FI93450C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-1-atsatrisyklo/7.2.0.03,8/undek-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-1-atsatrisyklo/7.2.0.03,8/undek-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93450C FI93450C FI904423A FI904423A FI93450C FI 93450 C FI93450 C FI 93450C FI 904423 A FI904423 A FI 904423A FI 904423 A FI904423 A FI 904423A FI 93450 C FI93450 C FI 93450C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- solution
- oxo
- added
- ene
- Prior art date
Links
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical class CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 69
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- -1 azidoethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 143
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100276977 Caenorhabditis elegans dapk-1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 341
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 270
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 222
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 146
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 120
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 68
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 58
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 58
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 29
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 29
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 29
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 20
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 13
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 3
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical compound [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CC JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N (3R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-ethylazetidin-2-one Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1C(N(C1)CC)=O HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIUZBZHFHGRIV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxycyclohexan-1-one Chemical compound COC1(OC)CCCCC1=O XTIUZBZHFHGRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CCCCC1=O PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCCCC1=O ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVZWLCTHWRRNK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CCCCC1=O KPVZWLCTHWRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 2-methylundeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCC=CC=C(C)C(O)=O MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CCCCC1=O WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 3-dodecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CCC(O)=O XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNKRSKIWFBWEG-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-2-one Chemical compound CCC(CC)C(C)=O GSNKRSKIWFBWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 386715-47-5 Chemical compound O=C1C(C=O)=CC2=CC=CC3=C2N1CC3 BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAICFBWPLJAUDB-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CCC1)(C)C)C.N1C(CC1)=O Chemical compound CC1(NC(CCC1)(C)C)C.N1C(CC1)=O HAICFBWPLJAUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZKTUCDHDAAGU-UHFFFAOYSA-L N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(Cl)Cl Chemical compound N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(Cl)Cl WCZKTUCDHDAAGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC=C1 WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LEBYISUPSSNHTJ-UHFFFAOYSA-N methoxy-methyl-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound COS(C)(=O)=S LEBYISUPSSNHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
93450
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-(l-hydroksi-etyyli )-ll-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03-8] undek-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti
sesti käyttökelpoisten 10-(l-hydroksietyyli)-ll-okso-l-atsatr isyklo [7.2.0.03,8] undek- 2 -eeni - 2 -karboksyyl ihappo j oh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
10 °R' A? AA en CH. J—| 15 0 coor2 jossa
Ra on vetyatomi tai hydroksyylisuojaryhmä, joka on trialkyylisilyyli; 20 R2 on vetyatomi tai karboksyylisuojaryhmä, joka on alempi alkyyli, allyyli tai bentsyyli; ja R3 on vetyatomi; hydroksyyliryhmä; hydroksimetyyli-ryhmä; C1.3-alkyyliryhmä; tai ryhmä XR4, jossa X on happiatomi ja R4 on Cj.s-alkyyli, syklopentyyli, aminoetyyli tai 25 allyylioksikarbonyyliaminoetyyli, tai X on rikkiatomi ja R4 on Ci.j-alkyyli tai fenyyli, tai X on SO ja R4 on C^-alkyy-li; tai R3 on ryhmä (CH2)BNR7R8, jossa m on nolla tai 1 ja R7 ja R8 ovat kumpikin itsenäisesti vetyatomi tai C^-alkyyli-ryhmä tai R7 on allyylioksikarbonyyli ja Re on vetyatomi 30 tai C1.4-alkyyliryhmä; ja niiden suolojen (mukaanlukien sisäiset suolat, silloin kun R2 on vetyatomi ja R3 on aminoryhmä tai amino-ryhmän sisältävä ryhmä, metabolisesti labiilien esterien ja solvaattien valmistamiseksi.
4 i. · · « 93450 2
Joskin US-patenttijulkaisussa 4 378 848 esitetyssä yhdisteissä on Joitakin rakenteellisia samankaltaisuuksia patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen uusien yhdisteiden kanssa, mainittujen tunnettujen ja uusien yhdisteiden vä-5 liset todelliset kemialliset erot ovat sellaiset, että käytännössä ei ole realistista pitää mainittuja tunnettuja yhdisteitä relevanttina tunnettuna tekniikkana.
Patenttivaatimuksessa 1 määritellyt uudet yhdisteet ovat ensimmäisiä tunnettuja yhdisteitä, joissa on uusi 10 rengasrakenne, joka on ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03,8]un-dek-2-eeni. Tässä uudessa rengasrakenteessa on vain yksi kaksoissidos, joka on kolmirenkaisen rengasrakenteen 5-jäsenisessä osassa. Tämän kaksoissidoksen asemalla on tärkeä merkitys mainittujen uusien yhdisteiden aktiivisuudes-15 sa, koska kyseinen kaksoissidor on konjugaatiossa 2-kar-boksyylihapposubstituenttiin.
US-patenttijulkaisussa 4 374 848 esitetyt yhdisteet ovat syklonokardiaaneja, joissa on fenyyliryhmä fuusioitu-nenä 5-jäseniseen renkaaseen ja sellaisena 5-jäsenisen 20 renkaan "kaksoissidor" ei ole konjugaatiossa happoryhmit-tymän kanssa. Lisäksi on huomattava, että syklonokardiaa-neissa on hydroksyylisubstituentti tietyssä fenyylirenkaan asemassa. Uusissa, patenttivaatimuksessa 1 määritellyissä yhdisteissä sykloheksyylirenkaan mahdollinen substituentti .25 on myös tietyssä asemassa, mutta on huomattava, että se on eri asemassa kuin mainittujen tunnettujen yhdisteiden fenyylirenkaan substituentti.
Kun ryhmä R3 sisältää emäskeskuksen, tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ja sisäiset suolat, jotka 30 muodostavat karboksyylihapporyhmän (R2 - H) kanssa, kuuluvat myös tähän keksintöön.
93450 3
Kaavassa (I) määritetyn kiinteän stereokemiallisen rakenteen lisäksi molekyyli sisältää lisäksi asymmetrisen hiiliatomin 8-asemassa ja toisen 4-asemassa, kun R3 on muu kuin vetyatomi. On ymmärrettävä, että kaikki stereoisomee-5 rit, niiden seokset mukaanlukien, jotka muodostuvat näistä ylimääräisistä asymmetrisistä keskuksista, kuuluvat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden piiriin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat bakteereja vastustavia aineita ja/tai niitä voidaan käyttää välituottei-10 na muiden aktiivisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteet, joissa Rx on hydroksyy-lisuojaryhmä ja/tai joissa R2 on karboksyylisuojaryhmä, ovat yleisiä välituotteita muiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisessa.
15 Sopivia hydroksyylisuojaryhmiä Rx ja karboksyylisuo- jaryhmiä R2 ovat ne, jotka voidaan poistaa hydrolysoimalla puskuroiduissa olosuhteissa tai vedettömissä olosuhteissa.
Kun ryhmä ORx on suojattu hydroksyyliryhmä, tämä on eetteriryhmä, jossa Rx on trialkyylisilyyli, esim. trime-20 tyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli.
Erityisen sopiva suojaryhmä Rx on t-butyylidimetyylisilyyli.
Esimerkkejä sopivista karboksyylisuojaryhmistä ovat bentsyyli, allyyli ja alempi alkyyli. Edullisia suojaryh-25 miä R2 ovat bentsyyli ja allyyli.
Erityisen höydyllisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään lääkkeinä bakteereja vastustavina aineina, ovat ne, joissa Rx on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat tai si-30 säiset suolat. Nämä yhdisteet osoittavat bakteereja vastustavaa aktiivisuutta monia gram-positiivisia ja gram- _ · · · , 93450 4 negatiivisia, aerobisia ja anaerobisia patogeenisiä mikro-organismeja vastaan.
Fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat sopivasti suoloja, joita ovat muodostaneet alkalimetallit (esim.
5 natrium tai kalium), maa-alkalimetallit (esim. natrium tai kalium), maa-alkalimetallit (esim. kalsium), aminohapot (esim. lysiini ja arginiini) ja orgaaniset emäkset, (esim. prokaiini, fenyylibentsyyliamiini, dibentsyylietyleenidi-amiini, etanoliamiini, dietanoliamiini ja N-metyyliglykos-10 amiini).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metabolisesti labiileja estereitä ovat alkyyliesterit, esimerkiksi C^-al-kyyliesteri, kuten metyyli-, etyyli- tai isopropyylieste-rit; tai alkenyyliesterit, kuten allyyli- tai substituoi-15 dut allyyliesterit.
Piirretty yleinen kaava (I) käsittää vähintään neljä isomeeriä ja niiden seoksia ja niitä voidaan kuvata kaavoilla (Ia, Ib, Ie ja Id).
20 R* o Hr—\ R. o Hr^\ T H =/\ J T H H/\ 1 ^ jX“· Ή-Ο· ® COj R j O CO, R j la · Ib , .. 25 R Π H/ \ RI o *? H H \ ) I H hX) ^ ^ R, CHj R * 30 O^ ^COaR, ° CO*R* le Id ·> · « . · · 5 93450
Kiilamuotoinen sidos kuvaa, että sidos on paperin tason yläpuolella. Katkottu sidos iliutii kuvaa, että sidos on paperin tason alapuolella.
Konfiguraatiota, jossa hiiliatomi on 8-asemassa 5 kaavoissa la ja Ib, kutsutaan tämän jälkeen B-konfiguraa-tioksi ja kaavoissa le ja Id a-konfiguraatioksi.
Konfiguraatioita, jossa hiili on 4-asemassa kaavoissa Ib ja Id, kutsutaan tämän jälkeen α-konfiguraatiok-si ja kaavoissa la ja le B-konfiguraatioksi.
10 Yleisesti, seuraavissa erityisissä yhdisteissä B-konfiguraatio 8-asemassa vastaa S-isomeeriä ja B-konfiguraatio 4-asemassa R-isomeeriä. α-konfiguraatio 8-asemassa vastaa R-isomeeriä ja α-konfiguraatio 4-asemassa vastaa S-isomeeriä. R- tai S-konfiguraatioiden käyttö 4-15 ja 8-asemissa on tehty julkaisun Cahn. Ingold ja Prelog, Experientia 1956, 12, 81 sääntöjen mukaan.
Edullinen ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa hiiliatomi 8-asemassa on B-konfiguraatiossa. Tässä ryhmässä ovat erityisen edullisia ne yhdisteet, 20 joissa hiiliatomi 4-asemassa on a-konfiguraatiossa.
Toinen edullinen ryhmä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa ryhmä R3 on vetyatomi tai vielä edullisemmin amino-, aminometyyli-, metyyliamino-, hydroksyy-li-, hydroksimetyyli-, metyyli-, syklopentyylioksi-, etok-, .. 25 si-, isopropoksi-, metoksi-, fenyylitio-, metyylitio- tai metyylisulfinyyliryhmä.
Erityisen edullinen ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa hiiliatomi 8-asemassa on B-konfiguraatiossa ja hiiliatomi 4 asemassa on α-konfiguraatios-30 sa, R3 on vetyatomi, R2 on vetyatomi ja R3 on amino-, metyyliamino-, aminometyyli-, etoksi-, metoksi-, isopropoksi-, • · · Λ % ·· 6 93450 metyylitio-, fenyylitio-, metyylisulfinyyli-, hydroksyyli-tai hydroksimetyyliryhmä ja niiden metabolisesti labiilit esterit, suolat ja solvaatit.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 5 (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksi-10-(1-hydroksietyyli)- 11 -okso-1 -atsatrisyklo [ 7.2.0.03 8 ] undek- 2 -eeni - 2 -karboksyy-lihappo ja sen suolat, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuo-la, (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyylitio-10-(1-hydroksi-10 etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [ 7.2.0.0.3<ä] undek-2-eeni-2-karboksyylihappo ja sen suolat, esim. kalium- tai natrium-suola, (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metyylisulfinyyli-10-( 1-hydroksietyyli ) -ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03,8] undek-2-eeni-15 2-karboksyylihappo ja sen suola, esim. kalium- tai nat-riumsuola, (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-amino-10- (1-hydroksietyyli)- ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksyy-lihappo ja sen suolat.
20 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet eivät osoi ta ainoastaan laajaa bakteereita vastustavaa aktiivisuutta monia patogeenisiä mikro-organismeja vastaan, vaan niillä on myös hyvin korkea vastustus kaikkia β-laktaameja vastaan. Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat myös . 25 suhteellisen stabiileja munuais-dehydropeptidaasille.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on havaittu olevan käyttökelpoisia aktiivisuustasoja Staphylococcus aureus-, Streptococcus faecalis-, Escherichia coli-, Pseudomonas aeruginosa-, Clostridium 30 perfringens- ja Bacteriodes fragilis -kantoja vastaan.
1 · * 93450 7
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan täten käyttää erilaisten tautien hoitoon, jotka ovat aiheutuneet patogeenisistä bakteereista ihmisissä ja eläimissä, kuten sisäisten tai paikallisten bakteeri-infek-5 tioiden hoitoon tai ennaltaehkäisemiseen.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan formuloida antamista varten tavalliseen tapaan ihmis- tai eläinlääketieteessä farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä, so-10 vellettuna käyttöön ihmis- tai eläinlääketieteessä. Tällaisia koostumuksia voidaan käyttää tavalliseen tapaan yhden tai useampien sopivien kantoaineiden tai täyteaineiden kanssa ja ne ovat muodossa, joka erityisesti on formuloitu ruoansulatuskanavan ulkopuolista, oraalista, posken-15 sisäistä, peräsuolensisäistä, paikallista, istutus-, sil- mänsisäistä, nenänsisäistä tai virtsa-sukuelinten sisäistä käyttöä varten.
Farmaseuttiset koostumukset paikallista antomuotoa varten voivat sisältää myös muita aktiivisia aineosia, 20 kuten lisämunuaiskuoristeroideja tai sienten muodostumista vastustavia aineita, mikäli tarpeen.
Koostumuket voivat sisältää 0,01 - 99 % aktiivista ainetta. Paikallista antomuotoa varten koostumus voi tavallisesti sisältää esimerkiksi 0,01 - 10 %, edullisemmin r25 0,01 - 1 % aktiivista ainetta.
Sisäistä antomuotoa varten käytetty päivittäinen annos aikuisen ihmisen hoidossa on alueella 5 - 100 mg/kg elopainoa, edullisesti 10 - 60 mg/kg elopainoa ja se voidaan antaa 1-4 päivänä päivittäisenä annoksena, riippuen 30 esimerkiksi antotiestä ja potilaan kunnosta. Kun koostumus « • · 8 93450 käsittää annosyksiköitä, jokaisen yksikön tulisi edullisesti sisältää 200 mg - 1 g aktiivista aineosaa.
Hoidon kesto riippuu pikemminkin saadusta vaikutuksesta kuin mielivaltaisista päivien lukumääristä.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu
kaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, esterien ja sol-vaattien valmistamiseksi on tunnusomaista, että syklisoi-daan yhdiste, jolla on kaava II
10 fR.· ϊ H H Γ Ί CH*lT\^oRla is C00R„ jossa Rla on hydroksyylisuojaryhmä, R2a on karboksyylisuoja-20 ryhmä ja R3a merkitsee samaa kuin R3 kaavassa I tai R3a on suojattu hydroksyyliryhmä, suojattu hydroksimetyyliryhmä, suojattu aminoryhmä, suojattu alkyyliaminoryhmä, suojattu aminometyyliryhmä, suojattu alkyyliaminometyyliryhmä, ja Y on happiatomi tai fosfiiniryhmä, minkä jälkeen haluttaessa 25 (i) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on karboksyylisuojaryhmä ja R3 on ryhmä SR4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on ryhmä S0R4, (ii) O-alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on hydroksyylisuojaryhmä, R2 on karboksyylisuojaryhmä ja 30 R3 on hydroksyyliryhmä, kaavan I mukaisen yhdisteen saarni-. seksi, jossa R3 on alkoksiryhmä, ja sen jälkeen, mikäli on tarpeen tai toivottavaa, saatetaan saatu yhdiste, joko ennen sen stereokemiallisten isomeerien erottamista tai sen jälkeen, yhteen tai useam-35 paan seuraavista toimenpiteistä: ^ · · 9 93450 (lii) muutetaan ryhmä R3a, joka on suojattu amino-ryhmä, suojattu alkyyliaminoryhmä, suojattu aminometyyli-ryhmä, suojattu alkyyliaminometyyliryhmä, suojattu amino-alkoksiryhmä tai suojattu alkyyliaminoalkoksiryhmä, vas-5 taavaksi amino-, alkyyliamino-, aminometyyli-, alkyyliami-nometyyli-, aminoalkoksi- tai (iv) poistetaan R^ssa ja/tai R2:ssa oleva suojaryh- mä, tai (v) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 10 on vetyatomi tai karboksyylisuojaryhmä, vastaavaksi suolaksi, metabolisesti labiiliksi esteriksi tai solvaatiksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y on happi, syklisointi suoritetaan tavallisesti kuumentamalla orgaanisen fosfiitin läsnäollessa. Reaktio toteutetaan edulli-15 sesti liuottimessa tai liuottimien seoksessa lämpötilassa alueella 60 - 200 eC. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, joilla on tarkoituksenmukainen kiehumispiste, esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni tai ksyleeni.
Sopivia orgaanisia fosfiitteja ovat asykliset ja 20 sykliset trialkyylifosfiitit, triaryylifosfiitit ja seka-alkyyliaryylilfosfiitit. Erityisen hyödyllisiä orgaanisia fosfiitteja ovat trialkyylifosfiitit, esim. trietyylifos-fiitti tai trimetyylifosfiitti.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi, jossa Y /' 25 on fosfiiniryhmä, suoritetaan edullisesti liuottimessa lämpötilassa 40 - 200 °C. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten aromaatttttiset hiilivedyt, esimerkiksi ksyleeni tai tolueeni, alifaattiset hiilivedyt ja halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja trikloo-30 rietaani. Esimerkkejä sopivista fosfiiniryhmistä ovat tri-aryylifosfiinit, esim. trifenyylifosfiini, tai trialkyyli-fosfiinit, esim. tri-t-butyylifosfiini.
♦ · 93450 10
Hydroksyyli- ja karboksyylisuojaryhmät Rla ja R2, voidaan poistaa tavallisten menetelmien avulla valinnaisessa järjestyksessä. Edullisemmin kuitenkin poistetaan hydroksyylisuojaryhmä Rla ennen karboksyylisuojaryhmän 5 poistamista.
Hydroksyylisuojaryhmät voidaan poistaa hyvin tunnetuilla standardimenetelmillä, kuten niiden avulla, joita on kuvattu julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry, sivut 46 - 119, jonka on julkaissut J.F.W.
10 McOmie (Plenum Press, 1973). Esimerkiksi, kun Rla on t-bu-tyylidimetyylisilyyliryhmä, tämä voidaan poistaa käsittelemällä tetrabutyyliammoniumfluoridilla ja etikkahapolla. Tämä menetelmä toteutetaan edullisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
15 Karboksyylisuojaryhmä R2a voidaan myös poista stan dardimenetelmillä, kuten niiden avulla, joita on kuvattu julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry, sivut 192 - 210, jonka on julkaissut J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973). Esimerkiksi, kun R2a on bentsyyliryhmä, tämä voidaan 20 poistaa tavallisilla menetelmillä käyttäen vetyä ja metal-likatalyyttiä, esim. palladiumia. Kun ryhmä R2a on allyyli-ryhmä, tämä voidaan edullisesti poistaa käsittelemällä allyyliakseptorilla tetrakis(trifenyylfisofiini)palladium läsnä ollessa ja valinnaisesti trifenyylifosfiinin läsnä , * 25 ollessa. Sopivia allyyliakseptoreja ovat steerisesti estetyt amiinit, kuten tertbutyyliamiini, sykliset sekundaariset amiinit, kuten morfOliini tai trimorfoliini, tertiaa-riset amiinit, kuten trietyyliamiini, alifaattiset tai sykloalifaattiset B-dikarbonyyliyhdisteet, kuten asetyyli-30 asetoni, etyyliasetoasetaatti tai dimedoni, tai alkanoii-t!t nihapot tai niiden alkalimetallisuolat, kuten etikkahappo, 93450 11 propionihappo tai 2-etyyliheksanoiinihappo tai sen kalium-tai natriumsuola.
Erityisen hyödyllinen allyyliakseptori on 2-etyyliheksanoiinihappo ja erityisesti sen natrium- tai kalium-5 suolat.
Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä liuotti-messa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai tet-rahydrofuraanissa, alkanolissa, esim. etanolissa, esterissä, esim. etyyliasetaatissa tai halohiilivedyssä, esim. 10 metyleenikloridissa tai niiden seoksissa. Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa 0-40 °C, edullisemmin huoneen lämpötilassa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R2 on 15 vety, käsittelemällä sopivalla emäksellä. Suola muodostuu liuoksessa ja sitten, mikäli tarpeen, saostuu lisättäessä ei-liuotinta, esim. ei-polaarista aproottista liuotinta. Vaihtoehtoisesti natrium- tai kaliumsuola voidaan valmistaa käsittelemällä liuosta, jossa on kaava (I) yhdistettä, 20 jossa R2 on vetyatomi, liuoksella, jossa on natrium- tai kalium-2-etyyliheksanoaattia ei-polaarisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on hydroksyyli- tai hydroksimetyyliryhmä, sykli-. 25 sointireaktio toteutetaan tavallisesti käyttäen kaavan (II) mukaista välituotetta, jossa R3(1 on suojattu hydroksyyli- tai suojattu hydroksimetyyliryhmä. Sopivia suojattuja hydroksyyliryhmiä ovat trihydrokarbyylisilyylieette-rit, kuten trimetyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyy-30 lieetteri. Hydroksyylisuojaryhmä voidaan sitten poistaa « 93450 12 missä tahansa sitä seuraavassa valmistusvaiheessa, esimerkiksi hydroksyylisuojaryhmän Rla:n poistamisen yhteydessä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on primaarinen tai sekundaarinen aminoryhmä tai substituentti, 5 joka sisältää tällaisen aminoryhmän, valmistamiseksi, syk- lisointi suoritetaan tavallisesti kaavan (II) mukaisella välituotteella, jossa aminoryhmä R3a:ssa on suojatussa muodossa esim. allyylioksikarbonyyliaminoryhmänä. Amino-suo-jaryhmä voidaan sitten poistaa tavallisten menetelmien 10 avulla. Täten esimerkiksi, jossa R3a on allyylioksikarbo-nyyliamino-, allyylioksikarbonyyliaminoetoksi- tai allyy-lioksikarbonyyliaminometyyliryhmä, nämä voidaan muuttaa amino-, aminoetoksi- tai aminometyyliryhmiksi, käyttäen edellä kuvattuja olosuhteita allyyliesterin muuttamiseksi 15 vastaavaksi karboksyylihapoksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa muiksi yhdisteiksi (I). Täten kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä R2 on karboksyylisuojaryhmä ja R3 on ryhmä S0R4, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yhdiste, jol-20 la on kaava (I), jossa R3 on ryhmä SR4. Hapettaminen suori tetaan edullisesti käyttäen perhappoa, esim. peroksi-bentsoehappoa, kuten m-kloroperoksibentsoehappoa orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa. Reaktio toteutetaan edullisesti - 25 alhaisessa lämpötilassa, esim. -78 eC:ssa - -20 °C:ssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on hydrok-syylisuojaryhmä, R2 on karboksyylisuojaryhmä ja R3 on al-koksiryhmä, esim. metoksi, voidaan valmistaa 0-asyloimalla vastaava kaavan (I) yhdiste, jossa R3 on hydroksyyliryhmä. 30 Reaktio voidaan toteuttaa käyttäen tarkoituksenmukaista ' ’. alkyyli-trifluorometaanisulfonaattia sopivan emäksen, ku ten kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidin läsnä ollessa.
