HU211327A9 - 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211327A9 HU211327A9 HU9500321P HU9500321P HU211327A9 HU 211327 A9 HU211327 A9 HU 211327A9 HU 9500321 P HU9500321 P HU 9500321P HU 9500321 P HU9500321 P HU 9500321P HU 211327 A9 HU211327 A9 HU 211327A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- OIBKKAKZIJGITQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxyethyl)-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1h-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylic acid Chemical class C12CCCCC2=C(C(O)=O)N2C1C(C(O)C)C2=O OIBKKAKZIJGITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 271
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 137
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 348
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 131
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 77
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 56
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 29
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 29
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 27
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 27
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 16
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100202938 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) tsp-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220471702 Proteasome subunit alpha type-7_K29A_mutation Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CC JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N (3R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-ethylazetidin-2-one Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1C(N(C1)CC)=O HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCC1CCCCC1=O SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1OC1CCCC1 AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CCCCC1=O PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCCCC1=O ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVZWLCTHWRRNK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CCCCC1=O KPVZWLCTHWRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVRRTMNQYLNDW-UHFFFAOYSA-N 2-methyldec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC=C(C)C(O)=O QJVRRTMNQYLNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CCCCC1=O WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 386715-47-5 Chemical compound O=C1C(C=O)=CC2=CC=CC3=C2N1CC3 BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- 101150030240 A9 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101100202924 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) tsp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100202932 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) tsp-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101100208249 Rattus norvegicus Thbs4 gene Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCCCC1 PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- JWEQRJSCTFBRSI-PCLIKHOPSA-N rboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(N2C3=O)C4=CC=CC=C4OC1(C)N=C2S\C3=C\C(C=1)=CC=C(OC)C=1COC1=CC=CC=C1C JWEQRJSCTFBRSI-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát antibakteriális hatású heterociklusos vegyületek, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények és ezek gyógyászati alkalmazása képezi.
A találmány tárgyát olyan (I) általános képletű vegyületek, azok sói, szolvátjai, valamint metabolitikusan labilis észterei képezik, ahol az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-védőcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, karboxil-védőcsoport vagy egy szervetlen vagy szerves bázisból származó kation,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, hidroxil-metilvagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy XR4 általános képletű csoport, amely képletben
X jelentése oxigénatom vagy S(O)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, és
R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy ha
X jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor R4 jelentése lehet még AlkNR5R6 általános képletű csoport, amely képletben
Alk jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport és
R5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, vagy 1^4 szénatomos alkilcsoport. vagy
R5 jelentése formil-, acetil- vagy -imino-metil-csoport, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy
R5 és R6 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-c söpört, vagy
R3 jelentése lehet még (CH2)mNR7R8 általános képletű csoport, amely képletben m értéke 0 vagy 1, és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R7 jelentése formil-, acetil- vagy imino-metil-csoport, és
R8 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 jelentése a hozzá kapcsolódó szénatommal együtt ketocsoport vagy ennek ketál-származéka. Amennyiben R3 jelentésében olyan csoport szerepel, amely bázikus tulajdonságú, az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat vagy a karbonsavval (R2 = H) belső sókat is képezhetnek, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (1) általános képletű vegyületeknél a képletben rögzített sztereokémiái helyeken kívül a molekula további aszimmetriás szénatomot is tartalmaz a 8-helyzetben, továbbá a 4-helyzetben is, ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy ha R3 jelentése a hozzá kapcsolódó szénatommal együtt ketocsoport vagy ennek ketál-származéka. Az említett összes sztereoizomerek, valamint a sztereoizomereknek, valamint azok keverékeinek előállítási eljárása egyaránt a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (1) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásúak, így antibakteriális készítmények előállítására felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá további, az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó vegyületek kiindulási anyagaként is. Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése hidroxil-védőcsoport és/vagy R2 jelentése karboxil-védőcsoport, kiindulási anyagként alkalmazhatók további (I) általános képletű vegyületek előállításához.
Az Rj helyén lévő hidroxil-védőcsoportok, valamint az R2 helyén lévő karboxil-védőcsoportok előnyösen olyanok, amelyeket hidrolízissel, pufferolt körülmények között, vagy nemvizes körülmények között lehet eltávolítani.
Ha az OR] csoport védett hidroxil-csoportot jelent, ez általában éter- vagy acil-oxi-csoport. Ilyenek például a következők: szénhidrogén-szilil-csoport, így például trialkil-szilil-, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ha az ORj-csoport jelentése acil-oxi-csoport, akkor az R| jelentése lehet például alkanoil, például acetil- vagy pivaloil-csoport; alkenoil-> így például allil-karbonil-csoport; aroil-, például ρ-nitro-benzoil-, alkoxi-karbonil-, például terc-butoxikarbonil-csoport; halogén-alkoxi-karbonil-, például
2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy 1,1,1 -triklór-2-metil2-propoxi-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport; alkenil-oxi-karbonil-, például allil-oxikarbonil-csoport.
Különösen előnyös R] védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport.
Előnyösen alkalmazható karboxi-védőcsoportok például a következők: aril-metil-, így például benzil-, p-nitro-benzil- vagy tritilcsoport, alkenil-, így például allil- vagy szubsztituált allilcsoport, terc-butil-, halogén-alkil-, például triklór-etil- vagy trialkil-szilil-alkil-, például trimetil-szilil-etil-csoport.
Különösen előnyös R2 csoport az aril-metil-, például benzilcsoport vagy az allilcsoport.
Ha R3 jelentése a hozzá kapcsolódó szénatommal együtt ketálcsoport, akkor az a ketálcsoport általában 1-3 szénatomos alkanolból, így például metanolból vagy 1,2- vagy 1,3-alkán-diolból, így például glikolból vagy propán-1,3-diolból származik.
Különösen előnyös antibakteriális hatással rendelkeznek azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, vagy fiziológiásán elfogadható kation, vagy ezen vegyületek belső sója. Ezen vegyületek igen széles antibakteriális hatással rendelkeznek a legkülönbözőbb gram-pozitív és gram-negatív aerob és anaerob patogén mikroorganizmusokkal szemben.
R2 jelentésében a fiziológiásán elfogadható kation lehet például alkálifém (például nátrium vagy kálium), alkáliföldfém (például kalcium), aminosav (például lízin vagy arginin) vagy valamely szerves bázis (például prokain, fenil-benzil-amin, dibenzil-eülén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin vagy N-metil-glükóz-amin).
Amennyiben R2 jelentése fiziológiásán nem elfogadható kation, akkor ezeket a vegyületeket előnyösen az (I) általános képletű vegyületek előállításánál vagy azok izolálásánál alkalmazhatjuk kiindulási anyagként.
HU 211 327 A9
Az (I) általános képletű vegyületek metabolikusan labilis észterei közé tartoznak például az 1-4 szénatomos alkil-észterek, így például metil-, etil- vagy izopropil-észterek, továbbá például az alkenil-észterek, így például az allil- vagy szubsztituált allil-észterek.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább 4 sztereoizomert (vagy ezek keverékét) foglalnak magukba, amelyeket az (la), (lb), (le) és (ld) általános képletekkel írunk le.
Ezen képletekben a vastagon jelölt vegyértékkötések azt jelentik, hogy ezen kötések a papír síkja felett, a szaggatott vonallal jelzett kötések pedig azt jelentik, hogy ezek a papír síkja alatt helyezkednek el.
Az (la) és (lb) képletekben a 8-helyzetű szénatomot a továbbiakban β-konfigurációként, és az (le) és (ld) képletekben pedig α-konfigurációként jelöljük.
Az (lb) és (ld) képletekben a 4-helyzetŰ szénatom konfigurációját a következőkben a-konfigurációként, és az (la) és (le) képletekben pedig β-konfigurációként jelöljük.
Általában a következőkben megadott konkrét vegyületek esetében a β-konfiguráció a 8-helyzetben Sizomernek, a β-konfiguráció a 4-helyzetben R-izomernek felel meg. Az α-konfiguráció a 8-helyzetben Rizomernek és az α-konfiguráció a 4-helyzetben S-izomemek felel meg. Az R és S konfigurációk jelölését a
4- és 8-helyzetben a következő irodalmi helyen leírtak szerint végeztük: Cahn. Ingold and Prelog, Experientia 1956, 72, 81.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az 8-helyzetű szénatom β-konfigurációjú. Ezen vegyületeken belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a 4helyzetű szénatom a-konfigurációjú.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy még előnyösebben amino-, amino-metil-, metil-amino-, hidroxi-, hidroxil-, -metil-, etil-, ciklopentil-oxi-, etoxi-, izopropoxi-, metoxi-, amino-etoxi-, fenil-tio-, metil-tio- vagy metil-szilfinil-csoport vagy együttesen a hozzá kapcsolódó szénatommal ketocsoportot vagy annak dimetil-ketál-származékát alkotja.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a 8-helyzetű szénatom β-konfigurációjú és a 4-helyzetű szénatom a-konfigurációjú, továbbá amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiásán elfogadható kation és R3 jelentése amino-, metilamino-, amino-metil-, etoxi-, metoxi-, izopropoxi-, amino-etoxi-, metil-tio-, fenil-tio-, metil-szulfínil-, hidroxi- vagy hidroxi-metil-csoport, valamint ezek metabolikusan labilis észterei, sói és szolvátjai.
Konkrétan például a következő előnyös vegyületeket említjük:
(4S, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxi-10-( 1 -hidroxi-etil)-11 oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.03-8]undec-2-én-2-karbonsav és sói, így például nátrium- vagy káliumsója.
(4S, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metil-tio-10-(1 -hidroxi-etil)-11oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.038]undec-2-én-2-karbonsav és sói, így például nátrium- vagy káliumsója.
(4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-metil-szulfinil-10-( 1 -hidroxietil)- 11 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-én-2-karbonsav és sói, így például nátrium- vagy káliumsója. (4S,8S,9R, 1 OS, 12R>4-amino-10-( 1 -hidroxi-etil)-11 oxo-1-azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-én-2-karbonsav és sói, így például nátrium- vagy káliumsója.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, azon túlmenően, hogy a patogén mikroorganizmusok igen széles skálájával szemben széles antibakteriális hatásspektrummal rendelkeznek, még igen nagy ellenállóképességűek az összes β-laktamázzal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá relatíve stabilak a renális dihidropeptidázzal szemben is.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen nagy aktivitásúak a következő mikroorganizmus törzsekkel szemben: Staphylococcus aureus, Strptococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium perfringens és Bacteriodes fragilis.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a humán és állatgyógyászatban a patogén baktériumok okozta legkülönbözőbb betegségek kezelésére.
Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok sóit, észtereit és szolvátjait hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
Ezen gyógyszerkészítmények felhasználhatók a különböző bakteriális fertőzések szisztémás vagy helyi kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény lehet bármely, ismert humán vagy állatgyógyászati célra felhasználható formájú készítmény, amely a hatóanyagon kívül egy vagy több hordozóanyagot vagy egyéb adalékanyagot tartalmaz. A készítmények lehetnek például parenterális, orális, bukkális, rektális, topikális, nazális, oftalmikus adagolású készítmények, tehernek továbbá implantátumok vagy a húgy- és ivarszervekben alkalmazható készítmények.
A találmány szerinti eljárással előállított injekció készítmények lehetnek például intravénás, bolus vagy infúziós készítmények, továbbá intramuszkulárisan, szubkután vagy intratekálisan adagolható készítmények, amelyek mindegyike lehet egységdózis formájú, ampullákban kiszerelt készítmény vagy lehet több dózist tartalmazó készítmény, amelyek adott esetben még konzerválóanyagot is tartalmaznak. Az injekciós készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók (olajos vagy vizes), amelyek még különböző egyéb adalékanyagokat, így például szuszpendáló, stabilizáló, szolubilizáló és/vagy diszpergál ószert is tartalmazhatnak, Ezeket a készítményeket előállíthatjuk steril por formájában is, amelyeket alkalmas hordozóanyaggal, így például steril, nem lázkeltő vízzel, közvetlen a felhasználás előtt alakítunk adagolásra alkalmas készítménnyé.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek továbbá orális vagy bukkális adagolásra alkalmas készítmények, így például oldatok, gélek, szirupok, szájvizek vagy szuszpenziók,
HU 211 327 A9 továbbá száraz porok, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hordozóval közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk adagolásra alkalmas készítménnyé. Ezek a készítmények még különböző ízjavító és színezőanyagot is tartalmazhatnak. A szilárd készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, pirulák, pasztillák, bolusok, porok, paszták, granulátumok, bullák vagy premixek. Az orális adagolásra alkalmas szilárd és folyékony készítményeket ismert eljárások szerint állítjuk elő. Ezek a készítmények a hatóanyagon kívül még egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és/vagy adalékanyagot is tartalmazhatnak, akár folyékony, akár szilárd formában.
Az orális adagolásit állatgyógyászati készítmények lehetnek különböző folyadékok, így például oldatok, szuszpenziók vagy diszperziók, amelyek a hatóanyag mellett még gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy adalékanyagot is tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek kúp készítmények is, amelyek a hatóanyagon kívül a humán és állatgyógyászatban ismert hordozóanyagokat tartalmazzák, továbbá lehetnek még pesszáriumok, amelyek szintén ismert pesszárium-alapanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek a humán- és állatgyógyászatban felhasználható helyi alkalmazásra szánt készítmények is, így például kenőcsök, krémek, gélek, lemosok. samponok, porok (száraz permetezhető porok is), pesszáriumok, tamponok, spray-k, aeroszolok, cseppek (például szem-, fül- vagy orrcseppek), leöntésre szánt pour-on készítmények, továbbá bemerítő oldatok.
Az aeroszolos spray készítményeket általában nyomás alatti csomagolásban alkalmas vivőanyag, így például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán. diklórtetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz felhasználásával állítunk elő.
A helyi alkalmazáshoz, így például inhalációhoz az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat például aeroszolos készülékekben hozzuk forgalomba.
A helyi alkalmazásra megfelelő készítmények a hatóanyagon kívül még más egyéb hatóanyagot, így például kortikoszteroidokat vagy gombaellenes szereket is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában 0,01-99 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A helyi alkalmazásra a készítmények általában 0,01-10, előnyösen 0,01-1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Az egész szervezetre irányuló (szisztémás) adagolás esetén a napi dózis felnőtt betegek esetében általában 5-100 mg/testtömeg kg, előnyösen 10-60 mg/testtömeg kg, amelyet általában 1-4 részletben adagolunk naponta, függően a beteg állapotától. Amennyiben a készítmény egységdózis formájú, az egységek általában 200 mg-1 g hatóanyagot tartalmaznak.
A kezelés időtartamát elsősorban a kiváltott hatás, illetve a beteg reagálása és nem a tetszőlegesen meghatározott napok száma dönti el.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben
R3a jelentése azonos a fentiekben R3 jelentésénél megadottakkal, vagy pedig R3 csoporttá alakítható csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy foszfincsoport,
R,a és R2a jelentése hidroxi- és karboxil-védőcsoportciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet a sztereokémiái izomerekké alakítás előtt vagy azt követően egy vagy több valamely következő műveletnek vetjük alá:
(i) az egy vagy több védőcsoportot eltávolítjuk, (ii) az R3a csoportot R3 csoporttá alakítjuk, (iii) azt a vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, egy szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk.
Az olyan (Π) általános képletű vegyületek ciklizálását, amelynek képletében Y jelentése oxigénatom, ismert módon szerves foszfit-vegyület jelenlétében oldószerben vagy oldószer keverékben 60-200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként általában megfelelő forráspontú szénhidrogéneket alkalmazunk, így például aromás szénhidrogéneket, például toluolt vagy xilolt.
Szerves foszfit vegyületként aciklusos vagy ciklusos trialkil-foszfiteket, triaril-foszfiteket vagy vegyes alkilaril-foszfiteket alkalmazunk. Különösen előnyösen szerves foszfiteket, így például trialkil-foszfiteket, például trietil-foszfitót vagy trimetil-foszfitot alkalmazunk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek ciklizálását, amelyek képletében Y jelentése foszfincsoport, előnyösen oldószer jelenlétében 40-200 ’C hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen például szénhidrogéneket, így például aromás szénhidrogéneket, például xilolt vagy toluolt, alifás szénhidrogéneket vagy halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, kloroformot vagy triklór-etánt alkalmazunk. A foszfincsoport jelentése lehet például triarilfoszfin, például trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin, például tri-terc-bulil-foszfin-csoport.
Az Rla és R2a hidroxil- és karboxil-védőcsoportokat ismert eljárások szerint távolítjuk el bármely sorrendben. Előnyösen az R]a hidroxil-védőcsoportokat távolítjuk el a karboxil-védőcsoport előtt. A védőcsoportok ilyen eltávolítása jellemző a találmány szerinti eljárásra.
A hidroxil-védőcsoportok eltávolítását ismert eljárás szerint, így például a következő irodalmi helyen leírtak szerint végezzük: Protective Groups in Organic Chemistry, 46-119. o., Edited by J. E W. MMcOmie (Plenum Press, 1973). Ha az Rla jelentése terc-butil-dimetil-szililcsoport, ezt például tetrabutil-ammónium-fluoriddal ecetsav jelenlétében végzett kezeléssel távolítjuk el. A reakciót általában oldószer, így például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Ha az Rla csoport jelentése triklóretoxi-karbonil-csoport, azt ecetsav jelenlétében cinkkel végzett kezeléssel távolítjuk el.
Az R2a karboxil-védőcsoport eltávolítását szintén ismert eljárások szerint, például a következő irodalmi helyen leírtak szerint végezzük: Protective Groups in Organic Chemistry, 192-210. o., szerkesztette J. F. W. MmcOmire (Plenum, Press, 1973). Ha az R2a csoport
HU 211 327 A9 jelentése például aril-metil-csoport, ennek eltávolítását hidrogénezéssel, fémkatalizátor, így például palládium jelenlétében végezzük. Ha jelentése allilcsoport vagy szubsztituált allilcsoport, azt előnyösen egy allilakceptor tulajdonságú vegyülettel, tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében végzett kezeléssel végezzük. Allil-akceptor vegyületként például szférikusán gátolt aminokat, így például morfolint vagy tio-morfolint, tercier-aminokat, így például trietil-amint, alifás vagy cikloalifás β-dikarbonil-vegyületeket, így például acetil-acetont, etilaceto-acetátot vagy dimedont vagy alkánsavakat vagy ezek alkálifém-sóit, propionsavat vagy 2-etil-hexánsavat vagy ezek kálium- vagy nátriumsóit alkalmazzuk.
Különösen előnyös allil-akceptor vegyület a 2-etilhexánsav, és még előnyösebben ennek kálium- vagy nátriumsója.
A reakciót előnyösen inért oldószert, így például éter, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán, alkanol, például etanol, észter, például etil-acetát vagy halogénszénhidrogén, így például metilén-klorid vagy ezek keverékének jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0-40 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet.
Azon vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése fiziológiásán elfogadható kation, olyan (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében R: jelentése hidrogénatom. Az előállítást a megfelelő bázissal végezzük. A só általában oldatban képződik, és kívánt esetben ezt például egy nem-poláros aprotikus oldószer adagolásával kicsapjuk. Más módszer szerint a nátrium- vagy káliumsót úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyület oldatát, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, nátrium- vagy kálium-2-etil-hexanoáttal kezeljük nem-poláros oldószer, így például dietil-éter jelenlétében.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxil- vagy hidroximetil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése védett hidroxil- vagy védett hidroxi-metil-csoport, ciklizálunk. A védett hidroxil-csoport jelentése például tri-szénhidrogén-szilil-éter-csoport, így például rimetilszilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-éter-csoport. A hidroxil-védőcsoport eltávolítását a szintézis bármelyik lépésében végezhetjük, így például az Rla hidroxil-védőcsoport eltávolításával egyidőben.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R3 jelentése primer vagy szekunder aminocsoport, vagy egy ilyen aminocsoportot tartalmazó szubsztituens, előnyösen úgy végezzük, hogy a ciklizációhoz olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelyben az R3a csoportban jelenlévő aminocsoport védett formában, így például allil-oxi-karbonil-amino-csoporttal védett formában van jelen. Az amino-védőcsoport eltávolítását ismert eljárások szerint végezzük. így például, ha R3a jelentése allil-oxi-karbonil-amino-, allil-oxi-karbonil-amino-etoxi- vagy allil-oxi-karbonil-amino-metil-csoport, ezeket a fentieknél, az allil-észter-csoport megfelelő karbonsav-csoporttá való alakításánál leírtak szerint alakítjuk amino-etoxi- vagy amino-metil-csoporttá.
