JP3035325B2 - ヘテロ環化合物 - Google Patents

ヘテロ環化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗細菌活性を有するヘテロ環誘導体、その調
製方法、それを含有する組成物および医薬におけるその
使用に関する。
即ち、本発明は下記式（Ｉ）： 〔式中R1は水素原子またはヒドロキシル保護基であり； R2は水素原子、カルボキシル保護基または無機塩基ま
たは有機塩基から誘導されたカチオンであり； R3は水素原子、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまた
はＣ１〜３アルキル基または基XR4ただしＸは酸素原子
または基S(O)nただしｎは０または整数１または２であ
りR4はＣ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまた
はフェニル基であるか、またはＸが酸素またはイオウ原
子である場合はR4はまた基AlkNR5R6ただしAlkはＣ
２〜６直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖でありR5および
R6は個個に独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基
であるかまたはR5はホルミル、アセチルまたはイミノメ
チル基でありR6は水素原子であるか、またはR5とR6はそ
れと結合している窒素原子と一緒になってピロリジノま
たはピペリジノ環を形成するものを示すか、または、基
R3は基(CH2)mNR7R8ただしｍは０または１であり、R7お
よびR8は個々に独立して水素原子またはＣ１〜４アルキ
ル基であるか、またはR7はホルミル、アセチルまたはイ
ミノメチル基でありR8は水素原子であるものを示すか、
または基R3とそれに連結する炭素原子はケト基またはそ
のケタール誘導体である〕 の化合物、および代謝的に分解されるそのエステル、塩
および溶媒和物を提供する。
基R3が塩基性の中心を有する場合は、これらの化合物
の酸付加塩およびカルボン酸基（R2＝Ｈ）とともに形成
される内部塩もまた本発明に包含される。
式（Ｉ）で定義される固定された立体化学配置に加え
て、分子はさらに別の不斉炭素原子を８位に、そしても
う１つを４位に有し、この場合、R3は水素原子ではない
かまたはR3とそれに連結する炭素原子がケト基またはそ
のケタール誘導体を形成する。これらの別の不斉中心か
ら生じる立体異性体およびそれらの混合物は式（Ｉ）の
化合物の範囲内に含まれるものとする。
式（Ｉ）の化合物は抗細菌剤であり、そして式（Ｉ）
の範囲内のその他の活性化合物の調製のための中間体と
しても使用できる。R1がヒドロキシル保護基および／ま
たはR2がカルボキシル保護基であるような化合物は一般
的に、他の式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体であ
る。
適当なヒドロキシル保護基R1およびカルボキシル保護
基R2は緩衝条件下または非水性条件下の加水分解により
除去されるようなものを包含する。
基ORが保護されたヒドロキシル基である場合は、これ
は好都合には、エーテルまたはアルコキシ基である。特
に適するエーテルの例は、R1がヒドロカルボルシリル
基、例えばトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリ
ルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであるようなものを
包含する。基OR1がアルコキシ基である場合は、適当な
基R1の例には、アルカノイル例えばアセチル、ピバロイ
ル；アルケノイル例えばアリルカルボニル；アロイル例
えばｐ−ニトロベンゾイル、アルコキシカルボニル例え
ばｔ−ブトキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル例
えば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルまたは1,1,1
−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニ
ル；アラルキルオキシカルボニル例えばベンジルオキシ
カルボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル；またはアルケニルオキシカルボニル例えばアリルオ
キシカルボニルが包含される。
特に好都合な保護基R1はｔ−ブチルジメチルシリルで
ある。
適当なカルボニル保護基の例は、アリールメチル基例
えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはトリチル、ま
たはアルケニル基、例えばアリルまたは置換アリル、ｔ
−ブチル、ハロアルキル例えばトリクロロエチルまたは
トリアルキルシリルアルキル例えばトリメチルシリルエ
チルを包含する。好ましい保護基R2はアリールメチル例
えばベンジルまたはアリルを包含する。
基R3がそれに連結する炭素原子と一緒になってケター
ル基となる場合は、ケタールは好都合にはＣ１〜３アル
カノール例えばメタノールまたは1,2または1,3アルカン
ジオール例えばグリコールまたはプロパン1,3−ジオー
ルから誘導されたものである。
抗細菌剤としての医薬に用いる式（Ｉ）の特に有用な
化合物はR1が水素原子でありR2が水素原子または生理学
的に許容されるカチオンであるような化合物およびその
内部塩である。これらの化合物は広範囲のグラム陽性お
よびグラム陰性、好気性および嫌気性の病原体微生物に
対して抗細菌活性を示す。
R2が生理学的に許容されるカチオンである場合は、適
当なカチオンは、アルカリ金属（例えばナトリウムまた
はカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウ
ム）、アミノ酸（例えばリジンおよびアルギニン）およ
び有機塩基（例えばプロカイン、フェニルベンジルアミ
ン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグリコサミン）
のカチオンを包含する。
R2が生理学的に許容されないカチオンの場合は、その
ような化合物は本発明の他の化合物の調製および／また
は単離のための中間体として用いることができる。
式（Ｉ）の化合物の代謝的に分解されるエステルに
は、アルキルエステル例えばＣ１〜４アルキルエステ
ル、例えばメチル−、エチル−またはイソプロピルエス
テル；またはアリル−または置換アリルエステルのよう
なアルケニルエステルが包含される。
図示される式（Ｉ）は立体異性体少なくとも４個およ
びこれらの混合物を包含し、これらは式（1a,1b,1cおよ
び1d）で示される。
くさび型の結合 は結合手が紙面より上にあることを示す。破線の結合 は結合手が紙面より下にあることを示す。
式1aおよび1bの８位の炭素原子に対する構造は今後β
型と称し、式1cおよび1dのものはα型とする。
式1bおよび1dの４位の炭素原子に対する構造は今後の
型と称し、式1aおよび1cのものはβ型とする。
一般的に、以下に命名する特定の化合物において、８
位におけるβ型はＳ異性体に相当し、４位におけるβ型
はＲ異性体に相当する。８位におけるα型はＲ異性体に
相当し、４位におけるα型はＳ異性体に相当する。４位
および８位のＲまたはＳ型の分類はCahn.IngoldとPrelo
g,Experientia 1956,12,81の法則に従って行なった。
式Ｉの化合物の好適な群は、８位の炭素原子がβ型で
あるようなものである。この群のうち、４位の炭素原子
がα型であるような化合物が特に好ましい。
本発明の化合物のさらに好ましく群は、R3が水素原
子、より好ましくはアミノ、アミノメチル、メチルアミ
ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、シクロペ
ンチルオキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシ、
アミノエトキシ、フェニルチオ、メチルチオまたはメチ
ルスルフィニル基であるかまたはそれに連結する炭素原
子と一緒になってケト基またはそのジメチルケタールを
形成するような化合物である。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は８位の炭素原子
がβ型であり４位の炭素原子がα型であり、R1が水素原
子であり、R2が水素原子または生理学的に許容されるカ
チオンであり、そしてR3がアミノ、メチルアミノ、アミ
ノメチル、エトキシ、メトキシ、イソプロポキシ、アミ
ノエトキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メチルスルフ
ィニル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であるよ
うな化合物および代謝的に分解されるそのエステル、塩
および溶媒和物である。
特に好ましい化合物は以下のものを包含する。
（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１−ヒ
ドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ
〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸お
よびその塩例えばナトリウム塩またはカリウム塩（4S,8
S,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−（１−ヒドロキ
シエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸およびその
塩例えばカリウム塩またはナトリウム塩（4S,8S,9R,10
S,12R）−４−メチルスルフィニル−10−（１−ヒドロ
キシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.
0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸およびそ
の塩例えばカリウム塩またはナトリウム塩（4S,8S,9R,1
0S,12R）−４−アミノ−10−（１−ヒドロキシエチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウン
デク−２−エン−２−カルボン酸およびその塩。
本発明の化合物は広範囲の病原体微生物に対して広い
抗菌スペクトルを示すのみならず、全てのβ−ラクタマ
ーゼに対して極めて高い耐性を有する。本発明の化合物
は腎デヒドロペプチダーゼに対しても比較的安定であ
る。
本発明の化合物は菌株Staphylococcus aureus,Strept
ococcus faecalis,Escherichia coli,Pseudomonas aeru
ginosa,Clostridium perfringens およびBacteriodes f
ragilisに対して有用な水準の活性を示すことがわかっ
ている。
従って本発明の化合物はヒトおよび動物における病原
細菌に起因する種々の疾患の治療のために用いてよい。
即ち、本発明の別の観点によれば、ヒトおよび動物対
象の前身性または局所的な細菌感染の治療または予防に
用いるための式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の観点によればヒトまたは動物の身体の全
身性または局所的な細菌感染の治療のための治療薬の製
造のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明のさらに別の観点によれば、式（Ｉ）の化合物
の有効量を身体的に投与することを包含する細菌感染に
対向するためのヒトまたは非ヒトの身体の治療方法が提
供される。
本発明の化合物はヒトまたは獣医分野の薬品で使用す
る好都合な方法で投与するために製剤してよく、従っ
て、本発明の範囲にはヒトまたは獣医分野の薬品で用い
るのに適する本発明の化合物を含有する薬学的組成物が
包含される。このような組成物は１つ以上の適当な担体
または賦形剤を用いることにより従来の方法で使用する
ために調製してよい。本発明の組成物は、非経腸、経
口、口内、直腸、局所、移植、眼料用、点鼻または尿生
殖器用のために特に処方された形態のものを包含する。
本発明の化合物は注射（例えば静脈内単回注射または
注入、または筋肉内、皮下または包膜内経路による）に
よるヒトまたは動物用の医薬における使用のために処方
してよく、単位投与形態で、アンプル中、または他の単
位用量容器、または多用量容器中で、必要に応じて保存
料を添加して調製してよい。注射用の組成物は油性また
は水性のベヒクル中の懸濁液、溶液または乳液の形態で
あってもよく、懸濁剤、安定剤、可溶化剤および／また
は分散剤のような処方用試薬を含有してよい。あるい
は、活性成分は、適当なベヒクル、例えば滅菌、発熱物
質非含有の水で使用前に希釈調製するための滅菌粉末形
態であってよい。
本発明の化合物はヒトまたは獣医用薬品として用いる
ために、経口または口内投与に適する形態、例えば溶
液、ゲル、シロップ、マウスウオッシュ、または懸濁
液、または水または他の適当なベヒクルで使用前に希釈
調製するための乾燥粉末の形態で、場合によりフレーバ
ー剤および着色剤を用いて調製してよい。錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、香錠、丸剤、巨丸剤、粉末、ペースト、
顆粒、筒剤またはプレミックス製剤のような固体製剤も
使用してよい。経口用の固体および液体製剤は知られた
方法で調製してよい。このような組成物もまた、１つ以
上の薬学的に許容される、固体または液体形態であって
よい担体および賦形剤を含有してよい。
本発明の化合物は薬学的に許容される担体または賦形
剤とともに活性成分の溶液、懸濁液または分散液のよう
な水薬の形態の獣医用薬品として経口投与してもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、ヒトまたは動物用薬
品に用いるための従来の坐薬ベースを含有する坐薬とし
て、または、従来のペサリーベースを含有するペサリー
として製剤してもよい。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用の薬品に用いる
ための、軟こう、クリーム、ゲル、ローション、シャン
プー、粉末（噴霧粉末を含む）、ペサリー、タンポン、
スプレー、ディップ、エアロゾル、滴下剤（例えば点
眼、点耳、点鼻薬）または注ぎかけ薬の形態で、局所投
与用に製剤してよい。
エアロゾルスプレーは、適当な高圧ガス、例えばジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適
当なガスを用いて、加圧容器から供給するのが好都合で
ある。
吸入による局所投与のためには、本発明の化合物はネ
ブライザーから供給して、ヒトや動物用の薬品に用いて
よい。
局所投与用の薬学的組成物はまたコルチコステロイド
または適切には抗カビ剤のような他の活性成分も含有し
てよい。
組成物は活性物質0.01〜99％を含有してよい。局所投
与のためには、例えば、組成物は一般的に0.01〜10％、
より好ましくは0.01〜１％の活性物質を含有する。
全身投与のためには、成人治療に用いる１日当たり用
量は５〜100mg/kg体重、好ましくは10〜60mg/kg体重の
範囲であり、これを、例えば投与経路および患者の症状
に応じて、１日１〜４回で投与してよい。組成物が投与
単位を含む場合は、核単位は好ましくは活性成分200mg
〜1gを含有する。
治療期間は設定日数ではなく応答の速度により指示す
る。
式（Ｉ）の化合物は式（II）： 〔式中基R3aは前記R3で定義したものであるかまたはそ
れに変換できる基であり、そしてＹは酸素原子またはホ
スフィン基であり、基R1aおよびR2aはR1およびR2で定義
したようにヒドロキシおよびカルボキシル保護基であ
る〕の化合物の環化、および必要または所望により得ら
れた化合物を、その立体異性体への分離の前または後
に、下記操作： （ａ）１つ以上の保護基の除去、 （ｂ）基R3aから基R3への変換、 （ｃ）R2が水素原子またはカルボキシル保護基であるよ
うな化合物を無機または有機の塩基の塩に変換するこ
と、 の１つ以上に付すことにより調製してよい。
Ｙが酸素である式（II）の化合物の環化は、有機ホス
ファイトの存在下、加熱することにより行なうのが好都
合である。反応は好ましくは60〜200℃の温度で、溶媒
または混合溶媒中で行なう。適当な溶媒は適切な沸点を
有する炭化水素、例えばトルエンまたはキシレンのよう
な芳香族炭化水素を包含する。
適当な有機ホスファイトは、非環式および環式のトリ
アルキルホスファイト、トリアリールホスファイトおよ
び混合アルキルアリールホスファイトを包含する。特に
有用な有機ホスファイトはトリアルキルホスファイト、
例えばトリエチルホスファイトまたはトリメチルホスフ
ァイトである。
Ｙがホスフィン基であるような式（II）の化合物の環
化は、好ましくは、40〜200℃の温度で、溶媒中で行な
う。適当な溶媒は芳香族炭化水素、例えばキシレンまた
はトルエン、脂肪族炭化水素およびハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびトリク
ロロエタンなど、炭化水素類を包含する。適当なホスフ
ィン基の例はトリアリールホスフィン、例えばトリフェ
ニルホスフィン、またはトリアルキルホスフィン例えば
トリ−ｔ−ブチルホスフィンである。
ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基R1aおよびR2a
は従来の方法により、いずれかの順序で除去してよい。
しかしながらより好ましくは、ヒドロキシル保護基R1a
は、カルボキシル保護基の除去の前に除去する。このよ
うな保護基の除去は本発明の別の特徴である。
ヒドロキシル保護基はJFW McOmie編の「有機化学にお
ける保護基（Protective Groups in Organic Chemistr
y）」（Plenum Press,1973）のp46〜119に記載されてい
るような良く知られた標準的な方法で除去してよい。例
えばR1aがｔ−ブチルジメチルシリル基である場合は、
これはテトラブチルアンモニウムフロリドおよび酢酸で
処理することにより除去してよい。この操作はテトラヒ
ドロフランのような溶媒中で好都合に行なう。同様に、
R1aがトリクロロエトキシカルボニル基である場合は、
これは亜鉛および酢酸で処理することにより除去してよ
い。
カルボキシル保護基R2aはまた、JFW McOmie編の「有
機化学における保護基」（同上）のp192〜210に記載の
ような標準的な方法により除去してよい。例えばR2aが
アリールメチル基である場合は、これは水素および金属
触媒例えばパラジウムを用いて従来の方法により除去し
てよい。基R2aがアリルまたは置換アリル基である場合
は、これは、好ましくはテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムの存在下そして場合によりトリフェ
ニルホスフィンの存在下、アリル受容体で処理すること
により除去する。適当なアリル受容体は、立体障害アミ
ン、例えば、ｔ−ブチルアミン、環状第２アミン、例え
ばモリホリンまたはチオモルホリン、第３アミン例えば
トリエチルアミン、脂肪族または脂環族のβ−ジカルボ
ニル化合物、例えばアセチルアセトン、エチルアセトア
セテートまたはジメドン、またはアルカン酸またはその
アルカリ金属塩、例えば酢酸、プロピオン酸または２−
エチルヘキサン酸またはそのカリウム塩またはナトリウ
ム塩を包含する。
特に有用なアリル受容体は２−エチルヘキサン酸、特
に好ましくはそのナトリウム塩またはカリウム塩であ
る。
反応は好ましくは不活性溶媒、例えばエーテル、例え
ばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、アルカ
ノール例えばエタノール、エステル例えば酢酸エチル、
またはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレンまたはこ
れらの混合物中で行なう。反応は０℃〜40℃、特に室温
で行なうのが好都合である。
基R2が生理学的に許容されるカチオンであるような本
発明の化合物は、R2が水素である本発明の化合物から、
適当な塩基による処理により調製してよい。好都合に
は、塩を溶液中に形成し、次に必要な場合は非溶媒例え
ば非極性非プロトン性の溶媒を添加して沈降させる。あ
るいは、ジエチルエーテルのような非極性の溶媒中ナト
リウム−またはカリウム２−エチルヘキサノエートの溶
液でR2が水素である式（Ｉ）の化合物の溶液を処理する
ことによりナトリウム塩またはカリウム塩を調製してよ
い。
R3がヒドロキシルまたはヒドロキシメチル基であるよ
うな式（Ｉ）の化合物の調製のためには、環化反応は好
都合にはR3aが保護されたヒドロキシルまたは保護され
たヒドロキシメチル基であるような式（II）の中間体を
用いて行なう。適当な保護ヒドロキシル基はトリメチル
シリル−またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのよ
うなトリヒドロカルビルシリルエーテルを包含する。次
にヒドロキシル保護基を合成の後段階のいずれか、例え
ばヒドロキシル保護基R1aの除去と同時に除去してよ
い。
R3が第１または第２アミノ基であるかまたはそのよう
なアミノ基を含む置換基であるような式（Ｉ）の化合物
の調製のためには、環化は好都合にはR3a中に存在する
アミノ基が保護された形態例えばアリルオキシカルボニ
ルアミノ基であるような式（II）の中間体を用いて行な
う。次にアミノ保護基を従来法により除去してよい。即
ち、例えばR3aがアリルオキシカルボニルアミノ、アリ
ルオキシカルボニルアミノエトキシまたはアリルオキシ
カルボニルアミノメチル基である場合は、これらは、ア
リルエステルから相当するカルボン酸への変換について
前に記載したものと同じ条件を用いて、アミノ、アミノ
エトキシまたはアミノメチル基に変換してよい。
式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物に変換して
よい。R2がカルボキシル保護基でありR3が基SOR4である
ような式（Ｉ）の化合物はR3が基SR4であるような式
（Ｉ）の相当する化合物の酸化により調製してよい。酸
化は好ましくは、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレ
ンのような有機溶媒中、過酸例えばｍ−クロロパーオキ
シ安息香酸のようなパーオキシ安息香酸を用いて行な
う。好ましくは、反応は低温、例えば−78℃〜−20℃で
行なう。
基R3およびこれに連結する炭素原子がケト基を示し、
基R1およびR2が保護基であるような式（Ｉ）の化合物は
相当する式（Ｉ）のケタールの加水分解により調製して
よい。例えばR3とそれに連結する炭素原子がジメチルケ
タールであるような式（Ｉ）の化合物を、水性蓚酸また
は水性硫酸のような水性の酸の存在下のシリカによる処
理により、相当するケトンに変換してよい。反応は好都
合にはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンの存在
下で行なう。
基R3がヒドロキシル基であるような式（Ｉ）の化合物
は基R3とそれに連結する炭素原子がケト基を示すような
式（Ｉ）の化合物の還元により調製してよい。還元は、
ボロハイドライド還元剤、例えばナトリウムボロハイド
ライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、またはト
リアルキルボロハイドライド例えばリチウムトリスアミ
ルボロハイドライドまたはトリ−Ｓ−ブチルボロハイド
ライドを用いて行なってよい。反応はアルカノール例え
ばメタノールまたはエーテル例えばテトラヒドロフラン
または芳香族炭化水素例えばトルエンのような溶媒中で
行なう。即ち、例えば、還元は水性メタノール中ナトリ
ウムボロハイドライドを用いて行なってよく、反応溶媒
のpHは適当な酸例えば塩酸を添加して４〜７に保つ。
R1がヒドロキシル保護基であり、R2がカルボキシル保
護基でありそしてR3がアルコキシ基、例えばメトキシで
あるような式（Ｉ）の化合物は、R3がヒドロキシル基で
あるような相当する式（Ｉ）の化合物のＯ−アルキル化
により調製してよい。反応はカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドのような適当な塩基の存在下、適切なア
ルキル−トリフルオロメタンスルホネートを用いて行な
ってよい。
Ｙ＝Ｏである式（II）の化合物は基R1aおよびR3aが前
記した意味を有する式（III）の化合物をR2aが前記した
意味を有する式（IV）の酸の活性誘導体で処理すること
により調製してよい。
HOOCCO2R2a （IV） 式（IV）の酸の活性誘導体の適当なものは、相当する
酸ハロゲン化物例えば酸クロリドを包含する。
酸ハロゲン化物を式（IV）の酸の活性誘導体として使
用する場合は、反応は好ましくはジクロロメタンのよう
な非プロトン性の溶媒中第３有機塩基例えばピリジンま
たはトリアルキルアミンのような酸受容体の存在下に行
なう。