93450 13
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa Y * 0, voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa Rla ja R3a ovat kuten edellä on määritetty, hapon (IV) aktiivisella johdannaisella, jossa R2b on kuten 5 edellä on määritetty.
Ri*° xx CH I Rja HOOCCOjRj,
CHä I O
10 /-NH
° α«) ον)
Sopivia aktiivisia hapon (IV) johdannaisia ovat vastaavat happohalidit, esim. happokloridit.
15 Kun happohalidia käytetään aktiivisena hapon (IV) johdannaisena, reaktio toteutetaan edullisesti happoaksep-torin, kuten tertiaarisen orgaanisen emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trialkyyliamiinin, läsnä ollessa aprootti-sessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa.
20 Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Y on fosfiini- ryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä välituotetta (V), jossa L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esim. kloori,
25 (I
κι·0 L A.
T h H/ Y ^Rja
CH> M O
V— NCH-L
R *a 30 (V) i · · 93450 14 vastaavalla fosfUnilla, esim. trifenyylifosfiinilla emäksen läsnä ollessa. Reaktio toteutetaan tavallisesti liuot-timessa, kuten dioksaanissa tertiaarisen orgaanisen emäksen, esim. 2,6-lutidiinin, läsnä ollessa. Kaavan (II) mu-5 kaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasta hydroksijohdannaisesta (VI) tavallisin menetelmin muuttamalla hydroksyyliryhmät poistuviksi ryhmiksi.
10 R..0 Cl
T H HR
ch,Π o 3a
° ^CH OH
15 CO*r (VI) *a Täten, esimerkiksi kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa L on klooriatomi, voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (VI) mukaista yhdistettä tionyylikloridilla aproot-20 tisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofu-raanissa tertiaarisen orgaanisen emäksen, esim. 2,6-lutidiinin, läsnä ollessa. Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiolla glyoksyy lies terin (VII; CH0C02R2a) kanssa, edullises-— 25 ti sen hydraatin tai hemiasetaalin muodossa. Reaktio to-teutetaan aproottisessa liuottimessa, kuten tolueenissa ja aktivoitujen molekyyliseulojen läsnä ollessa.
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa 30 Y * 0. Sopivia pelkistimiä ovat sinkki/etikkahappo.
' ♦. Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa Y « 0, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste, käyttäen esimerkiksi mangaanidioksidia.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 35 käsittelemällä atsetidinonia (VIII) ketonin (IX) enolaat-ti-ionilla.
93450 15 R..o I r^i ch» π I Ri* 0y-L o (VUI) (lX)
Reaktio toteutetaan edullisesti alhaisessa lämpötilassa, esim. -78 °C:ssa liuottimessa, kuten tetrahydrofu-raanissa.
10 Ketonin (IX) enolaatti-ioni muodostetaan yleensä in situ käsittelemällä sopivalla emäksellä, kuten litiumbis-(trimetyylisilyyli)amidilla.
Vaihtoehtoisesti, kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa R3a on vetyatomi, voidaan valmistaa atsetidinonin 15 (VIII) reaktiolla enolieetterin (X) kanssa 9 on OSiCR9)3 (X)R,=CMalkyyli
Reaktio voidaan toteuttaa liuottimessa, kuten mety-leenikloridissa tai asetonitriilissä trifluorimetaanisul-fonihapon aktivoidun esterin, esim. trimetyylisilyylieste- 25 rin tai Lewis-hapon, kuten tina-4-kloridin, läsnä ollessa.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan (XI) mukainen yhdiste
30 Ru O
: Af CH, o
N H
or iXI) 93450 16
Pelkistys voidaan suorittaa käyttäen vetyä ja metallikata-lyyttiä, esim. palladiumia sopivalla kantoaineella, esim. hiilellä tai alumiinioksidilla. Reaktio toteutetaan liuot-timessa, kuten esterissä, esim. etyyliasetaatissa.
5 Kaavan (XI) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa atsetldlnonin (VIII) reaktiolla ketonin (XII) tai enoli-eetterin (XIII) kanssa käyttäen edellä kuvattuja olosuhteita kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ketonista (IX) ja enolieetteristä (X).
10 9-s 9 15 ° 0S»(R9)j (XII) (XIII)
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös hapettamalla kaavan (XIV) mukainen alkoholi 20
Ri.o L JL
Afy T
CHi I ] O H
25 J—Ah or (XIV) 30 jossa ryhmät Rla ja R3, ovat kuten edellä on määritetty. Hapettaminen voidaan suorittaa käyttäen tavallisia hapet- 93450 17 tlmia, jotka ovat tunnettuja alalla, sekundaarisen alkoholin, kuten sykloheksanolin muuttamiseksi ketoniksi, kuten sykloheksanoniksi. Täten hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen pyridiiniklorokromaattia tai oksalyy-5 likloridia ja dimetyylisulfoksidia. Reaktiot voidaan edullisesti toteuttaa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa.
Alkoholi (XIV) voidaan valmistaa pelkistämällä α-β-tyydyttymätön ketoni (XI). Tämä pelkistys suoritetaan edullisesti kaksivaihereaktiolla. Ensimmäisessä vaiheessa 10 pelkistetään ketoni alkoholiksi käyttäen sopivaa metalli-hydridiä, kuten natriumboorihydridiä. Saatu α-β-tyydytty-mätön alkoholi pelkistetään sitten halutuksi alkoholiksi (XIV) käyttäen vetyä ja metallikatalyyttiä, kuten edellä on kuvattu ketonin (III) valmistamisessa α-β-tyydyttymät-15 tömästä ketonista (XI).
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa R3a on al-kyylitioryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (III) mukaista vastaavaa yhdistettä, jossa R3a on vetyatomi, alkalimetalliemäksellä, esim. litiumbis(trimetyylisi-20 lyyli)amidilla ja vastaavalla alkyylitiometaanisulfonaa-tilla.
Tässä reaktiossa alkyylitioryhmä lisätään atsetidi-noni-ryhmän N-typpiatomiin ja täten on tarpeellista käyttää kahta ekvivalenttia litiumbis(trimetyylisilyyli)ami- '·· 25 diemästä ja vastaavaa alkyylitiometaanisulfonaattia. Jos reaktio toteutetaan vaiheitta, niin että alkyylitioryhmä lisätään atsetidinonin typpeen ennenkuin 2 ekvivalenttia emästä ja alkyylitioreagenssia on lisätty, reaktio antaa pääosin yhtä stereoisomeeriä 4-asemassa. Kuitenkin, jos 2 30 ekvivalentti emästä ja alkyylitioesteriä lisätään yhdessä, ·· :* silloin reaktio antaa pääosin tasaisen seoksen molempia 18 93450 stereo!someereja 4-asemassa. Alkyylitioryhmä atsetidinoni-typpiatomissa voidaan poistaa käsittelemällä sopivalla nukleofiilillä, esim. 2-merkaptopyridiinillä ylimääräisen tertiaarisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, 5 läsnä ollessa, antamaan kaavan (III) mukainen vastaava yhdiste, jossa R3 on alkyylitioryhmä.
Tämän menetelmän muunnelmassa kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R3a on vety, voidaan ensin muuttaa vaihtoehtoiseksi N-suojatuksi johdannaiseksi, esim. N-trimetyyli-10 silyylijohdannaiseksi, tavallisin menetelmin, ja sitten alkyylitioryhmä R3a lisätään edellä kuvatuissa olosuhteissa, mitä seuraa myöhempi N-suojaryhmän poistaminen.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä R3a on SR4, voidaan myös valmistaa vastaavasta yhdisteestä, 15 jossa R3a on vety, vastaavan halo-johdannaisen kautta. Täten, esimerkiksi kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa R3a on vety, reaktio sopivan emäksen, kuten natrium- tai litiumbis(trimetyylisilyyli)amidin kanssa, liuottimessa, kuten heksaanissa ja/tai tetrahydrofuraanissa, mitä seuraa 20 reaktio jodin ja sitten natriumsulfidin kanssa, antaa vastaavan jodi-johdannaisen (III; R3a I). Jodidin käsittely tiolilla R4SH vesipitoisessa metyleenikloridissa sopivan emäksen, kuten faasinsiirtokatalyytin, esim. tetrabutyyli-ammoniumhydroksidin, läsnä ollessa, antaa halutun yhdis-. 25 teen (III: R3a - SR4).
Kaavan (XIV) mukainen alkoholi, jossa R3a on alkok-siryhmä, voidaan valmistaa saattamalla vastaava epoksidi (XV) reagoimaan vastaavan alkoholin R3a0H kanssa happo-katalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon läsnä ollessa.
n
: '*T H
J-NH
or (XV) 0 93450 19
Kaavan (XIV) mukainen alkoholi, jossa R3a on atsido-ryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä epoksidia (XV) alkalimetalliatsidilla. Reaktio voidaan toteuttaa liuotti-messa, kuten alkanolissa, esim. metanolissa.
5 Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä R3a on aminoryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa ryhmä R3 on atsido. Pelkistys voidaan suorittaa käyttäen vetyä ja metallikatalyyttiä liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa.
10 Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa R3a on tai sisältää suojatun aminoryhmän, voidaan valmistaa vastaavasta primaarisesta aminoyhdisteestä tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan sopivan happo-kloridin kanssa, kuten allyylioksikarbonyylikloridin kans- 15 sa.
Kaavan (XIV) mukainen alkoholi, jossa R3a on ryhmä NR7R8, jossa R7 on vetyatomi tai C^alkyyliryhmä ja Re on C1.4alkyyliryhmä, voidaan valmistaa epoksidin (XV) reaktiosta vastaavan amiinin R7ReNH kanssa. Reaktio toteutetaan 20 edullisesti liuottimessa, kuten alkanolissa, esim. etanolissa tai vesipitoisessa etanolissa ja ammoniumsuolan läsnä ollessa.
Kaavan (XIV) mukainen alkoholi, jossa R3a on suojattu sekundaarinen aminoryhmä, voidaan valmistaa vastaavasta 25 sekundaarisesta aminoryhmästä -NHRe tavallisilla menetel millä, kuten esimerkiksi reaktioilla sopivan happokloridin kanssa, esim. allyylioksikarbonyylikloridin kanssa.
Kaavan (XV) mukainen epoksidi voidaan valmistaa epoksidoimalla kaavan (XVI) mukainen sykloalkeeni 30
Ri· o T H
ch, '-N—j N H
or (XVI) 20 93450 jossa Rla on kuten edellä on määritetty. Epoksidointi suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan (II) mukaista sykloalkeenia perhapolla. Sopivia perhappoja ovat valinnaisesti substituoidut perbentsoehapot, kuten perbentsoe-5 happo tai metakloroperbentsoehappo, ja peralkanoiinihapot, kuten peretikkahappo ja trifluoroperetikkahappo. Reaktio voidaan toteuttaa liuottimessa, kuten halohiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa ja tavallisesti lämpötilassa -30 - +30 eC.
10 Kaavan (XVI) mukainen sykloalkeeni voidaan valmis taa käsittelemällä vastaavaa tosyylihydratsonia (XVII)
R,.o L J
t h y y 15 CHj I T N IMH O, s_U \-CH, >-NH \ —/ ΟΓ (XVII) jossa Rx on hydroksyylisuojaryhmä, emäksellä, kuten metyy-20 li- tai butyylilitium tai litiumdi-isopropyyliamidi. Reaktio toteutetaan tavallisesti aproottisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa ja lämpötilassa -50 °C - 0 °C.
Tosyylihydratsoni (XVII) voidaan valmistaa käsitte-':* 25 lemällä sykloheksanonijohdannaista (III)
HjNNiO,s-^ ^-CH, (XVIII) 30 * jossa Rla on hydroksyylisuojaryhmä ja R3a on vety, tosyyli- φ hydratsidilla (XVIII) sopivassa liuottimessa, kuten jää-etikkahapossa.
< 93450 21
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa R3a on hyd-roksyyliryhmä, voidaan valmistaa silyylienolieetteristä (XIX) reaktiolla perhapon, kuten metaklooriperbentsoehapon kanssa, mitä seuraa silyylienolieetterin ja N-silyylisuo-5 j aryhmän hydrolysointi.
Ri.o yL ^ R..o L J
^ | T H CH> Π ° Si(R,)j 0 10 V—? V—n
Si(R»)j Si(R,)j (XIX) (XX)
Silyylienolieetteri (XIX) voidaan valmistaa vastaavasta 15 ketonista (XX) saattamalla reagoimaan halotrialkyylisilaa- nin kanssa voimakkaan emäksen, kuten kalium- tai litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin läsnä ollessa.
Ketoni (XX) voidaan valmistaa N-suojatun atsetidi-nonin (XXI) reaktiolla enolieetterin (X) kanssa trifluori-20 metyylisulfonihapon aktivoidun esterin, esim. trimetyyli- silyyliesterin tai Lewis-hapon, kuten tina-4-kloridin, läsnä ollessa.
o
Ri«o I
T H H I
: 25 ' J-N$i(R,), or (XXI) N-suojattu atsetidinoni (XXI) voidaan valmistaa 30 atsetidinonista (XVIII) saattamalla reagoimaan tarkoituk- •j senmukaisen trihydrokarbyylisilyylihalidin kanssa tertiaa- • 1 risen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa ja aproottisessa liuottimessa, esim. dikloorime-taanissa.
35 Kun kaikissa edeltävissä kaavoissa (X) - (XX) on asymmetrinen hiiliatomi eikä erityistä konfiguraatiota 22 93450 esitetä, kaavan käsittää kaikki mahdolliset konfiguraation
Erityisiä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereo-isomeerejä, kuten on määritetty kaavoissa la, Ib, le ja 5 Id, jotka ovat pääosin vapaita muista stereoisomeereistä, voidaan valmistaa käyttäen yleisiä menetelmiä, joita on kuvattu edellä, lähtien tarkoituksenmukaisesta kaavan (III) mukaisesta stereoisomeeristä.
Edellä kuvatut menetelmät kaavan (III) mukaisten 10 yhdisteiden valmistamiseksi antavat yleensä stereoisomee-rien seoksen.
Yksittäiset kaavan (III) mukaisten yhdisteiden ste-reoisomeerit voidaan erottaa toisistaan tavallisilla menetelmillä, kuten fraktiokiteyttämällä tai erityisemmin 15 käyttäen pylväskromatografiaa, esimerkiksi silikapylvästä, kuten esimerkeissä on kuvattu.
Kaavojen (III), (XI) ja (XIV) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Vaihtoehtoisesti valmistus voidaan toteuttaa läh-20 tien seoksesta, jossa on kaksi tai useampia kaavan (III) mukaisia stereoisomeerejä, ja halutut erityiset stereoiso-meerit erotetaan tavallisten menetelmien avulla toisessa valmistusvaiheessa. Täten yhdisteet voidaan erottaa jako-kiteyttämällä ja pylväskromatografisesti.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden väli tuotteiden valmistamisessa voi olla tarpeen suojata funktionaaliset ryhmät. Tällaiset suojaus- ja suojauksen pois-tovaiheet ovat tavallisia. Esimerkiksi, kun ryhmä on primaarinen tai sekundaarinen amiini tai sisältää tällaisen 30 ryhmän, nämä on hyvä suojata valmistuksen aikana käyttäen tavallisia typpisuojaryhmiä.
Kaavojen (VIII), (IX), (X), (XII) ja (XIII) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä • · « 93450 23 voidaan valmistaa analogisilla tunnetuille yhdisteille käytetyillä menetelmillä.
Jotta keksintö tulisi paremmin ymmärretyksi, annetaan seuraavat esimerkit.
5 Välituotteiden valmistuksissa ja esimerkeissä, jol lei muuta ilmoiteta:
Sulamispisteet (sp.) määritettiin Gallenkamp sp. laitteistolla ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Kaikki lämpötilat ovat C-asteita.
10 Infrapunaspektri määritettiin kloroformi-d1-liuok- sissa FI-IR laitteistolla. Protonimagneettiresonanssi (1H-NMR) spektri määritettiin 300 MHz:ssa liuoksina klorofor-mi-djissä. Kemialliset siirtymät ilmoitetaan ppm:inä alaspäin (δ) Me4Si:stä, jota käytetään sisäisenä standardina, 15 ja ilmoitetaan singletteinä (s), dubletteina (d), kaksois-dubletteina (dd) tai multippeleina (m).
Pylväskromatografia suoritettiin silikageelillä (Merck Ag Darmstadt, Saksa).
Liuokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil- 20 la.
"Petrol" viittaa petrolieetteriin, kp. 40 - 60 °C.
Metyleenikloridi toistotislattiin kalsiumhydridil-tä; tetrahydrofuraani toistotislattiin natriumilta; etyy-lieetteri toistotislattiin natriumilta; ksyleeni toisto-25 tislattiin fosforipentoksidilta ja etyyliasetaatti kuivat tiin aktivoiduilla molekyyliseuloilla.
Seuraavia lyhenteitä käytetään taulukoissa ja tekstissä. EA = etyyliasetaatti, CH = sykloheksaani, P = pet-rolieetteri 40 - 60 °C, THF = tetrahydrofuraani, MC = me-30 tyleenikloridi, EE - etyylieetteri, Tie viittaa ohutker- roskromatografiaan silikalevyillä.
93450 24 Välituote 1 (3S,4R) -3- [ (R) -1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [ (R) -2 ' - (1' -oksosykloheksyyli) ]atsetidin- 2-oni (la) ja (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyylidimetyyli-5 silyylioksi)etyyli]-4-[(S)-2'-(1'-oksosykloheksyy li)] atsetidin-2-oni (Ib)
Menetelmä A
1-trimetyylisilyylioksisyklohekseenia (11 g) liuotettiin metyleenikloridiin (400 ml) typen paineessa. 10 (3R,4R)-4-asetoksi-3-(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-
etyyli)-2-atsetidinonia (1,28 g; välituote A) lisättiin liuokseen, seosta sekoitettiin 23 eC:ssa ja trimetyylisi-lyylitrifluorimetaanisulfonaattia (0,66 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin typen paineessa 2 tuntia ja kaadettiin 15 sitten jääkylmään l-%:iseen liuokseen, jossa oli natrium-vetykarbonaattia (300 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (300 ml) ja suolaliuoksella (300 ml). Saatu öljymäinen jäännös, liuottimen haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa, kromatografoitiin (gradientti-20 eluointi EE/P:llä) antamaan otsikkoyhdiste (la; 2,6 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 70 - 80 eC (t.l.c. P/EA 4/6; Rf 0,5) ja otsikkoyhdiste (Ib; 2,63 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 100 CC (t.l.c. P/EA 4/6; Rf 0,45). Menetelmä B
25 IM liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)- amidia heksaanissa (250 ml) lisättiin tetrahydrofuraanlin (250 ml). Seosta sekoitettiin typen paineessa, jäähdytettiin -78 °C:seen ja sykloheksanonia (15,2 g) lisättiin 20 minuutin aikana. Lämpötilan annettiin nousta -55 °C:seen 30 10 minuutiksi ja sitten seos jäähdytettiin -78 eC:seen 40 I*. minuutiksi. Välituote A (34 g) lisättiin ja saatua seosta « 93450 25 sekoitettiin 30 minuuttia -78 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (200 ml) ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, 5 kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, öljy-mäinen jäännös kromatografoitiin (gradienttieluointi CH/EA) antamaan otsikkoyhdiste (la; 11,6 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 70 - 80 °C ja otsikkoyhdiste (Ib; 12 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 100 eC.
10 Käyttäen menetelmää A (3S,4R)-3-[(R)-l-(t-butyyli- dimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-((S)-6'-(1'-oksosykloheks-2*-enyyli)atsetidin-2-onia (le; 12,7 g), sp. 125 eC, valmistettiin 2-trimetyylisilyylioksisykloheks-l,3-dieenistä (19,2 g) ja välituotteesta A (14,24 g) paitsi että reak-15 tioaika oli 18 tuntia ja kiteinen tuote saatiin öljymäi-sestä jäännöksestä kiteyttämällä EE/P:stä kromatografoin-tipuhdistusvaiheen asemesta.
Käyttäen menetelmää B valmistettiin (3S,4R)-3-[ (R)-l-( t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli] -4-( (S )-2' -20 ((R)—6 *-metyyli-1'-oksosykloheksyyli))atsetidin-2-oni(Id; 0,5 g) sp. 117 °C ja seos (välituote le; 3,15 g), jossa oli (3R,4R)-3-[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyy-li)-4-((S)-2'-((S)-6'-metyyli-1'-oksosykloheksyyli))atse-tidin-2-onia ja (3R,4R)-3-[(R)-l-(t-butyylidimetyylisilyy-. 25 lioksi)etyyli]-4-((R)-2'-((S)-6'-metyyli-1'-oksosyklohek syyli ))atsetidin-2-onia välituotteesta A (14,35 g) ja 2-metyyli-l-okso-sykloheksaanista 13,2 g.
(3S, 4R)-3- [ (R)-l-( t-butyylidimetyylisilyylioksi ) -etyyli]-4-( (S)-2'-(6', 6'-dimetoksi-1'-sykloheksyyli ) )atse-30 tidin-2-oni (lf; 0,97 g) valmistettiin välituotteesta A
9 93450 26 (1,8 g) ja 2,2-dimetoksi-l-oksosykloheksaanista (2,0 g) paitsi että kromatografointieluentit olivat EE ja P.
(3S,4R)-3-[(R)-1(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli]-4-((R)-6'-(2-metoksi-l'-oksosykloheks-2'-5 enyyli))]atsetidin-2-oni (lg) ja (3S,4R)-3-[(R)-l- (t-butyylidimetyylisilylioksi)etyyli]-4-( ( S)-6 * -(2' -metoksi-1 ’ -oksosykloheks-2 ' -enyyli) )]atsetidin- 2-oni (lh).