Az (I) általános képletű vegyületeket valamely másik (I) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk, így például olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése karboxil-védőcsoport és R3 jelentése SOR, képletű csoport, oxidációval olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk, amelyben R3 jelentése SR4 csoport. Az oxidációt előnyösen persavak, így például peroxi-benzoesavak, így például n-klór-peroxi-benzoesav segítségével végezzük szerves oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, így például metilén-kloridban. A reakciót előnyösen -78 és -20 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése szénatom, amelyhez ketocsoport kapcsolódik, és R) és R2 jelentése védőcsoport, a megfelelő (I) általános képletű ketálokból hidrolízissel nyerjük. így például az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése szénatom, amelyhez dimetil-ketál kapcsolódik, a megfelelő ketonná alakíthatjuk szilícium-dioxiddal végzett kezeléssel vizes sav, így például vizes oxálsav vagy vizes kénsav jelenlétében. A reakciót általában oldószer, így például halogén-szénhidrogén, például metilén-klorid jelenlétében végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében R3 jelentése ketocsoportot hordozó szénatom. A redukciót általában bór-hidriddel, így például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy trialkil-bór-hidriddel, így például lítium-triszamil-bór-hidriddel vagy lítium-tri-szek-butil-bór-hidriddel végezzük. A reakciót általában oldószer jelenlétében vitelezzük ki, oldószerként például alkanolokat, például metanolt vagy étereket, így például tetrahidrofuránt, vagy aromás szénhidrogéneket, például toluolt alkalmazunk. A redukciót így például kivitelezhetjük nátrium-bórhidriddel vizes metanol jelenlétében, előnyösen 4-7 pH közötti értéknél, amelyet megfelelő sav, például sósav adagolásával biztosítunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése hidroxil-védőcsoport, R2 jelentése karboxil-védőcsoport és R3 jelentése alkoxicsoport, például metoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidroxilcsoport, 0alkilezünk. A reakciót kivitelezhetjük például a megfelelő alkil-trifluor-metánszulfonát felhasználásával alkalmas bázis, így például kálium-bisz(trimetil-szilil)amid jelenlétében.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése O, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R]a és R3a jelentése a fenti, a (IV) általános képletű savak aktivált származékával - a képletben R^ jelentése a fenti - reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű savak alkalmas aktivált
HU 211 327 A9 származékai például a savhalogenidek, így például savkloridok.
Amennyiben a reakciónál savhalogenidet alkalmazunk aktivált származékként, akkor a reakciót előnyösen savmegkötőszer, így például tercier szerves bázis, például piridin vagy trialkil-amin és aprotikus oldószer, így például diklór-metán jelenlétében végezzük.
Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése foszfincsoport, úgy állítjuk elő például, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében L jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, például klóratom, a megfelelő foszfinnal, például trifenil-foszfinnal reagáltatunk bázisjelenlétében. A reakciót előnyösen oldószer és tercier szerves bázis, például 2,6-lutidin jelenlétében végezzük. A (Π) általános képletű vegyületek új vegyületek.
Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű hidroxi-származékokból kiindulva ismert módon a hidroxil-csoport lehasadó csoporttá való alakításával végezzük.
így például egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében L jelentése klóratom, úgy állítunk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatunk aprotikus oldószer, így például dioxán vagy tetrahidrofurán és tercier szerves bázis, így például 2,6-lutidin jelenlétében. A (VI) általános képletű vegyületet például (Hl) általános képletű vegyület és egy glioxil-észter (VII; CH'CC^Rfc) reagáltatásával nyerjük előnyösen hidrátja vagy hemiacetálja formájában. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, így például toluolban végezzük aktivált molekulaszita jelenlétében.
A (VI) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek - a képletben Y = O - redukálásával is előállíthatjuk. Redukálószerként előnyösen például cinket alkalmazunk ecetsav jelenlétében.
Ennek fordítottjaként a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése O, a (VI) általános képletű vegyületek oxidálásával is előállíthatjuk. Oxidálószerként például mangán-dioxidot alkalmazhatunk.
A (III) általános képletű vegyületeket például (VIII) általános képletű azetidinon és egy (IX) képletű keton vegyület enolát-ionjának reagáltatásával nyerjük. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, így például -78 °C hőmérsékleten végezzük, oldószerben, így például tetrahidrofuránban.
A (IX) általános képletű ketonok enolát-ionját általában in situ állítjuk elő alkalmas bázissal, így például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében.
A (Hl) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3a jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű azetidinont egy (X) általános képletű enol-éterrel reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben, így például metilén-kloridban vagy acetonitrilben végezzük trifluor-metánszulfonsav aktivált észtere, így például trimetil-szilil-észtere vagy egy Lewissav, így például ón-klorid jelenlétében.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá (XI) általános képletű vegyületek redukálásával is. A reakciót általában hidrogénezéssel végezzük, fém-katalizátor, így például palládium jelenlétében, amely katalizátort alkalmas hordozón, így például szén- vagy alumínium-oxid hordozón alkalmazunk. A reakciót általában oldószer, így például valamely észter, például etil-acetát jelenlétében végezzük.
A (XI) általános képletű vegyületeket egy (VIH) általános képletű azetidinon és egy (XII) általános képletű keton vagy egy (XIII) általános képletű enol-éter reagáltatásával nyerjük a fentiekben a (Hl) általános képletű vegyület (IX) és (X) képletű vegyületekből való előállításánál leírt körülmények között.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk még egy (XIV) általános képletű vegyület oxidálásával is. A (XIV) általános képletben Rla és R3a jelentése a fenti. Az oxidációt általában olyan ismert oxidálószerek jelenlétében végezzük, amelyeket szekunder alkoholok, így például ciklohexanolnak ketonná, így péloaul ciklohexanonná való oxidálásához alkalmaznak. így például az oxidációt kivitelezhetjük piridinium-klórkromát vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid felhasználásával. A reakciót előnyösen oldószerben, így például metilén-kloridban végezzük.
A (XIV) általános képletű vegyületet például egy (XI) képletű α,β-telítetlen keton redukálásával végezhetjük. A redukciót ismert módon két lépésben végezzük. Az első lépésben a ketont alkohollá redukáljuk alkalmas fém-hidrid, így például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával. A kapott α-β telítetlen alkoholt ezután a kívánt (XIV) képletű alkohollá redukáljuk hidrogénezéssel, fém-katalizátor jelenlétében. Katalizátorként a fentiekben a (III) általános képletű ketonnak (XI) általános képletű ketonból való előállításánál már ismertetett katalizátort alkalmazhatunk.
A (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése alkil-tio-csoport, például a megfelelő (III) általános képletű vegyületből nyerjük, amely képletben R3a jelentése hidrogénatom, alkálifém-bázis, például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid és a megfelelő alkil-tio-metán-szulfonát alkalmazásával.
Ennél a reakciónál az alkil-tio-csoportot az azetidinon-csoport nitrogénatomjára visszük be, és ezért 2 ekvivalens mennyiségű lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot és alkil-tio-metánszulfonátot kell alkalmazni. Ha a reakciót lépésenként visszük végbe olymódon, hogy először az alkil-tio-csoportot bevisszük az azetidinoncsoport nitrogénatomjára, majd ezután adagoljuk a második ekvivalens bázist és alkil-tio-reagenst, túlnyomórészt egy, a 4-helyzetű sztereoizomert nyerünk. Ha azonban a két ekvivalens bázist és alkil-tio-észtert egyszerre adagoljuk a reakcióelegybe, a 4-helyzetú két sztereoizomer keverékét nyerjük. Az azeitidinon nitrogénatomján lévő alkil-tio-csoportot alkalmas nukleofil reagenssel, így például 2-merkapto-piridinnel távolíthatjuk el egy további tercier szerves bázis, így például trietil-amin jelenlétében, amikor is olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R3 jelentése alkil-tio-csoport.
Ezen eljárás módosított változatában a (III) általános képletű vegyületet, amelyben R3a jelentése hidro6
HU 211 327 A9 génatom, először az N-védett származékká, így például N-trimetil-szilil-származékká alakítjuk ismert módon, majd az R3a csoport alkil-tio-csoportját visszük be a fentiek szerinti körülmények között, majd ezt követően eltávolítjuk az N-védőcsoportot.
Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése SR4 általános képletű csoport, olyan vegyületből is előállíthatjuk, amelynek képletében R3a jelentése hidrogénatom, a megfelelő halogén-származékon keresztül. így például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése hidrogénatom, alkalmas bázissal, így például nátriumvagy lítium-bisz(trimetil-szilil>amiddal reagáltatunk oldószerben, így például hexánban és/vagy tetrahidrofuránban, majd ezt követően jóddal, majd nátrium-szulfittal végzett reagáltatással nyerjük a megfelelő jód-származékot (III; R3a = J). Ezután a kapott jodid-vegyületet K,SH képletű tiollal reagáltatva vizes metilén-klorid és alkalmas bázis, így például fázistranszfer katalizátor, például tetrabutil-ammónium-hidroxid jelenlétében nyerjük a kívánt vegyületet (III; R3a = SR4).
A (XIV) általános képletű alkoholt, amelynek képletében R3a jelentése alkoxicsoport, úgy állítjuk elő például, hogy egy megfelelő (XV) általános képletű epoxidot a megfelelő R3aOH általános képletű alkohollal reagáltatjuk savas katalizátor, így például p-toluolszulfonsav jelenlétében.
A (XIV) általános képletű alkoholt, amelynek képletében R3a jelentése azidocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű epoxidot alkálifémaziddal reagáltatunk, előnyösen oldószerben, így például alkanolban, így például metanolban.
Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése aminocsoport, például úgy állítunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése azidocsoport, redukálunk. A redukciót általában hidrogénnel, fém-katalizátor és oldószer, így például etil-acetát jelenlétében végezzük.
Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a jelentése védett aminocsoport vagy ilyen aminocsoportot tartalmazó más csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primer aminocsoportot ismert módon, például alkalmas savkloriddal, így például allil-oxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk.
Az olyan (XIV) általános képletű alkoholokat, amelyek képletében R3a jelentése NR7Rg képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű epoxidot a megfelelő R7RgNH általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószer, így például alkanol, így például etanol vagy vizes etanol és egy ammóniumsó jelenlétében végezzük.
A (XIV) általános képletű alkoholt, amelynek képletében R3a jelentése védett szekunder aminocsoport, a megfelelő szekunder aminocsoportból (~NHRg) állítjuk elő ismert módon, így például egy megfelelő savkloriddal, például allil-oxi-karbonil-kloriddal végzett reakcióval.
A (XV) általános képletű epoxidot például egy (XVI) képletű cikloalkén-vegyület epoxidálásával nyerjük. A (XVI) általános képletben Rla jelentése a fenti. Az epoxidálást ismert módon például így végezzük, hogy egy (II) képletű cikloalként persavval kezelünk. Persavként például perbenzoesavakat, így például perbenzoesavat vagy meta-klór-perbenzoesavat vagy peralkánsavakat, így például perecetsavat vagy trifluor-perecetsavat alkalmazunk. A reakciót általában oldószerben, így például halogén-szénhidrogénben, például diklór-metánban végezzük, előnyösen -3 és +30 °C közötti hőmérsékleten.
A (XVI) általános képletű cikloalként egy (XVII) általános képletű tozil-hidrazonból állítjuk elő, amelynek képletében R] jelentése hidroxil-védőcsoport, olymódon, hogy a vegyületet bázissal, így például metil- vagy butillítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk. A reakciót általában aprotikus oldószerben végezzük, így például éterben, például tetrahidrofuránban, a reakció hőmérséklete általában -50 és 0 °C közötti érték.
A (XVII) általános képletű tozil-hidrazint például egy (III) általános képletű ciklohexanonból állítjuk elő, amelynek képletében Rla jelentése hidroxil-védőcsoport és R3 jelentése hidrogén. A reakcióhoz (XVIII) képletű tozil-hidrazint alkalmazunk, és a reakciót oldószerben, így például jégecetben vitelezzük ki.
Az olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3a jelentése hidroxilcsoport, például úgy állítunk elő, hogy egy (XIX) általános képletű szilil-enol-étert persavval, így például meta-klór-perbenzoesavval reagáltatunk, majd a szilil-enol-étert és az N-szilil-védőcsoportot hidrolizáljuk.
A (XIX) általános képletű szilil-enol-étert a megfelelő (XX) általános képletű ketonból nyerjük halogéntrialkil-szilánnal végzett reakcióval. A reakciót erős bázis, így például kálium- vagy lítium-bisz(trimetilszilil)-amid jelenlétében végezzük.
A (XX) általános képletű vegyületet például egy (XX) általános képletű N-védett azetidinonból (X) általános képletű enol-éterrel végzett reakcióval nyerjük. A reakciót trifluor-metil-szulfonsav aktivált észtere, így például trimetil-szilil-észter vagy egy Lewis-sav jelenlétében, így például ón-klorid jelenlétében végezzük.
A (XXI) általános képletű N-védett azetidinont egy (VIII) általános képletű azetidinonból nyerjük a megfelelő tri-szénhidrogén-szilil-halogenid és tercier szerves bázis, így például trietil-amin, valamint aprotikus oldószer, így például diklór-metán jelenlétében.
Bármely fentiek szerinti (I)—(XX) általános képletű vegyületet, amennyiben asszimmetriás szénatomot tartalmaz, bármely konfigurációban előfordulhat.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek egyes sztereoizomerjeit előállíthatjuk, ha a (ΠΙ) általános képletű vegyület megfelelő sztereoizomerjéből indulunk ki.
A fentiekben részletezett reakciók során a sztereoizomerek keverékét nyerjük általában. Az egyes sztereoizomereket azonban egyéb ismert eljárásokkal, így például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával, például szilikagél töltetű oszlopon, egymástól elválaszthatjuk.
HU 211 327 A9
A (ΙΠ), (XI) és (XIV) általános képletű vegyűletek, valamint ezek sztereóizomerjei új vegyűletek.
A találmány szerinti eljárásnál eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű vegyület kettő vagy több sztereoizomerjének keverékéből indulunk ki, majd a kívánt sztereoizomereket az eljárás egy másik szakaszában ismert módon elválasztjuk. Ezeket a vegyületeket például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával választhatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyűletek találmány szerinti előállításánál szükséges lehet a kiindulási anyagok funkciós csoportjának védése. Az ilyen védőcsoportok bevitele, valamint a védőcsoportok eltávolítása ismert módon történik, és a találmány szerinti eljárás részét képezi. így például, ha az R3 csoport egy primer vagy szekunder aminocsoport, vagy egy ilyen csoportot tartalmazó másik csoport, akkor az eljárás során ezeket a csoportokat ismert nitrogén-védőcsoporttal védhetjük.
A (VIII), (IX), (X), (ΧΠ) és (XIII) általános képletű vegyűletek részben ismert vegyűletek, vagy ismert eljárásokkal analóg módon elŐállíthatók.
A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről.
A példákban leírt adatokhoz a következő részletezést adjuk.
Az olvadáspontot (Op) Gallenkamp olvadáspont meghatározó készülékkel végeztük, és az adott értékek nem korrigáltak. Minden hőmérséklet °C értékben van megadva.
Az infravörös spektrumot kloroform-dl oldatban vettük fel FT-IR berendezés segítségével. Az ’H-NMR spektrumokat 300 MHz-nél vettük fel, és kloroform-dl oldatot alkalmaztunk. A kémiai eltolások értékét ppmben adjuk meg (δ), belső standardként Me4Si-t alkalmaztunk, a jelölések jelentése a következő: s = szingulett, d = dublett, dd = kettős dublett és m = multiplett.
Az oszlopkromatográfiánál töltetként szilikagélt (Merck AG Darmstadt, Németország) alkalmaztunk.
Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk.
A „petrol” megnevezés 40-60 ’C forráspontú petrol-étert jelent.
A metilén-kloridot kalcium-hidridről ledesztilláltuk, a tetrahidrofuránt nátriumon desztilláltuk, az etilésztert nátriumon desztilláltuk, a xilolt foszfor-pentoxidon desztilláltuk, az etil-acetátot aktivált molekulaszitán szárítottuk.
Az esetenként alkalmazott rövidítések jelentése a következő: EA = etil-acetát, CH = ciklohexán, P = petrol-éter, 40-60 ’C, THF = tetrahidrofurán, MC = metilén-klorid, EE = etil-éter, Tlc jelentése szilikagél lemezen végzett vékonyrétegkromatográfia.
/. Kiindulási anyag
KI. Példa (3S,4R)-3-[R)-l-(terc-Butil-dimetil-sziliToxi)-etil]4-j(R)-2'-(J ’-oxo-ciklohexil)]-azetidin-2-on (la) és (3S,4R)-3-lR)-l-(terc-ButiI-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(S)-2’-() '-oxo-ciklohexil)]-azetidin-2-on (1B)
A Eljárás g 1-Trimetil-szilil-oxi-ciklohexént feloldunk
400 ml metilén-kloridban nitrogén atmoszférában, hozzáadunk 9,28 g (3R,4R)-4-acetoxi-3-((R)-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-2-azetidinont (A kiindulási anyag) és a kapott keveréket 23 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 0,66 g trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adagolunk hozzá. A kapott keveréket nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük, majd jéghideg 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük (300 ml). A szerves fázist elválasztjuk, 300 ml vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk, a kapott olajos anyagból az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (gradiens eluálás EE/P), amikor is 2,6 g cím szerinti (la) terméket nyerünk, op.: 70-80 ’C (t.l.c. P/EA 4/6; Rf=0,5), valamint 2,63 g (lb) terméket fehér szilárd anyag formájában, op.: 100 ’C (t.l.c. P/EA 4/6; Rf= 0,45).
B Eljárás
250 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amid oldatot elkeverünk 250 ml tetrahidrofuránnal, majd keverés közben nitrogén atmoszférában lehűtjük -78 ’C-ra, és hozzáadunk 20 perc leforgása alatt 15,2 g ciklohexanont. A hőmérsékletet ezután hagyjuk 55 ’Cra emelkedni 10 perc alatt, majd visszahűtjük -78 ’Cra, és ezen az értéken tartjuk 40 percig. Ezután hozzáadunk 34 g A kiindulási anyagot, és a kapott keveréket 30 percen át -78 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 200 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és a keveréket 3x200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos maradékot kromatografáljuk (gradiens eluálás CH/EA), amikor is 11,6 g cím szerinti (la) vegyületet nyerünk, op.: 70-80 ’C, és 12 g (lb) cím szerinti vegyületet, op.: 100’C.
A fenti A eljárással még a következő vegyületet állítottuk elő: (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil ] -4-((S)-6 ’-(1 ’-oxo-ciklohex-2’-enil)-azetidin-2-on (le; 12.7 g), op.; 125 ’C 14,34 g Akiindulási anyagból, valamint 19,2 g 2-trimetil-szilil-oxi-ciklohex-l,3-diénből. Mindenben a fentiek szerint jártunk el, kivéve, hogy a reakcióidő 18 óra volt, és az olajos anyagból a terméket EE/P eleggyel végzett kristályosítással nyertük ki.
A fenti B eljárással a következő vegyületeket állítottuk még elő: (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetilszilil-ox i)-eti 1 ]-4-((S)-2 ’-((R)-6 ’-metil-1 ’-oxo-ciklohexil))-azetidin-2-on (ld; 0,5 g), op.: 117 ’C; továbbá (3R,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4((S)-2’-((S)-6’-metil-l’-oxo-ciklohexil))-azetidin-2-on (le; 3,15 g) és (3R,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil]-4-((R)-2’-((S)-6’-metil-1 ’-oxo-ciklohe xil))-azetidin-2-on keveréke, 14,35 g A vegyületből és
13,2 g 2-metil-l-oxo-ciklohexánból kiindulva; továbbá (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4((S)-2’-((6’-6’-dimetoxi-l-ciklohexil))-azetidin-2-on (1 f; 0,97 g) 1,8 g A vegyületből és 2 g 2,2-dimetoxi-loxo-ciklohexánból kiindulva; eltérés, hogy a kromatográfiánál eluensként EE-t és P-t alkalmaztunk.
HU 211 327 A9 (3S,4R)-3-[( R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi )etil )-4-( (R)-6 ’-(2-metoxi-] ’-oxo-ciklohex-2’enil))]-azetidin-2-on (lg) és (3S,4R)-3-[(R)-l-(tereButil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-((S)-6’-(2-metoxi-l ’oxo-ciklohex-2'-enil))]-azeti-din-2-on (lh)
11,9 g 2-Metoxi-2-ciklohexenont cseppenként
200 ml vízmentes tetrahidrofurán és 200 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid keverékéhez csepegtetjük, majd lehűtjük -78 °C-ra nitrogén atmoszférában. Ezen a hőmérsékleten tartjuk még további 30 percig, majd hozzáadunk 15 g A vegyületet, és a reakciókeveréket -78 °C-on tartjuk további 15 percen át. Ezután hideg telített ammónium-klorid oldatba öntjük (100 ml), majd éterrel extraháljuk. A szerves réteget 50 ml hideg 1%-os sósavval, majd hideg telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, majd 200 ml petrol-étert adagolunk hozzá, amikor is 7,9 g lh cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, op.: 170 'C (t.l.c. Rf 0,25; CH/EA 4/6). Az anyalúgot csökkentett nyomáson betöményítjük, majd flash-kromatografáljuk, amikor is 2,9 g lg cím szerinti vegyületet nyerünk (t.l.c. Rf 0,20; CH/EA 4/6).
(3S,4R)-3-[ (R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi )etil ]-4-((R)-6'-(2’-etoxi-1 ’-oxo-ciklohex-2 ’enil))]azetidin-2-on (li) és (3S,4R)-3-[(R)-l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-((S)-6’-(2’-etoxi-l’oxo-ciklohex-2 ’-enil)))-azetidin-2-on (lj) g 2-etoxi-2-ciklohexenont feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd 160 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 200 ml hexános 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidhoz adagoljuk-78 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk még 1 órán át. Az oldathoz ezután 80 ml tetrahidrofuránban oldott 26,3 g A vegyületet adagolunk 10 perc leforgása alatt. Ezután 320 ml telített, hideg ammónium-kloridot, majd 70 ml 10%-os sósavat adagolunk hozzá, a kapott keveréket 3x150150 ml éterrel extraháljuk, 50 ml vizes 10%os sósavval, majd sóoldattal mossuk, végül szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (CH/EA), amikor is 1 : 1 arányban 20 g cím szerinti vegyületek keverékét, valamint 1,3 g lj cím szerinti vegyületet nyerünk (t.l.c. Rf 0,36; CH/EA 1 : 1). A keveréket minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, ciklohexánnal hígítjuk és lehűtjük, amikor is 4 g li cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában (t.l.c. Rf 0,38; CH/EA 1 : 1).
