. V průběhu přidávání se pH udržuje v rozmezí 4 až 7 přidáváním 1% kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší a odpaří na 980 mg produktu ve formě bílého oleje. Spektrum v infračerveném světle má maxima při 1774 a 1693 cm'1 (CDC13).
-36CZ 285778 B6
Příklad 5
Příklad 5a
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4—methylthio-1 0-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 1,75 g sloučeniny z příkladu la v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,32 g kyseliny octové a 3,05 g tetrabutylamoniumfluoridu v 11,7 ml tetrahydrofuranu, roztok má koncentraci 1,0 M. Směs se míchá 20 hodin při 25 °C, pak se zředí 250 ml diethyletheru, načež se promyje 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, směsí vody a ledové drti a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří a vysuší ve vakuu na hustý olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití EE/P v poměru 7/3, čímž se získá 0,52 g výsledného produktu jako žlutý olej. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1772 a 1720 cm“1, 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ : 5,96 (m), 5,43 (dq), 5,27 (dq), 4,80 (m), 4,67 (m), 4,21 (dd), 4,20 (m), 3,48 (m), 3,25 (dd), 2,01 (s), 2,10-1,60 (m), 1,50 - 1,30 (m) a 1,32 (d) ppm.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Příklad 5b
Allyl (8R,9R,10S,12R)-10-l-(hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo-[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5c
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-ethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5d
Allyl (8S,9R,10S,12R)-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2karboxylát.
Příklad 5e
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5f
Allyl (4R,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-methylthio-l0-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-karboxylát.
Příklad 5g
Allyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-hydroxy-l0-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
-37CZ 285778 B6
Příklad 5h
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxyIát.
Příklad 5 i
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl}-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 5k
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
Příklad 51
Allyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát.
| Příklad č. | Meziprodukt č. | mg | TBAF O | AcOH g | THF ml | Čas h | Eluční rozp. | Výtěžek mg | IR CDC13 β-laktam cm-1 | 1H-NMR CDCI3 H8 H9 ppm |
| 5a | Ia | 3.05 | 1.75g | 3.05 | 2.23 | 70 | EE/P 7:3 | 520 | 1772 | 3.48(m) 4.2(dd) |
| 5b | lb | 900 | 1.80 | 1.40 | 30 | 20 | EE/P 3:1 CH/EA 9:1 EA/CH 8:2 | 300 | 1772 | 2.86(m) 3.69(dd) |
| 5c | lc | 220 | 0.16 | 0.26 | 20 | 48 | 20 | 1771 | 3.25(m)4.14(dd) | |
| 5d | ld | 1.02g | 1.96 | 1.51 | 30 | 24 | 380 | 1769 | 2.80(m) 4.15(dd) | |
| 5e | le | 220 | 0.54 | 0.52 | 7 | 16 | CH/EA 7:3 | 110 | 1771 | 3.05(m) 3 69(dd) |
| 5f | lf | 250 | 0.47 | 0.35 | 7 | 24 | EE | 60 | 1771 | 3.43(m) 3.72(dd) |
| 5g | 10 | •g | 2.50 | 1.42 | 30 | 20 | EE | 320 | 1774 | 2.97(m)3.76(dd) |
| 5h | lh | 400 | 0.70 | 0.44 | 10 | 18 | EE | 110 | 1771 | 3.06(m)3.75(dd) |
| 5i | li | 800 | 2.35 | 1.15 | 50 | 24 | EA/CH 1:1 CH/EA | 430 | 1774 | 2.94(m) 3.80(dd) |
| 5j | Ij | 500 | 2.18 | 1.05 | 25 | 24 | 180 | 1772 | 2.93(m) 3.69(dd) | |
| 5k | lh | 400 | 0.78 | 0.84 | 20 | 16 | CH/EA 1:1 CH/EA 6:4 | 100 | 1769 | 3.10(m) 4.13(dd |
| 51 | li | 270 | 0.81 | 0.40 | 30 | 24 | 80 | 1772 | 2.83(m) 4.20(dd) |
Příklad 6
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methoxy-l 0-( l-hydroxy)ethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát mg sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přidá se 0,09 ml kyseliny octové a pak 0,45 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 48 hodin při 23 °C, pak se zředí 50 ml ethylacetátu, extrahuje 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi CH(EA, čímž se získá 20 mg produktu ve formě oleje.
-38CZ 285778 B6
Spektrum v infračerveném světle vCDCl3 má maxima při 3609 (O-H), 1772 (β-laktam), 1717 (C = O), 1642 (C = C)cm“‘.
'H-NMR (CDCI3): 5,96 (m), 5,43 (m), 5,27 (m), 4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), 4,23 (m), 4,19 (dd), 3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9 - 1,8 (m), 1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d) ppm.
Příklad 7
Příklad 7a
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylsulfmyl-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,15 g sloučeniny z příkladu 5a ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se v průběhu 15 minut při teplotě -78 °C po kapkách přidá 0,77 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové v 10 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při -78 °C, pak se promyje 3% vodným roztokem siřičitanu sodného, pak ledovým 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 0,10 g výsledného produktu ve formě čirého oleje. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 1778, 1717 a 1040 cm“1.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5,96 (m), 5,35 (m), 4,77 (m), 4,23 (m), 3,29 (m), 3,10 (m), 2,68 2,55 (m), 2,58 (s), 2,2 - 1,6 (m), 1,5-1,4 (m) a 1,30 (d), ppm.
Příklad 7b
Při použití svrchu uvedeného postupu, avšak při reakční teplotě -40 °C je možno získat při použití 190 mg sloučeniny z příkladu 5h a 96 mg kyseliny 3-chlorperoxybenzoové také 113 mg allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methylsulfinyl-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03,8] undec-2-en-2-karboxy látu.
Příklad 8
Příklad 8a (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methylthio-l 0-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
K. roztoku 500 mg produktu z příkladu 5a a 78 mg trifenylfosfinu ve směsi 3 ml bezvodého dichlormethanu a 3 ml ethylacetátu se přidá roztok 246 mg 2-ethylhexanoátu draselného a 86 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia ve 4 ml dichlormethan. Směs se 30 minut míchá, pak se přidá 25 ml diethyletheru, získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší, čímž se získá 400 mg produktu jako žlutá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1749, 1701 a 1589 cm“1.
’Η-NMR (300 MHz, D2O-aceton) δ: 4,53 (m), 4,06 (m), 4,02 (m), 3,24 (m), 3,18 (m), 1,83 (s), 1,85 - 1,50 (m), 1,4 - 1,2 (m) a 1,10 (d) ppm.
Při použiti tohoto postupuje možno získat ještě následující sloučeniny. Specifické podrobnosti jednotlivých postupů jsou pak uvedeny v následující tabulce.
