RU2054006C1 - Гетероциклические соединения - Google Patents

Abstract

Использование: в медицине или ветеринарии, в частности в качестве веществ с антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт - гетероциклические соединения ф-лы I, где R₁ и R₂ - водород, R₃ - водород, гидроксил, метоксил, C₁ - C₃-алкил или группа XR₄ при X - кислород или S(O)_n, n-ноль или 1, R₄ - C₁-C₃-алкил, циклопентил или фенил, или когда X-кислород, то R₄-также может означать AIKNR₅R₆, где AIK-C₂-алкиленовая цепь, R₅ и R₆ - независимый - водород или R₅ - иминометил и R₆-водород или R₃- группа (CH)mNR₇R₈ при m О или 1 и R₇ и R₈ - независимы - водород или C₁-C₄-алкил, или R₇- ацетил или иминометил и R₈ - водород, или R₃ - атом углерода, к которому он присоединен, представляет собой кетогруппу или ее кетальное производное, а также их физиологически приемлемые соли, включая внутренние соли, когда это возможно и метаболически лабильные сложные эфиры. 5 з. п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к гетероциклическим производным, проявляющим противобактериальную активность, или полезным в качестве промежуточных соединений.

Изобретение предлагает соединения общей формулы (I)

, где R₁ обозначает атом водорода; R₂ атом водорода; R₃ атом водорода, гидроксильную, гидроксиметильную или С₁-С₃-алкильную группу, или группу ХR₄, в которой Х обозначает атом кислорода или группу S(O)_n, в которой n равно 0 или целому числу 1, и R₄ обозначает С₁-С₃-алкильную, циклопентильную или фенильную группу, или, когда Х обозначает атом кислорода, тогда R₄ может также представлять группу Alk NR₅R₆, в которой Alk обозначает С₂ алкиленовую цепь, и R₅ и R₆ каждый независимо представляет атом водорода, или R₅ представляет иминометильную группу, а R₆ представляет атом водорода, или R₃ обозначает группу (СН₂)_mNR₇R₈, где m равно 0 или 1 и каждый из R₇ и R₈ независимо обозначает атом водорода или С₁-С₄-алкильную группу, или R₇ обозначает группу ацетила или иминометила и R₈ обозначает атом водорода, или группа R₃ и атом углерода, к которому она присоединена, представляет кетогруппу или ее кетальное производное; а также их фармацевтически приемлемые соли и метаболически лабильные сложные эфиры.

Когда группа R₃ содержит основный центр, кислотно-аддитивные соли таких соединений и внутренние соли, образованные карбоновокислотной группой (R₂= H), также включаются в объем настоящего изобретения.

В дополнение к фиксированному стереохимическому расположению, определенному в формуле (I), молекула содержит дополнительный асимметричный атом углерода в положении 8, и еще один в положении 4, когда R₃ обозначает иное, нежели атом водорода, или когда R₃ и атом углерода, к которому он присоединен, образуют кетогруппу или ее кеталь-производное. Все стереоизомеры, включая их смеси, возникающие из указанных дополнительных асимметричных центров, находятся в объеме соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) являются противобактериальными средствами и/или используются в качестве промежуточных соединений для получения других активных соединений в пределах общей формулы (I).

Когда группа R₃ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, обозначает кеталь-группу, тогда кеталь преимущественно происходит из С₁-С₃-алканола, например, метанола, или 1,2- или 1,3-алкандиола, такого, как гликоль или пропан 1,3-диол.

Соединения формулы (I) полезны для использования в медицине в качестве противобактериальных средств. Эти соединения проявляют противобактериальную активность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.

Метаболически лабильные сложные эфиры соединений формулы (I) включают сложные алкиловые эфиры, например, сложные С₁-С₄-алкиловые эфиры, такие, как сложные метиловые, этиловые или изопропиловые эфиры; или сложные алкениловые эфиры, такие, как сложные эфиры аллила или замещенного аллила.

Приведенная общая формула (I) включает по крайней мере 4 стереоизомера и их смеси, и они могут быть представлены формулами (1а, 1b, 1c и 1d).

Клиновидная связь показывает, что связь находится над плоскостью бумаги. Прерывистая связь ''''''' показывает, что связь находится ниже плоскости бумаги.

Конфигурация, приведенная для атома углерода в положении 8 в формулах 1а и 1b, далее упоминается как β -конфигурация, а в формулах 1с и 1d как α -конфигурация.

Конфигурация, приведенная для атома углерода в положении 4 в формулах 1b и 1d, далее упоминается как α -конфигурация, а в формулах 1а и 1с как β -конфигурация.

В приведенных ниже соединениях β -конфигурация в положении 8 соответствует S-изомеру, а β -конфигурация в положении 4 соответствует R-изомеру. α -Конфигурация в положении 8 соответствует R-изомеру, а α -конфигурация в положении 4 соответствует S-изомеру. Задание R- или S-конфигурации в положениях 4 и 8 осуществляют в соответствии с правилами Cahn. Ingold and Prelog, Experientia, 1956, 12, 81.

Предпочтительными группами соединений формулы I являются те, в которых атом углерода в положении 8 представляет собой атом в β -конфигурации. В пределах данной группы особенно предпочтительными являются соединения, в которых атом углерода в положении 4 находится в α -конфигурации.

Другой предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения, в которых группа R₃ обозначает атом водорода или, более предпочтительно, амино, аминометил, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, метил, циклопентилокси, этокси, изопропокси, метокси, аминоэтокси, фенилтио, метилтио или метилсульфинил, или вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образуют кетогруппу или ее диметилкеталь.

Особенно предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, в которой атом углерода в положении 8 находится в β -конфигурации и атом углерода в положении 4 находится в α -конфигурации, R₁ обозначает атом водорода, R₂ обозначает атом водорода или физиологически приемлемый катион и R₃ обозначает амино, метиламино, аминометил, этокси, метокси, изопропокси, аминоэтокси, метилтио, фенилтио, метилсульфинил, гидрокси или гидроксиметил, а также их метаболически лабильные сложные эфиры, соли и сольваты.

Специфические предпочтительные соединения включают (4S, 8S, 9R,10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азат- рицикло (7.2.0.0^3,8)ундец-2-ен-2-карбоновую кислоту и ее соли, например, натриевую или калиевую соль; (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-аз- атрицикло(7.2.0.0^3,8) ундец-2-ен-2-карбоновую кислоту и ее соли, например, натриевую или калиевую соль; (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилсульфонил-10- (1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицик- ло(7.2.0.0^3,8)ундец-2-ен-2- карбоновую кислоту и ее соли, например, калиевую или натриевую соль; (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-амино-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатри- цикло(7.2.0.0^3,8)ундец-2-ен-2-карбоновую кислоту и ее соли.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением не только проявляют широкий спектр противобактериальной активности в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, но также имеют очень высокую устойчивость ко всем β -лактамазам. Соединения настоящего изобретения являются также относительно устойчивыми против почечной дегидропептидазы.

Обнаружено, что соединения настоящего изобретения проявляют полезные уровни активности против штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium perfringens и Bacteriodes fragilis.

Соединения настоящего изобретения могут быть поэтому использованы для лечения целого ряда заболеваний, вызванных патогенными бактериями у человека и животных, для изготовления терапевтических средств, для лечения системных или местных бактериальных заражений у человека или животного.

Активность соединений настоящего изобретения подтверждается результатами испытания их против ряда микроорганизмов, представленными в виде показателя минимальной ингибирующей концентрации (МIC), в сравнении с известным антибиотическим средством широкого спектра действия цефуроксимом (табл.1).

Соединения настоящего изобретения могут преобразовываться в готовые препаративные формы для введения любым удобным путем для использования в системе здравоохранения или ветеринарии.

Композиции на основе соединений настоящего изобретения включают композиции, выполненные в специальной форме для парентерального, перорального, трансбуккального (щечного), ректального, местного, имплантационного, назального или мочеполового использования.

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в здравоохранении или ветеринарии путем инъекции (например, внутривенным введением шарика или внутримышечным, подкожным или интратекальным путем, и могут быть представлены в дозированном виде в ампулах или других контейнерах (упаковках) на один прием или в упаковках для многократного приема, если необходимо, с добавлением консервирующих средств. Композиции для инъекции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий, в маслянистых или водных носителях, и они могут содержать такие добавки, как суспендирующие средства, стабилизаторы, солюбилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный ингредиент может быть выполнен в форме стерильного порошка для последующего смешивания перед использованием с подходящим носителем, например, стерильной свободной от пирогенов водой.

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены для использования по отношению к человеку или животному в форме, пригодной для перорального или трансбуккального введения, например, в форме растворов, гелей, сиропов, полосканий для рта или суспензий, или в форме сухого порошка для составления с водой или другим пригодным носителем перед использованием, необязательно со вкусовыми добавками или красителями. Также могут быть использованы твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, лепешки, пастилки, пилюли, шарики, порошки, пасты, гранулы, палочки или предварительно смешанные препараты. Твердые и жидкие композиции для перорального использования могут быть получены в соответствии с известными в данной области знаний методами. Такие композиции также могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут быть в твердой или жидкой форме.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально в ветеринарии в форме жидкого препарата, такого, как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

Соединения настоящего изобретения могут быть, например, составлены в виде суппозиториев, например, содержащих традиционные суппозиторную основу, для использования в системе здравоохранения или ветеринарии, или в виде пессариев, например, содержащих традиционные пессариевые основания.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены для местного (локального) введения для использования в здравоохранении или ветеринарии в форме мазей, кремов, гелей, шампуней, порошков, лосьонов, пессариев, тампонов, распыляемых растворов, аэрозолей, капель (например, глазных или носовых капель).

Распыляемые аэрозоли обычно выпускаются из герметичных упаковок с использованием пригодного газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого пригодного газа.

Для локального введения путем ингаляции соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться с использованием распылителя.

Фармацевтические композиции для локального введения могут также содержать другие активные ингредиенты, такие как кортикостероиды или противогрибковые средства.

Композиции могут содержать от 0,01 до 99% активного вещества. Для локального применения, например, композиция обычно содержит 0,01-10% более предпочтительно, 0,01-1% активного вещества.

Для системного введения суточная доза, используемая в отношении взрослого пациента, составляет от 5 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 10 до 60 мг/кг массы тела, причем введение можно осуществлять при 1-4 м суточных дозах, например, в зависимости от способа введения и состояния пациента. Когда композиция содержит дозированные единицы, каждая единица предпочтительно составляет от 200 мг до 1 г активного ингредиента.

Продолжительность лечения диктуется степенью реакции, а не количеством дней лечения.

Соединения формулы (I) могут быть по-лучены циклизацией соединения формулы (II)

, где группа R_3a имеет определенные для группы R₃ значения или представляет собой группу, превращаемую в нее, и Y обозначает атом кислорода или группу фосфина, а группы R_1a и R_2a обозначают гидрокси и карбоксил-защитные группы, как определено для R₁ и R₂, и если необходимо или при желании полученное соединение перед или после разделения на их стереохимические изомеры подвергают одной или более следующих операций:
(a) удаление одной или более защитных групп, (b) превращение группы R_3a в группу R₃, (c) превращение соединения, в котором R₂ обозначает атом водорода или карбоксилзащитную группу, в соль неорганического или органического основания.

Циклизацию соединения формулы (II), где Y обозначает кислород, осуществляют нагреванием в присутствии органического фосфита. Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе или смеси растворителей при температуре в диапазоне 60-200^оС. Пригодные растворители включают углеводороды с подходящей температурой кипения, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилол.

Пригодные органические фосфиты включают ациклические и циклические триалкилфосфиты, триарилфосфиты и смешанные алкиларилфосфиты. Особенно полезными органическими фосфитами являются триалкилфосфиты, например, триэтилфосфит или триметилфосфит.

Циклизацию соединения формулы (II), где Y обозначает группу фосфина, предпочтительно осуществляют в растворителе при температуре от 40 до 200^оС. Пригодные растворители включают углеводороды, такие, как ароматические углеводороды, например, ксилол или толуол, алифатические углеводороды и галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и трихлорэтан. Примерами пригодных фосфиновых групп являются триарилфосфины, например, трифенилфосфин, или триалкилфосфины, например, три-т-бутилфосфин.

Гидрокси- и карбоксизащитные группы R_1a и R_2a могут удаляться традиционными способами в любом порядке. Более предпочтительно однако, если гидроксизащитную группу R_1a удаляют перед удалением карбоксизащитной группы.

Гидроксизащитные группы можно удалять хорошо известными стандартными методами, такие, которые описаны в работе Protective groups in organic chemistry (Защитные группы в Органической Химии) стр. 46-119, под редакцией J. F.W. McOmie (Пленум Пресс, 1973). Например, когда R_1a обозначает группу трет-бутилдиметилсилила, она может удаляться путем обработки тетрабутиламмонийфторидом и уксусной кислотой. Этот способ удобно осуществлять в таком растворителе, как тетрагидрофуран. Аналогично, когда R_1a обозначает трихлорэтоксикарбонильную группу, она может быть удалена путем обработки цинком и уксусной кислотой.

Карбоксилзащитную группу R_2a можно удалять стандартными способами, такими, которые описаны в упомянутой выше работе на с. 192-210. Например, когда R_2a обозначает арилметиловую группу, она может удаляться традиционным способом с использованием водорода и металлического катализатора, например, палладиевого. Когда группа R_2a обозначает группу аллила или замещенного аллила, тогда ее предпочтительно удаляют путем обработки акцептором аллила в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и необязательно в присутствии трифенилфосфина. Пригодные аллилакцепторы включают пространственно затрудненные амины, такие, как третбутиламин, циклические вторичные амины, такие как морфолин или тиоморфолин, третичные амины, такие как триэтиламин, алифатические или циклоалифатические β -дикарбонильные соединения, такие, как ацетилацетон, этилацетоацетат или димедон, или алкановые кислоты или их соли, щелочных металлов, например, уксусная кислота, пропионовая кислота или 2-этилгексановая кислота или же их калиевые или натриевые соли.

Особенно пригодным аллил-акцептором является 2-этилгексановая кислота и, более предпочтительно, ее натриевая или калиевая соль.

Реакцию предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, алканол, например, этанол, сложный эфир, например, этилацетат, или галогидрокарбон, например, метилен-хлорид или их смеси. Реакцию удобно осуществлять при температуре в диапазоне от 0 до 40^оС, конкретно при комнатной температуре.

Соединения настоящего изобретения, в которых группа R₂ обозначает физиологически приемлемый катион, могут быть по- лучены из соединений настоящего изобретения, в которых группа R₂ обозначает атом водорода, путем обработки пригодным основанием. Соль образуют в растворе и затем, если нужно, осаждают добавлением нерастворителя, например, неполярного апротонного растворителя. Альтернативно, натриевую или калиевую соль можно получить путем обработки раствора соединения формулы (I), где R₂ обозначает атом водорода, раствором натрий- или калий-2-этилгексаноата в неполярном растворителе, таком, как простой диэтиловый эфир.

Для получения соединений формулы (I), в которых R₃ обозначает гидроксильную или гидроксиметильную группу, реакцию циклизации удобно осуществлять с использованием промежуточного соединения формулы (II), в которых R_3a обозначает защищенную гироксильную или защищенную гидроксиметильную группу. Пригодные защищенные гидроксильные группы включают простые тригидрокарбилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый или т-бутилдиметилсилиловый эфир. Гидроксизащитную группу затем можно удалить на любой последующей стадии синтеза, например, одновременно с удалением гидроксизащитной группы R_1a.

Для получения соединений формулы (I), в которых R₃ обозначает первичную или вторичную аминогруппу или заместитель, содержащий такую аминогрурппу, циклизацию удобно осуществлять с использованием промежуточного соединения формулы (II), в которой аминогруппа присутствует в R_3a в защищенной форме, например, аллилоксикарбониламиногруппа. Аминозащитную группу затем можно удалить традиционными методами. Так, например, если R_3a обозначает аллилоксикарбониламино, аллилоксикаробониламиноэтокси или аллилоксикарбониламинометил, эти группы могут быть превращены в амино, аминоэтокси или аминометил с использованием условий, описанных выше для превращения сложного аллилового эфира в соответствующую карбоновую кислоту.

Для получения соединений формулы (I), в которых R₃ обозначает гидроксильную или гидроксиметильную группу, реакцию циклизации удобно осуществлять с использованием промежуточного соединения формулы (II), в которых R_3a обозначает защищенную гидроксильную или защищенную гидроксиметильную группу. Пригодные защищенные гидроксильные группы включают простые тригидрокарбилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый или т-бутилдиметилсилиловый эфир. Гидроксизащитную группу затем можно удалить на любой последующей стадии синтеза, например, одновременно с удалением гидроксизащитной группы R_1a.