1K Közbenső termék (3S,4R)-3-[(R)-1 -(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((R)-2 ’-l ’-oxo-cikIohexil)]-azetidin-2-on és (3S,4R)-3-[(R)-l-( terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil ]4-((S)-2’-) ’-oxo-ciklohexil)]-azetidin-2-on (Ik) g 1-Trimetil-szilil-oxi-ciklohexánt feloldunk
400 ml metilén-kloridban nitrogén atmoszférában, majd hozzáadunk 9,28 g (3S,4R)-4-Acetoxi-3-((R)(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-2-azetidinont (A kiindulási anyag), és a kapott keveréket 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0,66 g trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk hozzá. A kapott keveréket nitrogén atmoszférában 2 órán át keverjük, majd jéghideg 300 ml mennyiségű 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 300 ml vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ily módon a cím szerinti két vegyület keverékét nyerjük, olajos anyag formájában.
K2. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(R)-2’-((S)-6’-metoxi-l '-oxo-ciklohexil))]azetidin-2-on (2a) és (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-Butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-[(R)-2’-((R)-6’-metoxi-l ’oxo-ciklohexil))J-azetidin-2-on (2b)
1,8 g szénhordozós 10%-os palládium katalizátort elkeverünk 200 ml etil-acetátban oldott 2,2 g lg vegyülettel, és a kapott keveréket 2 órán át 1 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot kromatografáljuk (EA/CH = 9 : 1), amikor is 0,6 g 2a cím szerinti vegyületet nyerünk (t.l.c. Rf. 0,8, EA/CH = 9 : 1), világossárga, olajos anyag formájában. További eluálással nyerjük a cím szerinti 2b vegyületet (1,1 g, t.l.c., Rf 0,4, EA/CH = 9:1) olaj formájában.
A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4((S)-2’-((S)-6’-metoxi-r-oxo-ciklohexil))]-azetidin2-on (2c; 2,1 g); 2,2 g lh kiindulási anyag alkalmazásával;
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4((R)-2’-((S)-6’-metoxi-r-oxo-ciklohexil))]-azetidin2-on (2d; 0,95 g) (t.l.c, Rf 0,57; eluens: EA/CH = 1/1) és (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4((R)-2’-((R)-6’-metoxi-r-oxo-ciklohexil))]-azetidin2-on (2e, 3 g) (t.l.c. Rf = O,35, eluens: EA/CH = 1 : 1),
4,4 g li kiindulási anyag alkalmazásával.
K3. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-( terc-butil-dimetil-sziliToxi)-etil ]4-((R)-2‘-( I-oxo-ciklohexil))]-1 -metil-tio-azetidin2-on
9,56 g la vegyületet feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban és nitrogén atmoszférában lehűtjük -78 °C-ra. Ezután 32,3 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot adagolunk hozzá 8 perc leforgása alatt csepegtető tölcséren keresztül, majd a keveréket -78 C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 4,08 g metil-tio-metánszulfonátot adunk hozzá, a hőmérsékleten -78 °C-on tartjuk 30 percen át, majd fölmelegítjük -30 °C-ra. Ekkor 20 ml etil-étert adagolunk hozzá, és a hőmérsékletet további 30 percen át ezen az értéken tartjuk. Ezután a keveréket 100 ml telített ammónium-kloridba öntjük, a szerves fázist 1%-os hideg sósavval mossuk (2x50 ml), majd
HU 211 327 A9 ml sóoldattal mossuk. Az anyagot ezután betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot kromatografáljuk (E/P), amikor is 5,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk. IR (CDC13) (cm'1): 1765 (β-laktám), 1709 (c =
0),2850 és 1300(-S-CH3)
H'-NMR (CDC13): 4,307 (dd), 4,22 (m), 2,992 (t), 2,61 (m), 2,46 (m), 2,395 (s), 2,407 (m), 2,105 (m),
1,935 (m), 1,70 (m), 1,49 (m), 1,19 (d), 0,86 (s),
0,064 (s), 0,048 (s).
K4. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)4-((R)-2’-((S)-6’-metil-tio-1 ’-oxo-ciklohexil))]-1metil- tioazetidin-2-on ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot lehűtünk -78 °C-ra, és hozzáadunk 5,15 g K3. példa szerinti vegyületet, 20 ml tetrahidrofuránban oldva, 4 perc leforgása alatt. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd 2,27 g metil-tio-metánszulfonátot adunk hozzá. A reakció hőmérsékletet -78 °C-on tartjuk 30 percen át, majd -30 °C-on 10 percen át. Ekkor 50 ml dietil-étert adunk hozzá, és a keveréket 200 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. A szerves fázist 2x100-100 ml hideg 10%-os sósavval, majd 100 ml sóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és flash-kromatográfiával tisztítjuk (EE/P), amikor is 3,72 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában.
IR (CDC13) Vmax (cm*1): 1757 (β-laktám), 1699 (C = 0) H'-NMR (CDC13): 4,396 (m), 4,18 (m), 3,5 (m), 3,03 (dd), 2,42 (s), 2,2 (m), 2,068 (s), 2,1-1,6 (m), 1,47 (d), 1,21 (d), 0,86 (s), 0,077 (s), 0,065 (s).
K5. Példa (3S,4R)-3-[(R)-]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-(( S)-2 ’-((R)-6 ’-metil-tio-1'-oxo-ciklohexil))-1 metil-tio-azetidin-2-on (5a) és (3S,4R)-3-[(R)-]-(terc-butil-metil-szilil-oxi)-etil]-4((S)-2'-((S)-6’-metil-tio-l ’-oxo-ciklohexil))]-l-metil-tio-azetidin-2-on (5b) ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot lehűtünk -78 °C-ra nitrogén atmoszférában, és hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 2 g lb vegyületet.
Az adagolás alatt a hőmérséklet -70 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket keverés közben -78 °C hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd 5 perc leforgása alatt óvatosan hozzáadagolunk 2 ml metil-tio-metánszulfonátot. A keveréket ezután további 15 percig még keverjük, majd hagyjuk -30 °C-ra melegedni 1 óra alatt, amikor is 40 ml vízmentes dietil-étert adagolunk hozzá. A keveréket ezután 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, a szerves fázist 2x50 ml 1%-os hideg sósavval, majd 50 ml sóoldattal mossuk és szárítjuk. A szerves fázist betöményítjük, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (petrol-éter/dietiléter), amikor is 1 g cím szerinti 5a vegyületet nyerünk (t.l.c. Rf = 0,7, P/EE = 3:7). További eluálással 0,84 g cím szerinti 5b vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában (t.l.c. Rf = 0,35, eluens P/EE = 3:7).
K5a. Példa
IR (CDC13) (cm-1): 1757 (β-laktám), 1725 (C = O).
H'-NMR (CDClj): 4,4 (dd), 4,2 (m), 3,6 (m), 2,9 (dd),
2,6 (m), 2,45 (m), 2,4 (s), 2,11 (s), 2,0-1,7 (m), 1,9 (m), 1,2 (d), 0,8 (s), 0,04 (s).
K5b. Példa
IR (CDC13) (cm'1): 1755 (β-laktám), 1707 (c = O)
H'-NMR (CDC13): 4,31 (dd), 4,24 (m), 3,52 (m), 3,33 (d), 2,96 (dd), 2,45 (s), 2,17 (m), 2,12 (s), 2,1-1,9 (m), 1,75 (m), 1,46 (m), 1,18 (d), 0,86 (s), 0,06 (s).
K6. Példa (3S,4R)-3-l(R)-T(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((R)-2 ’-((S)-6 ’-metil-tio-1 ’-oxo-ciklohexil))]-azetidin-2-on 6a
1,63 g 2-Merkapto-piridint és 1,49 g trietil-amint metilén-kloridban oldott 5,6 g K4. példa szerinti vegyülethez adagolunk nitrogén atmoszférában 0 ”C hőmérsékleten. A kapott reakciókeveréket ezután 23 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 ml híg sósavba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml híg sósavval, majd 2x200 ml vízzel mossuk. A keveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (EE/P), amikor is
3,87 g cím szerinti 6a vegyületet nyerünk, sárga, olajos anyag formájában.
’H-NMR (CDC13): ppm δ = H3 2,88 (dd), H4 4,16 (m).
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületet: (3S,4R)-3-((R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-4((S)-2’-((S)-6'-metil-tio-l’-oxo-ciklohexil))-azetidin2-on (6b; 0,6 g) ’H-NMR (CDC13) ppm: H3 2,70 (m), H4 3,68 (d) 0,84 g 5b vegyületből kiindulva, valamint a (3S,4R)-3-((R)-1 -(terc-buti 1-dimet il-szí 1 il-oxi )-etil]-4((S)-2’ -((R)-6’ -metil-tio-1 ’-oxo-ciklohexil))-azetidin2-on (6c; 0,5 g) Ή-NMR (CDC13): ppm H, 2,73 (m), H4 3,59 (dd), 0,7 g 5a vegyületből kiindulva.
K7. Példa (3S,4R>-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-4-acetoxi)-3-[( R)(terc-butil-dimelil-szHil-oxi)-etil j-azetidin-2-on
112 g (3S,4R)-4-acetoxi-3-((R)-terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil-2-azetidinont feloldunk 800 ml diklórmetánban, jéghidegre lehűtjük, majd hozzáadunk 73 g terc-butil-dimetil-klór-szilánt és 80 ml trietilamint, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 1 liter vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk, A szerves fázist szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó 160 g olajos anyagot ciklohexán/etil-acetát = 95 : 5 elegyében oldjuk (1600 ml), és 480 g szilikagéllel kezeljük. A szuszpenziót 15 percen át keverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot ciklohexán/etil-acetát = 95 : 5 eleggyel mossuk, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 110 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. (Rf = 0,85 petrol/dietil-éter = 2:1)
IR (CDC13) Vmax (cm-'): 1747 (C = O).
H'-NMR (CDC13: 6,14 (d), 4,15 (m), 3,07 (dd), 2,03 (s), 1,2 (d), 0,9 (s), 0,84 (s), 0,22(s), 0,055 (s), 0,35 (s), 0,005 (s) ppm.
HU 211 327 A9
K8. Példa (3S,4R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-3-[(R)-l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil ]-4-[2 ’-(1 ’-oxo-ciklohexil) J-azetidin-2-on
400 ml acetonitrilhez keverés közben cseppenként nitrogén atmoszférában -40 ’C hőmérsékleten 35,4 ml ón-kloridot adagolunk, amikor is fehér szilárd anyag képződik, fehér füsttel együtt, amely utóbbit nitrogén befúvatással eltávolítunk. A kapott szuszpenziót hagyjuk -10 ’C-ra emelkedni, majd hozzáadunk 300 ml acetonitrilben oldott, 60,6 ml l-trimetil-szilil-oxi-ciklohexént és 110 g K7. példa szerinti vegyületet. A kapott sárgás oldatot 0 ’C-on 10 percen át keverjük, majd keverés közben jéghidegre lehűtött 1 liter 10%-os vizes nátrium-hidroxidból, 1 liter dietil-éterből és 500 g jégből álló keverékhez adagoljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 500 ml nátrium-hidroxiddal, majd telített ammónium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott 117,7 g szilárd anyagot 40 ’C hőmérsékleten feloldjuk 300 ml izopropanolban, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 300 ml vizet és lassan keverés közben, amikor is szilárd anyag válik ki, amelyet még 0 ’C hőmérsékleten 30 percig keverünk, majd szűrjük, 100 ml izopropanol/víz =1:1 eleggyel mossuk és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten 15 órán át szárítjuk. Ily módon 76 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely a 2’R és 2’S izomerek 70%-30% arányú keveréket. (Az izomerek közötti arányt HPLC segítségével határoztuk meg, eluensként hexán/etanol = 99 : 1 elegyet alkalmazva).
K9. Példa (3S,4R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-[(R)-l-(tercbutil-dimetil-szdil-oxi)-elil)-4-[6'-(1 ’-trimetil-szilil-oxi-ciklohex-1 ’-enil)]-azetidin-2-on 70 ml-es 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot elkeverünk 150 ml tetrahidrofuránban, nitrogén atmoszférában keverjük, lehűtjük -70 ’C-ra, majd hozzáadunk 70 ml tetrahidrofuránban oldott 15,5 g K8. példa szerinti vegyületet 20 perc leforgása alatt. A kapott oldatot további 30 percen át keverjük, majd 10 ml klór-trimetil-szilánt adunk hozzá 10 perc alatt. A reakció hőmérsékletét hagyjuk -20 ’C-ra felemelkedni, majd a keveréket 500 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, a kapott keveréket 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist 200 ml vízzel, 300 ml 2%-os hideg sósavval, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és végül sóoldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük, amely a 6’R és 6’S izomerek keveréke.
K10. Példa (3S,4R)-3-[ (R)-l-( terc-butil-dimetil-szilil-oxi )-etil ]4-((R)-[2 '-((S)-6 '-hidroxi-1 '-oxo-ciklohexil)]-azetidin-2-on
A K9. példa szerint nyert vegyületet -10 ’C hőmérsékleten feloldjuk 300 ml diklór-metánban, hozzáadunk
2,85 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 8,5 g 3-klórperoxi-benzoesavat kis részletekben 30 perc leforgása alatt. A reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, a keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd 5 g szilárd nátrium-szulfitot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, 100 ml diklór-metánnal mossuk, a szerves réteget elválasztjuk, 3%-os vizes nátrium-szulfit oldattal (100 ml), majd 3x150 ml jéghideg 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük, és a visszamaradó sárga olajos anyagot 250 ml metanolban feloldjuk. Ezután 6 g kálium-fluoridot adunk hozzá, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 500 ml telített ammónium-kloridba öntjük, és a kapott keveréket 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon 12 g fehér habot nyerünk, amelyet petrol/dietil-éter = 8:2 elegyből kikristályosítunk (25 ml), amikor is 4,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában, op.: 145-146 ’C. IR(CDC1,) Vmax (cm-1): 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C = O), 1714 (C = O).
H'-NMR (CDC13): 6,29 (m), 4,20 (m), 4,02 (dd), 3,51 (d), 2,93 (M), 2,81 (m), 2,40 (m), 2,0-1,8 (m),
1,73-1,6 (m), 1,03 (d), 0,87 (s), 0,0 (s) ppm.
Kll. példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(R)-2-((S)6'-trimetil-szilil-oxi-]'-oxi-ciklohexil) ]-azetidin-2-on
4,4 g K10 példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten, majd hozzáadagolunk 7,5 ml trimetil-szilil-kloridot, majd 11 ml trietilamint, és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is sárga olajos anyagot nyerünk, amely trietilamin-nyomokat tartalmaz. Az olajos anyagot 100 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 10 g szilikagélt és a kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szilikagélt ezután 2x100 ml etil-acetáttal átmossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, csökkentett nyomáson 25 ’C hőmérsékleten betöményítjük. Az olajos anyagot ezután 150 ml etil-acetátban oldjuk, sóoldattal mossuk, szántjuk majd betöményítjük, amikoris sárga habszerű anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (petróleum-dietil-éter = 1:1), amikor is 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában, Rf = 0,25.
IR (CDC13): Vmax (cm-*): 33 418 (NH), 1755 (C=O),
1717 (C=O).
H'-NMR (CDC13): 5,77 (s), 4,16 (m), 4,01 (m), 3,95 (m), 3,20 (m), 2,86 (dd), 2,1 (m), 1,4 (m), 1,25 (d),
0,86 (s), 0,10 (s), 0,07 (s), 0,05 (s) ppm.
K12. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szUil-oxi)-etil]4-U(R)-l ’-(4-metil-fenil-szulfono)-hidrazono]-ciklohex-2’-il]-azetidin-2-on (12a) és (3S,4R)-3-{(R)-]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-U(S)-l ’-(4-metil-fenil-szulfono)-hidrazono]-ciklohex-2’-il]-azetidin-2-on (12b)
12,1 g lk vegyületet feloldunk 120 ml jégecetben,
HU 211 327 A9 hozzáadunk szobahőmérsékleten 6,9 g tozil-hidrazint, 3 órán át keverjük, majd 200 ml diklór-metánt adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 2x250 ml sóoldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk pH = 7 eléréséig, majd 2x250 ml sóoldattal mossuk ismét. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor is habszerű anyagot nyerünk, amelyet 60 ml dietil-éterrel 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Hy módon 6 g 12b vegyületet nyerünk, fehér, porszerű anyag formájában (op.: 187-189 ’C; t.l.c. dietil-éter Rf = 0,13).
IR (CDCIJ (cm'1): 3416 (N-H), 3304 (NNHSOJ, 1753 (laktám), 1599 (C = N; C = C).
H'-NMR (CDCIJ: 7,80 (d), 7,38 (bm), 7,34 (d), 5,65 (bs), 4,15 (m), 3,58 (dd), 2,63 (m), 2,62 (m), 2,44 (s), 2,3 (m), 2,08 (m), 1,92 (m), 1,78 (d), 1,4 (m),
1,20 (m), 1,285 (d), 0,9 (s), 0,077 (s), 0,067 (s).
A szerves fázist, amely a cím szerinti 12a vegyületet és kis mennyiségű 12b vegyületet (t.l.c.-vei meghatározva) tartalmaz, betöményítjük, a maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk (dietil-éter/petrol-éter = 7 : 3). amikor is 7,6 g cím szerinti 12a vegyületet nyerünk, fehér, poranyag formájában (op.: 95-96 ’C; t.l.c. dietiléter Rf = 0,37).
IR (CDCL Vmax (cm'1): 3410 (N-H), 3306 (NNHSOJ, 1755 (laktám), 1599 (C-N; C = C).
H'-NMR (CDCIJ: 7,81 (d), 7,40 (m), 7,33 (d), 5,60 (széles s), 4,09 (m), 4,00 (m), 2,81 (dd), 2,52 (m),
2,44 (s), 2,3 (m), 2,0-1,8 (m), 1,6-1,4 (m), 1,04 (d), 0,87 (s), 0,06 (s), 0,03 (s).
KI 3. Példa (3S,4R)-3-l(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[ (S)-3 ’-ciklohex-1 ’-enil ]-azetidin-2-on
1,12 g 12a vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -40 ’C hőmérsékleten lassan hozzáadagoljuk 5,7 ml hexános 1,6 mólos n-butil-lítium és 1,35 ml vízmentes diizopropil-aminból nyert diizopropil-amidhoz. A keveréket lassan -20 °C/0 ’C-ra melegítjük, és ezen az értéken tartjuk 1 órán át. Ezután a keverékhez 20 ml hideg 5%-os sósavat adagolunk, és 2x40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 20 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (dietil-éter/petrol-éter =1:1), amikor is 0,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk (op.: 104-106 ’C, t.l.c. dietil-éter Rf = 0,73).
IR (CDCI3) (cm'1): 3416 (N-H), 1753 (laktám), 1603 (C = C).
H'-NMR (CDCIJ: 5,82 (bs), 5,82 (m), 5,60 (dd), 4,14 (m), 3,46 (dd), 2,85 (m), 2,24 (m), 2,0 (m), 1,851,70 (m), 1,54 (m), 1,27 (m), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,064 (s), 0,054 (s).
K14. Példa (3S,4R)-3-l(R)-]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[( 1 ’R,2 ’S,3'R)-i ’,2'-epoxi-ciklohex-3 ’-ilj-azetidin-2-on
A 3,76 g meta-klór-benzoesavat (55%) feloldunk ml diklór-metánban és cseppenként 0 ’C hőmérsékleten 50 ml metilén-kloridban oldott KI3. példa szerinti vegyülethez adagoljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük, majd 50 ml 10%-os nátrium-szulfitot adunk hozzá 2x50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 50 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot ezután szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/ciklohexán = 3:7), amikor fehér poranyag formájában 1,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk (op.: 134-136 ’C; t.l.c. dietil-éter, Rf = 0,3).
IR (CDClj) Vmax (cm-'): 3413 (N-H), 1757 (laktám). H'-NMR (CDCIJ: 5,85 (bm), 4,22 (m), 3,77 (dd), 3,16 (t), 3,12 (m), 3,01 (m), 2,00-1,7 (m), 1,55 (m), 1,4 (m), 1,24 (d), 1,22 (m), 0,87 (s), 0,67 (s).
K15. Példa (3S,4R)-3-[(R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(R)-6 ’-((S)-2 ’-azido-l ’(R)-hidroxi-ciklohex-6 ’il)J-azetidin-2-on
1,5 g K14. példa szerinti vegyületet feloldunk 150 ml metanolban, nitrogén atmoszférában, hozzáadunk 1,135 g magnézium-szulfát-heptahidrátot és 0,9 g nátrium-azidot. A kapott keveréket egy éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 150 ml vízbe öntjük, 3x155 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és betöményítjük, amikor is 1,49 g cím szerinti vegyületet nyerünk (op.: 124-125 ’C; t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 3 : 7, Rf = 0,68).
IR (CDCI3 Vmax (cm-'): 3600, 3416, 2101, 1755. H'-NMR (300 MHz, CDCIJ: 6,02 (bs), 4,16 (m), 3,78 (m), 3,72 (m), 3,60 (dd), 2,99 (m), 2,27 (bm), 2,01,4 (m), 1,24 (m), 1,28 (d), 0,89 (s), 0,098 (s), 0,092 (s) ppm.
