DE69029627T2 - 4-(1'-Oxocyclohex-2'-yl)azetidin-2-on-Derivate - Google Patents
4-(1'-Oxocyclohex-2'-yl)azetidin-2-on-DerivateInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, die zur Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität nützlich sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- In der US-A-4 374 848 wird eine Reihe von 4-Phenylazetidin-2-onen als Zwischenprodukte zur Herstellung von 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicinen beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie als Antibiotika nützlich sind.
- In der EP-A-0239853 werden inter alia 4-substituierte Azetidin-2- one, bei denen der 4-Substituent eine 2-oxo-substituierte acyclische Gruppe ist, als neue Zwischenprodukte beschrieben, die zur Herstellung antimikrobieller 1-(Niedrigalkyl)carbapenemen nützlich sind.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
- worin R&sub1; eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet;
- R&sub2; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgrupe oder eine Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub3;, worin m für Null oder 1 steht und R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe steht, bedeutet oder worin R&sub2; eine Azidoethoxy- oder geschützte Hydroxyethoxygruppe oder R&sub2; eine XR&sub4;-Gruppe darstellt, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet oder die Gruppe S(O)n bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist, und R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, oder, wenn X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R&sub4; ebenfalls die Gruppe Alk NR&sub5;R&sub6; bedeuten kann, worin Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylengruppe bedeutet und R&sub5; und R&sub6; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten oder R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten oder worin die Gruppe NR&sub5;R&sub6; eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder worin R&sub2; die Gruppe (CH&sub2;)mNR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin m 0 oder 1 bedeutet und R&sub7; und R&sub8; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten, oder worin NR&sub7;R&sub8; eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder worin R&sub2; und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Ketogruppe oder ein Ketalderivat davon bedeutet.
- Zusätzlich zu der fixierten stereochemischen Anordnung, wie sie in Formel (I) definiert ist, enthält das Molekül ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 6-Stellung und ein weiteres in der 2-Stellung, ausgenommen, wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet oder wenn R&sub2; und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Ketogruppe oder ein Ketalderivat davon bedeuten. Es ist offensichtlich, daß alle Stereoisomeren einschließlich der Gemische davon, die durch diese zusätzlichen asymmetrischen Zentren entstehen, von dem Umfang der Verbindungen der Formel (I) mit umfaßt werden.
- Wenn die Gruppe R&sub2; ein basisches Zentrum enthält, sind die Säureadditionssalze solcher Verbindungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Geeignete Hydroxylschutzgruppen R&sub1; umfassen solche, die durch Hydrolyse bei gepufferten Bedingungen oder bei nichtwäßrigen Bedingungen entfernt werden können. So kann die Gruppe OR&sub1; eine Ether- oder eine Acyloxygruppe sein. Beispiele von besonders geeigneten Ethern umfassen solche, worin R&sub1; eine Hydrocarbylsilylgruppe, wie Trialkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, bedeutet. Wenn die Gruppe OR&sub1; eine Acyloxygruppe bedeutet, dann umfassen geeignete Beispiele von R&sub1; Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, Pivaloyl, Alkenoyl, beispielsweise Allylcarbonyl, Aroyl, beispielsweise Nitrobenzoyl, Alkoxycarbonyl, beispielsweise t-Butoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl, beispielsweise Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Alkenyloxycarbonyl, beispielsweise Allyloxycarbonyl.
- Eine besonders geeignete Schutzgruppe R&sub1; ist t-Butyldimethylsilyl.
- Wenn die Gruppe R&sub3; eine Hydroxylschutzgruppe ist oder enthält, dann ist es zweckdienlich, daß die Schutzgruppe eine Gruppe ist, wie sie oben für R&sub1; definiert wurde. Wenn die Gruppe NR&sub5;R&sub6; oder NR&sub7;R&sub8; eine geschützte Aminogruppe ist, ist dies bevorzugt eine Gruppe, die in die gewünschte Aminogruppe bei gepufferten Bedingungen oder nichtwäßrigen Bedingungen überfuhrt werden kann. Eine besonders geeignete Aminoschutzgruppe ist die Allyloxycarbonylgruppe.
- Die allgemeine Formel (I) umfaßt, so wie sie dargestellt ist, mindestens 4 Stereoisomere und deren Gemische, und die individuellen Isomeren können durch die Formeln (1a, 1b, 1c und 1d) dargestellt werden.
- Die keilförmige Bindung zeigt die Bindung an, die oberhalb der Ebene des Papiers liegt. Die gebrochene Bindung zeigt an, daß die Bindung unterhalb der Papierebene liegt.
- Die Konfiguration, die für das Kohlenstoffatom in der 6-Stellung in den Formeln 1a und 1b angegeben ist, wird im folgenden als β-Konfiguration bezeichnet und die der Formeln 1c und 1d wird als α-Konfiguration bezeichnet.
- Die Konfiguration, die an dem Kohlenstoff in 2-Stellung in den Formeln 1a und 1c angegeben wird, wird im folgenden als β-Konfiguration bezeichnet und die in den Formeln 1b und 1d wird als α-Konfiguration bezeichnet.
- Im allgemeinen entspricht in den spezifischen Verbindungen, die im folgenden genannt werden, die β-Konfiguration an der 6-Stellung dem R- Isomeren, und die α-Konfiguration entspricht dem S-Isomeren. In der Stellung 2 entspricht das β-Isomere dem R-Isomeren, ausgenommen, wenn die Gruppe R&sub2; eine Hydroxyalkyl-, beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, ist, dann ist es das S-Isomere. Die α-Konfiguration an der 2-Stellung entspricht dem S-Isomeren, ausgenommen, wenn R&sub2; eine Hydroxyalkylgruppe ist, dann ist es das R-Isomere.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R&sub2; ein Halogenatom, beispielsweise Iod, ein Wasserstoffatom oder Azido, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Ethoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, beispielsweise Methylthio, Phenylthio, Aminoalkoxy, beispielsweise Aminoethoxy, geschütztes Methoxy, beispielsweise Allyloxycarbonylaminoethoxy, Amino, geschütztes Amino, beispielsweise Allyloxycarbonylamino, Alkylamino, beispielsweise Methylamino, geschütztes Alkylamino, Aminomethyl, geschütztes Aminomethyl, beispielsweise Allyloxycarbonylaminomethyl, Azidoethoxy, geschütztes Hydroxyethoxy, beispielsweise Benzyloxy, Ethoxy oder Trimethylsilyloxyethoxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, beispielsweise Trialkylsilyloxy, oder geschütztes Hydroxymethyl, beispielsweise Trialkylsilyloxymethyl, bedeutet.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind die Stereoisomeren mit 6β,2α-Konfiguration, wie durch die Formel (1b) dargestellt ist.
- Innerhalb der Gruppen von bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen sind solche, worin R&sub1; eine Trialkylsilylgruppe, beispielsweise t-Butyldimethylsilyl, bedeutet, besonders bevorzugt.
- Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem das Azetidinon (II) mit dem Enolation des Ketons (III) behandelt wird.
- Die Reaktion wird bevorzugt bei niedriger Temperatur, beispielsweise -78ºC, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt.
- Das Enolation des Ketons (III) wird zweckdienlich in situ durch Behandlung mit geeigneten Basen, wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, erzeugt.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung von Azetidinon (II) mit dem Enolether (IV)
- hergestellt werden.
- Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Anwesenheit eines aktivierten Esters der Trifluormethansulfonsäure, beispielsweise dem Trimethylsilylester, oder einer Lewis-Säure, wie Zinn(IV)-chlorid, durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V)
- hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung von Wasserstoff und einem Metallkatalysator, beispielsweise Palladium, auf einem geeigneten Träger, beispielsweise Kohlenstoff oder Aluminiumoxid, durchgeführt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung des Azetidinons (II) mit dem Keton (VI) oder dem Enolether (VII) unter Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) aus dem Keton (III) und dem Enolether (IV) hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Oxidation eines Alkohols der Formel (VIII)
- hergestellt werden, wobei die Gruppen R&sub1; und R&sub2; die oben gegebenen Definitionen besitzen. Die Oxidation kann unter Verwendung von herkömmlichen Oxidationsmitteln, die zur Umwandlung eines Cyclohexanols in ein Cyclohexanon bekannt sind, durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Oxidation unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat durchgeführt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt.
- Der Alkohol (VIII) kann durch Reduktion des α,β-ungesättigten Ketons (V) hergestellt werden. Diese Reduktion wird zweckdienlich als Zweistufenreaktion durchgeführt. Die erste Stufe ist die Reduktion des Ketons zu dem Alkohol unter Verwendung eines geeigneten Metallhydrids, wie Natriumborhydrid. Der entstehende α,β-ungesättigte Alkohol wird dann zu dem gewünschten Alkohol (VIII) unter Verwendung von Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie oben für die Herstellung des Ketons (I) aus dem α,β- ungesättigten Keton (V) beschrieben, reduziert.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; eine Alkylthiogruppe bedeutet, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Alkalimetallbase, beispielsweise Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, und dem entsprechenden Alkylthiomethansulfonat hergestellt werden.