-39CZ 285778 B6
Příklad 8b (8R,9R, 1 OS, 12R)— 10-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8c (4S,8S,9R,10S,12R)-4-ethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8d (8S,9R, 1 OS, 12R)-10-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8e (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8f (4R,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8g (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hydroxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8h (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8 i (4S,8R,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxylát draselný.
Příklad 8j (4R,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-methyl-l 0-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxyIát draselný.
Příklad 8k (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methyl-l 0-( 1-hydroxyethyl-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2en-2-karboxylát draselný.
Příklad 81 (4R,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03,8]undec2-en-2-karboxylát draselný.
-40CZ 285778 B6
Příklad 8m (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-methylsulfinyl-l 0-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný.
| Příklad č. | Výchozí m. | pph3 mg | K’ (g) | Pd(Ph3)4 mg | Rozpouštřdlo | Objem ml | Čas min | Objem EE ml | Výtčžek mg | IR Nujol β-laktam cm1 | lH-NMR(D20-aceton) H8 H9 PPm | |
| Př. | mg | |||||||||||
| 8a | 5a | 500 | 78 | 246 | 85 | MC/E A | 6 | 30 | 25 | 400 | 1749 | 3.18(m)4.02(m) |
| 8b | 5b | 35 | 6 | 25 | 9 | MC/E A 1:1 | 2 | 10 | 5 | 10 | 1778 | 2.75(m) 3.50(m) |
| 8c | 5c | 50 | 4 | 25 | 5.2 | MC/E A 2:3 | 5 | 60 | 5 | 6 | 1738 | 3.13(m) 4.1 Ifdd) |
| 8d | 5d | 200 | 36 | 127 | 48 | MC/E A 1:1 | 5 | 30 | 10 | 112 | 1755 | 2.70(m)4.06(dd) |
| 8e | 5e | 100 | 10 | 60 | 10 | MC/E A | 5 | 5 | 5 | 60 | 1751 | 3.00(m) 3.49(dd) |
| 8f | 5f | 70 | 9 | 45 | 14 | MC/E A 1:1 | 2 | 45 | 10 | 40 | 1753 | 3.15(m) 3.52(dd) |
| 8g | 5g | 280 | 52 | 230 | 63 | THF | 7 | 10 | 10 | 110 | 1767 | 2.95(m) 3.54(dd) |
| 8h | 5h | 100 | 9 | 72 | 15 | MC/E A 1:1 | 4 | 30 | 7 | 20 | 1742 | 2.91(m)3.59(dd) |
| 81 | 5i | 200 | 20 | 182 | 15 | MC/E A 2:1 | 6 | 30 | 2 | 30 | 1751 | 2.84(m) 3.62(dd) |
| 8j | 5j | 150 | 13.5 | 88 | 20 | MC/E A | 10 | 10 | 10 | 120 | 1751 | 2.75(m) 3.53(dd) |
| 8k | 5k | 100 | 9 | 58 | 13 | MC/E A | 6 | 240 | 10 | 60 | 1751 | 2.97(m) 3.90(dd) |
| 81 | 51 | 80 | 15 | 45 | 8 | MC/E A 1:1 | 2 | 60 | 3 | 65 | 1751 | 2.68(m) 4.05(m) |
| 8m | 5m | 90 | 6 | 54 | 15 | MC/E A 1:1 | 4 | 30 | 5 | 40 | 1751 | 2.93(m) 4.04(dd) |
Příklad 9 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxylát draselný mg produktu z příkladu 6 se rozpustí ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se roztok, získaný z 0,5 M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v 0,1 ml ethylacetátu, 5 mg paladium(tetrakis)trifenylfosfinu a 3 mg trifenylfosfinu v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 23 °C a pak se zředí směsí ethyléteru a petroléteru v poměru 1:1. Získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje se směsí ethyléteru a petroléteru a pak se vysuší, čímž se získá 5 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 1751 (β-laktam), 1589 (C=O) cm'1.
-41 CZ 285778 B6
H*NMR 6 CDC13: 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m), 3,26 (dd), 3,08 (s), 2,99 (m), 1,83 (m), 1,71 (m), 1,53 (m), 1,41 (m), 1,2 (m), 1,11 (d), ppm.
Příklad 10 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylsulfinyl-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
K roztoku 160 mg produktu z příkladu 7a a 9 mg trifenylfosfinu ve 4 ml směsi bezvodého dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1 se přidá 80 mg 2-ethylhexanoátu draselného a 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Směs se 45 minut míchá a pak se přidá 5 ml diethyléteru. Získaná pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyléterem a vysuší, čímž se získá 25 mg produktu ve formě žluté pevné látky. Spektrum v infračerveném světle (nujol) má maximum 1751 cm’1.
‘H-NMR δ (D,O)-aceton): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,58 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m) a 1,09 (d) ppm.
Příklad 11
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-trimethylsilyloxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-l 1oxo-1 -azatricyklo [7,2,0,03,8]undec-2-en-2-karboxy lát
K. ledovému roztoku 2,7 g meziproduktu 11 v 50 ml dichlormethanu se přidá 1,8 g uhličitanu draselného. Směs se 10 minut míchá a pak se přidá 2,7 ml triethylaminu. Pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá Allyloxalylchlorid v roztoku v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se hodinu míchá a pak se zfiltruje, promyje se 3 x 200 ml vody a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá surový oxalimidový meziprodukt, který se rozpustí v 50 ml bezvodého xylenu a pak se přidá ještě 6,7 ml triethylfosfitu. Získaný roztok se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroléteru a diethyléteru v poměru 8:2, čímž se získá 1,6 g produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 1771 (C=O), 1751 (COO), 1634(C=C)
Příklad 12
Allyl (4S,8S,9R,1 OS, 12R)-4—hydroxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
1,4 g sloučeniny z příkladu 11 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při 0 °C. Přidá se 0,5 ml kyseliny octové a pak 2,8 ml 1,1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C, pak se přidá ještě 0,5 ml kyseliny octové a 1 ml tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 45 minut míchá a pak se vlije za míchání do ledové směsi 150 ml diethyletheru a 100 ml 2,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 2 x 200 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se na 1,1 g produktu ve formě čirého oleje. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1772 (C = O), 1717 (COO), 1634 (C = C) cm’1.
-42CZ 285778 B6
Příklad 13
Allyl (4S,8S,9R, 10S,12R)-4-methoxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylát g sloučeniny z příkladu 12 se rozpustí ve 100 ml diethyletheru pod dusíkem a roztok se zchladí na-78 °C. Pak se přidá 0,54 ml methyltrifluormethansulfonátu a pak ještě po kapkách v průběhu hodin 7,8 ml, 0,5M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu, pak se přidá ještě 0,3 ml methyltrifluormethansulfonátu a pak po kapkách ještě 4 ml 0,5M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu. Směs se nechá 1 hodinu stát, pak se vlije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje 2 x 200 ml 1% roztoku chladné kyseliny chlorovodíkové, pak vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití P/EE v poměru 7/3, čímž se získá 370 mg produktu ve formě bezbarvého oleje. Rf = 0,45.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1772 (C = O), 1717 (COO), 1634 (C = C)cm_1.