2-metoksi-2-sykloheksenonia (11,9 g) lisättiin ti-10 poittain sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli vedetöntä tetrahydrofuraania (200 ml) ja IM liuosta, jossa oli li-tiumbis(trimetyylisilyyli)amidia heksaanissa (200 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen typen paineessa. Lämpötila pidettiin -78 eC:ssa vielä 30 minuuttia, välituotetta A 15 (15 g) lisättiin ja reaktioseos pidettiin -78 eC:ssa vielä 15 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin kylmään kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (100 ml) ja uutettiin sitten eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin kylmällä l-%:isella vetykloridihappoliuoksella (50 ml) ja kylmällä kylläste-20 tyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin minimimäärään etyyliasetaattia ja lisättiin petro-lieetteriä (200 ml) antamaan otsikkoyhdiste (lh; 7,9 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 170 °C (t.l.c. Rf 0,25; 25 CH/EA 4/6). Emäliuokset haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatettiin liekkikromatografiaan antamaan otsikkoyhdiste (lg; 2,9 g) (t.l.c. Rf 0,20; CH/EA 4/6).
(3S, 4R) -3-[ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi ) -etyyli] -4-((R)-6' -(2 * -etoksi-11 -oksosykloheks-2 * -30 enyyli))]atsetidin-2-oni (li) ja (3S,4R)-3-[(R)- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli] -4-((S) -61 -(2' -etoksi-1' -oksosykloheks-2' -enyyli) ]atsetidin-2-oni (lj)
Liuos, jossa oli 2-etoksi-2-sykloheksenonia (24 g) 35 vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin seokseen, 93450 27 jossa oli vedetöntä tetrahydrofuraania (160 ml) ja IM liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia hek-saanissa (200 ml), jäähdytettynä -78 °C:seen ja typen paineessa, ja saatua seosta pidettiin -78 °C:ssa 1 tunti.
5 Liuos, jossa oli välituotetta A (26,3 g) tetrahydrofuraa-nissa (80 ml) lisättiin sitten 10 minuutin aikana. Kylmää kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (320 ml) lisättiin, mitä seurasi 10-%:inen vetykloridihappoliuos (70 ml). Saatu seos uutettiin eetterillä (3 x 150 ml), pestiin kylmäl-10 lä 10-%:isella vetykloridihapolla (50 ml), suolaliuoksella ja kuivattiin sitten. Liuottimen poistaminen alennetussa paineessa antoi öljyjäännöksen, joka puhdistettiin liekki-kromatografisesti (eluentit CH/EA) antamaan 1:1 seos ot-sikkoyhdisteitä (20 g) ja puhdasta otsikkoyhdistettä (lj; 15 1,3 g) t.l.c. Rf 0,36; CH/EA 1/1). Seos liuotettiin mini
mimäärään etyyliasetaattia, laimennettiin sykloheksaanilla ja jäähdytettiin antamaan otsikkoyhdiste (li; 4 g) valkoisena kiinteänä aineena (t.l.c. Rf 0,38; CH/EA 1/1). Välituote 1K
20 (3S, 4R)-3-[ (R)-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- etyyli] -4- ((R)-2'-(l' -oksosykloheksyyli)]atsetidin- 2-oni ja (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli]-4-((S)-2'-(l'-oksosykloheksyyli)]at-setidin-2-oni ,,,, 25 1-trimetyylisilyylioksisyklohekseeniä (11 g) liuo- i tettiin metyleenikloridiin (400 ml) typen paineessa. (3R,4R)-4-asetoksi-3((R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli)-2-atsetidinonia (9,28 g; välituote A) lisättiin liuokseen, seosta sekoitettiin 23 °C:ssa ja trimetyylisi-30 lyylitrifluorimetaanisulfonaattia (0,66 g) lisättiin.
•t Seosta sekoitettiin typen paineessa 2 tuntia ja kaadettiin sitten jääkylmään l-%:iseen natriumvetykarbonaattiliuok-seen (300 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (300 ml) ja suolalkuoksella (300 ml). Liuottimen 35 haihduttamisen alennetussa paineessa antoi otsikkoyhdis- teiden seoksen öljynä.
28 93450 Välituote 2 (3S/ 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4-1 (11)-21 — ((S)-6’ -metoksi-1 ’ -oksosyklohek-syyli))]atsetidin-2-oni (2a) ja (3S,4R)-3-[(R)-l-5 (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-[ (R)-2'- ( (R) -6' -metoksi-1' -oksosykloheksyyli ) ] ] atsetidin-2-oni (2b) 10-%:ista palladiumia hiilellä (1,8 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta (1 g: 2,2 g) etyyliase-10 taatissa (200 ml) ja seosta hydrattiin 1 atmosfäärissä 2 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös kromatografoitiin (eluentit EA/CH 9/1) antamaan otsikkoyh-diste 2a (0,6 g) t.l.c. Rf 0,8; EA/CH 9/1) vaaleankeltai-15 sena öljynä. Jatkoeluointi antoi otsikkoyhdisteen 2b (1,1 g) (t.l.c. Rf 0,4; EA/CH 9/1) öljynä.
Samalla tavalla: (3S, 4R)-3- [ (R)-1-( t-butyylidimetyylisilyylioksi )-etyyli]-4-( (S)—2'—((S)—6'-metoksi-1'-oksosykloheksyyli))]-20 atsetidin-2-oni (2c; 2,1 g) saatiin välituotteesta lh (2,2 g); (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli]-4( (R)-2'-( (S) — 6' -etoksi-1' -oksosykloheksyyli))]-atsetidin-2-oni (2d; 0,95 g), t.l.c. Rf 0,57; eluentteina .... 25 EA/CH 1/1) ja (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4-((R)-2'-((R)-6' -etoksi-1-oksosykloheksyyli)) ] -atsetidin-2-oni (2e; 3 g) t.l.c. Rf 0,35 eluentteina EA/CH 1/1) saatiin välituotteesta li (4,4 g).
30 Välituote 3 . (3S, 4R) -3-[ (R) -1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- etyyli]-4-((R)-2'-(l-oksosykloheksyyli))]-1-metyyli tioat set idin- 2 -oni Välituote la (9,56 g) liuotettiin tetrahydrofuraa-35 niin (60 ml) typen paineessa ja jäähdytettiin -78 °C:seen.
93450 29
Litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia (32,3 ml IM liuosta heksaanissa) lisättiin 8 minuutin aikana tiputussuppilolla ja reaktioseosta sekoitettiin -78 eC:ssa 30 minuuttia. Metyylitiometaanisulfonaattia (4,08 g) lisättiin, seos 5 pidettiin -78 ®C:ssa 30 minuuttia ja lämmitettiin -30 °C:seen. Etyylieetteriä (20 ml) lisättiin ja seos pidettiin -30 °C:ssa 30 minuuttia ja kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin l-%:isella kylmällä vetykloridihapolla (2 x 50 ml) 10 ja sitten suolaliuoksella (50 ml). Orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu öljy kromatografoitiin (elu-entteina E/P) antamaan otsikkoyhdiste (5,15 g).
IR (CDC13) Y nax (cm-1) 1765 (β-laktaami), 1709 (OO), 2850 ja 1300 (-S-CH3).
15 Välituote 4 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- ((R)-2 ’ - ((S) -6 ’metyylitio-l' -oksosyklo-hekyysli))]-l-metyylitioatsetidin-2-oni 1 M liuos, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)-20 amidia heksaanissa (18 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen ja liuos, jossa oli välituotetta (5,15 g) tetrahydrofuraanis-sa (20 ml) lisättiin 4 minuutin aikana. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja metyylitiometaanisulfonaattia (2,27 g) lisättiin. Reaktioseos pidettiin -78 °C:ssa 30 25 minuuttia ja sitten -30 °C:ssa 10 minuuttia. Dietyylieet-teriä (50 ml) lisättiin ja seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin kylmällä l-%:isella vetykloridihapolla (2 x 100 ml) ja sitten suolaliuoksella (100 ml). Orgaaninen kerros kui-30 vattiin, haihdutettiin alennetussa paineessa ja puhdistet- 93450 30 tiin liekkikromatografisesti (eluentteina EE/P) antamaan otsikkoyhdiste (3,72 g) keltaisena öljynä.
IR (CDC13) ynax (cm'1) 1757 (β-laktaami ), 1699 (OO). Välituote 5 5 (3S, 4R) -3- [ (R)-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- etyyli]-4-((S)-2 * -((R)-61-metyylitio-11-oksosyklo-heksyyli))-l-metyylitioatsetidin-2-oni (5a) ja (3S,4R)-3- [ (R)-1- (t-butyylimetyylisilyyIloksi)etyyli 3-4((8)-2^((8)-61 -metyylitio-1'-oksosykloheksyy-10 li)-l-metyylitioatsetidin-2-oni (5b) IM liuos, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)-amidia heksaanissa (18 ml) jäähdytettiin -78 eC:seen typen paineessa ja liuosta, jossa oli välituotetta Ib (2 g) tet-rahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin. Lisäämisen aikana 15 lämpötila nousi -70 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten metyylitiometaanisulfo-naattia (2 ml) lisättiin varovasti 5 minuutin aikana. 15 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen seoksen annettiin lämmetä -30 eC:seen 1 tunnin aikana ja laimennettiin sitten 20 vedettömällä dietyylieetterillä (40 ml). Seos kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiliuokseen (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin l-%:isella kylmällä vetykloridihappoliuoksella (2 x 50 ml), sitten suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin. Orgaaninen kerros haihdutet-25 tiin ja jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti > · · (eluoiden petrolieetteri/dietyylieetterillä) antamaan otsikkoyhdiste 5a (1 g), (t.l.c. Rf » 0,7 eluentteina P/EE 3/7). Jatkoeluointi antoi otsikkoyhdisteen 5b (0,84 g) keltaisena öljynä (t.l.c. Rf 0,35 eluentteina P/EE 3/7).
. > · > a 93450 31 Välituote 6 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli]-4-((R)-2'-((S)-6'-metyylitio-l,-oksosyklo-heksyyll))atsetldin-2-oni 6a 5 2-merkaptopyridiiniä (1,63 g) ja trietyyliamiinia (1,49 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 4 (5,60 g) metyleenikloridissa typen paineessa ja jäähdytettynä 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa 2 tuntia ja kaadettiin sitten kylmään 2-%:iseen vetykloridi-10 happoon (200 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin laimealla vetykloridihapolla (2 x 200 ml) ja sitten vedellä (2 x 200 ml). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti (eluentteina EE/P) antamaan otsikkoyhdiste 6a (3,87 g) vaaleankeltaise-15 na öljynä. H1NMR (CDC13) ppm. H3 2,88 (dd), H4 4,16 (m).
Samalla tavalla valmistettiin (3S,4R)-3-((R)-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli-4- ((S)-2'-((S)-6' -me-tyylitio-1'-oksosykloheksyyli))atsetidin-2-oni (6b; 0,6 g) I^NMR (CDC13) ppm. H3 2,70 (m) H4 3,68 (dd) välituotteesta 20 5b (0,84 g) ja (3S,4R)-3-[(R)-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli]-4-((S)-2'-((R)-6'-metyylitio-1'-oksosykloheksyyli ) )atsetidin-2-oni (6c; 0,5 g) I^NMR (CDC13) ppm H3 2,73 (m), H4 3,59 (dd) valmistettiin välituotteesta 5a (0,7 g).
25 Välituote 7 1 ‘ · (3S, 4R)-1-(t-butyylidimetyylisilyyli-4-asetoksi-3[ (R) -(t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli] atseti-din-2-oni
Sekoituksenalaiseen jääkylmään liuokseen, jossa oli 30 (3S, 4R)-4-asetoksi-3( (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksi)- : etyyli)-2-atsetidinonia (112 g) dikloorimetaanissa (800 ml), lisättiin t-butyylidimetyyliklorosilaania (73 g) ja trietyyliamiinia (80 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, pestiin sitten vedellä (11) ja 35 suolaliuoksella (300 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja 93450 32 haihdutettiin antamaan Öljy6 (160 g), joka liuotettiin seokseen, Jossa oli sykloheksaani/etyyliasetaattia (95/5) (1 600 ml), ja käsiteltiin silikageelillä (480 g). Suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia ja suodatettiin sitten.
5 Kiinteä aine pestiin sykloheksaani/etyyliasetaatilla (95/5: 4,81) ja liuotin haihdutettiin antamaan otsikkoyh-diste (110 g) vaaleankeltaisena öljynä. (Rf « 0,85 petroli -/dietyylieetteri 2/1) IR (CDC13) (cm-1): 1747 (OO).
10 Välituote 8 (3S, 4R) -1- (t-butyylidimetyylisilyyli-3- [ (R)-1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli] -4- [2' - (1' -okso-sykloheksyyli)]atsetidin-2-oni
Tina(4)kloridia (35,4 ml) lisättiin tipoittain se-15 koituksenalaiseen asetonitriiliin (400 ml) typen atmosfää rissä -40 °C:ssa, muodostui valkoinen kiinteä aine yhdessä valkoisen savun kanssa, joka poistettiin typpivirtauksella. Saadun suspension lämpötilan annettiin nousta -1 ° Crseen ja sitten lisättiin liuosta, jossa oli 1-tri-20 metyylisilyylioksisyklohekseeniä (60,6 ml) ja välituotetta 7 (110 g) asetonitriilissä (300 ml), 10 minuutin aikana. Keltaista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia ja kaadettiin sitten sekoituksenalalseen jääkylmään seokseen, jossa oli 10-%:ista vesipitoista natriumhydroksidiliuos •••25 (11), dletyylleetteriä (1 1) Ja jäätä (500 g). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin uudestaan natriumhydroksidilla (500 ml) ja sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksel-la, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan keltainen kiinteä aine (117,7 g). Kiinteä aine liuotettiin 40 °C:ssa isopro-30 panoliin (300 ml), jäähdytettiin sitten huoneen lämpöti- •: laan, vettä (300 ml) lisättiin hitaasti sekoittaen anta- ·· · · maan kiinteä aine, jota sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja suodatettiin sitten, pestiin 1/1 seoksella isopropano-li/vettä (100 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40 eC:ssa 15 tun-35 tia antamaan otsikkoyhdiste (76 g) seoksena, jossa oli < 9 9*· ' 9 93450 33 2'R- ja 2'S-isomeerejä suhteessa 70 %/30 % (suhde molempien isomeerien välillä määritettiin HPLC:llä käyttäen heksaani/etanolia (99/1) eluenttina).
Välituote 9 5 (3S,4R)-l-(t-butyylidimetyylisilyyli)-3-[(R)-l-(t- butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-[6'-(1'-tri-metyylisilyylioksisykloheks-1' -enyyli) ]atsetidin-2-oni 1 M liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyy-10 li)amidia heksaanissa (70 ml), lisättiin tetrahydrofuraa-niin (150 ml), seosta sekoitettiin typen paineessa, jäähdytettiin -70 eC:seen ja sitten lisättiin liuosta, jossa oli välituotteen 8 yhdistettä (15,5 g) tetrahydrofuraanissa (70 ml), 20 minuutin aikana. Saatua liuosta sekoitet-15 tiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin klorotrimetyylisi-laania (10 ml) 10 minuutin aikana. Reaktiolämpötilan annettiin nousta -20 °C:seen ja sitten seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (500 ml) ja saatu seos uutettiin dietyylieetterillä (300 ml). Orgaaninen kerros 20 pestiin vedellä (200 ml), 2-%:isella jääkylmällä vetyklo-ridihappoliuoksella (300 ml), vedettömällä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste 6'R ja 6'S isomeerien seoksena.
25 Välituote 10 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [ (R)-21 - ((S)-6' -hydroksi-1' -oksosyklohek-syyli)]atsetidin-2-oni Välituotteen 9 yhdiste liuotettiin -10 eC:ssa dik-30 loorimetaaniin (300 ml) ja sitä käsiteltiin natriumvety-karbonaatilla (2,85 g). Saatuun suspensioon lisättiin an-noksittain 3-kloroperoksibentsoehappoa (8,5 g) 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 1 tunti, sitten lisättiin kiinteää 35 natriumsulfIittiä (5 g). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 34 93450 kiinteä aine suodatettiin ja pestiin dikloorimetaanilla (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin 3-%:isella vesipitoisella natriumsulfiittiliuoksella (100 ml), mitä seurasi jääkylmä 3-%:inen vesipitoinen natriumvetykarbonaattiliuos 5 (3 x 150 ml) ja vesi, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan keltainen öljy, joka liuotettiin metanoliin (250 ml). Ka-liumfluoridia (6 g) lisättiin ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kaadettiin sitten kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (500 ml) ja saatu 10 seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan valkoinen vaahto (12 g). Kiteyttäminen seoksesta, jossa oli petroli- ja dietyylieetteriä (8/2) (25 ml) antoi otsikkoyhdisteen (4,4 g) valkoisena 15 kiinteänä aineena, sp. 145 - 147 °C.
IR(CDC13) (cm-1): 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C=0, 1713 (C=0).
Välituote 11 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -20 etyyli]-4-[(R)-2'-((S)6'-trimetyylisilyylioksi-1'- oksosykloheksyyli)]atsetidin-2-oni Välituotteen 10 yhdiste (4,4 g) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (100 ml) huoneen lämpötilassa. Trimetyy-lisilyylikloridia (7,5 ml) lisättiin, mitä seurasi tri- ·· 25 etyyliamiini (11 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tuntia, sitten seos kaadettiin veteen (200 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin antamaan keltainen öljy, joka sisälsi pieniä määriä trietyyliamiinia. Öljy liuotettiin metanoliin 30 (100 ml), silikageeliä (10 g) lisättiin ja suspensiota sekoitettiin 1 tunti ja suodatettiin sitten. Silikageeli • · pestiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutettiin alennetussa paineessa 25 °C:ssa. Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin 35 (150 ml), pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdu- » 93450 35 tettiin antamaan keltainen vaahto, joka kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen seosta, jossa oli petroli- ja dietyylieetteriä (1/1) eluenttina (Rf 0,25) antamaan ot-sikkoyhdiste (3,5 g) valkoisena vaahtona.
5 IR(CDC13) (cm’1): 3418 (NH), 1755 (OO), 1717 (OO).
Välituote 12 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [ [ (R) -1 ’ - (4-metyylifenyylisulfono)hydrat-10 sono]sykloheks-2'-yyli]atsetidin-2-oni (12a) ja (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4-[ [ (S)-l1 -(4-metyylifenyylisulfono)hydrat-sono]sykloheks-2'-yyli]atsetidin-2-oni (12b) Liuokseen, jossa oli välituotetta (1K, 12,1 g) jää-15 etikkahapossa (120 ml), lisättiin tosyylihyratsidia (6,9 g) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia, laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (250 ml) ja pestiin suolaliuoksella (2 x 250 ml), sitten 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kunnes pH oli 7, ja jäl-20 leen suolaliuoksella (2 x 150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatua vaahtoa sekoitettiin dietyylieetterissä (60 ml) 2 tuntia huoneen lämpötilassa antamaan otsikkoyhdiste 12b, valkoisena jauheena, suodattamisen ja tyhjökuivauksen jäl-25 keen (6 g; sp. 187 - 189 °C; t.l.c. dietyylieetteri Rf = 0,13). IR (CDC13 Ymax (cm-1) 3416 (N-H), 3304 (NNHS02), 1753 (laktaami), 1599 (ON; OC).
Orgaaninen kerros, joka sisälsi otsikkoyhdistettä 12a pienen määrän läsnä ollessa otsikkoyhdistettä 12b 30 (t.l.c.:llä) väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin liekki- ;' kromatografisesti (eluenttina dietyylieetteri/petrolieet- teri 7:3) antamaan otsikkoyhdiste 12a valkoisena jauheena (7,6 g; sp. 95 - 96 °C; t.l.c. dietyylieetteri Rf = 0,37).
IR (CDCI3) Y Bax (cm*1) 3410 (N-H), 3306 (NNHS02), 35 1755 (laktaami), 1599 (C-N; OC).
93450 36 Välituote 13 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli]-4-[(S)-31-sykloheks-1'-enyyli]atsetidin-2-oni 5 Liuosta, jossa oli välituotetta (12a, 1,12 g) ve dettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin hitaasti -40 ”C:ssa sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamidia (valmistettu vedettömästä di-isopropyy-liamiinista (1,35 ml)) ja 1,6 M liuosta, jossa oli n-bu-10 tyylilitiumia heksaanissa (5,7 ml). Reaktioseos lämmitettiin hitaasti -20 eC:seen ja pidettiin -20/0 °C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisättiin esijäähdytettyyn 5-%:iseen vety-kloridihappoliuokseen (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 40 ml). Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella 15 natriumvetykarbonaattiliuoksella (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Raaka tuote puhdistettiin liekkikromatografisesti (eluenttina dietyyli-eetteri/petrolieetteri 1/1) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (0,45 g, sp. 104 - 0,6 °C; t.l.c. dietyy-20 lieetteri Rf - 0,73) IR (CDC13) (cm'1) 3416 (N-H), 1753 (laktaami), 1603 (OC) Välituote 14 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [(l'R, 2^,3^)-112' -epoksisykloheks-3' -25 yyli]atsetidin-2-oni - »
Liuosta, jossa oli metakloroperbentsoehappoa (3,76 g; 55 % koenäytteessä (dikloorimetaanissa (50 ml) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli välituotetta 13 metyleenikloridissa (50 ml). Liuos lämmitet-30 tiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos lisättiin 10-%:iseen natriumsulfiittiliuokseen · (50 ml), pestiin sitten 5-%:isella natriumvetykarbonaatti-liuoksella (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Liuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Raaka tuote puhdis-35 tettiin liekkikromatografisesti (eluenttina etyyliasetaat- 37 93450 ti/sykloheksaani 3/7) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (1,53 g; sp. 134 - 136 eC; t.l.c. dietyylieetteri Rf - 0,3) IR (CDC13) Vmax (cm-1) 3413 (N-H), 1757 (laktaa-mi).
5 Välituote 15 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4-[ (R)-6'-( (S)-2,-atsido-ll (R)-hydroksisyk-loheks-6'-yyli)]atsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli välituotetta 14 (1,5 g) meta-10 nolissa (150 ml) typen paineessa, lisättiin magnesiumsul-faattiheptahydraattia (1,135 g) ja natriumatsidia (0,9 g). Saatua seosta palautusjäähdytettiin yön yli, kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyh-15 diste (1,49 g), sp. 124 - 125 eC; t.l.c. sykloheksaa- ni/etyyliasetaatti 3/7 (Rf 0,68); IR; Yaax (CDC13) 3600, 3416, 2101, 1755 cm*1.