- Bei dieser Reaktion wird eine Alkylthiogruppe an das N-Stickstoffatom der Azetidinongruppe eingeführt, und es ist daher erforderlich, zwei Äquivalente der Base Lithiumbis(trimethylsilylamid) und des entsprechenden Alkylthiomethansulfonats zu verwenden. Wenn die Reaktion stufenweise durchgeführt wird, so daß die Alkylthiogruppe an das Azetidinonstickstoffatom eingeführt wird, bevor das zweite Äquivalent Base und Alkylthioreagens zugegeben wird, dann wird bei der Reaktion überwiegend ein Stereoisomeres an der 4-Stellung erhalten. Wenn jeooch die 2 Äquivalente Base und Alkylthioester zusammen zugegeben werden, dann ergibt die Reaktion ungefähr ein gleiches Gemisch der beiden Stereoisomeren an der 4-Stellung. Die Alkylthiogruppe an dem Azetidinonstickstoffatom kann durch Behandlung mit einem geeigneten Nucleophilen, beispielsweise 2-Mercaptopyridin, in Anwesenheit einer weiteren tertiären organischen Base, wie Triethylamin, entfernt werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Alkylthiogruppe bedeutet, erhalten wird.
- Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, zuerst in ein alternatives N-geschütztes Derivat, beispielsweise das N-Trimethylsilylderivat, nach an sich bekannten Verfähren überführt werden, und dann wird die Alkylthiogruppe (R&sub2;) unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen eingeführt, und anschließend erfolgt die Entfernung der N-Schutzgruppe.
- Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R&sub2; die Bedeutung SR&sub4; besitzt, können ebenfalls aus der entsprechenden Verbindung, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, über das entsprechende Haloderivat hergestellt werden. Beispielsweise ergibt eine Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Wasserstoff bedeutet, mit einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, in einem Lösungsmittel, wie Hexan und/oder Tetrahydrofuran, und anschließende Reaktion mit Iod und dann Natriumsulfit das entsprechende Iodderivat I(I;R&sub2;=I). Behandlung des Iodids mit einem Thiol R&sub2;SH in wäßrigem Methylenchlorid in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie eines Phasenübergangskatalysators, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid, ergibt die gewünschte Verbindung (I; R&sub2; = SR&sub4;).
- Die Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Azidoethoxygruppe bedeutet, kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Benzyloxyethoxygruppe bedeutet, mit einem Azid, wie Natriumazid, in Anwesenheit von Triarylphosphin hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, durchgeführt.
- Die Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Amino- oder Aminoethoxygruppe bedeutet, kann durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Azido- oder eine Azidoethoxygruppe bedeutet, hergestellt werden.
- Die Reduktion kann zweckdienlich unter Verwendung von Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie einem Palladiumkatalysator, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durchgeführt werden.
- Die Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine geschützte Aminogruppe bedeutet, kann aus einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine primäre Aminogruppe bedeutet, hergestellt werden. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine Allyloxycarbonylaminogruppe bedeutet, durch Behandlung des primären Amins mit Allyloxycarbonylchlorid hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, und in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durchgeführt.
- Der Alkohol der Formel (VIII), worin R&sub2; eine Alkoxygruppe bedeutet, kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxids (IX) mit dem entsprechenden Alkohol R&sub4;OH in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
- Der Alkohol der Formel (VIII), worin R&sub2; eine Azidogruppe bedeutet, kann durch Behandlung des Epoxids (IX) mit einem Alkalimetallazid hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol, durchgeführt.
- Der Alkohol der Formel (VIII), worin R&sub2; eine Aminomethylgruppe bedeutet, kann durch Umsetzung des Epoxids (IX) mit einem Alkalimetallcyanid, gefolgt von der Reduktion des so erhaltenen Cyanoderivats, hergestellt werden.
- Der Alkohol der Formel (VIII), worin R&sub2; die Gruppe NR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, kann durch Umsetzung des Epoxids (IX) mit dem entsprechenden Amin R&sub7;R&sub8;NH hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Etbanol oder wäßrigem Ethanol, in Anwesenheit eines Ammoniumsalzes durchgeführt.
- Der Alkohol der Formel (VIII), worin R&sub2; eine geschützte sekundäre Aminogruppe oder eine geschützte Aminomethylgruppe bedeutet, kann aus der entsprechenden sekundären Aminogruppe -NHR&sub8; oder der Aminomethylgruppe nach an sich bekannten Maßnahmen, wie beispielsweise Reaktion mit einem geeigneten Säurechlorid, beispielsweise Allyloxycarbonylchlorid, hergestellt werden.
- Das Epoxid der Formel (IX) kann durch Epoxidierung des Cycloalkens der Formel (X)
- worin R&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden. Die Epoxidierung kann zweckdienlich durchgeführt werden, indem das Cycloalken der Formel (X) mit einer Persäure behandelt wird. Geeignete Persäuren umfassen ggf. substituierte Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäure oder meta- Chlorperbenzoesäure, und Peralkansäuren, wie Peressigsäure und Trifluorperessigsäure. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, und zweckdienlich bei Temperaturen im Bereich von -30 bis +30ºC durchgeführt werden.
- Das Cycloalken der Formel (X) kann durch Behandlung des entsprechenden Tosylhydrazons (XI)
- worin R&sub1; eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen -50 und 0ºC durchgeführt.
- Das Tosylhydrazon (XI) kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Tosylhydrazid (XII)
- in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, die antibakterielle Aktivität besitzen. Beispielsweise sind sie Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XIII)
- worin R&sub2; die oben gegebenen Bedeutungen besitzt, und deren Salzen. Diese Verbindungen zeigen ein breites antibakterielles Aktivitätsspektrum gegenüber einem großen Bereich pathogener Mikroorganismen und besitzen hohe Resistenz gegenüber β-Lactamasen.
- Die Verbindungen der Formel (XIII) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I) mit einem aktivierten Derivat der Säure (XIV), HOOCCO&sub2;Ra, worin Ra eine Carboxylschutzgruppe, beispielsweise eine Allylgruppe, bedeutet, hergestellt werden. Geeignete aktivierte Derivate der Säure (XIV) umfassen das entsprechende Säurechlorid. Dieses kann mit der Verbindung in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin oder Trialkylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umgesetzt werden.
- Das entstehende Oxalamid (XV) wurde durch Erhitzen in Anwesenheit eines organischen Phosphits cyclisiert, wobei die tricyclische Verbindung (XVI) erhalten wird. Geeignete organische Phosphite umfassen Triethylphosphit, und die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 60 bis 200ºC durchgeführt.
- Die tricyclische Verbindung (XVI) kann dann in die gewünschte Verbindung (XV) durch Entfernung der Schutzgruppen R&sub1; und Ra unter Verwendung an sich gut bekannter Verfahren überführt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- In den Herstellungsbeispielen und den Beispielen werden, sofern nicht anders angegeben, alle Schmelzpunkte (Fp.) mit einer Gallenkamp- Schmelzpunkt-Vorrichtung bestimmt, und sie sind nicht korrigiert. Alle Temperaturen betreffen ºC.
- Die Infrarotspektren werden in Chloroform-dl-Lösungen auf einem FT- IR-Instrument gemessen. Die magnetischen Protonenresonanz spektren (¹H-NMR) werden bei 300 MHz als Lösung in Chloroform-d&sub1; gemessen. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm abwärts (δ) von Me&sub4;Si, das als Innenstandard verwendet wird, angegeben, und werden als Singuletts (s) Dubletts (d), Dubletts von Dubletts (dd) oder Multipletts (m) bezeichnet.
- Die Säulenchromatographie erfolgt an Silicagel (Merck AG, Darmstadt, Deutschland).
- Die Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
- "Petrol" bedeutet Petrolether, Siedepunkt 40 bis 60ºC.
- Methylenchlorid wurde über Calciumhydrid redestilliert; das Tetrahydrofuran wurde über Natrium redestilliert; der Ethylether wurde über Natrium redestilliert; Xylol wurde über Phosphorpentoxid redestilliert, und das Ethylacetat wurde über aktivierten Molekularsieben getrocknet.
- 9,56 g aus Beispiel 1a wurden in Tetrahydrofuran (60 ml) unter Stickstoff gelöst und auf -78ºC gekühlt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (32,3 ml 1 M Lösung in Hexan) wurde im Verlauf von 8 min aus einem Tropftrichter zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei -78ºC 30 min gerührt. Methylthiomethylsulfonat (4,08 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei -78ºC während 30 min gehalten und dann auf -30ºC erwärmt. Ethylether (20 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei -30ºC 30 min gehalten und in eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer kalten 1%igen Chlorwasserstoffsäurelösung (2 x 50 ml), dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Das nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhaltene Öl wurde chromatographiert (Eluierungemittel E/P), wobei die Titelverbindung (5,15 g) erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹) 1765 (β-lactam), 1709 (C=0), 2850 und 1300 (-S-CH&sub3;) H¹-NMR (CDCl&sub3;): 4,307 (dd), 4,22 (m), 2,992 (t), 2,61 (m), 2,46 (m), 2,395 (s), 2,407 (m), 2,105 (m), 1,935 (m), 1,70 (m), 1,49 (m), 1,19 (d), 0,86 (s), 0,064 (s), 0,048 (s).
