PT95247B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de acidos carboxilicos - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de acidos carboxilicos Download PDFInfo
- Publication number
- PT95247B PT95247B PT95247A PT9524790A PT95247B PT 95247 B PT95247 B PT 95247B PT 95247 A PT95247 A PT 95247A PT 9524790 A PT9524790 A PT 9524790A PT 95247 B PT95247 B PT 95247B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- methyl
- ethyl
- compound
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 CARBOXYL ACIDS Chemical class 0.000 title claims description 125
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 241
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 176
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 342
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 259
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 233
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 221
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 116
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 33
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 33
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 21
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 21
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 19
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 19
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000002106 nanomesh Substances 0.000 description 6
- FJMMZJZTJGGXHX-UHFFFAOYSA-N potassium sodium dicyanide Chemical compound [K+].[C-]#N.[Na+].[C-]#N FJMMZJZTJGGXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 6
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYFLOYVXFFHZAY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.Cl Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.Cl YYFLOYVXFFHZAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 2-methylundeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCC=CC=C(C)C(O)=O MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJMMTXWPRBRCZ-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;hexane Chemical compound [Li+].CCCCCC.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BFJMMTXWPRBRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSCVYRUCAPMZFG-UHFFFAOYSA-K trichlorotin Chemical compound Cl[Sn](Cl)Cl YSCVYRUCAPMZFG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N (3R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-ethylazetidin-2-one Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1C(N(C1)CC)=O HYQCKZWVZNOXEC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CC)(CC)CN ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCC1CCCCC1=O SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCCCC1=O ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDLWJWIAHWIKI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCO HXDLWJWIAHWIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical group CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- LIEYAZJYCTUZBM-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)(=O)O.CC[K] Chemical compound C(CCCCC)(=O)O.CC[K] LIEYAZJYCTUZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEAXWGIGHDZEIS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1CCCCC1=O Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1CCCCC1=O BEAXWGIGHDZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100533888 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533877 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor8 gene Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] Chemical compound [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical compound [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001926 cycloalkines Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- LTYPGKCWTHBGKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylundec-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(=O)OCC LTYPGKCWTHBGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NEDMJIVBACTDON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(methyl)silyl]oxy-methylsilane Chemical compound CC(C)(C)[SiH](C)O[SiH](C)C(C)(C)C NEDMJIVBACTDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrofluoride Chemical compound O.O.O.F VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical class COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CC JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Descrição referente à patente de invenção de GLAXO S.p.A., italiana, industrial e comercial, com se ί
ί de em Via A. Fleming, 2, Verona,
Itália, (inventores: Bruno Tambuí rini, Alcide Perboni, Tino Rossi,
Daniele Donati, Daniele Andreotti, j| Giovanni Gaviraghi, Roberto Caries
H so e Cláudio Bismara, residentes _J na Itália) , para PROCESSO PARA A j; PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROCÍi| CLICOS DE ÃCIDOS CARBOXÍLICOS.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados hete rocíclicos possuindo actividade anti-bacteriana, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm, e à sua utilização em medicina.
Assim, a presente invenção proporciona compostos de fórmula geral (I).
Em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção hidroxilo;
Ay
P.2 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo de protecção carboxilo ou um catião derivado de uma base inorgânica ou de uma base orgânica;
Rg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, hidroxil-metilo ou alquilo (C-^-Cg) , ou um grupo XR4 em que X represen ta um ãtomo de hoxigênio ou um grupo S(O)n em que n representa 0 ou um numero inteiro 1 ou 2 e representa um grupo alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (Cg-C^) ou fenilo, ou, quando X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, então R^ pode também representar um grupo AlKNRgRg em que Alk reprsenta uma cadeia áLquileno (Cg-Cg) linear ou ramificada, e Rg e Rg representam, individual e independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) ou Rg representa um grupo formilo, acetilo ou imino-metilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou Rg e Rg,em conjunto, com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidino ou piperidino, ou o grupo Rg representa o grupo (CHgJ^R^Rg em ^ue m representa 0 ou 1 e R^ e Rg representam, in dividual e independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1~C4) ou R? representa um grupo formilo, acetilo ou imino-metilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou o grupo Rg e o ãtomo de carbono ao qual estâ ligado representa um grupo ceto ou um seu derivado cetal; e seus ésteres, sais e solvatos metabolicamente instáveis. Quando o grupo Rg contém um centro básico os sais de adição de ãcido de tais compostos e os sais internos formados com o grupo ãcido carboxílico (Rg=H) estão tambérr incluidos nesta invenção. Em adição à combinação estereoquímica fixa, como definida na formula (I) a molécula contém mais um ãto mo de carbono assimétrico na posição 8, e outro na posição 4, quando Rg ê diferente de um ãtomo de hidrogénio ou quando Rg e o ãtomo de carbono a que estâ ligado formam um grupo ceto e um seu derivado cetal. É de notar que todos os estêréo-isómeros incluin do as misturas destes centros assimétricos adicionais, estão den tro do âmbito dos compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) são agentes antibacterianos e/ou utilizam-se intermediários para a preparação de outros compostos activos dentro da fórmula geral e (I). Os compostos em que R^ representam um grupo de protecção hidroxilo í 'tesseiej,.
*7 /ou em que representa um grupo de protecção carboxilo são em geral intermediários para a preparação de outros compostos de formula (I).
Os grupos de protecção hidroxilo e os grupos de protecção R2 carboxilo adequados incluem aqueles que se podem remover por hidrólise, sob condições tampão ou sob condição não aquosas.
Quando o grupo OR^ ê um grupo hidroxilo protegido este ê, convenientemente, um éter ou um grupo aciloxi. Os exemplos de éteres particularmente adequados incluem aqueles em que R^ representa um grupo hidrocarbil-sililo tal como tri-alquil-sililo, por exemplo tri-metil-sililo ou t-butil-di-metil-sililo. Quando o grupo OR^ representa um grupo aciloxi então, os exemplos de grupos R^ adequados incluem alcanoílo, por exemplo, acetilo, pivalollo, alquenoílo, por exemplo, alil-carbonilo; aroílo por exemplo, p-nitro-benzoílo, alcoxi-carbonilo, por exemplo, t-butoxi-carbonilo; halo-oxi-carbonilo, por exemplo, 2,2,2-tri-cloro-etoxi-carbonilo ou l,l,l-tri-cloro-2-metil-2-propoxi-carbonilo; aralquiloxi-carbonilo, por exemplo, benzil-oxi-carbonilo ou p-nitro-benzil-carbonilo ou alquenil-oxi-carbonilo, por exemplo, alil-oxi-carbonilo.
Um grupo de protecção R^ particularmente conveniente é o t-butil-di-metil-sililo. Os exemplos de grupos de protecção carboxilo adequados incluem grupos aril-metilo tais como grupos benzilo, p-nitrobenzilo ou tritilo, ou alquenilo tais como alilo ou alilo substituido, t-butilo, halo-alquilo, por exemplo, tri-cloro-etilo ou tri-silil-alquilo, por exemplo, tri-metil-silil-etilo. Os grupos de protecção R2 preferidos incluem aril-metilo, por exemplo, benzilo ou alilo.
Quando o grupo R^ em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representa um grupo cetal, então o cetal ê, convenientemente, o derivado de um alcanol(C^-C^), por exemplo, o metanol ou 1,2 ou 1,3 alcano-diol tal como glicol ou propano 1,3-diol.
Os compostos de fórmula (I) particularmente adequados para utilização em medicina como o agente anti-bacteriano são aqueles em que o grupo R^ representa um ãtomo de hidrogénio e R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um catião
fisiologicamente aceitável, ou um seu sal interno. Estes compos. tos apresentam actividade anti-bacteriana contra uma vasta gama de microrganismos patogenicos gram-positivos e gram-negativos, aerõbicos e anaerõbicos.
Quando representa um catião fisiologicamen te aceitável, os catiões adequados incluem os de metais alcalinos (por exemplo de sõdio ou de potássio), os de metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio), os de amino-âcidos (por exemplo lisina e arginina) e bases orgânicas (por exemplo, procaína, fenil-benzilamina, di-benzil-etileno-di-amina, etanol-amina, di-etanol-amina e N-metil-glucosamina).
Quando R2 representa um catião que não ê fisiologicamente aceitável então tais compostos podem ser adequados como intermediários para a preparação e/ou isoladamente de outros compostos desta invenção.
Os ésteres metabolicamente instáveis dos compostos de formula (I) incluem os ésteres de alquilo, por exemple ésteres de alquilo(C^-C^) tais como ésteres metilico, etilico ou isopropílico; ou ésteres de alquenilo, tais como, ésteres aílicos ou alílicos substituidos.
A fórmula geral (I) como representada inclui, pelo menos, 4 estereo-isõmeros e suas misturas e estes podem ser representados pelas formulas (Ia, Ib, Ic e Id).
’ A ligaçao em forma de cunha indica que a • ligação está num plano superior ao do papel. A ligação quebrada
z//zzz in(jiCa que a ligação estã num plano inferior ao do papel.
A configuração apresentada pelo ãtomo de carbono na posição 8 nas formulas Ia e Ib ê referida, daqui em diante, como a configuração P e nas formulas Ic e Id como a confi guração C<
A configuração representada pelo carbono na posição 4 nas fórmulas Ib e Id ê referida, daqui em diante, como a configuração (X e nas fórmulas Ia e Ic como a configuração
P .
Regra geral, nos compostos específicos apresai tados adiante, a configuração P na posição 8 corresponde ao isõmero S e a configuração P na posição 4 ao isómero R.
A configuração X na posição 8 corresponde ao isómero R e a configuração X na posição 4 corresponde ao isõme ro S. A atribuição das configurações R ou S nas posições 4 e 8 foram feitas de acordo com as regras de Cahn. Ingold and Prelog, Experientia 1956, 12, 81.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) são aqueles em que o ãtomo de carbono na posição 8 estã na configuração P . Dentro deste grupo são particularmente preferidos os compostos em que o ãtomo de carbono na posição 4 estã na configuração X .
Um outro grupo preferido de compostos desta invenção são aqueles em que o grupo Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou, mais particularmente, um grupo amino, amino-metilo, metil-amino, hidroxi, hidroxi-metilo, metilo, ciclo-pentilo xi, etoxi, isopropoxi, metoxi, amino-etoxi, fenil-tio, metil-tio ou metil-sulflnilo ou, em conjunto, com o ãtomo de carbono a que estã ligado forma um grupo ceto ou o seu di-metil-cetal.
Um grupo particularmente preferido de compostos de formula (I) são aqueles em que o ãtomo de cnrbono na posição 8 estã na configuração e um ãtomo de carbono na posição 4 estã na configuração X , R^ representa um ãtomo de hidrc génio, R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um catião fisiologicamente aceitável e Rg representa um grupo amino, metil-ami no, amino-metilo, etoxi, metoxi, isopropoxi, amino-etoxi, metil-tio, fenil-tio, metil-sulfinilo, hidroxi ou hidroxi-metilo, e os seus esteres sais e solvatos metabolicamente instãveis.
Os compostos específicos preferidos incluem Ãcido (4S, 8S r 9R, 10S, 12R) -4-metoxi-10- (1-hidroxi-etil) -11-oxo-l-azatriciclo-/ 7.2.0.0 ' _/undec-2-eno-2-carboxílico e seus sais por exemplo, sais de sódio ou de potássio.
Ácido(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-tio-10(1-hidro _ 3 8 _ — xi-etil)-11-oxo-l-azatriciclo/ 7.2.0.0 ' _/undec-2-eno-2-carboxllico e seus sais, por exemplo, sais de potássio ou sódio.
Ãcido(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-sulfinil-10_ 3 8 — (1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-azatriciclo-/ 7.2.0.0 _/undec-2-eno-2-carboxllico e seus sais, por exemplo, sais de potássio ou sódio.
Ãcido (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-azatriciclo /_ 7.2.0.0 ’ __/undec-2-eno-2-carboxílico e seus sais.
Os compostos de acado com esta invenção não apresentam apenas um vasto espectro de actividade anti-bacteriana contra uma vasta gama de microrganismos patogónicos mas possuem também uma resistência muito elevade. a todas as β -lactamases. Os compostos desta invenção são também relativamente estáveis ã de-hidropeptidase renal.
Verificou-se que os compostos desta invenção apresentam níveis adequados de actividade contra as espécies de Straphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium prefrigens e Bacteriodes fragilis.
Os compostos desta invenção podem, assim, utilizar-se para o tratamento de uma variedade de doenças causadas por bactérias patogénicas em seres humanos e animais. Assim, de acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um composto de fórmula (I) para utilização na terapia ou profilaxia de infecçoes bacterianas ou tópicas nos seres humanos ou animais.
De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se a utilização de um composto de fórmula (I) para o fabrico de um agente terapêutico para tratamento de infecçoes bacterianas sistémicas ou tópicas no corpo humano ou animal.
De acordo ainda com outro aspecto desta invenção proporciona-se um método de tratamento do corpo humano ou
não humano para combater infecções bacterianas, método que consiste na administração ao corpo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Os compostos desta invenção podem ser formula dos, para administração por qualquer meio conveniente, para uti lização em medicina humana ou veterinária e esta invenção inclui também, dentro do seu âmbito composições farmacêuticas constituidas por um composto desta invenção adaptado para utilização em medicina humana ou veterinária. Tais composições podem ser apresentadas, para utilização, numa forma convencional com a ajuda de um ou vários veículos ou excipientes adequados. As composições desta invenção incluem aquelas que estão numa forma es pecialmente formulada para utilização parentérica, oral, bucal, rectal, tópica, ou de implante, oftálmica, nasal ou genito-urinaria.
Os compostos, de acordo com esta invenção, po dem ser formulados para utilização em medicina humana ou veterinária para injecções (por exemplo, para injecções intravenosas ou infusão ou para via intramuscular, subcutânea ou via intra-traqueal) e podem ser apresentados em formas unitárias de dosagem, em ampolas, ou outros recipientes de dose unitária, ou recipientes de multi-doses, se necessário, com um conservante adicionado. As composições para injecção podem estar na forma de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, que podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes, solubilizantes e/ou dispersan tes.
Alternativamente o ingrediente activo pode estar na forma de um pó estéril para constituição com um veículo adequado, por exemplo, ãgua estéril, livre de pirogéneos, an tes da utilização.
Os compostos desta invenção podem também apre sentar-se para utilização humana ou veterinária, numa forma ade quada para administração oral ou bucal, por exemplo, na forma de soluções, geles, xaropes, lavagens ou suspensões de boca, ou numa forma de põ seco para constituição com ãgua ou outro veícu . lo adequado antes da utilização, opcionalmente, com agentes a1 romatizantes e colorantes. As composições sólidas tais como pas
tilhas, cápsulas, losangos, pastilhas, pílulas, põs, pastas, grânulos, ou preparações prê-misturadas podem também utilizar-se. As composições sólidas e liquidas para utilização oral podem preparar-se de acordo com os métodos bem conhecidos na especialidade. Tais composições podem também conter um ou vãrios veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem estar na forma sólida ou líquida.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados oralmente, em medicina veterinária na forma de um remédio líquido, tal como uma solução, suspensão ou dispersão do ingrediente activo em conjunto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos desta invenção podem também, por exemplo, ser formulados como supositórios, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais para utilização em medicina humana ou veterinária ou como pessãrios, por exemplo, contendo bases convencionais de pessãrios.
Os compostos de acordo com esta invenção podem ser formulados para administração tópica, para utilização em me dicina humana ou veterinária, na forma de unguentos, cremes, ge les, loções, champôs, pós, (incluindo pós de aspersão) pessãrios, tampões, aspersões, emulsões, aerosõis, gotas (por exemplo, gotas para os olhos, ouvidos ou nariz).
As aspersões de aerosol são convenientemente libertadas a partir de embalagens pressurizadas, utilizando um propulsor adequado, por exemplo, di-cloro-fluoro-metano, tri-cloro-fluor-metano, di-cloro-tetra-fluoro-etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado.
Para administração tópica por inalação, os oom postos de acordo com esta invenção podem ser libertados, para utilização, em medicina humana ou veterinária, por intermédio de um nebulizador.