Välituote 16 (3S,4R) -3-[ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -20 etyyli]-4-[(R)-6'-((S)-2'-atsido-11-oksosykloheks- 61-yyli)]atsetidin-2-oni
Seokseen, jossa oli pyridiiniklorokromaaattia (6,67 g) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml), typen paineessa, lisättiin liuosta, jossa oli välituotetta 15 di-25 kloorimetaanissa (200 ml). Seosta sekoitettiin huoneen < < · lämpötilassa yön yli, suodatettiin suodattimen läpi ja saatu liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, öljymäi-nen jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen syk-loheksaani/etyyliasetaatti- (1/1) seosta eluenttina anta-30 maan otsikkoyhdiste (4 g; sp. 134 - 135 eC, haj.; t.l.c.
• dietyylieetteri Rf 0,68); IR; (CDC13) 3416, 2104, 1759, 1720 cm’1.
<. · 38 93450 Välituote 17 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyyl idimetyylisilyy Iloksi) -etyyli]-4-[(R)-6'-((S)-2'-allyylioksikarbonyyli-amino-1'-oksosykloheks-6'-yyli)]asetidin-2-oni 5 Välituote 16 (4 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml), 10-%:ista palladium/hiiltä (3 g) lisättiin ja seosta hydrattiin 3 atmosfäärin paineessa 2 tuntia. Sitten lisättiin vielä katalyyttiä (1 g) ja hydrausta jatkettiin 2 tuntia. Seos suodatettiin seliittikerroksen läpi ja saa-10 tua liuosta käsiteltiin allyylikloroformaatilla (1,7 g) ja pyridiinillä (1,12 g). Reaktioseos pidettiin sekoituksen-alaisena 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, kaadettiin sitten kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiliuokseen (350 ml). Orgaaninen kerros pestiin l-%:isella vety-15 kloridihappoliuoksella (2 x 150 ml), sitten 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 150 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti silikapyl-väässä, käyttäen sykloheksaani-etyyliasetaatti- (1/1) 20 seosta antamaan otsikkoyhdiste öljynä (2 g; t.l.c. syklo-heksaani/etyyliasetaatti 3/7 Rf = 0,4). IR: VBax (CDC13) 3414, 1765, 1709 cm·1.
Välituote 18 (3S,4R)-3-[(R)-1 * -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-25 etyyl i]-4-[(l,,S,2,,R,6"R)-l" -hydroksi-2"-syanosyklo- heks-6"-yyli)atsetidin-2-oni Välituote 14 (2,4 g) liuotettiin seokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (80 ml) ja vettä (40 ml), kalium-syanidia (1 g) lisättiin, seosta lämmitettiin 60 °C:ssa 8 30 tuntia, laimennettiin eetterillä (150 ml) ja pestiin kahdesti vedellä (150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan raaka öljy, joka puhdistettiin liekkikromatografisesti silikageelillä (eluenttina eetteri/etyyliasetaatti 8/2 Rf =0,4) antamaan , · 39 93450 otsikkoyhdiste (1,7 g) valkoisena kiinteänä aineena. IR cm'1): 3611 (OH), 3416 (NH), 1755 (CO).
Välituote 19 (3S,4R)-3-[(R)-1'-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-5 etyyli] -4- [(1"R, 2"R, 6"R) -l"-hydroksi-2"-(allyyli- oksikarbonyyliaminometyyli)sykloheks-6"-yyli]atse-tidin-2-oni Välituote 18 (1,7 g) liuotettiin etikkahappoon (15 ml) ja platinadioksidia (40 mg) lisättiin, seos hyd-10 rattiin (1 atm) 3,5 tuntia, suodatettiin sitten seliitti-kerroksen läpi ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin uudelleen kuivaan dikloorime-taaniin (80 ml) 0 eC:ssa, N-etyyli-piperidiiniä (1,8 ml) ja allyylikloroformaattia (0,55 ml) lisättiin ja saatua 15 seosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan raaka aine, joka liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestiin kahdesti suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan öljy, joka 20 puhdistettiin liekkikromatografisesti silikageelillä (eluentteina sykloheksaani/etyyliasetaatti 60/40 Rf =0,5) antamaan otsikkoyhdiste (0,7 g) valkoisena kiinteänä aineena .
IR (cm*1): 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 ... 25 (CO).
Välituote 20 (3S,4R)-3-[ (R)-l' (t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli]-4-[(2"R,6"R)-l"-okso-2"-(allyylioksikarbo-nyyliaminometyyli) sykloheks-6"-yyli] at set idin-2-oni 30 Välituotetta 19 (0,7 g) liuotettiin metyleeniklori- diin (50 ml) ja pyridiiniklorokromaattia (1,1 g) lisättiin voimakkaasti sekoittaen. 2,5 tunnin kuluttua seos suodatettiin seliittikerroksen läpi, laimennettiin metyleeni-kloridilla (150 ml), pestiin kylmällä 5-%:isella vetyklo-35 ridihapolla (20 ml) ja sitten vesipitoisella natriumvety- • 93450 40 karbonaatilla (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan öljy, joka puhdistettiin liekkikromatografisesti silikageelillä (eluentteina sykloheksaani/etyyliasetaatti 30/70 Rf =0,3) 5 antamaan otsikkoyhdiste (0,48 g) valkoisena kiinteänä aineena .
IR cm’1): 3456 ja 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 ja 1718 (CO), 1603 (C«C).
Välituote 21 10 (3S, 4R)-3[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- etyyli] -4- ((R) -6' - (2' -isopropoksi-1' -oksosykloheks-2'-enyyli))atsetidin-2-oni (21a) ja (3S,4R)-3[(R)-1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli] -4- ((S) -6' -(2' -isopropoksi-1' -oksosykloheks-2' -enyyli)) atseti-15 din-2-oni (21b)
Seokseen, jossa oli 1 M liuosta litiumbis(trimetyy-lisilyyli)amidia heksaanissa (486 ml) ja vedetöntä THF (300 ml), inertissä atmosfäärissä ja jäähdytettynä -78 °C:seen, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 2-20 isopropoksi-2-sykloheksenonia (30 g) vedettömässä THF:ssa (100 ml). Lämpötila pidettiin -78 °C:ssa vielä 30 minuuttia, sitten lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli (3R,4R)-4-asetoksi-3-((R)-t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli-2-atsetidinonia (46,59 g) vedettömässä THF:ssa , . 25 (100 ml). Reaktioseos pidettiin -78 °C:ssa 10 minuuttia, kaadettiin sitten kylmään kyllästettyyn ammoniumkloridi-liuokseen (300 ml) uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pesemisen jälkeen kylmällä l-%:isella vetyklo-ridihappoliuoksella (150 ml) ja kylmällä kyllästetyllä 30 natriumvetykarbonaattiliuoksella kuivattiin ja haihdutet-. tiin alennetussa paineessa. Keltaista öljymäistä jäännöstä käsiteltiin petrolieetterillä. Suodattamisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste 21a valkoisena kiinteänä aineena (8,4 g) sp. 130 °C haj.; t.l.c. sykloheksaani/etyyliase- 93450 41 taatti 4/6 Rf 0,21; IR (Nujol), (cm*1): 3233 (NH), 1759 (C-0) 6-laktaaml), 1680 (C«0);
Emälluokset haihdutettiin alennetussa paineessa ja liekkikromatografoitiin antamaan otsikkoyhdiste 21b öljynä 5 (9,2 g; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 4/6 Rf 0,21); (Nujol) (cm*1) 3425 (NH), 1755 (C=0 8-laktaarai), 1684 (C=0), 1684 (C=0), 1624 (C-C).
Välituote 22 (3S, 4R)-3[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-10 etyyli] -4-( (R)-6' - (2 ' -isopropoksi-1 * -hydroksisyk- loheks-2'-enyyli))atsetidin-2-oni Jääkylmään liuokseen, jossa oli välituotetta 21a (5,7) metanolissa (100 ml) ja vedessä (30 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (560 mg) kymmenenä osana 1,5 tunnin 15 aikana. Lisäämisen aikana pH pidettiin välillä 5 - 7,5 5-%:isella vetykloridihappoliuoksella. Lopuksi lisättiin dikloorimetaania (200 ml) ja vettä (100 ml). Orgaaninen kerros, pesemisen jälkeen vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste 22 20 valkoisena vaahtona (5,5 g).
Välituote 23 (3S,4R)-3[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli]-4-[((R)-2'-((S)-6'-isopropoksi-l'-oksosyk-loheksyyli))]atsetidin-2-oni (23a) 25 (3S,4R)-3[(R)-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- etyyli]-4-[((R)-21-((R)-6’-isopropoksi-11-oksosyk-loheksyyli))]atsetidin-2-oni (23b) Välituote 22 (5,5 g) liuotettiin etanoliin (100 ml). Sitten lisättiin 10-%:ista palladiumia hiilellä 30 (0,5 g) ja seosta hydrattiin 3 atmrssa 4 tuntia. Katalyyt ti suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös (5 g) liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (150 ml) ja pyridiiniklorokromaat-tia (4,2 g) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 35 20 °C:ssa 6 tuntia, sitten lisättiin lisää pyridiiniklo- 42 93450 rokrooiaattia (2,8 g). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 4 tuntia, laimennettiin sitten dietyylieetterillä (100 ml) ja dikantoitiin mustasta kumista, joka pestiin kahdesti dietyylieetterillä. Orgaaniset liuokset yhdistettiin ja 5 haihdutettiin alennetussa paineessa; öljymäinen jäännös kromatografoitiin käyttäen etyyliasetaatti/sykloheksaanin seosta 9/1, antamaan otsikkoyhdiste 23a valkoisena kiinteänä aineena (0,8 g; t.l.c. etyyliasetaatti/sykloheksaani 1/1 Rf 0,5); IR (CDC13) (cm·1): 3416 (NH), 1755 (C=0 β- 10 laktaami), 1705 (OO ketoni).
Lisäeluointi antoi otsikkoyhdisteen 23b valkoisena kiinteänä aineena (1 g; sp. 121 °C; t.l.c. etyyliasetaatti/sykloheksaani 1/1 Rf 0,28); IR CDC13), ynax (cm*1): 3416 (NH), 1759 (OO β-laktaami), 1722 (OO).
15 Välituote 24 (3S,4R)-3[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyyliok-si) etyyli ] -4-((R)-6'-(2' -syklopentyylioksi-1' -okso-sykloheks-2'-enyyli))atsetidin-2-oni (24a) ja (3S,4R)-3[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-20 etyyli]-4-((8)-6^(21-syklopentyylioksi-1'oksosyk- loheks-2'-enyyli))atsetidin-2-oni (24b)
Seokseen, jossa oli 1 M litiumbis(trimetyylisilyy-li)amidin liuosta heksaanissa (140 ml) ja vedetöntä THF (70 ml) inertissä atmosfäärissä ja jäähdytettynä ,’·· 25 -78 ®C;seen, lisättiin 2-syklopentyylioksi-2-syklohekse- nonia (8,5 g) liuotettuna vedettömään THF (70 ml). Lämpötila pidettiin -78 °C:ssa 40 minuuttia, sitten lisättiin jäähdytettyä liuosta, jossa oli (3R,4R)-4-asetoksi-3-((R)-t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli-2-atsetidinonia 30 (11,25 g) vedettömässä THF:ssa (70 ml). Reaktioseos pidet- . tiin -78 °C:ssa 5 minuuttia, kaadettiin sitten jäähdytet- ·· tyyn seokseen, jossa oli dietyylieetteriä (225 ml), 10-%lista vetykloridihappoliuosta (63 ml), vettä (180 ml) ja kyllästettyä anunoniumsulfaattiliuosta (180 ml). Orgaa-35 ninen kerros pestiin 10-%:isella vetykloridihappoliuoksel- > · · 93450 43 la (2 x 70 ml) ja suolaliuoksella (3 x 70 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoltiin silikageelillä käyttäen seosta, jossa oli syk-loheksaani/etyyliasetaattia 9/1 - 8/2 antamaan ekvimolaa-5 rinen seos, jossa oli kahta otsikkoyhdistettä 24a ja 24b (6,82 g). Otsikkoyhdiste 24a saatiin kiteyttämällä THF/petrolieetteristä 1/5 (2,1 g, sp. 111 - 113; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1 Rf 0,29) IR (CDC13), V1 (cm11): 3412 (NH); 1757 (C=0 8-laktaami); 1688 (OO); 1626 10 (OC).
Emäliuokset haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste 24b, jossa oli pieniä määriä yhdistettä 24a (2,45 g; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1 Rf 0,29) IR (CDC13), γ „ (cm11): 3425 (NH), 1757 (OO 15 8-laktaami), 1684 (C-0), 1624 (OC).
Välituote 25 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli]-4-[( (2’R,6, 'S)-6’2'-syklopentyylioksi-1'-oksosykloheks-6’-yyli))atsetidin-2-oni 20 Välituote 24b (3,2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (290 ml), 10-%:sta palladium/hiiltä (1,35 g) lisättiin ja seosta hydrattiin 3 atm:ssa 1 tunti. Katalyytti suodatettiin pois seliittikerroksen läpi ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silika-, ·; 25 geelillä, käyttäen seosta, jossa oli etyyliasetaatti/syk-loheksaania 9/1 - 7/3 antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (1,2 g); t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1 Rf 0,45 IR (CDCI3) raax (cm11): 3418 (NH), 1755 (OO B-lak-taami), 1722 (OO).
30 Välituote 26 2- (t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli) syklohek-sanoni 2-hydroksimetyylisykloheksanonia (8,8 g), tert-bu-tyylidimetyylisilyylikloridia (10 g) ja imidatsolia 35 (4,6 g) liuotettiin DMF:ään (100 ml) huoneen lämpötilassa.
· < 93450 44
Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia, kaadettiin sitten petrolieetteriin (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin kahdesti kylmällä 10-%:isella natriumvetykarbonaatil-la (60 ml), kuivattiin, haihdutettiin alennetussa painees-5 sa ja puhdistettiin liekkikromatografisesti (eluentteina sykloheksaani/etyyliasetaatti 95/5 Rf = 0,7) antamaan ot-sikkoyhdiste (13,6 g) keltaisena öljynä.
IR: ( V·*, cm"1): 3670 ja 1703.
Välituote 27 10 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) - etyyli] -4- [ (2"R,6,,R)2,,-(t-butyylidimetyylisilyyli-oksime tyyli) -l”-ososykloheks-6' -yyli]atsetidin-2-oni (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -15 etyyli] -4- [ (2”S,6"R)2"- (t-butyylidimetyylisilyylioksime-tyyli)-l"-oksosykloheks-6”-yyli]atsetin-2-oni 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiiniä (28,3 ml) lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli butyylilitiumia 1,6 M heksaanissa (125 ml) kuivassa 20 THF:ssa (150 ml) typen paineessa ja jäähdytettynä -50 °C:seen. Saatua seosta lämmitettiin 5 °C:ssa 10 minuuttia, jäähdytettiin -70 °C:seen ja välituotetta 26 (23 g) kuivassa THF:ssä (100 ml) lisättiin tipoittain -70 °C:ssa. Yhden tunnin kuluttua (3R,4R)-4-asetoksi-3-25 ((R)-(tertbutyylidimetyylisilyylioksi )etyyli-2-atsetidi- nonia (27,5 g) lisättiin ja saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia -78 eC:ssa. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklorididiliuokseen (300 ml), uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (250 ml), orgaaninen kerros kuivattiin 30 ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu öljy puhdis- !: tettiin liekkikromatografisesti (eluentteina sykloheksaa- · · ni/etyyliasetaatti 90/10 Rf « 0,3) antamaan otsikkoyhdis-teen seos (17 g) keltaisena kiinteänä aineena. IR: ( ^ Bax cm"1) 3582, 1755 (CO B-laktaami), 1612.
. · · 93450 45 Välituote 28 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli ] -4-((2^)-((6^,8)-61 -jodi-11 -oksosykloheks -2»-yyli]atsetidin-2-oni 5 Sekoituksenalaiseen 1 M liuokseen, jossa oli liti- umbis(trimetyylisilyyli)amidia heksaanissa (48,7 ml), liuotettuna vedettömään THF:ään (70 ml), jäähdytettynä -78 eC:seen typen paineessa, lisättiin liuosta, jossa oli välituotetta la (7,2 g) THF:ssä (70 ml). Saatua seosta 10 sekoitettiin -70 °C:ssa 1,5 tuntia, jäähdytettiin -78cc:seen ja liuosta, jossa oli jodia (7,4 g) vedettömässä THF:ssä (20 ml) lisättiin hitaasti. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia, sitten lisättiin suolaliuosta (250 ml) -78 °C:ssa. Saatu seos uutettiin kahdesti 15 eetterillä (150 ml); orgaaninen kerros pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumsulfiittiliuoksella (100 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, haihdutettiin alennetussa paineessa ja raaka aine (9,5 g) käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
20 Välituote 29 (3S, 4R) -3- [ (R)-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4-((2^)-((61 S)-6' -fenyylitio-11 -oksosykloheks-2 '-yyli)]atsetidin-2-oni 29a (3S, 4R) -3-[ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -25 etyyli]-4-( (2^)-21 ((6'R)-6*-fenyylitio-1'-oksosyk- loheks-21-yyli)]atsetidin-2-oni 29b Tiofenolia (7,424 g) liuotettiin liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (5,33 g) vedessä (740 ml) sekoittaen. Saatuun liuokseen lisättiin tetrabutyyliammonium-30 bromidia (1,52 g), mitä seurasi liuos, jossa oli välituotetta 28 (15,2 g) metyleenikloridissa (500 ml). Saatua seosta sekoitettiin 16 tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa 35 paineessa. Jäännös kromatografoitiin (eluentteina syklo- 93450 46 heksaani/etyyliasetaatti 7/3) antamaan tiofenoli (4,9 g) ja seosta, jossa oli otsikkoyhdisteitä 29a ja 29b ja välituotetta IA. Seos kromatografoltiin käyttäen petrolieet-teriä 40 - 60/dietyylieetteeriä 9/1 eluenttina antamaan 5 otsikkoyhdiste 29a (0,1 g) ensimmäisenä eluoituna aineena ja otsikkoyhdisteiden 29a ja 29b seosta (1,1 g) sitä seu-raavana eluoituna aineena. Jälkimmäinen eluoitunut aine puhdistettiin edelleen HPLC:llä (silika, n-heksaani/etyyliasetaatti 8/2, 10 ml/min., UV-havainnot 275:ssä) anta-10 maan otsikkoyhdiste 29a (0,7 g) valkoisena kiinteänä aineena (sp. 116 - 7 sykloheksaanista) ja otsikkoyhdiste 29b (0,12 g) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 67 -7 eC.
Välituote 30 15 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) - etyyli] -4- [(2'S,6'R)-2' -metoksi-1 * -hydroksisyklo-heks-6'-yyli)]atsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli välituotetta 14 (0,1 g) meta-nolissa (10 ml), p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 20 (10 mg) lisättiin 0 °C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 22 °C:ssa 2 tuntia, kaadettiin dietyylieetteriin (30 ml), pestiin suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin antamaan raaka otsikkoyhdiste, valkoisena jauheena (70 mg; t.l.c. dietyylieetteri Rf 0,20); IR (CDC13) ... 25 V.„ (cm*1) 3700, 3609, 3418, 1753.
Välituote 31 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [(2'S,6'R)-2’ -metoksi-11 -oksosykloheks-6'yyli)]atsetidin-2-oni 30 Liuokseen, jossa oli välituotetta 30 (70 mg) kui vassa dikloorimetaanissa (8 ml), lisättiin seosta, jossa ’ oli pyridiiniklorokromaattia (80 ml) kuivassa dikloorime taanissa typen paineessa. Saatua seosta sekoitettiin 22 °C:ssa 4 tuntia, laimennettiin sitten dietyylieetteril-35 lä (30 mg), dekantoitiin mustasta kumista ja suodatettiin 47 93450 suodattimen läpi. Orgaaninen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste vaalenakeltaisena jauheena (30 mg; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 4/6 Rf 0,43); IR (CDC13), (can-1): 3418, 1757, 1718.
5 Välituote 32 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli]-4-[(l'S,2'S,6R)-2'-metyyliamino-1'-hydrok-sisykloheks-6'yyli]atsetidin-2-oni Liuokseen, jossa oli välituotetta 14 (5 g) 10 96-%:isessa etanolissa (150 ml) ja vettä (50 ml), lisättiin ammoniumkloridia (1,67 g ja metyyliamiinia (40 painollinen liuos vedessä; 30 ml). Saatua seosta palautus-jäähdytettiin 15 tuntia, kaadettiin sitten seokseen, jossa oli dikloorimetaania (150 ml) ja suolaliuosta (400 ml). 15 Vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 120 ml) ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikko-yhdiste valkoisena vaahtona (5,1 g; t.l.c. CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23/7/0,5 Rf 0,75); IR (CDC13) cm'1) 3416, 1753.
20 Välituote 33 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [(1^,218,6'R)-2'- (N-allyylioksikarbo-nyyli-N-metyyliamino) -1 ' -hydroksisykloheks-6' yyli] -atsetidin-2-oni ·; 25 Liuokseen, jossa oli välituotetta 32 (5,2 g) kui vassa dikloorimetaanissa (120 ml) typen paineessa 0 °C:ssa, lisättiin allyylikloroformaattia (2,2 ml) ja 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiiniä (3,5 ml). Saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 °C;ssa, sitten laimennettiin 30 dikloorimetaanilla (60 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesi-“ pitoisella ammoniumkloridiliuoksella (2 x 100 ml), 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (100 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kuivajauhamalla dietyylieette-35 rissä (30 ml), antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena ·· Μι „ 93450 48 (4,54 g; sp. 159 - 161 °C; t.l.c. dikloorimetaani/metanoli 9/1 Rf - 0,64). IR (C0C13) 3413, 1753, 1688 cm-1.
Välituote 34 (3S, 4R) -3- [ (R) -1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi ) -5 etyyll]-4-[(2,S,6,R)-2’-N-allyylloksikarbonyyli-N- metyyliamino-1' -oksosykloheks-61 -yyll) ] atsetidin-2- onl
Menetelmä A
Liuokseen, jossa oli välituotetta 33 (1,8 g) kui-10 vassa dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin pyridiiniklo-rokomaattia (2,2 g) typen paineessa. Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C:ssa 5 tuntia, suodatettiin sitten suodattimen läpi, pestiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja saatu liuos haihdutettiin paineessa, öljymäinen jäännös kromato-15 grafoitiin silikageelillä, käyttäen sykloheksaani/etyyli-asetaatti 1/1-seosta eluenttina antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (1,0 g; sp. 140 - 142 °C).
Menetelmä B
Liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (3,35 ml) 20 kuivassa dikloorimetaanissa (15 ml), typen paineessa -70 °C:ssa, lisättiin liuosta, jossa oli dimetyylisulfok-sidia (3,35 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (40 ml) ti-poittain 15 minuutin aikana. 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli välituotetta 33 25 (4,34 g) kuivassa dikloorimetaanissa (35 ml), 20 minuutin aikana ja liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 2 tuntia, sitten trietyyliamiinia (14 ml) lisättiin samalla lämmittäen -40 °C:seen 10 minuutin aikana. Liuos pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (2 x 100 ml), suolaliuoksella 30 (2 x 100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Raaka tuote : kuivajauhettiin seoksella, jossa oli petrolieetteriä (40 ml) ja dietyylieetteriä (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (3,71 g; sp. 140 - 142 °C; t.l.c. dietyylieetteri Rf 0,3) IR: VeMt (CDC13) 3141, 1763, 1718, 35 1691 cm'1.