- Eine 1 M Lösung in Hexan von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (18 ml) wurde auf -78º gekühlt, und eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (5,15 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde im Verlauf von 4 min zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 30 min gerührt, dann wurde Methylthiomethansulfonat (2,27 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78º 30 min, dann bei -30ºC 10 min gehalten. Diethylether (50 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit kalter 1%iger Chlorwasserstoffsäure (2 x 100 ml), dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, bei vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel EE/P) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,72 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹) 1757 (β-lactam), 1699 (C=0)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 4,396 (m), 4,18 (m), 3,5 (m), 3,03 (dd), 2,42 (s), 2,2 (m), 2,068 (s), 2,1-1,6 (m), 1,47 (d), 1,21 (d), 0,86 (s), 0,077 (s), 0,065 (s).
- Eine 1 M Lösung in Hexan von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (18 ml) wurde auf -78º unter Stickstoff gekühlt, und eine Lösung aus der Verbindung von Beispiel 1b (2 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben.
- Während der Zugabe stieg die Temperatur auf -70ºC. Das Reaktionsgemlsch wurde bei -78ºC 30 min gerührt, dann wurde Methylthiomethansulfonat (2 ml) sorgfältig im Verlauf von 5 min zugegeben. Nach weiteren 15 min Rühren konnte sich das Gemisch während 1 h auf -30ºC erwärmen, und dann wurde es mit wasserfreiem Diethylether (40 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer 1%igen kalten Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (2 x 50 ml), dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit Petrolether/Diethylether) gereinigt, wobei die Titelverbindung 3a (1 g) erhalten wurde. TLC Rf = 0,7, Eluierungsmittel P/EE 3/7). Eine weitere Eluierung ergab die Titelverbindung 3b (0,84 g) als gelbes Öl (TLC Rf = 0,35, Eluierungsmittel P/EE 3/7).
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹) 1757 (β-lactam), 1725 (C=0)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 4,4 (dd), 4,2 (m), 3,6 (m), 2,9 (dd), 2,6 (m), 2,45 (m), 2,4 (s), 2,11 (s), 2,0-1,7 (m), 1,9 (m), 1,2 (d), 0,8 (s), 0,04 (s).
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹) 1755 (β-lactam), 1707 (C=0)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 4,31 (dd), 4,24 (m), 3,52 (m), 3,33 (dd), 2,96 (dd), 2,45 (s), 2,17 (m), 2,12 (s), 2,1-1,9 (m), 1,75 (m), 1,46 (m), 1,18 (d), 0,86 (s), 0,06 (s).
- Zu einer gerührten eiskalten Lösung von (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-t- butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon (112 g) in Dichlormethan (800 ml) wurden t-Butyldimethylchlorsilan (73 g) und Triethylamin (80 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtenperatur 20 h gerührt, dann mit Wasser (1 l) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl (160 g) erhalten wurde, welches in einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat (95/5) (1600 ml) gelöst und mit Silicagel (480 g) behandelt wurde. Die Suspension wurde 15 min gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Cyclohexan/ Ethylacetat (95/5: 4,81) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei die Titelverbindung (110 g) als schwach gelbes Öl erhalten wurde. (Rf = 0,85, Petrol/Diethylether = 2/1)
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 1747 (C=0)
- H¹-NMR a (CDCl&sub3;): 6,14 (d), 4,15 (m), 3,07 (dd), 2,03 (s), 1,2 (d), 0,9 (s), 0,84 (s), 0,22 (s), 0,055 (s), 0,35 (s), 0,005 (s) ppm.
- Zinn(IV)-chlorid (35,4 ml) wurde tropfenweise zu gerührtem Acetonitril (400 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei -40ºC gegeben. Es bildete sich ein weißer Feststoff zusammen mit weißem Dampf, der durch Stickstoffspülen entfernt wurde. Die erhaltene Suspension konnte sich auf -10ºC erwärmen, dann wurden eine Lösung aus 1-Trimethylsilyloxycyclohexen (60,6 ml) und eine Verbindung des Zwischenprodukts 4 (110 g) in Acetonitril (300 ml) während 10 min zugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei 0ºC 10 min gerührt und dann in eiskaltes, gerührtes Gemisch aus einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (1 l), Diethylether (1 l) und Eis (500 g) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, wieder mit Natriumhydroxid (500 ml) und dann mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (117,7 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde bei 40ºC in Isopropanol (300 ml) gelöst, dann auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser (300 ml) wurde langsam unter Rühren zugegeben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher bei 0ºC während 30 min gerührt, dann filtriert, mit einem 1:1- Gemisch aus Isopropanol/Wasser (100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC während 15 h getrocknet wurde, wobei die Titelverbindung (76 g) als Gemisch der 2'R- und 2'S-Isomeren in einem Verhältnis von 70 % zu 30 % erhalten wurde (das Verhältnis zwischen den beiden Isomeren wurde durch HPLC unter Verwendung von Hexan/Ethanol (99/1) als Eluierungsmittel bestimmt).
- Eine 1 M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (70 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben, das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, auf -70ºC gekühlt, und dann wurde eine Lösung der Verbindung des Zwischenprodukts 5 (15,5 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) im Verlauf von 20 min zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt, dann wurde Chlortrimethylsilan (10 ml) im Verlauf von 10 min zugegeben. Die Reaktionstemperatur konnte auf -20ºC steigen, dann wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (500 ml) gegossen, und das entstehende Gemisch wurde mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml), einer 2%igen eiskalten Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (300 ml), einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als Gemisch der 6'R- und 6'S-Isomeren erhalten wurde.
- Die Verbindung des Zwischenprodukts 6 wurde bei -10ºC in Dichlormethan (300 ml) gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat (2,85 g) behandelt. Zu der so erhaltenen Suspension wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (8,5 g) portionsweise im Verlauf von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC während 1,5 h und dann bei Raumtemperatur während 1 h gerührt, dann wurde festes Natriumsulfit (5 g) zugegeben. Nach dem Rühren während 30 min wurde der Feststoff abfiltriert und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer 3%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung (100 ml) und anschließend mit einer eiskalten 3%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3x150 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl, welches in Methanol (250 ml) gelöst wurde, erhalten wurde. Kaliumfluorid (6 g) wurde zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann in eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (500 ml) gegossen, und das entstehende Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein farbloser Schaum (12 g) erhalten wurde. Kristallisation aus einem Gemisch aus Petroleum und Diethylether (8/2) (25 ml) ergab die Titelverbindung (4,4 g) als farblosen Feststoff, Fp. 145-147ºC.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C=0), 1713 (C=0)
- H¹-NMR a (CDCl&sub3;): 6,29 (m), 4,20 (m), 4,02 (dd), 3,51 (d), 2,93 (m), 2,81 (m), 2,40 (m), 2,0-1,8 (m), 1,73-1,6 (m), 1,03 (d), 0,87 (s), 0,0 (s) ppm.
- Zu einer Lösung von Beispiel (1K 12,1 g) in Eisessig (120 ml) wurde Tosylhydrazid (6,9 g) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt, dann mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 x 250 ml), dann mit einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat bis pH 7 und erneut mit Kochsalzlösung (2 x 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Schaum wurde mit Diethylether (60 ml) während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Titelverbindung 8b als weißes Pulver nach der Filtration und dem Trocknen im Vakuum erhalten wurde (6g; Fp. 187-189ºC; TLC Diethylether Rf=0,13).
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹) 3416 (N-H), 3304 (NNHSO&sub2;), 1753 (Lactam), 1559 (C=N; C=C)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 7,80 (d), 7,38 (bm), 7,34 (d), 5,65 (bs), 4,15 (m), 3,58 (dd), 2,63 (m), 2,62 (m), 2,44 (s), 2,3 (m), 2,08 (m), 1,92 (m), 1,78 (d), 1,4 (m), 1,20 (m), 1,185 (d), 0,9 (s), 0,077 (s), 0,067 (s).
- Die organische Schicht, die die Titelverbindung 8a in Anwesenheit einer geringen Menge der Titelverbindung 8b (gemäß TLC) enthielt, wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel Diethylether/Petrolether 7:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung 8a als farbloses Pulver (7,6 g; Fp. 95-96ºC; TLC Diethylether Rf-0,37) erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 3410 (N-H), 3306 (NNHSO&sub2;), 1755 (Lactam), 1599 (C-N; C=C)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 7,81 (d), 7,40 (m), 7,33 (d), 5,60 (bs), 4,09 (m), 4,00 (m), 2,81 (dd), 2,52 (m), 2,44 (s), 2,3 (m), 2,0-1,8 (m), 1,6-1,4 (m), 1,04 (d), 0,87 (s), 0,06 (s), 0,03 (s).
- Eine Lösung des Zwischenprodukts (8a 1,12 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam bei -40ºC zu einer gerührten Lösung aus Diisopropylamin (hergestellt aus wasserfreiem Diisopropylamin (1,35 ml) und einer 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (5,7)) gegeben. Die Reaktionslösung konnte sich langsam auf -20º/0ºC erwärmen und wurde bei -20º/0ºC 1 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer wieder abgekühlten 5%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (20 ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel Diethylether/Petrolether 1/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver (0,45 g, Fp. 104-06ºC; TLC Diethylether Rf=0,73) erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 3416 (N-H), 1753 (Lactam), 1603 (C=C)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,82 (bs), 5,81 (m), 5,60 (dd), 4,14 (m), 3,46 (dd), 2,85 (m), 2,24 (m), 2,00 (m), 1,85-1,70 (m), 1,54 (m), 1,27 (m), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,064 (s), 0,054 (s).