Ｙがホスフィン基であるような式（II）の化合物は、
塩基の存在下、Ｌがハロゲン例えば塩素のような除去さ
れる基であるような中間体（Ｖ）を相当するホスフィ
ン、例えばトリフェニルホスフィンで処理することによ
り調製してよい。反応は好都合には第３有機塩基、例え
ば2,6−ルチジンの存在下、ジオキサンのような溶媒中
で行なう。式（II）の化合物は新規物質であり、それ自
体、本発明の別の特徴を構成する。
式（Ｖ）の化合物は、ヒドロキシル基を除去される基
に変換するための従来法により、相当するヒドロキシ誘
導体（VI）から調製してよい。
即ち、例えばＬが塩素原子であるような式（Ｖ）の化
合物はジオキサンまたはテトラヒドロフランのような非
プロトン性溶媒中、第３有機塩基例えば2,6−ルチジン
の存在下、チオニルクロリドで式（VI）の化合物を処理
することにより調製してよい。式（VI）の化合物は式
（III）の化合物を、グリオキシル酸（VII;CHOCO2R2a）
好ましくはその水和物またはヘミアセタールの形態のも
のと反応させることにより調製してよい。反応は好まし
くはトルエンのような非プロトン性溶媒中、活性モレキ
ュラーシーブの存在下に行なう。
式（VI）の化合物はまた、Ｙ＝Ｏである式（II）の化
合物の還元により調製してもよい。適当な還元剤は亜鉛
／酢酸を包含する。
あるいは、Ｙ＝Ｏである式（II）の化合物は、例えば
二酸化マンガンを用いた式（VI）の化合物の酸化により
調製してもよい。
式（III）の化合物は、アゼチジノン（VIII）を式（I
X）のケトンのエノレートイオンで処理することにより
調製してよい。
反応は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中
低温例えば−78℃で行なう。
式（IX）のケトンのエノレートイオンは好都合には、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適当
な塩基による処理により容器内で発生させる。
あるいは、R3aが水素原子である式（III）の化合物は
アゼチジノン（VIII）とエノールエーテル（Ｘ）との反
応により調製してもよい。
反応はトリフルオロメタンスルホン酸の活性エステル
例えばトリメチルシリルエステルまたは塩化スズのよう
なルイス酸の存在下、塩化メチレンまたはアセトニトリ
ルのような溶媒中で行なってよい。式（III）の化合物
はまた、式（XI）の化合物の還元により調製してもよ
い。
還元は、水素および適当な支持体、例えば炭素または
アルミナ上の金属触媒例えばパラジウムを用いて行なっ
てよい。反応はエステル例えば酢酸エチルのような溶媒
中で行なう。
式（XI）の化合物は、ケトン（IX）およびエノールエ
ーテル（Ｘ）から式（III）の化合物を調製することに
関して前に記載した条件を用いてケトン（XII）または
エノールエーテル（X III）にアゼチジノン（VIII）を
反応させることにより調製してよい。
式（III）の化合物は式（X IV）： 〔式中基R1aおよびR3aは前記した意味を有する〕のアル
コールの酸化により調製してよい。酸化は、シクロヘキ
サノールのような第２アルコールをシクロヘキサノンの
ようなケトンに変換するための知られた従来の酸化剤を
用いて行なってよい。即ち、例えば、酸化は、ピリジニ
ウムクロロクロメートまたはオキサリルクロリドおよび
ジメチルスルホキシドを用いて行なってよい。反応は好
ましくは塩化メチレンのような溶媒中で行なう。
アルコール（X IV）はα−β不飽和ケトン（XI）の還
元により調製してよい。この還元は好都合には２段階還
元で行なう。第１の段階はナトリウムボロハイドライド
のような適当な金属ハライドを用いたケトンからアルコ
ールへの還元である。次に得られたα−β不飽和アルコ
ールを、水素および、α−β不飽和ケトン（XI）からの
ケトン（III）の調製に関して前に記載したような金属
触媒を用いた所望のアルコール（X IV）に還元する。
R3aがアルキルチオ基である式（III）の化合物は、R
3aが水素原子であるような式（III）の相当する化合物
を、アルカリ金属塩基例えばリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドおよび相当するアルキルチオメタンスル
ホネートで処理することにより調製してよい。
この反応においては、アルキルチオ基をアゼチジノン
基のＮ−窒素原子上に導入するため、２当量の塩基リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび相当するア
ルキルチオメタンスルホネートを使用する必要がある。
第２の当量分の塩基およびアルキルチオ試薬を添加する
前にアルキルチオ基をアゼチジノン窒素上に導入するよ
うに、反応を段階的に行なう場合は、反応により主に、
４位における１つの立体異性体が得られる。しかしなが
ら２当量の塩基およびアルキルチオエステルを一緒に添
加する場合は、反応により、４位における２つの立体異
性体のほぼ均等な混合物が得られる。アゼチジノン窒素
のアルキルチオ基は、トリエチルアミンのような付加的
な第３有機塩基の存在下、適当な求核試薬、例えば２−
メルカプトピリジンで処理することにより除去し、R3が
アルキルチオ基であるような所望の式（III）の化合物
を得てよい。
この方法の変法において、R3aが水素であるような式
（III）の化合物は、従来の方法により、もう１つのＮ
−保護誘導体、例えばＮ−トリメチルシリル誘導体にま
ず変換し、次いで、前記した条件を用いてアルキルチオ
基R3aを導入し、その後Ｎ保護基を除去してよい。
基R3aがSR4であるような式（III）の化合物はまたR3a
が水素であるような相当する化合物から、相当するハロ
ゲン化誘導体を経て調製してよい。即ち例えば、R3aが
水素であるような式（III）の化合物を、ヘキサンおよ
び／またはテトラヒドロフランのような溶媒中でナトリ
ウム−またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
のような適当な塩基と反応させ、次に、ヨウ素、次に亜
硫酸ナトリウムと反応させることにより相当するヨード
誘導体（III;R3a＝Ｉ）を得る。相変換触媒例えば水酸
化テトラブチルアンモニウムのような適当な塩基の存在
下、水性塩化メチレン中、チオールR4SHでヨウ化物を処
理することにより所望の化合物（III:R3a−SR4）を得
る。
R3がアルコキシ基である式（X IV）のアルコールは、
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下、相当
するエポキシド（X V）を相当するアルコールR3aOHと反
応させることにより調製してよい。
R3aがアジド基であるような式（X IV）のアルコール
は、エポキシド（X V）をアルカリ金属アジドで処理す
ることにより調製してよい。反応はアルカノール例えば
メタノールのような溶媒中で行なってよい。
R3aがアミノ基であるような式（III）の化合物は、基
R3がアジドであるような式（III）の化合物を還元する
ことにより調製してよい。還元は酢酸エチルのような溶
媒中、水素および金属触媒を用いて行なってよい。
R3が保護アミノ基であるかこれを含むような式（II
I）の化合物は、例えばアリルオキシカルボニルクロリ
ドのような適当な酸クロリドとの反応のような従来の方
法により、相当する第１アミノ化合物から調製してよ
い。
R3aが基NR7R8（ただしR7は水素原子またはＣ１〜４ア
ルキル基でありR8はＣ１〜４アルキル基である）である
ような式（X IV）のアルコールは、エポキシド（X V）
と、相当するアミンR7R8NHとの反応により調製してよ
い。反応は好ましくはアルカノール例えばエタノールま
たは水性エタノールのような溶媒中、アンモニウム塩の
存在下に行なう。
R3aが保護された第２アミノ基であるような式（X I
V）のアルコールは、例えば適当な酸クロリド、例えば
アリルオキシカルボニルクロリドとの反応のような、従
来の方法により相当する第２アミノ基−NHR8から調製し
てよい。
式（X V）のエポキシドは式（X VI）： 〔式中R1aは前記した意味を有する〕のシクロアルケン
のエポキシド化により調製してよい。エポキシド化は好
都合には、式（II）のシクロアルケンを過酸で処理する
ことにより行なってよい。適当な過酸は、場合により置
換された過安息香酸例えば過安息香酸またはメタクロロ
過安息香酸、および過アルカン酸、例えば過酢酸および
トリフルオロ過酢酸を包含する。反応はハロゲン化炭化
水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、好都合に
は−30〜＋30℃の温度範囲で行なってよい。
式（X VI）のシクロアルケンはメチルまたはブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩
基で、相当するトシルヒドラゾン（X VII）： 〔式中R1はヒドロキシル保護基である〕を処理すること
により調製してよい。反応は、好都合には、エーテル例
えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、
−50℃〜０℃の温度で行なう。
トシルヒドラゾン（X VII）は、R1aがヒドロキシル保
護基でありR3aが水素であるようなシクロヘキサノン誘
導体（III）を、氷酢酸のような適当な溶媒中トシルヒ
ドラジド（X VIII）： で処理することにより調製してよい。
R3aがヒドロキシル基であるような式（III）の化合物
は、シリルエノールエーテル（X IX）から、メタクロロ
過安息香酸のような過酸との反応、次いで、シリルエノ
ールエーテルとＮ−シリル保護基の加水分解により調製
してよい。シリルエノールエーテル（X IX）はカリウム
またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのよう
な強塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランとの
反応により、相当するケトン（X X）から調製してよ
い。
ケトン（X X）はトリフルオロメチルスルホン酸の活
性エステル例えばトリメチルシリルエステルまたは塩化
スズのようなルイス酸の存在下、Ｎ−保護アゼチジノン
（X XI）とエノールエーテル（Ｘ）との反応により調製
してよい。
Ｎ−保護アゼチジノン（X XI）はトリエチルアミンの
ような第３有機塩基の存在下、非プロトン性溶媒、例え
ばジクロロメタン中、適切なトリヒドロカルビルシリル
ハライドとの反応により、アゼチジノン（VIII）から調
製してよい。
上記式（Ｉ）〜（X X）のいずれかにおいて、不斉炭
素原子が存在し、特に異性体の構造を示さない場合は、
その式には有り得る全ての構造を包含する。
式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体、および、式1
a、1b、1cおよび1dに定義したとおり、他の立体異性体
を本質的に含まないものは、式（III）の適切な立体異
性体を出発物質として、前記した一般的方法を用いて調
製してよい。
式（III）の化合物の調製に関して前に記載した方法
は、一般的に、立体異性体の混合物を与えるものであ
る。
式（III）の化合物の個々の立体異性体は分別結晶ま
たは、より特徴的には、例えば実施例で説明するような
シリカカラムを用いたカラムクロマトグラフィーのよう
な、従来の方法によりお互いに分離してよい。
式（III）、（XI）および（X IV）の化合物は新しい
化合物であり、これらの化合物およびその個々の立体異
性体は本発明の別の特徴を構成する。
あるいは、合成は２つ以上の式（III）の立体異性体
の混合物を出発物質として行なってよく、所望の特定の
立体異性体を合成の別の段階で従来の方法により分離し
てもよい。即ち、化合物を分別結晶およびカラムクロマ
トグラフィーで分離してよい。
式（Ｉ）の化合物またはその中間体の合成において
は、基R3で官能基を保護することが必要である。このよ
うな保護および脱保護の段階は従来からあるものであ
り、本発明の範囲内である。例えば、基が第１または第
２アミンであるかこれらの基を含む場合は、これは従来
の窒素保護基を用いて合成の間保護するのが望ましい。
式（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XII）および（X II
I）の化合物は、知られた化合物であるか、知られた化
合物のために用いられる方法に類似の方法を用いて調製
してよい。
本発明の完全な理解のために、以下の実施例を説明を
目的として記載する。
調製例および実施例において、特段の記載が無い限
り、以下の事項を適用する。
融点（m.p.）はGallenkamp m.p.装置を用いて測定
し、未補正の値を示した。全て℃で表示した。
赤外スペクトルはFT−IR機を用いてクロロホルム−d1
中で測定した。プロトン磁気共鳴（1H−NMR）スペクト
ルはクロロホルム−d1中の溶液として300MHzで記録し
た。化学シフトは内部標準法を用い、Me4Siからのppm低
磁場（ ）で報告し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、ダ
ブル二重線（dd）または多重線（ｍ）として分類した。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG
Darmstadt,西独）上で行なった。
溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
「ペトロール“Petrol"」は石油エーテルのb.p.40〜6
0℃のものを示す。
塩化メチレンは水酸化カルシウム上で再蒸留し、テト
ラヒドロフランはナトリウム上で再蒸留し、エチルエー
テルはナトリウム上で再蒸留し、キシレンは５酸化リン
上で再蒸留し、そして酢酸エチルは活性モレキュラーシ
ーブ上で乾燥した。
以下の略号を表および本文中で用いた。EA＝酢酸エチ
ル、CH＝シクロヘキサン、Ｐ＝石油エーテル40〜60℃、
THF＝テトラヒドロフラン、MC＝塩化メチレン、EE＝エ
チルエーテル。tlcはシリカプレート上の薄層クロマト
グラフィーを指す。
中間体１ （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕）−４−（（Ｒ）−２′−
（１′−オキソシクロヘキシル）〕アゼチジン−２−オ
ン（1a）および（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）
−２′−（１′−オキソシクロヘキシル）〕アゼチジン
−２−オン（1b） 方法Ａ １−トリメチルシリルオキシシクロヘキセン（11g）
を窒素下塩化メチレン（400ml）に溶解した。（3S,4R）
−４−アセトキシ−３（（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン（9.28g;中
間体Ａ）を溶液に添加し、混合物を23℃で撹拌し、トリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.66
g）を添加した。混合物を２時間窒素下に撹拌し、炭酸
水素ナトリウムの１％氷冷溶液（300ml）に注ぎ込ん
だ。有機層を分離し、水（300ml）および食塩水（300m
l）で洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発した後に得られた
油状の残留物をクロマトグラフィー（EE/Pの濃度勾配溶
離）に付し、白色固体として標題化合物（1a;2.6g;m.p.
70〜80℃、t.l.c.P/EA 4/6;Rf＝0.5（および白色固体と
して標題化合物（1b;2.63g;m.p.100℃、t.l.c.P/EA 4/
6;Rf＝0.45）を得た。
方法Ｂ ヘキサン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
の1M溶液（250ml）をテトラヒドロフラン（250ml）に添
加し、混合物を窒素下に撹拌し、−78℃に冷却し、シク
ロヘキサノン（15.2g）を20分かけて添加した。温度を
−55℃まだ10分間で上昇させ、次に混合物を−78℃に40
分間冷却した。中間体Ａ（34g）を添加し、得られた混
合物を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液（20ml）に注ぎ込み、得られた混合物
を酢酸エチル（３×200ml）で抽出した。合わせた有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。油
状の残留物をクロマトグラフィー（CH/EA濃度勾配溶
離）に付し、白色固体として標題化合物（1a;11.6g,m.
p.70〜80℃）および白色固体として標題化合物（1b;12
g,m.p.100℃）を得た。
方法Ａを用いた、（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
（（Ｓ）−６′−（１′−オキソシクロヘキス−２′−
エニル）−アゼチジン−２−オン（1c;12.7g,m.p.125
℃）を、２−トリメチルシリルオキシシクロヘキス−1,
3−ジエン（19.2g）および中間体Ａ（14.34g）から調製
した。ただし、反応時間は18時間とし、結晶生成物はク
ロマトグラフィー精製段階の代わりにEE/Pからの結晶化
により油状残留物より得た。
方法Ｂを用いた調製 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）−２′−
（（Ｒ）−６′−メチル−１′−オキソシクロヘキシ
ル））アゼチジン−２−オン（1d;0.5g,m.p.117℃）お
よび（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）−２′
（（Ｒ）−６′−メチル−１′−オキソシクロヘキシ
ル））アゼチジン−２−オンおよび（3S,4R）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−（（Ｓ）−２′−（（Ｒ）−６′−メチル
−１′−オキソシクロヘキシル））アゼチジン−２−オ
ンの混合物（実施例1e;3.15g）を、中間体Ａ（14.35g）
および２−メチル−１−オキソシクロヘキサン（13.2
g）から調製した。
（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）−２′−
（６′,6′−ジメトキシ−１′−シクロヘキシル））ア
ゼチジン−２−オン（1f;0.97g）を中間体Ａ（1.8g）お
よび2,2−ジメトキシ−１−オキソシクロヘキサン（2.0
g）から調製したが、ここではクロマトグラフィー溶離
剤としてEEおよびＰを用いた。
（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−６′−（２′
−メトキシ−１′−オキソシクロヘキス−２′−エニ
ル））〕アゼチジン−２−オン（1g）および（3S,4R）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（（Ｓ）−６′−（２′−メトキシ
−１′−オキソシクロヘキス−２′−エニル））〕アゼ
チジン−２−オン（1h） ２−メトキシ−２−シクロヘキサノン（11.9g）を、
窒素下−78℃に冷却された、無水テトラヒドロフラン
（200ml）およびヘキサン中リチウムビス（トリメチル
シリル）アミドの1M溶液（200ml）の撹拌混合物に滴加
した。更に30分間温度を−78℃に維持し、中間体Ａ（15
g）を添加し、反応混合物をさらに15分間−78℃に維持
した。反応混合物を塩化アンモニウムの冷飽和溶液（10
0ml）に注ぎ込み、次にエーテルで抽出した。有機層を
１％塩酸冷溶液（50ml）および炭酸水素ナトリウム冷飽
和溶液で洗浄し、乾燥し、次に、減圧下にに蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル最小量に溶解し石油エーテル
（200ml）を添加して白色固体として標題化合物（1h:7.
9g,m.p.170℃,t.l.c.Rf＝0.25;CH/EA 4/6）を得た。母
液を減圧下に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー
に付し、標題化合物（1g;2.9g,t.l.c.Rf＝0.20;CH/EA 4
/6）を得た。
（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−６′−（２′
−エトキシ−１′−オキソシクロヘキス−２′−エニ
ル））〕アゼチジン−２−オン（1i）および（3S,4R）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（（Ｓ）−６′−（２′−エトキシ
−１′−オキソシクロヘキス−２′−エニル））〕アゼ
チジン−２−オン（1j） 無水テトラヒドロフラン中の２−エトキシ−２−シク
ロヘキセノン（24g）の溶液を、窒素下−78℃に冷却さ
れた、無水テトラヒドロフラン（160ml）およびヘキサ
ン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの1M溶液
（200ml）の混合物に添加し、得られた混合物を−78℃
で１時間保持した。テトラヒドロフラン（80ml）中の中
間体Ａ（26.3g）の溶液を10分間かけて添加した。塩化
アンモニウム冷飽和溶液（320ml）、次いで、10％塩酸
（70ml）を添加した。得られた混合物をエーテル（３×
150ml）で抽出し、冷10％塩酸（50ml）、食塩水で洗浄
し、乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、得られた油状の
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤CH/E
A）で精製し、標題化合物（20g）および純粋な標題化合
物（1j;1.3g）（t.l.c.Rf＝0.36;CH/EA 1/1）の1:1混合
物を得た。混合物を最小量の酢酸エチルに溶解し、シク
ロヘキサンで希釈し、冷却した標題化合物（1i;4g）を
白色固体として得た（t.l.c.Rf＝0.38;CH/EA 1/1）。
中間体1K （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−（１′
−オキソシクロヘキシル）〕アゼチジン−２−オンおよ
び（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）−２′−
（１′−オキソシクロヘキシル）〕アゼチジン−２−オ
ン 窒素下、塩化メチレン（400ml）中に、１−トリメチ
ルシリルオキシシクロヘキセン（11g）を溶解した。（3
S,4R）−４−アセトキシ−３（（Ｒ）−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン（9.
28g;中間体Ａ）を溶液に添加し、混合物を23℃で撹拌
し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（0.66g）を添加した。混合物を窒素下に２時間撹拌
し、次に、炭酸水素ナトリウムの１％冷溶液（300ml）
に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水（300ml）および食
塩水（300ml）で洗浄した。減圧下に溶媒を蒸発させて
油状物として標題化合物の混合物を得た。
中間体２ （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−
（（Ｓ）−６′−メトキシ−１′−オキソシクロヘキシ
ル）〕アゼチジン−２−オン（2a）および（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−（（Ｒ）−６′−
メトキシ−１′−オキソシクロヘキシル）〕〕アゼチジ
ン−２−オン（2b） 10％Pd/C（1.8g）を酢酸エチル（200ml）中の中間体
（1g;2.2g）の溶液に添加し、混合物を２時間、１気圧
で水素化した。触媒を過して除き、液を減圧下に蒸
発させた。油状の残留物をクロマトグラフィー（溶離剤
EA/CH 9/1）に付し、淡黄色の油状物として標題化合物2
a（0.6g;t.l.c.Rf＝0.8;EA/CH 9/1）を得た。更に溶離
を行なって、油状物として標題化合物2b（1.1g;t.l.c.R
f＝0.4 EA/CH 9/1）を得た。同様にして下記化合物を得
た。
（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）−２′−
（（Ｓ）−６′−メトキシ−１′−オキソシクロヘキシ
ル））アゼチジン−２−オン（2c;2.1g）を中間体1h
（2.2g）から得た。
（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−
（（Ｓ）−６′−エトキシ−１′−オキソ）−シクロヘ
キシル））アゼチジン−２−オン（2d;0.95g,t.l.c. Rf
＝0.57,溶離剤 EA/CH 1/1）および、 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−
（（Ｒ）−６′−エトキシ−１′−オキソ）−シクロヘ
キシル））アゼチジン−２−オン（2e;3g,t.l.c.Rf＝0.