K16. Példa (dS^Rj-d-jíRj-l-fterc-butil-dimetil-szilil-oxij-etil]4-[(R)-6’-((S)-2’-azido-I’-oxo-ciklohex-6’-il)]-azetidin-2-on
6,67 g piridinium-klór-kromátot feloldunk 50 ml diklór-metánban nitrogén atmoszférában, majd hozzáadunk 200 ml diklór-metánban feloldott KI5. példa szerinti vegyületet. A kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, florisilen szűrjük, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/elil-acetát = 1:1), amikor is 4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (op.: 134-135 ’C, bomlik, t.l.c. dietil-éter, Rf = 0,68).
IR (CDCIJ Vmax (cm-'): 3416,2104, 1759, 1720 cm-'; H'-NMR (300 MHz, CDCIJ: 5,77 (bs), ,2 (m), 4,04 (m), 3,00 (m), 2,9 (m), 2,15-1,3 (m), 1,21 (d), 0,87 (s), 0,074 (s), 0,065 (s) ppm.
K17. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(R)-6’-((S)-2’-allil-oxi-karbonil-amino-l ’-oxociklohex-6 ’-U)l-azetidin-2-on 4 g K16. példa szerinti vegyületet feloldunk 300 ml etil-acetátban, hozzáadunk 3 g 10%-os szénhordozós
HU 211 327 A9 palládiumot és a keveréket 3 atmoszférán 2 órán át hidrogénezzük. Ezután még 1 g katalizátort adunk hozzá, és a hidrogénezést 2 órán át folytatjuk. A keveréket ezután Celiten leszűrjük, a kapott oldatot 1,7 g allilklór-hangyasav-észterrel és 1,12 g piridinnel elkeverjük, és a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután telített vizes ammóniumkloridba öntjük (350 ml), a szerves fázist 2x150 ml 1%-os sósavval, majd 2x150 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 200 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, (ciklohexán/etil-acetát = 1:1), amikor is 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, olajos anyag formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 3 : 7, Rf = 0,4).
IR (CDClj) Vmax (cm-1): 3414, 1765, 1709.
H'-NMR (300 MHz, CDC13): 6,05 (s), 5,9 (m), 5,64 (bd), 5,26 (m), 4,56 (m), 4,4-4,1 (m), 4,05 (dd), 2,9 (m), 2,75 (m), 2,60 (m), 2,0-1,2 (m), 1,02 (d), 0,86 (s), 0,06 (s).
K18. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l ’-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(] S,2R,6R)-1 -hidroxi-2-ciano-ciklohex-6-il)]-azetidin-2-on
2,4 g K 14. példa szerinti vegyületet feloldunk 80 ml dimetil-formamid és 40 ml víz keverékében, hozzáadunk 1 g kálium-cianidot, és a kapott keveréket 60 ’C hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután 150 ml étert adunk hozzá, 150 ml vízzel kétszer mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (éter/etil-acetát = 8:2, Rf= 0,4), amikor is 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában.
IR (CDCI3) Vmax (cm-1): 3611 (OH), 3416 (NH), 1755 (CO).
NMR (ppm): 6,12 (bs), 4,18-4,16 (m), 3,60 (dd), 3,0 (dd), 2,94 (m), 2,74 (bs), 2,0-1,87 (m), 1,85-1,6 (m), 1,6-1,5 (m), 1,29 (d), 0,89 (s), 0,09 (s).
K19. Példa (3S,4R)-3-[ (R)-1'(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil ]4-[( 1 R,2R,6R)-1 -hidroxi-2-(allil-oxi-karbonilamino-metil)-ciklohex-6-il]-azetidin-2-on
1,7 g KI8. példa szerinti vegyületet feloldunk 15 ml ecetsavban, hozzáadunk 40 mg platina-dioxidot, és a keveréket 1 atmoszféra nyomáson 3,5 órán át hidrogénezzük. Ezután Celiten leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 80 ml vízmentes diklór-metánban 0 ’C hőmérsékleten oldjuk, majd hozzáadunk 1,8 ml N-etil-piperidintés 0,55 ml allilklór-hangyasav-észtert, és a kapott keveréket 16 órán át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és 2x50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, a kapott olajos anyagot flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 60 : 40, Rf = 0,5), amikor is 0,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (cm-1): 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO).
NMR (ppm): 6,32 (s), 5,9 (m), 5,06 (t), 4,55 (m), 4,18 (m), 3,78-3,6 (m), 3,26 (m), 3,07-2,7 (m), 1,89 (m), 1,83-1,2 (m), 1,28 (d), 0,88 (s), 0,1 (s), 0,09 (s).
K20. Példa (3S,4R)-3-[(R)-]’(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(2R,6R)-l-oxo-2-(allil-oxi-karbonil-aminometil)-ciklohex-6-il]-azetidin-2-on
0,7 g K19. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk 1,1 g piridiniumklór-kromátot erőteljes keverés közben. 2,5 óra után a keveréket Celiten leszűrjük, hozzáadunk 150 ml metilénkloridot, 20 ml 5%-os hideg sósavval, majd 20 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, a szerves réteget szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 30 : 70, Rf = 0,3). Ily módon 0,48 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában.
IR (CDC13) V,^ (cm-1): 3456 és 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 és 1718 (CO), 1603 (C = C).
NMR (d ppm): 6,02 (bs), 5,98 (m), 5,23 (m), 5,12 (bt),
4,5 (m), 4,21 (m), 4,05 (m), 13,35 (m), 2,92 (bs),
2,68 (m), 2,58 (m), 2,1-1,55 (m), 1,32-1,2 (m),
1,04 (d), 0,87 (s), 0,06 (s).
K21. Példa (3S,4R)-3-[ (R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((R)-6’-(2’-izopropoxi-l ’-oxó-ciklohex-2 ’enil))-azetidin-2-on (21a) és (3S, 4R)-3-{(R)-l -(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil ]-4-((S)-6 ’-(2 '-izopropoxi-1'-oxo-ciklohex-2 enil))-azetidin-2-on (21b)
486 ml hexános 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot elkeverünk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal inért atmoszférában, lehűtjük -78 ’C-ra, és cseppenként hozzáadunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 30 g 2-izopropoxi-2-ciklohexénont. A hőmérsékletet -78 ’C értéken tartjuk további 30 percen át, majd 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 46,59 g (3S,4R)-4-acetoxi-3-((R)-l-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil-2-azetidinont adagolunk hozzá cseppenként. A reakciókeveréket -78 ’C hőmérsékleten 10 percen át tartjuk, majd 300 ml hideg telített ammóniumkloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 150 ml hideg 1%-os sósavval, majd hideg telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó sárga olajos anyagot petrol-éterrel elkeverjük, majd szűrjük, amikor is 8,4 g 21a cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 130 ’C (bomlik), (t.l.c. ciklohexán/etilacetát 4 : 6, Rf = 0,21; IR (nujol) Vmax (cm-1): 3233 (NH), 1759 (C = O β-laktám), 1680 (C = O).
H'-NMR (CDCI3): 5,92 (t), 5,75 (bs), 4,29 (m), 4,2 (m), 2,99 (dd), 2,59 (m), 2,52 (m), 2,09 (m), 1,9 (m), 1,27 (d), 1,25 (d), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,06 (s) ppm.
HU 211 327 A9
Az anyalúgot csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikor olajos anyag formájában 9,2 g 21b cím szerinti vegyületet nyerünk, t.l.c. ciklohexán/etil-acetát 4 : 6, Rf=0,21. IR (nujol) Vmax (cm’1): 3425 (NH), 1755 (C = O β-laktám), 1684 (C = O), 1684 (C = O), 1624 (C = C). H'-NMR (CDC13): 6,35 (bs), 5,95 (m), 4,2 (m), 3,6 (dd), 2,75 (m), 2,5 (m), 2,44 (m), 2,07 (m), 1,7 (m),
1,27 (d), 1,25 (d), 0,86 (s), 0,07 (s), 0,057 (s) ppm.
K22. Példa (3S,4R)-3-[(R)-]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)4-((R)-6’-(2'-izopropoxi-l ’-hidroxi-ciklohex-2’enil))-azetidin-2-on
5,7 g 21a vegyületet feloldunk 100 ml metanolban, majd jéghidegre lehűtjük, hozzáadunk 30 ml vizet, 560 mg nátrium-bór-hidridet 10 részletben 1,5 óra leforgása alatt. Az adagolás alatt a pH-értékét 5 és 7,5 között tartjuk 5%-os vizes sósav adagolásával. Az adagolás befejeztével 200 ml diklór-metánt és 100 ml vizet adagolunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is 22 cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér hab formájában, mennyisége 5,5 g.
K23. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-buül-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(R)-2’-((S)-6’-izopropoxi-] ’-oxo-ciklohexil))]azetidin-2-on (23a) és (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-diinetil-szilil-oxi)-etil]4-[(R)-2 ’-((R)-6 ’-izopropoxi-l ’-oxo-ciklohexil))azetidin-2-on (23b)
5.5 g K22. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml etanolban, hozzáadunk 0,5 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátort, és a keveréket 4 órán át 3 atm nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó 5 g olajos anyagot 150 ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk és hozzáadunk
4,2 g piridinium-klór-kromátot. A reakciókeveréket 20 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd további
2,8 g piridinium-klór-kromátot adagolunk hozzá. A keveréket további 4 órán át keverjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, a fekete gumiszerű anyagot dekantálással elválasztjuk, és kétszer dietil-éterrel átmossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, az olajos maradékot kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexanon = 9 : 1), amikor is 0,8 g cím szerinti 23a vegyületet nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában (t.l.c., etil-acetát/ciklohexanon 1 : l,Rf=0,5).
IR (CDC13) (cm-1): 3416 (NH), 1755 (C = Ο β laktám), 1705 (C = O keton).
H'-NMR (CDC13): 5,89 (bs), 4,17 (m), 3,97 (m), 3,78 (m), 3,53 (mj, 3,15 (m), 2,86 (dd), 2,13 (m), 2,10 (m), 1,8-1,4 (m), 1,24 (d), 1,13 (d), 0,88 (s), 0,08 (s), 0,06 (s) ppm.
A további eluálással nyerjük a 23b cím szerinti vegyületet, amely fehér szilárd anyag, mennyisége 1 g, op.: 121 °C; t.l.c. etil-acetát/ciklohexán 1 : l,Rf=0,28.
IR (CDC13) Vmax (cm’1): 3416 (NH), 1759 (C = O β-laktám), 1722 (C = O).
H'-NMR (CDC13): 5,7 (bs), 4,18 (m), 4,09 (m), 3,97 (dd), 3,6 (m), 2,8 (dd), 2,55 (m), 2,3 (m), 2,1 (m),
1,98 (m), 1,8-1,6 (m), 1,22 (d), 1,14 (d), 0,8 (s),
0,07 (s), 0,06 (s) ppm.
K24. Példa (3S,4R)-3-[(R)-]-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((R)-6’-(2'-dklopentil-oxi-l ’-oxo-ciklohex2’-enil))-azetidin-2-on (24a) és (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((S)-6’-(2 ’-ciklopentil-oxi-l’-oxo-ciklohex2’-enil))-azetidin-2-on (24b)
140 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot feloldunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban és inért atmoszférában lehűtjük -78 °C-ra, majd hozzáadunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 8,5 g 2-ciklopentil-oxi-2-ciklohexenont. A hőmérsékletet ezen az értéken tartjuk 40 percen át. majd 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 11,25 g (3R,4R)-4acetoxi-3-((R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-2-azetidinont adunk hozzá, és a hőmérsékletet további 5 percen át ezen az értéken tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 63 ml 10%-os sósav, 180 ml víz és 180 ml telített ammónium-szulfát jéghideg keverékébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk, 2x70 ml 10%-os sósavval, majd 3x70 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 9 : Ιέ : 2), amikor is ekvimoláris mennyiségben a cím szerinti 24a és 24b vegyűletek keverékét nyerjük (6,82 g).
A cím szerinti vegyületet THF/petrol-éter =1:5 elegyböl való kristályosítással nyerjük, mennyisége
2,1 g, olvadáspont 111-113 °C, t.l.c. ciklohexán/etilacetát = 1 : 1, Rf = 0,29.
IR (CDC13) Vmax (cm1): 3412 (NH); 1757 (C = O β-laktám); 1688 (C = H); 1626 (C = C).
H'-NMR (CDC13): 5,85 (t), 5,67 (sa), 4,4 (m), 4,3 (dd),
4.2 (m), 2,98 (dd), 2,57 (m), 2,50 (m), 2,1 (m), 1,9 (m), 1,5 (m), 1,22 (d), 0,83 (s), 0,05 (s).
Az anyalúgot csökkentett nyomáson betöményítve nyerjük a 24b cím szerinti vegyületet, amely kis mennyiségű 24a vegyületet is tartalmaz. Mennyisége:
2,45 g, t.l.c. ciklohexán/etil-acetát =1 : 1, Rf = 0,29.
IR (CDCI3) Vmax (cm-1): 3425 (NH), 1757 (C = O β-laktám), 1684 (C = O), 1624 (C = C).
H'-NMR (CDClj): 6,38 (sa), 5,87 (m), 4,41 (m), 4,17 (m), 3,60 (dd), 2,75 (m), 2,49 (m), 1,20 (m), 1,71,6 (m), 1,235 (d), 0,86 (s), 0,068 (s), 0,054 (s).
K25. Példa (3S,4R)-3-[(R)-]-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[((2’R,6’S)-6’-(2’-dklopentil-oxi-l ’-oxociklohex-6’-il))-azetidin-2-on
3.2 g 24b vegyületet feloldunk 290 ml etil-acetátban, hozzáadunk 1,35 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátort, és a keveréket 1 órán át 3 atm nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celiten leszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson betöményít14
HU 211 327 A9 jük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etilacetát/ciklohexán = 9 : 1-7:3), amikor is 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1:1, Rf=0,45).
IR (CDClj) Vmax (cm1): 3418 (NH), 1755 (C = O β-laktám), 1722 (C = O).
H’-NMR (CDC13): 6,097 (sa), 4,15 (m), 4,01 (m),
3,905 (m), 3,67 (dd), 2,69 (m), 2,43-2,22 (m), 2,10 (m), 2,00-1,90 (m), 1,83-1,50 (m), 1,33 (m), 1,22 (d), 0,86 (s), 0,075 (s), 0,049 (s).
K26. Példa
2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil]-ciklohexanon
8,8 g 2-hidroxi-metil-ciklohexanont, 10 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 4,6 g imidazolt feloldunk 100 ml DMF-ben szobahőmérsékleten.
A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd 200 ml petrol-éterbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer hideg 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 95 : 5, Rf = 0,7), amikor is
13,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olajos anyag formájában.
IR Vmax (cm-1): 3670 és 1703;
NMR (d ppm): 3,96 (dd), 3,555 (dd), 2,47 (m), 2,4-2,2 (m), 2,04 (m), 1,89 (m), 1,65 (m), 1,40 (m), 0,87 (s), 0,048 (s), 0,044 (s).
K27. Példa (3S,4R)-3-[( R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi )etil ]-4-[ (2 R, 6R)-2terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-] -oxo-ciklohex-6 -il]-azetidin-2-on (3S,4R)-3-l (R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi )etil]-4-[( 2 S,6R)-2 -(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-] -oxo-ciklohex-6-il]-azetidin-2-on
28,3 ml 2,2,6,6,-Tetrametil-piperadint cseppenként keverés közben 125 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez adagoljuk nitrogén atmoszférában, -50 ’C hőmérsékleten. A kapott keveréket ezután 10 percen át 5 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük -78 ’C-ra, és hozzáadunk 100 ml tetrahidrofuránban oldott 23 g K26. példa szerinti vegyületet cseppenként -70 °C hőmérsékleten. 1 óra elteltével 27,5 g (3R,4R)-4-Acetoxi-3-((R)-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil-2-azetidinont adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 40 percen át -78 ’C-on tartjuk. A reakciókeveréket ezután 300 ml telített ammónium-kloridba öntjük, kétszer etil-acetáttal (250 ml) extraháljuk, a szerves réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát 90 : 10, Rf = 0,3), amikor is 17 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga, szilárd anyag formájában.
IR (CDClj) Vmax (cm-1): 3582, 1755 (CO β-laktám),
1612.
NMR (d ppm): 6,1-5,7 (bs+bs+bs): 4,18 (m), 4,06 (M),
3,97 (m), 3,90 (m), 3,51 (m), 3,74 (m), 2,86 (m),
2,7-2,5 (m), 2,40 (m), 2,14 (m), 2,1-1,6 (m), 1,32 (m),
1,24 (d), 1,17 (d), 1,17 (d), 0,87 (s+s+s), 0,05 (m).
K28. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil ]-4-((2 ’S)-( (6’R,S)-6 ’-jód-1 ’-oxo-ciklohex-2 ’il))-azetidin-2-on
48,7 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot feloldunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -78 ’C-ra nitrogén atmoszférában és hozzáadagolunk 70 ml tetrahidrofuránban oldott 7,2 g la vegyületet. A kapott keveréket -70 ’C hőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük -78 ’C-ra, és hozzáadunk lassan 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 7,4 g jódot. A kapott keveréket további 10 percen át keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 250 ml sóoldatot adunk hozzá. A kapott keveréket 2x150 ml éténél extraháljuk, a szerves réteget 2x100 ml telített nátriumszulfittal, majd 100 ml vízzel mossuk, a szerves réteget szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is 9,5 g nyersterméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
K29. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((2’S)-((6 ’S)-6 '-fenil-tio-1 ’-oxo-ciklohex-2 ’il)]-azetidin-2-on 29a (3S,4R)-3-[ (R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-((2’ S)-((6’R)-6‘ -fenil-tio-1 ’-oxo-ciklohex2’-il)]-azetidin-2-on 29b
7,424 g tio-fenolt feloldunk 740 ml vízben oldott 5,33 g kálium-hidroxidban keverés közben, majd hozzáadunk 1,52 g tetrabutil-ammónium-bromidot, majd
15,2 g 500 ml metilén-kloridban oldott K28. példa szerinti vegyületet. A kapott keveréket 16 órán át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 7:3). Ekkor
4,9 g tio-fenolt és 5,34 g cím szerinti 29a és 29b vegyületet, ismételten kromatografáljuk (petrol-éter = 4060/dietiI-éter = 9 : 1), amikor is első eluátumként 0,1 g cím szerinti 29a vegyületet, majd második eluátumként
1,1 g 29a és 29b cím szerinti vegyületek keverékét nyerjük. A másodszor eluált anyagot tovább tisztítjuk HPLC segítségével (szilikagél, n-hexán/etil-acetát = 8:2, 10 ml/perc, UV detektálás 275 mm-nél), amikor is 0,7 g cím szerinti 29a vegyületet nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában (op.: 116-117 ’C ciklohexánból), valamint 0,12 g cím szerinti 29b vegyületet világossárga szilárd anyag formájában, op.: 65-67 ’C.
K29A. Példa
Ή-NMR (ppm): 7,4-7,2 (m), 5,8 (bs), 4,13 (m), 3,9 (m), 3,8 (m), 3,46 (m), 2,75 (dd), 2,3 (m), 2,2 (m),
2,00 (m), 1,8 (m), 1,6 (m), 1,18 (d), 0,8 (s), 0,019 (s).
K29A. Példa
Ή-NMR (ppm): 7,4-7,3 (m), 5,77 (bs); 4,17 (m), 4,11 (m), 3,95 (m), 2,8 (dd), 2,6 (m), 2,4 (m), 2,2 (m),
2,00 (m), 1,7 (m), 1,4 (m), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,06 (s), 0,055 (s).
HU 211 327 A9
K30. Példa (3S,4R)-3-[( R)-l-( terc-Butil-dimetil-szilil-oxi )etil ]-4-[(2’S,6’R)-2 '-metoxi-1 ’-hidnoxi-ciklohex-6 ’il)]-azetidin-2-on
0,1 g KI4. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, hozzáadunk 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot 0 ’C-on, majd a kapott keveréket 22 ’C-on 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 30 ml dietil-éterbe öntjük, 2x50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk, amikor is 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér por formájában (t.l.c. dietil-éter, Rf = 0,2). IR (CDC13) Vmax (cm-'): 3700, 3609, 3418, 1753. H'-NMR (300 MHz, CDC13): 5,85 (bs), 4,18 (m), 3,88 (bm), 3,64 (dd), 3,34 (s), 3,30 (m), 2,95 (m), 1,8 (m), 1,8-1,4 (m), 1,27 (d), 0,88 (s), 0,08 (s).
K31. Példa (3S,4R)-3-[ (R)-}-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi )etil]-4-l(2’S,6’R)-2’-metoxi-l ’-oxo-ciklohex-6’ il)]-azetidin-2-on mg K30. példa szerinti vegyületet feloldunk 8 ml diklór-metánban, hozzáadunk diklór-metánnal elkevert 80 ml piridinium-klór-kromátot nitrogén atmoszférában. A kapott keveréket 22 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd hozzáadunk 30 mg dietil-étert, a fekete gumiszerű anyagtól dekantálással elválasztjuk, majd florisilen átszűrjük. A szerves oldatot csökkentett nyomáson betöményítve 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, világossárga poranyag formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát 4 : 6, Rf = 0,43).