As composiçoes farmacêuticas para administração tõpica podem conter também outros ingredientes activos tais como corticosteróides ou fungicidas conforme apropriado. As com posições podem conter de 0,01-99% do material activo. Para administração tõpica, por exemplo, a composição contêm, em geral, de 0,01-10%, mais preferivelmente, de 0,01-1% de material activo
- 8 6
x>
Para administraçao sistémica a dose diaria, quando utilizada, para tratamento de adultos humanos está compreendida entre 5-100mg/kg de peso do corpo, de preferência, en tre 10-60mg/kg de peso do corpo, na qual pode ser adminnistrada em uma ou quatro doses diárias, por exemplo, de acordo com as vias de administração e as condições do paciente. Quando a composição inclui unidades de dosagem, cada unidade contém de preferência de 200mg a lg de ingrediente activo. A duração do tratamento será ditada pela velocidade de resposta e nao pelo número arbritrârio de dias.
Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por ciclização de um composto de fórmula (II).
*3 a
Em que o grupo Rga possui o significado atrás definido para Rg ou representa um seu grupo convertlvel, e Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo fosfina, os grupos Rla e R2a representam grupos de protecção hidroxi e carboxilo como definido para R^ e Rg e, se necessário ou desejado, submete-se o composto resultante, antes ou depois de qualquer separa ção nos seus isómeros estereoquímicos, a uma ou várias das operações seguintes:
(a) remoção de um ou vários grupos de protecção.
(b) conversão do grupo Rg& no grupo Rg.
(c) conversão de um composto em que Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de protecção carboxilo num sal de uma ba se inorgânica ou orgânica.
A ciclização de um composto de fórmula (II) em que Y representa um ãtomo de oxigénio efectua-se, convenien9
temente, por aquecimento, na presença de um fosfito orgânico. A reacção efectua-se, de preferência, num solvente ou mistura de solventes a uma temperatura compreendida entre 60°-200°. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos com um ponto de ebulição apropriado, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno ou xileno.
Os fosfitos orgânicos adequados incluem fosfi tos de tri-alquilo fosfito de tri-arilo acíclicos e cíclicos e fosfitos de alquil-arilo misturados.
os fosfitos orgânicos particularmente adequados são os fosfitos de tri-alquilo, por exemplo, fosfito de tri -etilo ou fosfitos de tri-metilo.
A ciclização de um composto de formula (II) em que Y representa um grupo fosfina efectua-se, de preferência num solvente a uma temperatura compreendida entre 40-200°. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos tais como hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, xileno ou tolueno, hidrocarbonetos alifáticos e hidrocarbonetae halogenados tais como di-cloro-metano, clorofórmio e tri-cloro-etano.. Os exemplos de grupos fosfina adequados são tri-aril-fosfinas, por exemplo, tri-fenil-fosfina ou tri-alquil-fosfinas por exemplo tri-t-butil-fosfina.
Os grupos de protecção R^a e hidroxilo e carboxilo podem remover-se por procedimentos convencionais e em qualquer ordem. Mais preferivelmente, contudo, o grupo de protecção R^a hidroxilo ê removido antes da remoção do grupo de protecção carboxilo. A remoção dos grupos de protecção ê um aspecto adicional desta invenção. Os grupos de protecção hidroxilo podem remover-se por procedimentos pedrão bem conhecidos iai.s como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, pã ginas 46-119, Editado por J F W McOmie (Plenum Press, 1973). Quando, por exemplo, R^a representa um grupo t-butil-di-metil-sililo, este pode remover-se por tratamento com fluoreto de tetra-butil-amónio e ãcido acético. Este processo efectua-se, convenientemente, com um solvente tal como tetra-hidrofurano.
Da mesma forma, quando R^a representa um grupo tri-cloro-etoxi-carbonilo este pode remover-se por tratamento com zinco e ãcido acético.
grupo de protecção R2a carboxilo pode também remover-se por processos padrão tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, páginas 192-210, Editado por J F W McOmie (Plenum Press 1973). Quando, por exemplo, R2a representa um grupo aril-metilo, este pode remover-se por procedimentos convencionais, utilizando hidrogénio e um catalizador metálico, por exemplo palãdio. Quando o grupo R2a represen ta um grupo alilo ou alilo substituido então, este ê, de preferência, removido por tratamento com um aceitador alilo na presença de tetraquis(tri-fenilfosfina) palãdio e, opcionalrnente, na presença de tri-fenilfosfina. Os aceitadores alilo adequados incluem aminas estericamente obstruídas tais como terc-butil-amina, aminas secundárias cíclicas tais como morfolina ou tio-morfolina, aminas terciárias tais como tri-etilamina, compostos β -di-carbonilo alifáticos ou ciclo-alifãtícos tais como acetil-acetona, aceto-acetato de etilo ou dimedona, ou ácidos alca nôicos ou os seus sais de metais alcalinos tais como os de ãcido acético, ãcido propiónico ou ãcido 2-etil-hexanoico ou os seus de potássio ou sódio.
Um aceitador alilo particularmente adequado é o ãcido 2-etil-hexanoico e, mais especialmente, os seus sais de sódio ou de potássio.
A reacção efectua-se, de preferência, num sol vente inerte, tal como, um éter, por exemplo, éter di-etílico ou tetra-hidrofurano, um alcanoi, por exemplo, etanol, um éster, por exemplo, acetato de etilo ou um halo-hidrocarboneto, por exemplo, cloreto de metileno ou suas misturas. A reacção efectua-se, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre 0-40°, mais particularmente, à temperatura ambiente.
Os compostos desta invenção em que o grupo R2 representa um catião fisiologicamente aceitãvel podem preparar-se a partir de compostos desta invenção em que R2 representa hidrogénio, por tratamento com uma base adequada. O sal forma-se, cónvenientemente, em solução e depois, se necessário, percipita-se por adição de um não solvente, por exemplo, um solven te aprõtico não polar. Alternativamente o sal de sódio ou de . potássio pode preparar-se por tratamento de uma solução com um 1 composto de fórmula (I) em que R2 representa um ãtomo de hidro- 11 3'.......ΔλΤ*'’
génio com uma solução de 2-etil-hexanoato de sõdio ou de potássio, num solvente não polar, tal como, êter di-etilico. Para a preparação de compostos de formula (I) em que Rg representa um grupo hidroxilo ou hidro-metilo, a reacção de ciclização efectua -se convenientemente, utilizando um intermediário de fórmula (II) em que Rga representa um grupo hidroxilo protegido ou um grupo hidroxi-metilo protegido. Os grupos hidroxilo protegidos adequados incluem éteres tri-hidrocarbil-silílicos tais como o êter tri-metil-silílico ou t-butil-di-metil-sililico. 0 grupo de protecção hidroxilo pode então ser removido, em qualquer fase subsequente, na síntese, por exemplo, ao mesmo tempo que a remoção de um grupo de protecção R^hidroxilo.
Para a preparação de compostos de fórmula (I) em que Rg representa um grupo amina primária ou secundária ou representa um substituinte contendo um tal grupo amina, a ciclização efectua-se, convenientemente, com um intermediário de fórmula (II) em que os grupos amina presentes em Rga estão na forma protegida, por exemplo, como um grupo alil-oxi-carbonilo. 0 grupo de protecção amina pode então ser removido, por procedimentos convencionais. Assim, se, por exemplo, Rga representa um grupo alil-oxi-carbonil-amino, alil-oxi-carbonil-aáino-etoxi ou alil-oxi-carbonil-amino-metilo, este pode converter-se no grupo amino, amino-etoxi ou amino-metilo utilizando as condições descritas atrãs para a conversão de um éster alílico num ãcido car boxilico correspondente.
Os compostos de formula (I) podem converter-se noutros compostos (I). Assim, os compostos de fórmula (I) em qu€ o grupo Rg representa um grupo de protecção carboxilo e Rg representa o grupo SOR^ podem preparar-se por oxidação do composto correspondente de fórmula (I) em que Rg representa o grupo SR^. A oxidação efectua-se, de preferência, utilizando um per-ãcido, por exemplo, um ácido peroxibenzóico tal como ãcido m-cloro-perõxibenzõico, num solvente orgânico, tal como um hidro carboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno. A reacção efectua-se, de preferência, a uma baixa temperatura, por exemplo, compreendida entre -78°C e -20°C.
Os compostos de fórmula (I) em que o grupo Rg e o ãtomo de carbono a que estã ligado representa um grupo ceto
e os grupos R^ e Rg representam grupos de protecção podem prepa rar-se por hidrólise do cetal correspondente da fórmula (I).
Por exemplo, um composto de fórmula (I) em gue Rg e o ãtomo de carbono a que estã ligado representa um di-metil-cetal pode con verter-se na cetona correspondente, por tratamento com sílica na presença de um ãcido aquoso tal como ãcido oxãlico aquoso ou ãcido sulfúrico aquoso. A reacção efectua-se, convenientemente, na presença de um solvente tal como um halo-hidrocarboneto, por exemplo, cloreto de metileno. Os compostos de fórmula (I) em que o grupo Rg representa um grupo hidroxilo podem preparar-se por redução de compostos de fórmula (I) em que o grupo Rg e o ãtomo de carbono a que esta ligado representa um grupo ceto. A redução pode efectuar-se utilizando um agente redutor boro-hidre to, tal como boro-hidreto de sódio, ou um ciano-boro-hidreto de sódio ou um tri-alquil-boro-hidreto, tal como, trisamil-boro-hidreto de lítio ou tri-sec-butil-boro-hidreto de lítio. A reacção efectua-se num solvente tal como um alcanol, por exemplo, metanol ou um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou um hidro carboneto aromático, por exemplo, tolueno. Assim, a redução pode, por exemplo, efectuar-se utilizando boro-hidreto de sódio em metanol aquoso e, mantêm-se, de preferência, o pH do meio da reacção entre 4 e 7, por adição de um ãcido adequado, por exemplo, ãcido cloridrico.
Os compostos de fórmula (I) em que R, representa um grupo de protecção hidroxilo, Rg representa um grupo de protecção carboxilo e Rg representa um grupo alcoxi, por exemplo, metoxi podem preparar-se por O-alquilação do composto de fórmula (I) correspondente em que Rg representa um grupo hidroxilo. A reacção pode efectuar-se utilizando um tri-fluoro-me tano-sulfonato de alquilo apropriado na presença de uma base adequada tal como bis (tri-metil-silil) amida de potássio.
Os compostos de fórmula (II) em que Y = 0 podem preparar-se por tratamento de um composto de fórmula (III) em que o grupo R^& e Rg& possuem os significados dados anteriormente, com um derivado activado do ãcido (IV) , em que Rga po:3 sui os significados atrás definidos.
η y?
a partir de derivados hidroxi correspondente (VI), por meios convencionais para a conversão de grupos hidroxilo em grupos re movíveis.
pio, em que L representa um ãtomo de cloro, pode preparar-se por tratamento de um composto de fórmula (VI) com cloreto de ti onilo, num solvente aprótico tal como dioxano ou tetra-hidrofurano e na presença de uma base orgânica terciária, por exemplo, 2,6-lutidina. Os compostos de fórmula (VI) podem preparar-se a partir da reacção de um composto de fórmula (III) com éster gli oxílico (VII; CHOCO2R2a) άθ preferência, na forma dos seus hidrato ou hemi-acetal. A reacção efectua-se, de preferência, num solvente aprotico tal como tolueno e na presença de uma malha molecular activada.
Os compostos de fórmula (VI) podem, também, preparar-se por redução de compostos de fórmula (XII) em que Y=0. Os agentes redutores adequados incluem zinco/ãcido acético.
Alternativamente, os compostos de fórmula (II) em que Y=0, podem preparar-se por oxidação de um composto de fórmula (VI), utilizando, por exemplo, dióxido de manganês.
Os compostos de formula (III) podem preparar-se por tratamento da azetidinona (VIII) com o ião enolato da cetona (IX).
<?- --
Rla 0 la v H
C CH
CH„ (VIII) (ix)
A reacçao efectua-se, de preferência, a uma baixa temperatura, por exemplo, -78°C num solvente tal como tetra-hidrofurano.
ião enolato da cetona (IX), ê, convenientemente, gerado in situ, por tratamento com uma base adequada tal como bis (tri-metil-silil)amina de lítio.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IIIJ em que R^a representa um ãtomo de hidrogêneo podem preparar-se a partir da reacção da azetidinona (VIII) com o eter enôlico (X) ·
(X)R9=C1_4alkyl
A reacção pode efectuar-se num solvente tal como cloreto de metileno ou acetonitrilo na presença de um éster activado do ãcido tri-fluoro-metano-sulfónico, por exemplo, éster tri-metil-sílico ou um ãcido de Lewis tal como cloreto de estanho (III). Os compostos de fórmula (III) podem, também, pre parar-se por redução de um composto de formula (XI).
( 4
Α redução pode efectuar-se utilizando hidrogê j nio e um catalizador metálico, por exemplo, paládio num suporte adequado, por exemplo, carvão ou alumina. A reacção efectua-se num solvente tal como um éster, por exemplo, acetato de eti lo.
composto de fórmula (XI) pode preparar-se a partir da reacção da azetidinona (VIII) com a cetona (XII) ou com o éster enõlico (XIII) utilizando as condições atrás descritas para a preparação de compostos de fórmula (III) a partir da cetona (IX) e do éster enólico (X).
(XII) (XIII)
Os compostos de formula (III) podem também preparar-se por oxidação do álcool de fórmula (XIV).
em que os grupos R^& e R^a possuem os significados atras definidos. A oxidação pode efectuar-se, utilizando agentes oxidantes convencionais conhecidos na especialidade para a conversão de um álcool secundário, tal como um ciclo-hexanol, numa cetona tal como uma ciclo-hexanona. Assim, por exemplo, a oxidação pode efectuar-se, utilizando cloro-cromato de piridínio ou cloreto de oxalilo e sulfÓxido de di-metilo. As reacções efectuam-se, de preferência, num solvente tal como cloreto de metileno.
ãlcool (XIV) pode preparar-se por redução da cetona insaturada ol P (XI). Esta redução efectua-se, convenientemente, numa reacção de duas fases. A primeira fase é a redução da cetona no álcool, utilizando um hidreto metálico adequado tal como, boro-hidreto de sódio. 0 ãlcool insaturado0^ P resultante, ê em seguida, reduzido ao ãlcool necessário (XIV), utilizando hidrogénio e um catalizador metálico, como atrás descrito para a preparação da cetona (III) a partir da cetona insaturada << p (XI).
Os compostos de fórmula (III) em que Rg& representa um grupo alquil-tio podem preparar-se por tratamento do composto correspondente de fórmula (III) em que Rg& representa um ãtomo de hidrogénio, com uma base de metal alcalina, por exem pio, bis (tri-metil-silil)amida de lítio e um metano-sulfonato de alquil-tio correspondente.
Nesta reacção introduz-se um grupo alquil-tio num ãtomo azoto-N do grupo azetidinona e assim ê necessário utilizar dois equivalentes da base bis (tri-metil-silil)-amida de litio e o metano-sulfonato de alquil-tio correspondente. Se a reacção se efectuar em fases, de tal modo, que o grupo alquil-tio ê introduzido no azoto de azetidinona antes do segundo equi valente da base e do reagente alquil-tio ser adicionados, então a reacção proporciona, predominantemente, um estereo-isõmero na posição 4. Se, contudo, os dois equivalentes da base e ester de alquil-tio são adicionados em conjunto, então a reacção proporciona uma mistura aproximadamente uniforme dos dois estereos-isó meros, na posição 4. 0 grupo alquil-tio no ãtomo de azoto de azetidinona pode remover-se, por tratamento com um nucleofilo adequado, por exemplo, 2-mercaptopiridina na presença de uma base orgânica terciária adicional tal como tri-metil-amina, para 'ύΠτχοΰηττ·. γιό^ί5Λώΐΐτ1<Μίώ>''·'“»ιί1ώΔΑ»-·< <ϊί«(»«ΚΟ«ΤΓ»'®ΚΚ5ί“*·^
proporcionar ο composto necessário de fórmula (III) em que R3 representa o grupo alquil-tio.
Numa modificação deste processo o composto de fórmula (III) em que R^a representa hidrogénio pode ser, primeiro, convertido num derivado N protegido alternativo, por exemplo, o derivado N-triSmetil-sililo, por meios convencionais e, depois, o grupo R3a alquil-tio ê introduzido utilizando as condições atrás descritas seguido da subsequente remoção do grupo N protecção.
Os compostos de fórmula (III) em que o grupo R3a P°ssui ° significado SR^ podem também preparar-se a partir de um composto correspondente em que R^a representa hidrogénio, por intermédio de um derivado halo correspondente. Assim, por exemplo, a reacção de um composto de fórmula (III) em que R3a re presenta hidrogénio com uma base adequada tal como bis(tri-metil -silil)amina de sódio ou litio, num solvente, tal como, hexano e/ou tetra-hidrofurano seguida da reacção com iodo e depois sulfito de sódio proporciona o derivado de iodo correspondente (III;R3a=I).