Příklad 14
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methoxy-l 0-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
370 mg sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí ve 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přidá se 0,5 ml kyseliny octové a pak 2,85 ml 1,1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 2 x 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na žlutý olej, který se čistí chromatografií při použití diethyletheru, Rf = 0,4. Získá se 180 mg produktu ve formě bílého oleje.
Spektrum v infračerveném světle vCDC13 má maxima při: 3609 (OH), 1772 (C = O), 1717 (COO), 1642 (C = C) cm’1.
Příklad 15 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxylát draselný
K roztoku 420 mg sloučeniny z příkladu 14 a 15 mg trifenylfosfmu v bezvodém tetrahydrofuranu se rychle přidá roztok 30 mg tetrakis(trifenylfosfín)paladia ve 2 ml tetrahydrofuranu a 3 ml 0,5M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného. Reakční směs se 30 minut míchá, pak se vzniklá bílá pevná látka oddělí odstředěním, promyje se 3 x 10 ml směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu v poměru 8:2a2xl0ml diethyletheru a pak se suší ve vakuu, čímž se získá 400 mg produktu.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3609 (OH), 1772 (C = O), 1717 (COO), 1642 (C=C), cm’1.
'H-NMR (D2O-aceton) δ: 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd, 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m), 1,09 (d) ppm.
-43CZ 285778 B6
Příklad 16
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-allyloxykarbonylamino-l 0-[ l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]1 l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 2 g meziproduktu 17 ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,68 g pevného uhličitanu draselného. Směs se 30 minut míchá a pak se přidá 0,88 g allyloxalylchloridu a pak ještě 0,59 g triethylaminu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá ještě 0,88 g allyloxalylchloridu a 0,59 g triethylaminu. Po 15 minutách se reakční směs zředí dichlormethanem, zfiltruje, promyje se 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla se získá surová oxalimidosloučenina jako meziprodukt, který se rozpustí ve 130 ml bezvodého xylenu, načež se přidá 7,4 ml triethylfosfitu. Získaný roztok se zahřívá 2,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi EE/P v poměru 9/1, čímž se získá 1,7 g produktu jako žlutý olej.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při 3425, 1769, 1742, 1649 cm-1.
Příklad 17
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-allyloxykarbonylamino-l 0-( 1 -hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricykIo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledovému roztoku 0,98 g sloučeniny z příkladu 16 v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,93 g kyseliny octové a 1,83 g pevného trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do vody a extrahuje 3 x 180 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1, čímž se získá 0,4 g produktu jako bílá pěna.
Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při: 3447, 1772, 1718 cm“1.
Příklad 18
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylová
Roztok 0,4 g sloučeniny z příkladu 17 a 0,24 g kyseliny octové v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se 15 minut míchá pod dusíkem. Pak se přidá ještě 0,65 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá 0,23 g produktu jako bleděžlutá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3364 - 2669, 1767, 1872 cm“1.
’Η-NMR (300 MHz, D2O-aceton): 5,0 (m), 4,12-4,0 (m), 3,32 (m), 3,09 (m), 2,0-1,5 (m), 1,25 (m), 1,12 (d).
-44CZ 285778 B6
Příklad 19
Allyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-allyloxykarbonylaminomethyl)-l 0-[ l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
0,48 g meziproduktu 20 se rozpustí při teplotě místnosti ve 20 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se lg uhličitanu draselného a pak ještě 0,18 ml allyloxalylchloridu a 0,18 ml triethylaminu. Po 5 hodinách se směs zfiltruje, zředí 80 ml methylenchloridu, promyje 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml bezvodého xylenu, přidá se 0,8 ml triethylfosfitu a 0,05 g hydrochinonu a směs se vaří ještě 3,5 hodiny pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu při použití směsi etheru a cyklohexanu v poměru 80 : 20. Rf = 0,7. Získá se 0,30 g produktu ve formě žlutého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3450 (NH), 1769 (XCO), 1744 (CO), 1715 (CO) cm'1.
Příklad 20
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(allyloxykarbonylaminomethyl)-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
0,30 g sloučeniny z příkladu 19 se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu, přidá se 0,3 ml kyseliny octové a 2,5 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs se 30 hodin míchá. Pak se směs zředí 150 ml ethylacetátu a promyje se 2 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 80 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá odparek, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 50. Rf = 0,1. Získá se 0,06 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3605 (OH), 3447 (NH), 1771 (CO), 1717 (CO), 1620 (C = C)cm_l.
Příklad 21
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(aminomethyl)-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylová
0,06 g sloučeniny z příkladu 20 se rozpustí v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se 0,036 ml kyseliny octové a 0,09 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se zředí směsí 8 ml etheru a 4 ml petroletheru. Získaná pevná látka se dvakrát promyje směsí 8 ml etheru a 4 ml petroletheru. Pevný podíl se rozpustí v 5 ml vody a pak se chromatografuje na silikagelu C-18 v reversní fázi při použití vody jako elučního činidla a roztok se lyofilizuje, čímž se získá 0,04 g výsledné látky jako pevná bílá látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 330-2650 (NH3 +, OH, NH2), 1751 (CO), 1582 (C = C, CO); NMR (D20 ppm): 7,62 (m), 4,78 (m), 4,07 (m), 4,00 (dd), 3,9-3,65 (m), 3,24 (m), 3,3-2,9 (m), 2,1 - 1,95 (m), 1,8-1,4 (m), 1,3-1,0 (m), 1,11 (d), 1,02 (d), UV má maximum při 268,5 nm.
-45CZ 285778 B6
Příklad 22
a) Allyl-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-isopropoxy-l 0-[l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l 1-oxo-lazatricyklo-[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K. ledovému roztoku 1,13 g meziproduktu 23a ve 150 ml bezvodého dichlormethanu se přidá pevný uhličitan draselný. Směs se 30 minut míchá pod dusíkem a pak se přidá po jednotlivých částech v průběhu 40 hodin při teplotě 25 °C nejprve 4,43 ml allyloxylylchloridu a pak 5 ml triethylaminu, čímž dojde k úplné přeměně výchozí látky. Organická vrstva se zfiltruje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. 1,05 g olejovitého zbytku, obsahujícího surový oxalimidový meziprodukt se rozpustí ve 40 ml bezvodého xylenu, přidá se 1,445 ml triethylfosfitu a směs se zahřívá 3 hodiny za míchání na 140 °C. Pak se reakční směs zchladí, odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá 0,33 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,68.
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1772 (C = O, β-laktam), 1717 (C = O, allylester) cm'1.
b) Allyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilyIoxy)ethyl]-l 1-oxol-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
0,2 g této látky se získá obdobným způsobem jako v odstavci a) z 1,64 g meziproduktu 23b s tím rozdílem, že se při chromatografii užije směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3. t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3-Rf=0,67. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1765 (C = O, β-laktam), 1744 (C = O, allylester), 1612 (C = C) cm4.