Для получения соединений формулы (I), в которых R₃ обозначает первичную или вторичную аминогруппу или заместитель, содержащий такую аминогруппу, циклизацию удобно осуществлять с использованием промежуточного соединения формулы (II), в которой аминогруппа присутствует в R_3a в защищенной форме, например, аллилоксикарбониламиногруппа. Аминозащитную группу затем можно удалить традиционными методами. Так, например, если R_3a обозначает аллилоксикарбониламино, аллилоксикарбониламиноэтокси или аллилоксикарбониламинометил, эти группы могут быть превращены в амино, аминоэтокси или аминометил с использованием условий, описанных выше для превращения сложного аллилового эфира в соответствующую карбоновую кислоту.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения (I), так соединения формулы (I), в которых R₂ обозначает карбоксильную защитную группу и R₃ обозначает группу SOR₄, можно получить окислением соответствующего соединения формулы (I), где R₃ обозначает группу SR₄. Окисление предпочтительно осуществляют с использованием перкислоты, например, пероксибензойной кислоты, такой как, m-хлорпероксибензойная кислота, в органическом растворителе, таком как галоидзамещенный углеводород, например, метиленхлорид. Реакцию предпочтительно осуществляют при низкой температуре, например, от -78^оС до -20^оС.

Соединения формулы (I), в которых группа R₃ и атом углерода, к которому она присоединена, представляют собой кетогруппу, а группы R₁ и R₂ обозначают защитные группы, можно получить гидролизом соответствующего кеталя формулы (I). Например, соединение формулы (I), в котором R₃ и атом углерода, к которому эта группа присоединена, представляют собой диметилкеталь, можно превратить в соответствующий кетон путем обработки кремнеземом в присутствии водной кислоты, такой, как водная щавелевая кислота или водная серная кислота. Реакцию удобно осуществлять в присутствии растворителя, такого, как галоидзамещенный углеводород, например, метиленхлорид.

Соединения формулы (I), в которых группа R₃ обозначает гидроксильную группу, можно получить восстановлением соединений формулы (I), в которых группа R₃ и атом углерода, к которой она присоединена, обозначают кетогруппу. Восстановление можно осуществлять с использованием боргидридного восстановителя, такое как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, или триалкилборгидрида, такого как трисамилборгидрид лития или три-втор-бутилборгидрид лития. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как алканол, например, метанол, или простой эфир, например, тетрагидрофуран, или ароматический углеводород, например, толуол. Так, например, восстановление можно осуществлять с использованием вторгидрида натрия в водном метаноле и рН реакционной смеси предпочтительно поддерживают на уровне 4-7 путем добавления подходящей кислоты, например, хлористоводородной кислоты.

Соединения формулы (I), в которых R₁ обозначает гидроксизащитную группу, R₂ обозначает карбоксизащитную группу и R₃ обозначает алкоксигруппу, например, метокси, можно получить О-алкилированием соответствующего соединения формулы (I), в котором R₃ обозначает гидроксильную группу. Реакцию можно осуществлять с использованием соответствующего алкил-трифторметансульфоната в присутствии подходящего основания, такого, как бис(триметилсилил)амид калия.

Соединения формулы (II), в которых Y=0, можно получить обработкой соединения формулы (III), где группа R_1a и группа R_3a имеют вышеприведенные значения, активированным производным кислоты (IV), где R_2a имеет приведенные выше значения.

Подходящие активированные производные кислоты (IV) включают соответствующие галоидангидриды, например, хлорангидрид.

При использовании галоидангидрида в качестве активированного производного кислоты (IV) реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии акцептора кислоты, такого как третичное органическое основание, например, пиридин или триалкиламин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединение формулы (II), в которой Y обозначает фосфиновую группу, можно по- лучить путем обработки промежуточного соединения (V), в котором L обозначает удаляемую группу, такую как галоген, например, хлор.

соответствующим фосфином, например, трифенилфосфином, в присутствии основания. Реакцию удобно осуществлять в растворителе, таком как диоксан, в присутствии третичного органического основания, такого, как 2,6-лютидин.

Соединения формулы (V) могут быть получены из соответствующего гидроксипроизводного (VI) традиционными способами превращения гидроксильных групп в удаляемые группы

Так, например, соединение формулы (V) в которой L обозначает атом хлора, можно получить путем обработки соединения формулы (VI) тионилхлоридом в апротонном растворителе, таком, как диоксан или тетрагидрофуран, и в присутствии третичного органического основания, например, 2,6-лютидина.

Соединения формулы (VI) могут быть получены в результате реакции соединения формулы (III) со сложным глиоксиловым эфиром (VII, CHOCO₂R_2a), предпочтительно в форме его гидрата или гемиацеталя. Реакцию предпочтительно осуществляют в апротонном растворителе, таком как толуол и в присутствии активированного молекулярного сита.

Соединения формулы (VI) также могут быть получены восстановлением соединений формулы (II), в которой Y=0. Подходящими восстановителями являются цинк/уксусная кислота.

Альтернативно, соединения формулы (АП), в которой Y=0, могут быть получены окислением соединения формулы (VI) с использованием, например, двуокиси марганца.

Соединения формулы (III) могут быть получены обработкой азетидинона (VIII) энолятным ионом кетона (IX).

^R3
Реакцию предпочтительно осуществляют при низкой температуре, например, -78^оС, в растворителе, например, тетрагидрофуране. Энолятный ион кетона (IX) получают in situ путем обработки подходящим основанием, таким, как бис(триметилсилил)амид лития.

Альтернативно, соединения формулы (III), в которой R_3a обозначают атом водорода, можно получить в результате взаимодействия азетидинона (VIII) с простым энольным эфиром (X)

Взаимодействие можно осуществлять в растворителе, таком как метиленхлориди или ацетонитрил, в присутствии активированного сложного эфира трифторметансульфокислоты, например, триметилсилилового эфира, или кислоты Льюиса, такой, как четыреххлористое олово. Соединения формулы (III) также можно получить восстановлением соединения формулы (XI)

Восстановление можно осуществлять с использованием водорода и металлического катализатора, например, палладиевого катализатора на подходящем носителе, например, углероде или глиноземе. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как сложный эфир, например, этилацетат.

Соединение формулы (XI) можно получить в результате взаимодействия азетидинона (VIII) с кетоном (XII) или простым энольным эфиром (XIII) с использованием вышеприведенных условий для получения соединений формулы (III) из кетона (IX) и простого энольного эфира (Х).

^R3a

Соединения формулы (III) можно также получить окислением спирта формулы (XIV).

в которой группы R_1a и R_3a имеют приведенные выше значения. Окисление можно осуществлять с использованием традиционных окислителей, известных в данной области знания для превращения вторичного спирта, такого как циклогексанол, в кетон, такой, как циклогексанон. Так, например, окисление можно осуществлять с использованием пиридинийхлорхромата или оксалилхлорида и диметилсульфоксида. Реакции предпочтительно осуществляются в растворителе, таком как метиленхлорид.

Спирт (XIV) можно получить восстановлением α β -ненасыщенного кетона (XI). Данное восстановление удобно осуществлять путем двухступенчатой реакции. Первая стадия представляет собой восстановление кетона в спирт с использованием подходящего гидрида металла, такого как боргидрид натрия. Затем полученный α β -ненасыщенный спирт восстанавливают в требуемый спирт (XIV) с использованием водорода и металлического катализатора, описанного выше для получения кетона (III) из α β -ненасыщенного кетона (XI).

Cоединения формулы (III), в которой R_3a обозначает алкилтиогруппу, можно по- лучить путем обработки соответствующего соединения формулы (III), в которой R_3a обозначает атом водорода, основанием щелочного металла, например, бис(триметилсилил)амидом лития, и соответствующим алкилтиометансульфонатом.

В данной реакции алкилтиогруппу вводят на атом N-азота группы азетидинона, и поэтому необходимо использовать два эквивалента бис(триметилсилил)амида лития и соответствующего алкилтиометансульфоната. Если реакцию осуществляют в две стадии так, чтобы алкилтиогруппа вводилась на атом азота азетидинона перед добавлением второго эквивалента основания и алкилтио-реагента, тогда реакция приводит к получению преимущественно одного стереоизомера в положении 4. Однако, если два эквивалента основания и сложного алкилтиоэфира добавляют вместе, тогда реакция приводит к получению смеси двух стереоизомеров в положении 4. Алкилтиогруппу по атому азота азетидинона можно удалить путем обработки подходящим нуклеофильным 2-меркаптопиридином в присутствии дополнительного третичного органического основания, такого, как триэтиламин, с получением требуемого соединения формулы (III), в которой R₃ обозначает алкилтиогруппу.

Согласно модификации данного способа соединения формулы (III), в которой R_3a обозначает атом водорода, можно вначале превратить в альтернативное N-защищенное производное, например, N-триметилсилил-производное, традиционными способами, а затем вводят группы алкилтио R_3a с использованием условий, приведенных выше, с последующим удалением N-защитной группы.

Соединения формулы (III), в которой группа R_3a имеет значение SR₄, также можно получить из соответствующего соединения, в котором R_3a обозначает водород, через соответствующее галоидпроизводное. Так, например, взаимодействие соединения формулы (III), в которой R_3a обозначает водород с подходящим основанием, такие, как бис(триметилсилил)-амид натрия или лития, в растворителе, таком как гексан и/или тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием с иодом и затем сульфитом натрия, приводит к получению соответствующего иодпроизводного (III, R_3a=1). Обработка тиолиодидом R₄ SH в водном метиленхлориде в присутствии подходящего основания, такого, как катализатор фазового переноса, например, тетрабутиламмонийгидроксид, приводит к получению требуемого соединения (III, R_3a=SR₄).

Спирт формулы (XIV), в которой R_3a обозначает алкоксигруппу, можно получить путем взаимодействия соответствующего эпоксида (XV) с соответствующим спиртом R_3aOH в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфокислоты.

Спирт формулы (XIV), в которой R_3a обозначает азидогруппу, можно получить путем обработки эпоксида (XV) азидом щелочного металла. Реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как алканол, например метанол.

Соединения формулы (III), в которой группа R_3a обозначает аминогруппу, можно получить восстановлением соединения формулы (III), в которой R₃ обозначает азидо. Восстановление может осуществляться с использованием водорода и металлического катализатора, в растворителе, таком как этилацетат.

Соединения формулы (III), в которой R_3a обозначает или содержит защищенную аминогруппу, можно получить из соответствующего первичного аминосоединения традиционными методами, например, взаимодействием с подходящим хлорангидридом кислоты, таким как аллилоксикарбонилхлорид.

Спирт формулы (XIV), в которой R_3a обозначает группу NR₇R₈, где R₇ обозначает атом водорода или С₁-С₄-алкильную группу и R₈ обозначает С₁-С₄-алкильную группу, можно получить в результате взаимодействия эпоксида (XV) с соответствующим амином R₇R₈NH. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, таком, как алканол, например, этанол и водный этанол, и в присутствии аммониевой соли.

Спирт формулы (XIV), в которой R_3a обозначает защищенную вторичную аминогруппу, можно получить из соответствующей вторичной аминогруппы NHR₈ традиционными способами, например реакцией с подходящим хлорангидридом кислоты, например, аллилоксикарбонилхлоридом.

Эпоксид формулы (XV) может быть по- лучен эпоксидированием циклоалкена формулы (XVI)

в которой R_1a имеет вышеприведенные значения. Эпоксидирование удобно осуществлять путем обработки циклоалкена формулы (II) над кислотой. Подходящие надкислоты включают необязательно замещенные надбензойные кислоты, такие как надбензойная кислота или хлорнадбензойная кислота и пералкановые кислоты, такие как перуксусная кислота и трифторперуксусная кислота. Реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как галоидзамещенный углеводород, например, дихлорметан, и при температуре в диапазоне от -30 до +30^оС.

Циклоалкен формулы (XVI) можно получить путем обработки соответствующего тозилгидразона (XVII)

O₂S

CH₃, в которой R₁ обозначает гидроксилзащитную группу, основанием, таким, как метил или бутил-литий или литийдиизопропиламид. Реакцию удобно осуществлять в апротонном растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран и при температуре между -50 и 0^оС.

Тозилгидразон (XVII) можно получить обработкой циклогексанонпроизводного (XVIII)
H₂NNHO₂S

CH₃, в которой R_1a представляет собой гидроксилзащитную группу и R_3a обозначает водород, тозилгидразином (XVII) в подходящем растворителе, таком как ледяная уксусная кислота.

Соединения формулы (III), в которой R_3a обозначает гидроксильную группу, можно получить из силилэнольного эфира (XIX) путем взаимодействия с надкислотой, такой, как метахлорнадбензойная кислота с последующим гидролизом простого силилэнольного эфира и N-силил-защитной группы.

Простой силилэнольный эфир (XIX) можно получить из соответствующего кетона (ХХ) путем взаимодействия с галоидтриалкилсиланом в присутствии сильного основания, такого, как бис(триметилсилил)амид калия или лития.

Кетон (ХХ) может быть получен в результате взаимодействия N-защищенного азетидинона (ХХI) с простым энольным эфиром (Х) в присутствии сложного активированного эфира трифторметилсульфокислоты, например, сложного триметилсилильного эфира или кислоты Льюиса, такой, как четыреххлористое олово.

N-защищенный азетидинон (ХХI) может быть получен из азетидинон (VIII) путем взаимодействия с подходящим тригидрокарбилсилил-галогенидом в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, и в апротонном растворителе, например дихлорметане.

В любой из вышеприведенных формул (I)-(XX), когда показан асимметричный атом углерода и не показана специфическая конфигурация, тогда формулы включают все возможные конфигурации.

Специфические стереоизомеры соединений формулы (I) и определенные в формулах 1а, 1b, 1c и 1d, по существу свободные от других стереоизомеров, могут быть получены с использованием вышеописанных основных методик, исходя из соответствующего стереоизомера формулы (III).

Описанные выше способы получения соединений формулы (III) как правило приводят к получению смеси стереоизомеров.

Отдельные стереоизомеры соединений формулы (III) могут быть отделены друг от друга традиционными методами, такими, как фракционированная кристаллизация, или более часто, колоночная хроматография, с использованием, например, кремнеземной колонки.

Альтернативно синтез может быть осуществлен исходя из смеси двух или более стереоизомеров формулы (III), после чего требуемый специфический стереоизомер отделяют традиционными методами на другой стадии синтеза. Так, соединения могут быть разделены фракционированной кристаллизацией и/или колоночной хроматографией.

При осуществлении синтеза соединений формулы (I) или их промежуточных соединений может возникнуть необходимость защитить функциональные группы группой R₃. Такие стадии защиты и снятия защиты являются общепринятыми. Например, когда группа представляет собой первичный или вторичный амин, или содержит такую группу, желательно защитить эти группы во время синтеза с использованием традиционных азотзащищающих групп.

Соединения формул (VIII), (IX), (X), (XII) и (XIII) либо являются известными соединениями, либо могут быть получены аналогичными методами, используемыми для получения известных соединений.

С тем, чтобы лучше понять предлагаемое изобретение, приведены для иллюстрации следующие примеры.

В получениях и примерах, если не указано что-либо иное.

Температуры плавления (т.п.) определялись на приборе т.п.Галленкамр, и они являются нескорректированными. Все температуры даны в ^оС.

Инфракрасные спектры измеряют в растворах хлороформ-dl на приборе FT-ИК. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н-ЯМР) регистрируют при 300 МГц в виде растворов в хлороформе-dl. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м. д. ) в поле ниже (δ) от Ме₄Si, который используют в качестве внутреннего стандарта, и они обозначены как синглеты (С), дублеты (д), дублет дублетов (дд) или мультиплеты (м).

Колоночная хроматография осуществлялась на силикагеле (Мерк АГ, Дармштадт, ФРГ).

Растворы сушили над безводным сульфатом натрия.

"Петрол" относится к петролейному эфиру, температура кипения 40-60^оС.

Метиленхлорид повторно перегонялся с использованием гидрида кальция, тетрагидрофуран повторно перегонялся с использованием натрия, простой этиловый эфир повторно перегонялся с использованием натрия, ксилол повторно перегонялся с использованием пятиокиси фосфора, а этилацетат сушился с использованием активированных молекулярных сит.

В таблицах и тексте используются следующие сокращения: ЭА этилацетат, ЦГ циклогексан, П петролейный эфир, 40-60^оС, ТГФ тетрагидрофуран, МХ метиленхлорид, ЭЭ этиловый эфир. ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию на пластинках кремнезема.

Промежуточное соединение I. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутиодиметилсилилокси)-этил/- 4 -((R)-2'(1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он (1а) и (3S,4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4 -((S)-2'-(1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он (1b).

В таблицах и тексте используются следующие сокращения: ЭА этилацетат, ЦГ циклогексан, П петролейный эфир, 40-60^оС, ТГФ тетрагидрофуран, МХ метиленхлорид, ЭЭ этиловый эфир. ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию на пластинках кремнезема.

Промежуточное соединение I. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутиодиметилсилилокси)-этил/- 4 -((R)-2'(1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он (1а) и (3S,4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4 -((S)-2'-(1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он (1b).

Метод А. 1-Триметилсилилоксициклогексен (11 г) растворяют в метиленхлориде (400 мл) в атмосфере азота. В раствор добавляют (3R, 4R)-4-ацетокси-3((R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-азетидинон (9,28 г промежуточное соединение А), смесь перемешивают при температуре 23 и добавляют триметилсилил-трифторметансульфонат (0,66 г). Смесь перемешивают в токе азота в течение 2 часов и затем выливают в охлажденный льдом 1% раствор бикарбоната натрия (300 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл). Получают маслянистый остаток, который после упаривания растворителя при пониженном давлении хроматографируют (градиентное элюирование с помощью ЭЭ/П) с получением указанного в заголовке соединения (1а, 2,6 г) в виде твердого вещества белого цвета, температура плавления 70-80 (т. с. х. П/ЭА 4/6, Rf 0,5) и указанного в заголовке соединения (1b, 2,63 г) в виде твердого вещества белого цвета, температура плавления (т.п.) 100 (т.с.х. П/ЭА 4/6, Rf 0,45).