O tratamento do iodeto com o tiol R^SH em cio reto de metileno aquoso, na presença de uma base adequada, tal como um catalizador de transferência de fase, por exemplo, hidrõ xido de tetra-butil-amõnio, proporciona o composto necessário (in ;R3a“8R^) · álcool de fórmula (XIV) em que R3a represen ta um grupo alcoxi pode preparar-se por reacção do epõxido (XV) correspondente com o álcool R3aOH correspondente na presença de um catalizador ãcido tal como ãcido p- tolueno-sulfõnio.
ãlcool de formula (XIV) em que R_ repredcl senta um grupo azido pode preparar-se por tratamento do epóxido (XV) com uma azida de metal alcalino. A reacção pode efectuar-se num solvente, tal como, alcanol, por exemplo, metanol.
Os compostos de fórmula (III) em que o grupo R3a rePresenta um grupo amino podem preparar-se por redução de um composto de fórmula (III) em que o grupo Rg representa azido. A redução pode efectuar-se utilizando hidrogénio e um catalizador metálico, num solvente, tal como, acetato de etilo.
Os compostos de fórmula (III) em que Rga representa ou contém um grupo amina protegido podem preparar-se a partir do composto amina primaria correspondente, por meios convencionais, por exemplo, por reacção com um cloreto ãcido adequado tal como cloreto de alil-oxi-carbonilo.
álcool de fórmula (XIV) em que Rg& represen ta o grupo NR^Rg em que R? representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), Rg representa um grupo alquilo(C^-C^) pode preparar-se a partir da reacção do epóxido (XV) com a amina RyRgNH correspondente. A reacção efectua-se, de preferência, num solvente, tal como, um alcanol, por exemplo, etanol ou etanol aquoso, na presença de um sal de amónio. 0 ãlcool de fórmula (XIV) em que Rga ê um grupo amina secundária protegida pode preparar-se a partir do grupo amina -NHRg secundária correspondente, por meios convencionais, tal como por exemplo, reacção com um cloreto ãcido adequado, por exemplo, cloreto de alil-oxi-carbonilo.
epóxido de fórmula (XV) pode preparar-se por epoxidação do ciclo-alquino de fórmula (XVI).
Em que R^& possui os significados dados anteriormente. A epoxidação pode, convenientemente, efectuar-se, por tratamento do ciclo-alqueno de formula (II) com um perãcido. Os perãcidos adequa dos incluem ácidos per-benzõicos, opcionalmente, substituídos tais como ãcido per-benzõico ou ãcido cloro-per-benzõico, e ácidos per-alcanoicos tais como ãcido per-acetico e ãcido tri-fluoro-per-acêtico. A reacção pode efectuar-se, num solvente tal como um halo-hidrocarboneto, por exemplo, di-cloro-metano e, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre -30° e +30° C. O ciclo-alqueno de formula (XVI) pode preparar-se por tratamento da tosil-hidrazona (XVII) correspondente,
em que R^& representa um grupo de protecção hidroxilo, com uma base, tal como, di-isopropilamida de metilo ou de butil-lítio ou de litio. A reacção efectua-se, convenientemente, num solvente aprõtico, tal como, um êter, por exemplo, tetra-hidro-furano e a uma temperatura compreendida entre -50°C e O°C.
A tosil-hidrazona (XVII) pode preparar-se, por tratamento do derivado ciclo-hexanona (III),
HgN NH O
Em que R^a representa um grupo de protecção hidroxilo e R^a representa um ãtomo de hidrogénio, com tosil-hidrazida (XVIII), num solvente adequado tal como ãcido acético glacial.
Os compostos de formula (III) em que R^a representa um grupo hidroxilo podem preparar-se a partir de éter silil-enõlico (XIX), por reacção com um perãcido, tal como, ãcido meta-cloro-perbenzõico seguida da hidrólise do éter silil-enõlico e do grupo de protecçõao N-sililo.
éter silil-enõlico pode preparar-se, a partir da cetona correspondente, por reacção com um halo-alquil-silano na presença de uma base forte tal como bis(tri-metilsilil)amida de potássio ou litio.
A cetona (XX) pode preparar-se a partir da reacção da azetidinona N-protegida (XXI) com o éter enõlico (X) na presença de um éster activado do ãcido tri-fluoro-metil-sulfõnico, por exemplo, o éster tri-metilsilílico ou de um ãcido de Lewis tal como cloreto de estanho (III).
Rla°
C CH_
CH-,
-N - SÍ(R9)3 (XXI)
A azetidinona N-protegida pode preparar-se a partir da azetidinona (VIII) por reacção com um halogeneto de tri-hidrocarbil-sililo apropriado, na presença de uma base orgânica terciária, tal como, tri-etil-amina e num solvente aprótico por exemplo, di-cloro-metano.
Em qualquer das fórmulas (I) e (XX) atrãs apresentadas, quando existe um ãtomo de carbono assimétrico e não ê apresentada qualquer configuração especifica, então a fórmula inclui todas as configurações possíveis.
Os estéreo-isómeros específicos dos compostos de fórmula (I) e, como definidos nas fórmulas Ia, lb, Ic e Id, essencialmente livres dos outros estereos-isómeros, podem preparar-se utilizando os processos gerais atras descritos, partindo do estero-isômero apropriado de fórmula (III).
Os processos atrás descritos para a preparação dos compostos de fórmula (III) proporcionam, em geral, uma mistura de estereo-isómeros.
Os estereo-isómeros individuais dos compostos de fórmula (III) podem separar-se, entre si, por técnicas conven cionais, tais como, cristalização fraccionada ou, mais particularmente, por cromatografia de coluna, utilizando, por exemplo, uma coluna de sílica, como apresentado nos exemplos relevantes.
Os compostos de fórmula (III) (XI) e (XIV) sao novos compostos e estes compostos e os seus estereo-isómeros individuais formam um outro aspecto desta invenção. Alternativamente a síntese pode efectuar-se a partir de uma mistura de dois ou mais estereo-isómeros de fórmula (III) e separação do estereo -isómero necessário específico, por técnicas convencionais noutra fase da síntese. Assim,os compostos podem separar-se por cristalização fraccionada e/ou cromatografia de coluna.
Pode ser necessário, na síntese dos compostos de fórmula (I) ou dos seus intermediários, proteger grupos funcionais com o grupo Rg. Os passos de protecção e desprotecção são convencionais e estão dentro do âmbito desta invenção. Quando, por exemplo, o grupo ê um amina primária ou secundária ou contém um tal grupo então pode ser desejável proteger este, durante a síntese, utilizando grupos de protecção de azoto convencionais .
ÍL
-ií***
Os compostos de fórmulas (VIII), (IX), (X), (XII) e (XIII) são compostos conhecidos ou podem preparar-se por métodos anãlogos aos utilizados para os compostos conhecidos.
Para uma melhor compreensão desta invenção apresentam-se os exemplos seguintes, a título de ilustração apenas.
Nas preparações exemplos, excepto se estabelecido de outro modo:
Os pontos de fusão (p.f.) determinaram-se num aparelho Gallenkamp p.f. e não estão corrigidos. Todas as temperaturas se referem a °C.
espectro de infra-vermelhos mediu-se em soluções de clorofõrmio-dl num instrumento FT-IR. Registou-se o es pectro de ressonância magnética de protão (1H-RMN) a 300MHz como soluções em cIorofõrmio-d^. Os desvios químicos (8 ) são referidos em ppm, no campo descendente, a partir de Me^Si utilizado como padrão interno, e estão assinalados como simpletos (s), dupletoá^de dupletos (dd) ou multipletos (m).
A cromatografia de coluna efectuaou-se em gel de sílica (Merck AG Darmstadt, Alemanha).
Secaram-se as soluções sobre sulfato de sódio anidro.
Petrol refere-se a éter de petróleo, p.e.
40-60°C.
cloreto de metileno foi destilado, de novo, sobre hidreto de cãlcio; re-destilou-se o tetra-hidrofurano sobre sódio; re-destilou-se o éter etílico sobre sódio; re-destilou-se o xileno sobre pentõxido de fósforo e secou-se o acetato de etilo sobre malha molecular activada.
Utilizam-se as abreviações seguintes nos quadros e texto:
EA = acetato de etilo; CH = ciclo-hexano; P = éter de petróleo 40-60°C; THF = tetra-hidrofurano; MC = cloreto de metileno; EE = = éter etílico; Tlc refere-se a cromatografia de camada fina em placas de sílica.
Intermediário 1 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil7~4-((R)-21-(11-oxo-ciclo-hexil)7~azetidin-2-ona (la) e (3S,4R)-3-/~~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((S)-2'-(1'-oxo-ciclo-hexil )_/azetidin-2-ona (lb)
Método A
Dissolveu-se 1-tri-metil-sililoxi-ciclo-hexeno (llg) em cloreto de metileno (400ml) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se (3R,4R) -4-acetoxi-3((R)-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-2-azetidinona (9,28g; intermediário A) à solução, agitou-se a mistura a 23°C e adicionou-se tri-fluoro-metano-sulfonato de tri-metil-sililo (0,66g).
Agitou-se a mistura, sob atmosfera de azoto, durante 2 horas e, em seguida, verteu-se numa solução gelada a 1% de hidrogeno-carbonato de sódio (300ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua (300ml) e solução salina (300ml). Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso obtido, depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, (gradiente de eluição com EE/P) para proporcionar o composto em epígrafe (la; 2,6g) como um sólido branco p.f. 70-80° (t.l.c. P/EA 4/6; RF 0,5) e o composto em epígrafe (lb; 2,63g) como um sólido branco p.f. 100°C (t.l.c. P/EA 4/ /6; Rf 0,45).
Método B
Adicionou-se uma solução 1M de bis(tri-metil-silil)amida de lítio em hexano (250ml) a tetra-hidrofurano (250ml), agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto, arrefeceu-se a -78° e adicionou-se ciclo-hexanona (15,2g) durante 20 minutos. Permitiu-se que a temperatura se elevasse ate -55° durante 10 minutos e, a seguir arrefeceu-se a mistura a -78° durante 40 minutos. Adicionou -se intermediário A (34g) e agitou-se a mistura resultante, durante 30 minutos, a -78°. Verteu-se a mistura de reacção numa solução saturada de cloreto de amónio (200ml) e extraiu-se a mis tura resultante com acetato de etilo (3 x 200ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina, secaram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do
resíduo oleoso (gradiente de eluição com CH/EA para proporcionar o composto em epígrafe (la; 11,6g) como um solido branco p.f. 70-80° e o composto em epígrafe (lb: 12g) como um sólido branco p.f. 110°C.
Utilizando o método A preparaou-se (3S,4R)-3-/—(R)-l-(t-butil-di-metil)sililoxi)-etil_/-4-(S)-6 * -(1'-oxo-ciclo-hex-2’-enil)-azetidin-2-ona (lc; 12,7g), p.f. 125°C, a partir de 2-tri-metil -sililoxi-ciclo-hex-l,3-di-eno (19,2g) e intermediário A (14,34 g), com excepção de gue o tempo de reacção era de 18 horas e que o produto cristalino foi obtido, a partir do resíduo oleoso, por cristalização de EE/P e não por purificação cromatografica. Utilizando o método B:
Prepararam-se(3S,4R)-3-/—(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil_/ -4-((S)-2’-((R)-6'-metil-1'-oxo-ciclo-hexil))azetidin-2-ona (ld; 0,5g) p.f. 117° e uma mistura (intermediário le; 3,15g) de (3R, 4r)-3-/—(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil_/-4-((S)-2'-((S)-6'-metil-1'-oxo-ciclo-hexil))azetidin-2-ona e (3R,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil_7“4-((R)-2'-((S)-6'-metil-1' -oxo-ciclo-hexil))-azetidin-2-ona, a partir do intermediário A (14,35g) e 2-metil-l-oxo-ciclo-hexano 13,2g.
(3S, 4R) “3-/ (R) -1- (t-butil-di-metil-sililoxi) etil_/-4- ((S)—2'—
-(6'-6'-di-metoxi-1'-ciclo-hexil))azetidin-2-ona (lf; 0,97g) a partir do intermediário A (l,8g) e 2,2-di-metoxi-l-oxo-ciclo-exano (2,0g), com excepção de que os eluentes de cromatografia foram EE e P.
(3S,4R)-3-/~(R)-l-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((R)-6'-(2-metoxi-l'-oxo-ciclo-hex-21-enil)) /azetidin-2-ona (lg) e ( 3S,4R)-3-/ (R)-1-(t,butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((S)-5'-(
21-metoxi-1'-oxo-cíclo-hex-2'-enil)) /azetidin-2-ona (lh)
Adicionou-se 2-metoxi-2-ciclo-hexanona (11,9g) , gota a gota, a uma mistura agitada de tetra-hidrofurano anidro (200ml) e uma solução IM de bis(tri-metil-silil)amida de lítio em hexano (200 ml) arrefecida a -78° e sob atmosfera de azoto. Manteve-se a . temperatura a -78° durante mais 30 minutos, adicionou-se intermediário A (15g) e manteve-se a mistura .. de reacção a -78°
durante mais 15 minutos. Verteu-se a mistura de reacção numa solução saturada fria de cloreto de amónio (lOOml) e em seguida extraiu-se com éter. Lavou-se a camada orgânica com uma solução fria a 1% de ãcido clorídrico (50ml) e com uma solução saturada fria de hidrogeno-carbonato de sódio, secou-se e evaporou-se em seguida sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo numa quantidade mínima de acetato de etilo e adicionou-se éter de petróleo para proporcionar o composto em epígrafe (lH;7,9g) como um sólido branco p.f. 170° (t.l.c. Rf 0,25; CH/EA 4/6). Evaporaram-se os licores mãe sob pressão reduzida e submeteram-se a cromatografia intermitente para proporcionar o composto em epígrafe (lg; 2,9g) (t.l.c. Rf 0,20; CH/EA 4/6).
(3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-buti1-di-metil)sililoxi)etil /-4-((R)-6 * - (2,7etoxi-l'-oxo-ciclo-hex-2,-enil)) 7azQti<3-in“,2“ona (ϋ) θ (3 S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((S)—6,—(2*— -etoxi-1’-oxo-ciclo-hex-2’-enil) 7azetidin-2-ona (lj)
Adicionou-se uma solução de 2-etoxi-2-ciclo-hexanona (24g) em tetra-hidrofurano anidro a uma mistura de tetra-hidrofurano anidro (160ml) e uma solução 1M de bis-(tri-metilsilil)-amida de lí tio em hexano (200ml) arrefecida a -78° e sob atmosfera de azoto e manteve-se a mistura resultante a -78° durante 1 hora. Adicionou-se, em seguida uma solução do intermediário A (26,3g) em tetra-hidrofurano (80ml) durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução saturada fria de cloreto de amónio (320ml) e, em seguida uma solução a 10% de ácido clorídrico (70ml). Extraiu-se a mistura resultante com éter (3 x 150ml), lavou-se com ãcido clorídrico a 10% frio (50ml), solução salina e, depois secou-se. A remoção do solvente, sob pressão reduzida, proporcionou um resíduo oleoso que se purificou por cromatografia intermitente (eluentes CH/EA) para proporcionar uma mistura 1:1 dos compostos em epígrafe (20g) e o composto em epígrafe puro (lj; l,3g) (t.l.
c. Rf 0,36; CH/EA 1/1). Dissolveu-se a mistura numa quantidade mínima de acetato de etilo, diluiu-se com ciclo-hexano e arrefeceu-se para proporcionar o composto em epígrafe (li; 4g) como um sólido branco (t.l.c. Rf 0,38; CH/EA 1/1).
Intermediário 1K (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-((R)-2-(1* -oxo-ciclo-hexil) /-azetidin-2-ona e (3S,4R)-1-(t-butil-di-metil -sililoxi)etil /-4-((S)-21-(11-oxo-ciclo-hexil) 7azetidin-2-ona.
Dissolveu-se 1-tri-metil-sililoxi-ciclo-hexano (llg) em cloreto de metileno (400ml), sob atmosfera de azoto. Adicionou-se (3R, 4R)-4-acetoxi-3-((R)-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-2-azetidinona (9,28g; intermediário A) à solução, agitou-se a mistura a 23° e adicionou-se tri-fluoro-metano-sulfonato de tri-metil-sililo (0,66g). Agitou-se a mistura, sob atmosfera de azoto, duran te duas horas e, em seguida, verteu-se uma solução gelada a 1% de hidrogeno-carbonato de sódio (300ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua (300ml) e solução salina (300ml). A evaporação do solvente, sob pressão reduzida, proporcionou uma mistura dos compostos em epígrafe como um Óleo.