Příklad 23
a) Allyl (4S,9S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
0,330 g produktu z příkladu 22a se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se nejprve 0,325 ml kyseliny octové a pak 0,674 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 20 hodin při 20 °C, pak se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje 50 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření se odparek čistí rychlou chromatografií při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá 0,12 g produktu ve formě oleje, t.l.c. s použitím směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 -Rf=0,15. Spektrum v infračerveném světle má maxima při 3614 (OH), 1772 (C = O, βlaktam), 1717 (C = O, ester), 1632 (C = C).
b) Allyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4—isopropoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-karboxylát
0,2 g produktu z příkladu 22b se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,197 ml kyseliny octové a pak ještě 0,408 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 °C. Pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření se odparek čistí rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3, čímž se získá 0,04 g produktu ve formě oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,13.
-46CZ 285778 B6
Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 3600 (OH), 1776 (C = O, β-laktam), 1720 (C = O, allylester), 1609 (C = C) cm'1.
Příklad 24
a) (4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
0,12 g produktu z příkladu 23a se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu a přidá se 0,09 g trifenylfosfinu a pak 0,13 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 0,568 ml 0,5M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného. 22 mg surového produktu, získaného filtrací se čistí chromatografií v reversní fázi (Rp18) při použití vody jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktu se slijí a lyofilizují. Získá se 10 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3375 (OH), 1731 (C = O, β-laktam), 1593 (C = C a C = O, karboxylát) cm’1.
’Η-NMR (H2O/áceton): 4,99 (m), 4,08 (m), 4,0 (m), 3,49 (m), 3,26 (m), 3,05 (m), 1,8-1,2 (m), 1,11 (d), 0,98 (m), ppm.
b) (4R,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-isopropoxy-l 0-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
0,3 g sloučeniny z příkladu 23b) se rozpustí v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se přidá 0,0022 g trifenylfosfinu a 0,0033 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 0,16 ml 0,05M roztoku 2ethylhexanoátu draselného. Směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem, rozpouštědlo se odpaří na malý objem a směs se zředí 5 ml diethyletheru. Získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje směsí diethyletheru a petroletheru a pak se suší, čímž se získá 0,022 g produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při: 1751 (C = O, β-laktam), 1595 (C = O, C = C), cm’1.
’Η-NMR D2O: 4,02 (m), 4,1 -4,0 (m), 3,6 (q), 3,24 (dd), 2,67 (m), 2,05 (m), 1,79 (m), 1,6 (m), 1,1 (d), 0,9 (s), 1,4 (m) ppm.
Příklad 25
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-cyklopentyloxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l 1oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K ledově chladnému roztoku 1,2 g meziproduktu 25 v 60 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 300 ml pevného uhličitanu draselného a molekulární síto 4A. K roztoku se za míchání přidá 0,48 mg allyloxalylchloridu a 0,33 mg triethylaminu a výsledná směs se míchá při 20 °C pod dusíkem 3 hodiny. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový oxalimidový meziprodukt se rozpustí v 50 ml bezvodého xylenu a přidá se 4,6 ml triethylfosfitu. Výsledný roztok se zahřívá 1 hodinu na 80 °C a pak 3 hodiny na 140 °C. Směs se zchladí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu, čímž se získá 0,75 g produktu ve formě žlutého oleje.
t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,6. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při: 1771 (C = O, β-laktam), 1738 (C = O), 1601 (C = C) cm'1.
-47CZ 285778 B6
Příklad 26
Allyl (4S,8S, 1 OS, 12R)-4-cyklopentyIoxy-l0-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03,8] undec-2-en-2-karboxy lát
K míchanému roztoku produktu z příkladu 25 ve 40 ml THF se přidá 0,75 mg kyseliny octové a 1,80 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 °C, pak se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší po promytí 10% roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem chloridu sodného, k sušení se užije síran hořečnatý, pak se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2, čímž se získá 0,19 g produktu ve formě oleje, t.l.c. při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 7, Rf = 0,3. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 3600 (OH), 1776 (C = O, β-laktam), 1738 (C = O), 1603 (C = C) cm’1.
Příklad 27 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-cyklopentyloxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
K míchanému roztoku 0,17 g produktu z příkladu 26 v 9 ml bezvodého ethylacetátu a 9 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 18 mg trifenylfosfinu, 23,6 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 0,85 ml 0,5M 2-ethylhexanoátu draselného. Směs se míchá 4 hodiny při 20 °C pod dusíkem, pak se přidá 15 ml směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1, získaný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 3 x 15 ml téže směsi a pak se usuší, čímž se získá 0,10 g produktu, t.l.c. při použití methylenchloridu a kyseliny octové v poměru 9:1 - Rf= 0,2. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 1772- 1680 (C = O), 1640, 1585 (C = C) cm1.
‘H-NMR (D2O): 4,05 (m), 3,89 (m), 3,62 (dd), 3,22 (dd), 2,83 (m), 1,9 - 1,0 (m, 1,11 (d).
Příklad 28
Allyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-10-[l-terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
5,2 g meziproduktu 27 se rozpustí ve 100 ml bezvodého methylenchloridu a přidá se lg bezvodého uhličitanu draselného. Pak se přidá za míchání při teplotě místnosti 1,9 ml allyloxalylchloridu a 1,9 ml triethylaminu a výsledná směs se míchá 2,5 hodin, pak se zfiltruje a 2x promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (80 ml). Organická vrstva se vysuší a odpaří a získaný olej se částečně vyčistí od polárních nečistot rychlou chromatografií při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 98 : 2. Rf = 0,7. Frakce s obsahem produktu se odpaří, odparek se rozpustí ve 150 ml bezvodého xylenu a přidá se 8,3 ml triethylfosfitu. Roztok se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 98/2. Rf = 0,7. Získá se 1,8 g produktu ve formě žlutého oleje. Spektrum v infračerveném světle má maxima při 1769, 1715a 1647 cm1.
-48CZ 285778 B6
Příklad 29
Allyl-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(hydroxymethyI)-l O-( l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K. míchanému roztoku 90 mg produktu z příkladu 28 v 15 ml bezvodého THF se přidá 0,1 ml kyseliny octové a 0,82 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Výsledná směs se 30 hodin míchá, pak se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ledovou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 50. Rf = 0,2. Získá se 25 mg produktu ve formě bezbarvého oleje. Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3605, 3497, 1771, 1713 a 1620 cm'1.