35,溶離剤EA/CH 1/1）を中間体1i（4.4g）より得た。
中間体３ （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−（１
−オキソシクロヘキシル））〕−１−メチルチオアゼチ
ジン−２−オン 中間体1a（9.56g）を窒素下テトラヒドロフラン（60m
l）に溶解し−78℃に冷却した。リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（32.3ml,ヘキサン中1M溶液）を８
分間滴下ろうとから添加し、反応液を−78℃で30分間撹
拌した。メチルチオメチルスルホネート（4.08g）を添
加し、混合物を−78℃で30分間保持し、次に−30℃まで
加温した。エチルエーテル（200ml）を添加し、混合物
を30分間−30℃に保持し、塩化アンモニウム飽和溶液
（100ml）に注ぎ込んだ。有機層を冷塩酸１％溶液（２
×50ml）、次いで食塩水（50ml）で洗浄した。有機溶媒
蒸発後に得られた油状物をクロマトグラフィー（溶離剤
E/P）に付し、標題化合物（5.15g）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):1765（β−ラクタム）,1709
（Ｃ＝０）,2850および1300(-S-CH3)。1H-NMR(CDCl3):
4.307（dd）,4.22（ｍ）,2.992（ｔ）,2.61（ｍ）,2.46
（ｍ）,2.395（ｓ）,2.407（ｍ）,2.105（ｍ）,1.935
（ｍ）,1.70（ｍ）,1.49（ｍ）,1.19（ｄ）,0.86
（ｓ）,0.064（ｓ）,0.048（ｓ）。
中間体４ （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−
（（Ｓ）−６′−メチルチオ−１′−オキソシクロヘキ
シル）〕−１−メチルチオアゼチジン−２−オン リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン
中1M溶液（18ml）を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン（20ml）中の中間体１（5.15g）の溶液を４分間かけ
て添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、メチルチ
オメタンスルホネート（2.27g）を添加した。反応混合
物を−78℃に30分間保持し、次に−30℃で10分間保持し
た。ジエチルエーテル（50ml）を添加し、混合物を塩化
アンモニウム飽和溶液（200ml）に注ぎ込んだ。有機層
を冷１％塩酸（２×100ml）、次いで食塩水（100ml）で
洗浄た。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、フラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離剤 EE/P）で精製して黄色
油状物として標題化合物（3.72g）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):1757（β−ラクタム）,1699
（Ｃ＝０）。1H-NMR(CDCl3):4.396（ｍ）,4.18（ｍ）,
3.5（ｍ）,3.03（dd）,2.42（ｓ）,2.2（ｍ）,2.068
（ｓ）,2.1−1.6（ｍ）,1.47（ｄ）,1.21（ｄ）,0.86
（ｓ）,0.077（ｓ）,0.065（ｓ）。
中間体５ （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｓ）−２′−
（（Ｒ）−６′−メチルチオ−１′−オキソシクロヘキ
シル））−１−メチルチオアゼチジン−２−オン（5a）
および（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチル
メチルシリルオキシエチル〕−４−（（Ｓ）−２′−
（（Ｓ）−６′−メチルチオ−１′−オキソシクロヘキ
シル）−１−メチルチオアゼチジン−２−オン（5b） リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン
中1M溶液（18ml）を−78℃、窒素下に冷却し、テトラヒ
ドロフラン（20ml）中の中間体1b（2g）の溶液を添加し
た。
添加中温度は−70℃まで上昇した。反応混合物を−78
℃で30分間、撹拌下に維持し、次にメチルチオメタンス
ルホネート（2ml）を５分間かけて慎重に添加した。さ
らに15分間撹拌した後、混合物を１時間−30℃に戻し、
次に、無水ジエチルエーテル（40ml）で希釈した。混合
物を塩化アンモニウム飽和水溶液（200ml）に注ぎ込ん
だ。有機層を１％冷塩酸溶酸（２×500ml）、次いで食
塩水（50ml）で洗浄し、乾燥した。有機層を蒸発させて
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル
／ジエチルエーテルで溶離）で精製し、標題化合物5a
（1g）を得た。（t.l.c.Rf＝0.7,溶離剤P/EE 3/7）。さ
らに溶離して黄色油状物として標題化合物5b（0.84g）
を得た。（t.l.c.Rf＝0.35,溶離剤P/EE 3/7）。
中間体5a IR(CDCl3)νmax(cm-1):1757（β−ラクタム）,1725
（Ｃ＝０）。1H-NMR(CDCl3):4.4（dd）,4.2（ｍ）,3.6
（ｍ）,2.9（dd）,2.6（ｍ）,2.45（ｍ）,2.4（ｓ）,2.
11（ｓ）,2.0−1.7（ｍ）,1.9（ｍ）,1.2（ｄ）,0.8
（ｓ）,0.04（ｓ）。
中間体5b IR(CDCl3)νmax(cm-1):1755（β−ラクタム）,1707
（Ｃ＝０）。1H-NMR(CDCl3):4.31（dd）,4.24（ｍ）,3.
52（ｍ）,3.33（dd）,2.96（ｍ）,2.45（ｓ）,2.17
（ｍ）,2.12（ｓ）,2.1−1.9（ｍ）,1.75（ｍ）,1.46
（ｍ）,1.18（ｄ）,0.86（ｓ）,0.06（ｓ）。
中間体６ （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−２′−
（（Ｓ）−６′−メチルチオ−１′−オキソシクロヘキ
シル））アゼチジン−２−オン 6a ２−メルカプトピリジン（1.63g）およびトリエチル
アミン（1.49g）を０℃、窒素下の塩化メチレン中の中
間体２（5.60g）の溶液に添加した。反応混合物を２時
間23℃で撹拌し、次に、２％冷塩酸（200ml）に注ぎ込
んだ。有機層を分離し、希塩酸（２×200ml）、次に水
（２×200ml）で洗浄した。溶媒蒸発後に得られた残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤EE/P）で精
製し、淡黄色の油状物として標題化合物6a（3.87g）を
得た。1H-NMR(CDCl3)ppm. H3 2.88（dd），H4 4.16
（ｍ）。
同様の方法で、（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ
−（ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−
（（Ｓ）−２′−（（Ｓ）−６′−メチルチオ−１′−
オキソシクロヘキシル））アゼチジン−２−オン（6b;
0.6g,1H-NMR(CDCl3)ppm.H3 2.70（ｍ），H4 3.68（d
d））を中間体5b（0.84g）から調製し、（3S,4R）−３
−（Ｒ）−１−（ｔ−（ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル−４−（（Ｓ）−２′−（（Ｒ）−６′−メチル
チオ−１′−オキソシクロヘキシル））アゼチジン−２
−オン（6c;0.5g,1H-NMR(CDCl3)ppm.H3 2.73（ｍ），H4
3.59（dd））を中間体5a（0.7g）から調製した。
中間体７ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル−４−ア
セトキシ−３〔（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕アゼチジン−２−オン ジクロロメタン（800ml）中（3S,4R）−４−アセトキ
シ−３（（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−２−アゼチジノン（112g）の撹拌氷冷溶液に、
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（73g）およびトリエ
チルアミン（80ml）を添加した。混合物を20時間室温で
撹拌し、次に水（１）および食塩水（300ml）で洗浄
した。有機層を乾燥し、蒸発させて油状物（160g）と
し、これをシクロヘキサン／酢酸エチル（95/5）（1600
ml）の混合物中に溶解し、シリカゲル（480g）で処理し
た。懸濁液を15分間撹拌し、過した。固体をシクロヘ
キサン／酢酸エチル（95/5、4.8l）で洗浄し、溶媒を蒸
発させて淡黄色油状物として標題化合物（110g）を得
た。（Rf＝0.85、ペトロール／ジエチルエーテル＝2/
1）。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):1747（Ｃ＝０）。1H-NMRa(CDC
l3):6.14（ｄ）,4.15（ｍ）,3.07（dd）,2.03（ｓ）,1.
2（ｄ）,0.9（ｓ）,0.84（ｓ）,0.22（ｓ）,0.055
（ｓ）,0.35（ｓ）,0.005（ｓ）ppm。
中間体８ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔２′−（１′−オキソシクロヘキシル〕
アゼチジン−２−オン 塩化スズ（35.4ml）を−40℃窒素雰囲気下、撹拌され
たアセトニトリル（400ml）に滴加し、白煙とともに生
じた白色固体を窒素吹きつけにより除いた。得られた懸
濁液を−10℃までもどし、アセトニトリル（300ml）中
１−トリメチルシリルオキシシクロヘキセン（60.6ml）
および中間体７の化合物（110g）の溶液を10分間内に添
加した。黄色溶液を10分間０℃で撹拌し、次に水酸化ナ
トリウム10％水溶液（１）、ジエチルエーテル（１
）および氷（500g）からなる撹拌氷冷された混合物に
注ぎ込んだ。有機層を分離し、水酸化ナトリウム（500m
l）で再度洗浄し、次に塩化アンモニウム飽和溶液で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて黄色固体（117.7g）を得た。
固体をイソプロパノール（300ml）中40℃で溶解し、次
に室温に冷却し、水（300ml）を撹拌下にゆっくり添加
し、得られた固体を０℃で30分間撹拌し、次に過し、
イソプロパノール／水の1:1混合物（100ml）で洗浄し、
15分間40℃で真空下に乾燥して、70％:30％の２′Ｒお
よび２′Ｓ異性体混合物として標題化合物（76g）を得
た（両異性体の比は、ヘキサン／エタノール（99/1）を
溶離剤としたHPLCで測定）。
中間体９ （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−４−〔６′−（１′−トリメチルシリルオキシ
シクロヘキス−１′−エニル）〕アゼチジン−２−オン ヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの1M溶液（70ml）をテトラヒドロフラン（150ml）に
添加し、混合物を窒素下に撹拌し、−70℃に冷却し、次
にテトラヒドロフラン（70ml）中中間体８の化合物（1
5.5g）の溶液を20分間かけて添加した。得られた溶液を
30分間撹拌し、クロロトリメチルシラン（10ml）を10分
間かけて添加した。反応温度を−20℃まで上昇させ、次
に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（500ml）に注ぎ
込み、得られた混合物をジエチルエーテル（300ml）で
抽出した。有機層を水（200ml）、２％氷冷塩酸溶液（3
00ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄
し、撹拌し、減圧下に蒸発させて６′Ｒと６′Ｓ異性体
の混合物として標題化合物を得た。
中間体10 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）〔２′−（Ｓ）−
６′−ヒドロキシ−１′−オキソシクロヘキシル〕アゼ
チジン−２−オン 中間体９の化合物をジクロロメタン（300ml）中に−1
0℃で溶解し、炭酸水素ナトリウム（2.85g）で処理し
た。得られた懸濁液に３−シクロパーオキシ安息香酸
（8.5g）を30分かけて滴加した。反応混合物を０℃で1.
5時間、室温で１時間撹拌し、次に固体の亜硫酸ナトリ
ウム（5g）を添加した。30分間撹拌した後、固体を過
してジクロロメタン（100ml）で洗浄した。有機層を３
％亜硫酸ナトリウム水溶液（100ml）次いで氷冷３％炭
酸水素ナトリウム水溶液（３×150ml）、および水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて黄色油状物とし、これをメタ
ノール（250ml）に溶解した。フッ化カリウム（6g）を
添加し、得られた溶液を30分間室温で撹拌し、次に塩化
アンモニウム飽和溶液（500ml）中に注ぎ込み、得られ
た混合物を酢酸エチル（３×200ml）で抽出し、合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色泡
状物（12g）とした。石油およびジエチルエーテルの（8
/2）混合物（25ml）から結晶化させて白色固体として標
題化合物（4.4g）を得た。m.p.145〜147℃。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3501（OH）,3414（NH）,1763
（Ｃ＝Ｏ）,1713（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR a (CDCl3):6.29
（ｍ）,4.20（ｍ）,4.02（dd）,3.51（ｄ）,2.93
（ｍ）,2.81（ｍ）,2.40（ｍ）,2.0−1.8（ｍ）,1.73−
1.6（ｄ）,1.03（ｄ）,0.87（ｓ）,0.0（ｓ） ppm。
中間体11 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−２′−（Ｓ）−
６′−トリメチルシリルオキシ−１′−オキソシクロヘ
キシル）〕アゼチジン−２−オン 中間体10の化合物（4.4g）を、乾燥ジクロロメタン
（100ml）中に室温で添加した。トリメチルシリルクロ
リド（7.5ml）、次いで、トリエチルアミン（11ml）を
添加し、混合物を１時間撹拌し、水（200ml）に注ぎ込
んだ。有機層を分離し、水（２×200ml）で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて痕跡量のTEAを含有する黄色油状物を
得た。油状物をメタノール（100ml）に溶解し、シリカ
ゲル（10g）で処理し、懸濁液を１時間撹拌して、次に
過した。シリカゲルを酢酸エチル（２×100ml）で洗
浄し、合わせた有機層を25℃で減圧下に蒸発させた。得
られた油状物を酢酸エチル（150ml）に溶解し、食塩水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色泡状物とし、これ
を、石油およびジエチルエーテル（1/1）混合物を溶離
剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（Rf
＝0.25）、白色泡状物として標題化合物（3.5g）を得
た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3418（NH）,1755（Ｃ＝Ｏ）,1
717（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR a (CDCl3):5.77（ｓ）,4.16
（ｍ）,4.01（ｍ）,3.95（ｍ）,3.20（ｍ）,2.86（d
d）,2.1（ｍ）,1.4（ｍ）,1.25（ｄ）,0.86（ｓ）,0.10
（ｓ）,0.07（ｓ）,0.05（ｓ） ppm。
中間体12 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔〔（Ｒ）−１′−（４
−メチルフェニルスルフィノ）ヒドラジノ〕−シクロヘ
キス−２′−イル〕アゼチジン−２−オン（12a）およ
び（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔〔（Ｓ）−１′−
（４−メチルフェニルスルフィノ）ヒドラジノ〕−シク
ロヘキス−２′−イル〕−アゼチジン−２−オン（12
b） 氷酢酸（120ml）中の中間体（1K 12.1g）の溶液に、
トシルヒドラジド（6.9g）を室温で添加した。反応液を
３時間撹拌し、ジクロロメタン（250ml）で希釈し、そ
して食塩水（２×250ml）、次いで炭酸水素ナトリウム
５％溶液でpH7となるまで洗浄し、そして食塩水（２×1
50ml）で再度洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。得られた泡状物を室温で２時間ジエチル
エーテル（60ml）とともに撹拌し、過および真空下の
乾燥の後に白色粉末として標題化合物12b（6g;m.p.187
〜189℃;t.l.c.ジエチルエーテル Rf＝0.13）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416（Ｎ−Ｈ）,3304（NNHS
O2）,1753（ラクタム）,1599（Ｃ＝N;C＝Ｃ）。1H-NMR
(CDCl3):7.80（ｄ）,7.38（bm）,7.34（ｄ）,5.65（b
s）,4.15（ｍ）,3.58（dd）,2.63（ｍ）,2.62（ｍ）,2.
44（ｓ）,2.3（ｍ）,2.08（ｍ）,1.92（ｍ）,1.78
（ｄ）,1.4（ｍ）,1.20（ｍ）,1.185（ｄ）,0.9（ｓ）,
0.077（ｓ）,0.067（ｓ）。
少量の標題化合物12b（t.l.c.による）の混在した標
題化合物12aを含む有機層を濃縮し、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離剤ジエチルエーテル／石油
エーテル 7:3）により精製し、白色粉末として標題化合
物12a（7.6g;m.p.95〜96℃;t.l.c.ジエチルエーテル Rf
＝0.32）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416（Ｎ−Ｈ）,3306（NNHS
O2）,1755（ラクタム）,1599（Ｃ＝N;C＝Ｃ）。1H-NMR
(CDCl3):7.81（ｄ）,7.40（ｍ）,7.33（ｄ）,5.60（b
s）,4.09（ｍ）,4.00（ｍ）,2.81（dd）,2.52（ｍ）,2.
44（ｓ）,2.3（ｍ）,2.0−1.8（ｍ）,1.6−1.4（ｍ）,
1.04（ｄ）,0.87（ｓ）,0.06（ｓ）,0.03（ｓ）。
中間体13 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔〔（Ｓ）−３′−シク
ロヘキス−１′−エニル〕アゼチジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（20ml）中中間体（12a 1.12
g）の溶液をゆっくり−40℃で、ジイソプロピルアミン
の撹拌溶液（無水ジイソプロピルアミン（1.35ml）およ
びヘキサン中ｎ−ブチルリチウム1.6M溶液（5.7ml）か
ら調製）に加えた。反応液をゆっくりと−20℃/0℃まで
加温し、−20℃/0℃で１時間維持した。反応混合物を再
冷却した５％塩酸溶液（20ml）に加え、酢酸エチル（２
×40ml）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム
溶液（20ml）および食塩水（20ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤ジエチルエーテル／石
油エーテル 1/1）で精製し、白色粉末として標題化合物
（0.45g、m.p.104〜106℃;t.l.c.ジエチルエーテル Rf
＝0.73）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416（Ｎ−Ｈ）,1753（ラクタ
ム）,1603（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR(CDCl3):5.82（bs）,5.81
（ｓ）,5.60（dd）,4.14（ｍ）,3.46（dd）,2.85
（ｍ）,2.24（ｍ）,2.00（ｍ）,1.85−1.70（ｍ）,1.54
（ｍ）,1.27（ｍ）,1.23（ｄ）,0.86（ｓ）,0.064
（ｓ）,0.054（ｓ）。
中間体14 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔〔１′R,2′S,3′Ｒ）
−１′,2′−エポキシシクロヘキス−３′−イル〕アゼ
チジン−２−オン ジクロロメタン（50ml）中メタンクロロ過安息香酸
（3.76g;標定55％）の溶液を塩化メチレン（50ml）中の
中間体13の溶液に０℃で滴下して加えた。溶液を室温ま
で加温し、３時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリ
ウム10％溶液（50ml）に加え、炭酸水素ナトリウム５％
溶液（２×50ml）および食塩水（50ml）で洗浄した。溶
液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／シクロヘキサ
ン3/7）で精製し、白色粉末の標題化合物（1.53g、m.p.
134〜136℃;t.l.c.ジエチルエーテルRf＝0.3）を得た。
IR (CDCl3)νmax(cm-1):3413（Ｎ−Ｈ）,1757（ラク
タム）。1H-NMR(CDCl3):5.85（bm）,4.22（ｍ）,3.77
（dd）,3.16（ｔ）,3.12（ｍ）,3.01（ｍ）,2.00−1.7
（ｍ）,1.55（ｍ）,1.4（ｍ）,1.24（ｄ）,1.22（ｍ）,
0.87（ｓ）,0.67（ｓ）。
中間体15 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−６′−
（（Ｓ）−２′アジド−１′（Ｒ）−ヒドロキシシクロ
ヘキス−６′−イル〕アゼチジン−２−オン 窒素下メタノール（150ml）中中間体14（1.5g）の溶
液に、硫酸マグネシウム７水塩（1.135g）およびアジ化
ナトリウム（0.9g）を添加した。得られた混合物を一夜
還流し、水（150ml）に注ぎ込み、ジクロロメタン（３
×150ml）で抽出し、乾燥し、蒸発させて標題化合物
（1.49g、m.p.124〜125℃;t.l.c.シクロヘキサン／酢酸
エチル 3/7（Rf 0.68）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3600,3416,2101,1755。1H-NMR
(300MHz，CDCl3):6.02（bs）,4.16（ｍ）,3.78（ｍ）,
3.72（ｍ）,3.60（dd）,2.99（ｍ）,2.27（bm）,2.0−
1.4（ｍ）,1.24（ｍ）,1.28（ｄ）,0.89（ｓ）,0.098
（ｓ）,0.092（ｓ）ppm。
中間体16 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−６′−
（（Ｓ）−２′−アジド−１′−オキソシクロヘキス−
６′−イル）〕アゼチジン−２−オン 窒素下、乾燥ジクロロメタン（50ml）中のピリジニウ
ムクロロホルメート（6.67g）の混合物に、ジクロロメ
タン（200ml）中の中間体15の溶液を添加した。混合物
を室温で一夜撹拌し、フロリジルで過し、得られた溶
液を減圧下に蒸発させた。油状の残留物を、溶離剤とし
てシクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）混合物を用いた
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物
（4g;m.p.134〜135℃分解;t.l.c.ジエチルエーテル Rf
＝0.68）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416,2104,1759,1720。1H-NMR
(300MHz，CDCl3):5.77（bs）,.2（ｍ）,4.04（ｍ）,3.0
0（ｍ）,2.9（ｍ）,2.15−1.3（ｍ）,1.21（ｄ）,0.87
（ｓ）,0.074（ｓ）,0.065（ｓ）ppm。
中間体17 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−６′−
（（Ｓ）−２′−アリルオキシカルボニルアミノ−１′
−オキソシクロヘキス−６′−イル）〕アゼチジン−２
−オン 中間体16（4g）を酢酸エチル（300ml）に溶解し、10
％Pb/C（3g）を添加し、混合物を２時間３気圧で水素化
した。更に触媒（1g）を添加し、水素化を２時間継続し
た。混合物をセライトパッドで過し、得られた溶液を
アクリルクロロホルメート（1.7g）およびピリジン（1.