- Eine Lösung aus meta-Chlorperbenzoesäure (3,76 g; Assay 55 %) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung des Zwischenprodukts 9 in Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer 10%igen Lösung aus Natriumsulfit (50 ml) gegeben, mit einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 3/7) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,53 g; Fp. 134º-136ºC; TLC Diethylether Rf=0,3) erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 3413 (N-H), 1757 (Lactam)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,85 (bm), 4,22 (m), 3,77 (dd), 3,16 (t), 3,12 (m), 3,01 (m), 2,00-1,7 (m), 1,55 (m), 1,4 (m), 1,24 (d), 1,22 (m), 0,87 (s), 0,67 (s).
- Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 10 (1,5 g) in Methanol (150 ml) wurden unter Stickstoff Magnesiumsulfatheptahydrat (1,135 g) und Natriumazid (0,9 g) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 x 150 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,49 g), Fp. 124-125ºC; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 3/7 (Rf 0,68), erhalten wurde.
- IR νmax (CDCl&sub3;) 3600, 3416, 2101, 1755 cm&supmin;¹;
- H¹-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 6,02 (bs), 4,16 (m), 3,78 (m), 3,72 (m), 3,60 (dd), 2,99 (m), 2,27 (bm), 2,0-1,4 (m), 1,24 (m), 1,28 (d), 0,89 (s), 0,098 (s), 0,092 (s) ppm.
- Das Zwischenprodukt 10 (2,4 g) wurde in einem Gemisch aus Dimethylformamid (80 ml) und Wasser (40 ml) gelöst, und Kaliumcyanid (1 g) wurde zu dem Gemisch zugegeben, und dann wurde dieses auf 60ºC während 8 h erwärmt, mit Ether (150 ml) verdünnt und zweimal mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft, wobei ein Rohöl erhalten wurde, welches durch Flash- Chromatographie auf Silicagel (Eluierungsmittel Ether/Ethylacetat 8/2 Rf=0,4) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (1,7 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
- IR (cm&supmin;¹): 3611 (OH), 3416 (NH), 1755 (CO)
- NMR (ppm): 6,12 (bs), 4,18-4,16 (m), 3,60 (dd), 3,0 (dd), 2,94 (m), 2,74 (bs), 2,0-1,87 (m), 1,85-1,6 (m), 1,6-1,5 (m), 1,29 (d), 0,89 (s), 0,09 (s).
- Das Zwischenprodukt 12 (1,7 g) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst, und Platindioxid (40 mg) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 3,5 h hydriert (1 atm), dann auf einem Celite-Kissen filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde wieder in trockenem Methylenchlorid (80 ml) bei 0ºC gelöst, N-Ethylpiperidin (1,8 ml) und Allylchlorformiat (0,55 ml) wurden zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei ein Rohmaterial erhalten wurde, welches in Ethylacetat (100 ml) wieder gelöst wurde und zweimal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und bei verringertem Druck verdampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 60/40, Rf=0,5) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,7 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
- IR (cm&supmin;¹): 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO);
- NMR (ppm): 6,32 (s), 5,9 (m), 5,06 (t), 4,55 (m), 4,18 (m), 3,78-3,6 (m), 3,26 (m), 3,07-2,7 (m), 1,89 (m), 1,83-1,2 (m), 1,28 (d), 0,88 (s), 0,1 (s), 0,09 (s).
- Zu einem Gemisch aus einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (486 ml) und wasserfreiem THF (300 ml) wurde unter Inertatmosphare und Kühlen auf -78ºC eine Lösung von 2-Isopropoxy-2- cyclohexenon (30 g) in wasserfreiem THF (100 ml) tropfenweise gegeben. Die Temperatur wurde bei -78ºC weitere 30 min gehalten, dann wurde eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethyl-2- azetidinon (46,59 g) in wasserfreiem THF (100 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC während 10 min gehalten, dann in eine kalte gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (300 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde nach dem Waschen mit einer kalten 1%igen Chlorwasserstoffsäurelösung (150 ml) und mit kalter gesättigter Lösung aus Natriumhydrogencarbonat über Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand wurde mit Petrolether behandelt. Nach der Filtration wurde die Titelverbindung 14a als farbloser Feststoff (8,4 g) erhalten; Fp. 130ºC zers.; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 4/6 Rf 0,21.
- IR (Nujol), νmax (cm&supmin;¹): 3233 (NH), 1759 (C=0, β-Lactam), 1680 (C=0);
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,92 (t), 575 (bs), 4,29 (m), 4,2 (m), 2,99 (dd), 2,59 (m), 2,52 (m), 2,09 (m), 1,9 (m), 1,27 (d), 1,25 (d), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,06 (s) ppm.
- Die Mutterlangen wurden bei verringertem Druck eingedampft und der Flash-Chromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung 14b als Öl (9,2 g; TLC Cyclohexan/Ethylaceat 4/6, Rf 0,21) erhalten wurde.
- IR (Nujol), νmax (cm&supmin;¹): 3425 (NH), 1755 (C=0 β-Lactam), 1684 (C=0), 1684 (C=0), 1624 (C=C).
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 6,35 (bs), 5,95 (m), 4,2 (m), 3,6 (dd), 2,75 (m), 2,5 (m), 2,44 (m), 2,07 (m), 1,7 (m), 1,27 (d), 1,25 (d), 0,86 (s), 0,07 (s), 0,057 (s) ppm.
- Zu einer eiskalten Lösung des Zwischenprodukts 14a (5,7) in Methanol (100 ml) und Wasser (30 ml) wurde Natriumborhydrid (560 mg) in zehn Portionen während 1,5 h zugegeben. Während der Zugaben wurde der pH zwischen 5 und 7,5 mit einer 5%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure gehalten. Gegen Ende wurde Dichlormethan (200 ml) und Wasser (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum (5,5 g) erhalten wurde.
- Zu einem Gemisch einer 1 M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (140 ml) und wasserfreiem THF (70 ml) wurde unter Inertatmosphäre und Kühlung auf -78ºC 2-Cyclopentyloxy-2-cyclohexenon (8,5 g), gelöst in wasserfreiem THF (70 ml), zugegeben.
- Die Temperatur wurde bei -78ºC während 40 min gehalten, dann wurde eine gekühlte Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinon (11,25 g) in wasserfreiem THF (70 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC während 5 min gehalten, dann wurde es in ein gekühltes Gemisch aus Diethylether (225 ml), 10%iger Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (63 ml), Wasser (180 ml) und einer gesättigten Lösung aus Ammoniumsulfat (180 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (2 x 70 ml) und Kochsalzlösung (3 x 70 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 bis 8/2 chromatographiert, wobei ein äquimolares Gemisch der beiden Titelverbindungen 16a und 16b (6,82 g) erhalten wurde.
- Die Titelverbindung 16a wurde durch Kristallisation aus THF/Petroleum 1/5 (2,1 g, Fp. 111-113; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf 0,29) erhalten.
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3412 (NH), 1757 (C=0 β-Lactam), 1688 (C=0), 1626 (C=C).
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,85 (t), 5,67 (sa), 4,4 (m), 4,3 (dd), 4,2 (m), 2,98 (dd), 2,57 (m), 2,50 (m), 2,1 (m), 1,9 (m), 1,5 (m), 1,22 (d), 0,83 (s), 0,05 (s).
- Die Mutterlaugen wurden bei verringertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung 16b, die eine geringe Menge der Verbindung 16a enthielt, erhalten wurde (2,45 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf 0,29).
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3425 (NH), 1757 (C=0 β-Lactam), 1684 (C=0), 1624 (C=C).
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 6,38 (sa), 5,87 (m), 4,41 (m), 4,17 (m), 3,60 (dd), 2,75 (m), 2,49 (m), 1,20 (m), 1,7-1,6 (m), 1,235 (d), 0,86 (s), 0,068 (s), 0,054 (s)
- 2-Hydroxymethylcyclohexanon (8,8 g), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (10 g) und Imidazol (4,6 g) wurden in DMF (100 ml) bei Raumtemperratur gelöst.
- Das entstehende Gemisch wurde 2 h gerührt, dann in Petrolether (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde zweimal mit kaltem 10%igem Natriumhydrogencarbonst (60 ml) gewaschen, getrocknet, bei verringertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluierungsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 95/5, Rf = 0,7), wobei die Titelverbindung (13,6 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
- IR (νmax (cm&supmin;¹)): 3670 und 1703;
- NMR (d ppm): 3,96 (dd), 3,555 (dd), 2,47 (m), 2,4-2,2 (m), 2,04 (m), 1,89 (m), 1,65 (m), 1,40 (m), 0,87 (s), 0,048 (s), 0,044 (s).
- Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 10a (0,1 g) in Methanol (10 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (10 mg) bei 0º gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei 22º während 2 h gerührt, dann in Diethylether (30 ml) gegossen, mit Kochsalzlösung (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde (70 mg; TLC Diethylether, Rf 0,20);
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹) : 3700, 3609, 3418, 1753;
- H¹-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 5,85 (bs), 4,18 (m), 3,88 (bm), 3,64 (dd), 3,34 (s), 3,30 (m), 2,95 (m), 1,8 (m), 1,8-1,4 (m), 1,27 (d), 0,88 (s), 0,08 (s).