Příklad 30 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(hydroxymethyl)-l 0-( l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný mg produktu z příkladu 29 se rozpustí v 1,5 ml bezvodého THF a přidá se směs 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia, 10 mg trifenylfosfinu a 0,14 ml 0,5M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v ethylacetátu v 0,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu, výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se zředí 15 ml bezvodého diethyletheru a 10 ml petroletheru. Získaný pevný podíl se promyje 2 x 15 ml bezvodého etheru a 10 ml petroletheru. Pak se pevný podíl rozpustí v 0,2 ml vody a chromatografuje na silikagelu C-18 v reversní fázi při použití vody jako elučního činidla a frakce s obsahem produktu se lyofilizují, čímž se získá 10 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 1751 a 1584 cm“1. NMR (d, ppm, D2O): 4,06 (m), 3,57 (m), 3,178 (dd), 3,51 (m), 2,92 (m), 1,50 (m).
Příklad 31
Allyl(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-( 1 )-fenylthio-l 0-[ l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03,8]undec-2-en-2-karboxylát
K. roztoku 0,75 g meziproduktu 29a) ve 25 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,24 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá 15 minut při 23 °C. Pak se směs zchladí na 0 °C a injekční stříkačkou se přidá 0,385 g allyloxalylchloridu a pak 0,36 ml triethylaminu. Směs se míchá půl hodiny při 23 °C, pevný podíl se odfiltruje a promyje se 20 ml methylenchloridu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se směs 40 ml ethyletheru a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po protřepání se obě vrstvy oddělí, organická báze se extrahuje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 6 x 20 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, 20 mg vody, 3 x 20 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody. Po odpaření se z organické vrstvy získá 0,85 g žlutého oleje, který se rozpustí v bezvodém xylenu, přidá se 2,87 g triethylfosfítu a vzniklý roztok se zahřívá za míchání 16 hodin. Pak se směs odpaří a olejovitý odparek se podrobí rychlé chromatografii při použití CH/EA v poměru 8/2. Ve výtěžku 32,6 % se získá 0,29 g produktu s Rf = 0,7 při použití CH/EA v poměru 7/3, jde o bílou voskovitou látku. Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 174 (β-laktam), 1717 (karboxyl), 1651 (dvojná vazba), 1626 (dvojná vazba), 1583 (dvojná vazba) cm'1. ’Η-NMR (ppm): 7,37 (m), 7,20 (m), 5,81 (m), 5,25 (m), 5,17 (m), 4,54 (m), 4,13 (m), 4,06 (dd), 3,39 (m), 3,14 (dd), 2,04 (m), 2,0-1,8 (m), 1,8 - 1,65 (m), 1,37 (m), 1,19 (d) a 0,85 (s).
-49CZ 285778 B6
Příklad 32
Allyl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-fenylthio-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03·8]undec-2-en-2-karboxylát
K míchanému roztoku 0,13 g produktu z příkladu 31 v bezvodém THF se pod dusíkem injekční stříkačkou přidá 0,116 ml kyseliny octové a pak roztok 0,239 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 6 ml THF. Výsledná směs se 20 minut míchá, zředí se 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 2 x 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření se odparek čistí rychlou chromatografii při použití gradientu CH/EA v rozmezí 7/3 až 1/1, čímž se nejprve získá 0,08 g 5 a pak 0,03 g produktu ve výtěžku 30 %, který se vymývá jako druhý ve formě bezbarvého oleje. Rf=0,3 při použití CH/EA 1/1. Spektrum v infračerveném světle má maxima při: 3612 (OH), 1772 (β-laktam), 1717 (carboxyl), 1649 (dvojná vazba), 1626 (dvojná vazba), 1583 (dvojná vazba). ‘H-NMR (ppm): 7,38 (m), 7,26 (m), 5,83 (m), 5,22 (s), 4,58 (m), 4,20 (m), 4,15 (dd), 3,51 (m), 3,22 (dd), 2,2 - 1,5 (m), 1,4 (m), 1,3 (d).
Příklad 33 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(l-fenylthio-10-((l-hydroxy)ethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát draselný
K roztoku 30 mg produktu z příkladu 33 ve 2 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru
I : 1 se pod dusíkem přidá roztok 2 mg trifenylfosfinu v 0,5 ml methylenchloridu a pak 0,5 ml roztoku tetrakis(trifenylfosfin)paladia v methylenchloridu, načež se přidá ještě 0,125 ml 0,5M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v ethylacetátu. Směs se 1 hodinu míchá, vzniklá sraženina se oddělí odstředěním a třikrát se promyje ethyletherem, čímž se ve výtěžku 20 % získá 6 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 3344 (OH), 1765 (β-laktam), 1645 (dvojná vazba), 1591 (dvojná vazba) cm“1.
Příklad 34
Allyl(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)~4-(N-allyloxykarbonyl-N-methylamino)-l 0-[ l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
Roztok meziproduktu 35 ve 120 ml bezvodého xylenu se míchá za přítomnosti molekulárního síta 4A při teplotě 22 °C celkem 1 hodinu, pak se přidá 25 ml triethylfosfitu a roztok se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 7 : 3, čímž se získají 3 g produktu ve formě žlutého oleje o Rf=0,76 při t.l.c. spoužitím diethyletheru. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1767, 1744, 1693, 1649 cm’1.
Příklad 35
Allyl-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(N-allyloxykarbonyl)-N-methylamino)-l 0-( 1 -hydroxyethyl)-
II -oxo-1 -azatricyklo [7,2,0,03,8]undec-2-en-2-karboxy lát
K roztoku 3,0 g produktu z příkladu 34 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,6 ml kyseliny octové a roztok 5,5 g trihydrátutetrabutylamoniumfluoridu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě 22 °C, pak se vlije do 200 ml vody a
-50CZ 285778 B6 extrahuje 2 x 80 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 2 x 80 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1, čímž se získá 0,77 g produktu jako bezbarvý olej. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 3612, 1776, 1720, 1713 a 1700 cm-1.
Příklad 36
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylamino-10-(l-hydroxyethyI)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylová
K roztoku 1,2 g produktu z příkladu 35 v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,67 g dimedonu pod dusíkem při 22 °C. Roztok se 15 minut míchá, pak se přidá po kapkách v průběhu 10 minut roztok 1,7 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 70 ml tetrahydrofuranu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se po kapkách v průběhu 5 minut za míchání přidá 200 ml diethyletheru, výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 3 x 15 ml diethyletheru a usuší. Pak se pevný podíl rozpustí v 19 ml vody, roztok se promyje 5x15 ml ethylacetátu a lyofilizuje, čímž se získá 0,6 g produktu jako bleděžlutá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při: 337- 1700, 1767, 1597 cm'1. ‘H-NMR(300 MHz, D2O-aceton): 4,81 (m), 4,15-4,02 (m), 3,36 (dd), 3,03 (m), 2,47 (s), 2,01 - 1,9 (m), 1,33 (m), 1,10 (d).