Метод В. 1М раствор бис (триметилсилил)амида лития в гексане (250 мл) добавляют к тетрагидрофурану (250 мл), смесь перемешивают под азотом, охлаждают до температуры -78^о, после чего в течение 20 мин добавляют циклогексанон (15,2 г). Температуру поднимают до -55^о в течение 10 мин, и затем смесь охлаждают до температуры -78^оС в течение 40 мин. Добавляют промежуточное соединение А (34 г) и по- лученную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -78^оС. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (200 мл), полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют (градиентное элюирование с помощью ЦГ/ЭА) с получением указанного в заголовке соединения (1а, 11,6 г) в виде белого твердого вещества, т.п. 70-80^о, и указанного в заголовке соединения (1b, 12 г) в виде белого твердого вещества, т.п. 100^о.

С использованием метода А (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутил-диметилсилилокси) этил/-4-((S)-6' -(1'-оксоциклогекс-2'-енил)-азетидин-2-он (1с, 12,7 г) т. пл. 125^о, получают 2-триметилсилилоксициклогекс-1,3-диена (19,2 г) и промежуточного соединения А (14,34 г) за исключением того, что время реакции составляет 18 ч и кристаллический продукт получают из маслянистого остатка кристаллизацией из ЭЭ/П вместо стадии хроматографической очистки.

С использованием метода В (3S, 4R)-3-/ (R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-4-((S)-2'-((R)-6'-метил-1'-оксоциклогексил)) азетидин-2-он (1d, 0,5 г) т. п. 117^о, и смесь (промежуточное соединение 1е, 3,15 г) 3R, 4R)-3-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси) этил/-4-((S)-2'-((S)-6'-метил-1-оксоци- клогексил))азетидин-2-она и (3R, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутил-диметилсилилокси) этил/-4-((R)-2'-((S)-6'-метил-1'-оксоциклогексил))азе- тидин-2-она получают из промежуточного соединения А (14,35 г) и 2-метил-1-оксоциклогексана (13,2 г).

(3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-((S)-2'-(6'-,6'-диметокси-1 '-циклогексил))азетидин-2-он (1f, 0,97 г) по- лучают из промежуточного соединения А (1,8 г) и 2,2-диметокси-1-оксоциклогексана (2,0 г) за исключением того, что элюентами хроматографии являются ЭЭ и П.

(3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-4-((R)-6' -(2-метокси)-1'-оксоциклогекс-2'-енил))/азетидин-2-он (1g) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-((S)-6' -(2'-метокси-1'-оксоциклогекс-2'-енил))/азетидин-2-он (1h).

2-Метокси-2-циклогексенон (11,9 г) добавляют по каплям к перемешанной смеси безводного тетрагидрофурана (200 мл) и 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане (200 мл), охлажденного до температуры -78^о под азотом. Температуру поддерживают на уровне -78^о в течение 30 мин, добавляют промежуточное соединение А (15 г) и реакционную смесь сохраняют при температуре -78^оС в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор аммонийхлорида (100 мл) и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают холодным 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл) и холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата и петролейного эфира (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1h, 7,9 г) в виде белого твердого вещества, т.п. 170^о (т.с.х. Rf 0,25 ЦГ/ЭА 4/6). Маточные растворы упаривают при пониженном давлении и подвергают (мгновенной) хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1g, 2,9 г) (т.с.х. Rf 0,20 ЦГ/ЭА 4/6).

(3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил-/-4-((R)-6' -(2'-этокси-1'-оксоциклогекс-2'-енил))/азетидин-2-он (1i) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4((S)-6' -(2'-этокси-1-оксоциклогекс-2-енил)/азетидин-2-он (j).

Раствор 2-этокси-2-циклогексенона (24 г) в безводном тетрагидрофуране добавляют к смеси безводного тетрагидрофурана (160 мл) и 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане (200 мл), охлаждают до температуры -78^оС под азотом, и полученную смесь сохраняют при данной температуре в течение одного часа. Затем добавляют в течение 10 минут раствор промежуточного соединения А (26,3 г) в тетрагидрофуране (80 мл). Добавляют холодный насыщенный раствор аммонийхлорида (320 мл) с последующим добавлением 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты (70 мл). Полученную смесь экстрагируют простым эфиром (3х150 мл), промывают холодным 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл), солевым раствором и затем сушат. Удаление растворителя при пониженном давлении приводит к получению маслянистого остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюенты ЦГ/ЭА) с получением 1:1 смеси указанных в заголовке соединений (20 г) и чистого указанного в заголовке соединения (1j, 1,3 г) (т.с.х. Rf 0,36 ЦГ/ЭА 1/1). Смесь растворяют в минимальном количестве этилацетата, разбавляют циклогексаном и охлаждают с получением указанного в заголовке соединения (1i, 4,0 г) в виде белого твердого вещества (т.с.х. Rf 0,38, ЦГ/ЭА 1/1).

Промежуточное соединение 1K. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-((R)-2' -(1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-((S)-2'-(1' -оксоциклогексил)/азетидин-2-он.

1-Триметилсилилоксициклогексен (11 г) растворяют в метиленхлориде (400 мл) под азотом. (3R, 4R)-4-ацетокси-3-((R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил-2-азетидинон (9,28 г, промежуточное соединение А) добавляют к раствору, смесь перемешивают при температуре 23 и добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,66 г). Смесь перемешивают под азотом в течение двух часов и затем выливают в охлажденный льдом 1%-ный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает смесь указанных в заголовке соединений в виде масла.

Промежуточное соединение 2. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4(R)-2'-((S)-6'-метокси-1'-оксоциклогек- сил))/азетидин-2-он (2а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4/(S)-2'- ((R)-6'-метокси-1'-оксоциклогексил)//азети- дин-2-он (2b).

10% -ный палладий на угле (1,8 г) добавляют к раствору промежуточного соединения 1g (2,2 г) в этилацетате (200 мл) и смесь гидрируют при давлении 1 атм в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют (элюенты ЭА/ЦГ 9/1) с получением указанного в заголовке соединения 2а (0,6 г) (т.с.х. Rf 0,8 ЭА/ЦГ 9/1) в виде светло-желтого масла. Дальнейшее элюирование приводит к получению указанного в заголовке соединения 2b (1,1 г) (т.с.х. Rf 0,4 ЭА/ЦГ 9/1) в виде масла.

Аналогичным образом (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-((S)-2'- ((S)-6'-метокси-1'-оксоциклогексил))/азети- дин-2-он (2-с, 2,1 г) получают из промежуточного соединения 1h (2,2 г) (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4-((R)-2 '- ((S)-6' -этокси-1'-оксоциклогексил))/-азетидин-2-он (2d, 0,95 г) (т.с.х. Rf 0,57, алюенты ЭА/ЦГ 1/1) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-((R)-2'-((R)-6'-этокси- 1-оксоциклогексил))/азетидин-2-он (2е, 3 г) (т.с.х. Rf 0,35 элюенты ЭА/ЦГ 1/1) по- лучают из промежуточного соединения 1i (4,4 г).

Промежуточное соединение 3. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-((R)-2' -(1-оксоциклогексил))-1-метилтиоазетидин-2-он.

Промежуточное соединение 1а (9,56 г) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл) под азотом и охлаждают до температуры -78^оС бис(триметилсилил)амид лития (32,3 мл 1М раствора в гексане) добавляют через 8 минут из капельной воронки, и реакционную смесь перемешивают при температуре -78^о в течение 30 минут. Добавляют метилтиометансульфонат (4,08 г) смесь хранят при температуре -78^о в течение 30 минут и затем нагревают до температуры -30^оС. Добавляют простой этиловый эфир (20 мл), и смесь хранят при температуре -30^о в течение 30 минут и выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (100 мл). Органический слой промывают 1%-ным раствором холодной хлористоводородной кислоты (2х50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Масло по- лученное после упаривания органического растворителя, хроматографируют, (элюенты ЭЭ/П) с получением указанного в заголовке соединения (5,15 г).

ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 1765 (β -лактам), 1709 (с=0) 2850 и 1300 (-S-CH₃).

Промежуточное соединение 4. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-((R)-2'-((S)-6'-метилтио-1'-оксоциклогек- сил))/-1-метил-тиоазетидин-2-он.

1М раствор бис(триметилсилил)амида лития (18 мл) в гексане охлаждают до температуры -78^о, после чего добавляют раствор промежуточного соединения 3 (5,15 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 4 минут. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут и добавляют метилтиометансульфонат (2,27 г). Реакционную смесь сохраняют при температуре -78^о в течение 30 минут, затем при температуре -30 в течение 10 минут. Добавляют простой диэтиловый эфир (50 мл) и смесь выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (200 мл). Органический слой промывают холодным 1% -ным раствором хлористоводородной кислоты (2х100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Органический слой сушат, упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией (элюенты ЭЭ/П) с получением указанного в заголовке соединения (3,72 г) в виде желтого масла. ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 1757 (β -лактам), 1699 (С=0).

Промежуточное соединение 5. (3S, 4R)-3-/((R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-((S)-2'-((R)-6'-метилтио-1'-оксоциклогек- сил))1-метилтиоазетидин-2-он (5а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил /-4-((S)-2'-((S)-6'-метилтио-1'-оксоциклогек- сил)-1-метил-тиоазетидин-2-он (5b).

1М раствор бис(триметилсилил)амида лития (18 мл) в гексане охлаждают до температуры -78^о под азотом, после чего добавляют раствор промежуточного соединения 1b (2 г) в тетрагидрофуране (20 мл). В течение добавления температуру повышают до -70^о. Реакционную смесь хранят при перемешивании при температуре -78^о в течение 30 мин, затем осторожно добавляют в течение 5 минут метилтиометансульфонат (2 мл). Через 15 мин при перемешивании смесь оставляют подогреваться до температуры -30^о в течение одного часа, после чего разбавляют безводным простым диэтиловым эфиром (40 мл). Смесь выливают в насыщенный водный раствор аммонийхлорида (200 мл). Органический слой промывают 1%-ным холодным раствором хлористоводородной кислоты (2х50 мл), затем солевым раствором (50 мл) и сушат. Органический слой упаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя смесью петролейный эфир/-диэтиловый эфир) c получением указанного в заголовке соединения 5а (1г) (т.с.х. Rf=0,7 элюенты П/ЭЭ 3/7). Дальнейшее элюирование позволяет получить указанное в заголовке соединение 5b (0,84 г) в виде желтого масла (т.с.х. Rf=0,35 элюенты П/ЭЭ 3/7).

Промежуточное соединение 6. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-((R)-2'-((S)-6' -метилтио-1'-оксоциклогексил))азетидин-2-он (6а).

2-Меркаптопиридин (1,63 г) и триэтиламин (1,49 г) добавляют к раствору промежуточного соединения 4 (5,60 г) в метиленхлориде под азотом и охлаждают до температуры 0^оС. Реакционную смесь перемешивают при температуре 23^о в течение 2 часов и затем выливают в охлажденный 2%-ный раствор хлористоводородной кислоты (200 мл). Органический слой отделяют, промывают, разбавленной хлористоводородной кислотой (2х200 мл) и затем водой (2х200 мл). Остаток, полученный после упаривания растворителя, очищают флэш-хроматографией (элюенты ЭЭ/П) с получением указанного в заголовке соединения 6а (3,87 г) в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) ppm H₃ 2,88 (дд) 4,16 (м).

Аналогичным образом (3S, 4R)-3-((R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил-4-((S)-2'- ((S)-6' -метилтио-1'-оксоциклогексил))азетидин-2-он (6b, 0,6 г) ¹Н ЯМР (СDCl₃) м.д. H₃ 2,70 (м) Н₄ 3,68 (дд) получают из промежуточного соединения 5b (0,84 г), а (3S, 4R)-3-/ (R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-4-((S)-2'-((R) -6'-метилтио-1'-оксоциклогексил))азетидин-2-он (6с, 0,5г) ¹Н ЯМР (CDCl₃) м.д. Н₃ 2,73 (м) Н₄ 3,59 (дд), получают из промежуточного соединения 5а (0,7 г).

Промежуточное соединение 7. (3S, 4R)-1-(трет-бутилдиметилсилил-4-ацетокси-3/ (R) -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/азетидин-2-он.

К перемешанному, охлажденному на льду раствору (3S, 4R)-4-ацетокси-3-((R)-трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-азети- динона (112 г) в дихлорметане (800 мл) добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (73 г) и триэтиламин (80 мл). Смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре, затем промывают водой (1 л) и солевым раствором (300 мл). Органический слой сушат и упаривают с получением масла (160 г), которое растворяют в смеси циклогексан/этилацетат (95/5) (1600 мл) и обрабатывают силикагелем (480 мг). Суспензию перемешивают в течение 15 минут, затем фильтруют. Твердое вещество промывают смесью циклогексан/этилацетат (95/5, 4,81 г) и растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения (110 г) в виде палево-желтого масла. (Rf= 0,85, Петрол/-диэтиловый эфир=2/1) ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 1747 (C=0).

Промежуточное соединение 8. (3S, 4R)-1-(трет-бутилдиметилсилил-3-/(R)-1-(трет- бутилдиметилсилилокси)этил/-4-/2'-(1'-ок- социклогексил)/азетидин-2-он.

Четыреххлористое олово (35,4 мл) добавляют по каплям к перемешанному ацетонитрилу (400 мл) в атмосфере азота при температуре -40^оС, образуется твердое вещество белого цвета вместе с белыми парами, которые отпаривают азотом. По- лученную суспензию нагревают до температуры -10^оС, после чего в течение 10 мин добавляют раствор 1-триметилсилилоксициклогексена (60,6 мл) и промежуточного соединения 7 (110 г) в ацетонитриле (300 мл). Желтый раствор перемешивают при температуре 0^оС в течение 10 мин, после чего выливают в перемешанную, охлажденную льдом смесь 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия (1 л), простого диэтилового эфира (1 л) и льда (500 г). Органический слой отделяют, промывают вновь гидроокисью натрия (500 мл) и затем насыщенным раствором аммонийхлорида, сушат и упаривают с получением твердого вещества желтого цвета (117,7 г). Твердое вещество растворяют при 40^оС в изопропаноле (300 мл), затем охлаждают до комнатной температуры, и воду (300 мл) добавляют медленно при перемешивании, получая твердое вещество, которое перемешивают при температуре 0^оС в течение 30 мин, затем фильтруют, промывают 1/1 смесью изопропанол/вода (100 мл) и сушат под вакуумом при 40^оС в течение 15 мин с по- лучением указанного в заголовке соединения (76 г) в виде смеси 2'R и 2'S изомеров в соотношении 70 к 30% (соотношение между двумя изомерами определяют ВЭЖХ с использованием гексана/этанола (99/1) в качестве элюента).

Промежуточное соединение 9. (3S, 4R)-1-(трет-бутилдиметилсилил)-3-/(R)-1-(трет- бутил-диметилсилилокси)этил/-4-/6'-(1'-три- метилсилилоксициклогекс-1'-енил)/азети- дин-2-он.

1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в гексане (70 мл) добавляют к тетрагидрофурану (150 мл), смесь перемешивают под азотом, охлаждают до температуры -70^оС, после чего в течение 20 мин добавляют раствор соединения 8 (15,5 г) в тетрагидрофуране (70 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют в течение 10 мин хлорметилсилан (10 мл). Реакционную температуру повышают до -20^оС, после чего смесь выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (500 мл) и полученную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (300 мл). Органический слой промывают водой (200 мл), охлажденным на льду 2%-ным раствором хлористоводородной кислоты (300 мл), водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с по- лучением указанного в заголовке соединения в виде смеси 6'R и 6'S изомеров.

Промежуточное соединение 10. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-/(R)-/2' -((S)-6'-гидрокси-1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он.

Промежуточное соединение 9 растворяют при температуре -10^оС в дихлорметане (300 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (2,85 г). К полученной суспензии порциями добавляют в течение 30 мин 3-хлорнадоксибензойную кислоту (8,5 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0^оС в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют твердый сульфит натрия (5 г). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество фильтруют и промывают дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывают 3% -ным водным раствором сульфита натрия (100 мл) с последующим промыванием охлажденным на льду 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия (3х150 мл) и водой, сушат и упаривают с получением желтого масла, которое растворяют в метаноле (250 мл). Добавляют 6 г фтористого калия, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (500 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают с получением белой пены (12 г). Кристаллизация из смеси петролейного эфира и простого диэтилового эфира (8/2) дает указанное в заголовке соединение (4,4 г) в виде твердого вещества белого цвета, температура плавления 145-147^оС, ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C=0), 1713 (C=0).

Промежуточное соединение 11.

(3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/4-(R)-2'-((S)-6'-триметилсилил окси-1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он.