93450 49 Välituote 35 (3S, 4R) -3- [ (R) -1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) - etyyli] -4- [(2'S,6'R)-2'-(N-allyylioksikarbonyyli-N- metyyliamino)-l-oksosykloheks-6' -yyli ) -1-allyyliok-5 salyyli]atsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli välituotetta 34 (3,77 g) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin kiinteää kaliumkarbonaattia (0,15 g), sitten allyylioksalyylikloridia (3 ml) 22 1C:ssa, typen paineessa. Trietyyliamiinia (6 ml) 10 lisättiin sitten tipoittain 5 minuutin aikana. Reaktio-seosta sekoitettiin 22 °C:ssa 45 minuuttia, pestiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (2 x 90 ml), suolaliuoksella (2 x 90 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen petro-15 lieetteri/dietyylieetteri 1/1-seosta eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (4,0 g; t.l.c. dietyyli-eetteri Rf 0,76) IR: yBajt (CDC13) 1809, 1753, 1703 cm"1.
Välituote 36 2-(2-bentsyylioksietoksi)sykloheksanoni 20 Seos, jossa oli dimeeristä 2-hydroksisykoheksanonia (13,7 g), 2-bentseyylioksietanolia (20 g) ja p-tolueeni-sulfonihappoa (2 g), liuotettiin ksyleeniin (500 ml) pyö-rökolvipullossa, jossa oli Dean Stark laitteisto ja sitä palautusjäähdytettiin 10 tuntia. Saatu liuos jäähdytet-25 tiin, pestiin natriumvetykarbonaatilla (3 x 50 ml), kui-vattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Raaka öljy puhdistettiin sitten liekkikromattografisesti käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaattia 60/40 eluenttina antamaan 20 g otsikkoyhdistettä (Rf = 0,5). IR, CDC13, (cm"1): 1722 30 (C-0), 1603 (C=C).
* · « 93450 50 Välituote 37 (3S,4R)-3- [ (R) -1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4- [ (R)2' -[ (8)6' -(2-bentsyylioksietoksi)-l * -oksosykloheksyyli]]atsetidin-2-oni 5 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiiniä (12,7 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2,5 M n-butyylilitiumia heksaanissa (33 ml) tetrahydrofuraanissa (150 ml) -70 *C:ssa typen paineessa. Reaktioseos lämmitettiin sitten 10 eC:seen, jäähdytettiin uudestaan -70 °C:seen ja 10 välituotetta 36 (18,72 g) lisättiin hitaasti samalla kun lämpötila pidettiin -70 °C:ssa. Lisäämisen jälkeen liuos pidettiin tässä lämpötilassa 15 minuuttia ja sitten lisättiin välituotetta A (11,48 g), liuotettuna THFrää (200 ml) 30 minuutin aikana samalla kun lämpötila pidettiin alle 15 -70 eC. Reaktioseos jäähdytettiin 5 minuutin kuluttua käyttäen seosta, jossa oli ammoniumkloridia (100 ml:n kyllästetty liuos) ja vetykloridihappoa (200 ml 10-%:ista liuosta) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, väkevöitiin alenne-20 tussa paineessa ja puhdistettiin liekkikromatografisesti käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaatti 85/15 - 30/70 elu-enttina, antamaan otsikkoyhdiste (2,2 g, Rf 0,65). IR, CDC13 (cm-1): 3418 (NH), 1757 (C=0 laktaami), 1718 (OO), 1603 (OO).
. 25 Välituote 38 < · · (3S, 4R) -3- [ (R) -1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli] -4-[ (R)2 ' -[ (S)6 * - (2-atsidoetoksi) -1 ’ -oksosykloheksyyli] ]atsetidin-2-oni
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli välituo-30 tetta 37 (3,7 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa *: (20 ml), lisättiin trifenyylifosfiinia (2,6 g) ja natrium- atsidia (1,8 g). Sitten lisättiin hiilitetrabromidia (3,4 g) 10 minuutin aikana. Kahden tunnin kuluttua saatu seos laimennettiin dietyylieetterillä (50 ml) ja pestiin 35 kolme kertaa vedellä (30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin 93450 51 ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin sili-kageelillä käyttäen etyyliasetaatti/sykloheksaani 7/3-seosta eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (2,6 g t.l.c. etyyliasetaatti/sykloheksaani 9/1 5 Rf - 0,8). IR (CDC13 YBex (cm-1) 3161 (N-H), 1759 (laktaa-mi), 1707 (C=0).
Välituote 39 (3S,4R)-3-[ (R)-l- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -etyyli]-4-[(R)2f-[(S)6'-(2-atsidoetoksi)-(R/S) -1' -10 hydroksisykloheksyyli]]atsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli välituotetta 38 (2,6 g) metyylialkoholissa (70 ml) -10 °C:ssa, lisättiin natriumboori-hydridiä (0,4 g) 15 minuutin aikana, 1 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin kyllästetyllä liuoksella, jossa oli 15 ammoniumkloridia (100 ml) ja etyyliasetaattia (2 x 150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste (2,8 g) kahden diastereoisomeerin seoksena (t.l.c. Rf 0,6 etyyliasetaatti/sykloheksaani 95/5). IR (CDCI3 yBax (cm'1) 3416 (N-H OH), 2108 (N3) 1753 20 (laktaami).
Välituote 40 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) - etyyli] -4- [ (R) 2’-[(S)6’-( 2-allyylioksikarbonyyli- aminoetoksi)-1'-oksosykloheksyyli]]atsetidin-2-oni . 25 Liuokseen, jossa oli välituotetta 39 vedettömässä ·· · tetrahydrofuraanissa (100 ml), trifenyylifosfiinia (1,6 g) lisättiin, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 36 tuntia ja sitten lisättiin vettä (0,09 ml). 12 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin -5 °C:seen ja N-etyylipiperidii-30 niä (0,9 ml) ja allyylikloroformaattia (0,8 ml) lisättiin. Kolmen tunnin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin jäähdytetyllä 5-%:isella vetyklori-dihappoliuoksella (2 x 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, haihdutettiin ja puhdistettiin silikageelillä käyt-35 täen etyyliasetaatti/sykloheksaani 6/4-seosta eluenttina.
93450 52
Saatu aine liuotettiin dikloorimetaaniin (30 ml), pyridii-niklorokromaattia (2,6 g) lisättiin 40 minuutin aikana ja seosta palautusjäähdytettiin. Neljän tunnin kuluttua seos suodatettiin seliitillä ja pestiin jäähdytetyllä 5 5-%:isella vetykloridihappoliuoksella (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja kromatografoitiin silikageelil-lä, käyttäen etyyliasetaatti/sykloheksaania 2/8 eluenttina antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,75 g) (t.l.c. etyyliasetaatti/sykloheksaani 9/1 Rf = 0,4). IR 10 (CDC13 V.., cm"1) 3458 ja 3418 (N-H) 1757 (laktaami), 1718 (C=0), 1603 (C-C).
Välituote 41
Bentsyyli-2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyylidimetyyli-silyylioksi)etyyli]-4-[(2'S,6'R)-2’-metoksi-l"-ok-15 sosykloheks-6”-yyli]atsetidin-2-on-l-yyli] -2-hyd- roksiasetaatti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 2a (0,6 g) kuivassa tolueenissa (5 ml), lisättiin bentsyyliglyoksylaat-tia (0,83 g) ja 3A molekyyliseuloja. Saatua seosta palau-20 tusjäähdytettiin 3 tuntia käyttäen Dean Stark vesilukkoa veden poistamiseksi, sitten seos väkevöitiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaatti 8/2-seosta eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste molempien isomeerien -· 25 seoksena (0,67 g; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1; Rf - 0,61 ja 0,72). IR (CDC13 (cm-1) 3490 (0-H), 1753 (OO 6-laktaami), 1713 (C=0 esteri).
Välituote 42
Etyyli-2- [ (3 ’ S, 4 Ή) -3 ’ - [ (R) -1"-(t-butyylidimetyyli-30 silyylioksi) etyyli] -4 ’ - [ (2' ”S, 6' ”R) -2' -metoksi-1' :·. oksosykloheks-6' "-yyli]atsetidin-2' -on-1 · -yyli] -2- hydroksiasetaatti
Liuokseen, jossa oli (3S,4R)-3-[(R)-l'-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-[(2S",6R")-2-metoksi-l"-35 oksosykloheks-6"-yyli]atsetidin-2-onia (0,1 g) kuivassa 93450 53 tetrahydrofuraanissa (5 ml), lisättiin etyyliglyoksylaat-tia (0,5 g), Ν,Ν,Ν-trietyyliamiinia (0,02 ml) ja 3A mole-kyyliseuloja. Saatua seosta sekoitettiin 22 °C:ssa 17 tuntia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (30 ml), pes-5 tiin suolaliuoksella (3 x 70 ml), kuivattiin ja väkevöi-tiin tyhjössä. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelil-lä käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteriä 3/7 eluentti-na, antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,1 g) (2-aseman isomeerien 1/1-seos; t.l.c. dietyylieetteri; Rf « 10 0,63 ja 0,51). IR (CDC13) max cm-1: 3524 (0-H), 1747 (C=0 B-laktaami), 1715 (C=0 esteri).
Esimerkki 1 Esimerkki la Ällyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metyylitio-10- (1-(t-15 butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli)-ll-okso-l-atsa- tri syklo [7.2.0.03*8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Jääkylmään liuokseen, jossa oli välituotetta 6a (3,85 g) 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin kaliumkarbonaattia (3 g). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, mitä 20 seurasi allyylioksalyylikloridin (5,37 g) ja sitten pyri-diinin (3,48 g) lisääminen. Reaktioseosta sekoitettiin 25 eC:ssa 1,5 tuntia, laimennettiin sitten dikloorimetaa-nilla, suodatettiin, pestiin jääkylmällä vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poisto antoi raa’an oksaali-imidoväli-.: 25 tuotteen (5,37 g), joka liuotettiin kuivaan ksyleeniin (150 ml) ja käsiteltiin trietyylifosfiitilla (9,97 g). Saatua liuosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin 6 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen EE/P (3/7)-seosta 30 eluenttina antamaan otsikkoyhdiste (1,78 g) keltaisena öljynä. IR V „„ (CDC13) 1772 ja 1717 cm’1; ^i-NMR (300 MHz, CDC13) 6,00 (m), 5,43 (m), 5,26 (m), 4,75 (m), 4,70 (m), 4,17 (m), 3,41 (m), 3,20 (dd), 2,02 (s), 1,9 - 1,7 (m), 1,23 (d), 0,88 (s) ja 0,080 (s) ppm.
35 Käyttäen samaa yleistä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 93450 54
Esimerkki lb
Allyyli-(8R,9R,10S,12R)-10-(1-(t-butyylidimetyyli-silyylioksi)etyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03'*] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkki le Ällyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-etoksi-10- (1- (t-butyy-lidimetyylisilyylioksi ) etyyli ) -11-okso-l-atsatri-syklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki Id 10 Allyyli-(8S,9R,10S,12R)-10-(1-(t-butyylidimetyyli- silyylioksi)etyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki le
Allyyli- (4S, 8R, 9R, 10S, 12R) -4-metyyli-10- (1- (t-bu-15 tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli] -11-okso-l-atsa- trisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki lf
Allyyli- (4R,8R,9R,10S, 12R) -4-metyylitio-10- (1- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli )-ll-okso-l-atsa-20 trisyklo [7.2.0.0.3'8] undek-2 -eeni -2-karboksylaatti
Esimerkki lg
Allyyli-(8R,9R,10S,12R)-4,4-dimetoksi-10-(1-(t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli] -11-okso-l-atsa-trisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 25 Esimerkki lh
Allyyli-(4S, 8R, 9R, 10S, 12R) -4-metyylitio-10- (1- (t-bu tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli )-ll-okso-l-atsa-trisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki li 30 Allyyli- (4S, 8R, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1- (t-bu- tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli)-11-okso-l-atsa-tri syklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 93450 55
Esimerkki lj
Allyyli-(4R, 8R, 9R, 10S,12R)-4-metyyli-10- (1- (t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli-ll-okso-l-atsatri-syklo[7.2.0.03'8]undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkki lk
Allyyli- (4S,8S, 9R, 10S, 12R) -4-metyyli-10- (1-(t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli) -11-okso-l-atsa-tri syklo [ 7.2.0.03'8]undek-2-eeni-2-karboksylaatti. Esimerkki 11 10 Allyyli-(4R, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1- (t-bu- tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli) -11-okso-l-atsa-tr isyklo [ 7.2.0.03'8] undek- 2 -eeni - 2 -karboksy laat t i Esimerkki lm
Allyyli- (8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksi-10- (1- (t-butyyli-15 dimetyylisilyylioksietyyli)-ll-okso-l-atsatrisyk- lo [ 7.2.0.03'8] undek-2,4-dieeni -2-karboksylaatti Esimerkki In
Allyyli- (8R,9R, 10S, 12R)-4-metoksi-10-(l-(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etyyli)-ll-okso-l-atsatrisyk-20 lo [ 7.2.0.03'8] undek-2,4-dieeni-2-karboksylaatti
Edeltävien yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet sekä reaktio-olosuhteiden modifioinnit on esitetty seuraa-vassa taulukossa.
9 93450 56 « S S S 5 3 S 5 I ! f 3 5
Ö$ S S 3 5 S 3 S £ · o S ° R
g „ *'«·" ,Γ «Γ «« rT rT rt «r « » rt «£"3 ΐ 553 3 3 — -i — 33 J^ho « en o h ^ r| o g λ r] | ^ O H r* O « 9« «Λ O' ^ ^ ^ x κΓ A' t*c* N AT κΓ n___fT c* ^ ^
M
H
^ V -H* N N <f O' N ^ α> £?£·£?£?£££ H* e- r-r-r» ό r- »r* r*. r» r- r* r» r* r- r» U β I · », r> r·. f- h· f*» r* ^ r- f- r~ f'· r- ^
5 H H H Ή *H H «H H H H H H ·"· ^ H
SIDO
H0P^________ —------- — c - σ*
Sow«c^ör<^K> h n H Ό,. «*1. ^ W ±J h' V* N_«-Γ O_eT pj_Q -^O_0 0^0 1 ίί 2 .- ft. 2 2 2 LJ Ui Uj UJ 2 UI UJ U ft. 5 3fi3C\n S.H ^V. M *N* N N H UJ «H UJ —4 W«H N -* U -4 3 «H ^ -H ^ H \ fsl rt-* -H H H UI ·· X .· x .. X - X .· .. ·» X .. ^ »· X - X - UJ .. x ..
[g O h «i yr* u*^ u« o w oo\ q. n a. h o. n q » o.» u o* ο O' uj -h u · • p- tf\ «Λ (Λ •H 4 C - — - *« 4* η Λ_f*»__yQ «Tk Λ_N_#_CO_*Λ__C-* O «Λ " Λ ^ o Ή 3 E -rt ^ *A «H ~rt Γ- fM »rt *rt α» ιΛ »Λ irt 3 — H *+*>__
•H I
aaJ I ς ( Id Λ 2 >.*H3 p p o Q o _ o „ „ o o o o
«X (ΜΙΉ9 1 ^ «Λ O o O o o O O o o O O O
2 X rtH +1 > H N « H N Λ N Λ Λ r» H H H -H
u ; 0) Ί. rt rt rt
0 < J< w H f-» N -rt (s| (M « H H ^_O H_H___H
•rt 5 ’ " M o 2 — « M 8Sr SS 5 "-5. ««-f-- INIB ·. — - N - -
K Q, Λ_rt_O_N_yo_O_N_O_O »H Γ< O irt O
I « rt N
•Ha* O B rt h Ό ·. O H ^ * rt ^
* § Σ Irt i/T O* ^rt -Γ Q~ OI rt* -T~ O O Q C* rtH
B X X W X S X X X 5 UJ u) U X LJ
U (L O. H Q. H CL O. O. ft- *— —i ·" — ~......... — " " ~ ' ~ - ft ~ MC^
•H >rH
' 0 Sa OB ^ <« * O ^ 4A Oy ^ ^ « α> O rrt* « -rt~ « -Γ -Γ ° O ^ Μ -4jiS 5 < 0-tt α _____ M, Ä m fl B H g o n O o _ _
NH 36o*rt frt O O O S «rt O 2 g 2 »C 2 E
δ·Η N M Irt CO fM Frt AD r\ Crt 'O ^ ^ *H
*> >______ *g s o -h .2 •H 5*2 O O Ok ^ N rt ^ Ό *Λ N rt ^ * rt C »rt · H ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ·φ^ 5 ^»λομ'ΛΟρ^Ο*'**'4*'*’’4^^ -H>*
Aj ___._____ *0 4J
X O u 2
2^·ΧΌ · Il O W_ X U tj O X3 ^ .c >> U
** Z »o «-H N -H_-H no_^__rt>_N H h N H H
e • *H O . ^
Äti*-0 O Ό β U. Ot-C*3*”l.X~*C C cl S
U C jH__^rt_-H *H «H »H_H >4 H H “ |T
57 93450
Esimerkki 2
Allyyli-(4S,8S,9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1- (t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli) -11-okso-l-atsa-trisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Välituote 2a (0,5 g) liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml), lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (150 mg) ja seosta sekoitettiin typen paineessa 23 °C:ssa. Allyyli-oksalyylikloridia (0,2 ml) lisättiin ja sitten trietyyli-amiinia (0,2 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 40 minuuttia 10 ja suodatettiin sitten. Suodos pestiin vedellä (50 ml), 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (50 ml), sitten suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös liuotettiin kuivaan ksyleeniin (30 ml). Trietyylifosfiittia (2 ml) lisät-15 tiin ja seosta kuumennettiin sekoittaen 140 eC:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin (eluentteina CH/EA; 8:2) antamaan otsikkoyhdiste (80 mg) värittömänä öljynä. IR (CDC13) VBaJt (cm’1): 1772 (laktaami), 1717 (C=0), 1634 20 (OC); H^NMR δ (CDC13): 6,0 (m), 5,45 (m), 4,98 (m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6 - 1,2 (m), 1,25 (d), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
Esimerkki 3 25 Allyyli-(8R,9R,10S,12R)-4-okso-10-(1-(t-butyylidi- • ( > metyylisilyylioksi)etyyli)-ll-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03'8]undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Vesipitoista liuosta, jossa oli 10-%:ista oksaalihappoa, lisättiin, jatkuvasti magneettisekoittaen, suspen-30 sioon, jossa oli silikageeliä (10 g, silikageeli 60, pyl-· väskromatografiaa varten, 70 - 230 mesh) metyleeniklori- dissa (20 ml). 2 - 3 minuutin kulutta esimerkin lg tuotetta (4,31 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Kiinteä faasi suodatettiin ja kiinteä 35 aine pestiin metyleenikloridilla (200 ml). Yhdistetyt me- 93450 58 tyleenikloridikerrokset pestiin l-%:isella vesipitoisella natrimunkarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste (3,15 g) keltaisena öljynä. IR: V.» (CDC13) 1986, 1736 ja 1696 cm'1.
5 Esimerkki 4
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-hydroksi-10-(1-(t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi) etyyli) -11-okso-l-atsa-trisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Jääkylmään liuokseen, jossa oli esimerkin 3 tuote-10 taan (1 g) metanolissa (20 ml) ja vedessä (10 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (180 mg) viitenä annoksena 10 minuutin aikana. Lisäyksen aikana pH pidettiin välillä 4 -7 laimealla vetykloridihapolla (1 %). Dikloorimetaania (100 ml) ja vettä (100 ml) lisättiin, orgaaninen kerros 15 erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste (980 mg) valkoisena öljynä. IR: (CDCI3) 1774 ja 1693 cm*1.
Esimerkki 5 Esimerkki 5a 20 Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyylitio-10-(1-hyd- roksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03'8] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti Jääkylmään liuokseen, jossa oli esimerkin la (1,75 g) tuotetta kuivassa tetrahydrofuraanissa (70 ml), ... 25 lisättiin etikkahappoa (2,32 g) ja tetrabutyyliammonium- fluoridia (3,05 g) (11,7 ml 1,0 M liuosta THF:ssa). Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 20 tuntia, laimennettiin sitten dietyylieetterillä (250 ml) ja pestiin 2-%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, jäävedellä ja 30 suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdu-’ tettiin paineessa antamaan paksu öljy, joka kromatografoi- tiin silikageelillä käyttäen EE/P (7/3)-seosta eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,52 g). IR: Vm« (CDCI3) 1772 ja 1720 cm’1; 1H-NMR (300 MHz CDC13) δ 5,96 35 (m), 5,43 (dq), 5,27 (dq), 4,80 (m), 4,67 (m), 4,21 (dd), 93450 59 4,20 (m), 3,48 (m), 3,25 (dd), 2,01 (s), 2,10 - 1,60 (m), 1,50 - 1,30 (m) ja 1,32 (d) ppm.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäen samaa yleistä menetelmää.
5 Esimerkki 5b
Allyyli- (8R, 9R, 10S, 12R) -10- (1-hydroks ie tyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-kar-boksylaatti Esimerkki 5c 10 Allyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-etoksi-10- (1-hydroksi- etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2 -eeni-2-karboksylaatti Esimerkki 5d
Allyyli- (8S, 9R, 10S, 12R) -10- (1-hydroksietyyli) -11-15 okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-kar- boksylaatti Esimerkki 5e
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyyli-10-(1-hydrok-sietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-20 eeni-2-karboksylaatti
Esimerkki 5£
Allyyli-(4R,8R,9R,10S,12R)-4-metyylitio-10-(l-hyd-roksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] un-dek-2-eeni-2-karboksylaatti . 25 Esimerkki 5g
Allyyli- (4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4-hydroksi-10- (1-hydrok-sietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03*8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki 5h 30 Allyyli-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-metyylitio-10-(1-hyd- roksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03,8] un-dek-2-eeni-2-karboksylaatti 93450 60
Esimerkki 5i
Allyyli-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydrok-sietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkki 5k
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyyli-10-(1-hydrok-sietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [ 7.2.0.03*8] undek- 2 -eeni-2-karboksy1aatti Esimerkki 51 10 Allyyli-(4R,8S,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydrok- sietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [ 7.2.0.03'8] undek- 2 -eeni-2-karboksylaatti • ·.