Příklad 37
Allyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-allyloxykarbonylaminoethoxy)-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03'8]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku meziproduktu 40 ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá nejprve 0,5 g pevného uhličitanu draselného, pak 0,4 ml allyloxalylchloridu a 0,4 ml triethylaminu. Po 3 hodinách se směs zředí 100 ml dichlormethanu, zfiltruje a promyje 2 x 40 ml chladného 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml bezvodého xylenu, přidá se 0,02 g hydrochloridu a 1,6 ml triethylfosfitu a směs se zahřívá 3 hodiny na 110°C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3 : 7, čímž se získá 0,52 g produktu, t.l.c. s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,8. Spektrum v infračerveném světle vCDC13 má maxima při: 3454 (N-H), 1774 (laktam), 1718 (C = O), 1651 (C = O) cm’1.
Příklad 38
Allyl-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(2-allyloxykarbonylaminoethoxy)-l 0-[ l-hydroxyethyl]-l 1-oxol-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,52 g produktu z příkladu 37 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,4 ml kyseliny octové a 5,5 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu bezvodém tetrahydrofuranu. Směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 2 x 40 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6: 4, čímž se získá 0,2 g produktu, t.l.c. při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 6 : 4 - Rf = 0,1. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při 3609 a 3499 (N-H, OH), 1722 (β-laktam), 1718 (C = O) cm’1.
-51 CZ 285778 B6
Příklad 39
Kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(2-aminoethoxy)-l 0-[l-hydroxyethyl]-l 1-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylová
K roztoku 0,04 g produktu z příkladu 38 ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,05 ml kyseliny octové a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia v 0,5 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se přidá 10 ml diethyletheru a 5 ml petroletheru a pevný podíl se oddělí odstředěním, promyje 3 x 10 ml diethyletheru a usuší, načež se čistí na C-18 (SEP-PAK, Water Associates) při použití vody jako elučního činidla, pak se materiál rozpustí ve vodě a lyofilizuje, čímž se získá 1 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při: 3358 - 3100 (NH2), 1763 (laktam), 1595 (C = O, C = C), cm’1. ’Η-NMR (D2O): 4,91 (m), 4,08 (m), 4,04 (dd), 3,58-3,40 (m), 3,28 (dd), 3,12-2,93 (m), 1,9 (m), 1,80- 1,30 (m), 1,25 (m), 1,11 (d).
Příklad 40
Benzyl 4-methoxy-l0-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03 8]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,54 g meziproduktu 41 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při 0 °C přidá 0,15 ml thionylchloridu a 0,27 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 22 °C, zředí se 2 ml ethylacetátu, postupně se promyje 2 x 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 2 x 25 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se směs vysuší a odpaří ve vakuu. 0,56 g olejovitého zbytku se rozpustí v 10 ml 1,4-dioxanu a přidá se 0,18 ml 2,6-lutidinu, 0,21 g bromidu sodného a 0,54 g trifenylfosfinu. Reakční směs se míchá 15 hodin při 22 °C a pak se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zředí 50 ml ethylacetátu, promyje 2 x 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi petroletheru a diethyletheru v poměru 9:1, čímž se získá 0,16 g bezbarvého oleje, kteiý se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,14 ml kyseliny octové a 0,84 ml 1,1M roztoku Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamoniumfluoridu v bezvodém tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 15 hodin při 22 °C, zředí se 25 ml ethylacetátu, promyje 3 x 25 ml hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší, odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3 : 7, čímž se získá 35 mg produktu ve formě bezbarvého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, Rf=0,3. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při: 3600 (OH), 1772 (C = O, β-laktam), 1718 (C = O, ester), 1632 (C = C) cm’1.
Příklad 41 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methoxy-10-( l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-2-karboxylát draselný
K roztoku 30 mg produktu z příkladu 40 v 1 ml ethylacetátu se přidá 1 ml ethylalkoholu a 11 mg paladiové černi, a směs se míchá v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa celkem 25 minut při 25 °C. Pak se katalyzátor odfiltruje a roztok se extrahuje 2,5 ml 0,4% hydrogenuhličitanu draselného. Vodná vrstva se odpaří ve vakuu a produkt se čistí chromatografií v reversní fázi. Vodný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 20 mg produktu jako pevná bílá látka.
-52CZ 285778 B6
Příklad 42
Benzyl 4-methoxy-10-[( l-hydroxyethyl]-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2karboxylát
K roztoku 1 g meziproduktu 41 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při 0 °C přidá 0,27 ml thionylchloridu a 0,48 ml 2,6-lutidinu. Směs se míchá 3 hodiny při 22 °C, zředí se 50 ml ethylacetátu a promývá 2 x 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného, 2 x 50 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 50 ml nasyceného chloridu sodného, pak se vysuší a odpaří ve vakuu. 1,1 g olejovitého zbytku se rozpustí ve 20 ml 1,4-dioxanu a přidá se 0,33 ml 2,6-lutidinu, 0,39 g bromidu sodného a 0,98 g trifenylfosfinu. Reakční směs se 15 hodin míchá při 22 °C, pak se vlije do 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 2 x 50 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3 : 7, získá se 1,0 g oleje, t.l.c. s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1. Rf=0,6. Olej se rozpustí v 15 ml acetonitrilu a za chlazení ledem se přidá 1,3 ml kyseliny octové a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C, vlije se do 50 ml chladného 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným chloridem sodným, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,9g bílé pěny, t.l.c, při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 25 : 5 - Rf = 0,36. Produkt se rozpustí ve 20 ml 1,4-dioxanu, roztok se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1. Získá se 0,26 g produktu jako bezbarvý olej, t.l.c. s použitím ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,3.
Příklad 43 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec2-en-karboxylát sodný
K. roztoku 0,195 g produktu z příkladu 42 v 8 ml ethylacetátu se přidá 8 ml ethylalkoholu a 75,3 mg paladiové černi. Reakční směs se míchá v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa celkem 25 minut při 25 °C, pak se katalyzátor odfiltruje a přidá se 87 mg 2-ethylhexanoátu sodného. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku a jako odparek se získá sodná sůl, která se zředí vodou a čistí chromatografií v reversní fázi. Vodný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 90 mg produktu jako bílá pevná látka. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 3375 (OH), 1749 (C = O, β-laktam), 1595 (C = O, C = C), ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 4,77 (m), 4,16-4,06 (m), 4,08 (dd), 3,31 (dd), 3,11 (s), 3,03 (m), 1,89 (m), 1,75 (m), 1,6-1,2 (m), 1,14 (d) cm“1.
Příklad 44
Ethyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-[l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-l 1-oxo-lazatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K. roztoku 0,7 g meziproduktu 42 v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě -10 °C přidá 0,24 ml thionylchloridu a 0,41 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se 30 minut míchá při -10 °C, pak se zředí 100 ml ethylacetátu a postupně se promyje 2 x 80 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 2 x 70 ml nasyceného chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Získá se 0,72 g olejovitého odparku, který se rozpustí v 10 ml 1,4-dioxanu a 0,28 ml 2,6
-53 CZ 285778 B6 lutidinu a přidá se 0,33 g bromidu sodného a 0,85 g trifenylfosfinu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 22 °C, zředí se 50 ml ethylacetátu, promyje 2 x 50 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 2 x 50 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, čímž se získá 0,66 g bezbarvého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 - Rf = 0,3.