- Zu einer Lösung des Zwischenprodukt 10 (5 g) in 96%igem Ethanol (150 ml) und Wasser (50 ml) wurden Ammoniumchlorid (1,67 g) und Methylamin (40gew.-%ige Lösung in Wasser; 30 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 h am Rückfluß erhitzt, dann in ein Gemisch aus Dichlormethan (150 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 120 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde (5,2 g; TLC CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH 23/7/0,5 Rf 0,75);
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3416, 1753;
- H¹-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 6,26 (bs), 4,20 (m), 3,80 (m), 3,72 (dd), 3,13 (m), 2,67 (m), 2,49 (s), 2,02 (m), 1,7-1,2 (m), 1,31 (d), 0,91 (s), 0,12 (s).
- Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 19 (5,2 g) in trockenem Dichlormethan (120 ml) wurden unter Stickstoff bei 0º Allylchlorformiat (2,2 ml) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (3,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0º gerührt, dann mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Ammoniumchlorid (2 x 100 ml), einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Verreiben in Diethylether (30 ml) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde (4,54 g; Fp. 159-161º; TLC Dichlormethan/Methanol 9/1, Rf=0, 64).
- IR: νmax (CDCl&sub3;): 3414, 1753, 1688 cm&supmin;¹;
- H¹-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 6,2 (bs), 5,9 (m), 5,2 (m), 4,6 (m), 4,2 (m), 4,04 (m), 3,87 (dd), 3,8 (m), 3,17 (dd), 2,86 (s), 2,26 (m), 1,8-1,2 (m), 1,30 (d), 0,89 (s), 0,10 (s), 0,09 (s).
- Zu einer gerührten eiskalten Lösung von (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)- (t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon (112 g) in Dichlormethan (800 ml) wurden t-Butyldimethylchlorsilan (73 g) und Triethylamin (80 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt, dann mit Wasser (1 l) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl (160 g) erhalten wurde, welches in einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat (95/5) (1600 ml) gelöst und mit Silicagel (480 g) behandelt wurde. Die Suspension wurde während 15 min gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Cyclohexan/Ethylacetat (95/5:4,81) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei die Titelverbindung (110 g) als schwach gelbes Öl erhalten wurde. (Rf = 0,85, Petrol/Diethylether = 2/1)
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 1747 (C=0)
- H¹-NMR a (CDCl&sub3;): 6,14 (d), 4,15 (m), 3,07 (dd), 2,03 (s), 1,2 (d), 0,9 (s), 0,84 (s), 0,22 (s), 0,055 (s), 0,35 (s), 0,005 (s) ppm.
- Zinn(IV)-chlorid (35,4 ml) wurde tropfenweise zu gerührtem Acetonitril (400 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei -40ºC gegeben. Es bildete sich ein farbloser Feststoff zusammen mit weißem Dampf, welcher durch Spülen mit Stickstoff eliminiert wurde. Die erhaltene Suspension, die sich auf -10ºC erwärmte, wurde dann einer Lösung von 1-Trimethylsilyloxycyclohexen (60,6 ml) und einer Verbindung des Zwischenprodukts 21 (110 g) in Acetonitril (300 ml) während 10 min zugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei 0ºC während 10 min gerührt, in ein gerührtes eiskaltes Gemisch einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (1 l), Diethylether (1 l) und Eis (500 g) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, erneut mit Natriumhydroxid (500 ml) und dann mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde (117,7 g). Der Feststoff wurde bei 40ºC in Isopropanol (300 ml) gelöst, dann auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser (300 ml) wurde langsam unter Rühren zugegeben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher bei 0ºC während 30 min gerührt, dann filtriert, mit einem 1:1- Gemisch aus Isopropanol/Wasser (100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC während 15 h getrocknet wurde, wobei die Titelverbindung (76 g) als Gemisch der 2'R- und 2'S-Isomeren in einem Verhältnis von 70 % zu 30 % erhalten wurde (das Verhaltnis zwischen den beiden Isomeren wurde durch HPLC unter Verwendung von Hexan/Ethanol (99/1) als Eluierungsmittel bestimmt).
- Eine 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (70 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben, das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, auf -70ºC gekühlt, und dann wurde eine Lösung des Zwischenprodukts 22 (15,5 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) im Verlauf von 20 min zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt, dann wurde Chlortrimethylsilan (10 ml) im Verlauf von 10 min zugegeben. Die Reaktionstemperatur konnte sich auf -20ºC erhöhen, dann wurde das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (500 ml) gegossen und das entstehende Gemisch mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml), einer 2%igen eiskalten Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (300 ml), einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als rohes Gemisch der 6'R- und 6'S-Isomeren erhalten wurde.
- Ein Gemisch aus dimerem 2-Hydroxycyclohexanon (13,7 g), 2- Benzyloxyethanol (20 g) und p-Toluolsulfonsäure (2 g) wurde in Xylol (500 ml) in einem Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war, gelöst und 10 h am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat (3 x 50 ml) gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Das Rohöl wurde dann durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 60/40 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 20 g der Titelverbindung (Rf=0,5) erhalten wurden.
- IR (CDCl&sub3;), (cm&supmin;¹): 1722 (C=0), 1603 (C=C).
- H¹-NMR, 300 MHz, CDCl&sub3;: chemische Verschiebung (ppm, TMS): 7,32 (m), 4,55 (dd), 3,92 (m), 3,83 (m), 3,64 (m), 3,60 (m), 2,48 (m), 2,24 (m), 1,93 (m), 1,8-1,55 (m).
- 1-Trimethylsilyloxycyclohexen (11 g) wurde in Methylenchlorid (400 ml) unter Stickstoff gelöst. (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon (9,28 g; Zwischenprodukt A) wurde zu der Lösung gegeben, das Gemisch wurde bei 23º gerührt, und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,66 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff während 2 h gerührt und dann in eine eiskalte 1%ige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Der erhaltene ölige Rückstand wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck chromatographiert (Gradienteneluierung mit EE/P), wobei die Titelverbindung (1a; 2,6 g) als farbloser Feststoff, Fp. 70 bis 80º (TLC P/EA 4/6, Rf 0,5) und die Titelverbindung (1b; 2,63 g) als farbloser Feststoff, Fp. 100º (TLC P/EA 4/6, Rf 0,45) erhalten wurden.
- Eine 1 M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amin in Hexan (250 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben, das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, auf -78º gekühlt, und Cyclohexanon (15,2 g) wurde im Verlauf von 20 min zugegeben. Die Temperatur konnte sich auf -55º während 10 min erhöhen, und dann wurde das Gemisch auf -78º während 40 min gekühlt. Das Zwischenprodukt A (34 g) wurde zugegeben, und die entstehende Mischung wurde während 30 min bei -78º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen, und das entstehende Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde chromatographiert (Gradienteneluierung mit (CH/EA), wobei die Titelverbindung (1a; 11,6 g) als farbloser Feststoff, Fp. 70 bis 80º und die Titelverbindung (1b; 12 g) als farbloser Feststoff, Fp. 100ºC, erhalten wurde.
- Unter Verwendung des Verfahrens A wurde (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(S)-6'-(1'-oxocyclohex-2'-enyl)]azetidin-2-on (1c; 12,7 g), Fp. 125º, aus 2-Trimethylsilyloxycyclohex-1,3-dien (19,2 g) und dem Zwischenprodukt A (14,34 g) hergestellt, ausgenommen, daß die Reaktionszeit 18 h betrug und daß das kristalline Produkt aus dem öligen Rückstand durch Kristallisation von EE/P anstelle der chromatographischen Reinigungsstufe erhalten wurde.
- Unter Verwendung des Verfahrens B -
- Es wurden (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(S)- 2'-((R)-6'-methyl-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on (1d; 0,5 g), Fp. 117º, und ein Gemisch (Beispiel 1e; 3,15 g) aus (3R,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(S)-2'-((S)-6'-methyl-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on und (3R,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'- ((S)-6'-methyl-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on aus dem Zwischenprodukt A (14,35 g) und 2-Methyl-1-oxocyclohexan (13,2 g) sowie (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(S)-2'- (6',6'-dimethoxy-1'-cyclohexyl)]azetidin-2-on (1f; 0,97 g) aus dem Zwischenprodukt A (1,8 g) und 2,2-Dimethoxy-1-oxocyclohexan (2,0 g), ausgenommen, daß die Chromatographie-Eluierungsmittel EE und P waren, hergestellt.
- 2-Methoxy-2-cyclohexenon (11,9 g) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) und einer 1 M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (200 ml), gekühlt auf -78º, unter Stickstoff gegeben. Die Temperatur wurde bei -78º weitere 30 min gehalten, das Zwischenprodukt A (15 g) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei -78º weitere 15 min gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen und dann mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer kalten 1%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und einer kalten gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und dann bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge an Ethylacetat gelöst, und Petrolether (200 ml) wurde zugegeben, wobei die Titelverbindung (1h; 7,9 g) als farbloser Feststoff, Fp. 170º (TLC Rf 0,25; CH/EA 4/6) erhalten wurde. Die Mutterlaugen wurden bei verringertem Druck eingedampft und der Flash-Chromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (1g; 2,9 g) (TLC Rf 0,20; CH/EA 4/6) erhalten wurde.