Intermediário 2 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (R)-2' -((S)-6'-metoxi-l*-oxo-ciclo-hexil)) /azetidin-2-ona (2a) e (3S, 4R) -3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4~/~(R)-2*-((R)-61-metoxi-l1-oxo-ciclo-hexil) / _/ azetidin-a-ona (2b)
Adicionou-se 10% de paladio em carvão (l,8g) a uma solução de intermediário (lg; 2,2g) em acetato de etilo e hidrogenou-se a mistura a 1 atmosfera durante 2 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e evaporou-se o filtrado, sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso (eluentes EA/CH 9/1) para proporcionar o composto em epígrafe 2a (0,6g) (t.l.c. Rf 0,8; EA/CH 9/1) como um óleo branco claro. Eluição posterior proporcionou o composto em epígrafe 2b (l,lg) (t.l.c. Rf 0,4; EA/CH 9/1)como um óleo.
De uma forma semelhante:
Obteve-se (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil_/-4-((S)-6'-metoxi-l'-oxo-ciclo-hexil))_7azetidin-2-ona (2c;2,lg) , a partir do intermediário lh (2,2g);
• (3S,4R)-3-/~ (R)-l-(t-butil-di-meril-sililoxi)etil)-4-((R)-2'~ • — . -((S)-6’-etoxi-1'-oxo-ciclo-hexil))_/azetidin-2-ona (2d; 0,95g)
(t.l.c. Rf 0,57; eluentes EA/CH 1/1) e (3S,4R)-3-/ (R)-1-(butil-di-metil-sililoxi)etil_/-4-((R)-2’-((R)-6'-etoxi-l-oxo-ciclo-hexil))_/azetidin-2-ona (2e; 3g) (t.l.c. Rf 0,35, eluentes EA/ /CH 1/1) a partir do intermediário li (4,4g).
Intermediário 3 (3S,4R) -3-/ (R) -1- (t-butil-di-metil-sililoxi)etil ~/-4~ ((R) -2' -(l-oxo7Ciclo-hexil)) 7-l~metil-tio-azetidin-2-ona.
Dissolveu-se o intermediário la (9,56g) em tetra-hidrofurano ( 60ml), sob atmosfera de azoto, e arrefeceu-se a -78°C. Adicionou -se bis(tri-metil-silil)amida de lítio (32,3ml de solução IM em hexano), durante 8 minutos, a partir de um funil de conta gotas e agitou-se a reacçao a -78 C durante 30 minutos. Adicionou-se metano-sulfonato de metil-tio (4,Q8g), manteve-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e, em seguida, aqueceu-se a -30°C. Adicionou-se éter etílico (20ml) e manteve-se a mistura a -30°C durante 30 minutos e verteu-se numa solução saturada de cloreto de amõnio (lOOml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução a 1% de ãcido clorídrico frio (2 x 50ml) e, em seguida, com solução salina (50ml). Fez-se a cromatografia do õleo obtido, depois da evaporação do solvente orgânico, (eluentes E/P), para proporcionar o composto em epígrafe (5,15g).
IV (CDC1,)V (cm-1) 1765 ( P-lactam), 1709 (c=0), 2850 e 1300 (-s-ch3)
Intermediário 4 (3S,4R)-3-/~(R) -1- (t-butil-di-metil-sililoxi) etil /-4-((R)-2'- ((
S)-61-metil-tio-11-oxo-ciclo-hexil)) 7~l~mgtil-tio-azetidin-2-ona.
Arrefeceu-se uma solução IM em hexano de bis(tri-metilsilil)amida de lítio (18ml) a -78°C e adicionou-se uma solução do intermediário 3 (5,15g) em tetra-hidrofurano (20ml) durante 4 minutos Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos e adicionou-se o metano-sulfonato de metil-tio (2,27g). Manteve-se a mistura de
reacção a -78°C durante 30 minutos e em seguida a -30°C durante 10 minutos. Adicionou-se éter dietílico (50ml) e verteu-se a mis tura numa solução saturada de cloreto de amónio (200ml). Lavou-se a camada orgânica com acido clorídrico a 1% frio (2 x lOOml) e, em seguida, com solução salina (lOOml). Secou-se a camada orgânica, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia intermitente (eluentes EE/P) para se obter o composto em epígrafe (3,72g) como um óleo amarelo.
IV (CDCIJ _ (cm1) 1757 (P -lactam) , 1699 (C=0)
IU3.X
Intermediário 5 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-((S)-21((R)-6 *-metil-tlo-11-oxo-ciclo-hexil))-l-metil-tio-azetidin-2-ona (5a) e (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-metil-sililoxi-etil /-4((S)-2*-((S)-6*-metil-tio-11-oxo-ciclo-hexil)-1-metil-tio-azetidin-2-ona (5b).
Arrefeceu-se uma solução IM em hexano de bis(tri-metilsilil)amida de lítio (18ml) a -78°C, sob atmosfera de azoto, e adicionou-se uma solução do intermediário lb (2g) em tetra-hidrofurano (20ml).
Durante a adição a temperatura subiu a -70°C. Manteve-se a mistura de reacção, sob agitação, a -78° durante 30 minutos, em seguida adicionou-se, cuidadosamente, metano-sulfonato de metil-tio (2ml) durante 5 minutos. Depois de agitação durante mais 15 minutos permitiu-se que a mistura aquecesse a -30°C durante 1 hora e, em seguida, diluiu-se com êter di-etllico anidro (40ml ). Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução fria a 1% de ácido clorídrico (2 x 50 ml) e, em seguida, com solução salina (50ml) e secou-se. Evaporou-se a camada orgânica e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluida com êter de petrõleo/êter di-etílico) para proporcionar o composto em epígrafe 5a (lg) (t.l.c. Rf = 0,7 eluentes P/EE 3/7).
Uma eluição posterior proporcionou o composto em epígrafe 5b (0,844g) como um óleo amarelo (t.l.c. Rf 0,35 eluentes P/EE 3/7).
i
Intermediário 6 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-((R)-2'((S)-61-metil-tio-1*-oxo-ciclo-hexil))azetidin-2-ona 6a.
Adicionou-se 2-mercaptopiridina (l,63g) e tri-etil-amina (l,49g) a uma solução do intermediário 4 (5,60g) em cloreto de metileno, sob atmosfera de azoto, e arrefeceu-se a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 23°C durante 2 horas e depois verteu-se em ãcido clorídrico a 2% frio (200ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãcido clorídrico diluido (2 x 200ml) e depois com âgua (2 x 200ml). Purificou-se o resíduo obtido, depois de evaporação do solvente, por cromatografia intermitente (eluentes EE/ /P) para proporcionar o composto em epígrafe 6a (3,87g) como um õleo amarelo claro.
RMNl H(CDClg) ppm. Hg 2.88(dd), H4 4.16(m).
De uma forma semelhante preparou-se (3S,4R)-3-((R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil-4-((S)-2’-((S)-6’-metil-tio-1*-oxo-ciclo-hexil) ) azetidina-2-ona (6b; 0.6g) RMNl H(CDClg) ppm. Hg 2.70 (m) H^ 3.68 (dd), a partir do intermediário 5b (0,48g) e (3S,4R) -3-/—(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil_/-4-((S)-2 * -((R)-6 * -metil-tio-1’-oxo-ciclo-hexil))-azetidin-2-ona (6c; 0,5g) RMN-1H (CDClg) ppm Hg 2,73 (m), H^ 3,59(dd) a partir do intermediário 5a (0,7g).
Intermediário 7 (3S,4R)-1-(t-butil-di-metil-silil-4-acetoxi-3/—(R)-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7“azetidin-2-ona.
A uma solução gelada, agitada da (3S,4R)-4-acetoxi-3-((R)-t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-2-azetidinona (112g) em di-cloro-metano (800ml), adicionou-se t-butil-di-metil-cloro-silano (73g) e tri-etil-amina (80ml). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 20 horas depois lavou-se com ãgua (11) e solução salina (300ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar um óleo (160g) que se dissolveu numa mistura de ciclohexano/acetato de etilo (95/5) (1600ml) e tratou-se com gel de silica (480g). Agitou-se a suspensão durante 15 minutos filtrou- 31 -
-se. Lavou-se o solido com ciclo-hexano/acetato de etilo (95/5: :4,81) e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto em epígrafe (HOg) como um õleo amarelo pálido. (Rf = 0,85 Petrol/ /éter di-etílico = 2/1).
IV(CDC1Q)V (cm1): 1747(C=0) •3 IUclX
Intermediário 8 (3S,4R)-1-(t-butil-di-metil-silil-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxl)etil /-4-/21-(l1-oxo-ciclo-hexil) 7azetidin-2-ona
Adicionou-se cloreto de estanho (III) (35,4ml), gota a gota, a acetonitrilo (400ml) agitado, sob atmosfera de azoto a -40°C, e eliminou-se um sólido branco formado em conjunto com os fumos brancos, por fluxo de azoto. Permitiu-se que a temperatura da suspensão obtida se elevasse a -10°C e depois adicionou-se uma solução de 1-tri-metil-sililoxi-ciclo-hexano (60,6ml) e do inter mediârio 7 (llOg) em acetonitrilo (300ml), durante 10 minutos. Agitou-se a solução amarela a 0°C durante 10 minutos e depois verteu-se numa mistura agitada, gelada de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sõdio (1 1), éter di-etílico (11) e gelo (500g). Separou-se a camada orgânica, lavou-se, de novo, com hidróxido de sõdio (500ml) e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de amõnio, secou-se e evaporou-se para proporcionar um sólido amarelo (117,7g). Dissolveu-se o sólido a 40°C em isopropanol (300ml) e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente, adicionou-se ãgua (300ml), lentamente, sob agitação para obter um solido que se agitou a 0°C durante 30 minutos e depois se filtrou, se lavou com uma mistura 1 para 1 de isopropanol/ãgua (lOOml) e secou-se sob vãcuo a 40°C durante 15 horas para proporcionar o composto em epígrafe (76g) como uma mistura de isómeros 2’R e 2’S e numa proporção de 70% para 30% (a proporção entre os dois isõmeros determinou-se por HPLC utilizando hexano/etanol (99/1) como eluente).
• Intermediário 9 • (3S,4R)-1-(t-butil-di-metil-silil)-3-/, (R)-1-(t-butil-di-metil- 32 βί*·*
-sililoxi)etil /-4-/ 6'- (l·1-tri-me til-si li loxi-cic lo-hex-1'-en.il ) /azetidin-2-ona
Adicionou-se uma solução IM de bis (tri-metil-silil)amida de lítio em hexano (70ml) a tetra-hidrofurano (150ml), agitou-se a mistura, sob atmosfera de azoto, arrefeceu-se a -70°C e depois adicionou-se uma solução do composto do intermediário 8 (15,5g) em tetra-hidrofurano (70ml), durante 20 minutos. Agitou-se a solução obtida durante 30 minutos e depois adicionou-se cloro-tri-metil-silano (lOml), durante 10 minutos. Permitiu-se que a temperatura de reacção se elevasse a -20°C e em seguida verteu-se a mistura numa solução saturada de cloreto de amónio (500ml) e extraiu-se a mistura resultante com éter di-etílico (300ml). Lavou-se a camada orgânica com ãgua (200ml), uma solução gelada a 2% de ãcido clorídrico (300ml), solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e solução salina, secou-se e evaporou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar o composto em epigrafe como uma mistura de isómeros 6'R e 6’S.
Intermediário 10 (3S,4R)-3-/~(R)-1(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4~/~(R)-/2'-((S)-61-hidroxi-l-oxo-ciclo-hexil) /azetidin-2-ona.
Dissolveu-se o composto do intermediário 9 a -10°C, em di-cloro-metano (300ml) e tratou-se com hidrogeno-carbonato de sódio (2,85g). Ã suspensão obtida, adicionou-se ãcido 3-cloro-peroxibenzõico (8,5g), porção a porção, durante 30 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante 1 hora e, depois, aâicionou-se sulfito de sódio (5g). Depois ãe agitação durante 30 minutos filtrou-se o sólido e lavou-se com dicloro-metano (lOOml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa a 3% de sulfito de sódio (lOOml) e, em seguida, com uma solução aquosa gelada a 3% de hidrogeno-carbonato de sódio (3 x 150ml) e ãgua, secou-se e evaporou-se, para proporcionar um óleo amarelo que se dissolveu em metanol (250ml), Adicionou-se fluoreto de potássio (6g) e agitou-se a solução obtida, â temperatura ambiente, durante 30 minutos e, depois, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amónio (500ml) e ex- 33 -
traiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (3 x 200ml).
Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina, secaram-se e evaporaram-se para proporcionar uma espuma branca (12g). A cristalização a partir de uma mistura de petrol e éter di-etílico (8/2) (25ml) proporcionou o composto em epígrafe (4,4g) como um sólido branco p.f. 145-147°C.
IV(CDCl,)V (cm-1) : 3501(OH) , 3414(NH), 1763(C=0), 1713 (C=0)
IUclX
Intermediário 11 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil /-4/ (R)-2'-((S)6-tri-metil-silil-oxi-11-oxo-ciclo-hexil)azetidin-2-ona.
Dissolveu-se o composto do intermediário 10 (4,4g) em di-cloro-metano seco (lOOml) â temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de tri-metil-sililo (7,5ml) e, em seguida, tri-etil-amina (11 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora, e depois, verteu-se em ãgua (200ml). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com ãgua (2 x 200ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo amarelo contendo vestígios de tri-etil-amina. Dissolveu-se o óleo em metanol (lOOml), adicionou-se gel de sílica (lOg) e agitou-se a suspensão durante 1 hora e depois filtrou-se. Lavou-se o gel de sílica com acetato de etilo (2 x 200ml) e evaporaram-se as camadas orgânicas combinadas, sob pressão reduzida, a 25°C. Dissolveu-se o óleo obtido com acetato de etilo (150ml), lavou-se com solução salina, secou-se e evaporou-se para proporcionar uma espuma amarela â qual se fez a cromatografia em gel de sílica utilizando uma mistura de petróleo e êter di-etílico (1/1) como eluente (Rf) 0,25), para proporcionar o composto em epígrafe (3,5g) como uma espuma branca.
IV (CDCl-) V_ (cm-1): 3418 (NH), 1755(C=0) 1717 (C=0)
IUclX
Intermediário 12 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-sililoxi)etil /-4-/~(R)-l1-(4-metil -fenil-sulfono)hidrazono /-ciclo-hex-21-il /-azetidin-2-ona (12 • a) e (3S,4R)-3-/—(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ / ; 34 <
^.«/^.araassi» **
çsse3*3rSí.t3BC«WS-í (S)—1* -(4-metil-fenil-sulfono)hidrazono /ciclo-hex-21-il· /-azetidin-2-ona(12b).
A uma solução do intermediário (1K 12,lg) em ácido acético glacial (120ml) adicionou-se tosil,hidrazida (6,9g), ã temperatura ambiente. Agitou-se a reacção durante 3 horas, depois diluiu-se com di-cloro-metano (250ml) e lavou-se com solução salina (2 x x 250ml), e depois com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio até um pH de 7, e, de novo, com solução salina (2 x 150 ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente sob pre ssão reduzida. Agitou-se a espuma obtida com éter di-etílico (60ml) durante 2 horas â temperatura ambiente para proporcionar o composto em epígrafe 12b como um pó branco, depois de filtração e secagem sob vácuo (6g; p.f. 187-189°C; t.l.c. éter di-eti lico Rf=0,13).
IV (CDCl-)V (CM1) 3416 (N-H), 330.4 (NNHSCU), 1753 (lactam), 1599 3 max z (C=N; C=C)
Concentrou-se a camada orgânica que continha o composto em epígrafe 12a, na presença de uma pequena quantidade do composto em epígrafe 12b,(por t.l.c.), e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente (eluente éter di-etílico/êter de petróleo 7: :3) para proporcionar o composto em epígrafe 12a como um põ bran co (7,6g; p.f. 95-96°C; t.l.c. éter di-etílico Rf-0,37).
IV (CDC1O)V (cm1) 3410(N-H), 3306(NNHSCL·), 1755(lactam),1599 (c-N? e=e)
Intermediário 13 (3S,4R)-3-/~(R)-1- (t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-/~~(S)-3*-ciclo-hex-11-enil /-azetidin-2-ona.