» „ „ 61 93450
-e 'xj ^ Tl ”5 Tl Tl Tl Tl X) Xl XI
XJXIO Xl Ό XJXIXJXI XJ X> Xl ^ w W ^ S-»
^ (λ ^ ΙΛ Οι CM Ό IA O Oi ^ O
pH X (VJ VO Η H Ό Γ^Γ-Γ^βΟ VO «H N
f) ». », W W «S >s ·>. »· i. K *· q & r\ <t ^ Λ n r» λ k> m <t *** 3 Ί n /-» λ i^v ^ <"** /** <^v ^ <"<» c- α ε ε e 6 e e a e e e e e SS J --- —, W —> 1—' ^ ^ ^— --- i m VO «Λ o ΙΛ Kl fs SI e* Kl O Kl I ^ 00 es 00 O et Stv O Ov ON Ή ^ “ ia" es" k\~ es* κι_κι N κι M - N_kx_es m
H
H J* -rt- <s (N —i «Λ -rt -rt e* -rt et «M θ' IS
o (0 E-r r- r~ is Ό r- r» r- r- r- s> f' wf-ι η β n h rv rv h f-' h· tv r- r» is jJT , S 0 ^ ·"* —I ^ r-\ Ή m cg p w m O' 2 - e α o g o o o o o g o m O i n O o e H ' O N H Kl CO O co M -M ia_KV_^2_—_Ό Kv -rt et_.rt_-rt_ a c a c e- cl 2 5 S 5 2 2 2 r 5 3 “ Nfl NH -rt \ IS Kv \ H 's rt \ rt \ <» r-l -H -H -H ω .. yj .. X .. < .· X .. UI UI UI < · X ·· X ·· X ·· ^ M OHU yK ui K\ 00\ UJ ® or- UI UI ui UJ —rt U -rt CJ Ή ΟΌ *d <0 pX V/ _ o O CO et Ό et O CO et o Ό Ct
2 ,7j r- CU et M »H N N rt N <S -rt CS
M < - « -m-- a s H 3 — n G > -rt £ U rV .2 .E ^ ° O O O O a IA o o es rv es kv r- h rt rt kv es es kv X n fr -P__
C
·· O
5 C~ rt O Ό -rt es Ά es et IA ia et O
O ‘rt CP o et CS IA IA KV et et Ή O CO et υ <0 — - - - - » - - - - .. -e < ä rt -rt O -rt O O —I O -rt -rt O o TÖ “ 5 λ σ so so <t σ o ^ q «o h «. ·η p- r» os h ον »a »λ r* rv h r· <n CQ <fl Jl. *>· ·· ^ ·· — — ·* «i.
h ά H h o h o o cm o cm cm o o —-- <U +i Oi C G— ia es •h m cp a o a o o o o o o o o ffl ei e a es - es Ά en o o o o e- jq n <P es -s es es .rt et cd ia et es P------
X O
rt ~ β Λ Ο Xl V <*- Ο £ -rt C. -rt
^ " H H H H H H H H Ή H H *H
: jo :
U
® c « O O Ό O «C o» £ ·Μ ·η ^ kH
W ιΛ νΛ νΛ νΛ «Α νΛ «Λ ΙΛ UV «A IA IA
62 93450
Esimerkki 6
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-netoksi-10-(1-hydroksi ) etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'*] undek- 2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkin 2 tuotetta (80 mg) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (2 ml), lisättiin etikkahappoa (0,09 ml), mitä seurasi 1 M liuos, jossa oli tetrabutyyli-ammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa (0,45 ml). Reaktio-seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 48 tuntia, laimennettiin 10 sitten etyyliasetaatilla (50 ml), uutettiin 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 50 ml), ja sitten suolaliuoksella (50 ml). Jäännös puhdistettiin haihdutuksen jälkeen liekkikromatografisesti (eluentteina CH/EA seokset) antamaan otsikkoyhdiste 20 mg öljynä. IR (CDC13) 15 (cm-1): 3609 (0-H), 1772 (laktaami), 1717 (C=0), 1642 (C=C); H^NMR 6 (CDClj): 5,96 (m), 5,43 (m), 5,27 (m), 4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), 4,237 (m), 4,19 (dd), 3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9 - 1,8 (m), 1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d) ppm.
20 Esimerkki 7
Esimerkki 7a
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyylisulfinyyli-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03*8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 25 Liuokseen, jossa oli esimerkin 5a tuotetta (0,15 g) kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) -78 °C:ssa, lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana 3-klooriperoksibentsoehappoa (0,77 g) dikloorimetaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, pestiin sitten 3-%:isella vesipitoi-30 sella natriumsulfiittiliuoksella, mitä seurasi jääkylmä : 3-%:inen vesipitoinen natriumvetykarbonaattiliuos ja vesi.
Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste kirkkaana öljynä (0,10 g). IR: VBax (CDC13) 1778, 1717 ja 1040 cm'1; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,96 (m), 35 5,35 (m), 4,77 (m), 4,23 (m), 3,29 (m), 3,10 (m), 2,68 - 93450 63 2,55 (m), 2,58 (s), 2,2 - 1,6 (m) 1,5 - 1,4 (m) ja 1,30 (d) ppm.
Käyttäen edellä kuvattua yleistä menetelmää, mutta -40 °C:n reaktiolämpötilassa, allyyli-(4S,8R,9R,10S,12R)-5 4-metyylisulfinyyli-10-(1-hydroksietyyli)-ll-okso-l-atsa-trisyklo[7.2.0.03,8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti (7b), 113 mg, valmistettiin esimerkistä 5g (190 mg) ja 3-kloro-peroksibentsoehaposta (96 mg).
Esimerkki 8 10 Esimerkki 8a
Kalium- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metyylitio-10- (1-hydroksietyyli ) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'®] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 5a tuotetta (500 mg) 15 ja trifenyylifosfiinia (78 mg) seoksessa, jossa oli kuivaa dikloorimetaania (3 ml) ja etyyliasetaatti (3 ml), lisättiin liuosta, jossa oli kalium-2-etyyliheksanoaattia (246 mg) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumi (86 mg) dikloorimetaanissa (4 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuut-20 tia ja sitten lisättiin dietyylieetteriä (25 ml) ja saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (400 mg) keltaisena kiinteänä aineena. IR: V„ax (Nujol) 1749, 1701 ja 1589 cm'1; 1H-NMR (300 MHz, D20-asetoni) s 4,53 (m), 4,06 (m), 25 4,02 (m), 3,24 (m), 3,18 (m), 1,83 (s), 1,85 - 1,50 (m), 1,4 - 1,2 (m) ja 1,10 (d) ppm.
Käyttäen edeltävää yleistä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet ja erityiset yksityiskohdat on annettu taulukossa.
30 Esimerkki 8b
Kalium-(8R,9R,10S,12R)-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03*®] undek-2-eeni-2-kar-boksylaatti 93450 64
Esimerkki 8c
Kalium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-etoksi-10-(1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkki 8d
Kalium-(8S,9R,10S,12R)-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-kar-boksylaatti Esimerkki 8e 10 Kalium-(4S,8R, 9R, 10S, 12R)-4-metyyli-10- (1-hydroksi etyyli ) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki 8f
Kalium- (4R, 8R, 9R, 10S, 12R) -4-metyylitio-10- (1-hyd-15 roksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] un- dek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki 8g
Kalium-(4S,8R,9R,10S,12R)-4-hydroksi-10-(1-hydroksietyyli ) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03*8] undek-20 2-eeni-2-karboksylaatti
Esimerkki 8h
Kalium-(4S,8R, 9R, 10S,12R)-4-metyylitio-10- (1-hydroksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03*8] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti 25 Esimerkki 8i
Kalium- (4S, 8R, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksietyyli ) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03,8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki 8j 30 Kalium(4R,8R,9R,10S,12R)-4-metyyli-10-(1-hydroksi- : etyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03'8]undek-2- eeni-2-karboksylaatti 93450 65
Esimerkki 8k
Kalium- (48,88,98,10S, 12R) -4-metyyli-10- (1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'1] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkki 81
Kalium- (4R, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'1] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkki 8m 10 Kalium- (4S, 8R,9R, 10S, 12R) -4-metyylisulfinyyli-10- (1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03'8]undek-2-eeni-2-karboksylaatti ·, .
66 93450 ~ — Mt '1 ---.1.1 ... ^ §'* TJTJT5 TJ Ό -Ό T3 Ό 5 T 5
6 E Ό Ό Ό Ό TJ Ό Ό Ό ^ β JO
^ ^ 'f ‘I
7 r N σ Η Ό Ch N ^ On N r"V C’ *£ 5» Φ c >Λ Η Π ^ »T» ΙΛ (Λ Ό ΙΟ Λ o o W N. *.»**. »- h. «V » f · ** rC n •tf ^ ^ Ί e'^’e'e'e'i’e'E'e's'e ”i ε ε e T w W N_/ *«·* *«/ S«/ ·*-* W ^ >—" 7 o ^ n O O ιΛ ίλη < *"v r- co *""v f -Η ^ —4 h« Ο O' Ον «D Γ-ΟνΧ^σΗ
inNnNrtnNNN N ΓΊ_N N
E
o
“*—) CQ
3 u Λ O' CD CD Λ H n f"* N -H ^ -H —4 ^ 7 yr· <r h» Ι^ΛΙΛΛ Ό<ί ΙΛ ift ΙΛ ΙΛ »Λ •w «η ι Γ" r- ^ r» r-* r* r-i'* r- r» r^ r> ^ H G H H H H H *H H H H H H ^ es I o m CD ^ m O' 2 o e o ri _ o o _ <tj r, ^ σ o -h o o -ho o cm o «r» o ____tft _£_«"H >Q_«H__NO O’ H N_r> «H_M>_NO_Ό I _ " ~
>, I
iti 5 I m - «* O O o o O
„ r , ® ® H fN| «Tv ΙΛ W *f\ ·Η H r· (M ^ «H KN *Λ V φ M H 3 .
·* ·Η fl> -H 3 fc Q «H -U 4J > w __________________________,___ 3,5 o o o o «rv o o o o § o o 7 k> h no rv «rv « H κ\ n h cm no n » _<J__
H
jtf » — o S (J’j®,^Oc»w\ir>ir\fvir-.^\o -h Ό N « h 'Hall t" > __________ 3 c ίο jjlj(5lj(2ui5 s 2 2 5 5 0 MO **- M \ -H -s. Kv \ M \ -H \ —I U_ X H '—v —4 -H Ή 3 U ·· O ·. U - (J ·· O U ·· I <J U · U - U ·· O ·· U · .jj X -< X -I X N X —H X Ή X »H t- X Ή I N X -H X-H X *-f =C -1 _«J_______ ____ c
"T
«M
£ g ~ ^ -CO O «t κν *Λ vrv O r% <Λ - - O' te o 1Λ « —V -H VO —V -H C·» -H CD —<
^ Ή E
*5 o — _b-Oä__ — o cc — ·♦ ·Η On no r- O fsi + w ♦ tf> ΙΛ CM O ΙΛ Kk N CD CD O ιΛ 4 KOiN N N H Ό « Nr* H O ιΛ ^ «Λ T, o
^5— ® NO o CM O ^ «TV
— *W rrv ^ NO Ό ^ ON «Tv DN cm -4 Ov H MJ
0* C
g g 4] 0 —* .5 .5 c Q o o o o o o o _ 2 2eO ΙΛ O o o O CD O o «TV o o o <0 e w »ft rv «Tv N H l'·* N H CM p4 -H CD O' to g 4J - —- — — 1 - - —
J= O
* ^ li * -O ΟΌ *> «*. σ» .c -njc-H s , W Z ΙΛ 1Λ irv «rv «TV «TV ΙΛ VN (Λ «TV «A tfV «Λ
E
H O
W ^ O n o "Ό *> W_ C*£ -4 —I ^ -m 6
(l] g AO CD o CO CD CD CDCO CO CO CD CD CD
93450 67
Esimerkki 9
Kalium- ( 4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksi-etyyli ) -11-okso-l-atsatrisyklo[ 7.2.0.03*8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkin 6 tuote (17 mg) liuotettiin kuivaan tet- rahydrofuraaniin (2 ml) ja tähän lisättiin liuos, joka oli muodostettu 0,5-molaarisesta liuoksesta kalium-2-etyyli-heksanoaattia etyyliasetaatissa (0,1 ml), palladium(tetra-kis)trifenyylifosfUnista (5 mg) ja trifenyylifosfiinista 10 (3 mg) tetrahydrofuraanissa (1,5 ml). Reaktioseosta sekoi tettiin 23 °C:ssa 20 minuuttia ja laimennettiin sitten 1/1-seoksella etyylieetteriä ja petrolieetteriä. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyylieetteri/petroli-eetteri-seoksella ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste 15 (5 mg) valkoisena kiinteänä aineena. IR (CDC13) γΜΧ (cm'1): 1751 (laktaami), 1589 (C=0); H^NMR 6 (CDC13): 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m), 3,26 (dd), 3,08 (s), 2,99 (m), 1,84 (m), 1,71 (m), 1,53 (m), 1,41 (m), 1,2 (m), 1,11 (d) ppm. Esimerkki 10 20 Kalium- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metyylisulfinyyli-10- (1-hydroksietyyli)-11-okso-1-atsatri syklo-[7.2.0.03*e]undek-2-eeni- 2-karboksylaatt!
Liuokseen, jossa oli esimerkin 7a tuotetta (160 mg) ja trifenyylifosfiinia (9 mg) 4 mlissa 1/1 kuivan dikloo-25 rimetaanin ja etyyliasetaatin seosta, lisättiin kalium-2-etyyliheksanoaattia (80 mg) ja tetrakis(trifenyylifosfii-ni)palladiumi (20 mg). Seosta sekoitettiin 45 minuuttia, sitten kuivaa dietyylieetteriä (5 ml) lisättiin. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja 30 kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (25 mg) keltaisena kiinteänä aineena. IR: YB„ (Nujol) 1751 cm'1; "h-NMR δ (D20-asetoni): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m) ja 1,09 (d) ppm.
93450 68
Esimerkki 11
Allyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-trimetyylisilyylioksi- 10-[1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-11- okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-kar-5 boksylaatti Jääkylmään liuokseen, jossa oli välituotteen 11 yhdistettä (2,7 g) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin kaliumkarbonaattia (1,8 g). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten lisättiin trietyyliamiinia (2,7 ml). Allyy-10 lioksalyylikloridia liuotettuna dikloorimetaaniin (5 ml) lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti, sitten suodatettiin, pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja kuivattiin. Liuottimen poisto antoi raa’an oksaali-imido-välituotteen, joka liuotettiin kuivaan ksy-15 leeniin (50 ml) ja käsiteltiin trietyylifosfiitilla
(6,7 ml). Saatua liuosta kuumennettiin ja palautusjäähdy-tettiin 3,5 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen seosta, jossa oli petroli- ja dietyylieetteriä (8/2) eluenttina 20 antamaan otsikkoyhdiste (1,6 g) keltaisena öljynä. 1R
(CDC13) \ZBax (cm*1): 1771 (C-0), 1751 (C00), 1634 (C=C).
Esimerkki 12
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-hydroksi-10-[1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli]-11-okso-l-atsa-25 trisyklo[7.2.0.03,8]undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Esimerkin 11 yhdiste (1,4 g) liuotettiin tetrahyd-rofuraaniin (20 ml) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa. Lisättiin etikkahappoa (0,5 ml), mitä seurasi tetrabutyyli-ammoniumfluoridin 1,1 M liuos tetrahydrofuraanissa 30 (2,8 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuut- V tia, lisättiin hiukan lisää etikkahappoa (0,5 ml) ja tet- rabutyyliammoniummfluoridia tetrahydrofuraanissa (1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia, sitten kaadettiin sekoituksenalaiseen jääkylmään seokseen, jossa oli dietyy-35 lieetteriä (150 ml) ja natriumkarbonaatin 2,5-%:ista vesi- 93450 69 pidoista liuosta (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 200 ml), suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste (1,1 g) kirkkaana öljynä. IR (CDC13) V>ax (cm’1): 1772 (C-0), 1717 (COO), 1634 (C=C).
5 Esimerkki 13
Allyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10-[ 1- (t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi )etyyli] -11-okso-l-atsa-trisyklo [7.2.0.03'e] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Esimerkin 12 yhdiste (1 g) liuotettiin dietyylieet-10 teriin (100 ml) typen paineessa ja jäähdytettiin -78 eC:seen. Metyylitrifluorimetaanisulfonaattia (0, 54 ml) lisättiin ja sitten lisättiin kaliumbis(trimetyylisilyyli-amidia (7,8 ml), (0,5 M liuoksena tolueenissa) tipoittain 2 tunnin aikana, lopuksi lisättiin hiukan lisää metyyli-15 trifluorimetaanisulfonaattia (0,3 ml) mitä seurasi tipoit- tainen lisääminen kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidia (4 ml, 0,5 M tolueenissa). Yhden tunnin kuluttua reak-tioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (300 ml) ja erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kylmällä 20 l-%:isella vetykloridihappoliuoksella (2 x 200 ml), vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja jauhettiin. Öljymäi-nen jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen petroli- ja dietyylieetteriseosta 7/3) eluenttina antamaan otsikkoyhdiste (370 mg) värittömänä öljynä (Rf 0,45). Ir 25 (CDCI3) yfmax (cm’1): 1772 (C=0), 1717 (COO), 1634 (C=C).
Esimerkki 14
Allyyli (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 30 Esimerkin 13 yhdiste (370 mg) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (12 ml), etikkahappoa (0,5 ml) lisättiin, mitä seurasi 1,1 M liuos, jossa oli tetrabutyyliam-moniumfluoridia tetrahydrofuranissa (2,85 ml). Reaktiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia, laimennettiin 35 sitten etyyliasetaatilla (200 ml), pestiin 5-%:isella nat- 70 93450 riumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 200 ml), sitten suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin antamaan keltainen öljy» joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen di-etyylieetteriä eluenttina (Rf 0,4) antamaan otsikkoyhdiste 5 (180 mg) valkoisena öljynä. IR (CDC13) ΫΒ„ (cm'1): 3609 (OH), 1772 (C-0), 1717 (COO), 1642 (C-C).
Esimerkki 15
Kalium- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatr isyklo [7.2.0.03'8] undek-2-10 eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 14 yhdistettä (420 mg) ja trifenyylifosfiinia (15 mg) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa, lisättiin nopeasti liuos, jossa oli tetra-kis(trifenyyli£os£iini)palladiumia (30 mg) tetrahydrofu-15 raanissa (2 ml) ja kalium-2-etyyliheksanoaatin 0,5 M liuosta (3 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten saatu valkoinen kiinteä aine lingottiin, pestiin seoksella, jossa oli dietyylieeteriä ja tetrahydrofuraania (8/2) (3 x 10 ml) ja dietyylieetteriä (2 x 10 ml), kuivat-20 tiin sitten tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste (400 mg). IR (Nujol) (cm*1): 3609 (OH), 1772 (C-O), 1717 (COO), 1642 (C-C); H^NMR 6 (D20-asetoni): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m), 1,09 (d) ppm.
25 Esimerkki 16
Allyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-allyylioksikarbonyyli-amino-10- [ 1- (t-butyylidimetyylisilyyoioksi) etyyli] - ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 30 Jääkylmään liuokseen, jossa oli välituotetta 17 (2 g) vedettömässä dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin kiinteää kaliumkarbonaattia (0,680 g). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten lisättiin allyylioksalyylikloridia (0,88 g), mitä seurasi trietyyliamiinin lisääminen 35 (0,59 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa - sl · 71 93450 1 tunti, sitten lisättiin vielä allyylioksalyylikloridia (0,88 g) ja trietyyliamiinia (0,59 g). 15 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla, suodatettiin, pestiin 5-%:isella vetykloridihappoliuoksella, 5 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuottimen poistaminen antoi raa'an oksaali-2-imid-ovälituotteen, joka liuotettiin kuivaan ksyleeniin (130 1) ja käsiteltiin trietyylifosfiitilla (7,4 ml). Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, 10 liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteri-seosta (9/1) eluenttina antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (1,7 g). Rl: ^ (CDC13 3425, 1769, 1742, 1649 cm'1.
Esimerkki 17 15 Allyyli-(4S,8S,10S,12R)-4-allyylioksikarbonyyli- amino-10- (1-hydroksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.0318] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Jääkylmään liuokseen, jossa oli esimerkin 16 tuotetta (0,98 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml), li-20 sättiin etikkahappoa (0,93 g) ja kiinteää tetrabutyyliam-moniumfluoriditrihydraattia (1,83 g). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 180 ml). Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella 25 ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen metylee-nikloridi/metanoli-seosta (9/1) eluenttina antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,4 g); IR: V,,, (CDC13) 3447, 1772, 1718 cm-1.
30 Esimerkki 18 \\ (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-amino-10-(1-hydroksietyyli)- ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.0318] undek-2-eeni-2-karboksyy1ihappo
Liuosta, jossa oli esimerkin 17 tuotetta (0,4 g) ja 35 etikkahappoa (0,24 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa ·« 72 93450 (10 ml), sekoitettiin typen paineessa 15 minuuttia. Tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,650 g), liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (15 ml), lisättiin sitten ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Saatu kiinteä aine suodatet-5 tiin pois, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdlste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,230 g); IR: (Nujol) 3364 - 2699, 1767, 1872 cm'1; ^-NMR (300 MHz, DzO-asetoni) 5,0 (m), 4,12 - 4,0 (m), 3,32 (m), 3,09 (m), 2,0 - 1,5 (m), 1,25 (m), 1,12 (d).
10 Esimerkki 19
Allyyli (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4- (allyylioksikarbonyyli-aminometyyli)-10-[ 1-(t-butyylidimetyylisilyyliok-si) etyyli] -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03r8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 15 Välituote 20 (0,48 g) liuotettiin kuivaan metylee- nikloridiin (20 ml) huoneenlämpötilassa, kaliumkarbonaattia (1 g) lisättiin, mitä seurasi allyylioksalyylikloridin (0,18 ml) ja trietyyliamiinin (0,18 ml) lisääminen. Viiden tunnin kuluttua seos suodatettiin, laimennettiin metylee-20 nikloridilla (80 ml), pestiin 5-%:isella natriumvetykarbo-naattlliuoksella ja suolaliuoksella (30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kuivaan ksyleeniin (100 ml), lisättiin trietyylifosfiittia (0,8 ml ja hydrokinonia (0,05 g ja •a 25 seosta palautusjäähdytettiin 3,5 tuntia.
Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan öljy, joka puhdistettiin liekkikromatografisesti si-likageelillä (eluentteina eetteri ja sykloheksaani 80/20 Rf = 0,7) antamaan otsikkoyhdlste (0,30 g) keltaisena öl-30 jynä. IR (cm'1): 3450 (NH), 1769 (*C0), 1744 (CO), 1715 il* (CO).