- Eine Lösung von 2-Ethoxy-2-cyclohexenon (24 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einem Gemisch von wasserfreiem Tetrahydrofuran (160 ml) und einer 1 M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amin in Hexan (200 ml), gekühlt auf -78º, und unter Stickstoff gegeben und mit dem entstehenden Gemisch bei -78º 1 h gehalten. Eine Lösung des Zwischenprodukts A (26,3 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde dann im Verlauf von 10 min zugegeben. Eine kalte gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (320 ml) und anschließend eine 10%ige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (70 ml) wurden zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde mit Ether (3 x 150 ml) extrahiert, mit kalter 10%iger Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergab einen öligen Rückstand, der durch Flash- Chromatographie (Eluierungsmittel CH/EA) gereinigt wurde, wobei ein 1:1- Gemisch der Titelverbindungen (20 g) und der reinen Titelverbindung (1j; 1,3 g) (TLC Rf 0,36; CH/EA 1/1) erhalten wurde. Das Gemisch wurde in einer minimalen Menge an Ethylacetat gelöst, mit Cyclohexan verdünnt und gekühlt, wobei die Titelverbindung (1i; 4 g) als farbloser Feststoff (TLC Rf 0,38; CH/EA 1/1) erhalten wurde.
- 1-Trimethylsilyloxycyclohexen (11 g) wurde in Methylenchlorid (400 ml) unter Stickstoff gelöst. (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon (9,28 g; Zwischenprodukt A) wurde zu der Lösung gegeben, das Gemisch wurde bei 23º gerührt, und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,66 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 2 h gerührt und dann in eine eiskalte 1%ige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergab ein Gemisch der Titelverbindungen als Öl.
- 10%iges Palladium auf Aktivkohle (1,8 g) wurde zu einer Lösung von Beispiel (1g; 2,2 g) in Ethylacetat (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 1 atm während 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde chromatographiert (Eluierungsmittel EA/CH 9/1), wobei die Titelverbindung 2a (0,6 g) (TLC Rf 0,8; EA/CH 9/1) als hellgelbes Öl erhalten wurde. Eine weitere Eluierung ergab die Titelverbindung 2b (1,1 g) (TLC Rf 0,4; EA/CH 9/1) als Öl.
- Auf ähnliche Weise wurden:-
- (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(S)-2'-((S)-6'- methoxy-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on (2c; 2,1 g) aus der Verbindung von Beispiel 1h (2,2 g);
- (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-((S)- 6'-ethoxy-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on (2d; 0,95 g) (TLC Rf 0,57; Eluierungsmittel EA/CH 1/1 und
- (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-((R)-6'- ethoxy-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on (2e; 3 g) (TLC Rf 0,35; Eluierungsmittel EA/CH 1/1) aus der Verbindung von Beispiel 1i (4,4 g) erhalten.
- 2-Mercaptopyridin (1,63 g) und Triethylamin (1,49 g) wurden zu einer Lösung des Zwischenprodukts 2 (5,60 g) in Methylenchlorid unter Stickstoff gegeben und auf 0º gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23º während 2 h gerührt und in kalte 2%ige Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (2 x 200 ml) und dann mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel EE/P) gereinigt, wobei die Titelverbindung 3a (3,87 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde.
- H¹-NMR (CDCl&sub3;) ppm. H&sub3; 2,88 (dd), H&sub4; 4,16 (m).
- Auf ähnliche Weise wurden (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(S)-2'-((S)-6'-methylthio-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on (3b; 0,6 g), H¹-NMR (CDCl&sub3;) ppm. H&sub3; 2,70 (m), H&sub4; 3,68 (dd), aus dem Zwischenprodukt 3b (0,84 g) und (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(S)-2'-((R)-6'-methylthio-1'-oxocyclohexyl)]azetidin-2-on (3c; 0,5 g), H¹-NMR (CDCl&sub3;) ppm. H&sub3; 2,73 (m), H&sub4; 3,59 (dd), aus dem Zwischenprodukt 3a (0,7 g) hergestellt.
- Das Zwischenprodukt 7 (4,4 g) wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Trimethylchlorid (7,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (11 ml), und das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann in Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl, welches Spuren an TEK enthielt, erhalten wurde. Das Öl wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit Silicagel (10 g) behandelt, und die Suspension wurde 1 h gerührt und dann filtriert. Das Silicagel wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden unter verringertem Druck bei 25ºC eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde, der an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Petroleum und Diethylether (1/1) als Eluierungsmittel (Rf 0,25) chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (3,5 g) als farbloser Schaum erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3418 (NH), 1755 (C=0), 1717 (C=0)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,77 (s), 4,16 (m), 4,01 (m), 3,95 (m), 3,20 (m), 2,86 (dd), 2,1 (m), 1,4 (m), 1,25 (d), 0,86 (s), 0,10 (s), 0,07 (s), 0,05 (s) ppm.
- Zu einem Gemisch aus Pyridiniumchlorchormat (6,67 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoff eine Lösung des Zwischenprodukts 11 in Dichlormethan (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch Florisil filtriert, und die entstehende Lösung wurde bei verringertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (1/1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (4 g; Fp. 134 bis 135ºC zers.; TLC Diethylether Rf 0,68); IR νmax (CDCl&sub3;): 3416, 2104, 1759, 1720 cm&supmin;¹;
- H¹-NMR (300 MHz CDCl&sub3;): 5,77 (bs), ,2 (m), 4,04 (m), 3,00 (m), 2,9 (m), 2,15-1,3 (m), 1,21 (d), 0,87 (s), 0,074 (s), 0,065 (s) ppm.
- Die Verbindung von Beispiel 5 (4 g) wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst, 10%iges Palladium auf Aktivkohle (3 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 3 atm während 2 h hydriert. Eine weitere Menge des Katalysators (1 g) wurde zugegeben, und die Hydrierung wurde 2 h weitergeführt. Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert, und die entstehende Lösung wurde mit Allylchlorformiat (1,7 g) und Pyridin (1,12 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine gesättigte wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid (350 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer 1%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (2 x 150 ml), dann mit einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (2 x 150 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an einer Silicasäule unter Verwendung eines Cyclohexanethylacetatgemisches (1/1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Öl (2 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 3/7, Rf=0,4) erhalten wurde.
- IR: νmax (CDCl&sub3;): 3414, 1765, 1709 cm&supmin;¹;
- H¹-NMR (300 MHz CDCl&sub3;) : 6,05 (s), 5,9 (m), 5,64 (bd), 5,26 (m), 4,56 (m), 4,4-4,1 (m), 4,05 (dd), 2,9 (m), 2,75 (m), 2,60 (m), 2,0-1,2 (m), 1,02 (d), 0,86 (s), 0,06 (s).
- Das Zwischenprodukt 13 (0,7 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und Pyridiniumchlorchromat (1,1 g) wurde unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 2,5 h wurde das Gemisch auf einem Celite-Kissen filtriert, mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit kalter 5%iger Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und dann mit Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 30/70, Rf = 0,3) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,48 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
- IR νmax (cm&supmin;¹): 3456 und 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 und 1718 (CO), 1603 (C=C);
- NMR (d ppm): 6,02 (bs), 5,98 (m), 5,23 (m), 5,12 (bt), 4,5 (m), 4,21 (m), 4,05 (m), 3,35 (m), 2,92 (bs), 2,68 (m), 2,58 (m), 2,1-1,55 (m), 1,32-1,2 (m), 1,04 (d), 0,87 (s), 0,06 (s).
- Das Zwischenprodukt 15 (5,5 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst. Dann wurde 10%iges Palladium auf Aktivkohle (0,5 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 3 atm während 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde bei verringertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (5 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) gelöst, und Pyridiniumchlorchromat (4,2 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 20ºC während 6 h gerührt, dann wurde weiteres Pyridiniumchlorchromat (2,8 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h gerührt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und von einem schwarzen Gummi abdekantiert, der zweimal mit Diethylether gewaschen wurde. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und bei verringertem Druckeingedampft; der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan (9/1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung 8a als farbloser Feststoff erhalten wurde (0,8 g; TLC Ethylacetat/Cyclohexan 1/1, Rf 0,5);
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3416 (NH), 1755 (C=) β-Lactam), 1705 (C=0 Keton).
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,89 (bs), 4,17 (m), 3,97 (m), 3,78 (m), 3,53 (m), 3,15 (m), 2,86 (dd), 2,13 (m), 2,10 (m), 1,8-1,4 (m), 1,24 (d), 1,13 (d), 0,88 (s), 0,08 (s), 0,06 (s) ppm.
- Weitere Eluierung ergab die Titelverbindung 8b als farblosen Feststoff (1 g; Fp. 121ºC; TLC Ethylacetat/Cyclohexan 1/1, Rf 0,28);
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3416 (NH), 1759 (C=0 β-Lactam), 1722 (C=0).
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,7 (bs), 4,18 (m), 4,09 (m), 3,97 (dd), 3,6 (m), 2,8 (dd), 2,55 (m), 2,3 (m), 2,1 (m), 1,98 (m), 1,8-1,6 (m), 1,22 (d), 1,14 (d), 0,8 (s), 0,07 (s), 0,06 (s) ppm.
- Das Zwischenprodukt 16b (3,2 g) wurde in Ethylacetat (290 ml) gelöst, 10%iges Palladium auf Aktivkohle (1,35 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 3 atm während 1 h hydrogeniert. Der Katalysator wurde durch ein Kissen aus Celite abfiltriert, und die Lösung wurde bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat/Cyclohexan 9/1 bis 7/3 chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde (1,2 g); TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf 0,45
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3418 (NH), 1755 (C=0 β-Lactam), 1722 (C=0).