Промежуточное соединение 10 (4,4 г) растворяют в сухом дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Добавляют триметилсилилхлорид (7,5 мл) и триэтиламин (11 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа, затем выливают в воду (200 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2х200 мл), сушат и упаривают с получением желтого масла, содержащего следы триэтиламна. Масло растворяют в метаноле (100 мл), добавляют силикагель (10 г), и суспензию перемешивают в течение одного часа, затем фильтруют. Силикагель промывают этилацетатом (2х100 мл), и объединенные органические слои упаривают при пониженном давлении при температуре 25^оС. Полученное масло растворяют этилацетатом (150 мл), промывают солевым раствором, сушат и упаривают с получением желтой пены, которую хроматографируют на силикагеле с использованием смеси петролейного и диэтилового эфиров (1/1) в качестве элюента (Rf=0,25), получая указанное в заголовке соединение (3,5 г) в виде белой пены. ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3418 (NH) 1755, (C=0) 1717 (C=0).

Промежуточное соединение 12. (3S, 4R)-3-(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-//(R)-1'-(4-метилфенилсульфоно)гидразоно/-циклогекс-2'-ил)-азетидин-2-он (12а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-//(S)-1'-(4-метилфегнилсуль фоно)гидразоно/-циклогекс-2'-ил/-азети- дин-2-он (12b).

К раствору промежуточного соединения 1К (12,1 г) в ледяной уксусной кислоте (120 мл) при комнатной температуре добавляют тозилгидразид (6,9 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют дихлорметаном (250 мл) и промывают солевым раствором (2х250 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия до получения рН 7 и вновь солевым раствором (2х150 мл). Органический слой сушат и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученную пену перемешивают с простым диэтиловым эфиром (60 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре с по- лучением указанного в заголовке соединения 12b в виде белого порошка после фильтрации и сушки под вакуумом (6 г, температура плавления 187-189^оС, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,13, ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 3416 (N-H), 3304 (NNHSO2) 1753 (лактам), 1599 (С=N, C=C). Органический слой, содержащий указанное в заголовке соединение 12а, в присутствии незначительного количества указанного в заголовке соединения 12b (т. с. х.) концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент диэтиловый эфир/-петролейный эфир, 7;3) с получением указанного в заголовке соединения 12а в виде белого порошка (7,6 г т.п. 95-96^оС, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf= 0,37) ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 3410 (N-H) 3306 (NNHSO₂), 1755 (лактам), 1599 (С-N, C=C).

Промежуточное соединение 11.

(3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/4-(R)-2'-((S)-6'-триметилсили- локси-1'-оксоциклогексил)/азетидин-2-он.

Промежуточное соединение 10 (4,4 г) растворяют в сухом дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Добавляют триметилсилилхлорид (7,5 мл) и триэтиламин (11 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа, затем выливают в воду (200 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2х200 мл), сушат и упаривают с получением желтого масла, содержащего следы триэтиламина. Масло растворяют в метаноле (100 мл), добавляют силикагель (10 г), и суспензию перемешивают в течение одного часа, затем фильтруют. Силикагель промывают этилацетатом (2х100 мл), и объединенные органические слои упаривают при пониженном давлении при температуре 25^оС. Полученное масло растворяют этилацетатом (150 мл), промывают солевым раствором, сушат и упаривают с получением желтой пены, которую хроматографируют на силикагеле с использованием смеси петролейного и диэтилового эфиров (1/1) в качестве элюента (Rf=0,25), получая указанное в заголовке соединение (3,5 г) в виде белой пены. ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3418 (NH) 1755, (C=0) 1717 (C=0).

Промежуточное соединение 12. (3S, 4R)-3-(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-//(R)-1'-(4-метилфенилсульфоно)гидразо- но/-циклогекс-2'-ил)-азетидин-2-он (12а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-//(S)-1'-(4-метилфенилсуль- фоно)гидразоно/-циклогекс-2'-ил/-азети- дин-2-он (12b).

К раствору промежуточного соединения 1К (12,1 г) в ледяной уксусной кислоте (120 мл) при комнатной температуре добавляют тозилгидразид (6,9 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют дихлорметаном (250 мл) и промывают солевым раствором (2х250 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия до получения рН 7 и вновь солевым раствором (2х150 мл). Органический слой сушат и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученную пену перемешивают с простым диэтиловым эфиром (60 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре с по- лучением указанного в заголовке соединения 12b в виде белого порошка после фильтрации и сушки под вакуумом (6 г, температура плавления 187-189^оС, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,13, ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 3416 (N-H), 3304 (NNHSO₂) 1753 (лактам), 1599 (С=N, C=C). Органический слой, содержащий указанное в заголовке соединение 12а, в присутствии незначительного количества указанного в заголовке соединения 12b (т.с.х.) концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент диэтиловый эфир/-петролейный эфир, 7;3) с получением указанного в заголовке соединения 12а в виде белого порошка (7,6 г, т.п. 95-96^оС, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf= 0,37) ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 3410 (N-H) 3306 (NNHSO₂), 1755 (лактам), 1599 (С-N, C=C).

Промежуточное соединение 13. (3S, 4R-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /(4-/(S)-3'-циклогекс-1'-енил/азетидин-2-он.

Раствор промежуточного соединения 12а (1,12 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляют при температуре -40^оС к перемешанному раствору диизопропиламида (полученного из безводного диизопропиламина (1,35 мл)) и 1,6 М раствору н-бутиллития в гексане (5,7 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до температуры -20^o/0^oC и хранят при температуре -20^о/0^oC в течение одного часа. Реакционную смесь добавляют к предварительно охлажденному 5% -ному раствору хлористоводородной кислоты (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х40 мл). Органический слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат и упаривают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюенты диэтиловый эфир/петролейный эфир, 1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (0,45 г температура плавления 104-106^оС, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,73 (ИК (СDCl₃) ν_max (cм^-1) 3416 (N-H) 1753 (лактам) 1603 (С=С).

Промежуточное соединение 14. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-4-/(1'R, 2'S, 3'R)-1'2'-эпоксициклогекс-3'-ил/азетидин-2-он.

Раствор метахлорнадбензойной кислоты (3,76 г, анализ 55%) в дихлорметане (50 мл) добавляют по каплям при температуpе 0^оС к раствору промежуточного соединения 13 в метиленхлориде (50 мл). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляют к 10% -ному раствору сульфита натрия (50 мл), промывают 5%-ным раствором кислого углекислого натрия (2х50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор сушат и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюенты этилацетат/циклогексан 3/7) c получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,53 г), температура плавления 134-136^оС т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,3, ИК (СDCl₃) ν_max (cм^-1) 3413 (N-H), 1757 (лактам).

Промежуточное соединение 15. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-/(R)-6'-((S)-2'-азидо-1'-(R)- гидроксициклогекс-6'-ил)/азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 14 (1,5 г) в метаноле (150 мл) под азотом добавляют гептагидрат сульфата магния (1,135 г) и азид натрия (0,9 г). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, выливают в воду (150 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3х150 мл), сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г) температура плавления 124-125^оС, т.с.х. циклогексан/этилацетат 3/7, Rf=0,68 (ИК (CDCl₃) ν_max 3600, 3416, 2101, 1755 см^-1.

Промежуточное соединение 16. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-/(R)-6'-((S)-2'-'азидо-1'-оксоциклогекс-6'- ил)/азетидин-2-он.

К смеси пиридинийхлорхромата (6,67 г) в сухом дихлорметане (50 мл) под азотом добавляют раствор промежуточного соединения 15 в дихлорметане (200 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют через флоризид, и полученный раствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат (1/1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (4 г, температура плавления 134-135^оС (разложение)) т. с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,68 (ИК (CDCl₃)ν_max 3416, 2104, 1759, 1720 cм^-1.

Промежуточное соединение 17. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-4-(R) -6'-((S)-2'-аллидоксикарбониламино-1'-оксоциклогекс-6'-ил)/-азтидин-2- он.

Промежуточное соединение 16 (4 г) растворяют в этилацетате (300 мл), добавляют 10% -ный палладий на угле (3 г) и смесь гидрируют при давлении 3 атмосферы в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество катализатора (1 г) и гидрирование продолжают в течение 2 ч. Смесь фильтруют через подушку целита, и по- лученный раствор обрабатывают аллилхлорформиатом (1,7 г) и пиридином (1,12 г). Реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре, затем вливают в насыщенный водный раствор аммонийхлорида (350 мл). Органический слой промывают 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (2х150 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2х150 мл) и солевым раствором (200 мл) сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке кремнезема с использованием смеси циклогексан/этилацетат (1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2 г, т.с.х. циклогексан/этилацетат, 3/7 Rf= 0,4) ИК: ν_max (CDCl₃) 3414, 1765, 1709 см^-1.

Промежуточное соединение 18. (3S, 4R)-3-/(R)-1'-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-/(1"S, 2"R, 6"R)-1"-гидрокси-2"-цианоциклогекс-6"-ил/азетидин-2-он.

Промежуточное соединение 14 (2,4 г) растворяют в смеси диметилформамида (80 мл) и воды (40 мл), затем добавляют цианид калия (1 г) и смесь нагревают при температуре 60^оС в течение 8 часов, разбавляют простым эфиром (150 мл) и дважды промывают водой (150 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением сырого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент простой эфир) этилацетат 8/2, Rf=0,4) c получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде твердого вещества белого цвета, ИК (см^-1): 3611 (OH) 3415 (NH) 1755 (CO).

Промежуточное соединение 19. (3S, 4R)-3-/(R)-1'-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил-4-/(1" R, 2", R, 6"R)-1"- гидрокси-2"-(аллилоксикарбониламинометил)циклогекс-6"- ил)азетидин-2-он.

Промежуточное соединение 18 (1,7 г) растворяют в уксусной кислоте (15 мл) добавляют диоксид платины (40 мг) смесь гидрируют (1 атм) в течение 3,5 ч, затем фильтруют через целит и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в сухом дихлорметане (80 мл) при температуре 0^оС, добавляют N-этил-пиперидин-(1,8 мл) и аллилхлорформиат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое повторно растворяют этилацетатом (100 мл) и дважды промывают солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты циклогексан/этилацетат 60/40, Rf=0,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г) в виде твердого вещества белого цвета. ИК (см^-1): 3454 (NH) 3416 (NH) 1751 (CO) 1720 (CO).

Промежуточное соединение 20. (3S, 4R)-3-/(R)-1'-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-4-/(2"-R, 6"R)-1"-оксо-2"-аллилоксикарбониламинометил)-циклогекс-6"-ил/азе- тидин-2-он.

Промежуточное соединение 19 (0,7 г) растворяют в метиленхлориде (50 мл) и добавляют при энергичном перемешивании пиридинийхлорхромат (1,1 г). Через 2,5 ч смесь фильтруют на подушке целита, разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и промывают холодным 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты (20 мл), после чего промывают водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты циклогексан/этилацетат, 30/70, Rf=0,3) c получением указанного в заголовке соединения (0,48 г) в виде твердого вещества белого цвета. ИК ν_max (см^-1): 3456 и 3439 (NH) 1759 (CO) 1720 и 1718 (СО) 1603 (С=С).

Промежуточное соединение 21. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-((R)-6' -(2'-изопропокси-1'-оксоциклогекс-2'-енил)азетидин-2-он (21а) и (3S,4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-((S) -6'-(2'-изопропокси-1'-оксоциклогекс-2'-енил))азетидин-2-он (21b).

К смеси 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане (486 мл) и безводного ТГФ (300 мл) в инертной атмосфере и охлаждении до температуры -78^оС добавляют по каплям раствор 2-изопропокси-2-циклогексенона (30 г) в безводном ТГФ (100 мл). Температуру поддерживают на уровне -78^оС в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют раствор (3R, 4R)-4-ацетокси-32-((R)-трет-бутилдиметилсилилокси)этил-2- азетидинона (46,59 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь хранят при температуре -78^оС в течение 10 мин, затем выливают в охлажденный насыщенный раствор аммонийхлорида (300 мл) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой после промывки холодным 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (150 мл) и холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия сушат и упаривают при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток обрабатывают петролейным эфиром. После фильтрации получают указанное в заголовке соединение 21а в виде твердого вещества белого цвета (8,4 г) температура плавления 130^оС (разложение) т. с. х. циклогексан/этилацетат, 4/6, Rf=0,21, ИК (нуйол) ν_max (см^-1): 3233 (NH) 1759 (C=0, β -лактам) 1680 (С=0). Маточные растворы упаривают при пониженном давлении и подвергают флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 21b в виде масла (9,2 г) т.с.х. циклогексан/этилацетат, 4/6, Rf= 0,21, ИК (нуйол). (см^-1): 3425 (NH), 1755 (C=0, β -лактам), 1684 (C=0) 1624 (C=C).

Промежуточное соединение 22. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил- /4-((R) -6'-(2'-изопропокси-1'-гидроксициклогекс-2'-енил)азетидин-2-он.

К охлажденному льдом раствору промежуточного соединения 21а (5,7 г) в метаноле (100 мл) и воде (30 мл) добавляют десять порций в течение 1,5 ч боргидрид натрия (560 мг). В течение данного периода рН поддерживают на уровне между 5 и 7,5 с использованием 5%-ного раствора хлористоводородной кислоты. Затем добавляют дихлорметан (200 мл) и воду (100 мл). Органический слой после промывки водой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 22 в виде белой пены (5,5 г).

Промежуточное соединение 23. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/- 4-/((R)-2' -((S)-6'-изопропокси-1'-оксоциклогексил))/азетидин-2-он (23а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-/ ((R)-2'-((R)-6'-изопропокси-1'-оксициклогек- сил))азетидин-2-он (23b).

Промежуточное соединение 22 (5,5 г) растворяют в этаноле (100 мл). Затем добавляют 10% -ный палладий на угле (0,5 г) и смесь гидрируют при 3 атм в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток (5,0 г) растворяют в безводном дихлорметане (150 мл) и добавляют пиридинийхлорхромат (4,2 г). Реакционную смесь перемешивают при 20 в течение 6 ч, после чего добавляют вновь пиридиний-хлорхромат (2,8 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем разбавляют простым диэтиловым эфиром (100 мл) и декантируют из черной камеди, которую промывают дважды простым диэтиловым эфиром. Органические растворы объединяют и упаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток хроматографируют с использованием смеси этилацетат/циклогексан, 9/1, с получением указанного в заголовке соединения 23а в виде твердого белого вещества (0,8 г) т. с. х. этилацетат/-циклогексан, 1/1, Rf=0,5, ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1), 3416 (NH) 1755 (C=0 β-лактам), 1705 (С=0, кетон). Дополнительное элюирование приводит к получению указанного в заголовке соединения 23b в виде твердого белого вещества (1,0 г) температура плавления 121^оС, т.с.х. этилацетат/циклогексан, 1/1, Rf=0,28 ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3416 (NH), 1759 (C=0, β -лактам), 1722 (С=0).

Промежуточное соединение 24. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил- /-4-((R) -6'-(2'-циклопентилокси-1'-оксоциклогекс-2'-енил))азетидин-2-он (24а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-4-((S) -6'-(2'-циклопентилокси-1'-оксоциклогекс-2'-енил))азетидин-2-он (24b).

К смеси 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития в гексане (140 мл) и безводного тетрагидрофурана (70 мл) в инертной атмосфере при охлаждении до температуры -78^оС добавляют раствор 2-циклопентилокси-2-циклогексенона (8,5 г), растворенного в безводном тетрагидрофуране (70 мл). Температуру поддерживают на уровне -78^о в течение 40 мин, затем добавляют охлажденный раствор (3R, 4R)-4-ацетокси-3-((R)-трет-бутилдиметилсилилокси)этил-2-азетидинона (11,25 г) в безводном ТГФ (70 мл). Реакционную смесь сохраняют при температуре -78^о в течение 5 мин, затем вливают в охлажденную смесь простого диэтилового эфира (225 мл), 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты (63 мл), воды (180 мл) и насыщенного раствора аммонийсульфата (180 мл). Органический слой промывают 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты (2х70 мл) и солевым раствором (3х70 мл), сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат 9/1-8/2 с получением эквимолярной смеси двух указанных в заголовке соединений 24а и 24b (6,82 г). Соединение 24а получают кристаллизацией из ТГФ/Петрола, 1/5 (2,1 г температура плавления 111-113, т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1, Rf=0,29) ИК (CDCl₃), ν_max (см^-1) 3412 (ПН) 1757 (С= 0, бета-лактам) 1688 (С=0) 1626 (С=С). Маточные растворы упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 24b, содержащего незначительное количество соединения 24а (2,45 г т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1 Rf= 0,29), ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3425 (NH) 1757 (C=0, β -лактам) 1684 (С=0) 1624 (С=С).

Промежуточное соединение 25. (3S, 4R)-3/(R)-10(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/ -4-/((2'R, 6'S-6'-(2'циклопентилокси-1'-оксоциклогекс-6'-ил))азетидин-2-он.

Промежуточное соединение 24b (3,2 г) растворяют в этилацетате (290 мл), добавляют 10% -ный палладий на угле (1,35 г) и смесь гидрируют при 3 атм в течение одного часа. Катализатор отфильтровывают через целит и раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/циклогексан, 9/1-7/3/, c получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (1,2 г) т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1, Rf= 0,45 ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1) (NH, 1755 (C=0, β -лактам), 1722 (С=0).