12g）で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌下に
維持し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（350ml）に
注ぎ込んだ。有機層を１％塩酸（２×150ml）、次に５
％炭酸水素ナトリウム溶液（２×150ml）および食塩水
（100ml）で洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させた。残
留物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（1/1）混合物を
溶離剤としたシリカカラム上フラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、油状物として標題化合物（2g;t.l.c.シ
クロヘキサン／酢酸エチル 3/7 Rf＝0.4）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3414,1765,1709。1H-NMR(300M
Hz，CDCl3):6.05（ｓ）,5.9（ｍ）,5.64（bd）,5.26
（ｍ）,4.56（ｍ）,4.4−4.1（ｍ）,4.05（dd）,2.9
（ｍ）,2.75（ｍ）,2.60（ｍ）,2.0−1.2（ｍ）,1.02
（ｄ）,0.86（ｓ）,0.06（ｓ）。
中間体18 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（１″S,2″R,6″Ｓ）
−１″−ヒドロキシ−２″−シアノ−シクロヘキス−
６″−イル〕−アゼチジン−２−オン 中間体14（2.4g）をジメチルホルムアミド（80ml）お
よび水（40ml）の混合物中に溶解し、シアン化カリウム
（1g）を添加し、混合物を60℃で８時間加温し、エーテ
ル（150ml）で希釈し、水（150ml）で２回洗浄した。有
機層を乾燥し、減圧下に蒸発させて粗製の油状物とし、
これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤エーテル／酢酸エチル 8/2 Rf＝0.4）で精製
し、白色固体として標題化合物（1.7g）を得た。
IR(cm-1):3611（OH）,3416（NH）,1755（CO）。NMR
（ppm）:6.12（bs）,4.18−4.16（ｍ）,3.60（dd）,3.0
（dd）,2.94（ｍ）,2.74（bs）,2.0−1.87（ｍ）,1.85
−1.6（ｍ）,1.6−15（ｍ）,1.29（ｄ）,0.89（ｓ）,0.
09（ｓ）。
中間体19 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１′−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（１″R,2″R,6″
Ｒ）−１′−ヒドロキシ−２″−（アリルオキシカルボ
ニルアミノメチル）シクロヘキス−６″−イル〕−アゼ
チジン−２−オン 中間体18（1.7g）を酢酸（15ml）中に溶解し、２酸化
白金（40mgr）を添加し、混合物を3.5時間水素化（１気
圧）し、次にセライトパッド上で過し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。残留物を０℃で乾燥塩化メチレン（80m
l）に再溶解し、Ｎ−エチルピペリジン（1.8ml）おらび
アリルクロロホルメート（0.55ml）を添加し、得られた
混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて粗
製の物質とし、これを酢酸エチル（100ml）に再溶解
し、食塩水（50ml）で２回洗浄した。有機層を乾燥し、
減圧下に蒸発させて油状物とし、シリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸
エチル 60/40 Rf＝0.5）で精製し、白色固体として標題
化合物（0.7g）を得た。
IR(cm-1):3454（NH）,3416（NH）,1751（CO）,1720
（CO）。NMR（ppm）:6.32（ｓ）,5.9（ｍ）,5.06
（ｔ）,4.55（ｍ）,4.18（ｍ）,3.78−3.6（ｍ）,3.26
（ｍ）,3.07−2.7（ｍ）,1.89（ｍ）,1.83−1.2（ｍ）,
1.28（ｄ）,0.88（ｓ）,0.1（ｓ）,0.09（ｓ）。
中間体20 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１′−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２″R,6″Ｒ）−
１″−オキソ−２″−（アリルオキシカルボニルアミノ
メチル）シクロヘキス−６″−イル）〕−アゼチジン−
２−オン 中間体19（0.7g）を塩化メチレン（50ml）に溶解し、
ピリジニウムクロロホルメート（1.1g）を激しく撹拌し
ながら添加した。2.5時間後、混合物をセライトパッド
上で過し、塩化メチレン（150ml）で希釈し、５％冷
塩酸（20ml）、次いで、炭酸水素ナトリウム（10ml）で
洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ油状物と
し、これを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル30/70 Rf＝0.
3）で精製し、白色固体として標題化合物（0.48g）を得
た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3456および3439（NH）,1759
（CO）,1720および1718（CO）,1603（Ｃ＝Ｃ）。NMR（d
ppm）:6.02（bs）,5.98（ｍ）,5.23（ｍ）,5.12（b
t）,4.5（ｍ）,4.21（ｍ）,4.05（ｍ）,13.35（ｍ）,2.
92（bs）,2.68（ｍ）,2.58（ｍ）,2.1−1.55（ｍ）,1.3
2−1.2（ｍ）,1.04（ｄ）,0.87（ｓ）,0.06（ｓ）。
中間体21 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１′−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−６′−
（２′−イソプロポキシ−１′−オキソシクロヘキス−
２′−エン−イル））アゼチジン−２−オン（21a）お
よび（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｓ）−６′−
（２′−イソプロポキシ−１′−オキソシクロヘキス−
２′−エン−イル））アゼチジン−２−オン（21b） 不活性雰囲気下、−78℃で、ヘキサン中リチウムビス
（トリメチルシリル）アミドの1M溶液（486ml）および
無水THF（300ml）の混合物に、無水THF（100ml）中の２
−イソプロポキシ−２−シクロヘキセノン（30g）の溶
液を滴下して加えた。温度を−78℃でさらに30分間維持
し、次に無水THF（100ml）中の（3S,4R）−４−アセト
キシ−３−（（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−２−アゼチジノン（46.5g）の溶液を滴下
して加えた。反応を−78℃で10分間維持し、次に塩化ア
ンモニウムの冷飽和溶液（300ml）に注ぎ込み、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を１％塩酸冷溶液（150m
l）および炭酸水素ナトリウム冷飽和溶液で洗浄後、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。黄色
の油状の残留物を石油エーテルで処理した。過後、標
題化合物21aを白色固体として得た（8.4g;m.p.130℃分
解;t.l.c.シクロヘキサン／酢酸エチル4/6 Rf＝0.2
1）。
IR（ヌジュール），νmax(cm-1):3233（NH）,1759
（Ｃ＝O β−ラクタム）,1680（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR(CDCl
3):5.92（ｔ）,5.75（bs）,4.29（ｍ）,4.2（ｍ）,2.99
（dd）,2.59（ｍ）,2.52（ｍ）,2.09（ｍ）,1.9（ｍ）,
1.27（ｄ）,1.25（ｄ）,1.23（ｄ）,0.86（ｓ）,0.06
（ｓ） ppm。
母液を減圧下に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、油状物とし標題化合物21b（9.2g;t.l.c.シ
クロヘキサン／酢酸エチル4/6 Rf＝0.21）を得た。
IR（ヌジュール），νmax(cm-1):3425（NH）,1755
（Ｃ＝O β−ラクタム）,1684（Ｃ＝Ｏ）,1684（Ｃ＝
Ｏ）,1624（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR(CDCl3):6.35（bs）,5.95
（ｍ）,4.2（ｍ）,3.6（dd）,2.75（ｍ）,2.5（ｍ）,2.
44（ｍ）,2.07（ｍ）,1.7（ｍ）,1.27（ｄ）,1.25
（ｄ）,0.86（ｓ）,0.07（ｓ）,0.057（ｓ）ppm。
中間体22 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−（（Ｒ）−６′−（２′
−イソプロポキシ−１′−ヒドロキシシクロヘキス−
２′−エン−６′−イル））アゼチジン−２−オン メタノール（100ml）および水（30ml）中の中間体14a
（5.7）の氷冷溶液に、ナトリウムボロハイドライド（5
60mg）を1.5時間内に10回に分けて添加した。添加中、
５％塩酸でpHを５〜7.5に維持した。最後に、ジクロロ
メタン（200ml）および水（100ml）を添加した。有機層
を水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸
発させて白色泡状物として標題化合物22（5.5g）を得
た。
中間体23 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（（Ｒ）−２′−
（（Ｓ）−６′−イソプロポキシ−１′−オキソシクロ
ヘキシル））〕アゼチジン−２−オン（23a）および（3
S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（（Ｒ）−２′−（（Ｓ）
−６′−イソプロポキシ−１′−オキソシクロヘキシ
ル））〕アゼチジン−２−オン（23b） 中間体22（5.5g）をエタノール（100ml）に溶解し
た。次に、10％Pb/C（0.5g）を添加し、混合物を４時間
３気圧で水素化した。触媒を過して除き、溶液を減圧
下に蒸発させた。油状の残留物（5g）を無水ジクロロメ
タン（150ml）に溶解し、ピリジニウムクロロホルメー
ト（4.2g）を添加した。反応混合物を６時間20℃で撹拌
し、さらにピリジニウムクロロホルメート（2.8g）を添
加した。反応液を更に４時間撹拌し、次に、ジエチルエ
ーテル（100ml）で希釈し、デカンテーションにより黒
色のガム状物から分離し、これを２回ジエチルエーテル
で洗浄した。有機溶液を合わせ、減圧下に濃縮し、油状
の残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン 9/1混合物を
用いたクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題
化合物23aを得た（0.8g;t.l.c.酢酸エチル／シクロヘキ
サン 1/1 Rf＝0.5）。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416（NH）,1755（Ｃ＝Ｏβ−
ラクタム）,1705（Ｃ＝Ｏケトン）。1H-NMR(CDCl3):5.8
9（bs）,4.17（ｍ）,3.97（ｍ）,3.78（ｍ）,3.53
（ｍ）,3.15（ｍ）,2.86（dd）,2.13（ｍ）,2.10
（ｍ）,1.8−1.4（ｍ）,1.24（ｄ）,1.13（ｄ）,0.88
（ｓ）,0.08（ｓ）,0.06（ｓ）ppm。
更に溶離を行なって、白色固体として標題化合物23b
（1g;m.p.121℃;t.l.c.酢酸エチル／シクロヘキサン 1/
1 Rf＝0.28）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416（NH）,1759（Ｃ＝O β−
ラクトン）,1722（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR(CDCl3):5.7（b
s）,4.18（ｍ）,4.09（ｍ）,3.97（dd）,3.6（ｍ）,2.8
（dd）,2.55（ｍ）,2.3（ｍ）,2.1（ｍ）,1.98（ｍ）,
1.8−1.6（ｍ）,1.22（ｄ）,1.14（ｄ）,0.8（ｓ）,0.0
7（ｓ）,0.06（ｓ）ppm。
中間体24 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−６′−（２′
−シクロペンチルオキシ−１′−オキソシクロヘキス−
２′−エン−６′−イル））アゼチジン−２−オン（24
a）および（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｓ）−６′
−（２′−シクロペンチルオキシ−１′−オキソシクロ
ヘキス−２′−エン−６′−イル））アゼチジン−２−
オン（24b） ヘキサン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
の1M溶液（140ml）および無水THF（70ml）の混合物に、
不活性雰囲気下、−78℃で、無水THF（70ml）に溶解し
た２−シクロペンチルオキシ−２−シクロヘキセノン
（8.5g）を添加した。温度を40分間−78℃に維持し、次
に無水THF（70ml）中の（3S,4R）−４−アセトキシ−３
−（（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
−２−アゼチジノン（11.25g）の冷溶液を添加した。反
応混合物を５分間−78℃に維持し、次にジエチルエーテ
ル（225ml）、10％塩酸（63ml）、水（180ml）および飽
和硫酸アンモニウム溶液（180ml）の冷混合物に注ぎ込
んだ。有機層を10％塩酸（２×70ml）および食塩水（３
×70ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル
の9/1〜8/2混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、２種類の標題化合物24aおよび24bの等モ
ル混合物（6.82g）を得た。標題化合物はTHF/石油1/5か
ら結晶させることにより得た（2.1g,m.p.111〜113℃;t.
l.c.シクロヘキサン／酢酸エチル1/1 Rf＝0.29）。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3412（NH）,1757（Ｃ＝O β−
ラクタム）,1688（Ｃ＝）,1626（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR(CDC
l3):5.85（ｔ）,5.67（sa）,4.4（ｍ）,4.3（dd）,4.2
（ｍ）,2.98（dd）,2.57（ｍ）,2.50（ｍ）,2.1（ｍ）,
1.9（ｍ）,1.5（ｍ）,1.22（ｄ）,0.83（ｓ）,0.05
（ｓ）。
母液を減圧下に蒸発させて少量の24a化合物を含有す
る標題化合物24bを得た（2.45g;t.l.c.シクロヘキサン
／酢酸エチル 1/1 Rf＝0.29）。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3425（NH）,1757（Ｃ＝O β−
ラクタム）,1684（Ｃ＝Ｏ）,1624（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR(C
DCl3):6.38（sa）,5.87（ｍ）,4.41（ｍ）,4.17（ｍ）,
3.60（dd）,2.75（ｍ）,2.49（ｍ）,1.20（ｍ）,1.7−
1.6（ｍ）,1.235（ｄ）,0.86（ｓ）,0.068（ｓ）,0.054
（ｓ）。
中間体25 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（（２′R,6′Ｓ）−
（２′−シクロペンチルオキシ−１′−オキソシクロヘ
キス−６′−イル））アゼチジン−２−オン 中間体24b（3.2g）を酢酸エチル（290ml）に溶解し、
10％Pd/C（1.35g）を添加し、混合物を１時間３気圧で
水素化した。触媒をセライトパッドで過して除き、溶
液を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル／シクロ
ヘキサン9/1〜7/3の混合物を用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、白色泡状物として標題化合物
（1.2g、t.l.c.シクロヘキサン／酢酸エチル1/1 Rf＝0.
45）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3418（NH）,1755（Ｃ＝Ｏβ−
ラクタム）,1722（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR(CDCl3):6.097（s
a）,4.15（ｍ）,4.01（ｍ）,3.905（ｍ）,3.67（dd）,
2.69（ｍ）,2.43−2.22（ｍ）,2.10（ｍ）,2.00−1.90
（ｍ）,1.83−1.50（ｍ）,1.33（ｍ）,1.22（ｄ）,0.86
（ｓ）,0.075（ｓ）,0.049（ｓ）。
中間体26 ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シク
ロヘキサノン ２−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン（8.8g）、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（10g）およびイミダ
ゾール（4.6g）をDMF（100ml）に室温で溶解した。得ら
れた混合物を２時間撹拌し、石油エーテル（200ml）に
注ぎ込んだ。有機層を２回10％冷炭酸水素ナトリウム
（60ml）で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤；シクロヘキサン／酢
酸エチル95/5 Rf＝0.7）で精製し、黄色油状物として標
題化合物（13.6g）を得た。
IR（νmaxcm-1）:3670および1703。NMR（d ppm）:3.9
6（dd）,3.555（dd）,2.47（ｍ）,2.4−2.2（ｍ）,2.04
（ｍ）,1.89（ｍ）,1.65（ｍ）,1.40（ｍ）,0.87
（ｓ）,0.048（ｓ）,0.044（ｓ）。
中間体27 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２″R,6″Ｓ）−
２″（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１″
−オキソシクロヘキス−６″−イル〕アゼチジン−２−
オンおよび（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２″S,
6″Ｒ）−２″（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−１″−オキソシクロヘキス−６″−イル〕アゼチ
ジン−２−オン 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（28.3ml）を窒素
下、−50℃に冷却した乾燥THF（150ml）中のヘキサン中
ブチルリチウム1.6M溶液（125ml）の撹拌溶液に滴加し
た。得られた混合物を５℃に10分間加温し、−78℃に冷
却し、乾燥THF（100ml）中の中間体26（23g）を−70℃
で滴下して添加した。１時間後、（3S,4R）−４−アセ
トキシ−３−（（Ｒ）（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−２−アゼチジノン（27.5g）を添加し、得
られた混合物を−78℃で40分間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液（300ml）に注ぎ込み、酢酸
エチル（250ml）で２回抽出し、有機層を乾燥し、減圧
下に蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマ
トグラフィー（溶離剤；シクロヘキサン／酢酸エチル 9
0/10 Rf＝0.3）で精製し、黄色固体として標題化合物
（17g）の混合物を得た。
IR（νmaxcm-1）:3582,1755（COβ−ラクタム）,161
2。NMR（d ppm）:6.1−5.7（bs＋bs＋bs）。4.18
（ｍ）,4.06（ｍ）,3.97（ｍ）,3.90（ｍ）,3.15
（ｍ）,3.74（ｍ）2.86（ｍ）,2.7−2.5（ｍ）,2.40
（ｍ）,2.14（ｍ）,2.1−1.6（ｍ）,1.32（ｍ）,1.24
（ｄ）,1.17（ｄ）,0.87（ｓ＋ｓ＋ｓ）,0.05（ｍ）。
中間体28 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′Ｓ）−（（６′
R,S）−６′−ヨード−１′−オキソシクロヘキス−２
−イル）〕アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、−78℃に冷却された、無水THF（70m
l）に溶解した、ヘキサン中リチウムビス（トリメチル
シリル）アミドの撹拌1M溶液（48.7ml）に、THF（70m
l）中中間体1a（7.2g）の溶液を添加した。得られた混
合物を1.5時間−70℃で撹拌し、−78℃に冷却し、無水T
HF（20ml）中のヨウ素（7.4g）の溶液をゆっくり添加し
た。溶液を更に10分間撹拌し、食塩水（250ml）を−78
℃で添加した。得られた混合物をエーテル（150ml）で
２回抽出し、有機層を２回飽和亜硫酸ナトリウム溶液
（100ml）、および、水（100ml）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、粗製の
物質（9.5g）を更に精製することなく用いた。
中間体29 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′Ｓ）−２′
（（６′Ｓ）−６′−フェニルチオ−１′−オキソシク
ロヘキス−２′−イル）〕アゼチジン−２−オン29a （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′Ｓ）−２′
（（６′Ｒ）−６′−フェニルチオ−１′−オキソシク
ロヘキス−２′−イル）〕アゼチジン−２−オン29b チオフェノール（7.424g）を、撹拌下、水（740ml）
中水酸化カリウム（5.33g）の溶液に溶解した。得られ
た溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド（1.52g）
次いで塩化メチレン（500mml）中の中間体28（15.2g）
の溶液を添加した。得られた混合物を16時間撹拌した。
有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。
残留物をクロマトグラフィー（溶離剤；シクロヘキサン
／酢酸エチル7/3）に付し、チオフェノール（4.9g）お
よび標題化合物29aおよび29bおよび中間体1Aの混合物
（5.34g）を得た。混合物を、石油エーテル40−60/ジエ
チルエーテル9/1を溶離剤としたクロマトグラフィーに
付し、第１の溶出物質として標題化合物29a（0.1g）お
よび第２の溶出物質として標題化合物29aおよび29bの混
合物（1.1g）を得た。第２の溶出物質を更にHPLC（シリ
カ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル8/2、10ml/分、UV検知27
5nm）で精製し、白色固体として標題化合物29a（0.7g;
m.p.116〜117℃、シクロヘキサンより）および明黄色固
体として標題化合物29b（0.12g;m.p.65〜67℃）を得
た。
標題化合物29a 1H-NMR（ppm）:7.4−7.2（ｍ）,5.8（bs）,4.13
（ｍ）,3.9（ｍ）,3.8（ｍ）,3.46（ｍ）,2.75（dd）,
2.3（ｍ）,2.2（ｍ）,2.00（ｍ）,1.8（ｍ）,1.6
（ｍ）,1.18（ｄ）,0.8（ｓ）,0.019（ｓ）。
標題化合物29b 1H-NMR（ppm）:7.4−7.3（ｍ）,5.77（bs）,4.17
（ｍ）,4.11（ｍ）,3.95（ｍ）,2.8（dd）,2.6（ｍ）,
2.4（ｍ）,2.2（ｍ）,2.00（ｍ）,1.7（ｍ）,1.4
（ｍ）,1.23（ｄ）,0.86（ｓ）,0.06（ｓ）,0.055
（ｓ）。
中間体30 （3R,4S）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′S,6′Ｒ）−
２′−メトキシ−１′−ヒドロキシシクロヘキス−６′
−イル）〕アゼチジン−２−オン メタノール（10ml）中の中間体14（0.1g）の溶液に、
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（10mg）を０℃で添加
した。得られた混合物を２時間22℃で撹拌し、ジエチル
エーテル（30ml）に注ぎ込み、食塩水（２×50ml）で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて白色粉末として粗製の標題化
合物（70mg;t.l.c.ジエチルエーテル Rf＝0.20）を得
た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3700,3609,3418,1753。1H-NMR
(300MHz,CDCl3):5.85（bs）,4.18（ｍ）,3.88（bm）,3.