. ··· 73
9 ό 4 5 O
Esimerkki 20
Allyyli ( 4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4- (allyylioksikarbonyyli-aminome tyyli) -10- (1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsa-trisyklo [7.2.0.03'1] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkin 19 tuote (0,30 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin, etikkahappoa (0,3 ml) ja tetrabutyy-liammoniumfluoridia (2,5 ml 1 M liuoksena THF:ssa) lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja se pestiin kahdesti suola-10 liuoksella (100 ml) ja 5-%:isella vesipitoisella natrium-vetykarbonaattiliuoksella (80 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös, joka puhdistettiin liekkikromatografisesti sili-kageelillä (eluentteina sykloheksaani ja etyyliasetaatti 15 50/50, Rf 1 0,1) antamaan otsikkoyhdiste (0,06 g) värittö mänä öljynä. IR ( Yaax cm'1): 3605 (OH), 3447 (NH), 1771 (CO), 1717 (CO), 1620 (C1C).
Esimerkki 21 (4S, 8S, 9R, 10S, 12R ) -4- (aminometyyli ) -10- (1-hydroksi-20 etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.0318] undek-2- eeni-2-karboksyy1ihappo
Esimerkin 20 tuote (0,06 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (1 ml), lisättiin etikkahappoa (0,063 ml) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia 25 (0,09 g). Seos, jota pidettiin sekoituksenalaisena 1 tun ti, laimennettiin seoksella, jossa oli eetteriä (8 ml) ja petrolieetteriä (4 ml). Saatu kiinteä aine pestiin kahdesti seoksella, jossa oli eetteriä (8 ml) ja petrolieetteri (4 ml). Kiinteä aine liuotettiin veteen (5 ml) ja kromato-30 grafoitiin käänteisfaasisilikageeli C-18:lla (eluenttina j1 vesi) ja liuos kylmäkuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (0,04 g) valkoisena kiinteänä aineena. IR (Nujol, cm'1): 3300 - 2650 (NH3+, OH, NH2), 1751 (CO), 1582 (C=C, CO), NMR (D20 ppm): 7,62 (m), 4,78 (m), 4,07 (m), 4,00 (dd), 3,9 -35 3,65 (m), 3,24 (m), 3,3 - 2,9 (m), 2,1 - 1,95 (m), 1,8 - · · 93450 74 1,4 (m), 1,3 - 1,0 (m), 1,11 (d), 1,02 (d), UV ( nm): 268,5.
Esimerkki 22 (a) Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoksi-10-[1- 5 (t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli ] -11-okso-l- atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaat-ti Jääkylmään liuokseen, jossa oli välituotetta 23a (1,13 g) vedettömässä dikloorimetaanissa (150 ml), lisät-10 tiin kiinteään K2C03. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ty pen paineessa, sitten lisättiin allyylioksalyylikloridia (4,43 ml), mitä seurasi trietyyliamiinin (5 ml) lisääminen monina annoksina 40 tunnin aikana 25 °C:ssa, kunnes lähtöaineen täydellinen konversio oli tapahtunut. Suodattamisen 15 jälkeen orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös (1,05 g), joka vastasi raakaa oksaali-imidi-väli-tuotetta, liuotettiin kuivaan ksyleeniin (40 ml) ja tri-etyylifosfIittiä (1,445 ml) lisättiin ja seosta kuumennet-20 tiin sekoittaen 140 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihdutettiin alennetussa paineessa ja kromato-grafoitiin, käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1-seosta eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,33 g; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1 Rf 25 0,68); IR (CDC13] *nax (cm-1): 1722 (C-0 B-laktaami), 1717 (C=0 allyyliesteri) (b) samalla tavalla Allyyli-(4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoksi-10-[1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-etyyli] -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03*8] undek-2- 30 eeni-karboksylaatti V" max cm"1): 1765 (OO B-laktaami), 1744 (C=0 allyyliesteri), 1612 (OC) saatiin välituotteesta 23b (1,64 g), paitsi että kromatografiassa eluenttina oli 7/3-seos syk-loheksaani/etyyliasetaattia.
93450 75
Esimerkki 23 (a) Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoksi-10-(1-hydroksi etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'®] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkin 22a tuote (0,330 g) liuotettiin tetrahyd- rofuraaniin (30 ml) ja etikkahappoa (0,325 ml) lisättiin, mitä seurasi tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraatin (0,674 g) lisääminen. Seosta sekoitettiin 20 °C:ssa 20 tuntia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (50 ml) ja 10 pestiin 2-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella (50 ml9. Haihdutettamisen jälkeen jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti käyttäen seosta, jossa oli sykloheksaani/etyyliasetaattia 1/1 eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,12 g; t.l.c. syklohek-15 saani/etyyliasetaatti 1/1 Rf 0,15); IR ΥΒβχ cm-1 3614 (OH), 1772 (C=0 β-laktaami), 1717 (C=0 esteri), 1632 (OC); H1-NMR (CDC13) (CDCla3).
(b) Allyyli-(4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoksi-10-(1-hydroksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'"] - 20 undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Esimerkin 22b tuotetta (0,2 g) liuotettiin tetra-hydrofuraaniin (50 ml) ja etikkahappoa (0,197 ml) lisättiin, mitä seurasi tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraa-tin (0,408 g) lisääminen. Seosta sekoitettiin 20 °C:ssa 24 25 tuntia. Sitten suolaliuosta (50 ml) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Orgaaninen kerros uutettiin liuoksella, jossa oli natriumvetykarbonaattia (2 x 25 ml), sitten suolaliuoksella. Väkevöimisen jälkeen jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti käyttäen 30 sykloheksaani/etyyliasetaatti 7/3-seosta eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,04 g t.l.c. sykloheksaa-ni/etyyliasetaatti 1/1 Rf 0,13); IR (CDC13), VnaJt (cm'1), 1776 (C=0 B-laktaami); 1720 (C=0) allyyliesteri), 1609 (C=C), 3600 (OH).
93450
Esimerkki 24 (a) Kalium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoksi-10-(l-hydroksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Esimerkin 23a tuote (0,12 g) liuotettiin vedettö mään dikloorimetaaniin (20 ml) ja trifenyylifosfiinia (0,09 g) lisättiin, mitä seurasi palladiumtetrakis(trife-nyylifosfiinin (0,13 g) ja 0,5 M kalium-2-etyyliheksano-aattilioksen (0,568 ml) lisääminen. Suodattamalla saatu 10 raaka kiinteä aine (22 mg) puhdistettiin käänteisfaasikro-matografisesti (Rpl8; vesi eluenttina). Jakeet, jotka sisälsivät tuotetta, yhdistettiin ja kylmäkuivattiin. Otsik-koyhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena (10 mg); IR Nujol, (cm-1): 3375 (OH), 1731 (C-0 8-laktaami), 1593 15 (bb C=C ja C-0 karboksylaatti); H^NMR (HzO/asetoni): 4,99 (m), 4,08 (m), 4,0 (m), 3,49 (m), 3,26 (m), 3,05 (m), 1,8 - 1,2 (m), 1,11 (d), 0,98 (m) ppm.
(b) Kalium-(4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoksi-10_-(1-hydroksietyyli)-ll-okso-l-atstrisyklo[7.2.0.03'8] - 20 undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Esimerkin 23b tuote (0,03 g) liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (10 ml). Sitten lisättiin trifenyylifosfiinia (0,0022 g), mitä seurasi palladiumtetrakis-(trifenyylifosfiinin) (0,0033 g) ja 0,05 M kalium-2-etyy-25 liheksanoaatti (0,16 ml) -liuoksen lisääminen. Reaktio-seosta sekoitettiin 2 tuntia typen paineessa, sitten liuotin haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja saatu seos laimennettiin dietyylieetterillä (5 ml). Suodattamalla saatu kiinteä aine pestiin dietyylieetteri/petrolieetterillä ja 30 kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä , aineena (0,022 g); IR (CDC13), Ym (cm"1); 1751 (C-0 8-lak- • ♦ .
taami), 1595 (C-0, C-C); H^NMR (D20: 4,02 (m), 4,1 - 4 (m), 3,6 (q), 3,24 (dd), 2,67 (m), 2,05 (m), 1,79 (m), 1,6 (m), 1,1 (d), 0,9 (s), 1,4 (m) ppm.
>· · · 1 77 93450
Esimerkki 25
Allyyli-(4S,(s,9R,10S,12R)-4-syklopentyylioksi-10-[1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-11-okso-1-atsatrisyklo [7.2.0.03,8] undek-2-eeni-2-karboksy-5 laatti Jääkylmään liuokseen, jossa oli välituotetta 25 (1,2 g) vedettömässä diloorimetaanissa (60 ml), lisättiin kiinteää K2C03 (300 mg) ja 4A molekyyliseuloja. Sekoituk-senalaiseen liuokseen lisättiin allyylioksalyylikloridia 10 (0,48 mg) ja trietyyliamiinia (0,33 mg) ja saatua seosta sekoitettiin 20 °C:ssa typen paineessa 3 tuntia. Sitten kiinteä aine suodatettiin pois ja liuos pestiin 10-%:isella NaHC02 liuoksella, suodaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. 15 Raaka oksaali-imidi-välituote liuotettiin kuivaan ksylee-niin (50 ml) ja trietyylifosfiittia (4,6 ml) lisättiin. Saatua liuosta kuumennettiin sekoittaen 80 °C:ssa 1 tunti, sitten 140 °C:ssa 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatogra-20 foltiin silikageelillä, käyttäen sykloheksaania eluenttina antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,75 g t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1 Rf 0,6) IR (CDC13), ν’Mx (cm'1): 1771 (C=0 8-laktaami), 1738 (C-0), 1601 (C=C). Esimerkki 26 - ; 25 Allyyli-(4S,8S,10S,12R)-4-syklopentyylioksi-10-(1- hydroksietyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Sokoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli esimerkin 25 tuotetta kuivassa THF:ssa (40 ml), lisättiin etikkahap-30 poa (0,75 mg) ja tetrabutyyliammoniumtrihydraattia ,·, (1,80 g). Seosta sekoitettiin 20 °C:ssa 24 tuntia, kaadet- « tiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella NaHC03-liuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin alenne-35 tussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatogra- • e · · 78 93450 fisesti käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaatti 8/2-seosta eluenttina antamaan otsikkoyhdiste 4b öljynä. (0,9 g; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 3/7 Rf 0,3). IR (CDC13), Y max (cm-1): 3600 (OH), 1776 (C=0 β-laktaami), 1738 5 (C=0), 1603 (C=C).
Esimerkki 27
Kalium-(4S,8S,9R, 10S, 12R) -4-syklopentyylioksi-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsabisyklo-[7.2.0.03'8] undek- 2-eeni- 2-karboksylaatt i 10 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli esimerkin 26 tuotetta (0,17 g) kuivassa etyylietyyliasetaatissa (9 ml) ja kuivassa metyleenikloridissa (9 ml), lisättiin trifenyylifosfiinia (18 mg), tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladium! (23,6 mg) ja 0,5 M liuosta, jossa oli kaliume-15 tyyliheksanoaattia (0,85 ml). Seosta sekoitettiin typen paineessa 20 °C:ssa 4 tuntia. Sitten lisättiin dietyyli-eetteri/petrolieetteri 1/1-liuosta (15 ml), antamaan kiinteä aine, joka suodatettiin pois, pestiin dietyylieette-ri/petrolieetteri 1/1-liuoksella (3 x 15 ml) ja kuivattiin 20 antamaan otsikkoyhdiste (0,10 g; t.l.c. metyleeniklori-di/etikkahappo 9/1 Rf 0,2 IR (Nujol), Vn„ (cm-1): 1772 -1680 (C-0), 1640, 1685 (C«C). H^NMR (D20): 4,05 (m), 3,89 (m), 3,62 (dd), 3,22 (dd), 2,83 (m), 1,9 - 1,0 (m), 1,11 (d).
. . 25 Esimerkki 28
Allyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4- (t-butyylidimetyylisi-lyy 1 ioksimetyy 1 i) -10-[1-(t-butyy 1 idimetyy 1 i si lyy 1 i -oksi)etyyli]-ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.O3'8]-undek-2-eeni-2-karboksylaatti 30 Välituote 27 (5,2 g) liuotettiin vedettömään mety- leenikloridiin (100 ml) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1 g) lisättiin. Allyylioksalyylikloridia (1,9 ml) ja tri-etyyliamiinia (1,9 ml) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen huoneen lämpötilassa ja saatua seosta sekoitet-35 tiin 2,5 tuntia, suodatettiin ja pestiin kahdesti kylläs- 93450 79 tetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella (80 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettamisen jälkeen saatu öljy puhdistettiin osittain polaarisista epäpuhtauksista liekkikromatografisesti (eluentteina syk-5 loheksaani/etyyliasetaatti 98/2 Rf * 0,7). Eluentit poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin kuivaan ksy-leeniin (150 ml) ja trietyylifosfiittia (8,3 ml) lisättiin. Liuosta palautusjäähdytettiin 4 tuntia ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös kro-10 matografoitiin silikalla (eluentteina sykloheksaani/etyy-liasetaatti 98/2 Rf = 0,7) antamaan otsikkoyhdiste (1,8 g) keltaisena öljynä. IR: ( „„ cm'1) 1769, 1715 ja 1647.
Esimerkki 29
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(hydroksimetyyli)-ΙΟΙ 5 (1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo- [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli esimerkin 28 tuotetta (90 mg) liuotettuna vedettömään THF:ään (15 ml), lisättiin etikkahappoa (0,1 ml) ja tetrabutyyli-20 ammoniumfluoridia (0,82 ml 1 M liuosta THF:ssä). Saatua seosta sekoitettiin 30 tuntia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin 2-%:isella vesipitoisella natriumvetybikarbonaatilla, jäävedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin . . 25 alennetussa paineessa antamaan öljy, joka kromatografoltiin silikageelillä (eluentteina sykloheksaani/etyyliase-taatti 50/50 Rf 0,2) antamaan otisikko yhdiste värittömänä öljynä (25 mg). IR. ( „„ cm*1) 3605, 2497, 1771, 1713 ja 1620.
30 Esimerkki 30
Kalium-(4S,8S,9R, 10S, 12R) -4- (hydroksimetyyli) -10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Esimerkin 29 tuote (25 mg) liuotettiin vedettömään 35 THF (1,5 ml), tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia m • · so 93450 (10 mg), trlfenyylifosfiinia (10 mg) ja kalium-2-etyyli-heksanoaattla (0,14 ml 0,5 M etyyliasetaattia) liuotettuna 0,5 mitään vedetöntä THF lisättiin liuokseen, seosta sekoitettiin 1 tunti, laimennettiin sitten kuivalla eette-5 rillä (15 ml) ja petrolieetterillä (10 ml). Kiinteä aine liuotettiin veteen (0,2 ml) ja kromatografoitiin käänteis-faasisilikageeli C-18:lla (eluenttina vesi), liuos kylmä-kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (10 mg) valkoisena kiinteänä aineena. IR: (Nujol, cm*1) 1751 ja 1583; NMR (d 10 ppm, D20) 4,06 (m), 3,57 (m), 3,178 (dd), 3,51 (m), 2,92 (m), 1,50 (m).
Esimerkki 31
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(1)-fenyylitio-10-[1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli] -11-okso-l-15 atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2 -karboksylaat- ti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 29a (0,75 g) vedettömässä metyleenikloridissa (25 ml), lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,24 g) ja seosta sekoitettiin 20 23 °C:ssa 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja allyylioksalyylikloridia (0,385 g) lisättiin käsiruiskul-la, mitä seurasi trietyyliamiinin lisääminen (0,36 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa 0,5 tuntia, kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin metyleenikloridilla -;25 (20 ml). Liuotin haihdutettiin ja saatuun seokseen lisät tiin etyylieetteriä (40 ml) ja suolaliuosta (20 ml). Molemmat kerrokset uutettiin ja erotettiin, orgaaninen faasi uutettiin suolaliuoksella (20 ml), 5-%:isella natriumvety-karbonaatilla (6 x 20 ml), vedellä (20 ml), kylmällä 30 l-%:isella vetykloridihappoliuoksella (3 x 20 ml) ja ve-dellä (20 ml). Orgaaninen kerros antoi haihduttamisen jäi-keen keltaisen öljyn (0,85 g), joka liuotettiin vedettömään ksyleeniin, trietyylifosfiittia (2,87 g) lisättiin ja saatua liuosta kuumennettiin sekoittaen 16 tuntia. Reak-35 tioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös liekkikromato- - ·· 81 93450 grafoltiin (CH/EA 8/2). Otsikkoyhdiste (0,29 g, 32,6 %) saatiin valkoisena vahana (Rf 0,7, CH/EA 7/3). IR (cm-1) 1774 B-laktaami); 1717 (karboksyyli); 1651 (kaksoissidos); 1626 (kaksoissidos); 1583 (kaksoissidos). 1H-NMR (ppm) 7,37 5 (m), 7,20 (m), 5,81 (m), 5,25 (m), 5,17 (m), 4,54 (m), 4,13 (m), 4,06 (dd), 3,39 (m), 3,14 (dd), 2,04 (m), 2,0 - 1,8 (m), 1,8 - 1,65 (m), 1,37 (m), 1,19 (d), 0,85 (s). Esimerkki 32
Allyyli-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-fenyylitio-10-(1-hyd-10 roksietyyli) -ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03'8]un- dek-2-eeni-2-karboksy1aatti
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli esimerkin 31 tuotetta (0,13 g) vedettömässä THF:ssä typen paineessa, lisättiin etikkahappoa käsipumpulla (0,116 ml), mitä seu-15 rasi liuos, jossa oli tetrabutyyliammoniumfluoriditrihyd-raattia (0,239 g) THFrssä (6 ml). Saatua seosta sekoitettiin 20 tuntia ja laimennettiin suolaliuoksella (10 ml), uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (30 ml). Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 5-%:isella natriumvetykarbon-20 aattiliuoksella (30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Jäännös, haihduttamisen jälkeen, puhdistettiin liekkikromato-grafisesti (CH/EA gradienttieluointi 7/3 - 1/1) antamaan 5 (0,08 g) ensin eluoituna ja otsikkoyhdiste (0,03 g, 30 %) eluoituna toisena värittömänä öljynä (Rf = 0,3, CH/EA 1/1 . 25 IR (cm*1) 3612 (hydroksyyli); 1772 (B-laktaami); 1717 (kar-boksi); 1649 (kaksoissidos); 1626 (kaksoissidos); 1583 (kaksoissidos). ^-NMR (ppm) 7,38 (m), 7,26 (m), 5,83 (m), 5,22 (sa), 4,58 (m), 4,20 (m), 4,15 (dd), 3,51 (m), 3,22 (dd), 2,2 - 1,5 (m), 1,4 (m), 1,3 (d).
30 Esimerkki 33
Kalium-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(l-fenyylitio-10((1-hydroksi) etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03*8] -undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 32 tuotetta (30 mg) 35 1/1 metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksessa (2 ml), • β2 93450 typen paineessa, lisättiin liuos, jossa oli trifenyylifos-fiinia (2 mg) metyleenikloridissa (0,5 ml), mitä seurasi liuoksen, jossa oli palladiumtetrakis(trifenyylifosfiinia) metyleenikloridissa (0,5 ml), lisääminen ja 0,5 M liuoksen 5 lisääminen, jossa on kalium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa (0,125 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunti. Muodostunut sakka erotettiin linkoamisen jälkeen, pestiin kolme kertaa etyylieetterillä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (6 mg, 20 %). IR (Nujol, cm'1) 10 3344 (hydroksyyli); 1765 (B-laktaami); 1645 (kaksoissi- dos); 1591 (kaksoissidos).
Esimerkki 34
Allyyli-(4S,8S,9R,10S, 12R)-4-(N-allyylioksikarbo-nyyli-N-metyyliamino)-10-[1-(t-butyylidimetyylisi-15 lyylioksi)etyyli]-11-okso-l-atsatrisyklo- [7.2.0.0318] undek-2-eeni-2-karboksylaatti Liuosta, jossa oli välituotetta 35 vedettömässä ksyleenissä (120 ml) sekoitettiin 4Ä molekyyliseulojen läsnäollessa 22 °C:ssa typen paineessa 1 tunti, sitten 20 lisättiin trietyylifosfiittia (25 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia, sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteri-seosta (7/3) eluenttina antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (3 g, . . 25 t.l.c. dietyylieetteri Rf 0,76); IR; (CDC13) 1767, 1744, 1693, 1649 cm'1.
Esimerkki 35
Allyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4- (N-allyylioksikarbo-nyyli-N-metyyliamino)-10-(1'-hydroksietyyli)-11-30 okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-kar- . boksylaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 34 tuotetta (3,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin etikka-happoa (2,6 ml) ja liuosta, jossa oli tetrabutyyliammo-35 niumfluoriditrihydraattia (5,5 g) kuivassa tetrahydrofu- >» es 93450 raanissa (30 ml). Seosta sekoitettiin 22 °C:ssa 15 tuntia, kaadettiin sitten veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 80 ml). Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 80 ml) ja suola-5 liuoksella (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin paineessa. Jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä, käyttäen metyleenikloridi/metanoli (9/1)-seota eluenttina, antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,77 g); IR: eax (CDC13) 3612, 1776, 1720, 10 1713, 1700 cm-1.
Esimerkki 36 (4S, 8S, 9R, 10S,12R) -4-metyyliamino-10- (1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksyy1ihappo 15 Liuokseen, jossa oli esimerkin 35 tuotetta (1,2 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin dimetonia (1,67 g) typen paineessa 22 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (1,7 g) kui-20 vassa tetrahydrofuraanissa (70 ml) 10 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Dietyylieetteriä (200 ml) lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana sekoittaen ja saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin dietyylieetterillä (3 x 15 ml) ja kuivattiin. Sitten kiinteä aine liuotettiin -· 25 veteen (19 ml), pestiin etyyliasetaatilla (5 x 15 ml) ja jäävedellä antamaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,6 g; IR: „„ (Nujol) 3370 - 1700, 1767, 1597, cm'1; 1H-NMR (300 MHz, D20-asetoni) 4,81 (m), 4,15 - 4,02 (m), 3,36 (dd), 3,03 (m), 2,47 (s), 2,01 - 1,9 (m), 30 1,33 (m), 1,10 (d).