Adicionou-se uma solução do intermediário (12a, l,12g) em tetra-hidrofurano anidro (20ml), lentamente, a -40°C, a uma solução agitada de di-isopropil-amida (preparada a partir de di-isopropil-amida anidra (l,35ml) e de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano (5,7ml). Aqueceu-se a reacção, lentamente, a -20°/O°C e manteve-se a -20°/0° durante 1 hora. Adicionou-se a mistura de reacção a uma solução prê-arrefecida a 5% de ãcido clorídrico
(20ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 40ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução de 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (20ml) e solução salina (20ml), secou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente (eluente éter di-etílico/êter de petróleo 1/1) para proporcionar o composto em epígrafe como um pó branco (0,45g, p.f. 104-106°C; t.l.c. éter di-etílico Rf=0,73).
IV(CDC1-)V (CM1) 3416(N-H), 1753 (lactam), 1603(C=C)
O JJlclX
Intermediário 14 (3S,4R) -3-/ (R)-1- (t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (1Ή,2' S,3'R)-1'^-epoxi-ciclo-hex-l1-il /-azetidin-2-ona
Adicionou-se uma solução de ãcido meta-cloro-perbenzôico (3,76g; ensaio 55%) em di-cloro-metano (50ml), gota a gota, a 0°C, a uma solução do intermediário 13 em cloreto de metileno (50ml). Aqueceu-se a solução a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Adicionou-se a mistura de reacção a uma solução a 2% de sulfito de sõdio (50ml), lavou-se com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (2 x 50ml) e solução salina (50ml). Secou-se a solução e evaporou-se o solvente. Purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente (eluente acetato de etilo/ciclo-hexano 3/7) para se obter o composto em epígrafe como um pó branco (l,35g? p.f. 134-136°C; t.l.c. êter di-etllico Rf= =0,3).
IV(CDCl-)V _ (cm1) 3413(N-H), 1757 (Lactam) j max
Intermediário 15 (3S,4R)-3/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi) /-4-/ (R)—61 — ((S) — -21-azldo-11(R)-hidroxi-ciclo-hex-61-il) /azetidin-2-ona
A uma solução de intermediário 14 (l,5g) em metanol (150ml), sob atmosfera de azoto, adicionou-se sulfato de magnésio hepta-hidra tado (l,135g) e azida de sõdio (0,8g). Fez-se refluxo da mistura resultante, durante a noite, verteu-se em água (150ml) e extraiu-se com di-cloro-metano (3 x 150ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (l,49g), p.f. 124-125 C i t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 3/7 (Rf 0,68);
IV:V (CDC1-) 3600, 3416, 2101, 1755 cm1
IUclX «j
Intermediário 16 (3S,4R)-3/ R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (R)-61-(( S)-21-azido-11-oxo-ciclo-hex-61-il) 7azetidin-2-ona
A uma mistura de cloro-cromato de piridinio (6,67g) em di-cloro-metano seco (50ml), sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução do intermediário 15 em di-cloro-metano (200ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se através de florisil e evaporou-se a solução resultante, sob press são reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (1/1) como eluente para proporcionar o composto em epigrafe (4g;
p.f. 134-135°C dec; t.l.c. éter di-etílico Rf 0,68);
IV:V e (CDC1q) 3416, 2104, 1759, 1720cm1 ΙΪ13.Χ o
Intermediário 17 (3S,4r)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (R)-61((S)-21-aliloxi-carbonil-amino-11-oxo-ciclo-hex-61-il) J/azetidin -2-ona.
Dissolveu-se o intermediário 16 (4g) em acetato de etilo (300ml), adicionou-se 10% de paládio em carvão (3g) e hidrogenou-se a mis tura a 3 atm durante 2 horas. Adicionou-se mais uma quantidade do catalisador (lg) e continuou-se a hidrogenação durante 2 horas. Filtrou-se a mistura através de enchimento de celite e tratou-se a solução resultante com cloroformiato de alilo (l,7g) e piridina (l,12g). Manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 30 minutos â temperatura ambiente e, depois, verteu-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio (350ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução a 1% de ãcido clorídrico (2 x 150ml), e depois com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (2 x 150ml) e solução salina (200ml), secou-se e evaporou-se no vãcuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente numa coluna de sílica, utilizando uma mistura ciclo /
-‘OUsj^
s*Xi3!-J»m»tãX3 «W
-hexano/acetato de etilo (1/1) para se obter o composto em epígrafe como um õleo (2g; t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 3/7 Rf=0,4).
IV: V (CDCl-) 3414, 1765, 1709 cm1;
IuciX «5
Intermediário 18 (3S,4R)-3-/ (R)-11-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (1S,2 R,6R) -l,l-hidroxi-2l,-ciano-ciclo-hex-6l,-il 7azetidin-2-ona
Dissolveu-se o intermediário 14 (2,4g) numa mistura de di-metil-formamida (80ml) e ãgua (40ml), adicionou-se cianeto de potãsi sio (lg) e aqueceu-se mistura a 60°C durante 8 horas, diluiu-se com éter (150ml) e lavou-se duas vezes com ãgua (150ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar um õleo branco que se purificou por cromatografia intermitente em gel de sílica (eluente êter/acetato de etilo 8/ /2 Rf=0,4) para proporcionar o composto em epígrafe (l,7g) como um solido branco.
IVÍcm”1): 3611 (OH), 3416 (NH) , 1755 (CO) ;
Intermediário 19 (3S,4R)-3-/ (R)-11-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7“4-/~(1”R,2 R,6R) -111-hidroxi-2- (aliloxi-carbonil-amino-etil) ciclo-hex-6-il 7~azetidin-2-ona.
Dissolveu-se o intermediário 18 (l,7g) em ãcido acético (15ml) e adicionou-se diõxido de platina (40mg), hidrogenou-se a mistura (1 atm) durante 3,5 horas, depois filtrou-se num enchimento de celite e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se de novo o resíduo com di-cloro-metano seco (80ml) a 0°C, adicionou-se N-etil-piperidina (l,8ml) e cloroformiato de alilo (0,55ml) e agitou-se a mistura resultante durante 6 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão redizLda, para proporcionar um material bruto que se dissolveu, de novo, com aceto de etilo • (lOOml) e se lavou 2 vezes com solução salina (50ml). Secou-se • a camada orgânica e evaporou-se, sob pressão reduzida, para pro- 38 i
porcionar um oleo que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 60/40 Rf=0,5) para proporcionar o composto em epígrafe (0,7g) como um sólido branco.
IV(cm1): 3454(NH), 3416(NH), 1751(CO), 1720 (CO)
Intermediário 20 (3S,4R)-3-/~(R)-1'-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4~/~(2R, 6R)-lll-oxo-211- (alil-oxi-carbonil-amino-metil) ciclo-hex-6,l-il /
-azetidin-2-ona
Dissolveu-se o intermediário 19 (0,7g) em cloreto de metileno (50ml) e adicionou-se cloro-cromato de piridinio (l,lg) sob agi· tação vigorosa. Depois de 2,5 horas filtrou-se a mistura num en chimento de celite, diluida com cloreto de metileno (150ml) lavou-se com ãcido clorídrico a 5% frio (20ml) e, depois, com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso (20ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente em gel de sílica (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 30/70 Rf=0,3) para proporcionar o composto em epígrafe (0,48g) como um sólido branco.
IV cm_1): 3456 e 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 e 1718 (CO), 1603
KlclX (C=C)
Intermediário 21 (3S,4R)-3/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((r)-61-(2' -isopropoxi-l,-oxo-ciclo-hex-2l-enil)azetidin-2-ona (21a) e (3S,
4R) -3/~(R) -1- (t-butil-di-metil-sililoxi) etil 7~4- ((S) —61 — (21 -isopropoxi-1' -oxo-c jd.o-hex-21 -enil)) azetidin-2-ona (21b)
A uma mistura de solução IM de bis(tri-metil-silil)amida de lítio em hexano (486ml) e THF anidro (300ml), sob atmosfera inerte e arrefecida a -78°C adicionou-se uma solução de 2-isopropoxi-2-ciclo-hexanona (30g) em THF anidro (lOOml), gota a gota. Manteve-se a temperatura a -78°C durante 30 minutos e, em seguida, adicio- 39 -
nou-se, gota a gota, uma solução de (3R,4R)-4-acetoxi-3-((R)-t-butil-di-metil-sililoxi)-etil-2-azetidinona (46,59g) em THF ani dro (lOOml). Manteve-se a reacção a -78°C durante 10 minutos e, em seguida, verteu-se uma solução saturada fria de cloreto de amónio (300ml) e extraiu-se com êter di-etílico. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, sob pressão reduzida, depois da lavagem com uma solução a 1% fria de ãcido clorídrico (150ml) e com uma solução saturada fria de hidrogeno-carbonato de sódio. O resíduo oleoso amarelo trataou-se com êter de petróleo. Depois de filtração, obteve-se o composto em epígrafe 21a como um sólido branco (8,4g); p.f. 130°C dec.; t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 4/6 rF 0,21;
IV (Nujol) , V „ (Cm1): 3233 (NH) , 1759 (C=0 β -lactam) , 1680 (C=
IllciX =0);
Evaporaram-se os licores mãe, sob pressão reduzida, e submeteram-se a cromatografia intermitente para se obter o composto em epígrafe 21b COM um óleo (9,2g; t.l.c. ciclo/hexano/acetato de etilo 4/6 Rf 0,21);
IV (Nujol), V^ícm1) 3425 (NH), 1755 (C=0 p -lactam), 1684 (C=0) 1684(C=0), 1624 (C=C).
Intermediário 22 (3S,4R)-3/ (R)-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((R)-61 - (21 -lsopropoxi-11 -hidroxi-ciclo-hex-211 -enil) azetidin-2-ona
Í. uma solução gelada de intermediário 21a (5,7) em metanol (lOOml) : ãgua (30ml), adicionou-se boro-hidreto de sódio (560mg), em 10 erçóes, durante 1,5 horas. Durante as adições manteve-se o pH empreendido entre 5 e 7,5 com uma solução a 5% de ãcido clorídri ό. No final adicionou-se di-cloro-metano (200ml) e ãgua (lOOml) Secou-se a camada orgânica, depois de lavagem com ãgua, e evaporou-se sobre pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe 22 como uma espuma branca (5,5g).
• Intermediário 23 (3S,4R)-3/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil_/-4-/— ((R)-2’- 40
-((S)-61-isopropoxi-1*-oxo-ciclo-hexil)) 7azetidin-2-ona (23a) [3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7-4-/“((R)-2»[ (R)-61-isopropoxi-1*-oxo-ciclo-hexil)) 7azetidin-2-ona (23b)
Dissolveu-se o intermediário 22 (5,5g)em etanol (lOOml). Adicionou-se depois 10% de paládio em carvão (0,5g) e hidrogenou-se a mistura a 3 atm durante 4 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se a solução sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo oleoso (5g) em di-cloro-metano anidro 8150ml) e cloro-crornato de piridínio (4,2g). Agitou-se a mistura de reacção a 20°C durante6 horas, e depois adicionou-se mais cloro-cromato de piridínio (2,8g). Agitou-se a reacção durante mais 4 horas, e depois diluiu-se com éter di-etílico (lOOml) e decantou-se da goma preta, que se lavou 2 vezes com éter di-etílico. Combinaram-se as soluções orgânicas e evaporaram-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 9/1) para se obter o composto em epígra fe 23a como um sólido branco (0,8g; t.l.c. acetato de etilo/ciclo-hexano 1/1 Rf 0,5);
IV(CDCl-), Vícm1): 3416 (NH) , 1755 (C=0 P lactam) , 17Q5(C=0). lucLX cetona
Uma eluição posterior proporcionou o composto em epígrafe 23b co mo um sólido branco (lg; p.f. 121°C; t.l.c. acetato de etilo/ciclo-hexano 1/1 Rf 0,28);
IV(CDC1,), V (Cm-1): 3416(NH), 1759(C=0 lactam), 1722(C=0). j IlIcLX
Intermediário 24 (3S,4R)-3/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-(R)-6'-(2*-ciclo-pentiloxi-11-oxo-ciclo-hex-21-enil)azetidin-2-ona (24a) e (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((S)-61-(21-ciclo-pentiloxi-1*-oxo7CÍclo-hex-21-enil))azetidin-2-ona (
24b)
A uma mistura de uma solução 1M de bis(tri-metil-silil)amida de litio em hexano (140ml) e THF anidro (70ml), sob atmosfera inerte e arrefecida a -78°C, adicionou-se 2-ciclo-pentiloxi-2-ciclo-he. xanona (8,5g) dissolvida em THF anidro (70ml). Manteve-se a tem1 peratura a -78°C durante 40 minutos e, depois, adicionou-se uma
solução arrefecida de (3R,4R)-4-acetoxi-((R)_t-butil-di-metil-si liloxi)etil-2-azetidinona (ll,25g) em THF anidro (70ml). Manteve-se a mistura de reacçao a -78°C durante 5 minutos e, depois, verteu-se uma mistura fria de éter di-etílico (225ml), solução a 10% de ãcido clorídrico (63ml), ãgua (180ml) e uma solução saturada de sulfato de amónio (180ml). Lavou-se a camada orgânica com solução a 10% de ãcido clorídrico (2x70ml) e solução salina (3x70ml), secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 9/1 a 8/2 para se obter uma mis. tura equimolar dos dois compostos em epígrafe 24a e 24b (6,82g). Obteve-se o composto em epígrafe 24a por cristalização a partir de THF/petrõleo 1/5 (2,lg, p.f. 111-113; t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Ef 0,29);
IR (CDC1-),V (CM-1): 3412 (NH); 1757 (C=0 beta lactam); 1688 O IU3.X (C=)); 1626 (C=C).
Evaporaram-se os licores mãe, sob pressão reduzida, para proporcionar o composto em epígrafe 24b que continha uma pequena quantidade do composto 24a (2,45g; t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Rf 0,29).
IR (CDC1-), V (cm-1): 3425 (NH), 1757 (C=0 β lactam), 1684 «j IllciX (C=0), 1624 (C=C).
Intermediário 25 (3S,4R)-3/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4~/~((2'R.61 - (2 * -ciclo-pentiloxi-1 '-oxo-ciclo-hex-61 -il)) azetidin-2-ona
Dissolveu-se o intermediário 24b (3,2g) em acetato de etilo (290 ml) e adicionou-se 10% de paládio em carvão (l,35g) e hidrogenou -se a mistura a 3 atm durante 1 hora. Filtrou-se o catalisador através do enchimento de celite, e evaporou-se a solução sob pre ssão reduzida. Fez-se a cromatografia do residuo em gel de sílica, utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 9/1a 7/3 para se obter o composto em epígrafe como uma espuma branca (l,2g); t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 171 Rf 0,45;
IR (CDC1,),V (cm-1): 3418 (NH) , 1755 (C=0 lactam), 1722 (C=0).
O iUa.X
Intermediário 26
2-(t-butil-di-metil-sililoxi-metil)ciclo-hexanona
Dissolveram-se 2-hidroxi-metil-ciclo-hexanona (8,8g) cloreto de terc-butil-di-metil-sililo (lOg) e imidazol (4,6g) em DMF (lOOml ) à temperatura ambiente.
Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas, verteu-se, depois, em éter de petróleo (200ml). Lavou-se a camada orgânica 2 vezes com hidrogeno-carbonato de sódio a 10% frio (60mi), secou-se, evaporou-se, sob pressão reduzida, purificou-se por cromatografia intermitente (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 95/5 Rf=0,7) para se obter o composto em epígrafe como rua óleo amarelo (13,6g)
IV: ÍVmaxcm'1): 3670 e 1703·
Intermediário 27 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7-4-/ (2R,6R )-2-(t-butil-di-metil-sililoxi-metil)-l-oxo-ciclo-6-il /azeti dln-2-ona.
(3S,4R) -3-/ (R) -1- (t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (2S,611 R) -211- (t-butil-di-metil-sililoxi-metil) -lll-oxo-ciclo-hex-6ll-il / azetidin-2-ona
Adicionou-se 2,2,6,6-tetra-metil-piperidina (28,3ml), gota a gota, a uma solução agitada de butil-lítio 1,6M em hexano (125ml) em THF seco (150ml), sob atmosfera de azoto, e arrefecida a -50° C. Aqueceu-se a mistura resultante a 5°C durante 10 minutos, arrefeceu-se a -78°C, e adicionou-se o intermediário 26 (23g) em THF seco (lOOml), gota a gota, a -70°C. Depois de 1 hora, adicio nou-se (3R,4R)-4-acetoxi-3-((R)-(terc-butil-di-metil-sililoxi) etil-2-azetidinona (27,5g) e agitou-se a mistura resultante durante 40 minutos a -78°C. Verteu-se a mistura de reacção numa solução saturada de cloreto de amónio (300ml), extraiu-se, 2 vezes, com acetato de etilo (250ml), secou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido por cromatografia de coluna (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 90/10 Rf=0,3) para proporcionar uma mistura dos compostos em e43
plgrafe (17g) como um sólido amarelo.