Промежуточное соединение 26. 2-(Трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклогекса- нон 2-гидроксиметилциклогексанон (8,8 г), трет-бутилдиметилсилил-хлорид (10 г) и имидазол (4,6 г) растворяют в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем выливают в петролейный эфир (200 мл). Органический слой дважды промывают холодным 10% -ным раствором бикарбоната натрия (60 мл) сушат, упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией (элюенты циклогексан)этилацетат, 95/5 Rf=0,7) c получением указанного в заголовке соединения (13,6 г) в виде желтого масла. ИК (ν_max см^-1), 3670 и 1703.

Промежуточное соединение 27. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/- 4-(2''R, 6''R)-2''-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-1"-оксоциклогекс-6"-ил/азетидин- 2-он.

(3R, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-/(2"S, 6"R)-2"-(трет-бутилдиметилсилиоксиметил)-1"-оксоциклогекс-6"-ил/азетидин-2-о н.

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (28,3 мл) добавляют по каплям к перемешанному раствору 1М бутиллития в гексане (125 мл) в сухом ТГФ (150 мл) под азотом и охлаждают до температуры -50^о. Полученную смесь нагревают до температуры 5^оС в течение 10 минут, охлаждают до температуры -78^оС, после чего при температуре -70^оС по каплям добавляют промежуточное соединение 26 (23 г) в сухом ТГФ (100 мл). Через 1 ч добавляют (3R, 4R)-4-ацетокси-3-((R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил-2-азетидинон (27,5 г) и полученную смесь перемешивают в течение 40 минут при температуре -78^оС. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (300 мл), дважды экстрагируют этилацетатом (250 мл), органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают флэш-хроматографией (элюенты циклогексан/-этилацетат, 90/10, Rf=0,3) с по- лучением смеси указанного соединения, 17 г, в виде твердого желтого вещества, ИК: (ν_max см^-1): 3582, 1755, (СО, β-лактам), 1612.

Промежуточное соединение 28. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-4-((2'S)-((6'R, S)-6'-иодо-1'-оксоцик- логекс-2'-ил/азетидин-2-он.

К перемешанному 1М раствору бис(триметилсилил)амида лития в гексане (48,7 мл), растворенному в безводном ТГФ (70 мл) и охлажденному до температуры -78^оС под атмосферой азота, добавляют раствор промежуточного соединения 1а (7,2 г) в ТГФ (70 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре -70^о в течение 1,5 ч, охлаждают до температуры -78^оС и добавляют к раствору йода (7,4 г) в безводном ТГФ (20 мл). Реакционную смесь дважды экстрагируют простым эфиром (150 мл), органический слой дважды промывают насыщенным раствором сульфита натрия (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат, упаривают при пониженном давлении и сырой материал (9,5 г) используют без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 29. (3S, 4R)-3-/(R)-1-/трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-/((2'S)-((6'S)-6'-фенилтио-1'-оксоцикло- гекс-2'ил)/-азетидин-2-он (29а) (3S, 4R)-3-/ (R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4- ((2'S) 2'((6'R)-6'-фенилтио-1'-оксоциклогекс-2'-ил)/азетидин-22-он (29b).

Тиофенол (7,424 г) растворяют в растворе гидроксида калия (5,33 г) в воде (740 мл) при перемешивании. К полученному раствору добавляют тетрабутиламмонийбромид (1,52 г) с последующим добавлением раствора промежуточного соединения 28 (15,2 г) в метиленхлориде (500 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (элюенты циклогексан/этилацетат, 7/3) с по- лучением тиофенола (4,9 г) и смеси (5,34 г) указанных в заголовке соединений 29а и 29b и промежуточного продукта 1а. Смесь хроматографируют с использованием петролейного эфира 40-60 (простого диэтилового эфира, 9/1, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение 29а (0,1 г) в виде первого элюированного материала и смеси указанных в заголовке соединений 29а и 29b (1,1 г) в виде второго элюированного материала. Второй элюированный материал подвергают дальнейшей очистке с использованием ВЭЖХ (кремнезем, н-гексан/этилацетат, 8/2, 10 мл/мин, комплект УФ-обнаружения при 275 (с по- лучением указанного в заголовке соединения 29а (0,7 г) в виде белого твердого тела (т.пл. 116-117^о из циклогексана) и указанного в заголовке соединения 29b (0,12 г) в виде светло-желтого твердого тела т.п. 65-67^о.

Промежуточное соединение 30. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-(2'S, 6'R)-2'-метокси-1'-гидроксициклогекс-6'-ил)/азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 14 (0,1 г) в метаноле (10 мл) при температуре 0^о добавляют п-толуолсульфокислоту в виде моногидрата (10 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 22^оС, выливают в простой диэтиловый эфир (30 мл), промывают солевым раствором (2х50 мл), сушат и упаривают с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (70 мг, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,20). ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1) 3700, 3609, 3418, 1753.

Промежуточное соединение 31. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-/(2'S, 6'R)-2'-метокси-1'-оксоциклогекс-6'-ил)/азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 30 (70 мл) в сухом дихлорметане (8 мл) добавляют смесь пиридиний хлорхромата (80 мл) в сухом дихлорметане (под азотом. Полученную смесь перемешивают при температуре 22^о в течение 4 ч, затем разбавляют простым диэтиловым эфиром (30 мг) декантируют из черной камеди и фильтруют через флоризил. Органический раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде палево-желтого порошка (30 мг, т.с.х. циклогексан/этилацетат, 4/6 Rf=0,43), ИК (СDCl₃), ν_max (см^-1): 3418, 1757, 1718.

Промежуточное соединение 32. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил /-4-/(1'S, 2'S, 6'R)-2'-метиламино-1'-гидроксициклогекс-6'-ил)/азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 14 (5,0 г) в 96% этаноле (150 мл) и воде (50 мл) добавляют аммонийхлорид (1,67 г) и метиламин (40% по массе раствор в воде, 30 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч, затем выливают в смесь дихлорметана (150 мл) и солевого раствора (400 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х120 мл) и органический слой промывают солевым раствором (150 мл), сушат и упаривают с по- лучением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (5,2 г, т. с.х. CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 23/7/0,5 Rf=0,75) ИК (СDCl₃) (см^-1) 3416, 1753.

Промежуточное соединение 33. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил- 4-/(1'S, 2'S, 6'R)-2'-(N, аллилоксикарбонил-N-метиламино)-1'-гидроксициклогекс-6'-ил /азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 32 (5,2 г) в сухом дихлорметане (120 мл) под азотом при температуре 0о добавляют аллилхлорформиат (2,2 мл) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0^о, затем разбавляют дихлорметаном (60 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х100 мл), сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают растиранием в простом диэтиловом эфире (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (4,54 г, температура плавления 159-161^о, т.с.х. дихлорметан/метанол 9/1, Rf= 0,64). ИК: ν_max (CDCl₃) 3414, 1753, 1688 cм^-1. N-метиламино)-1'-гидроксициклогекс-6'-ил /азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 32 (5,2 г) в сухом дихлорметане (120 мл) под азотом при температуре 0^о добавляют аллилхлорформиат (2,2 мл) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0^о, затем разбавляют дихлорметаном (60 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х100 мл), сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают растиранием в простом диэтиловом эфире (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (4,54 г, температура плавления 159-161^о, т.с.х. дихлорметан/метанол 9/1, Rf= 0,64). ИК: ν_max (CDCl₃) 3414, 1753, 1688 cм^-1.

Промежуточное соединение 34. (3S, 4R)-3/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4- /(2'S, 6'R)-2'-N-аллилоксикарбонил-N-метиламино-1'-оксоциклогекс-6'-ил)/азетидин-2- он.

Метод А. К раствору промежуточного соединения 33 (1,8 г) в сухом дихлорметане (50 мл) добавляют под азотом пиридиний хлорхромат (2,2 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 5 ч, затем фильтруют через флоризил, промывая этилацетатом (200 мл) и полученный раствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат 1/1 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,0 г, т.п. 140-142^о).

Метод В. К раствору оксалилхлорида (3,35 мл) в сухом дихлорметане (15 мл) под азотом и при температуре -70^оС добавляют по каплям в течение 15 мин раствор диметилсульфоксида (3,35 мл) в сухом дихлорметане (40 мл). Через 15 мин добавляют по каплям в течение 20 мин раствор промежуточного соединения 33 (4,34 г) в сухом дихлорметане (35 мл), и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре -70^оС, затем добавляют триэтиламин (14 мл) с нагреванием до температуры -40^о в течение 10 мин. Раствор промывают насыщенным раствором аммонийхлорида (2х100 мл), солевым раствором (2х100 мл), сушат и упаривают. Неочищенный продукт растирают со смесью петролейного эфира (40 мл) и простого диэтилового эфира (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (3,71 г. т.п. 140-142, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,30), ИК: ν_max (CDCl₃) 3414, 1763, 1718, 1691 cм^-1.

Промежуточное соединение 35. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-/(2'S, 6'R)-2'-(N-аллилоксикарбонил-N-метиламино)-1-оксоциклогекс-6'-ил)-1-алли- локсалил/азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 34 (3,77 г) в сухом дихлорметане (50 мл) при температуре 22^оС под азотом добавляют твердый карбонат калия (0,15 г), затем аллилоксалилхлорид (3 мл). Затем по каплям добавляют в течение 5 мин триэтиламин (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 22^оС в течение 45 мин, затем промывают насыщенным раствором аммонийхлорида (2х90 мл), солевым раствором (2х90 мл) сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и диэтилового эфира, 1/1 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4 г, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,76). ИК: ν_max (CDCl₃) 1809, 1753, 1703 см^-1.

Промежуточное соединение 36. 2-(2-бензилоксиэтокси)циклогексанон.

Смесь димерного 2-гидроксициклогексанона (13,7 г) 2-бензилоксиэтанола (20,0 г) и п-толуолсульфокислоты (2,0 г) растворяют в ксилоле (500 мл) в круглодонной колбе, снабженной аппаратом Дина Старка, и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Полученный раствор охлаждают, промывают кислым углекислым натрием (3х50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло затем флэш-хроматографируют с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат, 60/40, получая 20 г указанного в заголовке соединения (Rf=0,5), ИК (CDCl₃) см^-1: 1722 (C=0) 1603 (C=C).

Промежуточное соединение 37. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил-4-/(R)-2'-/(S)-6'-(2-бензилок си- этокси)-1'-оксоциклогексил//азетидин-2- он.

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (12,7 г) добавляют по каплям к раствору н-бутиллития (2,5 М) в гексане (33 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) при температуре -70^оС под азотом. Затем реакционную смесь нагревают до температуры 10^оС, повторно охлаждают до -70^о и медленно добавляют промежуточное соединение 36 (18,72 г), поддерживая температуру ниже -70^оС. После добавления раствор хранят при данной температуре в течение 15 мин и добавляют промежуточное соединение А (11,48 г) растворенное в ТГФ (200 мл), поддерживая в течение 30 мин температуру ниже -70^оС. Реакционную смесь охлаждают через 5 мин с использованием смеси аммонийхлорида (100 мл насыщенного раствора) и хлористоводородной кислоты (200 мл 10%-ного раствора) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат, 85/15-30/70, получая указанное в заголовке соединение (2,2 г, Rf=0,65). ИК (СDCl₃) см^-1, 3418 (NH) 1757 (C=0, лактам) 1718 (С=0) 1603 (С=0).

Промежуточное соединение 38. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /4-/(R)-2' -/(S)6'-(2-азидоэтокси)-1'-оксоциклогексил/азетидин-2-он.

К перемешанному раствору промежуточного соединения 37 (3,7 г) в безводном диметилформамиде (20 мл) добавляют трифенилфосфин (2,6 г) и азид натрия (1,8 г). Затем в течение 10 мин добавляют четырехбромистый углерод 3,4 г. Через 2 ч полученную смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром (50 мл) и промывают три раза водой (30 мл). Органический слой сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат/циклогексан 7/3, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,6 г), т.с.х. /этилацетат/циклогексан 9/1 Rf=0,8 ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 3161 (N-H), 1759 (лактам) 1707 (С=0).

Промежуточное соединение 39. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил /-4-(R)-2' -/(S)-6'-(2-азидоэтокси)-R/S)-1'-гидроксициклогексил// -азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 38 (2,6 г) в метиловом спирте (70 мл) при температуре -10^оС добавляют в течение 15 мин боргидрид натрия (0,4 г), затем через 1 ч смесь охлаждают насыщенным раствором аммонийхлорида (100 мл) и этилацетата (2х150 мл). Органический слой сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г) в виде смеси двух диастереоизомеров (т. с.х. Rf=0,6, этилацетат/циклогексан, 95/5). ИК (CDCl₃) ν_max (cм^-1): 3416 (N-H OH) 2108 (N₃) 1753 (лактам).

Промежуточное соединение 40. (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-(R) -2'-/(S)6'-(2-аллилоксикарбониламиноэтокси)-1' -оксоциклогекcил//азетидин-2-он.

К раствору промежуточного соединения 39 в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляют трифенилфосфин (1,6 г) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч, после чего добавляют воду (0,09 мл). Через 12 часов смесь охлаждают до температуры -5^оС и добавляют N-этил-пиперидин (0,9 мл) и аллилхлорформиат (0,8 мл). Через 3 часа смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают охлажденным 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты (2х30 мл). Органический слой сушат, упаривают и очищают на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат, 4/6, в качестве элюента. Полученное вещество растворяют в дихлорметане (30 мл) в течение 40 мин добавляют пиридинийхлорхромат (2,6 г) и смесь нагревают с обратным холодильником. Через 4 ч смесь фильтруют через целит и промывают охлажденным 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты (2х20 мл). Органический слой сушат и хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата/циклогексана, 2/8, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,75 г) т.с.х. этилацетат/циклогексан, 9/1 Rf=0,4), ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 3458 и 3418 (N-H) 1757 (лактам) 1718 (С=0) 1603 (С=С).

Промежуточное соединение 41. Бензил-2-/(3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-4-/(2'S, 6'R)-2'-метокси-1"-оксоциклогекс-6"-ил/-азети- дин-2-он-1-ил/-2-гидроксиацетат.

К раствору промежуточного соединения 2а (0,6 г) в сухом толуоле (5 мл) добавляют бензил глиоксилат (0,83 г) и молекулярные сита 3А. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды, затем концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан/этилацетат, 8/2, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси двух изомеров (0,67 г) т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1, Rf=0,61 и 0,72. ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 3490 (O-H) 1753 (C=0, β -лактам) 1713 (С=0, сложный эфир).

Промежуточное соединение 42. Этил 2-/(3'S, 4'R)-3'-/(R)-1"-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-4'-/(2"'S, 6"'R)-2'-метокси-1"'-оксоциклогекс-6'"-ил/азети- дин-2'-он-ил/-2-гидроксиацетат.

К раствору (3S, 4R)-3-/(R)-1'-(трет-бутилдиметилсилил-окси)этил/-4-/(2"S, 6R")-2-метокси-1"-оксоциклогекс-6"-ил/азетидин--2-она (0,1 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют этил глиоксилат (0,5 г) N,N,N-триэтиламин (0,02 мл) и молекулярные сита 3А. Полученную смесь перемешивают при 22^оС в течение 17 ч, затем разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают солевым раствором (3х70 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле с использованием смеси простой диэтиловый эфир/петролейный эфир, 3/7, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,1 г) (1/1 смесь изомеров в положении 2, т. с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,63 и 0,51). ИК (CDCl₃) ν_max см^-1, 3524 (0-H) 1747 (C=0, β -лактам), 1715 (С=0, сложный эфир).

П р и м е р 1а. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10(1-трет-бутилдиметил- силилокси)этил-11-оксо -1-азатрицикло/7,2.0.0^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 6а (3,85 г) в 200 мл) дихлорметана добавляют карбонат калия (3,0 г). Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют аллилоксалилхлорид (5,57 г) и пиридин (3,48 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25^о в течение 1,5 ч, затем разбавляют дихлорметаном, фильтруют, промывают охлажденной на льду водой и сушат. Удаление растворителя приводит к получению сырого промежуточного соединения оксалимидо (5,37 г), которое растворяют в сухом толуоле (150 мл) и обрабатывают триэтилфосфитом (9,97 г). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси ЭЭ/П (3/7) в качестве элюента получая указанное в заголовке соединение (1,78 г) в виде желтого масла. ИК ν_max (CDCl₃): 1772 и 1717 см^-1, ¹Н ЯМР (300 МГц) (CDCl₃) 6,00 (м) 5,43 (м) 5,26 (м) 4,75 (м), 4,70 (м), 4,17 (м), 3,41 (м), 3,20 (дд) 2,02 (с), 1,9-1,7 (м) 1,23 (д) 0,88 (с) и 0,080 (с) м.д.

Используя ту же методику, получают следующие соединения;
П р и м е р 1b. Аллил(8R, 9R, 10S, 12R)-10-(1-трет-бутилдиметилсилилокси)-этил)-11 -оксо-1-азатрицикло/7,2.0.0.^3.8/ундец-2-ен- 2-карбоксилат.