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 6,097 (sa), 4,15 (m), 4,01 (m), 3,905 (m), 3,67 (dd), 2,69 (m), 2,43-2,22 (m), 2,10 (m), 2,00-1,90 (m), 1,83-1,50 (m), 1,33 (m), 1,22 (d), 0,86 (s), 0,075 (s), 0,049 (s).
- 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (28,3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Butyllithium 1,6 M in Hexan (125 ml) in trockenem THF (150 ml) unter Stickstoff gegeben und auf -50º gekühlt. Das entstehende Gemisch wurde auf 5ºC während 10 min erwärmt, auf -78ºC gekühlt und das Zwischenprodukt 17 (23 g) in trockenem THF (100 ml) wurde tropfenweise bei -70ºC zugegeben. Nach 1 h wurde (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)- (tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon (27,5 g) zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde während 40 min bei -78ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (300 ml) gegossen, zweimal mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierungemittel Cyclohexan/Ethylacetat 90/10, Rf = 0,3) gereinigt, wobei ein Gemisch der Titelverbindung (17 g) als gelber Feststoff erhalten wurde.
- IR: (νmax cm&supmin;¹): 3582, 1755 (CO β-Lactam), 1612
- NMR (d ppm): 6,1-5,7 (bs+bs+bs), 4,18 (m), 4,06 (m), 3,97 (m), 3,90 (m), 3,51 (m), 3,74 (m), 2,86 (m), 2,7-2,5 (m), 2,40 (m), 2,14 (m), 2,1-1,6 (m), 1,32 (m), 1,24 (d), 1,17 (d), 0,87 (s+s+s), 0,05 (m).
- Zu einer gerührten 1 M Lösung aus LHMDA* in Hexan (48,7 ml), gelöst in wasserfreiem THF (70 ml), gekühlt auf -78ºC unter Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1a (7,2 g) in THF (70 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei -70ºC während 1,5 h gerührt, auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung von Iod (7,4 g) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min gerührt, dann wurde Kochsalzlösung (250 ml) bei -78ºC zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde zweimal mit Ether (150 ml) extrahiert; die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten Lösung aus Natriumsulfit (100 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft, und das Rohmaterial (9,5 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. * (LHMDA bedeutet Lithiumbis(trimethylsilyl)amid)
- Thiophenol (7,424 g) wurde in einer Lösung aus Kaliumhydroxid (5,33 g) in Wasser (740 ml) unter Rühren gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurde Tetrabutylammoniumbromid (1,52 g) zugegeben, und anschließend wurde eine Lösung der Verbindung von Beispiel 11 (15,2 g) in Methylenchlorid (500 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 16 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Eluierungsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7/3), wobei Thiophenol (4,9 g) und ein Gemisch (5,34 g) der Titelverbindungen 12a und 12b und der von Beispiel 1A erhalten wurden. Das Gemisch wurde unter Verwendung von Petrolether 40-60/Diethylether 9/1 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung 12a (0,1 g) als erstes Material eluierte und ein Gemisch der Titelverbindungen 12a und 12b (1,1 g) als zweites Material eluierte. Das zweite eluierte Material wurde weiter durch HPLC gereinigt (Silica, n-Hexan/Ethylacetat 8/2, 10 ml/min, UV- Nachweis auf 275 eingestellt), wobei die Titelverbindung 12a (0,7 g) als farbloser Feststoff (Fp. 116-7 aus Cyclohexan) und die Titelverbindung 12b (0,12 g) als hellgelber Feststoff, Fp. 65-7º, erhalten wurden.
- H¹-NMR (ppm) 7,4-7,2 (m), 5,8 (bs), 4,13 (m), 3,9 (m), 3,8 (m), 3,46 (m), 2,75 (dd), 2,3 (m), 2,2 (m), 2,00 (m), 1,8 (m), 1,6 (m), 1,18 (d), 0,8 (s), 0,019 (s).
- H¹-NMR (ppm) 7,4-7,3 (m), 5,77 (bs), 4,17 (m), 4,11 (m), 3,95 (m), 2,8 (dd), 2,6 (m), 2,4 (m), 2,2 (m), 2,00 (m), 1,7 (m), 1,4 (m), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,06 (s), 0,55 (s).
- Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 18 (70 mg) in trockenem Dichlormethan (8 ml) wurde ein Gemisch von Pyridiniumchlorchromat (80 ml) in trockenem Dichlormethan unter Stickstoff zugefügt. Das entstehende Gemisch wurde bei 22º während 4 h gerührt, dann mit Diethylether (30 mg) verdünnt, von einem schwarzen Gummi abdekantiert und durch Florisil filtriert. Die organische Schicht wurde bei verringertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als schwach gelbes Pulver erhalten wurde (30 mg; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 4/6, Rf 0,43);
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3418, 1757, 1718
- H¹-NMR (300 MHz CDCl&sub3;): 5,84 (sa), 4,18 (m), 3,99 (m), 3,57 (m), 3,28 (s), 3,10 (m), 2,876 (dd), 2,24 (m), 2,08 (m), 1,98 (m), 1,68 (m), 1,56 (m), 1,248 (d), 0,87 (s), 0,075 (s), 0,063 (s).
- Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 20 (1,8 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde Pyridiniumchlorchromat (2,2 g) unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 22ºC während 5 h gerührt, dann durch Florisil filtriert, mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen, und die entstehende Lösung wurde unter Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung eines Cyclohexan/Ethylacetat-1/1-Gemisches als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,0 g; Fp. 140-142º) erhalten wurde.
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (3,35 ml) in trockenem Dichlormethan (15 ml) unter Stickstoff bei -70º wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3,35 ml) in trockenem Dichlormethan (40 ml) tropfenweise im Verlauf von 15 min gegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung des Zwischenprodukts 20 (4,34 g) in trockenem Dichlormethan (35 ml) tropfenweise während 20 min zugegeben, und die Lösung wurde bei -70º während 2 h gerührt, dann wurde Triethylamin (14 ml) unter Erwärmen auf -40º während 10 min zugegeben. Die Lösung wurde mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid (2 x 100 ml), Kochsalzlösung (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit einem Gemisch aus Petrolether (40 ml) und Diethylether (10 ml) verrieben, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde (3,71 g; Fp. 140-142º; TLC Diethylether, Rf 0,3);
- IR: νmax (CDCl&sub3;): 3414, 1763, 1718, 1691 cm&supmin;¹;
- H¹-NMR (300 MHz CDCl&sub3;): 6,08 (bs), 5,92 (m), 5,3-5,1 (m), 4,55 (m), 4,20 (m), 4,03 (dd), 2,99 (m), 2,85 (s), 2,66 (m), 2,08-1,8 (m), 1,06 (bd), 0,86 (s), 0,06 (s) ppm.
- Die Verbindung des Zwischenprodukts 23 wurde bei -10ºC in Dichlormethan (300 ml) gelöst und dann mit Natriumhydrogencarbonat (2,85 g) behandelt. Zu der erhaltenen Suspension wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (8,5 g) portionsweise im Verlauf von 30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC während 1,5 h und bei Raumtemperatur während 1 h gerührt, dann wurde festes Natriumsulfit (5 g) zugegeben. Nach dem Rühren während 30 min wurde der Feststoff filtriert und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer 3%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung (100 ml) und anschließend mit eiskalter 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x 150 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, welches in Methanol (250 ml) gelöst wurde. Kaliumfluorid (6 g) wurde zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur während 30 min gerührt, dann in eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (500 ml) gegossen, und das entstehende Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein farbloser Schaum (12 g) erhalten wurde. Eine Kristallisation aus einem Gemisch aus Petrol- und Diethylether (8/2) (25 ml) ergab die Titelverbindung (4,4 g) als farblosen Feststoff, Fp. 145-147ºC.
- IR (CDCl&sub3;), νmax (cm&supmin;¹): 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C=0), 1713 (C=0)
- H¹-NMR a (CDCl&sub3;): 6,29 (m), 4,20 (m), 4,02 (dd), 3,51 (d), 2,93 (m), 2,81 (m), 2,40 (m), 2,0-1,8 (m), 1,73-1,6 (m), 1,03 (d), 0,87 (s), 0,0 (s) ppm.
- 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (12,7 g) wurde zu einer Lösung aus n-Butyllithium 2,5 M in Hexan (33 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre getropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 10ºC erwärmt, wieder auf -70ºC abgekühlt, und das Zwischenprodukt 24 (18,72 g) wurde langsam zugegeben, während die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde die Lösung bei dieser Temperatur während 15 min gehalten, und dann wurde das Zwischenprodukt A (11,48 g), gelöst in THF (200 ml), im Verlauf von 30 min zugegeben, wobei die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde nach 5 min unter Verwendung eines Gemisches aus Ammoniumchlorid (100 ml gesättigte Lösung) und Chlorwasserstoffsäure (200 ml 10%ige Lösung) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, bei verringertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 85/15 bis 30/70 als Eluierungsmittel gereinigt, Titelverbindung (2,2 g, Rf = 0,65).
- IR, CDCl&sub3; (cm&supmin;¹): 3418 (NH), 1757 (C=0 Lactam), 1718 (C=0), 1603 (C=0).