IV: (ν,.,Χ1) 3582, 1755(C) P -lactam) , 1612 IlIciX
Intermediário 28 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((21S)-((
61R, S)-61-iodo-1*-oxo-ciclo-hex-21-il 7azetidin-2-ona.
A uma solução IM, agitada de bis-(tri-metil-silil)amida de lítio em hexano (48,7ml), dissolvida em THF anidro (70ml), arrefecida a -78°C, sob atmosfera de azoto, adicionou-se tuna solução de intermediário la (7,2g) em THF (70ml). Agitou-se a mistura resultante a -70°C durante 1,5 horas, arrefeceu-se a -78°C e adicionou-se, lentamente, uma solução de iodo (7,4g) em THF anidro (20ml). Agitou-se a reacção durante mais 10 minutos e depois adi cionou-se solução salina (250ml) a -78°C. Extraiu-se a mistura resultante, 2 vezes, com êter (150ml); lavou-se a camada orgânica, 2 vezes, com uma solução saturada de sulfito de sódio (lOOml) e com agua (lOOml). Secou-se a camada orgânica, evaporou-se, sob pressão reduzida, e utilizou-se o material bruto (9,5g) sem qual quer purificação posterior.
Intermediário 29 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-((2*S)-(( *S) -61-fenil-tio-11 -oxo-ciclo-hex-21 -il) 7a-zeti5in-2-ona 29a (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-((21S)-21 ((61R)-fenil-tio-11oxo-ciclo-hex-2'-il) /azetidin-2-ona 29b
Dissolveu-se tiofenol (7,424g) numa solução de hidróxido de potássio (5,33g) em âgua (740ml), sob agitação. Ã solução resultan te adicionou-se brometo de tetra-butil-amino (l,52g) e, em segui da, uma solução de intermediário 28 (15,2g) em cloreto de metileno (500ml). Agitou-se a mistura durante 16 horas. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão re’ duzida. Fez-se a cromatografia do resíduo (eluentes ciclo-hexa• no/acetato de etilo 7/3) para proporcionar tiofenol (4,9g) e uma
mistura (5,34g) dos compostos em epígrafe 29a e 29b e intermediá rio la. Fez-se a cromatografia da mistura utilizando éter de pe tróleo 40-60/êter dietílico 9/1 como eluente para proporcionar o composto em epígrafe 29a (0,lg) como o primEiro material eluido e uma mistura dos compostos em epígrafe 29a e 29b (l,lg) como o segundo material eluído. Purificou-se depois o segundo material eluido por HPLC (sílica, n-hexano/acetato de etilo 8/2, lOml/ /min. detecção de UV a 275) para proporcionar o composto em epígrafe 29a (0,7g) como um sólido branco (p,f, 116-7° de ciclo-hexano) e o composto em epígrafe 29b (0,12g) como um sólido amarelo claro p.f. 65-7°C.
Intermediário 30 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-/~(2*S,61 R)-21-metoxi-11-hidroxi-ciclo-hex-61-il) /azetidin-2-ona
A uma solução do intermediário 14 (0,lg) em metanol (lOml) adicionou-se ãcido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado (lOmg) a 0°C.
Agitou-se a mistura resultante a 22°C durante 2 horas, verteu-se em êter dietílico (30ml), lavou-se com solução salina (2x50ml) secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe bruto como um pó branco (70mg; t.l.c. êter di-etilico Rf 0,20);
IV (CDC1_) V (cm1) 3700, 3609, 3418, 1753.
«3 IíiaX
Intermediário 31 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-/~(21S-61 R)-21-metoxi-1*-oxo-ciclo-hex-61-il) 7azetidin-2-ona
A uma solução do intermediário 30 (70mg) em di-cloro-metano seco (8ml) adicionou-se uma mistura de cloro-cromato de piridínio (80 ml) em di-cloro-metano seco, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante a 22°C durante 4 horas, e depois, diluiu-se com êter di-etílico (30mg), decantou-se a partir da goma preta e filtrou-se através de florisil. Evaporou-se a solução orgânica, sob pressão reduzida, para proporcionar o composto em epígrafe como um pô amarelo claro (30mg; t.l.c. ciclo-hexano/acetato de
etilo 4/6 Rf 0,43);
IV (CDC1,), V_ (cm1): 3418, 1757, 1718. O IUclX
Intermediário 32 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (Ι'Β,Σ'β,
61R)-2 *-metil-amino-11-hidroxi-ciclo-hex-61-il /azetidin-2-ona
A uma solução do intermediário 14 (5g) em etanol a 96% (150ml) e água (50ml) adicionou-se cloreto de amónio (l,67g) e metil-amina (solução a 4% em peso em ãgua; (30ml). Fez-se o refluxo da mistura resultante durante 15 horas e, depois, verteu-se nirna mistura de di-cloro-metano (150ml) e solução salina (400ml). Extraiu-se a camada aquosa com di-cloro-metano ((2xl20ml) e lavou-se a camada orgânica com solução salina (150ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma biari ca (5,2g; t.l.c.C^Clj/MeOH/NÍ^OH 23/7/0,5 RF 0,75);
IV (CDC1J V (cm ) 3416, 1753 max
Intermediário 33 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/~(l1S,21 S,6' R)-2(N-alil-oxi-carbonil-N-metil-amino)-1'-hidroxi-ciclo-hex-61-il 7azetidin-2-ona
A uma solução do irfermediãrio 32 (5,2g) em di-cloro-metano seco (120ml), sob atmosfera de azoto a 0°C, adicionou-se cloroformiato de alilo (2,2ml) e 2,2,6,6-tetra-metil-piperidina (3,5ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos a 0°C, e diluiu-se, depois, com di-cloro-metano (60ml) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2xlooml), uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (lOOml), solução salina (lOOml), secou-se e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por trituração em éter di-etílico (30ml) para se obter o composto em epígrafe como um pó branco (4,54g; p.f. 159-161°C; t.l.c. di-cloro-metano/metanol 9/1 Rf=0,64).
IV: V (CDC1Q), 3414, 1753, 1688 cm1,
IUQ.X O
Intermediário 34 (3S,4R)-3-/ (R)-Ι-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4~/~(21S, 61R )-21-N-alil-oxi-carbonil-N-metil-amino-11-oxo-ciclo-hex-61-il) 7 azetidin-2-ona
Método A
A uma solução do intermediário 33 (1,8g) em di-cloro-metano seco (50ml) adicionou-se cloro-cromato de piridínio (2,2g), sob atmos fera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 5 horas, e depois filtrou-se através de florisil, lavou-se com ace tato de etilo (200ml), e evaporou-se a solução resultante sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica, utilizando uma mistura ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como um põ branco (l,og; p.f. 140-142°C).
Método B
A uma solução de cloreto de oxalilo (3,35ml) em di-cloro-metano seco (15ml), sob atmosfera de azoto a -70°C, adicionou-se uma solução de sulfóxido de di-metilo (3,35ml) em di-cloro-metano se co (40ml), gota a gota, durante 15 minutos. Depois de 15 minutos adicionou-se uma solução do intermediário 33 (4,34g) em di-clorometano seco (35ml), gota a gota, durante 20 minutos, e agitou-se a solução a -70°C durante 2 horas e, depois, adicionou-se tri-etil-amina (14ml) com aquecimento a -40°C durante 10 minutos. Lavou-se a solução com uma solução saturada de cloreto de amónio (2xl00ml), solução salina, secou-se e evaporou-se. Triturou-se o produto bruto com uma mistura de êter de petróleo (40ml) e éter di-etílico (lOml) para proporcionar o composto em epígrafe como um pó branco (3,71g; p.f. 140-142°C; t.l.c. êter di-etílico Rf 0.3);
IV·. V (CDClq) 3414, 1763, 1718, 1691 cm1, max 3
Intermediário 35 • (3S,4R)-3-/_ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (2'β,δ1 • R)-2'-(N-alil-oxi-carbonil-N-metil-amino)l-oxo-ciclo-hex-61-11)-aliloxalil /azeticlin-2-ona
A uma solução do intermediário 34 (3,77g) em di-cloro-metano seco (50ml), adicionou-se carbonato de potássio sólido (0,15g), e depois cloreto de aliloxalilo (3ml) a 22°C, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, em seguida, gota a gota, tri-etil-amina (6ml durante 5 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 45 minutos e, depois, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de amónio (2x90ml), solução salina (2x90ml), secou-se, e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando uma mistura de éter de petróleo/éter di-etílico 1/1 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (4,0g; t.l.c. éter di-etílico Rf 0,76);
IV: (CDCl,) 1809, 1753, 1703, cm1.
IUclX O
Intermediário 35
2-(2-benziloxi-etoxi)-ciclo-hexanona
Dissolveu-se uma mistura de 2-hidroxi-ciclo-hexanona dimêrica (13,7g), 2-benzil-oxi-etanol (2Ôg) e ãcido p-tolueno-sulfónico (2g) em xileno (500ml) num frasco de fundo redondo equipado com um aparelho Dean Stark, e fez-se o refluxo durante 10 horas. Arrefeceu-se a solução resultante, lavou-se com hidrogeno-carbonato de sódio (3x50ml), secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se depois o óleo bruto por cromatografia intermitente utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 60/40 como eluente, o que proporcionou 20g do composto em epígrafe (RF=0,5). IV, CDC13, (cm1): 1722 (C=0), 1603(C=C).
Intermediário 37 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/~(R)2'-/ (S)61-(2-benziloxi-etoxi)-1'-oxo-ciclo-hexil / 7azetidin-2-ona
Adicionou-se 2,2,6,6-tetra-metil-piperidina (12,7g), gota a gota, a uma solução de n-butil-lítio 2,5M em hexano (33ml) em tetra-hi drofurano (150ml) a -70°C, sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu. -se depois a mistura de reacção a 10°C, arrefeceu-se a -70°C e * adicionou-se, lentamente, o intermediário 36 (18,72g), mantendo - a temperatura inferior a -70°C. Depois de se completar a adição,
i
manteve-se a solução aquela temperatura durante 15 minutos e depois adicionou-se o intermediário A (ll,48g), dissolvido em THF (200ml), durante 30 minutos, mantendo a temperatura inferior a -70 C. Arrefeceu-se a reacçao durante 5 minutos utilizando uma mistura de cloreto de amónio (lOOml de solução saturada) e acido clorídrico (200ml de solução a 10%) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução salina, secou-se, concentrou-se sob pressão reduzida, purificou-se por cromatografia intermitente, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 85/ /15 a 30/70 como eluente, composto em epígrafe (2,2g., RF=0,65). IV, CDC13(cm-1): 3418(NH), 1757(C=0 lactam), 1718 (C=0), 1603 (C=0).
Intermediário 38 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil 7~4-/~(R)2'Z. (S)61-(2-azido-etoxi)-1*-oxo-ciclo-hexil /azetidin-2-ona
A uma solução agitada do intermediário 37 (3,7g) em di-metil-for mamida anidra (20ml), adicionou-se tri-fenil-fosfina (2,6g) e azida de sódio (l,8g). Adicionou-se depois tetra-brometo de carbono (3,4g) durante 10 minutos. Depois de 2 horas, diluiu-se a mistura resultante com éter di-etílico (50ml) e lavou-se 3 vezes^ com ãgua (30ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando uma mistura acetato de etilo/ciclo-hexano 7/3 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como um õleo incolor (2,6g t.l.c. acetato de etilo/ciclo-hexano 9/1 Rf=0,8).
IV (eQCl- Ví^tcm'1) 3161 (N-H) , 1759 (lactam), 1707 (C=0) éj IllCÍX
Intermediário 39 (3S,4R)-3-/~(R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/ (R)2*£(S)61-(2-azido-etoxi)-(R/S)-11-hidroxi-ciclo-hexil /azetidin-2-ona
A uma solução do intermediário 38 (2,6g) em álcool metílico (70 ml) a -10°C, adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,4g) durante * *
minutos, e depois de 1 hora arrefeceu-se a mistura com uma solução saturada de cloreto de amónio (lOOml) e acetato de etilo (2xl50ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (2,8g) como uma mistura de dois diastereo-isómeros (t.l.c. Rf 0,6 acetato de etilo/ciclo-hexano IV (CDCl- V (cm-1) 3416 (N-H OH), 2108 (N-) 1753 (lactam) «3 UlciX «5 )5/5)
Intermediário 40 (3S,4R)-3-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4-/~(R)2'L (S) 6'- (2-aliloxi-carbonil-amino-etoxi)-V-oxo-ciclo-hexil 7 7 /azetidin-2-ona
Δ uma solução do intermediário 39 em tetra-hidrofurano anidro (lOOml), adicionou-se tri-fenil-fosfina (l,6g), agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 36 horas e depois adicionou-se água (0,09ml). Depois de 12 horas arrefeceu-se a mistura a -5°C, e adicionou-se N-etil-piperidina (0,9ml) e cloroformiato de alilo (0,8ml). Depois de 3 horas diluiu-se a mistura com acetato de etilo (lOOml) e lavou-se com uma solução a 5% de ãcido clorídrico arrefecida (2x30ml). Secou-se a camada orgânica, evaporou-se e purificou-se em gel de sílica utilizando uma mistura acetato de etilo/ciclo-hexano 6/4 como eluente. Dissolveu-se o material assim obtido em di-cloro-metano (30ml), adicionou-se cloro-cromato de piridinio (2,6g) durante 40 minutos e fez-se o refluxo da mistura. Depois de 4 horas, filtrou-se a mistura em celite e lavou-se com uma solução a 5% arrefecida de ãcido clorídrico (2x20ml). Secou-se a camada orgânica e fez-se a cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura acetato de etilo /ciclo-hexano 2/8 como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,75g) t.l.c. acetato de etilo/ /ciclo-hexano 9/1 Rf=0,4).
IV (CDC13 V max (cm ) 345θ θ 3418(n_h) 1757 (lactam), 1718(C=0) 1603(C=C).
• Intermediário 41
2£_ l_ 3S,4R) -3-/ (R) -1- (t-butil-di-metil-sililoxi) etil /-4-/ (21 S,6lR)-2,-metoxi-l-oxo-ciclo-hex.6-il 7azetidin-2-ona-il /-2hidroxi-acetato de benzilo
A uma solução do intermediário 2a (0,6g) em tolueno seco (5ml) adicionou-se glio-xilato de benzilo (0,83g) e malha molecular
3°A. Fez-se o refluxo da mistura resultante durante 3 horas, com utilização de um equipamento Dean Stark, para remover a ãgua, e depois concentrou-se sob pressão redixLda. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica, utilizando uma mistura ciclo
-hexano/acetato de etilo 8/2 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como uma mistura de dois isómeros (0,67g;
t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1; Rf= 0.61 e 0,72).
IV (CDCl- V (cm1) 3490(0-H)7 1753(C=0 P lactam), 1713(C=0 ós Ô ΪΩ<3.2£ ter)
Intermediário 42
2-/~(3* S,4 ’R)-3'-/ (R)-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil /-4'/~~(2' S,6' llR)-2l-metoxi-l* -oxo-ciclo-hex-61 ”-il /azetidina-2l-ona-l*-il 7~2-hidroxi-acetato de etilo
A uma solução de (3S,4R)-3-/~(R)-1’-(t-butil-di-metil-sililoxi) etil_7-4-/—(2S,6R)- 2-metoxi-l-oxo-ciclo-hex-6-il_7azetidin-2-ona (0,lg) em tetra-hidrofurano seco (5ml) , adicionou-se glioxilato de etilo (0,5g), Ν,Ν,Ν-tri-etil-amina (0,02ml) e malha molecular 3&. Agitou-se a mistura resultante a 22°C durante 17 horas, e depois diluiu-se com acetato de etilo (30ml), lavou-se com solução salina (3x70ml), secou-se e concentrou-se sobre vácuo. Fez-se a cromatografia do produto bruto em gel de sílica, utilizando êter di-etílico/petrôleo leve 3/7 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,lg) (mistura 1/1 de isómeros na posição 2; t.l.c. êter di-etílico; Rf= 0,63 nd 0,51).