Roztok 0,66 g tohoto surového oleje v 10 ml 1,4-dioxanu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, zředí se 30 ml ethylacetátu, promyje 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, čímž se získá 0,13 g produktu ve formě bezbarvého oleje, t.l.c. při použití cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1- Rf= 0,66. Spektrum v infračerveném světle v CDC13 má maxima při: 1664 (C = O, β-laktam), 1715 (C = O, ester), 1632 (C = C) cm“1.
Příklad 45
Ethyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7,2,0,03’8]undec-2-en-2-karboxylát
K roztoku 0,1 g produktu z příkladu 45 ve 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,1 ml kyseliny octové a 0,22 ml 1M roztoku Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamoniumfluoridu ve formě trihydrátu. Reakční směs se míchá 17 hodin při 22 °C, zředí se 20 ml diethyletheru, promyje 30 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1, čímž se získá 40 mg produktu ve formě bezbarvého oleje.
Rf=0,32 při t.l.c. s použitím diethyletheru. Spektrum v infračerveném světle v CDCI3 má maxima při: 3607 (OH), 1772 (C = O, β-laktam), 1715 (C = O, ester), 1632 (C = C) cm“1.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,96 (t), 4,46-4,22 (m), 4,19 (dd), 3,23 (s), 3,35-3,17 (m), 3,24 (dd), 2,08 (m), 1,92 - 1,2 (m), 1,36 (d), 1,33 (t).
Příklad výroby farmaceutického prostředku
Suchý prášek pro injekční podání
Do lékovky se uloží vždy 538 mg (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l 1oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboxylátu sodného. Po uložení sterilního materiálu se prostor nad tímto materiálem v lékovkách promyje sterilním dusíkem a lékovky se uzavřou pryžovými zátkami, které se překryjí kovovými víčky. Produkt je možno rekonstituovat rozpuštěním v 10 ml vody pro injekční podání nebo jakémkoliv jiném vhodném sterilním prostředí pro injekční podání krátce před podáním.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,02 3 * *'8/undec-2-en-2-karboxylová, a její 4—substituované deriváty obecného vzorce I (I) kdeR] znamená atom vodíku nebo trialkylsilylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části jako ochrannou skupinu na hydroxylové skupině,R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, a to allylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou nebo tritylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, hydroxymethyl, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce-XRi, kdeX znamená atom kyslíku nebo skupinu-S(O)n~, v níž n znamená nulu nebo celé číslo 1 nebo 2 aRj znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenyl nebo v případě, že X znamená atom kyslíku nebo síry také skupinu -AUdsft^Ré, v níž Alk znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku a R5 a Rý znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo R5 znamená formyl, acetyl nebo iminomethyl a Ré znamená atom vodíku, nebo R5 a R^ tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, nebo znamená R3 skupinu obecného vzorce-(CH2)mNR7Rg, kde m znamená celé číslo 0 nebo 1 aR7 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo R7 znamená formyl, acetyl nebo iminoethyl a Rg znamená atom vodíku, neboR3 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž je vázán, ketoskupinu nebo dialkylový derivát této skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo alkylidenacetalový derivát o 2 nebo 3 atomech uhlíku v každé alkylidenové části, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek včetně vnitřních solí tam, kde se tyto soli mohou vyskytovat, metabolicky labilní estery a solváty těchto látek.
- 2. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová, podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Ri a R2 znamenají atomy vodíku a R3 má svrchu uvedený význam, jakož i z fyziologického hlediska přijatelné soli těchto látek včetně vnitřních solí, jejich metabolicky labilní estery a jejich solváty.-55CZ 285778 B6
- 3. Kyselina 10-(l-hydiOxyfenyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová, obecného vzorce I podle nároku 2, kde R3 znamená hydroxyskupinu, hydroxymethyl, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo methylsulfinylovou skupinu nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž je vázán ketoskupinu nebo dimethylacetalovou skupinu,
- 4. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03,8/undec-2-en-2-karboxylová, obecného vzorce I podle nároku 2, kde R3 znamená aminoskupinu, aminomethyl, methylaminoskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu nebo aminoethoxyskupinu.
- 5. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová obecného vzorce Ib, podle nároku 2, (Ib) kde R! a R2 znamenají atomy vodíku,R3 znamená hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo fenylthioskupinu.
- 6. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová obecného vzorce Ib, podle nároku 2, kde Ri a R2 znamenají atomy vodíku,R3 znamená aminoskupinu, aminomethyl, methylaminoskupinu, isopropoxyskupinu nebo aminoethoxyskupinu a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 7. Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03'8/undec-2-en-2-karboxylová podle nároku 1 a její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 8. Kyselina 10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová podle nároku 1, kterou je kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-methylthio-l 0-( l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová, kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methylsulfinyl-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová,-56CZ 285778 B6 a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 9. Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03’8/undec-2-en-2-karboxylová, podle nároku 1, její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, metabolicky labilní estery a solváty.
- 10. Způsob výroby kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II kdeRla znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině ve významu R» v nároku 1,R2a znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině ve významu R2 v nároku 1,R3a znamená skupinu ve významu R3 v nároku 1 nebo skupinu, kterou je na tuto skupinu možno převést aY znamená atom kyslíku, zahřátím na teplotu 60 až 200 °C v rozpouštědle za přítomnosti organického fosfitu, nebo se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž Ria, R2a a R3a mají svrchu uvedený význam a Y znamená fosfinovou skupinu zahřátím na 40 až 200 °C v rozpouštědle, načež se v případě potřeby podrobí výsledný produkt před nebo po rozdělení na stereochemické isomery jedné nebo většímu počtu následujících následných reakcí:a) skupinu ve významu R3a se převede na skupinu-R3,b) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin, nebo sec) převede sloučenina, v níž R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině na odpovídající sůl, metabolicky labilní ester nebo solvát.
- 11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č uj í c í se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R3 znamená skupinu SR», v níž R4 má význam, uvedený v nároku 1, oxiduje reakcí s perkyselinou za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R3 znamená skupinu SOR4.-57CZ 285778 B6
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R3 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž je vázáno acetalovou skupinu hydrolyzuje za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R3 společně s atomem uhlíku, na nějž je vázán tvoří ketoskupinu.
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R3 tvoří spolu s atomem uhlíku na nějž je vázán ketoskupinu redukuje reakcí s redukčním činidlem typu hydroborátu za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R3 znamená hydroxylovou skupinu.
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R] znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině a R2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R3 znamená hydroxylovou skupinu podrobí O-alkylaci působením alkyltrifluormethansulfonátu za vzniku kyseliny obecného vzorce I, v němž R3 znamená alkoxyskupinu.