64（dd）,3.34（ｓ）,3.30（ｍ）,2.95（ｍ）,1.8
（ｍ）,1.8−1.4（ｍ）,1.27（ｄ）,0.88（ｓ）,0.08
（ｓ）。
中間体31 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′S,6′Ｒ）−
２′−メトキシ−１′−オキソシクロヘキス−６′−イ
ル）〕アゼチジン−２−オン 乾燥ジクロロメタン（8ml）中の中間体30（70mg）の
溶液に、乾燥ジクロロメタン中のピリジニウムクロロホ
ルメート（80ml）の混合物を窒素下に添加した。得られ
た混合物を４時間22℃で撹拌し、次に、ジエチルエーテ
ル（30mg）で希釈し、デカンテーションにより黒色ガム
状物から分離し、フロリジルで過した。有機溶液を減
圧下に蒸発させ、淡黄色粉末として標題化合物（30mg;
t.l.c.シクロヘキサン／酢酸エチル4/6 Rf＝0.43）を得
た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3418,1715,1718。1H-NMR(300M
Hz,CDCl3):5.84（sa）,4.18（ｍ）,3.99（ｍ）,3.57
（ｍ）,3.28（ｓ）,3.10（ｍ）,2.876（dd）,2.24
（ｍ）,2.08（ｍ）,1.98（ｍ）,1.68（ｍ）,1.56
（ｍ）,1.248（ｄ）,0.87（ｓ）,0.075（ｓ）,0.063
（ｓ）。
中間体32 （3R,4S）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（１′S,2′S,6′Ｒ）
−２′−メチルアミノ−１′−ヒドロキシシクロヘキス
−６′−イル）〕アゼチジン−２−オン 96％エタノール（150ml）および水（50ml）中の中間
体14（5g）の溶液に、塩化アンモニウム（1.67g）およ
びメチルアミン（水中40重量％溶液;30ml）を添加し
た。得られた混合物を15時間還流し、次にジクロロメタ
ン（150ml）および食塩水（400ml）の混合物に注ぎ込ん
だ。水層をジクロロメタン（２×120ml）で抽出し、有
機層を食塩水（150ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させて白色泡状物として標題化合物を
得た（5.2g;t.l.c. CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23/7/0.5 Rf＝
0.75）。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416,1753。1H-NMR(300MHz,CD
Cl3):6.26（bs）,4.20（ｍ）,3.80（ｍ）,3.72（dd）,
3.13（ｍ）,2.67（ｍ）,2.49（ｓ）,2.02（ｍ）,1.7−
1.2（ｍ）,1.31（ｄ）,0.91（ｓ）,0.12（ｓ）。
中間体33 （3R,4S）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（１′S,2′S,6′Ｒ）
−２′−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）−１′−ヒドロキシシクロヘキス−６′−イ
ル）〕アゼチジン−２−オン 窒素下０℃で、乾燥ジクロロメタン（120ml）中の中
間体32（5.2g）の溶液に、アリルクロロホルメート（2.
2ml）および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（3.5m
l）を添加した。反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次
にジクロロメタン（60ml）で希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（２×100ml）、炭酸水素ナトリウム５％溶
液（100ml）、食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をジエ
チルエーテル中の磨砕により精製し、白色粉末として標
題化合物（4.54g;m.p.159〜161℃;t.l.c.ジクロロメタ
ン／メタノール9/1 Rf＝0.64）を得た。
IR:νmax(CDCl3) 3414,1753,1688cm-1。1H-NMR(300MH
z,CDCl3):6.2（bs）,5.9（ｍ）,5.2（ｍ）,4.6（ｍ）,
4.2（ｍ）,4.04（ｍ）,3.87（dd）,3.8（ｍ）,3.17（d
d）,2.86（ｓ）,2.26（ｍ）,1.8−1.2（ｍ）,1.30
（ｄ）,0.89（ｓ）,0.10（ｓ）,0.09（ｓ）。
中間体34 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′S,6′Ｒ）−
２′−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１′−オキソシクロヘキス−６′−イル）〕アゼ
チジン−２−オン 方法Ａ 乾燥ジクロロメタン（50ml）中の中間体33（1.8g）の
溶液に、窒素下、ピリジニウムクロロホルメート（2.2
g）を添加した。反応混合物を５時間22℃で撹拌し、フ
ロリジルで過し、酢酸エチル（200ml）で洗浄し、得
られた溶液を減圧下に蒸発させた。油状の残留物を、溶
離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル 1/1混合物を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、白色
粉末として標題化合物（1.0g;m.p.140〜142℃）を得
た。
方法Ｂ −70℃の窒素下、乾燥ジクロロメタン（15ml）中のオ
キサリルクロリド（3.35ml）の溶液に、乾燥ジクロロメ
タン（40ml）中のジメチルスルホキシド（3.35ml）の溶
液を15分間で滴加した。15分後、乾燥ジクロロメタン
（35ml）中の中間体33（4.34g）の溶液を20分間で滴加
し、溶液を２時間−70℃で撹拌し、次に、トリエチルア
ミン（14ml）を10分間−40℃まで加温しながら添加し
た。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２×100ml）、
食塩水（２×100ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を石油エーテル（40m
l）およびジエチルエーテル（10ml）の混合物で磨砕
し、白色粉末として標題化合物（3.71g;m.p.140〜142
℃;t.l.c.ジエチルエーテルRf＝0.3）を得た。
IR:νmax(CDCl3)3414,1763,1718,1691cm-1。1H-NMR(3
00MHz,CDCl3):6.08（bs）,5.92（ｍ）,5.3−5.1（ｍ）,
4.55（ｍ）,4.20（ｍ）,4.03（dd）,2.99（ｍ）,2.85
（ｓ）,2.66（ｍ）,2.08−1.8（ｍ）,1.06（bd）,0.86
（ｓ）,0.06（ｓ）ppm。
中間体35 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′S,6′Ｒ）−
２′−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１−オキソシクロヘキス−６′−イル）−１−ア
リルオキサリル〕−アゼチジン−２−オン 乾燥ジクロロメタン（50ml）中の中間体34（3.77g）
の溶液に、22℃、窒素下で、固体炭酸カリウム（0.15
g）、次いでアリルオキサリルクロリド（3ml）を添加し
た。トリエチルアミン（6ml）を５分間かけて添加し
た。反応混合物を45分間22℃で撹拌し、次に飽和塩化ア
ンモニウム溶液（２×90ml）、食塩水（２×90ml）で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として石
油エーテル／ジエチルエーテル1/1混合物を用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色の油状物と
して標題化合物（4.0g;t.l.c.ジエチルエーテルRf＝0.7
6）を得た。
IR:νmax(CDCl3)1809,1753,1703cm-1。1H-NMR(300MH
z,CDCl3):5.97（ｍ）,5.3（ｍ）,5.25（ｍ）,4.79
（ｍ）,4.65（ｍ）,4.55（ｍ）,4.54（ｍ）,4.30
（ｓ）,3.24（ｍ）,2.87（ｍ）,2.87（ｓ）,2.2−1.8
（ｍ）,1.1（ｄ）,0.84（ｓ）,0.06（ｓ）ppm。
中間体36 ２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−シクロヘキサノ
ン ２量体２−ヒドロキシシクロヘキサノン（13.7g）、
２−ベンジルオキシエタノール（20g）およびｐ−トル
エンスルホン酸（2g）の混合物をDean Stark装置のつい
た丸底フラスコ中、キシレン（500ml）に溶解し、10時
間還流した。得られた溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウ
ム（３×50ml）で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。
粗製の油状物を、シクロヘキサン／酢酸エチル60/40溶
離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物20g（Rf＝0.5）を得た。
IR CDCl3(cm-1):1722（Ｃ＝Ｏ）,1603（Ｃ＝Ｃ）。1H
-MNR(300MHz,CDCl3)化学シフト（ppm,TMS）:7.32
（ｍ）,4.55（dd）,3.92（ｍ）,3.83（ｍ）,3.64
（ｍ）,3.60（ｍ）,2.48（ｍ）,2.24（ｍ）,1.93
（ｍ）,1.8−1.55（ｍ）。
中間体37 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）２′−〔（Ｓ）
６′−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１′−オキソ
シクロヘキシル〕〕−アゼチジン−２−オン 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（12.7g）を、−70
℃窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン（150ml）中の
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム溶液（33ml）に滴下
した。次に反応混合物を10℃に加温し、再度−70℃に冷
却し、中間体36（18.72g）を、温度を−70℃に維持しな
がらゆっくり添加した。添加終了後、溶液をその温度の
まま15分間維持し、次にTHF（200ml）に溶解した中間体
Ａ（11.48g）を、温度を−70℃未満に維持しながら30分
間かけて添加した。５分後、塩化アンモニウム（100ml
飽和溶液）および塩酸（200ml 10％溶液）の混合物を用
いて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下にに濃縮して、シクロヘ
キサン／酢酸エチル 85/15〜30/70を溶離剤とするフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（2.2
g;Rf＝0.65）を得た。
IR CDCl3(cm-1):3418（NH）,1757（Ｃ＝O ラクタ
ム）,1718（Ｃ＝Ｏ）,1603（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR 300MHz,
CDCl3，化学シフト（ppm,TMS）:7.32（ｍ）,5.71（ｓ幅
広）,4.56（ｓ＋ｍ）,4.18（ｍ）,3.99（ｍ）,3.73
（ｍ）,3.6−3.5（ｍ）,3.15（ｍ）,2.87（dd）,2.30
（ｍ）,2.10（ｍ）,1.80−1.50（ｍ）,1.19（ｄ）,0.86
（ｓ）,0.07（ｓ＋ｓ）。
中間体38 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）２′−〔（Ｓ）
６′−（２−アジドエトキシ）−１′−オキソシクロヘ
キシル〕〕アゼチジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の中間体37（3.
7g）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（2.6g）およ
びアジ化ナトリウム（1.8g）を添加した。４臭化炭素
（3.4g）を10分間かけて添加した。２時間後、得られた
混合物をジエチルエーテル（50ml）で希釈し、水（30m
l）で３回洗浄した。有機層を乾燥し、真空下に蒸発さ
せた。残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン7/3混合
物を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付し、無色油状物として標題化合物（2.6g;t.l.c.酢酸
エチル／シクロヘキサン9/1 Rf＝0.8）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3161（Ｎ−Ｈ）,1759（ラクタ
ム）,1707（Ｃ＝Ｏ）。1H-NMR(CDCl3):5.84（sa）,4.18
（ｍ）,4.00（ｍ）,3.71（ｔ）,3.60（ｍ）,3.49
（ｍ）,3.35（ｍ）,3.12（ｍ）,2.88（dd）,2.25
（ｍ）,2.20−2.00（ｍ）,1.6（ｍ）,1.22（ｄ）,0.86
（ｓ）,0.06（ｓ）,0.05（ｓ）。
中間体39 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）２′−〔（Ｓ）
６′−（２−アジドエトキシ）−（R/S）−１′−ヒド
ロキシシクロヘキシル〕〕アゼチジン−２−オン −10℃のメチルアルコール（70ml）中の中間体38（2.
6g）の溶液に、ナトリウムボロハイドライド（0.4g）を
15分間で添加し、次に、１時間後、混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液（100ml）および酢酸エチル（２×150m
l）でクエンチングした。有機層を乾燥し、蒸発させ
て、２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物
（2.8g;t.l.c. Rf＝0.6,酢酸エチル／シクロヘキサン95
/5）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3416（Ｎ−H OH）,2108
（N3）,1753（ラクタム）。1H-NMR(CDCl3):6.32（sa）,
6.08（sa）,6.04（sa）,5.96（sa）,4.14（ｍ）,4.00−
3.00（ｍ）,3.21（dd）,2.10−1.0（ｍ）,1.32（ｄ）,
1.26（ｓ）,0.90（ｓ）,0.12（ｓ）。
中間体40 （3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）２′−〔（Ｓ）
６′−（２−アリルオキシカルボニルアミノエトキシ）
−１′−オキソシクロヘキシル〕〕アゼチジン−２−オ
ン 無水テトラヒドロフラン（100ml）中の中間体39の溶
液に、トリフェニルホスフィン（1.6g）を添加し、混合
物を36時間室温で撹拌し、次に、水（0.09ml）を添加し
た。12時間後、混合物を−５℃に冷却し、Ｎ−エチルピ
ペリジン（0.9ml）およびアリルクロロホルメート（0.8
ml）を添加した。３時間後、混合物を酢酸エチル（100m
l）で希釈し、５％塩酸冷溶液（２×30ml）で洗浄し
た。有機層を乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／シクロヘ
キサン 6/4混合物を溶離剤としてシリカゲル上で精製し
た。このようにして得られた物質をジクロロメタン（30
ml）に溶解し、40分かけてピリジニウムクロロホルメー
ト（2.6g）を添加し、混合物を還流された。４時間後、
化合物をセライト上で過し、５％塩酸冷溶液（２×20
ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、酢酸エチル／シクロ
ヘキサン2/8を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、無色油状物として標題化合物（0.75g;
t.l.c.酢酸エチル／シクロヘキサン9/1 Rf＝0.4）を得
た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3458および3418（Ｎ−Ｈ）,17
57（ラクタム）,1718（Ｃ＝Ｏ）,1603（Ｃ＝Ｃ）。1H-N
MR(CDCl3):5.92（ｍ）,5.25（ｍ）,5.10（sa）,4.56
（ｍ）,4.18（ｍ）,3.98（ｍ）,3.80−3.20（ｍ）,3.05
（ｍ）,2.88（ｍ）,2.40−1.10（ｍ）,1.22（ｄ）,0.87
（ｓ）,0.07（ｓ）,0.06（ｓ）。
中間体41 ベンジル２−〔（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２′
S,6′Ｒ）−２′−メトキシ−１″−オキソシクロヘキ
ス−６″−イル〕アゼチジン−２−オン−１−イル〕−
２−ヒドロキシアセテート 無水トルエン（5ml）中の中間体2a（0.6g）の溶液に
ベンジルグリオキシレート（0.83g）および3Aモレキュ
ラーシーブを添加した。得られた混合物を３時間還流し
てジーンスタークトラップを用いて水分を除去し、次い
で減圧下に濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン／酢
酸エチルの8/2混合物を溶離剤とするシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、２つの異性体の混合物として標題
化合物（0.67g;t.l.c.シクロヘキサン／酢酸エチル 1/
1;Rf＝0.61および0.72）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3490（Ｏ−Ｈ）,1753（Ｃ＝O
βラクタム）,1713（Ｃ＝O エステル）。1H-NMR(300 MH
z,CDCl3):7.4−7.30（ｍ）,5.54（ｄ）,5.46（ｄ）,5.3
4（ｄ）,5.16（ｄ）,4.80（ｄ）,4.21（ｍ）,4.05
（ｍ）,4.05−3.90（ｍ）,3.55（ｄ）,3.53（ｍ）,3.48
（ｍ）,3.24（ｓ）,3.23（ｓ）,3.2−3.0（ｍ）,2.94−
2.86（dd）,2.15−1.40（ｍ）,1.26（ｄ）。
中間体42 エチル２−〔（３′S,4′Ｒ）−３′−〔（Ｒ）−１″
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４′
−〔（２S,6Ｒ）−２′−メトキシ−１−オキソ
シクロヘキス−６−イル〕アゼチジン−２′−オン−
１′−イル〕−２−ヒドロキシアセテート 無水テトラヒドロフラン（5ml）中の（3S,4R）−３−
〔（Ｒ）−１′−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−〔（2S″,6R″）−２−メトキシ−１″
−オキソシクロヘキス−６″−イル〕アゼチジン−２−
オン（0.1g）の溶液に、エチルグリオキシレート（0.5
g）、N,N,N−トリエチルアミン（0.02ml）および3Aモレ
キュラーシーブを添加した。得られた混合物を22℃で17
時間撹拌し、ついで酢酸エチル（30ml）で希釈し、食塩
水（３×70ml）で洗浄し、乾燥させそして真空下に濃縮
した。粗生成物をジエチルエーテル／石油エーテル 3/7
を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て、無色の油状物として標題化合物（0.1g,2位における
異性体の混合物 1/1;t.l.c.ジエチルエーテル;Rf＝0.63
および0.51）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3524（Ｏ−Ｈ）,1747（Ｃ＝Ｏ
βラクタム）,1715（Ｃ＝Ｏ エステル）。
実施例１ 実施例1a アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウン
デク−２−エン−２−カルボキシレート ジクロロメタン200ml中中間体6a（3.85g）の氷冷溶液
に、炭酸カリウム（3g）を添加した。混合物を10分間撹
拌し、次にアリルオキサリルクロリド（5.57g）、次い
でピリジン（3.48g）を添加した。反応混合物を1.5時間
25℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、過し、
氷冷水で洗浄して乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗
製のオキサルイミド中間体（5.37g）を乾燥キシレン（1
50ml）に溶解し、トリエチルホスファイト（9.97g）で
処理した。得られた溶液を加熱し、６時間還流し、真空
下に溶媒を除去し、残留物を、溶離剤としてEE/P（3/
7）混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、黄色油状物として標題化合物（1.78g）を得
た。
IR:νmax(CDCl3)1772および1717cm-1；1H-NMR(300 MH
z,CDCl3)6.00（ｍ）,5.43（ｍ）,5.26（ｍ）,4.75
（ｍ）,4.70（ｍ）,4.17（ｍ）,3.41（ｍ）,3.20（d
d）,2.02（ｓ）,1.9〜1.7（ｍ）,1.23（ｄ）,0.88
（ｓ）および0.080（ｓ）ppm。
同様の一般的方法を用いて以下の化合物を調製した。
実施例1b アリル（8R,9R,10S,12R）−10−（１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル）−11−オキソ−１−アザ
トリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カ
ルボキシレート 実施例1c アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−エトキシ−10−（１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−
２−エン−２−カルボキシレート 実施例1d アリル（8S,9R,10S,12R）−10−（１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル）−11−オキソ−１−アザ
トリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カ
ルボキシレート 実施例1e アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−
２−エン−２−カルボキシレート 実施例1f アリル（4R,8R,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウン
デク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例1g アリル（8R,9R,10S,12R）−4,4−ジメトキシ−10−（１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−
２−エン−２−カルボキシレート 実施例1h アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−
11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデ
ク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例1i アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−11−
オキソ−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−
エン−２−カルボキシレート 実施例1j アリル（4R,8R,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２
−エン−２−カルボキシレート 実施例1k アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２
−エン−２−カルボキシレート 実施例1l アリル（4R,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−11
−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク
−２−エン−２−カルボキシレート 実施例1m アリル（8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−
2,4−ジエン−２−カルボキシレート 実施例1n アリル（8R,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−
2,4−ジエン−２−カルボキシレート 上記化合物の物理的特性および反応条件の変更につい
て、以下の表に示す。
実施例２ アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル）−11
−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク
−２−エン−２−カルボキシレート 中間体2a（0.5g）を塩化メチレン（20ml）に溶解し、
無水炭酸カリウム（150mg）を添加し、混合物を23℃窒
素下に撹拌した。アリルオキサリルクロリド（0.2m
l）、次いで、トリエチルアミン（0.2ml）に添加した。
反応混合物を40分間撹拌し、次に過した。液を水
（50ml）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）ついで
食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、油
状の残留物を乾燥キシレン（30ml）に溶解した。亜リン
酸トリエチル（2ml）を添加し、混合物を３時間140℃で
撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に
濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤CH/EA;8:
2）、無色油状物として標題化合物（80mg）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):1772（ラクタム）,1717（Ｃ＝
Ｏ）,1634（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMRδ(CDCl3):6.0（ｍ）,5.4
5（ｍ）,4.98（ｍ）,4.74（ｍ）,4.22（ｍ）,4.15（d
d）,3.28（ｓ）,3.22（ｍ）,3.21（ｍ）,2.07（ｍ）,1.