IR (CDCI3) Vmax (cm’1): 3418, 1757, 1718.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5,84 (sa), 4,18 (m), 3,99 (m), 3,57 (m), 3,28 (s), 3,10 (m), 2,876 (dd), 2,24 (m), 2,08 (m), 1,98 (m), 1,68 (m), 1,56 (m), 1,248 (d), 0,87 (s), 0,075 (s), 0,063 (s).
K32. Példa (3S,4R)-3-[(R)-]-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[( 1 ’S,2’S,6’R)-2’-metil-amino-l ’-hidroxiciklohex-6 ’-il ]-azetidin-2-on g KI4. példa szerinti vegyületet feloldunk 150 ml 96%-os etanolban és hozzáadunk 50 ml vizet, 1,67 g ammónium-kloridot és 30 ml 40 tömeg%-os metil-amin vizes oldatot. A kapott keveréket visszafolyatás közben 15 órán át melegítjük, majd 150 ml diklór-metánba öntjük, és hozzáadunk 400 ml sóoldatot. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk (2x120 ml), a szerves réteget 150 ml vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, amikor is 5,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér hab formájában (t.l.c. CH2Cl2/MeOH/Me4OH = 23 : 7 : 0,5, Rf = 0,75). IR (CDCI3) Vmax (cm’1): 3416, 1753.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6,26 (bs), 4,20 (m), 3,80 (m), 3,72 (dd), 3,13 (m), 2,67 (m), 2,49 (s), 2,02 (m). 1,7-1,2 (m), 1,31 (d), 0,91 (s), 0,12 (s).
K33. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-etiI]-41(1 ’S,2'S,6'R)-2 '-(N-allil-oxi-karbonil-N-metil-amino)-l ’-hidroxi-ciklohex-6 ’-il]-azetidin-2-on
5,2 g K32. példa szerinti vegyületet feloldunk
120 ml vízmentes diklór-metánban nitrogén atmoszférában 0 ’C-on, hozzáadunk 2,2 ml klór-hangyasav-észtert és 3,5 ml 2,2,6,6-tetrametil-piperidint. A reakciókeveréket 10 percen át 0 ’C-on keverjük, majd 60 ml diklór-metánnal felhígítjuk, telített vizes ammóniumklorid oldattal (2x100 ml), 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal (100 ml), sóoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 30 ml dietil-éterrel elkeverjük, amikor is
4,54 g cím szerinti vegyületet nyerünk (op.: 159— 161 ’C, t.l.c. diklór-metán/metanol = 9 : 1, Rf = 0,64). IR (CDC13) Vmax (cm-1): 3414, 1753, 1688;
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,2 (s), 5,9 (m), 4,6 (m), 4,2 (m), 4,04 (m), 3,87 (dd), 3,8 (m), 3,17 (dd), 2,86 (s), 2,26 (m), 1,8-1,2 (m), 1,30 (d), 0,89 (s), 0,10 (s), 0,09 (s).
K34. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-( ic,c-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(2 ’S,6’R)-2 ’-(N-allil-oxi-karbonil-N-metilamino)-l'-oxo-ciklohex-6 ’-il]-azetidin-2-on
A Eljárás
1,8 g K33. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml diklór-metánban és nitrogén atmoszférában hozzáadagolunk 2,2 g piridinium-klór-kromátot. A kapott keveréket 22 ’C-on 5 órán át keverjük, majd florosil-en szűrjük, 200 ml etil-acetáttal mossuk és a kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát =1 : 1), amikor is 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában. Op.: 140-142 ’C.
B Eljárás
3,35 ml oxalil-kloridot feloldunk 15 ml vízmentes diklór-metánban nitrogén atmoszférában -70 ’C hőmérsékleten, majd a kapott oldathoz 40 ml diklór-metánban oldott 3,35 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk cseppenként 15 perc leforgása alatt. 15 perc elteltével 35 ml diklór-metánban oldott 4,34 g K33. példa szerinti vegyületet adagolunk cseppenként 20 perc leforgása alatt és az oldatot 2 órán át -70 ’C-on keverjük, majd hozzáadunk 14 ml trietil-amint és -40 ’C-ra melegítjük 10 perc leforgása alatt. Az oldatot ezután 2x100 ml telített ammónium-klorid oldattal, 2x100 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk majd betöményítjük. A kapott terméket 40 ml petrol-éter és 10 ml dietil-éter keverékével elkeverjük, amikor is
3,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér por formájában (op.: 140-142 ’C, t.l.c. dietil-éter, Rf = 0,3).
IR (CDClj) Vmax (cm'): 3414, 1763, 1718, 1691. 'H-NMR (300 MHz, CDC13). 6,08 (bs), 5,92 (m),
5,3-5,1 (m), 4,55 (m), 4,20 (m), 4,03 (dd), 2,99 (m), 2,85 (s), 2,66 (m), 2,08-1,8 (m), 1,06 (bd),
0,86 (s), 0,06 (s) ppm.
K35. Példa (3S,4R)-3-l(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-41(2 ’S,6’R)-2 ’-(N-allil-oxi-karbonil-N-metil-amino)1 '-oxo-ciklohex-6 ’-il)-1 -allil-oxalil ]-azetidin-2-on
3,77 g K34. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0,15 g szilárd káli16
HU 211 327 A9 um-karbonátot, majd 3 ml allil-oxalil-kloridot 22 ’Con atmoszférában. Ezután hozzácsepegtetünk 5 perc alatt 6 ml trietil-amint és a keveréket 22 ’C-on 45 percen át keverjük, majd 2x90 ml telített ammónium-kloriddal, majd 2x90 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter/dietil-éter =1:1), amikor is 4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (t.l.c. dietil-éter, Rf=0,76).
IR (CDC1J Vmíw (cm-1): 1809, 1753, 1703.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 5,97 (m), 5,3 (m), 5,25 (m), 4,79 (m), 4,65 (m), 4,55 (m), 4,54 (m), 4,30 (m), 3,24 (m), 2,87 (m), 2,87 (s), 2,2-1,8 (m), 1,1 (d), 0,84 (s), 0,06 (s) ppm.
K36. Példa
2-(2-benzil-oxi-etoxi )-cildohexanon
13.7 g dimer 2-hidroxi-ciklohexanon, 20 g 2-benzil-oxi-etanol és 2 g p-toluolszulfonsav keverékét feloldjuk 500 ml xilolban egy gömblombikban, amely Dean-Stark készülékkel van felszerelve és 10 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, 3x50 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 60 : 40), amikor is 20 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Rf = 0,5).
IR (CDCI3) Vmax (cm’1): 1722 (C = O), 1603 (C = C). ’H-NMR (300 MHz, CDC13, kémiai eltolódás (ppm,
TMS): 7,32 (m), 4,55 (dd), 3,92 (m), 3,64 (m), 3,60 (m). 2,48 (m), 2,24 (m), 1,93 (m), 1,8-1,55 (m).
K37. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-l(R)-2'-(S)-6’-(2-benzil-oxi-etoxi)-l '-oxo-ciklohexil]]-azetidin-2-on
12.7 g 2,2,6,6-tetrametil-piperidint cseppenként 150 ml tetrahidrofuránban oldott 33 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumhoz adagolunk -70 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A reakciókeveréket ezután 10°Cra melegítjük, majd ismételten -70 ’C-ra visszahűtjük és 18,72 g K36. példa szerinti vegyületet adagolunk hozzá lassan ezen a hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen át, majd
11,48 g A vegyületet adagolunk hozzá 200 ml THF-ben oldva 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -70 ’C-on tartjuk. A reakciót 5 perc elteltével 100 ml telített ammónium-klorid és 200 ml 10%-os sósav adagolásával megállítjuk. a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget sóoldattal mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etilacetát = 85 : 15-30 : 70), amikor is 2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Rf=0,65.
IR (CDC13) (cm-1): 3418 (NH), 1757 (C = O laktám),
1718 (C = O), 1603 (C = O).
'H-NMR (300 MHz, CDC13, kémiai eltoldódás (ppm,
TMS): 7,32 (m), 5,71 (s széles), 4,56 (s+m), 4,18 (m), 3,99 (m), 3,73 (m), 3,6-3,5 (m), 3,15 (m), 2,87 (dd), 2,30 (m), 2,10 (m), 1,80-1,50 (m), 1,19 (d),
0,86 (s), 0,07 (s+s).
K38. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(R)-2 ’-[(S)-6 ’-(2-azido-etoxi)-J ’-oxo-ciklohexil ] ]-azetidin-2-on
3,7 g K37. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,6 g trifenil-foszfint és 1,8 g nátrium-azidot, majd 3,4 g szén-tetrabromidot 10 perc leforgása alatt. 2 óra elteltével a keverékhez 50 ml dietil-étert adunk és 3x30 ml vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 7:3), amikor is 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (t.l.c. etilacetát/ciklohexán = 9 : 1, Rf = 0,8).
IR (CDCI3) V,^ (cm-1): 3161 (N-H), 1759 (laktám),
1707 (C = O)
H'-NMR (CDC13): 5,84 (sa), 4,18 (m), 4,00 (m), 3,71 (t), 3,60 (m), 3,49 (m), 3,35 (m), 3,12 (m), 2,88 (dd), 2,25 (m), 2,20-2,00 (m), 1,6 (m), 1,22 (d),
0,86 (s), 0,06 (s), 0,05 (s).
K39. Példa (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szild-oxi)-etil]4-[(R)-2 ’-[(S)-6 '-(2-azido-etoxi-(R/S)-J ’-hidroxiciklohexil ]]-azetidin-2-on
2,6 g K38. példa szerinti vegyületet feloldunk 70 ml metil-alkoholban -10 ’C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 15 perc alatt 0,4 g kálium-bór-hidridet. 1 óra elteltével a reakciókeverékhez 100 ml telített ammónium-kloridot és 2x150 ml etil-acetátot adagolunk, a szerves réteget szárítjuk és betöményítjük, amikor is
2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk a két diasztereomer keveréke formájában (t.l.c. Rf = 0,6; etil-acetát/ciklohexán = 95 : 5).
IR (CDC13) Vmax (cm-1): 3416 (N-H OH), 2108 (N3),
1753 (laktám).
H'-NMR (CDC13): 6,32 (sa), 6,08 (sa), 6,04 (sa), 5,96 (sa), 4,14 (m), 4,00-3,00 (m), 3,21 (dd), 2,10-1,0 (m), 1,32 (d), 1,26 (s), 0,90 (s), 0,12 (s).
K40. Példa (3S,4R)-3-[(R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil ]4-[(R)-2'-[(S)-6’-(2-allil-oxi-karbonil-amino-etoxi)-l ’-oxo-ciklohexil]-azetidin-2-on
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk a
K39. példa szerinti vegyületet, hozzáadunk 1,6 g trifenil-foszfint és a keveréket szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük, majd 0,09 ml vizet adunk hozzá. 12 óra elteltével a keveréket lehűtjük -5 ’C-ra, hozzáadunk 0,9 ml N-etil-piperidint és 0,8 ml allil-klór-hangyasavésztert. 3 óra elteltével 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2x30 ml hideg 5%-os sósavval mossuk. A szerves fázist szárítjuk, betöményítjük, szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán-6 : 4). A kapott anyagot 30 ml diklór-metánban oldjuk, 2,6 g piridinium-klórkromátot adunk hozzá 40 perc alatt, majd a kapott keveréket visszafolyatjuk. 4 óra elteltével az anyagot Celiten szűrjük, 2x20 ml hideg 5%-os sósavval mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 2:8), amikor is 0,75 g
HU 211 327 A9 cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (t.l.c. etil-acetát/ciklohexán = 9 : 1, Rf = 0,4).
IR (CDC13) V,^ (cm-1): 3548 és 3418 (n-H), 1757 (laktám), 1718 (C = O), 1603 (C = C).
H'-NMR (CDC13): 5,92 (m), 5,25 (m), 5,10 (sa), 4,56 (m), 4,18 (m), 3,98 (m), 3,80-3,20 (m), 3,05 (m), 2,88 (m), 2,40-1,10 (m), 1,22 (d), 0,87 (s), 0,07 (s), 0,06 (s).
K41. Példa
Benzil-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[(2 'S.6 ’R)-2 ’-metoxi-l -oxo-ciklohex-6 ii]-azetidin-2-on-l-il]-2-hidroxi-acetát előállítása 0,6 g 2a. vegyületet feloldunk 5 ml vízmentes toluolban és hozzáadagolunk 0,43 g benzil-glioxilátot és 3 A molekulaszitát. A kapott keveréket 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük Dean-Stark készülék alkalmazásával a víz eltávolítására, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 8:2), amikor is 0,67 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely a két izomer keveréke (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1 : 1, Rf=0,61.és 0,72).
IR (CDC13) Vmax (cm-1): 3490 (O-H), 1753 (C = O β-laktám), 1713 (C = O észter).
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,4-7,30 (m), 5,54 (d),
5,46 (d), 5,34 (d), 5,16 (d), 4,80 (d), 4,21 (m), 4,05 (m), 4,05-3,90 (m), 3,55 (d), 3,53 (m), 3,48 (m),
3,24 (s), 3,23 (s), 3,2-3,0 (m), 2,94-2,86 (dd), 2.15-1,40 (m), 1,26 (d).
K42. Példa
2-[(3’S,4’R)-3’-l(R)-l ”-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4'-[(2’S,6'R)-2’-metoxi-I '-oxo-ciklohex-6 ' -il]-azetidin-2 ’on-l ’-il ]-2-hidroxi-acetát 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,1 g (3S,4R)-3[(R)-r-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-[(2S,6R)2-metoxi-l-oxo-ciklohex-6-il]-azetidin-2-ont és hozzáadagolunk 0,5 g etil-glikoxilátot 0,02 ml Ν,Ν,Ν-trietilamint és 3 A molekulaszitát. A kapott keveréket 22 °C-on 17 órán át keverjük, majd hozzáadunk 30 ml hígított etilacetátot, 3x70 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter/könnyű petróleum = 3:7), amikor is 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 1/1 arányú keveréke a 2-helyzetű izomereknek (t.l.c. dietil-éter, Rf = 0,63 és 0,51).
IR (CDClj) Vmax (cm-1): 3524 (O-H), 1747 (C = O β-laktám), 1715 (C = O észter).
I. Példa la. Példa
Allil-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R )-4-metil-tio-10-( terc-butiidinietil-szilil-oxi)-etil ]-11-oxo-1 -azatriciklo [7.2.0.03S]undec-2-én-2-karboxilát
3,85 g 6a példa szerinti vegyületet feloldunk
200 ml diklór-metánban, lehűtjük és hozzáadunk 3 g kálium-karbonátot. A kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd 5,57 g allil-oxalil-kloridot, majd 3,48 g piridint adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 25 °C-on
1,5 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, szűrjük és jéghideg vízzel mossuk, végül szárítjuk. Ezután az oldószert elválasztjuk, majd hozzáadunk 5,37 g oxalil-imido-vegyület 150 ml xilolban oldva, majd 9,97 g trietil-foszfitot adunk hozzá. A kapott oldatot visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (EE/P = 3:7), amikor is 1,78 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában. IR (CDC13) (cm-1): 1772 és 1717;
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,00 (m), 5,43 (m), 5,26 (m), 4,75 (m), 4,70 (m), 4,17 (m), 3,41 (m), 3,20 (dd), 2,02 (s), 1,9-1,7 (m), 1,23 (d), 0,88 (s), és 0,080 (s) ppm.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
lb. Példa
Allil-(8R,9R,10S,12R)-10-(l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-ll-oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03S]undec2-én-2-karboxilát lc. Példa
Allil-(4S, 8S, 9R, 1 OS, 12R )-4-etoxi-10-( 1 -(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil)-l 1 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0. O^Jundec^-én-2-karboxi lát ld. Példa
Allil-(8S,9R,10S,12R)-10-(]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo [7.2.0.03g]undec2-én-2-karboxilát le. Példa
Allil-(4S,8R, 9R, 1 OS, 12R)-4-metil-10-(1-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil)-l 1 -oxo-1 -azatriciklo [7.2.0.03-8Jundec-2-én-2-karboxilát lf. Példa
Allil-(4R,8R,9R,10S,12R)-4-metil-tio-J0-(l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-J 1-oxo-1 -azatriciklo [7.2.0.03-8Jundec-2-én-2-karboxilát lg. Példa
A Ili l-(8R, 9R, 10S,12R)-4,4-dimetoxi- 10-(l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi )-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo [7.2.0.03s}undec-2-én-2-karboxilát lh. Példa
Allil-(4S,8R, 9R, 10S, 12R)-4-metil-tio-10-(l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.03-8]undec-2-én-2-karboxilát li. Példa
Allil-(4S,8R,9R.J0S,12Rp4-metoxi-10-(l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.03S]undec-2-én -2-karboxilát Íj. Példa
Allil-(4R,8R,9R,10S,12R)-4-metil-10-(l-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo [7.2.0.038jundec-2-én-2-karboxilát
HU 211 327 A9
2. példa
Allil-(4S,8S,9R,}0S,]2R)-4-metoxi-10-(l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-ll-oxo-l-azatriciklo [7.2.0.03s]undec-2-én-2-karboxilát
0,5 g 2a vegyületet feloldunk 20 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 150 mg vízmentes kálium-karbonátot és 23 ’C-on nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután 0,2 ml allil-oxalil-kloridot, majd 0,2 ml trietil-amint adagolunk hozzá, és 40 percen át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, az olajos maradékot 30 ml vízmentes xilolban oldjuk, majd hozzáadunk 2 ml trietil-foszfitot és a kapott keveréket keverés közben 140 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (CH/EA = 8:2), amikor is 80 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában.
IR (CDCl,) Vmax (cm1): 1772 (laktám), 1717 (C = O),
1634 (C = C).
Ή-NMR (CDCl,): δ = 6,0 (m), 5,45 (m), 4,98 (m),
4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6-1,2 (m), 1,25 (d), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
3. Példa
Allil-(8R,9R,10S,12R)-4-oxo-10-(l-(terc-butil-dimetil-sziliToxi)-etil)-]I-oxo-]-azatriciklo[7.2.0.03s]undec-2-én-2-karboxilát g szilikagélt (60, kromatográfiás célú, 70-230 mesh), 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, folyamatos mágneses keverés mellett hozzáadagolunk 10%os vizes oxálsav oldatot, majd 2-3 perc elteltével 4,31 g 1 g példa szerinti vegyületet, és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A szilárd fázist szűréssel elválasztjuk, 200 ml metilén-kloriddal mossuk, a metilén-kloridos rétegeket egyesítjük, 1%-os vizes nátriumkarbonáttal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 3,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olajos anyag formájában.
IR (CDCl,) Vmax (cm-1): 1786, 1736 és 1696.
’H-NMR (300 MHz, CDCl,): δ = 5,94 (m), 5,43-5,27 (m), 4,75 (m), 4,20 (m), 3,95 (dd), 3,34 (m), 3,24 (dd), 2,6 (m), 2,37 (m), 2,25-2,1 (m), 1,8-1,6 (m),
1,25 (d), 0,89 (s), és 0,08 (s) ppm.
4. Példa
Allil-(4S,8R9R,10S,12R)-4-hidmxi-10-(l-hidmxi-etil)-noxo-l-azatricildo-l7.2.0.(ft‘]undec-2-én-2-karboxilát 1 g 3. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml metanolban, jéghidegre lehűtjük és hozzáadunk 10 ml vizet, 180 ml nátrium-bór-hidridet 5 részletben 10 perc leforgása alatt. Az adagolás alatt a pH-értékét 4-7 között tartjuk, 1%-os híg sósav adagolásával. Ezután 100 ml diklór-metánt és 100 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. amikor is 980 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér olaj formájában.
IR (CDCl,) Vmax (cm-'): 1774 és 1693.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 6,21 (s), 5,94 (m),
5,45 (m), 5,28 (m), 4,77 (m), 4,41 (m), 4,17 (m),
3,70 (dd), 2,93 (m), 2,22 (m), 2,09 (m), 1,42 (m),
1,22 (dd), 0,88 (s), 0,07 (s) ppm.
5. Példa 5a. Példa
AlUl-(4S,8R9R,10S,12R)-4-meül-tio-10-(l-hidroxi-etü)11-oxo-l-a&arici}d0-[7.2.0.(7^]undec-2-én-2-karboxilát
1,75 g la. példa szerinti vegyületet feloldunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük jéghidegre, hozzáadunk 2,32 g ecetsavat és 3,05 g tetrabutil-ammóniumfluoridot 11,7 ml 1 mólos tetrahidrofurános oldata formájában. A kapott keveréket 25 ’C-on 20 órán át keverjük, majd 250 ml dietil-éterrel hígítjuk, 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatta], majd jeges vízzel és sóoldattal mossuk, a szerves réteget szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó sűrű olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (EE/P = 7:3), amikor is 0,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.