- H¹-NMR 300 MHz CDCl&sub3;, chemische Verschiebung (ppm, TMS): 7,32 (m), 5,71 (s breit), 4,56 (s+m), 4,18 (m), 3,99 (m), 3,73 (m), 3,6-3,5 (m), 3,15 (m), 2,87 (dd), 2,30 (m), 2,10 (m), 1,80-1,50 (m), 1,19 (d), 0,86 (s), 0,07 (s+s).
- Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 16 (3,7 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) wurde Triphenylphosphin (2,6 g) und Natriumazid (1,8 g) zugegeben. Tetrabromkohlenstoff (3,4 g) wurde dann im Verlauf von 10 min zugegeben. Nach 2 h wurde das entstehende Gemisch mit Diethylether (50 ml) verdünnt und dreimal mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung eines Ethylacetat/Cyclohexan-Gemisches 7/3 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (2,6 g, TLC Ethylacetat/Cyclohexan 9/1, Rf = 0,8).
- IR, CDCl&sub3;, νmax (cm&supmin;¹): 3161 (N-H), 1759 (Lactam), 1707 (C=0)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 5,84 (sa), 4,18 (m), 4,00 (m), 3,71 (t), 3,60 (m), 3,49 (m), 3,35 (m), 3,12 (m), 2,88 (dd), 2,25 (m), 2,20-2,00 (m), 1,6 (m), 1,22 (d), 0,86 (s), 0,06 (s), 0,05 (s).
- Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 17 (2,6 g) in Methylalkohol (70 ml) bei -10ºC wurde Natriumborhydrid (0,4 g) im Verlauf von 15 min zugegeben, dann wurde nach 1 h das Gemisch mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid (100 ml) und Ethylacetat (2 x 150 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (2,8 g) als Gemisch der beiden Diastereoisomeren (TLC, Rf 0,6, Ethylacetat/Cyclohexan 95/5) erhalten wurde.
- IR, CDCl&sub3;, νmax (cm&supmin;¹): 3416 (N-H OH), 2108 (N&sub3;), 1753 (Lactam)
- H¹-NMR (CDCl&sub3;): 6,32 (sa), 6,08 (sa), 6,04 (sa), 5,96 (sa), 4,14 (m), 4,00-3,00 (m), 3,21 (dd), 2,10-1,0 (m), 1,32 (d), 1,26 (s), 0,90 (s), 0,12 (s).
- Zu einer Lösung von Beispiel 18 in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Triphenylphosphin (1,6 g) zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 36 h gerührt, und dann wurde Wasser (0,09 ml) zugegeben. Nach 12 h wurde das Gemisch auf -5ºC abgekühlt, und N-Ethylpiperidin (0,9 ml) und Allylchlorformiat (0,8 ml) wurden zugegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit einer gekühlten 5%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (2 x 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und an Silicagel unter Verwendung eines Ethylacetat/Cyclohexan-Gemisches 6/4 als Eluierungsmittel gereinigt. Das erhaltene Material wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, Pyridiniumchlorchromat (2,6 g) wurde im Verlauf von 40 min zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 4 h wurde das Gemisch durch Celite filtriert und mit einer gekühlten 5%igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (2 x 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und an Silicagel chromatographiert, wobei Ethylacetat/Cyclohexan 2/8 als Eluierungsmittel verwendet wurde und die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (0,75 g, TLC Ethylacetat/Cyclohexan 9/1, Rf = 0,4).
- Die Verbindung von Beispiel 2 (0,5 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, wasserfreies Kaliuccarbonat (150 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 23ºC gerührt. Allyloxalylchlorid (0,2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (0,2 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 40 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (50 ml), einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml), dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der ölige Rückstand wurde in trockenem Xylol (30 ml) gelöst. Triethylphosphit (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren bei 140ºC während 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde chromatographiert (Eluierungsmittel CH/EA; 8/2), wobei die Titelverbindung (80 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 1772 (β-Lactam), 1717 (C=0), 1634 (C=C)
- H¹-NMR δ (CDCl&sub3;): 6,0 (m), 5,45 (m), 4,98 (m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6-1,2 (m), 1,25 (d), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
- Die Verbindung von Beispiel 20 (80 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, Essigsäure (0,09 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer 1 M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,45 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei 23ºC während 48 h gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer 5%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (2 x 50 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) extrahiert. Der Rückstand wurde nach dem Verdampfen durch Flashchromatographie (Eluierungsmittel CH/EA Gemische) gereinigt, wobei die Titelverbindung (20 mg) als Öl erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 3609 (O-H), 1772 (Lactam), 1717 (C=0), 1642 (C=C)
- H¹-NMR s (CDCl&sub3;): 5,96 (m), 5,43 (m), 5,27 (m), 4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), 4,237 (m), 4,19 (dd), 3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9- 1,8 (m), 1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d) ppm.
- Die Verbindung von Beispiel 21 (17 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, und dazu wurde eine Lösung, gebildet aus einer 0,5 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat (0,1 ml), Palladium(tetrakis)triphenylphosphin (5 mg) und Triphenylphosphin (3 mg) in Tetrahydrofuran (1,5 ml), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23ºC während 20 min gerührt und dann mit einem 1/1-Gemisch aus Ethylether und Petrolether verdünnt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Ethylether/Petrolether-Gemischen gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (5 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
- IR (CDCl&sub3;) νmax (cm&supmin;¹): 1751 (β-Lactam), 1589 (C=0)
- H¹-NMR δ (CDCl&sub3;): 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m), 3,26 (dd), 3,08 (s), 2,99 (m), 1,84 (m), 1,71 (m), 1,53 (m), 1,41 (m), 1,2 (m), 1,11 (d) ppm.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R&sub1; eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet; und
R&sub2; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azidogruppe,
eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, eine Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub3;, worin m für
Null oder 1 steht und R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylschutzgruppe steht, eine Azidoethoxygruppe, eine
geschützte Hydroxyethoxygruppe oder eine XR&sub4;-Gruppe
bedeutet, worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe S(O)n
bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet, und R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-
Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, oder
worin, wenn X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R&sub4;
ebenfalls die Gruppe AlkNR&sub5;R&sub6; bedeutet, worin Alk eine
geradkettige oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylengruppe bedeutet,
und R&sub5; und R&sub6; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylgruppe bedeuten, oder worin R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidinooder Piperidinoring bedeuten oder worin die Gruppe NR&sub5;R&sub6;
eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder
worin R&sub2; die Gruppe (CH&sub2;)mNR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin m für 0
oder 1 steht, und R&sub7; und R&sub8; unabhängig ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeuten, oder worin NR&sub7;R&sub8; eine
geschützte Aminogruppe bedeutet oder
worin R&sub2; und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden
ist, eine Ketogruppe oder ein Ketalderivat davon bedeuten,
und die Säureadditionssalze solcher Verbindungen, die
basische Zentren enthalten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; eine Trialkylsilylgruppe
bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; eine t-Butyldimethylsilylgruppe
bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; ausgewählt wird aus
Wasserstoff, Iod, Azido, Methyl, geschütztem Hydroxymethyl,
Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, Methylthio,
Phenylthio, Aminoethoxy, geschütztem Aminoethoxy, Amino,
geschütztem Amino, Methylamino, geschütztem Methylamino,
Aminomethyl, geschütztem Aminomethyl, Azidoethoxy,
geschütztem Hydroxyethoxy, Hydroxy und geschütztem Hydroxy.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß irgendwelche Hydroxygruppen als t-
Butyldimethylsilyloxy- oder Benzyloxygruppen geschützt sind
und irgendwelche Aminogruppen als
Allyloxycarbonylaminogruppen geschützt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel
(Ib)
besitzen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine
Methoxygruppe bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend irgendeine der
folgenden Stufen:
i) Umsetzung eines Azetidinons der Formel (II)
(worin R&sub1; die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt)
mit dem Enolation eines Ketons der Formel (III)
(worin R&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt);
ii) Umsetzung eines Azetidinons der obigen Formel (II) mit
einem Enolether der Formel (IV)
(worin jede Gruppe R&sub9;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet);
iii) Reduktion einer Verbindung der Formel (V)
(worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen
besitzen);
iv) Oxidation einer Verbindung der Formel (VIII)
(worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen
besitzen);
v) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein
Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylthiomethansulfonat
unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine
Alkylthiogruppe bedeutet;
vi) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; ein
Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base und anschließend
mit Iod unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin
R&sub2; Iod bedeutet;
vii) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Iod
bedeutet, mit einem Thiol der Formel R&sub4;SH (worin R&sub4; die in
Anspruch 1 gegebene Definition besitzt) unter Bildung einer
Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; die Gruppe SR&sub4; bedeutet;
viii) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2;
eine geschützte Hydroxyethoxygruppe bedeutet, mit einem Azid
unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2;
Azidoethoxy bedeutet;
ix) Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2;
Azido oder Azidoethoxy bedeutet, unter Bildung einer
Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Amino oder Aminoethoxy
bedeutet;
x) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Amino
bedeutet, mit einem Acylierungsmittel unter Bildung einer
Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine geschützte
Aminogruppe bedeutet;
und/oder
xi) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2;
Hydroxy- oder Aminoschutzgruppen enthält, zur Entfernung von
einer oder mehrerer der Schutzgruppen.
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