84（ｍ）,1.66（ｍ）,1.6〜1.2（ｍ）,1.25（ｄ）,0.9
（ｓ）,0.08（ｓ）ppm。
実施例３ アリル（8R,9R,10S,12R）−４−オキソ−10−（１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２
−エン−２−カルボキシレート 10％シュウ酸水溶液を、連続磁気撹拌下、塩化メチレ
ン（20ml）中のシリカゲル（10g、シリカゲル60、カラ
ムクロマトグラフィー用、70〜230メッシュ）の懸濁液
に添加した。２〜３分後、実施例1g（4.31g）を添加
し、混合物を２時間室温で撹拌した。固相を過し、固
体を塩化メチレン（200ml）で洗浄した。合わせた塩化
メチレン層を１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し、蒸発させて、黄色油状物として標題化合物（3.15
g）を得た。
IR:νmax(CDCl3)1786,1736および1696cm-1；1H-NMR(3
00 MHz,CDCl3)δ5.94（ｍ）,5.43〜5.27（ｍ）,4.75
（ｍ）,4.20（ｍ）,3.95（dd）,3.34（ｍ）,3.24（d
d）,2.6（ｍ）,2.37（ｍ）,2.25〜2.1（ｍ）,1.8〜1.6
（ｍ）,1.25（ｄ）,0.89（ｓ）および0.08（ｓ）ppm。
実施例４ アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−ヒドロキシ−10−
（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−
11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデ
ク−２−エン−２−カルボキシレート メタノール（20ml）および水（10ml）中の実施例３
（1g）の氷冷溶液に、ナトリウムボロハイドライド（18
0mg）を10分間に渡り、５回に分けて添加した。添加の
間、希塩酸（１％）でpHを４〜７に保った。次にジクロ
ロメタン（100ml）および水（100ml）を添加し、有機層
を分離し、水で洗浄し、乾燥して白色油状物として標題
化合物（980mg）を得た。
IR:νmax(CDCl3)1774および1693cm-1；1H-NMR(300 MH
z,CDCl3)δ6.21（ｓ）,5.94（ｍ）,5.45（ｍ）,5.28
（ｍ）,4.77（ｍ）,4.41（ｍ）,4.17（ｍ）,3.70（d
d）,2.93（ｍ）,2.22（ｍ）,2.09（ｍ）,1.42（ｍ）,1.
22（dd）,0.88（ｓ）,0.07（ｓ）ppm。
実施例５ 実施例5a アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル−11−オキソ−１−アザトリシ
クロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキ
シレート 乾燥テトラヒドロフラン（70ml）中の実施例1a（1.75
g）の氷冷溶液に、酢酸（2.32g）およびテトラブチルア
ンモニウムフロリド（3.05g、THF中1.0M溶液11.7ml）を
添加した。混合物を20時間25℃で撹拌し、ジエチルエー
テル（250ml）で希釈し、２％重炭酸ナトリウム水溶
液、氷水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、真
空下に蒸発させ、濃厚な油状物とし、これを、溶離剤と
してEE/P（7/3）混合物を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物（0.
52g）を得た。
IR:νmax(CDCl3)1772および1720-1；1H-NMR(300 MHz
CDCl3)δ5.96（ｍ）,5.43（dq）,5.27（dq）,4.80
（ｍ）,4.67（ｍ）,4.21（dd）,4.20（ｍ）,3.48
（ｍ）,3.25（dd）,2.01（ｓ）,2.10〜1.60（ｍ）,1.50
〜1.30（ｍ）および1.32（ｄ）ppm。
以下の化合物を同様の一般的方法を用いて調製した。
実施例5b アリル（8R,9R,10S,12R）−10−（１−ヒドロキシエチ
ル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕
ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例5c アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−エトキシ−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例5d アリル（8S,9R,10S,12R）−10−（１−ヒドロキシエチ
ル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕
ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例5e アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１−
ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ
〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレ
ート 実施例5f アリル（4R,8R,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例5g アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−ヒドロキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例5h アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例5i アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例5k アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１−
ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ
〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレ
ート 実施例5l アリル（4R,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例６ アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−ヒドロキシ）エチル）−11−オキソ−１−アザトリシ
クロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキ
シレート 乾燥テトラヒドロフラン（2ml）中に実施例２（80m
l）を溶解し、酢酸（0.09ml）、次いで、テトラヒドロ
フラン中のテトラブチルアンモニウムフロリドの1M溶液
（0.45ml）を添加した。反応液を48時間23℃で撹拌し、
次に、酢酸エチル（50ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム５％溶液（２×50ml）次いで食塩水（50ml）で抽出し
た。蒸発後の残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤CH/EA混合物）で精製し、油状物として標題化
合物20mgを得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3609（Ｏ−Ｈ）,1772（ラクタ
ム）,1717（Ｃ＝Ｏ）,1642（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR s (CDCl
3):5.96（ｍ）,5.43（ｍ）,5.27（ｍ）,4.96（ｍ）,4.8
2（ｍ）,4.68（ｍ）,4.237（ｍ）,4.19（dd）,3.25
（ｓ）,3.28（ｍ）,3.20（ｍ）,2.08（ｍ）,1.9〜1.8
（ｍ）,1.65（ｍ）,1.45（ｍ）,1.32（ｄ）ppm。
実施例７ 実施例7a アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルスルフィニル
−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−ア
ザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−
カルボキシレート −78℃で、乾燥ジクロロメタン（30ml）中の実施例5a
（0.15g）の溶液に、ジクロロメタン（10ml）中の３−
クロロパーオキシ安息香酸（0.77g）を15分間かけて滴
下して添加した。混合物を１時間−78℃で撹拌し、次に
３％亜硫酸ナトリウム水溶液次いで氷冷３％炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、
蒸発させて透明油状物として標題化合物（0.10g）を得
た。
IR:νmax(CDCl3)1778,1717および1040cm-1。1H-NMR(3
00 MHz，CDCl3)δ5.96（ｍ）,5.35（ｍ）,4.77（ｍ）,
4.23（ｍ）,3.29（ｍ）,3.10（ｍ）,2.68〜2.55（ｍ）,
2.58（ｓ）,2.2〜1.6（ｍ）,1.5〜1.4（ｍ），および1.
30（ｄ）ppm。
上記した一般方法を用い、ただし、反応温度は−40℃
として、アリル（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチルスル
フィニル−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ
−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エ
ン−２−カルボキシレート（7B）113mgを実施例5h（190
mg）および３−クロロパーオキシ安息香酸（95mg）から
調製した。
実施例８ 実施例8a カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 乾燥ジクロロメタン（3ml）および酢酸エチル（3ml）
の混合物中の実施例5a（500mg）およびトリファニルホ
スフィン（78mg）の溶液に、ジクロロメタン（4ml）中
のカリウム２−エチルヘキサノエート（246mg）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（86
mg）の溶液を添加した。混合物を30分間撹拌し、ジエチ
ルエーテル（25ml）を添加し、得られた固体を過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して黄色固体として標
題化合物（400mg）を得た。
IR:νmax（ヌジョール）1749,1701および1589cm-1；1
H-NMR(300 MHz,D2O−アセトン） s 4.53（ｍ）,4.06
（ｍ）,4.02（ｍ）,3.24（ｍ）,3.18（ｍ）,1.83
（ｓ）,1.85−1.50（ｍ）,1.4〜1.2（ｍ）および1.10
（ｄ）ppm。
上記一般法を用いて以下の化合物を調製した。詳細は
表中に示す。
実施例8b カリウム（8R,9R,10S,12R）−10−（１−ヒドロキシエ
チル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例8c カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−エトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例8d カリウム（8S,9R,10S,12R）−10−（１−ヒドロキシエ
チル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例8e カリウム（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例8f カリウム（4R,8R,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例8g カリウム（4S,8R,9R,10S,12R）−４−ヒドロキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例8h カリウム（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例8i カリウム（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例8j カリウム（4R,8R,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例8k カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチル−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例8l カリウム（4R,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例8m カリウム（4S,8R,9R,10S,12R）−４−メチルスルフィニ
ル−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−
アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２
−カルボキシレート 実施例９ カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 実施例６（17mg）を乾燥テトラヒドロフラン（2ml）
に溶解し、これに、テトラヒドロフラン（1.5ml）中
の、酢酸エチル中のカリウム２−エチルヘキサノエート
0.5モル溶液（0.1ml）、パラジウム（テトラキス）トリ
フェニルホスフィン（5mg）およびトリフェニルホスフ
ィン（3mg）から調製した溶液を添加した。反応液を20
分間23℃で撹拌し、次にエチルエーテルおよび石油エー
テルの1/1混合物で希釈した。得られた固体を過し、
エチルエーテル／石油エーテル混合物で洗浄し、乾燥
し、白色固体として標題化合物（5mg）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):1751（ラクタム）,1589（Ｃ＝
０）。1H-NMRδ(CDCl3):4.76（ｍ）,4.07（ｍ）,4.03
（ｍ）,3.26（dd）,3.08（ｓ）,2.99（ｍ）,1.84
（ｍ）,1.71（ｍ）,1.53（ｍ）,1.41（ｍ）,1.2（ｍ）,
1.11（ｄ）ppm。
実施例10 カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルスルフィニ
ル−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−
アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２
−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタンおよび酢酸エチルの1/1混合物4ml
中の実施例7a（160mg）およびトリフェニルホスフィン
（9mg）の溶液に、カリウム２−エチルヘキサノエート
（80mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（20mg）を添加した。混合物を45分間撹拌
し、乾燥ジエチルエーテル（5ml）を添加した。得られ
た固体を過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して
黄色固体として標題化合物（25mg）を得た。
IR:νmax（ヌジョール）1751cm-1；1H-NMR δ （D2
O−アセトン）:4.6（ｍ）,4.07（ｍ）,4.04（dd）,3.34
（dd）,2.93（ｍ）,2.50（ｓ）,2.22〜1.6（ｍ）,1.27
（ｍ）および1.09（ｄ）ppm。
実施例11 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−トリメチルシリルオ
キシ−10−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−11−オキソ−１−アザトリクロロ〔7.2.0.0
3,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート ジクロロメタン（50ml）中の中間体11の化合物（2.7
g）の氷冷溶液に、炭酸カリウム（1.8g）を添加した。
混合物を10分間撹拌し、トリエチルアミン（2.7ml）を
添加した。ジクロロメタン（5ml）中に溶解したアリル
オキサリルクロリドを15分間かけて滴下添加し、反応混
合物を１時間撹拌し、過し、水（３×200ml）で洗浄
し、乾燥した。溶媒を除去して得られた粗製のオキサル
イミド中間体を乾燥キシレン（50ml）に溶解し、トリエ
チルホスファイト（6.7ml）で処理した。得られた溶液
を加熱し、3.5時間還流し、溶媒を真空下に除去し、残
留物を、溶離剤として石油およびジエチルエーテル（8/
2）混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、黄色油状物として標題化合物（1.6g）を得た。
IR(CDCl3) νmax(cm-1):1771（Ｃ＝０）,1751（CO
O）,1634（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR a (CDCl3):5.96（ｍ）,5.
44（ｍ）,5.4（ｍ）,5.25（ｍ）,4.72（ｍ）,4.18
（ｍ）,4.08（dd）,3.28（ｍ）,3.145（dd）,2.0〜1.75
（ｍ）,1.6（ｍ）,1.41（ｍ）,1.32（ｍ）,1.23（ｄ）,
0.8（ｓ）,0.09〜0.06（ｓ）ppm。
実施例12 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−ヒドロキシ−10−
〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデ
ク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例11の化合物（1.4g）をテトラヒドロフラン（20
ml）に溶解し、混合物を０℃で撹拌した。酢酸（0.5m
l）、次いでテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモ
ニウムフロリドの1M溶液（2.8ml）を添加した。反応液
を45分間０℃で撹拌し、さらに、酢酸（0.5ml）および
テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフロリ
ド（1ml）を加えた。反応液を45分間撹拌し、ジエチル
エーテル（150ml）および2.5％重炭酸ナトリウム水溶液
（100ml）の撹拌氷冷混合物中に注ぎ込んだ。有機層を
水（２×200ml）、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て、透明油状物として標題化合物（1.1g）を得た。
IR(CDCl3) νmax(cm-1):1772（Ｃ＝Ｏ）,1717（CO
O）,1634（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR a (CDCl3):5.94（ｍ）,5.
48（ｍ）,5.43（ｍ）,5.25（ｍ）,4.73（ｍ）,4.20
（ｍ）,4.14（dd）,3.36（ｍ）,3.19（dd）,2.3（ｍ）,
2.1〜1.8（ｍ）,1.65（ｍ）,1.51（ｍ）,1.4（ｍ）,1.2
3（ｄ）,0.88（ｓ）,0.07（ｓ）,ppm。
実施例13 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−〔１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−
２−エン−２−カルボキシレート 実施例12の化合物（1g）を窒素下、−78℃で、ジエチ
ルエーテル（100ml）中に溶解した。メチルトリフルオ
ロメタンスルホネート（0.54ml）を添加し、次に、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（7.8ml、トルエ
ン中0.5M溶液）を２時間かけて滴下添加し、その終了時
にさらにメチルトリフルオロメタンスルホネート（0.3m
l）を添加し、次にカリウムビス（トリメチルシリル）
アミド（4ml、トルエン中0.5M溶液）を滴下添加した。
１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（30
0ml）中に注ぎ込み、分離した。有機層を１％塩酸冷溶
液（２×200ml）、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。油状の残留物を、溶離剤として石油および
ジエチルエーテル（7/3）混合物を用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、無色油状物として標題化
合物（370mg）を得た（Rf＝0.45）。
IR(CDCl3) νmax(cm-1):1772（Ｃ＝Ｏ）,1717（CO
O）,1634（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR a (CDCl3):6.0（ｍ）,5.4
5（ｍ）,4.98（ｍ）,4.74（ｍ）,4.22（ｍ）,4.15（d
d）,3.28（ｓ）,3.22（ｍ）,3.21（ｍ）,2.07（ｍ）,1.
84（ｍ）,1.66（ｍ）,1.6〜1.2（ｍ）,1.22（ｄ）,0.9
（ｓ）,0.08（ｓ） ppm。
実施例14 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート 実施例13の化合物（370mg）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（12ml）に溶解し、酢酸（0.5ml）、次いでテトラヒ
ドロフラン中テトラブチルアンモニウムフロリドの1.1M
溶液（2.85ml）を添加した。反応液を30時間室温で撹拌
し、酢酸エチル（200ml）で希釈し、５％炭酸水素ナト
リウム溶液（２×200ml）、次いで食塩水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて黄色い油状物とし、これを、溶離剤と
してジエチルエーテルを用いたクロマトグラフィーによ
り精製し（Rf＝0.4）、白色油状物として標題化合物（1
80mg）を得た。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):3609（OH）,1772（Ｃ＝Ｏ）,1
717（COO）,1642（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR S(CDCl3):5.96
（ｍ）,5.43（ｍ）,5.27（ｍ）,4.96（ｍ）,4.82
（ｍ）,4.68（ｍ）,4.237（ｍ）,4.19（dd）,3.25
（ｓ）,3.28（ｍ）,3.20（ｍ）,2.08（ｍ）,1.9〜1.8
（ｍ）,1.65（ｍ）,1.45（ｍ）,1.32（ｄ）ppm。
実施例15 カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 乾燥テトラヒドロフラン中の実施例14の化合物（420m
g）およびトリフェニルホスフィン（15mg）の溶液に、
テトラヒドロフラン（2ml）中のテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（30mg）の溶液およびカリ
ウム２−エチルヘキサノエート0.5M溶液（3mg）を急速
に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、得られた白色
固体を遠心分離し、ジエチルエーテルとテトラヒドロフ
ランの（8/2）の混合物（３×10ml）、およびジエチル
エーテル（２×10ml）で洗浄し、次に真空下に乾燥して
標題化合物（400mg）を得た。
IR （ヌジョール） νmax(cm-1):3609（OH）,1772
（Ｃ＝Ｏ）,1717（COO）,1642（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR S
（D2O−アセトン）:4.6（ｍ）,4.07（ｍ）,4.04（dd）,
3.34（dd）,2.93（ｍ）,2.50（ｓ）,2.22〜1.6（ｍ）,
1.27（ｍ）,1.09（ｄ）ppm。
実施例16 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−10−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.
2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 無水ジクロロメタン（100ml）中の中間体17（2g）の
氷冷溶液に、固体の炭酸カリウム（0.680g）を加えた。
混合物を30分間撹拌し、アリルオキサリルクロリド（0.
88g）、次いでトリエチルアミン（0.59g）を添加した。
反応混合物を１時間室温で撹拌し、次にさらにアリルオ
キサリルクロリド（0.88g）およびトリエチルアミン
（0.59g）を添加した。15分後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、過し、５％塩酸、５％炭酸水素ナト
リウム溶液および食塩水で洗浄した。溶媒を除去して得
られた粗製のオキサルイミド中間体を、乾燥キシレン
（130ml）に溶解し、トリエチルホスファイト（7.4ml）
で処理した。得られた溶液を2.5時間還流下に加熱し、
溶媒を真空下に除去して、残留物を、溶離剤としてジエ
チルエーテル／石油（9/1）混合物を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題
化合物（1.7g）を得た。
IR:νmax(CDCl3)3425,1769,1742,1649cm-1；1H-NMR(3
00 MHz，CDCl3)）6.05〜5.8（ｍ）,5.45（ｔ）,5.5〜5.
18（ｍ）,4.96（ｄ）,4.78（ｍ）,4.55（ｍ）,4.19
（ｍ）,4.12（dd）,3.16（dd）,3.06（ｍ）,1.97
（ｍ）,1.9〜1.5（ｍ）,1.4〜1.2（ｍ）,1.23（ｄ）,0.
88（ｓ）,0.07（ｓ）。
実施例17 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキ
ソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−
エン−２−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中の実施例16（0.98
g）の氷冷溶液に、酢酸（0.93g）および固体テトラブチ
ルアンモニウムフロリド３水和物（1.83g）を添加し
た。混合物を30時間室温で撹拌した後、水に注ぎ込み、
酢酸エチル（３×180ml）で抽出した。有機層を５％炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、
真空下に蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレ
ン／メタノール（9/1）混合物を用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付し、白色泡状物として標題化合
物（0.4g）を得た。
IR:νmax(CDCl3)3447,1772,1718cm-1；1H-NMR(300 MH
z,CDCl3)6.05〜5.8（ｍ）,5.45〜5.39（bt）,5.4〜5.15
（ｍ）,4.94（ｍ）,4.9〜4.6（ｍ）,4.54（ｍ）,4.21
（ｍ）,4.16（dd）,3.19（dd）,3.12（ｍ）,2.05〜1.5
（ｍ）,1.4（ｍ）,1.31（ｄ）。
実施例18 （4S,8S,9R,10S,12R）−４−アミノ−10−（１−ヒドロ
キシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.
0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の実施例17（0.4
g）および酢酸（0.24g）の溶液を15分間窒素下に撹拌し
た。次に、乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中に溶解し
たテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（0.650g）を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られ
た固体を過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、
淡黄色固体として標題化合物（0.230g）を得た。
IR:νmax（ヌジョール）3364〜2669,1767,1872,c
m-1；1H-NMR(300 MHz,D2O−アセトン）5.0（ｍ）,4.12
〜4.0（ｍ）,3.32（ｍ）,3.09（ｍ）,2.0〜1.5（ｍ）,
1.25（ｍ）,1.12（ｄ）。
実施例19 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（アリールオキシカ
ルボニルアミノメチル）−10−〔１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−11−オキソ−１−アザト
リシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カル
ボキシレート 中間体20（0.48g）を室温で乾燥塩化メチレン（20m
l）に溶解し、炭酸カリウム（1g）、次いでアリルオキ
サリルクロリド（0.18ml）およびトリエチルアミン（0.
18ml）を添加した。５時間後、混合物を過し、塩化メ
チレン（80ml）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液
および食塩水（30ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、減
圧下に蒸発させた。残留物を乾燥キシレン（100ml）に
溶解し、トリエチルホスファイト（0.8ml）およびヒド
ロキノン（0.05g）を添加し、混合物を3.5時間還流し
た。溶媒を減圧下に蒸発させて油状物とし、これをシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤エー
テルおよびシクロヘキサン 80/20、Rf＝0.7）で精製
し、黄色油状物として標題化合物（0.30g）を得た。
IR(cm-1):3450（NH）,1769（CO）,1744（CO）,1715
（CO）;NMR（ppm） 5.92（ｍ）,5.5〜5.1（ｍ）,4.9
（ｍ）,4.8〜4.5（ｍ）,4.18（ｍ）,4.11（dd）,3.72
（ｍ）,3.55（ｍ）,3.3〜3.0（ｍ）,2.0〜1.2（ｍ）,1.