IV(CDC1O)V cm”1: 3524 (O-H) , 1747 (C=0 P lactam) , 1715 (C=0 êsterj J IUQ.X • Exemplo 1
Exemplo la (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-tio-10-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil) -11-oxo-l-azatri-ciclo /_ 7.2.0.0.3,8 /undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
A uma solução gelada do intermediário 6a (3,85g) em 200ml de di-cloro-metano, adicionou-se carbonato de potãssio (3g). Agitou-se a mistura durante 10 minutos, e depois adicionou-se oxalil-cloreto de alilo (5,57g) e, em seguida, piridina (3,48g). Agitou-se a mistura de reacção a 25°C durante 1,5 horas e depois di luiu-se com dicloro-metano, filtrou-se, lavou-se com ãgua gelada e secou-se. A remoção do solvente proporcionou o intermediário oxalimido bruto (5,37g) que se dissolveu em xileno seco (150ml) e se tratou com fosfito de tri-etilo (9,97g). Aqueceu-se a solução obtida, fez-se o refluxo durante 6 horas, removeu-se o solvente sobre vãcuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando uma mistura de um EE/P (3/7) como eluente, para proporcionar o composto em epigrafe (l,78g) como um óleo amarelo.
IVsV (CDCl,) 1772 e UUcia1; ^H-RMN (300 MHZ, CDCl,) 6.00 (m)
5.43 (m), 5.26 (m), 4.75 (m), 4.70 (m), 4.17 (m), 3.41(m), 3.20(dd), 2.02(s), 1.9-1.7 (m) , 1.23(d), 0.88(s) e 0.080 (s) ppm.
Utilizando os mesmos procedimentos gerais prepararam-se os compostos seguintes:
Exemplo lb (8R, 9R, 10S,12Rj-lo-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-11-oxo-l-azatri-ciclo-/~7.2.0.0.3,8 / undec-2-eno-2-carboxiIto de alilo.
Exemplo lc (4S,8S,9R,10S,12R)-4-etoxi-10-(1-(t-butil -di-metil-sililoxi)etil)-11-oxo-l-azatri-ciclo / 7.2.0.0.3,8_/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo ld (8s,9R,10S,12R)-10-(1-butil-di-metil-sililoxi)etil)-11-oxo-l-aza tri-ciclo /_ 7.2.0.0.3,8_/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo le (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metil-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil )-11-oxo-l-azatri-ciclo /_7.2.0.0.3,8_/úndec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo If •(4R,8R,9R,10g,12R)-4-metil-tio-10- (1- (t-butil-di-metim-sililoxi) -etil)-11-oxo-l-azatri-ciclo /”7.2.0.0.3,8_/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo lg (8r,9R,10S,12R)-4,4-di-metoxi-10-l-(t-butil-di-metil-sililoxi) etil)-11-oxo-l-azatri-ciclo /-7.2.0.0.3,8_/undec-2-eno-2-carboxi lato de alilo.
Exemplo lh (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metil-tio-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi) etil)-11-oxo-l-azatri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8_/undec-2-eno-carboxilato de alilo.
Exemplo li (4s,8R,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-11-oxo-l-azatri-ciclo/-7.2.0.0.3,8_7undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo lj (4R,8R,9R,10S,12R)-4-metil-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil -11-oxo-l-azatri,ciclo /”7.2.0.0.3,8_7undec-2-eno-2-carboxilato‘‘ de alilo.
Exemplo lk (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil )-11-oxo-l-azatri-ciclo £ 7.2.0.0.3,8_7undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 11 (4R,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-11-oxo-1-za-tri-ciclo /~7.2.0.0.3,8_7undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo lm (8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil) -11-oxo-1-azatri-ciclo /—7.2.0.0.3,8_/undec-2,4-di-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo ln (8R,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil) -11-oxo-l-azatri-ciclo /77.2.0.0.3,8_/undec-2,4-di-eno-2-carboxilato de alilo.
As características físicas para os compostos anteriores em conjunto com as modificações nas condições de reacção são apresentadas no quadro seguinte.
- 54 Exemplo
J
Cont.2
| <·\ | |||
| Ό | s | ||
| tl | 'O | rg | -0 |
| **««* | |||
| r- | o | o | b- |
| o | CM | H | Γ' |
| • | • | • | • |
| M* | o* | M4 | co |
| z*-\ | |||
| s | g | S | e |
| S«z | |||
| p | o | ro | r_| |
| H | co | co | CM |
| • | • | • | • |
| CO | CM | co | co |
| CM | CM | CM | M4 |
| l> | Γ' | r» | |
| r> | r> | r-~ | |
| H | H | H | rÍ |
| vo | (O | CM | |
| • | • | • | • |
| o | o | H | o |
| \H | |||
| pj ·· | 33 ·· | M .. | hri ·· |
| □ σ | u σ | Η H | U ro |
| co | LD | CO | CM |
| 00 | m | ro | ro |
| o | o | o | o |
| o | o | o | o |
| H | r—1 | H | H |
| co | ro | ||
| • | • | ||
| o | ι—1 | H | «“1 |
| in | ro | r- | ro |
| • | • | • | • |
| CM | o | CO | o |
| CM | |||
| m4 | ro | rd | • |
| • | • | • | CM |
| o | o | CM | Γ—1 |
| g | g | H | g |
| ei | CM | ||
| 00 | ro | σ | I—1 |
| • | • | • | • |
| H | o | fO | CM |
| O | o | IÓ | O |
| VD | ro | ΙΠ | |
| Γ0 | H | ro | |
| • | • | • | • |
| CM | H | CM | CM |
| (D | Λ | tn | Xj |
| H | P3 | H | H |
| 3 η ι £ |
II II
Pm S
Exemplo 2 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo /-7.2.0.0.3,8 7undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
Dissolveu-se o intermediário 2a (0,5g) em cloreto de metileno (20ml), adicionou-se carbonato de potássio anidro (150mg) e agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto a 23°C. Adicionou-se oxa lil-cloreto de alilo (0,2ml) e a seguir, adicionou-se tri-etil-amina (0,2ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 40 minutos e depois filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água (50ml), uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (50ml) e depois solução salina e secou-se. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo oleoso em xileno seco (30ml). Adicionou-se fosfito de tri-etilo (2ml) e agueceu-se a mistura, com agitação, a 140°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, concentrou-se, sob pressão reduzida, e fez-se a cromatografia do resíduo (eluentes CH/EA; 8:2) para proporcionar o composto em epígrafe (80ml) como um óleo incolor.
IV (CDC1Q) VMaw (cm-1): 1772 ( β-lactam), 1717 (C=0), 1634 (C=C) η «5 IUclX
H-RMN (CDC13): 6.0(m) , 5.45 (m), 4.98 (m), 4.74 (m), 4.22 (m), 4.15 (dd), 3.28 (s), 3.22 (m), 3.21 (m), 2.07 (m), 1.84 (m),
1.66 (m), 1.6-1.2(m), 1.25 (d), 0.9 (s), 0.08 (s) ppm.
Exemplo 3 (8R,9R,10S,12R)-4-oxo-10(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil)-11-oxo-aza-tri-ciclo 7.2.0.0.3,8 7undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
Adicionou-se uma solução aquosa a 10% de ãcido oxãlico, com agitação magnética contínua, a uma suspensão de gel de sílica (lOg, gel se sílica 60, para cromatografia de coluna, malha 70-230) em cloreto de metileno (20ml). Depois de 2 a 3 minutos adicionou -se o composto do exemplo lg (4,31g) e agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a fase sólida e • lavou-se o sólido com cloreto de metileno (200ml). Lavaram-se . as camadas combinadas de cloreto de metileno com uma solução a- 57 -
quosa a 1% de carbonato de sõdio, secaram-se e evaporaram-se para proporcionar o composto em epígrafe (3,15g) como um Õleo amarelo.
IVzV^ (CDC1,) 1786, 1736 e 1696 cm1
IlIclX 0
Exemplo 4 (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hidroxi-10-(1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo / 7.2.0,0.3,8 7undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
A uma solução gelada do composto do exemplo 3 (lg) em metanol (20ml) e água (lOml), adicionou-se boro-hidreto de sõdio (180mg) em 5 porções, durante 10 minutos. Durante as adições, manteve-se o pH compreendido entre 4 e 7 com ãcido clorídrico diluido (1%). Adicionou-se, depois, di-cloro-metano (lOOml) e ãgua (lOOml), separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe, (980mg), como um õleo branco.
IV:Vm=,v (CDC1-) 1774 e 1693 cm1 iLlclX O
Exemplo 5
Exemplo 5a (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-tio-lQ-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8 /undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
A uma solução gelada do composto do exemplo la (l,75g) em tetra-hidrofurano seco (70ml), adicionou-se ãcido acético (2,32g) e fluoreto de tetra-butil-amõnio (3,05g) (ll,7ml de solução l,0M em THF). Agitou-se a mistura a 25°C durante 20 horas e depois diluiu-se com éter di-etilico (250ml) e lavou-se com uma solução aquosa a 2% de bicarbonato de sõdio, ãgua gelada e solução salina. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, sob vácuo, para proporcionar um Õleo espesso do qual se fez a cromatografia em gel de sílica utilizando uma mistura EE/P (7/3), para proporcionar o composto em epígrafe como um õleo amarelo (0,52g).
- 58 y
IV:V „ (CDCl,) 1772 e 1720 cm X; ^H-RMN (300 MHZ CDCl,) § 5.96
IllclX O 3 (m), 5.43 (dq), 5.27 (dq), 4.80 (m), 4.67 (m), 4.21 (dd), 4.20 (m) 3.48 (m), 3.25 (dd), 2.01 (s), 2.10-1.60 (m), 1.50-1.30 (m) e 1.32 (d) ppm.
Exemplo 5b (8r,9R,10S,12R)-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo /~7. 2.0.0.3,8_/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 5c (4S,8S,9R,10S,12R)-4-etoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo /~7«2.0.0.3,8_7-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 5d (8S, 9R, 10S, 12R) -10- (1-hidroxi-etil) -ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/.—7.2. 0.0.3,8_/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 5e (4S,8R.9R.10S,12R)-4-metil-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 5£ (4R, 8R, 9R,10S,12R)-4-metil-tio-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/^ 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 5g (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hidroxi-10-(1-hidroxi-etil)-111-oxo-l-aza-tri-ciclo 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Exemplo 5h (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metil-tio-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza·
-tri-ciclo/77.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de alilo*
Exemplo
Exemplo 6 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi)etil)-11-oxo-l-aza-tri-clclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
Dissolveu-se o composto do exemplo 2 (80mg) em tetra-hidrofurano seco (2ml), adicionou-se ácido acético (0,09ml) e, a seguir, uma solução 1M de fluoreto de tetra-butil-amõnio em tetra-hidrofurano (0,45ml). Agitou-se a mistura de reacção a 23°C durante 48 ho ras e depois diluiu-se com acetato de etilo (50ml), extraiu-se com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sõdio (2x50ml) e, depois, com solução salina (50ml). Depois de evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (eluentes mistu| ras CH/EA), para se obter o composto em epígrafe (20mg) como um õleo.
IV (CDC1,)V (cm-1): 3609 (0-H) , 1772 ( lactam), 1717 (C=0) , 1642 (C=C)
H1_RMN s (CDC13): 5.96 (m) , 5.43 (m) , 5.27 (m) , 4.96 (m) , 4.82 (m), 4.68 (m), 4.237 (m) , 4.19 (dd), 3.25 (s), 3.28 (m), 3.20 (m) , 2.08 (m), 1.9-1.8 (m), 1.65 (m), 1.45 (m), 1.32 (d) ppm.
Exemplo 7
Exemplo 7a (4S,(S,9R,10S,12R)-4-metil-sulfinil-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-1-aza-tri-ciclo-/—7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
A uma solução do composto do exemplo 5a (0,15g) em di-cloro-metano seco (30ml) a -78°C, adicionou-se ãcido 3-cloro-peroxibenzõico (0,77g) em di-cloro-metano (lOml), gota a gota, durante 15 minutos. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora e depois lavou-se com uma solução aquosa a 3% de sulfito de sõdio e depois com uma solução aquosa gelada a 3% de hidrogeno-carbonato de sõdio e ãgua. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um õleo claro (0,10g). IViV (CDCl,) 1778, 1717 e 1040 cm1. 1H-NMR (300 MHZ, CDCl,) § 5.96 (m), 5.35 (m), 4.77 (m), 4.23 (m), 3.29 (m), 3.10 (m),2.68-2.55 (m), 2.58 (s), 2.2-1.6 (m),1.5-1.4(m) e 1.30 (d) ppm.
Utilizando o método geral atras descrito maa com uma temperatura de reacção de -40°C preparou-se:
(4S,8R,9R,10S,12R)-4-metil-sulfinil-10-(1-hidroxi-etil)-111-oxo1-aza-tri-ciclo-/-7.2.0.0.3,87undec-2-eno-carboxilato de alilo (7B) 113mg a partir do composto.do exemplo 5h (190mg) e ãcido
3-cloro-peroxibenzôico (96mg).
Exemplo 8
Exemplo 8a~ (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-tio-lO-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza—tri-ciclo/'~7.2.0.0.3z87undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
A uma solução do composto do exemplo 5a (500mg) e tri-fenil-fosfina (78mg) numa mistura de di-cloro-metano seco (3ml) e acetato de etilo (3ml), adicionou-se uma solução de 2-etil-hexanoato de potássio (246mg) e tetraquis(tri-fenil-fosfina) palãdio (86 mg) em di-cloro-metano (4ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois adicionou-se éter di-etílico (25ml) e filtrou-se o solido obtido, lavou-se com éter di-etílico e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe (400mg) como um solido amarelo.
IV:V (Nujol) 1749, 1701 e 1589 cm-1; 1H-RMN (300 MHZ7 D90-Acetona) s 4.53 (m), 4.06 (m), 4.02 (m), 3.24 (m), 3.18 (m), 1.83 (s), 1.85-1.50 (m), 1.4-1.2(m) e 1.10 (d) ppm.
Utilizando o procedimento geral anterior prepararam-se os compostos seguintes e os pormenores específicos são apresentados no quadro
Exemplo 8b (8R,9R,10S,12R)-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.
2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de potássio
Exemplo 8c (4S,8S,9R,10S,12R)-4-etoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri
-ciclo/ 7.2.0.0.3z8/-undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8d (8S, 9RZ IOS,12R)-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/—7. 2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8e (4S,8Rr9R,10S,12R)-4-metil-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/7.2.0.0.3,87“undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8f (4R, 8R, 9R, 10S,12R)-4-metil-tio-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,87-undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8g (4S,8R,9R,10S,12R)-4-hidroxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8h (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metil-tio-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-aza-tri-ciclo/—7.2.0.0.3/87-undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8i (4S,(r,9Rr 10S,12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri -ciclo/-7.2.0.0.3z87undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Exemplo 8j (4R,8R,9R,10Sz12R)-4-metil-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri64 -
Exemplo
Cont. 2
| X—* | |
| X—-w | |
| ε | «g |
| X—* | |
| in | V* |
| o | o |
| • | • |
| ε | ε |
| oo | rn |
| co | Ch |
| • | • |
| CM | CM |
| rd | rd |
| in | LO |
| rd | rd |
| in | o |
| co | ·<© |
| cn | in |
| o | o |
| co | cn |
| CM | ri* |
| Ih | |
| □ *· | O ·· |
| S H | SH |
| m | |
| 00 | H |
| in | V |
| v | in |
| in | |
| rd | co |
| o | o |
| 00 | σ> |
| rd | ε |
| in | ιη |
| H | ε |
| oo | <53 |
Exemplo 9 (4S, 8S,9R,1QS,12R)-4-metoxi-10-(-1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7,2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
Dissolveu-se o composto do exemplo 6 (17mg) em tetra-hidrofurano seco (2ml) e, a este, adicionou-se uma solução formada de uma solução 0,5 molar de 2-etil-hexanoato de potássio em acetato de etilo (0,lml),(tetraquis)tri-fenil-fosfina paládio (5mg) e tri-fenil-fosfina (3mg) em tetra-hidrofurano (l,5ml). Agitou-se a reacção a 23° durante 20 minutos e depois diluiu-se com uma mistura 1/1 de éter etílico e éter de petróleo. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com mistura de éter etílico/êter de petróleo e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe (5mg) como um sólido branco.
IV (CDC1,)V (cm-1):1751 ( -lactam), 1589 (C=O) η J IHaX
H-RMN δ (CDC13): 4.76 (m), 4.07 (m), 4.03 (m), 3.26 (dd), 3,08 (s), 2.99 (m), 1.84 (m) , 1.71 (m) , 1.53 (m) , 1.41 (m), 1.2(m), 1.11 (d) ppm.
Exemplo lo (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-sulfinil-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo-/~7.2.0.0.3,87unãec-2-eno-2-carboxilato de potássio.