« 93450 84
Esimerkki 37
Allyyli- (4S,8S,9R, 10S, 12R ) -4- ( 2-allyylioksikarbo-nyyliaminoetoksi )-10- [1- (t-butyylidimetyylisilyy Iloksi ) etyyli-ll-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-5 2-eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 40 vedettömässä dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin kiinteää kaliumkarbonaattia (0,5 g), sitten allyylioksalyylikloridia (0,4 ml) ja trietyyliamiini (0,4 ml) huoneen lämpötilassa. 10 Kolmen tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaa-nilla (100 ml), suodatettiin ja pestiin kylmällä 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 40 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin vedettömään ksyleeniin (100 ml), hydrokinonia 15 (0,02 g), trietyylifosfiittia (1,6 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin 110 °C:ssa 3 tuntia, sitten liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/sykloheksaani 3/7-seosta eluent-tina antamaan otsikkoyhdiste (0,52 g t.l.c.? etyyliase-20 taatti/sykloheksaani 1/1 Rf « 0,8). IR (CDCl3 Ymax (cm*1) 3454 (N-H), 1774 (laktaarni), 1718 (C=0), 1651 (C=0). Esimerkki 38
Allyyli-(4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-(2-allyylioksikarbo-nyyliaminoetoksi)-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-25 atsatrisyklo[7.2.0.03>8]undek-2-eeni-2-karboksylaat- ti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 37 tuotetta (0,52 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin etikka-happoa (0,4 ml) ja 1 M liuosta, jossa oli tetrabutyyliam-30 moniumfluoridia (5,5 ml) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin 36 tuntia huoneen lämpötilassa, lai- • · mennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (1 x 40 ml) ja 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 40 ml). 35 Orgaaninen kerros kuivattiin, haihdutettiin ja kromatogra- 85 > 04 5ϋ foitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti/syklohek-saani 6/4-seosta eluenttina antamaan otsikkoyhdiste (0,2 g, t.l.c.; etyyliasetaatti/sykloheksaani 6/4 Rf = 0,1). IR (CDC13 V,,,, (cm-1) 3609 ja 3499 (N-H, OH), 1722 5 (laktaami), 1718 (C*0).
Esimerkki 39 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-aminoetoksi)-10-(1-hydrok-sletyyli) -ll-okso-l-atsatrlsyklo[7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksyy1ihappo 10 Liuokseen, jossa oli esimerkin 38 tuotetta (0,04 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisättiin etikkahap-poa (0,05 ml) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladimia (0,05 g) tetrahydrofuraanissa (0,5 ml). Neljän tunnin kuluttua dietyylieetteriä (10 ml) ja petrolieetteriä (5 ml) 15 lisättiin ja saatu kiinteä aine lingottiin, pestiin di-etyylieetterillä (3 x 10 ml) ja kuivattiin. Kiinteä aine puhdistettiin C-18:lla (Cartridge SEP-PAK Water Associates) käyttäen vettä eluenttina, sitten näyte liuotettiin veteen ja kylmäkuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (1 mg) 20 valkoisena kiinteänä aineena. IR (CDC13 (cm*1) 3358 - 3100 (NH2), 1763 (laktaami), 1595 (C=0, CC). HX-NMR (D20): 4,91 (m), 4,08 (m), 4,04 (dd), 3,58 - 3,40 (m), 3,28 (dd), 3,12 - 2,93 (m), 1,9 (m), 1,80 - 1,30 (m), 1,25 (m), 1,11 (d).
"<· 25 Esimerkki 40 I < ·
Bentsyyli-4-metoksi-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-1-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksy-laatti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,54 g) kui-30 vassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) typen paineessa 0 eC:ssa, lisättiin tionyylikloridia (0,15 ml) ja 2,6-lu-tidiinia (0,27 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 22 eC:ssa 3 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla (2 x 35 25 ml), 5-%:isella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla 93450 86 (2 x 25 ml), suolaliuoksella (2 x 25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös (0,56 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (10 ml) ja 2,6-lutidiinia (0,18 ml), natriumbromidia (0,21 g) ja trifenyylifosfiinia 5 (0,54 g) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C:ssa 15 tuntia, kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja 10 väkevöitiin tyhjössä, öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen seosta, jossa oli petrolieette-ri/dietyylieetteriä 9/1 eluenttina antamaan väritön öljy (0,16 g). Tämä liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (5 ml), etikkahappoa (0,14 ml) ja 1,1 M liuosta, jossa oli 15 tetrabutyyliammoniumfluoridia kuivassa tetrahydrofuraanis-sa (0,84 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C:saa 15 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja pestiin 5-%:isella vesipitoisella natriumvety-karbonaatilla (3 x 25 ml), suolaliuoksella (2 x 25 ml), 20 kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen seosta, jossa oli etyyliase-taatti/sykloheksaania 3/7 eluenttina antamaan otsikkoyh-diste värittömänä öljynä (35 mg; t.l.c. sykloheksaa-ni/etyyliasetaatti 1/1; Rf = 0,3). IR (CDC13 YBax (cm*1) 25 3600 (0-H), 1772 (C-0 8-laktaami), 1718 (C=0 esteri), 1632 (C-C).
Esimerkki 41
Kalium- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksi- etyyli) -ll-okso-l-atsatrisyklo[7.2.0.03'8]undek-2-30 eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 40 tuotetta (30 mg) etyyliasetaatissa (1 ml), lisättiin etyylialkoholia (1 ml) ja palladium/hiiltä (11 mg), ja seosta sekoitettiin vedyn atmosfäärissä (1 atm) 25 °C:ssa 25 minuuttia. Sitten kata-35 lyytti suodatettiin pois ja liuos uutettiin 0,4-%:isella 93450 87 kaliumvetykarbonaatilla (2,5 ml). Vesipitoinen kerros vä-kevöitiin tyhjössä, puhdistettiin sitten käänteisfaasikro-matografiällä. Vesipitoinen liuos kylmäkuivattiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (20 mg).
5 Esimerkki 42
Bent syy 1 i - 4-metoks i -10-[(1-hydros ie tyyl i -11-okso -1-atsatr isyklo [7.2.0.03*8] undek-2-eeni - 2 -karboksy laat -ti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (1 g) kuivassa 10 tetrahydrofuraanissa (10 ml) typen paineessa 0 °C:ssa, lisättiin tionyylikloridia (0,27 ml) ja 2,6-lutidiinia (0,48 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C:ssa 3 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla (2 x 50 ml), 15 5-%:isella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (2 x 50 ml), suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja väke-vöitiin tyhjössä, öljymäinen jäännös (1,1 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (20 ml) ja 2,6-lutidiinia (0,33 ml), nat-riumbromidia (0,39 g), trifenyylifosfiinia (0,98 g) lisät-20 tiin. Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C:ssa 15 tuntia, kaadettiin sitten kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumklori-diin (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla (50 ml) ja suolaliuoksella (2 x 50 ml), ·· 25 kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös kromatogragoitiin silikageelillä käyttäen seosta, jossa oli etyyliasetaatti/sykloheksaania 3/7 elu-enttina, antamaan öljy (1,0 g t.l.c. etyyliasetaatti/syk-loheksaani 1/1 Rf = 0,6). öljy liuotettiin asetonitriiliin 30 (15 ml) ja etikkahappoa (1,3 ml) ja väkevää vetykloridi- | happoa (1 ml) lisättiin ja jäähdytettiin jäähauteessa.
Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti, kaadettiin sitten jääkylmään 5-%:iseen vesipitoiseen natriumvetykar-bonaattiin (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). 35 Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja 93450 88 väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan valkoinen vaahto (0,9 g t.l.c. etyyllasetaatti/sykloheksaani; 25/5 Rf = 0,36). Tämä liuotettiin 1,4-dloksaaniin (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia ja liuotin poistet-5 tiin tyhjössä, öljymäinen jäännös kromatografoltiin sili-kageelillä käyttäen seosta, jossa oli etyyliasetaatti/syk-loheksaania 1/1 eluenttina antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,26 g; t.l.c. etyyliasetaatti/sykloheksaa-ni 1/1 Rf - 0,3).
10 Esimerkki 43
Natrium-(4S,8S,9R,10S,12R)- 4-«netoksi-10- (1-hydrok-sietyyli) -ll-okso-l-atsatrisyklo[ 7.2.0.03'“]undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 42 tuotetta 15 (0,195 g) etyyliasetaatissa (8 ml), etyylialkoholia (8 ml) ja palladium/hiiltä (75,3 mg) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin vedyn atmosfäärissä (1 atm) 25 °C:ssa 25 minuuttia. sitten katalyytti suodatettiin pois ja natrium 2-etyyliheksanoaattia (87 mg) lisättiin. Orgaaninen liuos 20 väkevöitiin alennetussa paineessa ja natriumsuolajäännös laimennettiin vedellä ja puhdistettiin käänteisfaasikroma-tografisesti. Vesipitoinen liuos jääkuivattiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (90 mg). 1R (CDC13) Y,„ cm"1: 3375 (0-H), 1749 (C=0 B-laktaami), 1595 ... 25 (C-0 & C-C); XH-NMR (300 MHz, CDC13): 4,77 (m), 4,16 - 4,06 (m), 4,08n (dd), 3,31 (dd), 3,11 (s), 3,03 (m), 1,89 (m), 1,75 (m), 1,6 - 1,2 (m), 1,14 (d).
Esimerkki 44
Etyyli-(4S,8S,9R,10S,2R)-4-metoksi-10-(1-(t-butyy-30 lidimetyylisilyylioksi)etyyli-ll-okso-l-atsatrisyk- lo [ 7.2.0.03'*] undek-2-eeni-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 42 (0,7 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) typen paineessa 10 °C:ssa, lisättiin tionyylikloridia (0,24 ml) ja 2,6-35 lutidiinia (0,41 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 93450 89 -10 °C:ssa 30 minuuttia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla (2 x 80 ml) ja suolaliuoksella (2 x 70 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen 5 jäännös (0,72 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (10 ml) ja 2,6-lutidiinia (0,28 ml), natriumbromidia (0,33 g) ja tri-fenyylifosfiinia (0,85 g) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 22 eC:ssa 24 tuntia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisel-10 la ammoniumkloridilla (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä, öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen syklo-heksaani/etyyliasetaattia 8/2 eluenttina antamaan väritön öljy (0,66 g) (t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1; 15 Rf = 0,3).
Liuosta, jossa oli raakaa öljyä (0,66 g) 1,4-diok-saanissa (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, laimennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin suolaliuok-20 sella (2 x 50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä, öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen sykloheksaani/etyylasetaattia 9/1 eluenttina antamaan väritön öljy (0,13 g; t.l.c. sykloheksaani/etyyliasetaatti 1/1 Rf - 0,66). IR (CDC13) cm-1: 1774 (C-0 B-laktaami), 25 1715 (C=0 esteri), 1632 (OC).
Esimerkki 45
Etyyli- (4S, 8S, 9R, 10S, 12R) -4-metoksi-10- (1-hydroksi-etyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksylaatti 30 Liuokseen, jossa oli esimerkin 45 tuotetta (0,1 g) tetrahdyrofuraanissa (4 ml), lisättiin etikkahappoa (0,1 ml) ja 1,1 M liuosta, jossa oli Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutyyli-ammoniumfluoriditrihydraattia (0,22 g). Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C;ssa 17 tuntia, laimennettiin sitten di-35 etyylieetterillä (20 ml) ja pestiin 5-%:isella vesipitoi- 93450 90 sella natriumvetykarbonaatilla (30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kro-matografoltiin silikageelillä, käyttäen dietyylieette-ri/petrolieetteriä 1/1 eluenttina antamaan otsikkoyhdiste 5 värittömänä öljynä (40 mg; t.l.c. dietyylieetteri; Rf = 0,32). IR (CDC13) VB„ cm'1: 36707 (0-H), 1772 (C=) β-lak-taami), 1715 (OO esteri), 1632 (OC); XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,96 (t), 4,46 - 4,22 (m), 4,19 (dd), 3,23 (s), 3,35 - 3,17 (m), 3,24 (dd), 2,08 (m), 1,92 - 1,2 (m), 1,36 10 (d), 1,33 (t).
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-(1-hydroks ie tyyli) -11-okso-l-atsatrisyklo [ 7.2.0.03·8] undek-5 2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I OR,
10 IH ö f Ί (i)
0 COOR, 15 jossa R2 on vetyatomi tai hydroksyylisuojaryhmä, joka on trialkyylisilyyli; R2 on vetyatomi tai karboksyylisuojaryhmä, joka on alempi alkyyli, allyyli tai bentsyyli; ja 20 R3 on vetyatomi; hydroksyyliryhmä; hydroksimetyyli- ryhmä; C1.3-alkyyliryhmä; tai ryhmä XR4, jossa X on happiatomi ja R4 on C1.5-alkyyli, syklopentyyli, aminoetyyli tai allyylioksikarbonyyliaminoetyyli, tai X on rikkiatomi ja R, on C^-alkyyli tai fenyyli, tai X on SO ja R4 on C^-alkyy-25 li; tai R3 on ryhmä (CH2 )„NR7Re, jossa m on nolla tai 1 ja R7 ’ ja Re ovat kumpikin itsenäisesti vetyatomi tai C^-alkyyli- ryhmä tai R7 on allyylioksikarbonyyli ja Re on vetyatomi tai C1.4-alkyyliryhmä; ja niiden suolojen (mukaanlukien sisäiset suolat, 30 silloin kun R2 on vetyatomi ja R3 on aminoryhmä tai amino-ryhmän sisältävä ryhmä, metabolisesti labiilien esterien ja solvaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava II 35 93450 92 0R, Jf Η Η Γ Ί
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydroksietyyli)-ll-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.038]undek-2-eeni-2-karboksyylihappo tai sen fysiolo- 10 gisesti hyväksyttävä suola, metabolisesti labiili esteri tai solvaatti.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksi-10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-l-atsatrisyklo- 15 [7.2.0.03,8]undek-2-eeni-2-karboksyylihapon natriumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyylitio-10-(l-hydroksietyyli)-ll-okso-l-atsatrisyklo-[7.2.0.03'8]undek-2-eeni-2-karboksyylihappo tai sen fysio- 20 logisesti hyväksyttävä suola, metabolisesti labiili esteri tai solvaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyylisulfinyyli-lO-i 1-hydroksietyyli )-ll-okso-l-atsatri- 25 syklo[7.2.0.03'8] undek-2-eeni-2-karboksyylihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, metabolisesti labiili esteri tai solvaatti.
5 CH^Nl_J^y-R3o (II) (Γ Νγ=^γ CO O R Ιβ 10 jossa Rla on hydroksyylisuojaryhmä, R2a on karboksyylisuoja-ryhmä ja R3a merkitsee samaa kuin R3 kaavassa I tai R3a on suojattu hydroksyyliryhmä, suojattu hydroksimetyyliryhmä, suojattu aminoryhmä, suojattu alkyyliaminoryhmä, suojattu 15 aminometyyliryhmä, suojattu alkyyliaminometyyliryhmä, suo jattu aminoalkoksiryhmä tai suojattu alkyyliaminoalkoksi-ryhmä ja Y on happiatomi tai fosfiiniryhmä, minkä jälkeen haluttaessa (i) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 20 on karboksyylisuojaryhmä ja R3 on ryhmä SR4, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on ryhmä S0R4, tai (ii) O-alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on hydroksyylisuojaryhmä, R2 on karboksyylisuojaryhmä ja R3 on hydroksyyliryhmä, kaavan I mukaisen yhdisteen saarni- 25 seksi, jossa R3 on alkoksiryhmä, ja sen jälkeen, mikäli on tarpeen tai toivottavaa, saatetaan saatu yhdiste, joko ennen sen stereokemiallisten isomeerien erottamista tai sen jälkeen, yhteen tai useampaan seuraavista toimenpiteistä: 30 (iii) muutetaan ryhmä R3a, joka on suojattu amino- ryhmä, suojattu alkyyliaminoryhmä, suojattu aminometyyli-ryhmä, suojattu alkyyliaminometyyliryhmä, suojattu aminoalkoksiryhmä tai suojattu alkyyliaminoalkoksiryhmä, vastaavaksi amino-, alkyyliamino-, aminometyyli-, alkyyliami-35 nometyyli-, aminoalkoksi- tai alkyyliaminoalkoksiryhmäksi, 93 93450 (iv) poistetaan R^ssa ja/tai R2:ssa oleva suojaryh- mä, tai (v) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vetyatomi tai karboksyylisuojaryhmä, vastaavaksi suo- 5 läksi, metabolisesti labiiliksi esteriksi tai solvaatiksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4S,8S,9R,10S,12R)-4- 30 amino-10-(1-hydroksietyyli)-ll-okso-l-atsatrisyklo- [7.2.0.03 8]undek-2-eeni-2-karboksyylihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, metabolisesti labiili esteri tai solvaatti. 94 9 3 4 5 0
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8920337 | 1989-09-08 | ||
GB898920337A GB8920337D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocyclic compounds |
GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
GB9015484 | 1990-07-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI904423A0 FI904423A0 (fi) | 1990-09-07 |
FI93450B FI93450B (fi) | 1994-12-30 |
FI93450C true FI93450C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=26295887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI904423A FI93450C (fi) | 1989-09-08 | 1990-09-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-1-atsatrisyklo/7.2.0.03,8/undek-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5407931A (fi) |
EP (2) | EP0416952B1 (fi) |
JP (2) | JP3035325B2 (fi) |
KR (1) | KR100188175B1 (fi) |
AT (2) | ATE150022T1 (fi) |
AU (1) | AU632163B2 (fi) |
CA (1) | CA2024880C (fi) |
CZ (1) | CZ435990A3 (fi) |
DD (1) | DD298102A5 (fi) |
DE (2) | DE69030147T2 (fi) |
DK (1) | DK0416953T3 (fi) |
ES (2) | ES2095860T3 (fi) |
FI (1) | FI93450C (fi) |
GR (1) | GR3023647T3 (fi) |
HR (1) | HRP940559B1 (fi) |
HU (1) | HU218222B (fi) |
IE (1) | IE903257A1 (fi) |
IL (1) | IL95609A (fi) |
MY (1) | MY106980A (fi) |
NO (1) | NO175479C (fi) |
NZ (1) | NZ235223A (fi) |
PL (1) | PL166197B1 (fi) |
PT (1) | PT95247B (fi) |
RU (1) | RU2054006C1 (fi) |
SG (1) | SG73399A1 (fi) |
SI (1) | SI9011699A (fi) |
SK (1) | SK435990A3 (fi) |
YU (1) | YU48073B (fi) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
GB9015485D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
IL99248A (en) * | 1990-08-21 | 1996-01-31 | Glaxo Spa | Acid esters 01-) 1-Hydroxyethyl (-11-oxo-1-azatricycloundec-2-n-2-carboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations |
GB9104769D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9104833D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
AP198A (en) * | 1991-03-07 | 1992-06-30 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
EP0507313A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use |
TW198035B (fi) * | 1991-05-29 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
GB9218240D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
GB9305805D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB9305806D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
GB9305813D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB9305853D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
US5849907A (en) * | 1993-03-20 | 1998-12-15 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical process |
US5374630A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem antibacterial compounds |
US5372993A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-13 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
US5401735A (en) * | 1993-08-02 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem antibacterial compounds |
US5384317A (en) * | 1993-08-02 | 1995-01-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
GB9323137D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
GB9403729D0 (en) * | 1994-02-26 | 1994-04-13 | Glaxo Spa | Amine derivatives |
GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB2287709A (en) * | 1994-03-26 | 1995-09-27 | Glaxo Spa | Silylated azetidinone intermediates |
US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
GB9516118D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB9623684D0 (en) * | 1996-11-14 | 1997-01-08 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compounds |
US6531466B2 (en) | 1996-11-14 | 2003-03-11 | Glaxosmithkline Spa | Tricyclic carbapenem compounds |
JPH10168057A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Takasago Internatl Corp | シクロヘキシルアゼチジノン誘導体の製造法 |
WO1998034937A1 (fr) * | 1997-02-10 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Composes heterocycliques tricycliques |
US5994343A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
CA2306632A1 (en) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
US6207823B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US6271222B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
CN101367817B (zh) * | 2007-06-26 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烯酮甲酰氨基的碳青霉烯化合物 |
EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
AU2018265192B2 (en) | 2017-05-08 | 2021-06-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Sanfetrinem or a salt or ester thereof for use in treating mycobacterial infection |
KR102471353B1 (ko) * | 2020-07-03 | 2022-11-28 | 한국공학대학교산학협력단 | 바이메탈을 이용한 복원 기능을 포함하는 퓨즈 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
US4374848A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
GB8607921D0 (en) | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
-
1990
- 1990-09-04 CZ CS904359A patent/CZ435990A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 SI SI9011699A patent/SI9011699A/sl unknown
- 1990-09-06 DD DD90343863A patent/DD298102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 YU YU169990A patent/YU48073B/sh unknown
- 1990-09-07 IE IE325790A patent/IE903257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 IL IL9560990A patent/IL95609A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 ES ES90309847T patent/ES2095860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 DE DE69030147T patent/DE69030147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 DE DE69029627T patent/DE69029627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 JP JP2235975A patent/JP3035325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 SG SG1996006269A patent/SG73399A1/en unknown
- 1990-09-07 FI FI904423A patent/FI93450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 CA CA002024880A patent/CA2024880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 KR KR1019900014226A patent/KR100188175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 ES ES90309848T patent/ES2100872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 EP EP90309847A patent/EP0416952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 US US07/578,948 patent/US5407931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 AT AT90309848T patent/ATE150022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 NZ NZ235223A patent/NZ235223A/xx unknown
- 1990-09-07 EP EP90309848A patent/EP0416953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 US US07/578,949 patent/US5138048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 PT PT95247A patent/PT95247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 AT AT90309847T patent/ATE147394T1/de active
- 1990-09-07 JP JP2235976A patent/JP3018442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 AU AU62265/90A patent/AU632163B2/en not_active Ceased
- 1990-09-07 SK SK4359-90A patent/SK435990A3/sk unknown
- 1990-09-07 HU HU826/90A patent/HU218222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 DK DK90309848.1T patent/DK0416953T3/da active
- 1990-09-07 PL PL90286796A patent/PL166197B1/pl unknown
- 1990-09-07 MY MYPI90001540A patent/MY106980A/en unknown
- 1990-09-07 NO NO903914A patent/NO175479C/no unknown
-
1992
- 1992-06-04 RU SU5011726/04A patent/RU2054006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-16 HR HRP-1699/90A patent/HRP940559B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401017T patent/GR3023647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93450C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-(1-hydroksietyyli)-11-okso-1-atsatrisyklo/7.2.0.03,8/undek-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
KR920010075B1 (ko) | 신규 β-락탐의 제조방법 | |
KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
FI77662C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat. | |
CZ280808B6 (cs) | Nové 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemy, jakožto antibiotika a způsob jejich výroby | |
CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
CZ185093A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
US5286857A (en) | Intermediate for the preparation of penems | |
JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
FR2590256A1 (fr) | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation | |
FI75803C (fi) | Vid framstaellning av tienamycin och homotienamycin saosom mellanprodukt anvaendbar 4-jodmetylazetidin-2-on och foerfarande foer dess framstaellning. | |
GB2187448A (en) | Penem derivatives | |
AP294A (en) | "10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives". | |
JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
EP0061205A1 (en) | 2-Penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. | |
IE56677B1 (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO S.P.A. |