36（ｔ）,1.19（ｄ）,0.86（ｓ）,0.05（ｓ）。
実施例20 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（アリルオキシカル
ボニルアミノメチル）−10−（１−ヒドロキシエチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウン
デク−２−エン−２−カルボキシレート 実施例19（0.30g）を乾燥テトラヒドロフランに溶解
し、酢酸（0.3ml）およびテトラブチルアンモニウムフ
ロリド（THF中 Ｍ溶液2.5ml）を添加し、混合物を30時
間撹拌した。混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、
２回食塩水（100ml）および５％炭酸水素ナトリウム水
溶液（80ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸
発させ、得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤、シクロヘキサンおよび酢酸
エチル 50/50 Rf＝0.1）で精製し、無色油状物として標
題化合物（0.06g）を得た。
IR（νmax cm-1）:3605（OH）,3447（NH）,1771（C
O）,1717（CO）,1620（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR (CDCl3ppm):
6.0〜5.8（ｍ）,5.5〜5.1（ｍ）,4.93（bm）,4.8〜4.6
（ｍ）,4.48（ｍ）,4.3〜4.1（ｍ）,3.73（ｍ）,3.58
（ｍ）,3.3〜3.1（ｍ）,1.75〜1.2（ｍ）,1.27（ｄ）。
実施例21 （4S,8S,9R,10S,12R）−４−（アミノメチル）−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
ン酸 実施例20（0.06g）を乾燥テトラヒドロフラン（1ml）
に溶解し、酢酸（0.036ml）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0.09g）を添加した。
混合物を１時間撹拌下に保持し、エーテル（8ml）と石
油エーテル（4ml）の混合物で希釈した。得られた固体
をエーテル（8ml）および石油エーテル（4ml）の混合物
で２回洗浄した。固体を水（5ml）に溶解し、逆相シリ
カゲルＣ−18クロマトグラフィー（溶離剤、水）に付
し、溶液を凍結乾燥して白色固体として標題化合物（0.
04g）を得た。
IR（ヌジョール，cm-1）3300〜2650（NH3+,OH,NH2）,
1751（CO）,1582（Ｃ＝C,CO）。1H-NMR(D2O ppm):7.62
（ｍ）,4.78（ｍ）,4.07（ｍ）,4.00（dd）,3.9〜3.65
（ｍ）,3.24（ｍ）,3.3〜2.9（ｍ）,2.1〜1.95（ｍ）,
1.8〜1.4（ｍ）,1.3〜1.0（ｍ）,1.11（ｄ）,1.02（d
d）,UV（ν max nm）:268.5。
実施例22 （ａ）アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−イソプロポキ
シ−10−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 無水ジクロロメタン（150ml）中の中間体23a（1.13
g）の氷冷溶液に、固体炭酸カリウムを添加した。混合
物を窒素下に30分間撹拌し、出発物質が完全に変換する
まで25℃で40時間、数回に分けてアリルオキサリルクロ
リド（4.43ml）次いでトリエチルアミン（5ml）を添加
した。過後、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧
下に蒸発させた。粗製のオキサルイミド中間体に相当す
る油状の残留物（1.05g）を乾燥キシレン（40ml）に溶
解し、トリエチルホスファイト（1.445ml）を添加し、
混合物を３時間140℃で撹拌しながら加熱した。次に反
応混合物を冷却し、減圧下に蒸発させ、溶離剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル 1/1混合物を用いたクロマト
グラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物を得た
（0.33g、tlcシクロヘキサン／酢酸エチル1/1 Rf＝0.6
8）。
IR(CDCl3)νmax(cm-1):1772（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム）,
1717（Ｃ＝Ｏアルキルエステル）；1H-NMR(CDCl3):6
（ｍ）,5.43（ｍ）,5.26（ｍ）,5.18（ｍ）,4.86〜4.6
（ｍ）,4.21（ｍ）,4.125（dd）,3.55（ｍ）,3.18（d
d）,3.20（ｍ）,2.05〜1.5（ｍ）,1.5〜1.2（ｍ）,1.23
（ｄ）,1.14（dd）,0.88（ｓ）,0.08（ｓ）ppm。
（ｂ）同様の方法で、アリル（4R,8S,9R,10S,12R）−４
−イソプロポキシ−10−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート（0.2g tlc シクロヘキサン／酢酸エチル 7/3、R
f＝0.67、IR、NMRデータ下記）を、中間体23b（1.64g）
から得たが、ここではクロマトグラフィー溶離剤として
シクロヘキサン／酢酸エチルの7/3混合物を用いた。
IR(CDCl3)，νmax(cm-1):1765（Ｃ＝Ｏβ−ラクタ
ム）,1744（Ｃ＝Ｏアルキルエステル）,1612（Ｃ＝
Ｃ）；1H-NMR(CDCl3):5.94（ｍ）,5.33（ｍ）,4.73
（ｍ）,4.17（dd）,3.67（ｍ）,3.23（dd）,2.78
（ｍ）,2.4〜1.2（ｍ）,1.22（ｄ）,1.10（ｍ）,0.88
（ｓ）,0.018（ｓ） ppm。
実施例23 （ａ）アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−イソプロポキ
シ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−
アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２
−カルボキシレート 実施例22a（0.330g）をテトラヒドロフラン（30ml）
に溶解し、酢酸（0.325ml）次いでテトラブチルアンモ
ニウムフロリド３水和物（0.674g）を添加した。混合物
を20時間20℃で撹拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、
２％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水（50ml）で洗
浄した。蒸発後、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル 1/1混合物を用いたフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、油状物として標記化合物（0.12
g、tlcシクロヘキサン／酢酸エチル 1/1 Rf＝0.15）を
得た。
IR:νmaxcm-13614（OH）;1772（Ｃ＝O β−ラクタ
ム）,1717（Ｃ＝O エステル）,1632（Ｃ＝Ｃ）；1H-NMR
(CDCl3):5.96（ｍ）,5.45（ｍ）,5.27（ｍ）,5.18
（ｍ）,4.82（ｍ）,4.69（ｍ）,4.25（ｍ）,4.18（d
d）,3.53（ｍ）,3.3（ｍ）,3.23（dd）,2.0（ｍ）,1.88
（ｍ）,1.77（ｍ）,1.7〜1.2（ｍ）,1.33（ｄ）,1.13
（dd）,ppm。
（ｂ）アリル（4R,8S,9R,10S,12R）−４−イソプロポキ
シ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−
アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２
−カルボキシレート 実施例22b（0.2g）をテトラヒドロフラン（50ml）に
溶解し、酢酸（0.197ml）次いでテトラブチルアンモニ
ウムフロリド３水和物（0.408g）を添加した。混合物を
24時間20℃で撹拌した。次に、食塩水（50ml）を添加
し、混合物を酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。有機
層を炭酸水素ナトリウム溶液（２×25ml）次いで食塩水
で抽出した。濃縮後、残留物を、溶離剤としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル7/3混合物を使用したフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物
（0.04g、tlcシクロヘキサン／酢酸エチル1/1 Rf＝0.1
3）を得た。
IR(CDCl3)，νmax(cm-1):1776（Ｃ＝Ｏβ−ラクタ
ム）:1720（Ｃ＝O アルキルエステル）,1609（Ｃ＝
Ｃ）,3600（OH）；1H-NMR(CDCl3):5.93（ｍ）,5.40
（ｍ）,4.70（ｍ）,4.20（dd）,4.19（ｍ）,4.05
（ｍ）,3.66（ｍ）,3.26（dd）,2.81（ｍ）,2.1〜1.2
（ｍ）,1.29（ｄ）,1.08（ｍ）ppm。
実施例24 （ａ）カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−イソプロポ
キシ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１
−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−
２−カルボキシレート 実施例23a（0.12g）を無水ジクロロメタン（20ml）に
溶解し、トリフェニルホスフィン（0.09g）次いでパラ
ジウムデトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.13
g）およびカリウム２−エチルヘキサノエート0.5M溶液
（0.568ml）を添加した。過して得た粗製の固体（22m
g）を、逆相クロマトグラフィー（Rp18；溶離剤は水）
で精製した。生成物を含有する画分を合わせ凍結乾燥し
た。標題化合物は白色固体として得られた（10mg）。
IRヌジョール，νmax(cm-1):3375（OH）,1731（Ｃ＝
Ｏβラクタム）,1593（bb C＝ＣおよびＣ＝Ｏカルボキ
シレート）；1H-NMR（H2O／アセトン）:4.99（ｍ）,4.0
8（ｍ）,4.0（ｍ）,3.49（ｍ）,3.26（ｍ）,3.05
（ｍ）,1.8〜1.2（ｍ）,1.11（ｄ）,0.98（ｍ） ppm。
（ｂ）カリウム（4R,8S,9R,10S,12R）−４−イソプロポ
キシ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１
−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−
２−カルボキシレート 実施例23b（0.03g）を無水ジクロロメタン（10ml）に
溶解した。トリフェニルホスフィン（0.0022g）次いで
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.
0033g）およびカリウム２−エチルヘキサノエートの0.0
5M溶液（0.16ml）を添加した。反応混合物を窒素下２時
間撹拌し、溶媒を蒸発させて少量とし、得られた混合物
をジエチルエーテル（5ml）で希釈した。得られた固体
を過し、ジエチルエーテル／石油エーテルで洗浄し、
乾燥して白色固体として標題化合物（0.022g）を得た。
IR(CDCl3)，νmax(cm-1):1751（Ｃ＝O β−ラクタ
ム）,1595（Ｃ＝O,C＝Ｃ）；1H-NMR D2O:4.02（ｍ）,4.
1〜４（ｍ）,3.6（ｑ）,2.24（dd）,2.67（ｍ）,2.05
（ｍ）,1.79（ｍ）,1.6（ｍ）,1.1（ｄ）,0.9（ｓ）,1.
4（ｍ） ppm。
実施例25 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−シクロペンチルオキ
シ−10−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 無水ジクロロメタン（60ml）中の中間体25（1.2g）の
氷冷溶液に、固体炭酸カリウム（300mg）および4Aモレ
キュラーシーブを添加した。撹拌溶液に、アリルオキサ
リルクロリド（0.48g）およびトリエチルアミン（0.33m
g）を添加し、得られた混合物を３時間窒素下20℃で撹
拌した。固体を過して溶液を10％炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に蒸発させた。粗製のオキサルイミド中間体を乾燥キ
シレン（50ml）に溶解し、トリエチルホスファイト（4.
6ml）を添加した。得られた溶液を１時間80℃次いで３
時間140℃で撹拌下に加熱した。反応混合物を冷却し、
減圧下に蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘ
キサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、黄色油状物として標題化合物（0.7g tlcシクロヘキ
サン／酢酸エチル1/1 Rf＝0.6）を得た。
IR(CDCl3)，νmax(cm-1):1771（Ｃ＝Ｏβ−ラクタ
ム）,1738（Ｃ＝Ｏ）,1601（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR(CDCl3):
5.38（ｍ）,5.23（ｍ）,4.70（ｍ）,4.11（ｍ）,3.99
（ｍ）,3.74（dd）,3.09（dd）,2.89（ｍ）,2.10
（ｍ）,1.90（ｍ）,1.80〜1.20（ｍ）,1.23（ｄ）,0.86
（ｓ）,0.05（ｓ）。
実施例26 アリル（4S,8S,10S,12R）−４−シクロペンチルオキシ
−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−ア
ザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−
カルボキシレート 乾燥THF（40ml）中実施例25の撹拌溶液に、酢酸（0.7
5mg）およびテトラブチルアンモニウム３水和物（1.80
g）を添加した。混合物を24時間20℃で撹拌し、水に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層を10％炭酸水素ナ
トリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
して減圧下に濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル 8/2混合物を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物4b
（0.19g、tlcシクロヘキサン／酢酸エチル3/7 Rf＝0.
3）を得た。
IR(CDCl3)，νmax(cm-1):3600（OH）,1776（Ｃ＝O β
−ラクタム）,1738（Ｃ＝Ｏ）,1603（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR
(CDCl3):5.95（ｍ）,5.39（ｍ）,5.26（ｍ）,4.71
（ｍ）,4.16（ｍ）,4.09（ｍ）,4.00（ｍ）,3.79（d
d）,3.18（dd）,2.90（ｍ）,2.10（ｍ）,1.90（ｍ）,1.
8〜1.2（ｍ）,1.31（ｄ）。
実施例27 カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−シクロペンチルオ
キシ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１
−アザビシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２
−カルボキシレート 乾燥酢酸エチル（9ml）および乾燥塩化メチレン（9m
l）中の実施例26（0.17g）の撹拌溶液に、トリフェニル
ホスフィン（18mg）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（23.6ml）および0.5Mカリウムエチル
ヘキサノエート溶液（0.85ml）を添加した。混合物を４
時間20℃で窒素下に撹拌した。ジエチルエーテル／石油
の1/1/溶液（15ml）を添加し、得られた固体を過し、
1/1 ジエチルエーテル／石油溶液（３×15ml）で洗浄
し、乾燥して標題化合物（0.10g、tlc塩化メチレン／酢
酸9/1 Rf＝0.2）を得た。
IR（ヌジョール），νmax(cm-1):1772〜1680（Ｃ＝
Ｏ）1640,1585（Ｃ＝Ｃ）。1H-NMR(D2O):4.05（ｍ）,3.
89（ｍ）,3.62（dd）,3.22（dd）,2.83（ｍ）,1.9〜1.0
（ｍ）,1.11（ｄ）。
実施例28 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−10〔１−（ｔブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−11−オキソ−１−アザトリシ
クロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキ
シレート 無水塩化メチレン（100ml）に中間体27（5.2g）を溶
解し、無水炭酸カリウム（1g）を添加した。アリルオキ
サリルクロリド（1.9ml）およびトリエチルアミン（1.9
ml）を室温で撹拌溶液に添加し、得られた混合物を2.5
時間撹拌し、過し、２回炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液（80ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発後に得ら
れた油状物を、部分的に、フラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤 シクロヘキサン／酢酸エチル 98/2 Rf＝0.
7）に付して極性不純物を除いた。溶離剤を蒸発させて
除き、残留物を乾燥キシレン（150ml）に溶解し、トリ
エチルホスファイト（8.3ml）を添加した。溶液を４時
間還流し、溶媒を減圧下に除去した。油状の残留物をシ
リカ上のクロマトグラフィー（溶離剤 シクロヘキサン
／酢酸／エチル98/2 Rf＝0.7）に付し、黄色油状物とし
て標題化合物（1.8g）を得た。
IR（νmax cm-1）1769,1715および1647;NMR:（d pp
m）5.96（ｍ）,5.33（ｍ）,4.72（ｍ）,4.18（ｍ）,4.0
7（dd）,3.75（ｍ）,3.16（dd）,3.0（ｍ）,1.95
（ｍ）,1.9〜1.7（ｍ）,1.3（ｍ）,1.23（ｍ）,0.87
（ｓ）,0.07（ｓ）,0.03（ｓ）。
実施例29 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１
−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−
２−カルボキシレート 無水THF（15ml）に溶解した実施例28（90mg）の撹拌
溶液に、酢酸（0.1ml）およびテトラブチルアンモニウ
ムフロリド（THF中1M溶液0.82ml）を添加した。得られ
た混合物を30時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）で希釈
し、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、氷水および食塩水
で洗浄した。有機層を乾燥し減圧下に蒸発させ、油状物
とし、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離
剤 シクロヘキサン／酢酸エチル50/50 Rf＝0.2）に付
し、無色油状物として標題化合物（25mg）を得た。
IR:（νmax cm-1）3605,3497,1771,1713および1620;
NMR:（d ppm）5.98（ｍ）,5.35（ｍ）,4.74（ｍ）,4.23
〜4.18（ｍ＋dd）,3.78（ｍ）,3.24（dd）,3.08（ｍ）,
2.1〜1.2（ｍ）,1.31（ｄ）。
実施例30 カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１
−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−
２−カルボキシレート 無水THF（1.5ml）に実施例29（25mg）を溶解し、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（10m
g）、トリフェニルホスフィン（10mg）およびカリウム
２−エチルヘキサノエート（酢酸エチル中0.5M溶液0.14
ml）を無水THF 0.5mlに溶解し溶液に添加し、混合物を
１時間撹拌し、乾燥エーテル（15ml）および石油エーテ
ル（10ml）で希釈した。固体を２回乾燥エーテル（15m
l）および石油エーテル（10ml）で洗浄したし。固体を
水（0.2ml）に溶解し、シリカゲルＣ−18逆相クロマト
グラフィー（溶離剤は水）に付し、溶液を凍結乾燥して
白色固体として標題化合物（10mg）を得た。
IR:（ヌジョール，cm-1）1751および1583;NMR（d pp
m,D2O）4.06（ｍ）,3.57（ｍ）,3.178（dd）,3.51
（ｍ）,2.92（ｍ）,1.50（ｍ）。
実施例31 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（１）−フェニルチ
オ−10−〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 無水塩化メチレン（25ml）中の中間体29（0.75g）の
溶液に無水炭酸カリウム（0.24g）を添加し、混合物を1
5分間23℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、アリル
オキサリルクロリド（0.385g）をシリンジで添加し、次
にトリエチルアミン（0.36ml）を添加した。反応液を0.
5時間23℃で撹拌し、固体を過し、塩化メチレン（20m
l）で洗浄した。溶媒を蒸発させて得られた混合物にエ
チルエーテル（40ml）および食塩水（20ml）を添加し
た。２つの層を抽出し分離して、有機層を食塩水（20m
l）、５％炭酸水素ナトリウム（６×20ml）、水（20m
l）、１％塩酸冷溶液（３×20ml）および水（20ml）で
抽出した。有機層を蒸発させた後に得られた黄色油状物
（0.85g）を無水キシレンに溶解し、トリエチルホスフ
ァイト（2.87g）を添加し、得られた溶液を16時間撹拌
下に加熱した。反応液を蒸発させ油状の残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（CH/EA 8/2）に付した。標準
化合物（0.29g、32.6％）は白色ワックス状物として得
られた（Rf＝0.7、CH/EA 7/3）。
IR(cm-1)1774（β−ラクタム）;1717（カルボキシ
ル）;1651（二重結合）;1626（二重結合）;1585（二重
結合）。1H-NMR(ppm)7.37（ｍ）,7.20（ｍ）,5.81
（ｍ）,5.25（ｍ）,5.17（ｍ）,4.54（ｍ）,4.13
（ｍ）,4.06（dd）,3.39（ｍ）,3.14（dd）,2.04
（ｍ）,2.0〜1.8（ｍ）,1.8〜1.65（ｍ）,1.37（ｍ）,
1.19（ｄ）,0.85（ｓ）。
実施例32 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−フェニルチオ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 窒素下、無水THF中の実施例31（0.13g）の撹拌溶液
に、酢酸をシリンジで添加（0.116ml）し、次に、THF
（6ml）中のテトラブチルアンモニウムフロリド３水和
物（0.239g）の溶液を添加した。得られた混合物を20時
間撹拌し、食塩水（10ml）で希釈し、酢酸エチル（30m
l）で３回抽出した。有機層を２回５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（30ml）および食塩水（30ml）で洗浄した。蒸
発後残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH/EA濃
度勾配溶離7/3〜1/1）で精製し、最初に溶出した化合物
５（0.08g）および無色油状物として２番目に溶出した
標題化合物（0.03g、30％）を得た（Rf＝0.3、CH/EA 1/
1）。
IR(cm-1)3612（ヒドロキシル）,1772（β−ラクタ
ム）,1717（カルボキシ）,1649（二重結合）;1626（二
重結合）,1583（二重結合）。1H-NMR(ppm)7.38（ｍ）,
7.26（ｍ）,5.83（ｍ）,5.22（sa）,4.58（ｍ）,4.20
（ｍ）,4.15（dd）,3.51（ｍ）,3.22（dd）,2.2〜1.5
（ｍ）,1.4（ｍ）,1.3（ｄ）。
実施例33 カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（１−フェニルチ
オ−10−（（１−ヒドロキシ）エチル）−11−オキソ−
１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン
−２−カルボキシレート 塩化メチレンおよび酢酸エチルの1/1混合物（2ml）中
の実施例32（30mg）の溶液に、窒素下、塩化メチレン
（0.5ml）中のトリフェニルホスフィン（2mg）の溶液を
添加し、次いで、塩化メチレン中のパラジウムテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）の溶液（0.5ml）および
酢酸エチル中カリウム２−エチルヘキサノエートの0.5M
溶液（0.125ml）を添加した。溶液を１時間撹拌した。
遠心分離の後形成した沈澱を分離し、酢酸エチルで３回
洗浄し、白色固体として標題化合物（6mg、20％）を得
た。
IR（ヌジョール，cm-1）3344（ヒドロキシル）,1765
（β−ラクタム）,1645（二重結合）,1591（二重結
合）。1H-NMR(D2O ppm)7.20（ｍ）,5.17（bs）,4.01
（ｍ）,3.87（dd）,3.18（ｍ＋dd）,1.9〜1.5（ｍ）,1.