IR (CDCl,) Vmax (cm-’): 1772 és 1720;
’H-NMR (300 MHz CDCl,): δ = 5,96 (m), 5,43 (dq),
5,27 (dq), 4,80 (m), 4,67 (m), 4,21 (dd), 4,20 (m),
3,48 (m), 3,25 (dd), 2,01 (s), 2,10-1,60 (m), 1,501,30 (m) és 1,32 (d) ppm.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még eló:
5b. Példa
Allil-(8R,9R,I0S,12R)-10-(J-hidroxi-etil)-ll-oxo-lazatriciklo-l7.2.0.0iS]undec-2-én-2-karboxilát
5c. Példa
Allil-(4S, 8S, 9RJ0S.12R )-4-etoxi-10-( 1 -hidroxietil )-ll-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.03i]undec-2-én -2karboxilát
5d. Példa
Allil-(8S,9R,10S,I2R)-10-(l-hidroxi-etil)-ll-oxo-lazatriciklo-[7.2.0.0i,s]undec-2-én-2-karboxilát
5e. Példa
Allil-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-metil-J0-(I-hidroxietil)-ll-oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03S}undec-2-én-2karboxilát
5f. Példa
Allil-(4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metil-tio-10-(1 -hidroxietil)-l 1 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03s ]undec-2-én-2karboxilát
5g. Példa
Allil-(4S, 8R, 9RJ0S, 12R)-4-hidroxi-10-( 1 -hidroxietil)-II-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03,s]undec-2-én-2karboxilát
5h. Példa
Allil-(4S,8R,9R,J0S,12R)-4-metil-tio-J0-(l-hidmxietil)-l 1 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03'&]undec-2-én-2karboxilát
HU 211 327 A9
5i. Példa
Allil-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(l-hidroxietil)-U-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.0is]undec-2-én-2karboxilát
5k. Példa
Allil-(4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metil-10-(1-hidroxietil)-l I-oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0. (P's]undec-2-én-2karboxilát
51. Példa
Allil-( 4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoxi-10-( 1-hidroxietil)-]J-oxo-]-azatriciklo-l7.2.0.0Íis]undec-2-én-2karboxilát
1. Példa
| Példa száma | Kiind. anyag | ch2ci2 (ml) | Allil- oxalil- klorid (g) | Bázis | Tö- meg (g) | K2CO3 (g) | Idő (óra) | Xilol (ml) | P(OEt)3 (ml) | Idő (óra) | Eluens | Kiter- melés (g) | IR (CDC13 )P- lak- lám (cm'1) | ‘H-NMR (CDC13) H8 H9 ppm | ||
| száma | g | |||||||||||||||
| la | 6a | 3,85 | 200 | 5,57 | Py | 3,48 | 3 | 1,5 | 150 | 10 | 6 | EE/P 7:3 | 1,8 | 1772 | 3,41 (m) | 4,17 (m) |
| lb | lb | 5,0 | 250 | 8,8 | Py | 5,0 | 5 | 3 | 250 | 15 | 4 | CH/EA 3 : 1 | 4,2 | 1772 | 3,00 (m) | 3,60 (m) |
| le | 2d | 0,93 | 520 | 0,71 | TEA | 0,8 | 0,265 | 2,5 | 60 | 4 | 3 | CH/EA 8:2 | 210 mg | 1774 | 3,16 (m) | 4,13 (dd) |
| ld | la | 2,9 | 80 | 2,6 | Py | 1,5 | 2,46 | 1,5 | 100 | 5,8 | 5,5 | CH/EA 8 : 2 | 1,2 | 1769 | 2,78 (m) | 4,10 (dd), |
| le | le | 6,2 | 200 | 4,4 | TEA | 1,7 | 6 | 2 | 200 | 15 | 7 | 9 : 1 | 0,4 | 1772 | 3,01 (m) | 3,62 (dd) |
| lf | 6c | 0,5 | 30 | 1,0 | Py | 0,6 | 0.47 | 2 | 30 | 1,5 | 6 | P/EE 2 : 1 | 0,3 | 1753 | 3,40 (m) | 3,65 (dd) |
| lg | lf | 32,2 | 800 | 49,3 | Py | 26,3 | 22,4 | 4 | 200 | 71 | 5 | P/EE 1 : 1 | 27 | 1778 | 2,91 (m) | 3,78 (dd) |
| Ih | 6b | 0,6 | 35 | 1,5 | Py | 1,0 | 0,47 | 1,5 | 30 | 2 | 3,5 | P/EE 2 : 1 | 0,1 | 1772 | ||
| li | 2c | 2,3 | 20 | 1,9 | TEA | 1.1 | 0,8 | 1 | 50 | 5 | 2,5 | 9 : 1 | 1,3 | 1772 | 2,91 (m) | 3,75 (dd) |
| lj | ld | 1,2 | 30 | 0,8 | TEA | 0,7 | 1,5 | 4 | 30 | 3 | 4 | P/EE 9 : 1 | 0,1 | 1772 | 2,91 (m) | 3,64 (dd) |
| Ik | le | 2,3 | 60 | 1,8 | TEA | 0,4 | 2,5 | 0,3 | 100 | 8 | 8 | CH/EE 9 : 1 | 0,6 | 1772 | 3,10 (m) | 4,07 (dd) |
| 11 | 2b | 1,1 | 50 | 0,8 | TEA | 0,5 | 0,8 | 1,5 | 100 | 5 | 5 | CH/EA 9: 1 | 0,3 | 1772 | 2,80 (m) | 4,20 (dd) |
| lm | lg | 2,4 | 75 | 3,9 | Py | 2,1 | 3,7 | 1 | 100 | 5 | 3 | EE/P 1 : 1 | 1,2 | 1772 | 3,35 (m) | 4,10 (dd) |
| In | lh | 2,5 | 50 | 2,1 | TEA | 12,2 | 0,8 | 1 | 100 | 5 | 2 | CH/EA 8:2 | 0,7 | 1774 | 3,21 (m) | 3,77 (dd) |
HU 211 327 A9
6. Példa
Allil-( 4S, 8S, 9R, 1 OS, 12R )-4-metoxi-10-(1 -hidroxietil)-]]-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.03-3}undec-2-én-2karboxilát mg 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,09 ml ecetsavat, majd 0,45 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot. A kapott reakciókeveréket 23 °C-on 48 órán át keverjük, majd hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, 2x50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, majd 50 ml sóoldattal mossuk. A kapott anyagot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (CH/EA), amikor is 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, olajos anyag formájában.
IR (CDC13) VTOX (cm’1): 3609 (O-H), 1772 (laktám),
1717 (C = O), 1642 (C = C).
’H-NMR (CDC1J: δ = 5,96 (m), 5,43 (m), 5,27 (m),
4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), 4,237 (m), 4,19 (dd),
3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9-1,8 (m),
1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d), ppm.
7. Példa
7a. Példa
Allil-(4S,8S,9R,]0S,12R)-4-metil-szulfinil-10-(lhidroxi-etil)-]}-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03i]undec-2-én-2-karboxilát
0,15 g 5a. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml diklór-metánban -78 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 0,77 g 3-klór-peroxi-benzoesavat, 10 ml diklór-metánban oldva 15 perc alatt cseppenként. A keveréket ezután -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd 3%-os vizes nátrium-szulfit oldattal, majd 3%-os jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mossuk, a szerves fázisokat szárítjuk és betöményítjük, amikor is 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta olaj formájában.
IR (CDC1J Vmax (cm-1): 1778, 1717 és 1040.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 5,96 (m), 5,35 (m),
4,77 (m), 4,23 (m), 3,29 (m), 3,10 (m), 2,68-2,55 (m), 2,58 (s), 2,2-1,6 (m), 1,5-1,4 (m) és 1,30 (d) ppm.
A fentiek szerint eljárva, de -40 °C-os reakcióhőmérsékletet alkalmazva 190 mg 5h. példa szerinti vegyületből és 96 mg 3-klór-peroxi-benzoesavból kiindulva állítjuk elő az allil-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-metilszulfinil-10-( 1 -hidroxi-etil)-11-oxo- 1-azatriciklo[7.2.0.038]undec-2-én-2-karboxilátot (7b), 113 mg.
8. Példa
8a. Példa
Kálium-( 4S,8S, 9R, I0S, 12R )-4-metil-tio-10-( 1 -hidroxi-etil )-l 1 -oxo-1-azatriciklo-[ 7.2.0.03,&]undec-2én-2-karboxilát
500 mg 5a. példa szerinti vegyületet és 78 mg trifenil-foszfint feloldunk 3 ml diklór-metán és 3 ml etil-acetát keverékében, majd hozzáadagolunk 246 mg kálium-etil-hexanoátot és 86 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot 4 ml diklór-metánban. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 400 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga szilárd anyag formájában.
IR (Nujol): 1749, 17 001 és 1589 cm1.
’H-NMR (300 MHz, D2O-aceton: s 4,53 (m), 4,06 (m), 4,02 (m), 3,24 (m), 3,18 (m), 1,83 (s), 1,851,50 (m), 1,4-1,2 (m) és 1,10 (d) ppm.
A fentiek szerint eljárva állítottuk elő a következő vegyületeket:
8b. Példa
Kálium-(8R,9R,10S,12R)-10-(l-hidroxi-etil)-lloxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03& ]uhdec-2-én-2-karboxilát
8c. Példa
Kálium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-etoxi-10-(I-hidroxietil)-l 1 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.033 ]undec-2-én-2karboxilát
8d. Példa
Kálium-(8S,9R,10S,12R)-J0-(l-hidroxi-etil)-!loxo-1-azatriciklo-[7.2.0.O3,8 ]undec-2-én-2-karboxilát
8e. Példa
Kálium-(4S,8R,9R,1 OS, 12R)-4-metil-l 0-(l -hidroxietil)-}} -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0. Ö3s]undec-2-én-2karboxilát
8f. Példa
Kálium-(4R, 8R, 9R, 1 OS, 12R )-4-metil-tio-10-(l-hidroxi-etil)-]]-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03i ]undec-2én-2-karboxilát
8g. Példa
Kálium-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-hidroxi-10-(l-hidroxi-etil)-l 1-oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0. Ö3S]undec-2én-2-karboxilát
8h. Példa
Kálium-(4S, 8R, 9R.10S, 12R)-4-metil-tio-10-( 1 -hidroxi-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.038 ]undec-2én-2-karboxilát
8i. Példa
Kálium-(4S,8R,9R,1 OS, 12R)-4-metoxi-10-( 1-hidroxi-etil)-II-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03^ jundec-2én-2-karboxilát
8j. Példa
Kálium-(4R,8R,9R,10S, J2R)-4-metil-10-( 1-hidroxietil)-! 1-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03S]undec-2-én-2karboxilát
8k. Példa
Kálium-(4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-metil-10-(1 -hidroxietil)- 11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03i Jundec-2-én-2karboxilát
HU 211 327 A9
81. Példa
Kálium-(4R,8S,9R,]0S,12R)-4-metoxi-10-(l-hidroxi-etil)-]]-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0. (fs]undec-2én-2-karboxilát
8m. Példa
Kálium-(4S,8R,9R,1 OS, 12R)-4-metil-szulfinil-ΙΟΙ 1-hidroxi-etil/-11-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03íi]un dec-2-én-2-ka rboxilát
8. Példa
| Példa száma | Kiind. anyag | PPH32 (mg) | K+ mennyisége (g) | PD(Ph3)4 (mg) | Oldószer | Mennyiség (ml) | Idő (perc) | Dietil- éter mennyi- sége (ml) | Kitermelés (mg) | ÍR (Nujol) βlaktám (cm-1) | ’H-NMR (D2OAceton) H8 H9 ppm | ||
| száma | g | ||||||||||||
| 8a | 5a | 500 | 78 | 246 | 85 | MC/EA 1 : 1 | 6 | 30 | 25 | 400 | 1749 | 3,18 (m) | 4,02 (m) |
| 8b | 5b | 35 | 6 | 25 | 9 | MC/EA 1 :tl | 2 | 10 | 5 | 10 | 1778 | 2,75 (m) | 3,50 (m) |
| 8c | 5c | 50 | 4 | 25 | 5,2 | MC/EA '2 : 3 | 5 | 60 | 5 | 6 | 1738 | 3,13 (m) | 4,11 (dd) |
| 8d | 5d | 200 | 36 | 127 | 48 | MC/EA 1 :tl | 5 | 30 | 10 | 112 | 1755 | 2,70 (m) | 4,06 (dd) |
| 8e | 5e | 100 | 10 | 60 | 10 | MC/EA 1 :tl | 5 | 5 | 5 | 60 | 1751 | 3,00 (m) | 3,49 (dd) |
| 81' | 5f | 70 | 9 | 45 | 14 | MC/EA 1 : 1 | 2 | 45 | 10 | 40 | 1753 | 3,15 (m) | 3,52 (dd) |
| 8g | 5g | 280 | 52 | 230 | 63 | THF | 7 | 10 | 10 | 110 | 1767 | 2,95 (m) | 3,45 (dd) |
| 8h | 5h | 100 | 9 | 72 | 15 | MC/EA 1 :tl | 4 | 30 | 7 | 20 | 1742 | 2,91 (m) | 3,94 (dd) |
| 8i | 5i | 200 | 20 | 182 | 15 | MC/EA 2: 1 | 6 | 30 | 2 | 30 | 1751 | 2,84 (m) | 3,62 (dd) |
| 8j | 5j | 150 | 13,5 | 88 | 20 | MC/EA 1 : 1 | 10 | 10 | 10 | 120 | 1751 | 2,75 (m) | 3,53 (dd) |
| 8k | 5k | 100 | 9 | 58 | 13 | MC/EA 1:1,6 | 6 | 240 | 10 | 60 | 1751 | 2,97 (m) | 3,90 (dd) |
| 81 | 51 | 80 | 15 | 45 | 8 | MC/EA 1 : 1 | 2 | 60 | 3 | 65 | 1751 | 2,68 (m) | 4,05 (m) |
| 8m | 5m | 90 | 6 | 54 | 15 | MC- EA 1 : 1 | 4 | 30 | 5 | 40 | 1751 | 2,93 (m) | 4,04 (dd) |
9. Példa
Kálium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-( J-hidmxi-etil)- 45 11-oxo-1-azfltriciklo-[7.2.0.03&]ioidec-2-én-2-karboxilát 17 mg 6. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban és hozzáadagolunk 0,1 ml 0,5 mólos etil-acetátos kálium-2-etil-hexanoátot 5 mg (tetrakisz)trifenil-foszfin-palládiumot és 3 mg trifenil-foszfint 1,5 ml tetrahidrofuránban. A reakciókeveréket 23 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd etil-éter/petrol-éter =1:1 keveréket adunk hozzá, a szilárd anyagot szűrjük, a fenti keverékkel mossuk. Ily módon 5 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér szilárd anyag formájában.
IR (CDClj) Vmax (cm'1): 1751 (-laktám), 1589 (C = O) ’H-NMR (CDC13): δ = 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m),
3,26 (dd), 3,08 (s), 2,99 (m), 1,84 (m), 1,71 (m),
1,53 (mm), 1,41 (m), 1,2 (m), 1,11 (d), ppm.
10. Példa
Kálium-(4S,8S,9R,1 OS, 12R)-4-metil-szulfinil-10-(1hidroxi-etil)-ll-oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03-8]undec-2-én-2-ka rboxilát
160 mg 7a. példa szerinti vegyületet és 9 mg trifenil-foszfint feloldunk 4 ml diklór-metán/etil-acetát = 50 1:1 elegyben, hozzáadunk 80 mg kálium-2-etil-hexanoátot és 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. A kapott keveréket 45 percen át keverjük, majd 5 ml dietil-étert adunk hozzá, a kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 25 mg 55 cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga szilárd anyag formájában.
IR (Nujol): 1751 cm-’;
’H-NMR (D2O-Aceton): δ = 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22-1,6 (m), 60 1,27 (m) és 1,09 (d) ppm.
HU 211 327 A9
11. Példa
Allil-( 4S,8S,9R,1 OS, 12R)-4-trimetil-szilil-oxi-ΙΟΙ l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-]J-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.038]undec-2-én-2-karboxilát
2,7 g Kll. példa szerinti vegyületet feloldunk ml diklór-metánban, jéghidegre lehűtjük, hozzáadunk 1,8 g kálium-karbonátot, a kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd 2,7 ml trimetil-amint adagolunk hozzá. Ezután 5 ml diklór-metánban oldott alliloxalil-kloridot adagolunk cseppenként 15 perc leforgása alatt, és a reakciókeveréket 1 órán át keverjük. Ezután szűrjük, 3x200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó nyers oxalil-imido-vegyületet 50 ml vízmentes xilolban oldjuk és hozzáadunk 6,7 ml trietil-foszfitot. A kapott oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (petróleum/dietil-éter = 8 : 2), amikor is 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában.
IR (CDClj) Vmax (cm-'): 1771 (C = O), 1751 (COO), 1634 (C=C)
H'-NMR (CDClj): 5,96 (m), 5,44 (m), 5,4 (m), 5,25 (m), 4,72 (m), 4,18 (m), 4,08 (dd), 3,28 (m), 3,145 (dd), 2,0-1,75 (m), 1,6 (m), 1,41 (m), 1,32 (m), 1.23 (d), 0,8 (s), 0,09-0,06 (s) ppm.
12. Példa
Allil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-hidroxi-10-(l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-l 1-oxo-1-azatriciklol7.2.0.03-8]undec-2-én-2-karboxilát
1.4 g 11. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml ecetsavat és ezt követően 2,8 ml tetrahidrofurános 1,5 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd kevés további ecetsavat (0,5 ml) és fenti tetrabutil-ammónium-fluoridot (1 ml) adagolunk hozzá. A keverést további 45 percen át folytatjuk, majd jéghideg 150 ml dietil-éterből és 100 ml 2,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát keverékébe öntjük, a szerves fázist 2x200 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük, amikor is 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, tiszta olaj formájában.
IR (CDC13) Vmax (cm’1): 1772 (C = O), 1717 (COO), 1634 (C = C).
H'-NMR (CDC13): 5,94 (m), 5,48 (m), 5,43 (m), 5,25 (m), 4,73 (m), 4,20 (m), 4,14 (dd), 3,36 (m), 3,19 (dd), 2,3 (m), 2,1-1,8 (m), 1,65 (m), 1,51 (m), 1,4 (m), 1,23 (d), 0,88 (s), 0,07 (s) ppm.
13. Példa
AlliI-( 4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1 -(terc-butil-dinietil-szilil-oxi )-etil]-U-oxo-l -azatriciklo[7.2.0.03-8]undec-2-én-2-karboxilát 1 g 12. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml dietil-éterben nitrogén atmoszférában és lehűtjük -78 ’Cra. Ezután hozzáadunk 0,54 ml metil-trifluor-metánszulfonátot, majd 7,8 ml kálium-bisz(trimetil-szilil)amidot 0,5 mólos toluolos oldata formájában cseppenként 2 óra leforgása alatt. Ezután még további 0,3 ml metil-trifluor-metán-szulfonátot és cseppenként 4 ml fenti kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adagolunk. 1 óra elteltével a reakciókeveréket 300 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, a szerves fázist 1%-os hideg sósav-oldattal (2x200 ml), majd vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk (petróleum/dietil-éter = 7:3), amikor is 370 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (Rf = 0,45).
IR (CDC13) Vmax (cm-'): 1772 (C = O), 1717 (COO),
1634 (C = C).
'H-NMR (CDC13): 6,0 (m), 5,45 (m), 4,98 (m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6-1,2 (m), 1,22 (d), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
14. Példa
Allil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-( 1 -hidroxietil)-ll-oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03-8}undec-2-én-2karboxilát
370 mg 13. példa szerinti vegyületet feloldunk 12 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat és 2,85 ml 1,1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridot. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk, 2x200 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük, amikor is sárga olajat nyerünk, amelyet kromatografálunk (dietil-éter). Ily módon 180 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér olaj formájában.
IR (CDC13) Vmax (cm-'): 3609 (OH), 1772 (C = O),
1717 (COO), 1642 (C = C).
H'-NMR S (CDC13): 5,96 (m), 5,43 (m), 5,27 (m),
4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), 4,237 (m), 4,19 (dd),
3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9-1,8 (m),
1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d) ppm.
15. Példa
Kálium-(4S, 8S.9RJ OS, 12R)-4-metoxi-10-(1 -hidroxi- etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo-[ 7.2.0.Ö3'&(undec-2én-2-karboxilát
420 mg 14. példa szerinti vegyületet és 15 mg trifenil-foszfint feloldunk tetrahidrofuránban, és gyorsan hozzáadunk 2 ml tetrahidrofuránban oldott 30 ml tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 3 ml 0,5 mólos kálium-2-etil-hexanoátot. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, a kapott fehér szilárd anyagot centrifugáljuk, dietil-éter/tetrahidrofurán = :2 eleggyel (3x10 ml), majd dietil-éterrel (2x10 ml) mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 400 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
ÍR (Nujol) (cm’1): 3609 (OH), 1772 (C = O), 1717 (COO), 1642 (C = C).
Ή-NMR S (D2O-Aceton): δ = 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22-1,6 (m),
1,27 (m), 1,09 (d) ppm.
HU 211 327 A9
16. Példa
Allil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-allil-oxi-karbonil-amino-]0-[ ]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi )-etil J-ll-oxo1-azatriciklo-l7.2.0.03^]undec-2-én-2-karboxilát 2 g K17. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban, jéghidegre lehűtjük, hozzáadunk 0,68 g kálium-karbonátot és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután 0,88 g allil-oxalilkloridot, majd 0,59 g trietil-amint adagolunk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,88 g allil-oxalil-kloridot és 0,59 g trietil-amint adagolunk. 15 perc elteltével a reakciókeveréket diklórmetánnal hígítjuk, szűrjük, 5%-os sósavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó nyers oxalilimido-vegyületet 130 ml vízmentes xilolban feloldjuk, hozzáadunk 7,4 ml trietil-foszfitot, és a kapott oldatot visszafolyatás közben ?,5 órán át melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter-/petróleum = 9 : 1), amikor is 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában.
IR (CDCIj) Vmax (cm-1): 3425, 1769, 1742, 1649. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,05-5,8 (m), 5,45 (t),
5,5-5,18 (m), 4,96 (d), 4,78 (m), 4,55 (m), 4,19 (m), 4,12 (dd), 3,16 (dd), 3,06 (m), 1,97 (m), 1,91,5 (m), 1.4-1,2 (m), 1,23 (d), 0,88 (s), 0,07 (s).