П р и м е р 1с. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-этокси-10-(1-трет-бутилдиметилси- лилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1d. Аллил(8S, 9R, 10S, 12R)-10-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7,7.2.0. 0.^3,8/ундец- 2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1е. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-трет-бутилдиметилсили- локси)этил-11-оксо-1-азатрицикло/7,2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1f. Аллил(4R, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-(трет-бутилдиметил- силилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/ 7,2.0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1g. Аллил(8R, 9R, 10S, 12P)-4,4-диметокси-10-(1-(трет-бутилдиметил- силилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицик- ло/ 7,2.0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1h. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-(трет-бутилдиметил- силилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7,2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1i. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-третбутилдиметилси- лилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/ 7,2,0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1j. Аллил(4R, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-(трет-бутилдиметилсили- локси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0. ^{3. 8}/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1l. Аллил(4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-(трет-бутилдиметилси- лилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/ 7,2.0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1m. Аллил(8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-(трет-бутилдиметилсили- локси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7,2.0.0. ^3.8/ ундец-2,4-диен-2-карбоксилат.

П р и м е р 1n. Аллил(8R, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-(трет-бутилдиметилсили- локси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7,2.0.0. ^3.8/ ундец-2,4-диен-2-карбоксилат.

Физические характеристики вышеприведенных соединений вместе с модификациями в условиях реакции приведены в табл.2 (пример 1).

П р и м е р 2. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-трет-бутилдиметилси- лилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/ 7,2.0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Промежуточное соединение 2а (0,5 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл) добавляют безводный карбонат калия (150 мг) и смесь перемешивают при температуре 23^оС под азотом. Добавляют аллилоксалилхлорид (0,2 мл) и триэтиламин (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и затем фильтруют. Фильтрат промывают водой (50 мл), 5%-ным раствором кислого углекислого натрия (50 мл), солевым раствором и сушат. Раствор концентрируют при пониженном давлении и маслянистый остаток растворяют в сухом ксилоле (30 мл). Добавляют триэтилфосфит (2 мл) и смесь нагревают при перемешивании в течение 3 ч при температуре 140^оС. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют, концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют (элюенты ЦГ/ЭА, 8:2) c получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде бесцветного масла.

ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 1772 (β-лактам), 1717 (С=0) 1634 (С=С) ¹Н ЯМР δ (СDCl₃): 6,0 (м) 5,45 (м) 4,98 (м) 4,74 (м), 4,22 (м) 4,15 (дд) 3,28 (с) 3,22 (м) 3,21 (м) 2,07 (м) 1,84 (м) 1,66 (м) 1,6-1,2 (м) 1,25 (д) 0,9 (с) 0,08 (с) м.д.

П р и м е р 3. Аллил(8R, 9R, 10S, 12R)-4-оксо-10-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)- этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0. ^3.8/ун- дец-2-ен-2-карбоксилат.

Водный раствор 10% -ной щавелевой кислоты добавляют при непрерывном магнитном перемешивании к суспензии силикагеля (10 г, силикагель 60 для м колоночной хроматографии, 70-230 меш) в метиленхлориде (20 мл). Через 2-3 минуты добавляют соединение примера 1g (4,31 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердую фазу фильтруют и твердое вещество промывают метиленхлоридом (200 мл). Объединенные метиленхлоридные слои промывают 1%-ным водным раствором карбоната натрия, сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (3,15 г) в виде желтого масла. ИК: ν_max (CDCl₃) 1786, 1736 и 1696 (см^-1).

П р и м е р 4. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-гидрокси-10-(1-трет-бутилдиметил- силилокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло/7,2.0. 0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К охлажденному на льду раствору примера 3 (1 г) в метаноле (20 мл) и воде (10 мл) добавляют в 5 порций в течение 10 мин боргидрид натрия (180 мг). Во время добавления рН поддерживают на уровне между 4 и 7 разбавленной хлористоводородной кислотой (1% ). Затем добавляют дихлорметан (100 мл) и воду (100 мл), органический слой отделяют, промывают водой, сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (980 мг) в виде белого масла. ИК: ν_max (CDCl₃) 1774 и 1693 см^-1.

П р и м е р 5а. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2- карбоксилат.

К охлажденному на льду раствору примера 1а (1,75 г) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) добавляют уксусную кислоту (2,32 г) и тетрабутиламмонийфторид (3,05 г) (11,7 мл раствора 1,0М в ТГФ). Смесь перемешивают при температуре 25^оС в течение 20 часов, затем разбавляют простым диэтиловым эфиром (250 мл) и промывают 2%-ным водным раствором бикарбоната натрия, ледяной водой и солевым раствором. Органический слой сушат и упаривают под вакуумом с получением густого масла, которое хроматографируют на силикагеле с использованием ЭЭ/П (7/3) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,52 г). ИК: ν_max (CDCl₃) 1772 и 1720 см^-1, ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,96 (м), 5,43 (дкв) 5,27 (дкв) 4,80 (м) 4,67 (м) 4,21 (дд) 4,20 (м) 3,48 (м), 3,25 (дд) 2,01 (с) 2,10-1,60 (м) 1,50-1,30 (м) 1,32 (д) м.д.

Следующие соединения получают с использованием той же методики.

П р и м е р 5b. Аллил(8R, 9R, 10S, 12R)-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицик- ло/7.2.0.0.^3.8/ундец -2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5с. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-этокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-1-2-ен-2-кар- боксилат.

П р и м е р 5d. Аллил(8S, 9R, 10S, 12R)-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицик- ло/7,2.0.0.^3.8/ундец -2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5е. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец -2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5f. Аллил(4R, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)/11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5g. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-гидрокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5h. Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5i.Аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-карбоксилат.

П р и м е р 5k. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 5l. Аллил(4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 6. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидрокси)этил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 2 (80 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл), добавляют уксусную кислоту (0,09 мл) и 1М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 23^оС в течение 48 ч, затем разбавляют этилацетатом (50 мл), экстрагируют 5% -ным раствором кислого углекислого натрия (2х50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Остаток после упаривания очищают флэш-хроматографией (элюенты ЦГ/ЭА) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде масла. ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 3609 (O-H) 1772 (лактам) 1717 (С=0) 1642 (С=С) ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 5,96 (м) 5,43 (м) 5,27 (м) 4,96 (м) 4,82 (м) 4,68 (м) 4,237 (м) 4,19 (дд) 3,25 (с) 3,28 (м) 3,20 (м) 2,08 (м) 1,9-1,8 (м) 1,65 (м) 1,45 (м) 1,32 (д) м.д.

П р и м е р 7а. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилсульфинил-10-(1-гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло/7,2.0.0.^3.8/ундец-2- ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 5а (0,15 г) в сухом дихлорметане (30 мл) при температуре -78^оС добавляют по каплям в течение 15 минут 3-хлорнадоксибензойную кислоту (0,77 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают при температуре -78^о в течение одного часа, затем промывают 3%-ным водным раствором сульфита натрия и охлажденным на льду 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого масла (0,10 г). ИК: ν_max (CDCl₃) 1778, 1717 и 1040 см^-1. ¹Н ЯМР (300 МГц, СDCl₃) δ 5,96 (м) 5,35 (м) 4,77 (м) 4,23 (м) 3,29 (м) 3,10 (м) 2,68-2,55 (м) 2,58 (с) 2,2-1,6 (м) 1,5-1,4 (м) 1,30 (д) м.д.

С использованием общего метода, описанного выше, однако при температуре реакции -40^оС аллил(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилcульфинил-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло-/7.2.0.0. ^3.8 /ундец-2-ен- 2-карбоксилат (7В) (113 мг) получают из соединения примера 5h (190 мг) и 3-хлорнадоксибензойной кислоты (96 мг).

П р и м е р 8а. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2- карбоксилат.

К раствору соединения примера 5а (500 мг) и трифенилфосфина (78 мг) в смеси сухого дихлорметана (3 мл) и этилацетата (3 мл) добавляют раствор калий 2-этилгексаноата (246 мг) и тетракис (трифенилфосфин) палладия (86 мг) в дихлорметане (4 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют простой диэтиловый эфир (25 мл), и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают простым диэтиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде желтого твердого тела. ИК: ν_max (Nujol) 1749, 1701 и 1589 см^-1, ¹Н ЯМР (300 МГц, D₂O-ацетон) δ 4,53 (м) 4,06 (м) 4,02 (м) 3,24 (м) 3,18 (м) 1,83 (с) 1,85-1,50 (м) 1,4-1,2 (м) и 1,10 (д) м. д.

C использованием вышеприведенной общей методики получают следующие соединения, специфические подробности о которых приведены в табл.2, 3, 4 (пример 8).

П р и м е р 8b. Калий(8R, 9R, 10S, 12R)-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8с. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-этокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8d. Калий(8S, 9R, 10S, 12R)-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8е. Калий(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло /7.2.0.0.^3/78/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8f. Калий(4R, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8g. Калий(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-гидрокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло/7,2.0.0.^3.8/ ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8h. Калий(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8i. Калий(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8j. Калий(4R, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8k. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метил-10-(1-гидроксиэтил-11-оксо-1- азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8l. Калий(4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 8m. Калий(4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-метилсульфинил-10-(1-гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

П р и м е р 9. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-I-азатрицикло/7.2.0.0.3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 6 (17 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и к смеси добавляют раствор, образованный из 0,5 молярного раствора калий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,1 мл), палладий (тетракис)трифенилфосфина (5 мг) и трифенилфосфина (3 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 23^оС в течение 20 мин и затем разбавляют 1/1 смесью этилового эфира и петролейного эфира. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают этиловым эфиром/петролейным эфиром, сушат с получением указанного в заголовке соединения (5 мг) в виде белого твердого вещества.

ИК (CDCL₃) ν_max (см^-1): 1751 ( β-лактам), 1589 (С=0) ¹Н-ЯМР δ(CDCl₃): 4,76 (м) 4,07 (м) 3 4,03 (м) 3,25 (дд) 3,08 (с) 2,99 (м) 1,84 (м) 1,71 (м) 1,53 (м) 1,41 (м) 1,2 (м) 1,11 (д) м.д.

ν со-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2- карбоксилат.

Соединение примера 6 (17 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и к смеси добавляют раствор, образованный из 0,5 молярного раствора калий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,1 мл), палладий (тетракис)трифенилфосфина (5 мг) и трифенилфосфина (3 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 23^оС в течение 20 мин и затем разбавляют 1/1 смесью этилового эфира и петролейного эфира. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают этиловым эфиром/петролейным эфиром, сушат с получением указанного в заголовке соединения (5 мг) в виде белого твердого вещества.

ИК (CDCL₃) ν_max (см^-1): 1751 ( β-лактам), 1589 (С=0) ¹Н-ЯМР δ (CDCl₃): 4,76 (м) 4,07 (м) 3 4,03 (м) 3,25 (дд) 3,08 (с) 2,99 (м) 1,84 (м) 1,71 (м) 1,53 (м) 1,41 (м) 1,2 (м) 1,11 (д) м.д.

П р и м е р 10. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилсульфинил-10-(1-гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 7а (160 мг) и трифенилфсосфина (9 мг) в 4 мл смеси 1/1 сухого дихлорметана и этилацетата добавляют калий 2-этилгексаноат (80 мг) и тетракис (трифенилфосфин) палладий (20 мг). Смесь перемешивают в течение 45 мин, затем добавляют сухой диэтиловый эфир (5 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения (25 мг) в виде желтого твердого вещества ИК: ν_max (нуйол) 1751 см^-1, ¹Н-ЯМР δ (D₂-ацетон): 4,6 (м) 4,07 (м) 4,04 (дд) 3,34 (дд) 2,93 (м) 2,50 (с) 2,22-1,6 (м) 1,27 (м) 1,09 (д) м.д.

П р и м е р 11. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-триметилсилилокси-10-/1-(трет-бу- тилдиметилсилилокси)этил/-11-оксо-1-аза- трицикло/7.2.0.0. ^3,8/ундец-2-ен-2-карбок- силат.

К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 11 (2,7 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют карбонат калия (1,8 г). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют триэтиламин (2,7 мл). Аллилоксалилхлорид растворяют в дихлорметане (5 мл) и добавляют по каплям в течение 15 мин, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем фильтруют, промывают водой (3х200 мл) и сушат. Удаление растворителя приводит к получению сырого оксалимидо-промежуточного соединения, которое растворяют в сухом ксилоле (50 мл) и обрабатывают триэтилфосфитом (6,7 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, растворитель удаляют под вакуумом, и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси петролейного и диэтилового эфиров (8/2) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г) в виде желтого масла. ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 1771 (C=0), 1751 (COO) 1634 (C=C).

П р и м е р 12. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-гидрокси-10-/1-(трет-бутилдиметил- силилокси)этил/-11-оксо-1-азатрицикло/7.2. 0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 11 (1,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают при температуре 0^оС. Добавляют уксусную кислоту (0,5 мл) и 1М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0^оС в течение 45 мин, после чего добавляют уксусную киcлоту (0,5 мл) и тетрабутиламмонийфторид в тетрагидрофуране (1 мл. ). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин, затем выливают в перемешанный, охлажденный на льду раствор диэтилового эфира (150 мл) и 2,5% водного бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой промывают водой (2х200 мл), солевым раствором и сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г) в виде светлого масла. ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 1772 (C=0), 1717 (COO) 1634 (C=C).

П р и м е р 13. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10/1-(трет-бутилдиметилси- лилокси)этил/-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^{3, 8}/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 12 (1,70 г) растворяют в простом диэтиловом эфире (100 мл) под азотом и охлаждают до температуры -78^оС. Метил трифторметансульфонат (0,54 мл) добавляют в раствор, после чего по каплям в течение 2 часов добавляют бис(триметилсилил)амид калия (7,8 мл) (0,5 М раствор в толуоле), а затем добавляют метилтрифторметансульфонат (0,3 мл) с последующим добавлением по каплям бис(триметилсилил)амида калия (4 мл, 0,5 М раствор в толуоле). Через 1 час реакционную смесь выливают в насыщенный раствор аммонийхлорида (300 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают 1%-ным раствором холодной хлористоводородной кислоты (2х200 мл) водой и солевым раствором, сушат и упаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси петролейного и диэтилового эфиров (7/3) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (370 мг) в виде бесцветного масла (Rf= 0,45). ИК (CDCl₃) ν_max (см-¹): 1772 (C=0) 1717 (COO) 1634 (C=C).

П р и м е р 14. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 13 (370 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране (12 мл), добавляют уксусную кислоту (0,5 мл) с последующим добавлением 1,1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,85 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч, затем разбавляют этилацетатом (200 мл) промывают 5%-ным раствором кислого углекислого натрия (2х200 мл), затем солевым раствором, сушат и упаривают с получением желтого масла, которое очищают хроматографией с использованием простого диэтилового эфира в качестве элюента (Rf=0,4), получая указанное в заголовке соединение (180 мг) в виде белого масла. ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3609 (OH) 1772 (C=0) 1717 (COO) 1642 (C=C).

П р и м е р 15. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 14 (420 мг) и трифенилфосфина (15 мг) в сухом тетрагидрофуране добавляют раствор тетракис (трифенилфосфин) палладия (30 мг) в тетрагидрофуране и 0,5 М раствор калий-2-этилгексаноата (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем полученное белое твердое вещество центрифугируют, промывают смесью диэтилового эфира и тетрагидрофурана (8/2) (3x10 мл), затем диэтиловым эфиром (2х10 мл) после чего сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (400 мг). ИК (нуйол) (см^-1): 3609 (OH) 1772 (C=0) 1717 (COO) 1642 (C=C). ¹H-ЯМР δ (D₂O-ацетон): 4,6 (м) 4,07 (м) 4,04 (дд), 3,34 (дд) 2,93 (м) 2,50 (с) 2,22-1,6 (м) 1,27 (м) 1,09 (д) м.д.

П р и м е р 16. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-аллилоксикарбониламино-10-/1- (трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0. ^3,8/ундец-2-ен-2- карбоксилат.

К охлажденному на льдом раствору промежуточного соединения 17 (2 г) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляют твердый карбонат калия (0,680 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют аллилоксалилхлорид (0,88 г) и триэтиламин (0,59 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют аллилоксалилхлорид (0,88 г) и триэтиламин (0,59 г). Через 15 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют, промывают 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Удаление растворителя приводит к получению неочищенного промежуточного оксалимидсоединения, которое растворяют в сухом ксилоле (130 мл) и обрабатывают триэтилфосфитом (7,4 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, растворитель удаляют под вакуумом, и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси диэтилового эфира и петролейного эфира (9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,7 г), ИК (СDCl₃) ν_max 3425, 1769, 1742, 1649 см^-1.

П р и м е р 17. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-аллилоксикарбониламино-10-(1-гид- роксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К охлажденному на льду раствору соединения примера 16 (0,98 г) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) добавляют уксусную кислоту (0,93 г) и твердый тригидрат тетрабутиламмонийфторида (1,83 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3х180 мл). Органический слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,4 г). ИК: ν_max (CDCl₃) 3447, 1772, 1718 см^-1.

П р и м е р 18. (4S, 8S, 9R, 12R, 10S ) -4-амино-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-аза- трицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоновая кислота.

Раствор соединения примера 17 (0,4 г) и уксусной кислоты (0,24 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают под азотом в течение 15 мин. Затем добавляют растворенный в сухом тетрагидрофуране (15 мл) тетракис (трифенилфосфин) палладий (0,650 г) и смесь перемешивают в течение одного часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают простым диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде палево-желтого твердого вещества (0,230 г). ИК ν_max (нуйол): 3364-2669, 1767, 1872 см^-1. ¹Н-ЯМР (300 МГц D₂O-ацетон) 5,0 (м) 4,12-4,0 (м) 3,32 (м) 3,09 (м) 2,0-1,5 (м) 1,25 (м) 1,12 (д).