25（ｍ）,1.08（ｄ）。
実施例34 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−10−〔１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−11−オキソ−１
−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−
２−カルボキシレート 無水キシレン（120ml）中の中間体35の溶液を4Aモレ
キュラーシーブの存在下、22℃窒素下で１時間撹拌し、
トリフェニルホスファイト（25ml）を添加し、溶液を７
時間還流下に加熱し、溶媒を真空下に除去した。残留物
を、溶離剤としてジエチルエーテル／石油（7/3）の混
合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、黄色油状物として標題化合物（3g、tlcジエチルエ
ーテル Rf＝0.76）を得た。
IR;νmax(CDCl3)1767,1744,1693,1649cm-1；1H-NMR(3
00 MHz,CDCl3) 5.96（ｍ）,5.5〜5.1（ｍ）,5.36
（ｍ）,4.8〜4.5（ｍ）,4.21（ｍ）,4.16（dd）,3.20
（ｍ）,3.0（ｓ）,2.25〜2.1（ｍ）,1.92〜1.8（ｍ）,
1.75〜1.4（ｍ）,1.38（ｔ）,1.23（ｄ）,0.88（ｓ）,
0.078（ｓ）,0.075（ｓ）。
実施例35 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−10−（１−ヒドロキ
シエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の実施例34（3.0
g）の溶液に、酢酸（2.6ml）および乾燥テトラヒドロフ
ラン（30ml）中のテトラブチルアンモニウムフロリド３
水和物（5.5g）の溶液を添加した。混合物を15時間22℃
で撹拌し、水（200ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×8
0ml）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶
液（２×80ml）および食塩水（100ml）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥して真空下に蒸発させた。残留
物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（9/1）
混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、無色油状物として標題化合物（0.77g）を得た。
IR:νmax(CDCl3)3612,1776,1720,1713,1700 cm-1；1H
-NMR(300 MHz,CDCl3)5.94（ｍ）,5.5〜5.15（ｍ）,5.35
（ｔ）,4.73（ｍ）,4.56（ｍ）,4.23（ｍ）,4.21（d
d）,3.24（dd）,3.23（ｍ）,2.99（ｓ）,2.20（ｍ）,1.
91（ｍ）,1.8〜1.5（ｍ）,1.4（ｍ）,1.32（ｄ）。
実施例36 （4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルアミノ−10−（１−
ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ
〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の実施例35（1.2
g）の溶液に、ジメドン（1.67g）を窒素下22℃で添加し
た。溶液を15分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン
（70ml）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（1.7g）の溶液を10分間で滴下添加し、混合物
を１時間撹拌した。ジエチルエーテル（200ml）を撹拌
下５分間で滴下添加し、得られた固体を過し、ジエチ
ルエーテル（３×15ml）で洗浄して乾燥した。次に固体
を水（19ml）に溶解し、酢酸エチル（５×15ml）で洗浄
し、乾燥して淡黄色固体として標題化合物（0.6g）を得
た。
IR:νmax（ヌジョール）3370−1700,1767,1597,c
m-1；1H-NMR（300 MHz,D2O−アセトン）4.81（ｍ）,4.1
5−4.02（ｍ）,3.36（dd）,3.03（ｍ）,2.47（ｓ）,2.0
1−1.9（ｍ）,1.33（ｍ）,1.10（ｄ）。
実施例37 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（２−アリルオキシ
カルボニルアミノエトキシ）−10−〔１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル−11−オキソ−１−アザ
トリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カ
ルボキシレート 無水ジクロロメタン（40ml）中中間体40の溶液に、固
体炭酸カリウム（0.5g）、アリルオキサリルクロリド
（0.4ml）およびトリエチルアミン（0.4ml）を室温で添
加した。３時間後、混合物をジクロロメタン（100ml）
で希釈し、過して５％炭酸水素ナトリウム冷溶液（２
×40ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残
存物を無水キシレン（100ml）に溶解し、ヒドロキノン
（0.02g）、トリエチルホスファイト（1.6ml）を添加
し、混合物を110℃で３時間加熱し、溶媒を真空下に除
去した。残存物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘ
キサン3/7混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、標題化合物（0.52g;tlc酢酸エチル／シ
クロヘキサン1/1,Rf＝0.8）を得た。
IR(CDCl3)νmax (cm-1):3454（Ｎ−Ｈ）;1774（ラク
タム）,1718（Ｃ＝Ｏ）,1651（Ｃ＝Ｏ），1H-NMR(CDC
l3):6.20−5.85（2m）,5.48−5.19（2m）,5.085（ｍ）,
5.04（bs）,4.82−4.64（ｍ）,4.58（ｄ）,4.216
（ｍ）,4.15（dd）,3.50−3.30（ｍ）,3.195（dd）,3.1
5（ｍ）,.05（ｍ）,1.88−1.55（ｍ）,1.52−1.20
（ｍ）,1.22（ｄ）,0.0887（ｓ）,0.082（ｓ）,0.077
（ｓ）。
実施例38 アリル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−（２−アリルオキシ
カルボニルアミノエトキシ）−10−（１−ヒドロキシエ
チル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の実施例37（0.52
g）の溶液に、酢酸（0.4ml）および乾燥テトラヒドロフ
ラン中のテトラブチルアンモニウムフロリド0.1M溶液
（5.5ml）を添加した。混合物を室温で36時間撹拌し、
酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム
溶液（１×40ml）および５％炭酸水素ナトリウム溶液
（２×40ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ
て、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン6/4混合
物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
標題化合物（0.2g;tlc酢酸エチル／シクロヘキサン6/4,
Rf＝0.1）を得た。
IR(CDCl3)νmax (cm-1)3609および3499（Ｎ−H,O
H）,1722（ラクタム）,1718（Ｃ＝Ｏ）；1H-NMR(CDC
l3):6.02−5.84（ｍ）,5.5−5.18（ｍ）,5.08（ｔ）,5.
02（sa）,4.88−4.64（ｍ）,4.57（ｍ）,4.24（ｍ）,4.
18（ｍ）,3.44−3.3（ｍ）,3.28−3.14（ｍ）,2.05
（ｍ）,1.92−1.25（ｍ）,1.32（ｄ）。
実施例39 （4S,8S,9R,10S,12R）−４−（２−アミノエトキシ）−
10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザ
トリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カ
ルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（2ml）中の実施例38（0.04
g）の溶液に、酢酸（0.05g）およびテトラヒドロフラン
（0.5ml）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（0.05g）を添加した。４時間後、ジエチル
エーテル（10ml）および石油エーテル（5ml）を添加
し、得られた固体を遠心分離し、ジエチルエーテル（３
×10ml）で洗浄し、乾燥した。固体をＣ−18（カートリ
ッジSEP−PAK Water Associates）上、水を溶離剤とし
て精製し、試料を水に溶解し、凍結乾燥して、白色固体
として標題化合物（1mg）を得た。
IR(CDCl3)νmax (cm-1)3358−3100(NH2),1763（ラク
タム）,1595（Ｃ＝O,C＝Ｃ）；1H-NMR(D2O):4.91
（ｍ）,4.08（ｍ）,4.04（dd）,3.58−3.40（ｍ）,3.28
（dd）,3.12−2.93（ｍ）,1.9（ｍ）,1.80−1.30
（ｍ）,1.25（ｍ）,1.11（ｄ）。
実施例40 ベンジル４−メトキシ−10−（１−ヒドロキシエチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウン
デク−２−エン−２−カルボキシレート ０℃窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の中
間体41（0.54g）の溶液に、チオニルクロリド（0.15m
l）および2,6−ルチジン（0.27ml）を添加した。反応混
合物を22℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（2ml）で希釈
し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×25ml）、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液（２×25ml）、食塩水（２×25
ml）で洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させた。油状の残
存物（0.56g）を1,4−ジオキサン（10ml）に溶解し、2,
6−ルチジン（0.18ml）、臭化ナトリウム（0.21g）およ
びトリフェニルホスフィン（0.54g）を添加した。反応
混合物を15時間22℃で撹拌し、次に２時間還流下に加熱
した。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、塩化
アンモニウム飽和水溶液（２×50ml）および食塩水（２
×50ml）で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮した。油状の
残存物を、溶離剤として石油エーテル／ジエチルエーテ
ル 9/1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、無色の油状物（0.16g）を得た。これを乾燥テトラ
ヒドロフラン（5ml）に溶解し、酢酸（0.14ml）および
乾燥テトラヒドロフラン中のN,N,N−テトラブチルアン
モニウムフロリドの1.1M溶液（0.84ml）を添加した。反
応混合物を15時間22℃で撹拌し、酢酸エチル（25ml）で
希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３×25ml）、
食塩水（２×25ml）で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮し
た。残存物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサ
ン3/7混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、無色油状物として標題化合物（35mg;tlcシク
ロヘキサン／酢酸エチル1/1;Rf＝0.3）を得た。
IR(CDCl3)νmax (cm-1)3600（Ｏ−Ｈ）,1772（Ｃ＝
Ｏβラクタム）,1718（Ｃ＝Ｏエステル）,1632（Ｃ＝
Ｃ）；1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.47−7.30（ｍ）,5.29
（dd）,4.94（ｔ）,4.24（ｍ）,4.19（dd）,3.3−3.32
（ｍ）,3.20（ｓ）,2.05（ｍ）,1.9−1.2（ｍ）,1.61
（ｄ）,1.32（ｄ）。
実施例41 カリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 酢酸エチル（1ml）中の実施例40（30mg）の溶液に、
エチルアルコール（1ml）およびパラジウムブラック（1
1mg）を添加し、混合物を25分間25℃で水素雰囲気（１
気圧）下に撹拌した。次に触媒を去し、溶液を0.4％
炭酸水素カリウム（2.5ml）で抽出した。水層を真空下
に濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。水溶液
を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物（20mg）を得
た。
実施例42 ベンジル４−メトキシ−10−〔（１−ヒドロキシエチル
−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウン
デク−２−エン−２−カルボキシレート ０℃窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の中
間体41（1g）の溶液にチオニルクロリド（0.27ml）およ
び2,6−ルチジン（0.48ml）を添加した。反応混合物を
３時間22℃で撹拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、塩
化アンモニウム飽和水溶液（２×50ml）、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液（２×50ml）および食塩水（２×50m
l）で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮した。油状の残存
物（1.1g）を1,4−ジオキサン（20ml）に溶解し、2,6−
ルチジン（0.33ml）、臭化ナトリウム（0.39g）、トリ
フェニルホスフィン（0.98g）を添加した。反応混合物
を15時間22℃で撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液
（50ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（50ml）で抽出した。
有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（50ml）および食
塩水（２×50ml）で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し
た。油状の残存物を溶離剤を酢酸エチル／シクロヘキサ
ン3/7混合物としたシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、油状物（1.0g;tlc酢酸エチル／シクロヘキサン
1/1,Rf＝0.6）を得た。油状物をアセトニトリル（15m
l）に溶解し、酢酸（1.3ml）および濃塩酸（1ml）を氷
冷しながら添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌
し、５％炭酸水素ナトリウム冷水溶液（50ml）に注ぎ込
み、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮して白色泡状物（0.9g;t
lc酢酸エチル／シクロヘキサン25/5,Rf＝0.36）を得
た。これを1,4−ジオキサン（20ml）に溶解し、５時間
還流下に加熱し、溶媒を真空下に除去した。油状の残存
物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン1/1混
合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、無色油状物として標題化合物（0.26g;tlc酢酸エチ
ル／シクロヘキサン1/1,Rf＝0.3）を得た。
実施例43 ナトリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
キシレート 酢酸エチル（8ml）中の実施例42（0.195g）の溶液
に、エチルアルコール（8ml）およびパラジウムブラッ
ク（75.3mg）を添加した。反応混合物を25分間、25℃水
素雰囲気下（１気圧）で撹拌し、触媒を去し、ナトリ
ウム２−エチルヘキサノエート（87mg）を添加した。有
機溶液を減圧下に濃縮し、ナトリウム塩残存物を水で希
釈し、逆相クロマトグラフィーで精製した。水溶液を乾
燥して白色固体として標題化合物（90mg）を得た。
IR(CDCl3)νmax・cm-1:3375（Ｏ−Ｈ）,1749（Ｃ＝O
β ラクタム）,1595（Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ）；1H-NMR
(300MHz,CDCl3):4.77（ｍ）,4.16−4.06（ｍ）,4.08（d
d）,3.31（dd）,3.11（ｓ）,3.03（ｍ）,1.89（ｍ）,1.
75（ｍ）,1.6−1.2（ｍ）,1.14（ｄ）。
実施例44 エチル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２
−エン−２−カルボキシレート −10℃窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の
中間体42（0.7g）の溶液に、チオニルクロリド（0.24m
l）および2,6−ルチジン（0.41ml）を添加した。反応混
合物を30分間−10℃で撹拌し、酢酸エチル（100ml）で
希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×80ml）およ
び食塩水（２×70ml）で洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発
させた。油状の残存物（0.72g）を1,4−ジオキサン（10
ml）に溶解し、2,6−ルチジン（0.28ml）、臭化ナトリ
ウム（0.33g）およびトリフェニルホスフィン（0.85g）
を添加した。反応混合物を24時間22℃で撹拌し、酢酸エ
チル（50ml）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液
（２×50ml）および食塩水（２×50ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下に濃縮した。油状の残存物を、溶離剤として
シクロヘキサン／酢酸エチル8/2を用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、無色の油状物（0.66g;tl
cシクロヘキサン／酢酸エチル1/1,Rf＝0.3）を得た。1,
4−ジオキサン（10ml）中の粗製の油（0.66g）の溶液を
４時間還流下に加熱し、酢酸エチル（30ml）で希釈し、
食塩水（２×50ml）で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮し
た。油状の残存物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢
酸エチル 9/1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、無色の油状物（0.13g;tlcシクロヘキサン／
酢酸エチル1/1,Rf＝0.66）を得た。
IR(CDCl3)νmax cm-1:1774（Ｃ＝Ｏβラクタム）,17
15（Ｃ＝O エステル）,1632（Ｃ＝Ｃ）。
実施例45 エチル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボキシ
レート テトラヒドロフラン（4ml）中の実施例45（0.1g）の
溶液に、酢酸（0.1ml）およびN,N,N,N−テトラブチルア
ンモニウムフロリド３水和物の1.1M溶液（0.22g）を添
加した。反応混合物を17時間22℃で撹拌し、ジエチルエ
ーテル（20ml）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液（30ml）および食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥し、真
空下に濃縮した。残存物を、溶離剤としてジエチルエー
テル／石油エーテル1/1を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、無色油状物として標題化合物（40
mg;tlcジエチルエーテル,Rf＝0.32）を得た。
IR(CDCl3)νmax cm-1:3607（Ｏ−Ｈ）,1772（Ｃ＝）
βラクタム）,1715（Ｃ＝Ｏエステル）,1632（Ｃ＝
Ｃ）；1H-NMR(300MHz,CDCl3):4.96（ｔ）,4.46−4.22
（ｍ）,4.19（dd）,3.23（ｓ）,3.35−3.17（ｍ）,3.24
（dd）,2.08（ｍ）,1.92−1.2（ｍ）,1.36（ｄ）,1.33
（ｔ）。
薬品実施例 注射用乾燥粉末 バイアル当り ナトリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10
−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザト
リシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カル
ボキシレート 538mg 滅菌ナトリウム塩を滅菌バイアルに充填した。バイア
ルのヘッドスペースを滅菌窒素でパージし、ゴム栓と金
属製カバーシール（クリンピング固定）でバイアルを閉
じた。製品は投与直前に注射用水（10ml）または他の適
当な注射用の滅菌溶媒に溶解して希釈調製して使用す
る。
活性および毒性データ 本発明の化合物の抗菌活性は慣用の試験方法を用いて
容易に測定することができる。例えば、本発明の化合物
の抗菌活性は標準のミクロタイターブロス系列希釈試験
を用いて測定された。このテストにおいては、ブロスは
約105の試験微生物のコロニ形成ユニットを用いて供試
化合物の存在下に37°で18時間インキュベートした。こ
の試験方法を用いて得られた結果を次の表に微生物/ml
による最小阻止濃度（MIC）として示す。
本発明の化合物は有効治療投与量において実質的に無
毒性である。例えば、実施例8aの化合物をマウスに経口
的に100mg/kgの量で投与しても有害な作用はなかった。
同様に実施例９の化合物をマウスに経口的に1000mg/kg
の量で投与しても有害な作用は見られなかった。
フロントページの続き (72)発明者 テイーノ・ロツシ イタリア国ヴエローナ．ヴイアフレミン グ２．グラクソ・ソシエタ・ペル・アツ イオーニ内 (72)発明者 ダニエレ・ドナーテイ イタリア国ヴエローナ．ヴイアフレミン グ２．グラクソ・ソシエタ・ペル・アツ イオーニ内 (72)発明者 ダニエレ・アンドレオツテイ イタリア国ヴエローナ．ヴイアフレミン グ２．グラクソ・ソシエタ・ペル・アツ イオーニ内 (72)発明者 ジヨヴアンニ・ガヴイラーギ イタリア国ヴエローナ．ヴイアフレミン グ２．グラクソ・ソシエタ・ペル・アツ イオーニ内 (72)発明者 ロベルト・カルレツソ イタリア国ヴエローナ．ヴイアフレミン グ２．グラクソ・ソシエタ・ペル・アツ イオーニ内 (72)発明者 クラウデイオ・ビスマーラ イタリア国ヴエローナ．ヴイアフレミン グ２．グラクソ・ソシエタ・ペル・アツ イオーニ内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/407 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、R1は水素原子またはヒドロキシル保護基であ
    り； R2は水素原子またはカルボキシル保護基であり；そして R3は水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、
    Ｃ１〜３アルキル基または基XR4ただしＸは酸素原子ま
    たは基S(O)nただしｎは０または整数１または２である
    ものであり、そしてR4はＣ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シ
    クロアルキルまたはフェニル基であるか、または、Ｘが
    酸素またはイオウ原子である場合はR4はまた基AlkNR5R6
    ただしAlkはＣ２〜６直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖
    でありR5およびR6は個々に独立して水素原子またはＣ
    １〜４アルキル基であるか、またはR5はホルミル、アセ
    チルまたはイミノメチル基でありR6は水素原子である
    か、またはR5とR6はそれらが結合している窒素原子と一
    緒になってピロリジノまたはピペリジノ環を形成するも
    のを示すか、またはR3は基(CH2)mNR7R8ただしｍは０ま
    たは１であり、そして、R7およびR8は個々に独立して水
    素原子またはＣ１〜４アルキル基であるか、またはR7は
    ホルミル、アセチルまたはイミノメチル基でありR8は水
    素原子であるものを示すか、または、R3およびそれに結
    合する炭素原子はケト基またはＣ１〜３アルカノールま
    たは1,2もしくは1,3アルカンジオールから誘導されるそ
    のケタール誘導体を示す〕 の化合物、その塩（適切な場合は内部塩を含む）、その
    アルキルエステルまたはアルケニルエステルまたはその
    溶媒和物。
  2. 【請求項２】R1およびR2が水素原子であるような請求項
    １記載の化合物、生理学的に許容されるその塩（内部塩
    を含む）、そのアルキルエステルまたはアルケニルエス
    テルまたはその溶媒和物。
  3. 【請求項３】R3がアミノ、アミノメチル、メチルアミ
    ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキ
    シ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロペントキシ、ア
    ミノエトキシ、メチルチオ、フェニルチオまたはメチル
    スルフィニル基であるか、またはそれが結合している炭
    素原子と一緒になってケトまたはジメチルケタール基を
    形成する請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中、８位の炭素原子がβ−配置である請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（Ib）： （式中、R3はアミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ヒ
    ドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、イ
    ソプロポキシ、アミノエトキシ、メチルチオまたはフェ
    ニルチオ基である）の化合物、生理学的に許容されるそ
    の塩、そのアルキルエステルまたはアルケニルエステル
    またはその溶媒和物。
  6. 【請求項６】（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10
    −（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザト
    リシクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カル
    ボン酸、生理学的に許容されるその塩、そのアルキルエ
    ステルまたはアルケニルエステルまたはその溶媒和物。
  7. 【請求項７】下記： （4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルチオ−10−（１−ヒ
    ドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ
    〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸、 （4S,8S,9R,10S,12R）−４−メチルスルフィニル−10−
    （１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリ
    シクロ〔7.2.0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボ
    ン酸または （4S,8S,9R,10S,12R）−４−アミノ−10−（１−ヒドロ
    キシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.
    0.03,8〕ウンデク−２−エン−２−カルボン酸 の化合物、生理学的に許容されるその塩、アルキルエス
    テルまたはアルケニルエステルまたはその溶媒和物。
  8. 【請求項８】下記段階： （ｉ）式（II）： （式中R1aはヒドロキシル保護基であり、R2aはカルボキ
    シル保護基であり、そしてR3aは請求項１のR3と同様に
    定義されるかまたはヒドロキシルもしくはヒドロキシメ
    チル基またはアミノ基が保護された形態のR3であり、Ｙ
    は酸素原子またはホスフィン基である）の化合物の環
    化、および （ii）基R3aを所望のR3基に変換すること、および その後必要に応じて、得られた化合物を、その立体異性
    体へ分離する前または後のいずれかに、下記操作： ａ）１つ以上の保護基を除去すること、または ｂ）R2が水素原子またはカルボキシル保護基であるよう
    な化合物を相当する塩、アルキルエステルまたはアルケ
    ニルエステルまたは溶媒和物に変換すること の１つ以上に付すことを特徴とする請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物の調製方法。
  9. 【請求項９】Ｙが酸素原子であるような式（II）の化合
    物の環化を、有機ホスファイト存在下の加熱により行な
    う請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】生理学的に許容される担体または賦形剤
    の１つ以上との混合物として請求項２〜７のいずれかに
    記載の化合物を含有するヒトまたは動物の身体の全身性
    または局所的な細菌感染の治療または予防のための治療
    薬。
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