17. Példa
Allil-{4S,8S.9R,10S,12R)-4-allil-oxi-karbonH-amino-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-1-azatriciklo[7.2.0.0is]undec-2-én-2-karboxilát
0,98 g 16. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban, jéghidegre lehűtjük, hozzáadunk 0,93 g ecetsavat és 1,83 g szilárd tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, 3x180 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol = 9 : 1), amikor is 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér hab formájában.
IR (CDCI,) Vmax (cm-1): 3447, 1772, 1718.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,05-5,8 (m), 5,45-5,39 (bt), 5,4-5,15 (m), 4,94 (m), 4,9-4,6 (m), 4,54 (m),
4,21 (m), 4,16 (dd), 3,19 (dd), 3,12 (m), 2,05-1,5 (m), 1,4 (m), 1,31 (d).
18. Példa
Allil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-]0-(l-hidroxietil)-11-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03% ]undec-2-én-2karboxilát
0.4 g 17. példa szerinti vegyületet és 0,24 g ecetsavat feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben nitrogén atmoszférában, 15 perc alatt. A kapott oldathoz ezután 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,65 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk, és 1 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 2,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk, halványsárga, szilárd anyag formájában.
IR (Nujol) (cm-*): 3364-2669, 1767, 1872;
'H-NMR (300 MHz, D20-aceton): 5,0 (m), 4,12-4,0 (m), 3,32 (m), 3,09 (m), 2,0-1,5 (m), 1,25 (m), 1,12 (d).
19. Példa
Allil-(4S, 8S, 9R, 1 OS, 12R )-4-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-10-[ 1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil ]11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03S]undec-2-én-2-karboxilát
0,48 g K20. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes metilén-kloridban szobahőmérsékleten, hozzáadunk 1 g kálium-karbonátot, majd 0,18 ml allil-oxalil-kloridot és 0,18 ml trietil-amint. 5 óra elteltével a keveréket szűrjük, 80 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal (30 ml) mossuk, a szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 100 ml vízmentes xilolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,8 ml trietil-foszfitot és 0,05 g hidrokinont adagolunk, és a keveréket 3,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó olajat flashkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (éter/ciklohexán = 80 : 20, Rf = 0,7), amikor is 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olajos anyag formájában.
IR =cm_l): 3450 (NH), 1769 (*CO), 1744 (CO), 1715 (CO).
NMR (ppm): 5,92 (m), 5,5-5,1 (m), 4,9 (m), 4,8-4,5 (m), 4,18 (m), 4,11 (dd), 3,72 (m), 3,55 (m), 3,3-3,0 (m), 2,0-1,2 (m), 1,36(1), 1,19 (d),0,86(s),0,05 (s).
20. Példa
Allil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)- 10-(1-hidroxi-etil)-11 -oxo-1 -azatriciklo[7.2.0.03i]undec-2-én-2-karboxilát
0,30 g 19. példa szerinti vegyületet feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,3 ml ecetsavat és
2,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot, és a kapott keveréket 30 órán át keverjük. Ezután 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, 2x100 ml sóoldattal, majd 80 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etilacetát = 50 : 5, Rf=0,1), amikor is 0,06 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában.
IR (CDCI,) Vmax (cm-1): 3605 (OH), 3447 (NH), 1771 (CO), 1717 (CO), 1620 (C = C).
NMR (CDCI, ppm): 6,0-5,8 (m), 5,5-5,1 (m), 4,93 (bm), 4,8-4,6 (m), 4,48 (m), 4,3-4,1 (m), 3,73 (m),
3,58 (m), 3,3-3,1 (m), 1,75-1,2 (m), 1,27 (d).
21. Példa
Allil-(4S.8S.9R.]0S,12R)-4-(amino-metil)-10-( 1hidroxi-etil )-ll-oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03S)undec-2-én-2-karbonsav
0,06 g 20. példa szerinti vegyületet feloldunk 1 ml
HU 211 327 A9 vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,036 ml ecetsavat és 0,09 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 8 ml éterrel és 4 ml petrol-éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot 2x8 ml éter és 4 ml petrol-éter keverékével mossuk, a szilárd anyagot 5 ml vízben oldjuk és fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen (C-18, víz) tisztítjuk. Az oldatot fagyasztva szárítjuk, amikor is 0,04 g cím szerinti anyagot nyerünk, fehér szilárd anyag formájában.
IR (Nujol) (cm-1): 3300-2650 (NH3+, OH, NH2), 1751 (CO), 1582 (C = C,CO),
NMR (D2O) ppm: 7,62 (m), 4,78 (m), 4,07 (m), 4,00 (dd), 3,9-3,65 (m), 3,24 (m), 3,3-2,9 (m), 2,1-1,95 (m), 1,8-1,4 (m), 1,3-1,0 (m), 1,11 (d), 1,02 (d), UV (Vmax nm): 268,5.
22. Példa
a) Allil-(4S, 8S, 9R, 1 OS, 12R )-4-izopropoxi- 10-[l(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03s]undec -2-én-2-karboxilát
1.13 g K23a. példa szerinti vegyületet feloldunk
150 ml vízmentes diklór-metánban, jéghidegre lehűtjük, hozzáadunk szilárd kálium-karbonátot és a kapott keveréket 30 percen át nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután 4,43 ml allil-oxalil-kloridot, majd 5 ml trietil-amint adagolunk hozzá több részletben 40 óra alatt 25 °C hőmérsékleten, amíg a kiindulási anyag teljesen feloldódik. A keveréktől ezután szűréssel a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az 1,05 g olajos anyagot, amely nyers oxalil-imid intermedier, 40 ml vízmentes xilolban oldjuk, hozzáadunk 1,445 ml trietil-foszfitot, és a keveréket keverés közben 140 ’C hőmérsékleten 3 órán át tartjuk. Ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük. a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 1 : 1), amikor is 0,33 g cím szerinti anyagot nyerünk, sárga olaj formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1 : I, Rf = 0,68).
IR (CDC13) VmaA (cm-1): 1772 (C = O β-laktám), 17171 (C = O allil-észter).
H'-NMR (CDClj): 6 (m), 5,43 (m), 5,26 (m), 5,18 (m),
4,86-4,6 (m), 4,21 (m), 4,125 (dd), 3,55 (m), 3,18 (dd), 3,20 (m), 2,05-1,5 (m), 1,5-1,2 (m), 1,23 (d),
1.14 (d), 0,88 (s), 0,08 (s) ppm.
b) A llil-(4R, 8S, 9R, 1 OS, 12R)-4- izopropoxi- 10-[l (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03’s]undec-2-én-2-karboxilát
A fenti vegyületet a 22a. példában leírtak szerint eljárva nyerjük (0,2 g t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 7 : 3, Rf = 0,67). IR (CDC13) (cm1): 1765 (C = O β-laktám), 1744 (C = O allil-észter), 1612 (C = C), H’NMR (CDClj): 5,94 (m), 5,33 (m), 4,73 (m), 4,17 (dd), 3,67 (m), 3,23 (dd), 2,78 (m), 2,4-1,2 (m), 1,22 (d),
1,10 (m), 0,88 (s), 0,018 (s) ppm, 1,64 g K23b.példa szerinti vegyületből kiindulva azzal az eltéréssel, hogy a kromatografálásnál eluensként ciklohexán/etil-acetát = 7:3 elegyet alkalmaztunk.
23. Példa
a) Allil-(4S,8S,9R,10S, 12R)-4-izopropoxi-10-( 1hidroxi-etil)-l l-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.03S}undec-2-én-2-karboxilát
0,330 g 22a. példa szerinti vegyületet feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,325 ml ecetsavat, majd 0,674 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot. A keveréket 20 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal és sóoldatta] (50 ml) mossuk, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 1:1), amikor is 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk, olajos anyag formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1 : l,Rf = 0,15).
IR (CDC13) Vmax (cm-1): 36124 (OH), 1772 (C = O β-laktám), 1771 (C = O észter), 1632 (C = C); ’H-NMR (CDC13): 5,96 (m), 5,45 (m), 5,27 (m), 5,18 (m), 4,82 (m), 4,69 (m), 4,25 (m), 4,18 (dd), 3,53 (m), 3,3 (m), 3,23 (dd), 2,0 (m), 1,88 (m), 1,77 (m),
1,7-1,2 (m), 1,33 (d), 1,13 (dd) ppm.
b) Allil-(4R,8S,9R,10S,12R)-4-izopropoxi-10-(lhidroxi-etil]-lJ-oxo-}-azatriciklo-[7.2.0.0i8]undec-2-én-2-karboxilát
0,2 g 22b. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0,197 ml ecetsavat, majd 0,408 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot. A kapott keveréket 20 ’C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50 ml sóoldatot adunk hozzá, és 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x25 ml nátriumhidrogén-karbonáttal, majd sóoldatta] extraháljuk, ezt követően a visszamaradó anyagot betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 7:3), amikor is 0,04 g cím szerinti vegyületet nyerünk, olajos anyag formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát =1 :, Rf = 0,13).
IR (CDC13) Vmax (cm’): 1776 (C = O β-laktám), 1720 (C = O allil-észter), 1609 (C = C), 3600 (OH). H'-NMR (CDCl3): 5,93 (m), 5,40 (m), 4,70 (m), 4,20 (dd), 4,19 (m), 4,05 (m), 3,66 (m), 3,26 (dd), 2,81 (m), 2,1-1,2 (m), 1,29 (d), 1,08 (m)ppm.
24. Példa
a) Kálium-(4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-izopropoxi-10-[ 1 (1-hidroxi-eti l]-ll-oxo-1 -azatriciklo-[ 7.2.0.038]undec-2-én-2-karboxilát
0,12 g 23a. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes diklór-metánban, hozzáadunk 0,09 g trifenilfoszfint, majd 0,13 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,568 ml 0,5 mólos kálium-2-etil-hexanoátot. A kapott 22 mg nyers szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (Rp18; víz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 10 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér szilárd anyag formájában.
IR (Nujol) (cm-'): 3375 (OH), 1731 (C = O β-laktám), 1593 (bb C = C és C = O karboxilát). ’H-NMR (H20/aceton): 4,99 (m), 4,08 (m), 4,0 (m),
3,49 (m), 3,26 (m), 3,05 (m), 1,8-1,2 (m), 1,11 (d),
0,98 (m) ppm.
HU 211 327 A9
b) Kálium-(4R,8S,9R, 10S,12R)-4-izopropoxi-10-(lhidroxi-etil]-]]-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.038]undec-2-én-2-karboxilát
0,03 g 23b. példa szerinti anyagot feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, hozzáadunk 0,0022 g trifenil-foszfint, majd 0,0033 g tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot és 0,16 ml 0,05 mólos kálium-2-etil-hexanoátot. A reakciókeveréket 2 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó kis mennyiségű keveréket 5 ml dietiléterrel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük, dietiléter/petrol-éter eleggyel mossuk, amikor is 0,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában.
IR (CDC13) (cm-1): 1751 (C = O, β-laktám), 1595 (C = O,C = C),
Ή-NMR (D2O) ppm: 4,02 (m) 4,1-4 (m), 3,6 (q), 3,24 (dd), 2,67 (m), 2,05 (m), 1,79 (m), 1,6 (m), 1,1 (d7,
0,9 (s), 1,4 (m).
25. Példa
Allil-(4S,8S,9R,]0S,]2R)-4-ciklopentil-oxi-10-[l(terc-butil-dimetil-szilil-oxij-etilj-ll-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.03s]undec-2-é)i -2-karboxilát
1,2 g K25. példa szerinti vegyületet feloldunk ml diklór-metánban, hozzáadunk 300 mg szilárd kálium-karbonátot és 4 A molekulaszitát. Az így kapott oldathoz keverés közben 0,48 mg allil-oxalil-kloridot és 0,33 g trietil-amint adagolunk, majd 20 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 3 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot szűrjük, az oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyers oxalil-imid intermediert ezután 50 ml vízmentes xilolban oldjuk, hozzáadunk 4,6 ml trietil-foszfitot, az oldatot 80 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd 140 ’C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán), amikor is 0,75 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = .1 ,Rf=0,6).
IR (CDCI3) Vmax (cm-1): 1771 (C = O β-laktám), 1738 (C = O), 1601 (C = C).
H'-NMR (CDClj): 5,38 (m), 5,23 (m), 4,70 (m), 4,11 (m), 3,99 (m), 3,74 (dd), 3,09 (d), 2,89 (m), 2,10 (m), 1,90 (m), 1,80-1,20 (m), 1,23 (d), 0,86 (s),
0,05 (s).
26. Példa
Allil-(4S,8S, 10S, 12R)-4-ciklopentil-oxi-!0-( 1-hidroxi-etil)-11-oxo-1-azat riciklo-[7.2.0.03i]undec-2én-2-karboxilát
A 25. példa szerint nyert vegyületet feloldjuk 40 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,75 mg ecetsavat és
1,80 g tetrabutil-ammónium-trihidrátot, a kapott keveréket 20 ’C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 8 : 2), amikor is 0,19 g cím szerinti 4b. vegyületet nyerünk (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 3 : 7, Rf = 0,3). IR (CDCI3) Vmax (cm-1): 3600 (OH), 1776 (C-O, βlaktám), 1738 (C = O), 1603 (C = C).
H'-NMR (CDCI,): 5,95 (m), 5,39 (m), 5,26 (m), 4,71 (m), 4,16 (m), 4,09 (m), 4,00 (m), 3,79 (dd), 3,18 (dd), 2,90 (m), 2,10 (m), 1,90 (m), 1,8-1,2 (m),
1,31 (d).
27. Példa
Kálium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-ciklopentil-oxi-10(1 -hidroxi-etil]-] 1-oxo-1 -azabiciklo-[7.2.0. (P^Jundec-2-én-2-karboxilát
0,17 g 26. példa szerinti vegyületet feloldunk 9 ml etil-acetát és 9 ml metilén-klorid elegyében, majd hozzáadunk 18 mg trifenil-foszfint és 23,6 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, valamint 0,85 ml 0,5 mólos kálium-etil-hexanoátot. A kapott keveréket 20 ’C hőmérsékleten 4 órán át nitrogén atmoszférában keverjük, majd 15 ml dietil-éter/petróleum = 1 : 1 elegyet adjuk hozzá, a szilárd anyagot szűrjük, a fenti oldattal mossuk (3x15 ml), amikor is 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (t.l.c. metilén-klorid/ecetsav = 9 : 1, Rf = 0,2).
IR Vmax (Nujol) (cm-'): 1772-1680 (C = O); 1640,
1585 (C = C).
Ή-NMR (D2O) ppm: 4,05 (m), 3,89 (mm), 3,62 (dd),
3,22 (dd), 2,83 (m), 1,9-1,0 (m), 1,11 (d).
28. Példa
AUil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-]0-[]-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]11-oxo-l -azatriciklo-[7.2.0.O3·8 ]undec-2-én-2-karboxilát
5,2 g K27. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml vízmentes metilén-kloridban és hozzáadunk 1 g vízmentes kálium-karbonátot. Ezután keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 1,9 ml allil-oxalil-kloridot és 1,9 ml trietil-amint, majd a keverést 2,5 órán át folytatjuk. Ezután a keveréket szűrjük, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk (80 ml), a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük, majd a visszamaradó olajos anyagot flash-kromatográfiával a poláros szennyeződésektől részlegesen megtisztítjuk (ciklohexán/etil-acetát = 98 : 2, Rf = 0,7). Az oldószert az eluátumokból eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 150 ml xilolban oldjuk és 8,3 ml trietil-foszfitot adagolunk hozzá. Az oldatot 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 98 : 2, Rf = 0,7), amikor is 1,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában.
IR V™,, (cm-'): 1769, 1715 és 1647.
NMR (d ppm): 5,96 (m), 5,33 (m), 4,72 (m), 4,18 (m),
4,18 (m), 4,07 (dd), 3,75 (m), 3,16 (dd), 3,0 (m),
1,95 (m), 1,9-1,7 (m), 1,3 (m), 1,23 (m), 0,87 (s),
0,07 (s), 0,03 (s).
HU 211 327 A9
29. Példa
Allil-(4S, 8S,9R, 10S, 12R)-4-(hidroxi-metil)-10-(1 hidroxi-etil J-ll-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0. dec-2-én-2-karboxilát mg 28. példa szerinti vegyület feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat és 0,82 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluorid-oldatot, és a kapott keveréket 30 órán át keverjük. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, és 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, jeges vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 50 : 50, Rf=0,2), amikor is 25 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában.
IR (CDC13) (cm-1): 3605, 3497, 1771, 1713 és
1620.
NMR (d ppm): 5,98 (m), 5,35 (m), 4,74 (m), 4,23-4,18 (m+dd), 3,78 (m), 3,24 (dd), 3,08 (m), 2,1-1,2 (m),
1,31 (d).
30. Példa
Kálium-(4S,8S,9R J0S, 12R)-4-(hidroxi-metil)-10t l-hidroxi-etil]-l 1-oxo-l-azatriciklo-[7.2,0.03i]undec-2-én-2-karboxilát mg 29. példa szerinti vegyületet feloldunk 1,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 10 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, 10 mg trifenil-foszfint és 0,14 ml 0,5 mólos etil-acetátot 0,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 15 ml vízmentes éterrel és 10 ml petrol-éterrel hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot 2x15 ml vízmentes éterrel, majd 10 ml petrol-éterrel mossuk, 0,2 ml vízben oldjuk és fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen (C-l 8, víz) kromatografáljuk, a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk, amikor is fehér szilárd anyag formájában 10 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR ^max (Nujol) (cm1): 1751 és 1583;
’H-NMR (D2O) ppm: 4,06 (m), 3,57 (m), 3,178 (dd),
3,51 (m), 2,92 (m), 1,50 (m).
31. Példa
AlliI-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(])-fenil-tio-10-[]-tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-l 1-oxo-I-azatriciklo(7.2.0.0^ J-undec-2-én-2-karboxilát 0,75 g K29a. példa szerinti vegyületet feloldunk ml vízmentes metilén-kloridban, hozzáadunk 0,24 g vízmentes kálium-karbonátot, és a kapott keveréket 23 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 0 ’C-ra lehűtjük, 0,385 g allil-oxalil-kloridot adunk hozzá egy injekciós tűn keresztül, majd ezt követően 0,36 ml trietil-amint és a keveréket 23 ’C hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml metilén-kloriddal mossuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott keverékhez 40 ml etil-étert és 20 ml sóoldatot adunk. A két réteget extraháljuk, egymástól elválasztjuk, a szerves fázist 20 ml sóoldattal, majd 6x20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 20 ml vízzel, 3x20 ml hideg 1%-os sósavval, végül ml vízzel extraháljuk, a szerves fázisokat betöményítjük, a kapott 0,85 g sárga olajos anyagot vízmentes xilolban feloldjuk, hozzáadunk 2,87 g trietil-foszfitot, és a kapott oldatot 16 órán át keveijük. Ezután betöményítjük, az olajos maradékot flash-kromatografáljuk (CH/EA = 8:2), amikor is 0,29 g (32,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, Rf = 0,7, CH/EA = 7:3.
IR (cm-1): 1774 (β-laktám); 1717 (karboxil); 1651 (kettős kötés); 1626 (kettős kötés); 1583 (kettős kötés).
’H-NMR (ppm) 7,37 (mm), 7,20 (m), 5,81 (m); 5,25 (m); 5,17 (m); 4,54 (m), 4,13 (m), 4,06 (dd); 3,39 (m); 3,14 (dd); 2,04 (m); 2,0-1.,8 (m); 1,8-1,65 (m); l,37(m); 1,19 (d); 0,85 (s).
32. Példa
Allil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-fenil-tio-10-(I-hidroxietil)-ll-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.Öi's]-undec-2-én2-karboxilát
0,13 g 31. példa szerinti vegyületet feloldunk nitrogén atmoszférában vízmentes tetrahidrofuránban, 0,116 ml ecetsavat adagolunk hozzá injekciós tűn keresztül, majd 0,239 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot 6 ml tetrahidrofuránban oldva. A kapott keveréket 20 órán át keverjük, majd 10 ml sóoldattal felhígítjuk, 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 2x5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (30 ml) és sóoldattal (30 ml) mossuk, az anyagot betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (CH/EA = 7 : 3-1 : 1), amikor is első eluátumként 0,08 g 5. számú vegyületet nyerünk, majd ezt követően 0,03 g (30%) cím szerinti vegyületet eluálunk színtelen olajos anyag formájában (Rf = 0,3, CH/EA = 1 : 1).
IR (cm’): 3612 (hidroxil); 1772 (β-laktám); 1717 (karboxi); 1649 (kettős kötés); 1626 (kettős kötés); 1583 (kettős kötés).
’H-NMR (ppm) 7,38 (m); 7,26 (m); 5,83 (m); 5,22 (sa), 4,58 (m); 4,20 (m); 4,15 (dd); 3,51 (m); 3,22 (dd); 2,2-1,5 (m); 1,4 (m); 1,3 (d).
33. Példa
Kálium-(4S, 8S, 9R, 10S, 12R )-4-( 1 -fenil-tio-10-( 1 hidroxi )-etil )-U-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0. (f^j-undec-2-én-2-karboxilát mg 32. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml metilén-klorid/etil-acetát =1:1 elegyben nitrogén atmoszférában, majd hozzáadunk 2 mg trifenil-foszfint 0,5 ml metilén-kloridban oldva, majd ezt követően 0,5 ml metilén-kloridos tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,125 ml 0,5 mólos etil-acetátos kálium-2etil-hexanoátot adagolunk. A kapott oldatot 1 órán át keverjük, a kiváló csapadékot centrifugálással elválasztjuk, háromszor etil-éterrel mossuk, amikor is 6 mg (20%) cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér szilárd anyag formájában.