- 15. Kyselina podle nároků 2, 3, 5, 7 a 8 pro použití k léčbě nebo profylaxi systemických nebo místních bakteriálních infekcí u lidí nebo jiných živočichů.
- 16. Kyselina podle nároků 4, 6 a 9 pro použití při léčbě nebo profylaxi systemického nebo místního bakteriálního infekčního onemocnění u lidí nebo jiných živočichů.
- 17. Použití kyselin podle nároků 2, 3, 5, 7 a 8 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo profylaxi systemické nebo místní bakteriální infekce u lidí nebo jiných živočichů.
- 18. Použití kyselin podle nároků 4, 6 a 9 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo profylaxi systemických nebo místních bakteriálních infekcí u lidí nebo jiných živočichů.
- 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyseliny podle nároků 2, 3, 5, 7 nebo 8 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
- 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyseliny podle nároků 4, 6 nebo 9 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898920337A GB8920337D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocyclic compounds |
| GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ435990A3 CZ435990A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ285778B6 true CZ285778B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=26295887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904359A CZ285778B6 (cs) | 1989-09-08 | 1990-09-04 | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5138048A (cs) |
| EP (2) | EP0416952B1 (cs) |
| JP (2) | JP3018442B2 (cs) |
| KR (1) | KR100188175B1 (cs) |
| AT (2) | ATE150022T1 (cs) |
| AU (1) | AU632163B2 (cs) |
| CA (1) | CA2024880C (cs) |
| CZ (1) | CZ285778B6 (cs) |
| DD (1) | DD298102A5 (cs) |
| DE (2) | DE69030147T2 (cs) |
| DK (1) | DK0416953T3 (cs) |
| ES (2) | ES2095860T3 (cs) |
| FI (1) | FI93450C (cs) |
| GR (1) | GR3023647T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940559B1 (cs) |
| HU (1) | HU218222B (cs) |
| IE (1) | IE903257A1 (cs) |
| IL (1) | IL95609A (cs) |
| MY (1) | MY106980A (cs) |
| NO (1) | NO175479C (cs) |
| NZ (1) | NZ235223A (cs) |
| PL (1) | PL166197B1 (cs) |
| PT (1) | PT95247B (cs) |
| RU (1) | RU2054006C1 (cs) |
| SG (1) | SG73399A1 (cs) |
| SI (1) | SI9011699A (cs) |
| SK (1) | SK435990A3 (cs) |
| YU (1) | YU48073B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9015485D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| PT98729B (pt) | 1990-08-21 | 1999-01-29 | Glaxo Spa | Processo para a preparacao de compostos azatri-hetero ciclicos |
| AP198A (en) * | 1991-03-07 | 1992-06-30 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
| GB9104769D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104833D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| KR920019791A (ko) * | 1991-04-05 | 1992-11-20 | 우메모또 요시마사 | 다환성 카르바페넴 화합물, 그의 제조방법 및 용도 |
| TW198035B (cs) * | 1991-05-29 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| GB9218240D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| GB9305853D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| US5849907A (en) * | 1993-03-20 | 1998-12-15 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical process |
| GB9305813D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB9305805D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB9305806D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| US5372993A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-13 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5374630A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem antibacterial compounds |
| US5384317A (en) * | 1993-08-02 | 1995-01-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5401735A (en) * | 1993-08-02 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem antibacterial compounds |
| GB9323137D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9403729D0 (en) * | 1994-02-26 | 1994-04-13 | Glaxo Spa | Amine derivatives |
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB2287709A (en) * | 1994-03-26 | 1995-09-27 | Glaxo Spa | Silylated azetidinone intermediates |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| GB9516118D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US6531466B2 (en) | 1996-11-14 | 2003-03-11 | Glaxosmithkline Spa | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9623684D0 (en) * | 1996-11-14 | 1997-01-08 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compounds |
| JPH10168057A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Takasago Internatl Corp | シクロヘキシルアゼチジノン誘導体の製造法 |
| AU5781498A (en) * | 1997-02-10 | 1998-08-26 | Sankyo Company Limited | Tricyclic heterocyclic compounds |
| US5994343A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| WO1999020270A1 (en) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| US6207823B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6271222B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| CN101367817B (zh) * | 2007-06-26 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烯酮甲酰氨基的碳青霉烯化合物 |
| EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
| EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
| AU2018265192B2 (en) | 2017-05-08 | 2021-06-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Sanfetrinem or a salt or ester thereof for use in treating mycobacterial infection |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
| US4374848A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
| JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| GB8607921D0 (en) | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
-
1990
- 1990-09-04 CZ CS904359A patent/CZ285778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 YU YU169990A patent/YU48073B/sh unknown
- 1990-09-06 SI SI9011699A patent/SI9011699A/sl unknown
- 1990-09-06 DD DD90343863A patent/DD298102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 JP JP2235976A patent/JP3018442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 EP EP90309847A patent/EP0416952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 US US07/578,949 patent/US5138048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 JP JP2235975A patent/JP3035325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 NO NO903914A patent/NO175479C/no unknown
- 1990-09-07 AU AU62265/90A patent/AU632163B2/en not_active Ceased
- 1990-09-07 SK SK4359-90A patent/SK435990A3/sk unknown
- 1990-09-07 EP EP90309848A patent/EP0416953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 FI FI904423A patent/FI93450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 MY MYPI90001540A patent/MY106980A/en unknown
- 1990-09-07 NZ NZ235223A patent/NZ235223A/xx unknown
- 1990-09-07 ES ES90309847T patent/ES2095860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 SG SG1996006269A patent/SG73399A1/en unknown
- 1990-09-07 KR KR1019900014226A patent/KR100188175B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 AT AT90309848T patent/ATE150022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 DE DE69030147T patent/DE69030147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 AT AT90309847T patent/ATE147394T1/de active
- 1990-09-07 IE IE325790A patent/IE903257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 DE DE69029627T patent/DE69029627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 PT PT95247A patent/PT95247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 CA CA002024880A patent/CA2024880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 HU HU826/90A patent/HU218222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 ES ES90309848T patent/ES2100872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 PL PL90286796A patent/PL166197B1/pl unknown
- 1990-09-07 US US07/578,948 patent/US5407931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 DK DK90309848.1T patent/DK0416953T3/da active
- 1990-09-07 IL IL9560990A patent/IL95609A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-04 RU SU5011726/04A patent/RU2054006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-16 HR HRP-1699/90A patent/HRP940559B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401017T patent/GR3023647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285778B6 (cs) | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US5426104A (en) | Tricyclic carbapenem compounds, methods of preparation and methods of use | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| US5576312A (en) | 1-azatricyclo[7.2.0.03,8 ]undec-2-ene-2-carboxylates as antibacterial compounds | |
| JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
| HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH0586062A (ja) | 多環性カルバペネム化合物 | |
| JPH06211858A (ja) | ４−アリルアゼチジノンを経由する１−カルバペネム類の中間体の製造方法 | |
| JPH0853459A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040904 |