П р и м е р 19. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(аллилоксикарбониламинометил)-10- /1-(трет-бутилдиметилсилилокси) этил/-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен- 2-карбоксилат.

Промежуточное соединение 20 (0,48 г) растворяют в сухом метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре, затем добавляют карбонат калия (1,0 г) с последующим добавлением аллилоксалилхлорида (0,18 мл) и триэтиламина (0,18 мл). Через 5 ч смесь фильтруют, разбавляют метиленхлоридом (80 мл), промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении. К остатку, растворенному в сухом ксилоле (100 мл), добавляют триэтилфосфит (0,8 мл) и гидрохинон (0,05 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты простой эфир и цклогексан, 80/20, Rf=0,7) c получением указанного в заголовке соединения (0,30 г) в виде желтого масла. ИК (см^-1): 3450 (NH) 1769 (CO), 1744 (CO) 1715 (CO).

П р и м е р 20. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(аллилоксикарбониламинометил)-10- (1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2. 0.0.3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 19 (0,30 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране, добавляют уксусную кислоту (0,3 мл) и тетрабутиламмонийфторид (2,5 мл 1М раствора в ТГФ) и смесь перемешивают в течение 30 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и дважды промывают солевым раствором (100 мл) и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты циклогексан и этилацетат, 50/50, Rf= 0,1), получая указанное в заголовке соединение (0,06 г) в виде бесцветного масла. ИК (ν_max cм^-1): 3605 (OH) 3447 (NH), 1771 (CO), 1717 (CO) 1620 (C=C).

П р и м е р 21. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(аминометил)-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение примера 20 (0,06 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (1 мл), добавляют уксусную кислоту (0,036 мл) и тетракис (трифенилфосфин) палладий (0,09 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч и разбавляют смесью простого эфира (8 мл) и петролейного эфира (4 мл). Полученное твердое вещество дважды промывают смесью простого эфира (8 мл) и петролейного эфира (4 мл). Твердое вещество растворяют в воде (5 мл) и хроматографируют на силикагеле С-18 с обращенной фазой (элюент вода), и раствор сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г) в виде твердого белого вещества. ИК (Nujol, см^-1): 3300-2650 (NH₃₊, OH, NH₂) 1751 (CO), 1582 (C= C, CO). ЯМР (D₂O, м.д.): 7,62 (м) 4,78 (м) 4,07 (м) 4,00 (дд) 3,9-3,65 (м) 3,24 (м) 3,3-2,9 (м) 2,1-1,95 (м) 1,8-1,4 (м) 1,3-1,0 (м) 1,11 (д), 1,02 (д), УФ (ν _max нм): 268,5.

П р и м е р 22. (а) Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-изопропокси-10-/1-(трет-бутилди- метилсилилокси)этил/-11-оксо-1-азатри- цикло/7.2.0.0. ^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 23а (1,13 г) в безводном дихлорметане (150 мл) добавляют твердый K₂CO₃. Смесь перемешивают в течение 30 мин при давлении азота, после чего аллилоксалилхлорид (4,43 мл) и триэтиламин (5 мл) добавляют в несколько приемов в течение 40 ч при 25^оС до полного превращения исходного вещества. После фильтрации органический слой промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток (1,05 г), соответствующий неочищенному производному оксалимидосоединению, растворяют в сухом ксилоле (40 мл), и добавляют триэтилфосфит (1,445 мл), смесь нагревают при перемешивании при 140^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, упаривают при пониженном давлении и хроматографируют с использованием смеси циклогексан/этилацетат, 1/1, в виде элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,33 г т. с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1 Rf=0,68) ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 1772 (C=0, β -лактам) 1717 (С=0 сложный аллиловый эфир).

(b) Аналогичным образом аллил (4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-изопропокси-10-/третбутилдиметилсилилокси)этил/-11-оксо-1-азат- рицикло-/7.2.0.0. ^3,8/ундец-2-ен-2-карбо- ксилат.

(0,2 г т. с. х. циклогексан/этилацетат, 7/3 Rf=0,67) ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 1765 (C=0 β-лактам) 1744 (С=0 сложный аллиловый эфир), 1612 (С=С), получают из промежуточного соединения 23 (1,64 г) за исключением того, что хроматографическим элюентом является смесь 7/3 циклогексан/этилацетат.

П р и м е р 23. (а) Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-изопропокси-10-(1-гидроксиэтил)-11- оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 22а (0,330 г) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), затем добавляют уксусную кислоту (0,325 мл) с последующим добавлением тригидрата тетрабутиламмонийфторида (0,674 г). Смесь перемешивают при 20^оС в течение 20 ч, затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 2%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (50 мл). После упаривания остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси циклогексан/этилацетат, 1/1, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (0,12 г т.с.х. циклогексан/этилацетат 1/1, Rf=0,15), ИК: ν_max см^-1: 3614 (OH) 1772 (C=0, β -лактам) 1717 (С=0 сложный эфир) 1632 (С=С) ¹Н-ЯМР (CDCl₃).

Аллил(4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-изопропокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азат- рицикло /7.2.0.0,^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 22b (0,2 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), затем добавляют уксусную кислоту (0,197 мл) и тригидрат тетрабутиламмонийфторид (0,408 г). Смесь перемешивают при 20^оС в течение 24 ч, затем добавляют солевой раствор (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Органический слой экстрагируют раствором бикарбоната натрия (2х25 мл), затем солевым раствором. После концентрирования остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси циклогексан/этилацетат, 7/3, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (0,04 г т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1 Rf=0,13. ИК (СDCl₃) ν _max (см^-1 1776 (С=0 β -лактам) 1720 (С=0 сложный аллиловый эфир) 1609 (С=С) 3600 (ОН).

П р и м е р 24. (а) Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-изопропокси-10-(1-гидроксиэтил)-11- оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 23а (0,12 г) растворяют в безводном дихлорметане (20 мл), после чего трифенилфосфин (0,09 г), тетракис (трифенилфосфин) палладия (0,13 г) и 0,5 М раствор калий 2-этилгексаноата (0,568 мл) добавляют в смесь. Полученное после фильтрации сырое твердое вещество (22 мг) очищают обращеннофазовой хроматографией (Р 18 вода в качестве элюента). Фракции, содержащие продукт, объединяют и сушат вымораживанием. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого тела (10 мг). ИК (нуйол):ν _max (cм^-1): 2275 (OH), 1731 (C=0 β -лактам) 1593 (bb C=C и С=0, карбоксилат). ¹Н-ЯМР Н₂О/ацетон): 4,99 (м) 4,08 (м) 4,0 (м) 3,49 (м) 3,26 (м) 3,05 (м) 1,8-1,2 (м) 1,11 (д) 0,98 (м) м.д.

b) Калий(4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-изопропокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азат- рицикло/7.2.0.0.^3,8/ ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 23b (0,03 г) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл), затем добавляют трифенилфосфин (0,0022 г), а также палладий тетракис (трифенилфосфин) (0,0033 г) и 0,05 М раствор калий 2-этилгексаноата (0,16 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч под азотом, затем растворитель упаривают до малого объема, и полученную смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром (5 мл). Полученное твердое вещество фильтруют, промывают смесью простого диэтилового эфира и петролейного эфира и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого тела (0,022 г). ИК (CDCl₃), ν_max (см^-1): 1751 (C=0 β -лактам) 1595 (С=0, С=С) ¹Н-ЯМР (D₂O): 4,02 (м) 4,1-4,0 (м) 3,6 (кв) 3,24 (дд) 2,67 (м) 2,05 (м) 1,79 (м) 1,6 (м) 1,1 (д) 0,9 (с) 1,4 (м) м.д.

П р и м е р 25. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-циклопентилокси-10-/1-трет-бутил- диметилсилилокси)этил/-11-оксо-1-азатри- цикло/7.2.0.0. ^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 25 (1,2 г) в безводном дихлорметане (60 мл) добавляют твердый К₂СО₃ (300 мг) и молекулярные сита 4А. К перемешанному раствору добавляют аллилоксалилхлорид (0,48 мг) и триэтиламин (0,33 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 20^оС под азотом в течение 3 ч. Твердое вещество фильтруют и раствор промывают 10%-ным NaHCO₃, солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное оксалимидосоединение растворяют в сухом ксилоле (50 мл) и добавляют триэтилфосфит (4,6 мл). Полученный раствор нагревают при перемешивании при температуре 80^оС в течение 1ч, затем при температуре 140^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента циклогексана, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,75 г т.с.х. циклогексан/этилацетат 1/1 Rf=0,6) ИК (CDCl₃) ν_max (cм^-1) 1711 (С=0 β -лактам) 1738 (С=0) 1601 (С=С).

П р и м е р 26. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-циклопентилокси-10-(1-гидроксиэ- тил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0. ^3,8/ун- дец-2-ен-2-карбоксилат.

К перемешанному раствору соединения примера 25 в сухом ТГФ (40 мл) добавляют уксусную кислоту (0,75 мг и тетрабутиламмонийтригидрат (1,80 г). Смесь перемешивают при температуре 20^оС в течение 24 ч, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают 10%-ным раствором NaHCO₃, солевым раствором и сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси циклогексан/этилацетат 8/2, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (4b) в виде масла (0,19 г) т.с.х. циклогесан/этилацетат, 3/7, Rf=0,3, ИК (CDCl₃) ν_max (cм^-1): 3600 (OH) 1776 (C=0 β -лактам) 1738 (С=0) 1603 (С=С).

П р и м е р 27. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-циклопентилокси-10-(1-гидроксиэ- тил)-11-оксо-1-азабицикло/7.2.0.0.^3,8/ун- дец-2-ен-2-карбоксилат.

К перемешанному раствору соединения примера 26 (0,17 г) в сухом этилацетате (9 мл) и сухом метиленхлориде (9,0 мл) добавляют трифенилфосфин (18 мг), тетракис (трифенилфосфин)-палладий (0,85 мл) и 0,5 М раствор этилгексаноата калия (0,85 мл). Смесь перемешивают под азотом в течение 4 ч при 20^оС, после чего добавляют 1/1 раствор простого диэтилового эфира/петролейного эфира (15 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают 1/1 диэтиловым эфиром/-петролейным эфиром (3х15 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г т. с.х. метиленхлорид/уксусная кислота, 9/1 Rf=0,2) ИК (нуйол) ν_max (cм^-1): 1772-1680 (C=0) 1640 (1585 (C= C) ¹H-ЯМР (D₂O): 4,05 (м) 3,89 (м) 3,62 (дд) 3,22 (дд) 2,83 (м) 1,9-1,0 (м), 1,11 (д).

П р и м е р 28. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)- 10-/1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-11-оксо-1-азатрицикло /7,2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Промежуточное соединение 27 (5,2 г) растворяют в безводном метиленхлориде (100 мл) и добавляют безводный карбонат калия (1,0 г). К перемешанному раствору при комнатной температуре добавляют аллилоксалилхлорид (1,9 мл) и триэтиламин (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, фильтруют и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл). Органический слой сушат и полученное после упаривания масло частично очищают от полярных примесей флэш-хроматографией (элюенты циклогексан/этилацетат, 98/2, Rf=0,7). Элюенты удаляют упариванием и остаток растворяют в сухом ксилоле (150 мл) и добавляют триэтилфосфит (8,3 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на кремнеземе (элюенты циклогексан/этилацетат, 98/2 Rf= 0,7) c получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде желтого масла. ИК (ν _max см^-1) 1769, 1715 и 1647.

П р и м е р 29. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-гидроксиметил)-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К перемешанному раствору соединения примера 28 (90 мг), растворенного в безводном ТГФ (15 мл) добавляют уксусную кислоту (0,1 мл) и тетрабутиламмонийфторид (0,82 мл 1М раствора в ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение 30 ч, затем разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 2%-ным водным раствором бикарбоната натрия, ледяной водой и солевым раствором. Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле (элюанты циклогексан/этилацетат, 50/50, Rf= 0,2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (25 мг). ИК: (ν_max см^-1) 3605, 3497, 1771, 1713 и 1620.

П р и м е р 30. Калий (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(гидроксиметил)-10-1-гидроксиэтил)-11-оксо-I-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Соединение примера 29 (25 мг) растворяют в безводном ТГФ (1,5 мл), тетракис (трифенилфосфин) палладий (10 мг) трифенилфосфин (10 мг) и калий 2-этилгексаноат (0,14 мл) растворяют в 0,5 мл безводного ТГФ и добавляют к раствору, полученную смесь перемешивают в течение одного часа, затем разбавляют сухим эфиром (15 мл) и петролейным эфиром (10 мл). Твердое вещество дважды промывают сухим эфиром (15 мл) и петролейным эфиром (10 мл). Твердое вещество растворяют в воде (0,2 мл) и хроматографируют на силикагеле С-18 с обращенной фазой (вода в качестве элюента), раствор сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде белого твердого вещества ИК (нуйол): см^-1, 1751 и 1583, ЯМР (д. м.д. D₂O) 4,06 (м) 3,57 (м) 3,178 (дд) 3,51 (м) 2,92 (м) 1,50 (м). нием указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде белого твердого вещества ИК (нуйол): см^-1, 1751 и 1583, ЯМР (д. м.д. D₂O) 4,06 (м) 3,57 (м) 3,178 (дд) 3,51 (м) 2,92 (м) 1,50 (м).

П р и м е р 31. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-фенитио-10-/1-(трет-бутилдиметил- силилокси)этил/-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0. ^3,8/-ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 29а (0,75 г) в безводном метиленхлориде (25 мл) добавляют безводный карбонат калия (0,24 г) и смесь перемешивают при температуре 23^оС в течение 15 мин. Смесь охлаждается при температуре 0^оС и при помощи шприца добавляют аллилоксалилхлорид (0,385 г) и триэтиламин (0,36 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23^оС в течение 0,5 ч, твердое вещество отфильтровывают, промывают метиленхлоридом (20 мл). Растворитель упаривают, и к полученной смеси добавляют этиловый эфир (40 мл) и солевой раствор (20 мл). Два слоя экстрагируют и разделяют, органическую фазу экстрагируют солевым раствором (20 мл), 5%-ным бикарбонатом натрия (6х20 мл), водой (20 мл) и холодным 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (3х20 мл) и водой (20 мл). Органический слой после упаривания дает желтое масло (0,85 г), которое растворяют в безводном ксилоле, добавляют триэтилфосфит (2,87 г) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель упаривают, и маслянистый остаток подвергают флэш-хроматографии (ЦГ/ЭА, 8/2) с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г, 32,6% ) в виде белого воска (Rf=0,7, ЦГ/ЭА, 7/3). ИК (см^-1): 1774 (β -лактам), 1717 (карбоксил), 1651 (двойная связь), 1626 (двойная связь), 1583 (двойная связь). ¹Н-ЯМР (м.д.) 7,37 (м) 7,20 (м) 5,81 (м) 5,25 (м) 5,17 (м) 4,54 (м) 4,13 (м) 4,06 (дд) 3,39 (м) 3,14 (дд) 2,04 (м) 2,0-1,8 (м) 1,8-1,65 (м) 1,37 (м) 1,19 (д), 0,85 (с).

П р и м е р 32. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-фенилтио-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К перемешанному раствору соединения примера 31 (0,13 г) в безводном ТГФ под азотом добавляют при помощи шприца уксусную кислоту (0,116 мл) и раствор тригидрата тетрабутиламмоний фторида (0,239 г) в ТГФ (6 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 часов и разбавляют солевым раствором (10 мл) трижды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают два раза 5% -ным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Остаток после упаривания очищают флэш-хроматографией (ЦГ/ЭА, градиентное элюирование от 7/3 до 1/1) c получением соединения 5 (0,08 г), элюируемого первым и указанного в заголовке соединения (603 г 30%) элюируемого вторым в виде бесцветного масла (Rf=0,3 ЦГ/ЭА, 1/1). ИК (см^-1) 3612 (гидроксил) 1772 (β лактам) 1717 (карбокси) 1649 (двойная связь) 1626 (двойная связь) 1583 (двойная связь) ¹Н-ЯМР (м.д.) 7,38 (м), 7,26 (м) 5,83 (м) 5,22 (с) 4,58 (м) 4,20 (м) 4,15 (дд) 3,51 (м) 3,22 (дд) 2,2-1,5 (м) 1,4 (м) 1,3 (д).

П р и м е р 33. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(1- фенилтио)-10-((1-гидрокси)этил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 32 (30 мг) в смеси 1/1 метиленхлорида и этилацетата (2 мл) под азотом добавляют раствор трифенилфосфина (2 мл) и метиленхлорида (0,5 мл) затем раствор палладий тетракис (трифенилфосфина) в метиленхлориде (0,5 мл) и 0,5 М раствор калий 2-этиленгексаноата в этилацетате (0,125 мл). Раствор перемешивают в течение одного часа и образованный осадок отделяют после центрифугирования, промывают трижды этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6 мг, 20% ). ИК (нуйол) см^-1: 3344 (гидроксил) 1765 (β -лактам), 1645 (двойная связь).