IR Vmax (Nujol) (cm-1): 3344 (hidroxil); 1765 (β-laktám); 1645 (kettős kötés); 1591 (kettős kötés).
’H-NMR (D2O ppm) 7,20 (m), 5,17 (bs), 4,01 (m), 3,87 (dd), 3,18 (m+dd), 1,9-1,5 (m), 1,25 (m), 1,08 (d).
HU 211 327 A9
34. Példa
Allil-(4S,8S,9R,]0S,12R)-4-(N-allil-oxi-karbonil-Nmetil-amino)-10-[l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]- 11-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.03sJundec-2-én-2karboxilát
K35. példa szerinti vegyületet feloldunk 120 ml vízmentes xilolban és 4 A-os molekulaszita jelenlétében 22 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 25 ml trietil-foszfitot és 7 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter/petróleum = 7:3), amikor is 3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga olaj formájában (t.l.c. dietil-éter, Rf = általános képletű vegyület,76). IR (CDCI,) Vmax (cm’1): 1767, 1744, 1693, 1649. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 5,96 (m), 5,5-5,1 (m),
5,36 (m), 4,8-4,5 (m), 4,21 (m), 4,16 (dd), 3,20 (m), 3,0 (s), 2,25-2,1 (m), 1,92-1,8 (m), 1,75-1,4 (m), 1,38 (t). 1,23 (d), 0,88 (s), 0,078 (s), 0,075 (s).
35. Példa
Allil-(4S.8S,9R,10S,12R)-4-(N-allil-oxi-karbonil-Nmetil-amino)-10-( 1 ’-hidroxi-etil)-11-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.0iS]-undec-2 -én-2-karboxilát 3,0 g 34. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és hozzáadunk 2,6 ml ecetsavat, valamint 5,5 g tetrabutil-ammónium-fluoridtrihidrátot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A keveréket 22 ’C-on 15 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, 2x80 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 2x80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol = 9: 1), amikor is 0,77 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában.
IR (CDC13) (cm1): 36122, 1776, 1720, 1713,
1700.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5,94 (m), 5,5-5,15 (m),
5,35 (t), 4,73 (m), 4,56 (m), 4,23 (m), 4.21 (dd),
3,24 (dd), 3,23 (m), 2,99 (s), 2,20 (m), 1,91 (m),
1,8-1,5 (m), 1,4 (m), 1,32 (d).
36. Példa (4S, 8S, 9R, 1 OS, 12R )-4-metil-amino-10-( hidroxi-metil)-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03i]-undec-2-én-2karbonsav
1,2 g 35. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,67 g dimedont nitrogén atmoszférában 22 ’C hőmérsékleten, majd a kapott oldatot 15 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,7 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot cseppenként 10 perc leforgása alatt, és a keverést 1 órán át még folytatjuk. Ezután 200 ml dietil-étert csepegtetünk hozzá 5 perc alatt keverés közben, a kapott szilárd anyagot szűrjük, 3x15 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A szilárd anyagot ezután 19 ml vízben feloldjuk, 5x15 ml etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, amikor is 0,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, halványsárga szilárd anyag formájában.
IR Vmax (Nujol) (cm-'): 3370-1700, 1767, 1597;
'H-NMR (300 MHz, D2O-aceton): 4,81 (m); 4,154,02 (m), 3,36 (dd), 3,03 (m), 2,47 (s), 2,01-1,9 (m), 1,33 (m), 1,10 (d).
37. Példa
Allil-(4S,8S, 9R, 1 OS, 12R )-4-(2-allil-oxi-karbonilamino-etoxi )-10-( 1 -(terc-butil-dimetil-szild-oxi)etil ]-ll-oxo-1 -azatriciklo-(7.2.0.03S]undec-2-én-2karboxilát ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk a K40. példa szerinti vegyületet, hozzáadunk szobahőmérsékleten 0,5 g kálium-karbonátot, 0,4 ml allil-oxalil-kloridot és 0,4 ml trietil-amint. 3 óra elteltével a keveréket 100 ml diklór-metánnal felhígítjuk, a szűrletet hideg 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk (2x40 ml), a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml vízmentes xilolban oldjuk, hozzáadunk 0,02 g hidrokinont, 1,6 ml trietilfoszfitot, és a keveréket 110 ’C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 3:7), amikor is 0,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk (t.l.c. etil-acetát/ciklohexán = 1 : 1, Rf = 0,8).
IR (CDC13) (cm-'): 3454 (N-H), 1774 (laktám),
1718 (C = O), 1651 (C = O).
H'-NMR (CDCI,): 6,20-5,82 (2m), 5,48-5,19 (2m),
5,085 (m), 5,04 (bs), 4,82-4,64 (m), 4,58 (d), 4,216 (m), 4,15 (dd), 3,50-3,30 (m), 3,195 (dd), 3,15 (m), ,05 (m), 1,88-1,55 (m), 1,52-1,20 (m), 1,22 (d),
0,0887 (s), 0,077 (s).
38. Példa
Allil-(4S.8S,9R,10S,12R)-4-(2-allil-oxi-karbonilamino-etoxi )-10-( l-hidroxi-etil)-ll-oxo-l-azatriciklo-[7.2.0.03-3]-undec-2-én-2-karboxilát
0,52 g 37. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat és 5,5 ml 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot tetrahidrofuránban. A kapott keveréket 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 40 ml telített ammónium-klorid-oldattal, majd 2x40 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 6 : 4, Rf = 0,1).
IR (CDC13) (cm-'): 3609 és 3499 (N-H, OH),
1722 (íaktárn), 1718 (C = O).
H'-NMR (CDClj): 6,02-5,84 (m), 5,5-5,18 (m), 5,08 (t), 5,02 (sa), 4,88-4,64 (m), 4,57 (m), 4,24 (m),
4,18 (m), 3,44-3,3 (m), 3,28-3,14 (m), 2,05 (m),
1,92-1,25 (m), 1,32 (d).
39. Példa (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-amino-etoxi)-10-(l-hidroxi-etil]-}]-oxo-1 -azatriciklo-(7.2.0.03S]-undec-2én-2-karbonsav
0,04 g 38. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban. hozzáadunk 0,05 ml ecetsavat és
HU 211 327 A9
0,5 ml tetrahidrofuránban oldott 0,05 g tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládiumot adagolunk, a kapott szilárd anyagot centrifugáljuk, 3x10 ml dietil-éterrel mossuk, majd szántjuk. A szilárd anyagot C-18 tölteten kromatografáljuk (SEP-PAK Water Associates), eluensként vizet alkalmazunk, majd a kapott mintát vízben oldjuk és fagyasztva szárítjuk, amikor is 1 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér szilárd anyag formájában.
IR (CDC13) (cm'1): 3358-3100 (NH2), 1763 (laktám), 1595 (C = O, C = C).
’H-NMR (D2O) ppm: 4,91 (m), 4,04 (dd), 3,58-3,40 (m), 3,28 (dd), 3,12-2,93 (m), 1,9 (m), 1,80-1,30 (m), 1,25 (m), 1,11 (d).
40. Példa
Benzil-4-metoxi-10-(l-hidroxi-etil]-l 1-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.03s]-und£c-2-én-2-karboxilát
0,54 g K41. példa szerinti vegyületet feloldunk ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában és 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,15 ml tionil-kloridot és 0,27 ml 2,6-lutidint. A reakciókeveréket 22 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 2 ml etil-acetátot adunk hozzá és 2x25 ml telített vizes ammónium-kloriddal, 2x25 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal, 2x25 ml sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A 0,56 g olajos maradékot feloldjuk 10 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 0,18 ml
2,6-lutidint, 0,21 g nátrium-bromidot és 0,54 g trifenilfoszfint. A reakciókeveréket 22 °C hőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. Ezután 50 ml etil-acetáttal felhígítjuk, 2x50 ml telített vizes ammónium-kloriddal, majd 2x50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter/dietil-éter = 9 : 1), amikor is 0,16 g színtelen olajos anyagot nyerünk. Ezt feloldjuk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,14 ml ecetsavat és 0,84 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,1 mólos Ν,Ν,Ν-tetrabutil-ammóniumfluoridot. A reakciókeveréket 15 órán át 22 °C hőmérsékleten keverjük, majd 25 ml etil-acetátot adagolunk hozzá, 3x25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 2x25 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 3:7), amikor is 35 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1 :Rf = 0,5).
IR (CDC13) Vmax (cm-1): 3600 (O-H), 1772 (C = O, β-laktám), 1718 (C = O észter), 1632 (C = C).
H'-NMR (300 MHz, CDC13): 7,47-7,30 (m), 5,29 (dd). 4,94 (t), 4,24 (m), 4,19 (dd), 3,3-3,2 (m), 3,20 (s), 2,05 (in), 1,9-1,2 (m), 1,61 (d), 1,32 (d).
41. Példa
Kálium-) 4S,8S,9R, 10S, 12R )-4-metoxi-10-( 1-hidroxi-etil)-)} -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03'8)-undec-2én-2-karboxilát mg 40. példa szerinti vegyületet feloldunk 1 ml etil-acetátban, hozzáadunk 1 ml etil-alkoholt és 11 mg palládium-feketét, és a keveréket 1 atmoszférás hidrogén nyomáson 25 ’C hőmérsékleten 25 percen át keverjük. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldatot
2,5 ml 0,4%-os kálium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, a vizes réteget vákuumban betöményítjük, és fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk. A vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, amikor is 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
42. Példa
Benzil-4-metoxi-10-( 1 -hidmxi-etil ]-} 1-oxo-1-azatriciklo-[7.2.0.038j-undec-2-én-2-karboxilát g K41. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában 0 ’C hőmérsékleten, hozzáadunk 0,27 ml tionil-kloridot és 0,48 ml 2,6-lutidint, és a reakciókeveréket 22 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és 2x50 ml telített ammónium-kloriddal, 2x50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 2x50 ml sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott 1,1 g olajos anyagot 20 ml
1,4-dioxánban oldjuk, majd hozzáadunk 0,33 ml 2,6lutidint, 0,39 g nátrium-bromidot és 0,98 g trifenilfoszfint. A reakciókeveréket 22 ’C hőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 50 ml telített vizes ammóniumkloridba öntjük és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml telített vizes ammónium-kloriddal, majd 2x50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = : 7), amikor is 1 g olajos anyagot nyerünk (t.l.c. etilacetát/ciklohexán = 1 : 1, Rf = 0,6). Ezt az anyagot 15 ml acetonitrilben feloldjuk, hozzáadunk 1,3 ml ecetsavat és 1 ml koncentrált sósavat jéghűtés mellett, és a kapott reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 50 ml hideg 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonátba öntjük, és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor is 0,9 g fehér habszerű anyagot nyerünk (t.l.c. etil-acetát/ciklohexán = 25 : 5, Rf = 0,36). Ezt az anyagot 20 ml 1,4-dioxánban oldjuk, visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán = 1:1), amikor is színtelen olaj formájában 0,26 g cím szerinti vegyületet nyerünk (t.l.c. etil-acetát/ciklohexán = 1 : 1, Rf = 0,3).
43. Példa
Nátrium-) 4S,8S, 9R, 10SJ2R )-4-metoxi-10-( 1 -hidmxi-etil)-]} -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.ÓiA]-undec-2én-2-karboxilát
0,195 g 42. példa szerinti vegyületet feloldunk 8 ml etil-acetátban, hozzáadunk 8 ml etil-alkoholt és 75,3 g palládium feketét. A reakciókeveréket 1 atm. nyomású hidrogénben 25 ’C hőmérsékleten 25 percen át keverjük, majd a katalizátort leszűrjük, 87 mg nátrium-2etil-hexanoátot adunk hozzá, a szerves oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó nátriumsót vízzel hígítjuk és fordított fázisú kromatográfiá29
HU 211 327 A9 val tisztítjuk. A kapott vizes oldatot fagyasztva szárítva 90 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér szilárd anyag formájában.
IR (CDC13) Vmax (cm-1): 3374 (O-H), 1749 (C = O β-laktám), 1595 (C = O & c = C), 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 4,77 (m), 4,16-4,06 (m), 4,08 (dd), 3,31 (dd), 3,11 (s), 3,03 (m), 1,89 (m), 1,75 (m), 1,6-1,2 (m), 1,14 (d).
44. Példa
Etil-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-]0-[l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-11-oxo-1-azatriciklo[7.2.0.(fi's )undec-2-én-2-karboxilát 0,7 g K42. példa szerinti vegyületet feloldunk ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában 10 ’C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,24 ml tionil-kloridot és 0,41 ml 2,6-lutidint. A reakciókeveréket ezután -10 ’C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2x80 ml telített vizes ammónium-kloriddal, majd 2x70 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A kapott 0,72 g olajos maradékot 10 ml 1,4-dioxánban oldjuk, hozzáadunk 0,28 ml 2,6-lutidint, 0,33 g nátrium-bromidot és 0,85 g trifenil-foszfint. A reakciókeveréket 22 ’C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és 23x50 ml telített vizes ammónium-kloriddal, és 2x50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 8:2), amikor is 0,66 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1 : 1, Rf = 0,3). A fenti 0,66 g terméket ezután 10 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük, majd 30 ml etilacetáttal hígítjuk és 2x50 ml sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát = 9 : 1), amikor is 0,13 g színtelen olajat nyerünk (t.l.c. ciklohexán/etil-acetát = 1 : 1, Rf = 0,66).
IR (CDCl,) Vmax (cm-'): 1774 (C = O β-laktám), 1715 (C = O észter), 1632 (c = C)é.
45. Példa
Etil-(4S,8S(9R,1 OS, 12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi etil)-l 1 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03S ]-undec-2-én2-karboxilát
0,1 g 1. példa szerinti vegyületet feloldunk 4 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,1 ml ecetsavat és 0,22 g 1 mólos Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutil-ammónium-fiuoridtrihidrátot, a kapott keveréket 22 ’C hőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 2 ml dietil-éterrel hígítjuk és 30 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 30 ml sóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter/petrol-éter =1:1), amikor is 40 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában (t.l.c. dietil-éter, Rf = 0,32).
IR (CDCI3) Vmax (cm-'): 3607 (O-H), 1772 (C = O β-laktám), 1715 (C = O észter), 1632 (C = C).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 4,96 (t), 4,46-4,22 (m),
4,19 (dd), 3,23 (s), 3,53-3,17 (m), 3,24 (dd), 2,08 (m), 1,92-1,2 (m), 1,36 (d), 1,33 (t).
Gyógyszerkészítmények előállítása Száraz porkészítmény injekció előállításához
Nátrium-((4S,8S,9R, 10S, 12R)4-metoxi-10-(1 -hidroxi-etil)-11 oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03·8]undec-2-én-2-karboxilát 538 mg fiolánként
Steril fiolát megtöltünk a steril nátriumsóval, majd a fiolát átöblítjük steril nitrogénnel, gumidugóval lezárjuk, majd fémmel lepecsételjük. Ezt a terméket 10 ml injekció céljára alkalmas vízben oldjuk vagy más, megfelelő steril hordozóval keverjük el közvetlenül az adagolás előtt.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik, ideértve a belső sókat is, métából itikusan labilis észtereik, valamint szolvátjaik előállítására a képletbenR, jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil védőcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, karboxil-védőcsoport,R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, hidroxi-metil vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy XR4 általános képletű csoport, amely képletbenX jelentése oxigénatom vagy S(O)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, ésR4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy haX jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor R4 jelentése lehet még AlkNR5R6 általános képletű csoport, amely képletbenAlk jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil én-csoport ésR5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagyR5 jelentése forrni]-, acetil- vagy -imino-metil-csoport, ésR6 jelentése hidrogénatom vagyR5 és R6 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinoc söpört, vagyR3 jelentése lehet még (CH2)mNR7Rg általános képletű csoport, amely képletben m értéke 0 vagy 1, ésR7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyR7 jelentése formil-, acetil- vagy imino-metil-csoport, ésRg jelentése a hozzá kapcsolódó szénatommal együtt ketocsoport vagy ennek ketál-származéka.
- 2. Azl. igénypont szerinti vegyületek, ezek fiziológiailag elfogadható sói, ideértve a belső sókat is, metabolitikusan labilis észterei vagy szolvátjai, ahol a képletben R) és R2 jelentése hidrogénatom.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekHU 211 327 A9 képletében R3 jelentése amino-, amino-metil-, metilamino-, hidroxi-, hidroxi-metil-, metil-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, ciklopentoxi-, amino-etoxi-, metil-tio-, fenil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport, vagy a hozzá kapcsolódó szénatommal együtt keto- vagy dimetil-ketálcsoport.
- 4. Az (le) általános képletü vegyületek vegy fiziológiásán elfogadható sóik, metabolitikusan labilis észtereik vagy szolvátjaik, ahol a képletben R3 jelentése amino-, amino-metil-, metil-amino-, hidroxi-, hidroximetil-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, amino-etoxi-, metil-tio- vagy fenil-tio-csoport.
- 5. A (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(l-hidroxietil)-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03'8]-undec-2-én-2-karbonsav, valamint ennek fiziológiásán elfogadható sói, metabolitikusan labilis észterei, valamint szolvátjai.
- 6. A (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(l-hidroxietil)-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03,8]-undec-2-én-2karboxilát.
- 7. A következő vegyületek és ezek fiziológiásán elfogadható sói, metabolitikusan labilis észtere és szolvátjai:(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metil-tio-10-( 1 -hidroxi-etil)-l 1oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03 8]-undec-2-én-2-karbonsav, (4S ,8S ,9R, 1 OS, 12R)-4-metil-szulfinil-10-(1 -hidroxietil)-11 -oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.038]-undec-2-én-2karbonsav, (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(l-hidroxi-etil)-l 1oxo-1 -azatriciklo-[7.2.0.03-8]-undec-2-én-2-karbonsav.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, úgy ahogy azok lényegében az 1-45. példákban ismertetésre kerültek.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerint definiált vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben Rla jelentése hidroxil-védőcsoport, R2a jelentése karboxilvédőcsoport és R3a jelentése azonos az előzőekben R3-ra megadott jelentésekkel, vagy pedig egy ilyen csoporttá alakítható csoport és Y jelentése oxigénatom vagy foszfincsoport - ciklizálunk, majd ezt követően kívánt esetben bármely kapott vegyületet sztereokémiái izomerjévé rezolváljuk, és ezt megelőzően vagy ezt követően egy vagy több, valamely következő műveletet végezzük:a) az R3a csoportot a kívánt R3 csoporttá alakítjuk,b) egy vagy több védőcsoportot eltávolítunk, vagyc) azon vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, a megfelelő sóvá, metabolitikusan labilis észterré vagy szolváttá alakítjuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületek ciklizálását, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, melegítéssel végezzük egy szerves foszfit jelenlétében.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése SOR4, ahol 1^ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy valamely R2 helyében karboxil védőcsoportot és R3 helyében SR4 csoportot - a képletben R4 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - hordozó (I) általános képletü vegyületet oxidálunk.
- 12. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy ketocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése egy karboxil védőcsoport, és R3 jelentése a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy ketálcsoport, hidrolizálunk.
- 13. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése egy karboxil védőcsoport és R3 jelentése a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy ketocsoport, redukálunk.
- 14. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése egy alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R] jelentése egy hidroxil-védőcsoport és R2 jelentése egy karboxil-védőcsoport, és R3 jelentése egy hidroxilcsoport, O-alkilezésnek vetünk alá.
- 15. Eljárás az 1. igénypontban definiált vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében a példákban leírtak szerint járunk el.
- 16. A 9-15. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületek.
- 17. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy azok valamely 2-8. igénypont szerinti vegyületet, továbbá egy vagy több fiziológiailag megfelelő segédvagy vivőanyagot tartalmaznak.
- 18. Kezelési eljárás humán vagy nem humán betegek kezelésére bakteriális fertőzések leküzdésére, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegnek hatásos menynyiségben valamely 2-8. igénypont szerinti vegyületet adunk.
- 19. A 18. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést az egész szervezetre kiterjedő vagy helyi bakteriális fertőzés leküzdése érdekében végezzük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8902337 | 1989-09-08 | ||
| GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211327A9 true HU211327A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=26294907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500321P HU211327A9 (hu) | 1989-09-08 | 1995-06-21 | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211327A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-21 HU HU9500321P patent/HU211327A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2054006C1 (ru) | Гетероциклические соединения | |
| JPH045677B2 (hu) | ||
| JP2569455B2 (ja) | β−ラクタム誘導体の製法 | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JPH0372630B2 (hu) | ||
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. | |
| CZ185093A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0210065A1 (en) | 6-Alkylidene penems | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| HU193430B (en) | Process for preparing new pwnwm derivatives | |
| EP0638552B1 (en) | Process for synthesizing 4-substituted azetidinone derivative | |
| AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
| KR960001481B1 (ko) | 페넴화합물의 제조방법 | |
| JPH0586062A (ja) | 多環性カルバペネム化合物 | |
| JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
| HU209817B (en) | Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| JPH06211858A (ja) | ４−アリルアゼチジノンを経由する１−カルバペネム類の中間体の製造方法 | |
| EP0211236A1 (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene derivatives | |
| JPS6334147B2 (hu) |