П р и м е р 34. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(N-аллилоксикарбонил-N-мети- ламино)-10/-1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-11-оксо-1-азатрицикло/ 7,2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

Раствор промежуточного соединения 35 в безводном ксилоле (120 мл) перемешивают в присутствии молекулярных сит 4А при температуре 22^оС под азотом в течение 1 ч, затем добавляют триэтилфосфит (25 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, после чего растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси диэтилового и петролейного эфиров (7/3) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,0 г т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,76). ИК: ν_max (CDCl₃) 1767, 1744, 1693, 1649 см^-1.

П р и м е р 35. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(N-аллилоксикарбонил-N-метилами- но)-10-(1'-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатри- цикло/7.2.0.0. ^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 34 (3,0 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют уксусную кислоту (2,6 мл) и раствор тетрабутиламмонийфторида (тригидрата) (5,5 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 15 ч, затем выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х80 мл). Органический слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2х80 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат в присутствии безводного сульфата натрия и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метилехлорид/метанол (9/1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,77 г). ИК ν_max (CDCl₃): 3612, 1776, 1720, 1713 и 1700 см^-1.

П р и м е р 36. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метиламино-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоновая кислота.

К раствору соединения примера 35 (1,2 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют димедон (1,67 г) под азотом при температуре 22^оС. Раствор перемешивают в течение 15 мин, затем по каплям добавляют в течение 10 мин раствор тетракис (трифенилфосфин) палладия (1,7 г) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. По каплям в течение 5 мин добавляют простой диэтиловый эфир (200 мл), и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3х15 мл) и сушат. Затем твердое вещество растворяют в воде (19 мл), промывают этилацетатом (5х15 мл) и сушат на льду с получением указанного в заголовке соединения в виде палево-желтого твердого вещества (0,6 г). ИК ν_max (нуйол): 3370-1700, 1767, 1597 см^-1, ¹Н-ЯМР (300 МГц, D₂O-ацетон): 4,81 (м) 4,15-4,02 (м) 3,36 (дд) 2,47 (с) 3 2,01-1,9 (м), 1,33 (м) 1,10 (д).

П р и м е р 37. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(2-аллилоксикарбониламиноэтокси)-10-/1-(трет-бутилдиметилсилилокси)эт ил-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 40 в безводном дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре добавляют твердый карбонат калия (0,5 г), затем аллилоксалилхлорид (0,4 мл) и триэтиламин (0,4 мл). Через 3 ч смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл). Фильтруют и промывают холодным 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2х40 мл). Органический слой сушат и упаривают. Остаток растворяют в безводном ксилоле (100 мл), добавляют гидрохинон (0,02 г) и триэтилфосфит (1,6 мл) и смесь нагревают при температуре 110^оС в течение 3 ч, затем растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетат/циклогексан (3/7) в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,52 г т.с.х. этилацетат/циклогексан, 1/1, Rf= 0,8). ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 3454 (N-H), 1774 (лактам) 1718 (С=0) 1651 (С=0).

П р и м е р 38. Аллил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(2-аллилоксикарбониламиноэтокси)- 10-/1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицик- ло/7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 37 (0,52 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют уксусную кислоту (0,4 мл) и 1М раствор тетрабутиламмонийфторида (5,5 мл) в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным раствором аммонийхлорида (1х40 мл) и 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2х40 мл). Органический слой сушат, упаривают и хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 6/34 этилацетат/циклогексан в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (0,2 г т.с.х. этилацетат/циклогексан, 6/4 Rf=0,1). ИК (CDCl₃) ν_max (cм^-1): 3609 и 3499 (N-H, OH) 1722 (β -лактам) 1718 (СО=0).

П р и м е р 39. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-(2-аминоэтокси)-10-/1-гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2- карбоновая кислота.

К раствору соединения примера 38 (0,04 г) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) добавляют уксусную кислоту (0,05 мл) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (0,05 г) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Через 4 ч добавляют простой диэтиловый эфир (10 мл) и петролейный эфир (5 мл) и полученное твердое вещество центрифугируют, промывают простым диэтиловым эфиром (3х10 мл) и сушат. Твердое тело очищают на С-18 (патрон SEP=PAK Water associatis) с использованием воды в качестве элюента, затем пробу растворяют в воде и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (1,0 мг) в виде твердого белого вещества. ИК (СDCl₃) ν_max (см^-1): 3358-3100 (NH) 1763 (лактам) 1595 (С=0, С= С). ¹Н-ЯМР (D₂O): 4,91 (м) 4,08 (м) 4,04 (дд) 3,58-3,40 (м) 3,28 (дд) 3,12-2,93 (м) 1,9 (м) 1,80-1,30 (м) 1,25 (м) 1,11 (д).

П р и м е р 40. Бензил 4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло / 7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 41 (0,54 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) под азотом при температуре 0^оС добавляют тионилхлорид (0,15 мл) и 2,6-лютидин (0,27 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 3 ч, разбавляют этилацетатом (2 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х25 мл) 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (2х25 мл), солевым (2х25 мл), сушат и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток (0,56 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), после чего добавляют 2,6-лютидин (0,18 мл), бромид натрия (0,21 г) и трифенилфосфин (0,54 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 15 ч, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х50 мл) и солевым раствором (2х50 мл), сушат и концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси петролейного эфира и диэтилового эфира, 9/1, в качестве элюента, получая бесцветное масло (0,16 г), которое растворяют в сухом тетрагидрофуране (5 мл), добавляя уксусную кислоту (0,14 мл) и 1,1 М раствор N,N, N-тетрабутиламмонийфторида в сухом тетрагидрофуране (0,84 мл). Реакционную смесь перемешивают при 22^оС в течение 15 ч, разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают 5% -ным водным раствором бикарбоната натрия (3х25 мл), солевым раствором (2х25 мл), сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/циклогексан, 3/7, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (35 мг т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1, Rf=(0,3). ИК (CDCl₃) ν_max (см^-1): 3600 (O-H), 172 (β -лактам), 1718 (С=0) сложный эфир) 1632 (С= С).

П р и м е р 41. Калий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10 -(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец -2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 40 (30 мг) в этилацетате (1 мл) добавляют этиловый спирт (1 мл) и палладиевую чернь (11 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при температуре 25^оС в течение 25 мин. Затем катализатор отфильтровывают, и раствор экстрагируют 0,4%-ным бикарбонатом натрия (2,5 мл). Водный слой концентрируют под вакуумом, затем очищают обращеннофазовой хроматографией. Водный раствор сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг).

П р и м е р 42. Бензил 4-метокси-10-/(1-гидроксиэтил-11-оксо-1-азатрицикло / 7.2.0.0.^3,8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 41 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) под азотом при температуре 0^оС добавляют тионилхлорид (0,27 мл) и 2,6-лютидин (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 3 ч, разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х50 мл) сушат и концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток (1,1 г) растворяют в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляют 2,6-лютилин (0,33 мл), бромида натрия (0,39 г) трифенилфосфин (0,98 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 15 ч, затем выливают в насыщенный водный раствор аммонийхлорида (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (50 мл) и солевым раствором (2х50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетата/-циклогексана 3/7, в качестве элюента, получая масло (1,0 г т.с.х. этилацетат/циклогексан, 1/1 Rf=0,6). Масло растворяют в ацетонитриле (15 мл), затем при охлаждении льдом добавляют уксусную кислоту (1,3 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0^о в течение одного часа, затем выливают в холодный 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением белой пены (0,9 г т.с.х. этилацетат/циклогексан. 25/5 Rf=0,36), которую растворяют в 1,4-диоксане (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего растворитель удаляют под вакуумом. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/циклогексан, 1/1, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,26 г т.с.х. этилацетат/циклогексан, 1/1, Rf=0,3).

П р и м е р 43. Натрий(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору соединения примера 42 (0,195 г) в этилацетате (8 мл) добавляют этиловый спирт (8 мл) и палладиевую чернь (75,3 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при температуре 25^оС в течение 25 мин, после чего катализатор отфильтровывают и добавляют 2-этилгексаноат (87 мг). Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток натриевой соли разбавляют водой и очищают обращеннофазовой хроматографией. Водный раствор сушат на льду с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (90 мг). ИК (CDCl₃) ν_max см^-1): 3375 (O-H) 1749 (C=0 β -лактам) 1595 (С=0 С=С) ¹Н-ЯМР (300 МГц) CDCl₃: 4,77 (м) 4,16-4,06 (м) 4,08 (дд) 3,31 (дд) 3,11 (с), 4 3,03 (м) 1,89 (м) 1,75 (м) 1,6-1,2 (м) 1,14 (д).

П р и м е р 44. Этил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-трет-бутилдиметилси- лилокси)этил-11-оксо-1-азатрицикло/ 7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 42 (0,7 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) под азотом и при температуре -10^оС добавляют тионилхлорид (0,24 мл) и 2,6-лютидин (0,41 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -10^оС в течение 30 мин, затем разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х80 мл) и солевым раствором (2х70 мл) сушат и упаривают под вакуумом. Маслянистый остаток (0,72 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляют 2,6-лютидин (0,28 мл), бромид натрия (0,33 г) и трифенилфосфин (0,85 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 24 ч, затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида (2х50 мл) и солевым раствором (2х50 мл), сушат и концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/-циклогексан, 2-/8, в качестве элюента, получая бесцветное масло (0,66 г) (т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1 Rf=0,3). Раствор неочищенного масла (0,66 г) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают солевым раствором (2х50 мл), сушат и концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле, используя циклогексан/-этилацетат, 9/1, в качестве элюента, с получением бесцветного масла (0,13 г т.с.х. циклогексан/этилацетат, 1/1 Rf= 0,66). ИК (CDCl₃) ν_max см^-1: 1774 (C=0 β -лактам) 1715 (С=0 сложный эфир) 1632 (С=С).

П р и м е р 45. Этил(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-ок- со-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2- карбоксилат.

К раствору соединения примера 44 (0,1 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют уксусную кислоту (0,1 мл) и 1,1 М раствор N,N,N-тетрабутиламмонийфторид тригидрата (0,22 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22^оС в течение 17 ч, затем разбавляют простым диэтиловым эфиром (20 мл) и промывают 5% -ным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь простого диэтилового эфира и петролейного эфира, 1/1, в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (40 мг, т.с.х. диэтиловый эфир, Rf=0,32) ИК (CDCl₃) ν_max см^-1: 3607 (O-H), 1772 (C=O, β -лактам) 1715 (С=О, сложный эфир) 1632 (С=С) ¹Н-ЯМР (300 МГц CDCl₃): 4,96 (т) 4,46-4,22 (м) 4,19 (дд) 3,23 (с) 3,35-3,17 (м) 3,24 (дд) 2,08 (м) 1,92-1,2 (м) 1,36 (д) 1,33 (т).

П р и м е р 46. /4S, 8S, 9R, 10S, 12R/-4-иминометиламино-10-/1-гидроксиэтил/-11- оксо-1-азатрицикло/7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен- 2-карбоновая кислота.

Соединение примера 18 (30 мг) растворялось в тетрагидрофуране (8 мл) и 42 мол. 0,05 М, рН 7, фосфатного буфера. Раствор перемешивался при 5^оС, и величина рН поддерживалась при 8,5 в с помощью добавления 1 норм. гидроокиси натрия раствора, при этом на протяжении 20 мин добавлялся хлоргидрат бензилформамида (180 мг). Тетрагидрофуран выпаривался в вакууме, водный раствор подвергался сушке вымораживанием и остаток очищался с помощью ВЭЖХ/Лихросорб С18, 10 мк СН₃СN/N₃O=1/9/, давая указанное в заголовке соединение (25 мг). ИК: ν_макс. (Нуйол) 1761 см^-1. ¹Н-ЯМР δ (D₂O-ацетон): 7,63 (c), 5,11 (шир.с) 4,08 (м), 3,99 (дд), 3,29 (дд), 2,92 (шир.м) 1,90 (м), 1,82-1,5 (м), 1,35-1,2 (м) и 1,11 (д) млн.дол.

П р и м е р 47 /4S, 8S, 9R, 10S, 12R/-1-аза-4-/2-иминометиламиноэтокси/-10-/1- гидроксиэтил//-11-оксо-1-трицикло/7.2.0.0.^3.8/ ундец-2-ен-2-карбоновая кислота.

ИК (нуйол) ν_макс (см^-1): 1753 (C=O) 1717 (C=O) 1785 (C=C, C=N).

¹H-ЯМР (D₂O): 7,70 (c), 7,69 (с) 4,92 (и) 4,08 (м) 4,02 (дд), 3,54-3,3 (м) 3,28 (м) 1,86 (м), 1,8-1,3 (м), 1,25 (м) 1,11 (д). Приготавливалась из соединения примера 39 и бензилформамидат-хлор-гидрата, по способу, аналогичному описанному в примере 46.

П р и м е р 48. /4S, 8S, 9R, 10S, 12R/-4-ацетамидо-10-/1-гидроксиэтил/-11-оксо-1- азатрицикло /7.2.0.0.3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат калия.

Соединение примера 18 (25 мг) растворялось в тетрагидрофуране (3,9 мл) и 10,8 мл 0,01 М рН 7, калийфосфатного буфера, и величина рН доводилась до 8,5 с помощью 1 норм раствора гидроокиси калия. К перемешиваемому раствору добавлялся уксусный ангидрид (83,72 мкл) при этом величина рН реакционной смеси поддерживалась при 8,5 добавлением 1 н. раствора гидроокиси калия. Через 10 мин тетрагидрофурановый раствор подвергался сушке вымораживанием, и остаток очищался с помощью ВЭЖХ (Лихросорб С18, 10 мк) с использованием смеси ацетонитрил/вода 2/98 в качестве элюента, давая названное в заголовке соединение (6 мг).

ИК (нуйол) ν_макс. см^-1: 3277 (ПН) 1749 (С=О β-лактам) 1634 (С=О) 1593 (С=С).

¹Н-ЯМР (300 МГц, D₂O) 7,56-7,5 (м) 7,34 (м) 5,26 (м) 4,07 (м), 3,98 (м) 3,98 (дд), 3,45 (дд) 3,23 (дд) 3,02 (м), 1,95 (с) 1,9 (с) 1,84 (с) 1,86-1,80 (м) 1,8-1,7 (м), 164-1,3 (м) 1175 (д) 1,17 (д).

Фармацевтический пример.

Сухой порошок для инъекции на пробирку.

Натрий(4S, 8S 9R, 10S, 12R)-4-метокси-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло /7.2.0.0.^3.8/ундец-2-ен-2-карбоксилат 538 мг.

Заполняют стерильные пробирки стерильной натриевой солью. Продувают верхнее пространство пробирки стерильным азотом, закрывают пробирки с использованием резиновых пробок и металлических уплотнителей (наносимых гофрированием). Продукт может быть составлен путем растворения в воде для инъекции (10 мл) или иным пригодным стерильным носителем для инъекции непосредственно перед введением.

Claims (6)

1. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ общей формулы

где R₁ и R₂ - водород;
R₃ - водород, гидроксильная группа, гидроксиметильную групп, C₁ - C₃-алкильную группу или групп XR₄, где X - кислород или группа S(o)_n, где n = 0 или 1, R₄ - C₁ - C₃-алкил, циклопентил или фенил, или, когда X- кислород, тогда R₄ может также представлять группу AlkNR₅R₆, где Alk - C₂-алкиленовая цепь, R₅ и R₆ - каждый независимо водород или R₅ - аминометил, R₆ - водород, или - группа (CH₂)_mNR₇R₈, где m = 0 или 1, R₇ и R₈ - каждый независимо водород или C₁ - C₄ - алкильная группа, или R₇ - ацетил или иминометил, R₈ - водород, или R₃ и атом углерода, к которому он присоединен, представляют собой кетогруппу или ее кетальное производное,
а также их физиологически приемлемые соли, включая внутренние соли, когда это возможно, и метаболически лабильные сложные эфиры.

2. Соединения по п.1, где R₃ - амино, аминометил, метиламино, гидрокси, гидроксиметильная, метильная, метокси, этокси, изопропокси, циклопентокси, аминоэтокси, метилтио, фенилтио или метилсульфинильная группа или вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кето- или диметилкетальную группу.

3. Соединения по п.1 общей формулы

где R₃ - амино, аминометил, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, метокси, этокси, изопропокси, аминоэтокси, метилтио, фенилтио или метилсульфинильная группа, и их физиологически приемлемые соли и метаболически лабильные сложные эфиры.

4. Соединения по п.1: ( 4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метокси-10-(1-гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло(7,2,0,0^3 , 8)-ундец-2-ен-2карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли, метаболически лабильные сложные эфиры.

5. Соединения по п.1: ( 4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилтио-14-(1-гидроксиэтил)- 11-оксо-1-азатрицикло (7,2,0^3 , 8)ундец-2-ен-2-карбоновая кислота, (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-метилсульфенил-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло(7,2,0,0^3 , 8) ундец-2-ен-2-карбоновая кислота и их физиологически приемлемые соли и метаболически лабильные сложные эфиры.

6. Соединения по п. 1: 4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-амино-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло(7,2,0,0^3 , 8)ундец-2-ен-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли и метаболически лабильные сложные эфиры.

Images