A uma solução do composto do exemplo 7a (160mg) e tri-fenil-fosfina (9mg) em 4ml de uma mistura 1/1 de di-cloro-metano seco e acetato de etilo adicionou-se 2-etil-hexanoato de potássio (80 mg) e tetraquis(tri-fenil-fosfina)paládio (20mg). Agitou-se a solução durante 45 minutos, e depois adicionou-se éter di-etílico seco (5ml). Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com éter di-etílico e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe (25mg) como um sólido amarelo.
IV:V (Nujol) 1751 cm-1,· ‘Sa-RMN 8 (DoO-Acetona) : 4.6 (m), 4.07 (m), 4.04(dd), 3.34 (dd), 2.93 (m), 2.50 (s), 2.22-1.6(m), 1.27 (m) e 1.09 (d) ppm.
Exemplo 11 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-tri-metil-sililoxi-lO-/ 1-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil/-oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,8Tundec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
A uma solução gelada do composto do intermediário 11 (2,7g) em di-cloro-metano (50ml) adicionou-se carbonato de potássio (l,8g) Agitou-se a mistura durante 10 minutos, e depois adicionou-se tri-etil-amina (2,7ml). Adicionou-se oxalicloreto de alilo dissolvido em di-cloro-metano (5ml), gota a gota, durante 15 minutos e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e, depois, filtrou-se, lavou-se com água (3x200ml) e secou-se. A remoção do solvente proporcionou o intermediário oxalimido bruto que se dissolveu em xileno seco (50ml) e se tratou com fosfito de tri-etilo (6,7ml). Aqueceu-se a solução obtida, fez-se o refluxo durante 3,5 horas, removeu-se o solvente sob vãcuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando uma mistura de petróleo e éter di-etílico (8/2) como eluente, para proporcionar o composto em epigrafe (1,6mg) como um óleo amarelo.
IV(CDC1_)V _ (cm-1): 1771(C=O), 1751(COO), 1634 (C=C)
O IRclX
Exemplo 12 (4S,8S,9R,IOS,12R)-4-hidroxi-10-/~t-butil-di-metil-sililoxi)-etil7~-ll-oxo~l~aza-tri-ciclo/~7.2.0,0.3,8/undec-2-eno-2-carboxllato de alilo
Dissolveu-se o composto do exemplo 11 (l,4g) em tetra-hidrofurano (20ml) e agitou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se ãcido acético (0,5ml) e, a seguir, solução IM de fluoreto de tetra-butil-amõnio em tetra-hidrofurano (2,8ml). Agitou-se a reacção a 0°C durante 45 minutos e depois adicionou-se mais algum ácido acético (0,5ml) e fluoreto de tetra-butil-amõnio em tetra-hidrofurano (lml). Agitou-se a reacção durante 45 minutos e, depois, verteu-se numa mistura agitada, gelada de éter di-etílico (150ml) e de uma solução aquosa a 2,5% de bicarbonato de sódio (lOOml). Lavou-se a camada orgânica com ãgua (2x200ml), solução salina, secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe
(l,lg) como um óleo límpido.
IV(CDC1,)V ícm1): 1772(c=0), 1717(COO), 1634(C=C) u IuclX Ç
Exemplo 13 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-/ 1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil7~ll~oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Dissolveu-se o composto do exemplo 12 (lg) em éter di-etílico (lOOml), sob atmosfera de azoto, e arrefeceu-se a -78°C. Adicionou-se tri-fluoro-metano-sulfonato de metilo (0,54ml) e depois bis(tri-metil-silil)-amida de potãssio (7,8ml), solução 0,5M em tolueno), gota a gota, durante 2 horas, ao fim do qual se adicionou mais algum tri-fluoro-metanosulfonato de metilo (0,3ml) e a seguir adicionou-se, gota a gota, bis(tri-metil-silil)amida de potãssio (4ml, 0,5M em tolueno) Depois de 1 hora verteu-se a mistura de reacção numa solução saturada de cloreto de amónio (300ml) e separou-se. Lavou-se a camada orgânica com uma solução a 1% de ãcido clorídrico frio (2x x200ml), ãgua e solução salina, secou-se e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica utilizando uma mistura de petróleo e éter di-etílico (7/3), como eluente, para proporcionar o composto em epigrafe (370mg) como um õleo incolor.
IV(CDCl,)V__„ (cm-1): 1772(C=0), 1717(COO), 1634(C=C) □ IUQ.X
Exemplo 14 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-triyciclo/ 7.2,0.0.3,87~undec-2-eno-2-carboxilato de etilo,
Dissolveu-se o composto do exemplo 13 (370mg) em tetra-hidrofurano seco (12ml), adicionou-se ãcido acético (0,5ml) e, a seguir, uma solução 1M de fluoreto de tetra-butil-amõnio em tetra-hidrofurano (2,85ml). Agitou-se a reacção â temperatura am• biente durante 30 horas e depois diluiu-se com acetato de etilo . (200ml), lavou-se com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato
- 70 I
(έ?' de sódio (2x200ml) e depois com solução salina, secou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo amarelo que se purificou por cromatografia, utilizando êter di-etílico como eluente (Rf 0,4), para se obter o composto em epígrafe (180mg) como um óleo branco.
IV(CDC1, )V (cm”1): 3609(OH), 1772(C=O), 1717(COO), 1642(C=C)
O IlIcIX
Exemplo 15 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de potássio
A uma solução do composto do exemplo 14 (120mg) e tri-f enil-fos· fina (15mg) em tetra-hidrofurano seco, adicionaram-se, rapidamente, uma solução de tetraquis-(tri-fenil-fosfina)palãdio (30 mg) em tetra-hidrofurano (2ml) e uma solução 0,5M de 2-etil-hexanoato de potássio (3ml). Agitou-se a mistura de reacção duran te 30 minutos e depois centrifugou-se o sólido branco obtido, lavou-se com uma mistura de êter di-etílico e tetra-hidrofurano (8/2) (3xl0ml) e êter di-etílico (2xl0ml) e, depois, secou-se, sob vacuo, para proporcionar o composto em epígrafe (400mg).
IV (Nujol) Vm,2cro-1) : 3609 (OH) , 1772 (C=0) , 1717 (COO) , 1612 (C=C) ί ΣΠ3.Χ
H -RMN S (DgO-Acetona) : 4.6 (m), 4.07(m), 4.04 (dd), 3.34(dd), 2.93 (m), 2.50 (s), 2.22-1.6 (m), 1.27(m), 1.09 (d) ppm.
Exemplo 16 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-aliloxi-carbonil-amino-lQ-/~l-(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil7~ll~oxo~l~aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
A uma solução gelada do intermediário 17 (2g) em di-cloro-metano anidro (lOOml), adicionou-se carbonato de potássio sólido (0,680g). Agitou-se a mistura durante 30 minutos, e depois %adi· cionou-se oxalilcloreto de alilo (0,88g) e, a seguir, tri-etil-amina (0,59g). Agitou-se a mistura de reacção a temperatura am biente durante 1 hora, e depois adicionou-se mais oxalilcloreto de alilo (0,88g) e tri-etil-amina (0,59g). Depois de 15 minutos
+1 diluiu-se a mistura de reacção com di-cloro-metano, filtrou-se, lavou-se com solução clorídrica a 5%, solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sõdio, e solução salina. A remoção do solvente proporcionou o intermediário oxalimido branco que se dissolveu em xileno seco (130ml) e se tratou com fosfito de tri-etilo (7,4 ml). Aqueceu-se a solução obtida ao refluxo durante 2,5 horas, removeu-se o solvente sob vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando uma mistura de éter di-etílico /petróleo (9/1) como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (l,7g).
IVíVÍCDClJ 3425, 1769, 1742, 1649 cm1.
IUclX O
Exemplo 17 (4S,8S,9Rf19S,12R)-4-aliloxi-carbonil-amino-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-cilco/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
A uma solução gelada do produto do exemplo 16 (0,98g) em tetrahidrofurano seco (60ml), adicionou-se ácido acético (0.93g) e fluoreto de tetra-butil-amônio- sólido tri-hidratado (l,83g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 horas, ver teu-se, depcís, em ãgua e extraiu-se com acetato de etilo (3x180 ml). Lavou-se a camada orgânica com solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio e solução salina, secou-se e evaporou-se sob vácuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando uma mistura de cloreto de metileno/metanol(9/1) como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,4g);
IV:V (CDC1J3447, 1772, 171801111 íuclX «j
Exemplo 18
Ãcldo (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(1-hidroxi-etil)11-oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxílico
Agitou-se uma solução do composto do exemplo 17 (0,4g) e ácido acético (0,24g) em tetra-hidrofurano seco (lOml), sob atmosfera de azoto, durante 15 minutos. Adicionou-se depois tetraquis(tri- 72 -
-fenil-fosfina) palãdio (0,650g), dissolvido em tetra-hidrofurano seco (15ml), e agitou-se a mistura durante 1 hora. Filtrou-se o sólido assim obtido, lavou-se com êter di-etílico e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (0,230g);
IV:V (Nujol) 3364-2669, 1767, 1872, cm1; 1H-RMN (300 MHZ, DnOIUclX z
Acetona) 5.0 (m), 4.12-4.0(m), 3.32 (m), 3.09 (m), 2.0-1.5 (m), 1. .25(m), 1.12(d).
Exemplo 19 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(aliloxi-carbonil-amino-metil)-10-/~l-(tbutil-di-metil-sililoxi)-etil/-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo-/~7.2.0.0. 3,87~undec-2-eno-carboxilato de alilo
Dissolveu-se o intermediário 29 (0,48g) em cloreto de metileno seco (20ml) ã temperatura ambiente, adicionou-se carbonato de potássio (lg) e depois oxalil-cloreto de alilo (0,18ml) e tri-etil-amina (0,18ml). Depois de 5 horas, filtrou-se a mistura, diluiu-se com cloreto de metileno (80ml), lavou-se com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio e solução salina (30 ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida. Ao resíduo, que se dissolveu com xileno seco (lOOml), adicionou-se fosfito de tri-etilo (0,8ml) e hidroquinona (0,05g) e fez-se o refluxo da mistura durante 3,5 horas.
Evaporou-se o solvente, sob pressão reduzida, para proporcionar' um óleo que se purificou por cromatografia intermitente em gel de sílica (eluentes êter e ciclo-hexano 80/20 Rf = 0,7) para proporcionar o composto em epígrafe (0,30g) como um õleo amarelo.
IV (cm1): 3450(NH), 1769(*CO), 1744(CO), 1715(CO)
Exemplo 20 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(aliloxi-carbonil-amino-metil)-10-(1-hidro• xi-etil)-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-car• boxilato de alilo.
Dissolveu-se o composto do exemplo 19 (0,30g) em tetra-hidrofurano seco, adicionou-se ãcido acético (0,3ml) e fluoreto de tefcra-butil-amõnio (2,5ml de solução IM em THF) e agitou-se a mistura durante 30 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (150ml) e lavou-se, 2 vezes, com solução salina (lOOml) e com solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (80ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar o resíduo que se purificou por cromatografia intermitente em gel de sílica (eluentes ciclo-hexano e acetato de etilo 50/59 Rf = 0,1) para proporcionar o composto em epígra fe (0,06g) como um Óleo incolor.
): 3605(OH), 3447(NH), 1771(CO), 1717(CO), 1620(C=C)
IV (Vv cm max
Exemplo 21
Ãcido (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(amino-metil)-10-(1-hidroxi-etil)-11oxo-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,87undec-2-ona-2-carboxílico.
Dissolveu-se o composto do exemplo 20 (0,06g) em tetra-hidrofurano seco (lml), adicionou-se ãcido acético (0,036ml) e tetraquis(tri-fenil-fosfina)palãdio (0,09g). Mantave-se a mistura sob agitação durante 1 hora, diluiu-se com uma mistura de êter (8ml) e êter de petróleo (4ml). Lavou-se o sólido obtido, 2 vezes, com uma mistura de êter (8ml) e éter de petróleo (4ml). Dissolveu-se o sólido em ãgua (5ml) e fez-se a cromatografia de fase inversa em gel de silica C-18 (eluente ãgua) e secou-se a solução por congelamento, para proporcionar o composto em epígrafe (0,04g) como um sólido branco.
IV (Nujol, cm_1):3300-2650(NH3+,OH,NH2), 1751(CO) 1582(c=C,CO)
RMN (D20 ppm): 7.62(m), 4.78(m), 4.07(m), 4.00(dd), 3.9-3.65(m),
3.24(m), 3.3-2.9(m), 2.1-1.95(m), 1.8-1.4(m), 1.3-1.0(m), 1.11 (d), 1.02 (d), UV (V nm) : 268.5. max
Exemplo 22 (a) (4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxi-lO-/-1-(t-butil-di-metil-sililoxi)etil7-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo-/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno
-2-carboxilato de alilo
A uma solução gelada do intermediário 23a (l,13g) em di-cloro-metano anidro (150ml), adicionou-se sólido. Agitou-se a mistura durante 30 minutos sob atmosfera de azoto e, depois, adicionou-se oxalilcloreto de alilo (4,43ml) e tri-etil-amina (5ml), em varias proporções, durante 4 horas a 25°C, atê ã conversão completa do material de partida. Depois da filtração, lavou-se a camada orgânica com solução salina, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo oleoso (1,05 g), correspondente ao intermediário oxalimida bruto, em xileno seco (40ml) e adicionou-se fosfito de tri-etilo (l,445ml) e aqueceu-se a mistura, com agitação, a 140°C durante 3 horas. Arre feceu-se, em seguida, a mistura de reacção, evaporou-se sob pres são reduzida e fez-se a cromatografia, utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente, para se obter o composto em epígrafe como um óleo amarelo (0,33g) t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Rf 0,68);
IV (CDC1~)V (cm”1): 1772(C=O β -lactam), 1717(C=O ester alílij max co) (b) De uma forma semelhante obteve-se o (4R,8S,9R,10S,12R)-4-iso propoxi-10-/~~1- (t-butil-di-metil-sililoxi) -etil/-ll-oxo-l-azatrl-ciclo/—7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de alilo IV(CDClo),V cm”1): 1765(C=O β -lactam), 1744(C=O éster alílico), 1612(C=C) a partir do intermediário 23b (l,64g), excepto que o eluente de cromatografia foi uma mistura 7/3 de ciclo-hexani/acetato de etilo.
Exemplo 23 (a) (4S,8S,9R,10S,12R),4,isopropoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-1-aza-tri-ciclo-/—7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
Dissolveu-se o composto do exemplo 22a (0,330g) em tetra-hidrofurano (30ml) e adicionou-se ãcido acético (0,325ml) e, em seguida, fluoreto de tetra-butil-amónio tri-hidratado (0,674g).
Çitou-se a mistura a 20°C durante IS horas, e depois diluiu-se com acetato de etilo (50ml) e lavou-se com uma solução a 2% de hidrogeno-carbonato de sódio e solução salina (50ml). Depois de evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1, como eluente, para se obter o composto em epígrafe como um óleo (0,12g; t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Rf 0,15);
IV:V Cm1 3614(OH); 1772(C=O P lactam)1717(C=0ester) 1632(0= lucLX =C); H -RMN(CDC13) (CDCl3):
(b) (4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxi-10(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-cllco/ 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
Dissolveu-se o composto do exemplo 22b (0,2g) em tetra-hidrofurano (50ml) e adicionou-se ãcido acético (0,197ml) e, em seguida, fluoreto de tetra-butil-amónio tri-hidratado (0,408g). Agitou-se a mistura a 20°C durante 24 horas. Adicionou-se, depois, solução salina (50ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2x200ml). Extraiu-se a camada orgânica com uma solução de hidrogeno-carbonato de sõdio (2x25ml), e depois com solução salina. Depois de concentração, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando uma mistura de ciclo-hexano/ /acetato de etilo 7/3 como eluente, para se obter o composto em epígrafe como um óleo (0,04g t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Rf 0,13);
IV (CDCIJ, V (cm-1) 1776(0=0 P -lactam); 1720(0=0 éster ali«5 IllcLX lico), 1609(C=C), 3600(OH)
Exemplo 24 (a) (4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxi-lO-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/~~7.2.0.0,3,87undec-2-eno-2-carboxilato de potássio • Dissolveu-se o composto do exemplo 23a (0,12g) em di-cloro-meta. no anidro (20ml) e adicionou-se tri-fenil-fosfina (0,09g), e,
I em seguida, tetraquis(tri-fenil-fosfina) palãdio (0,13g) e uma solução 0,5M de 2-etil-hexanoato de potássio (0,568ml). Purificou-se o sólido bruto (22mg), obtido por filtração, por cromatografia de fase inversa (Rp18; ãgua como eluente). Combinaram-se as fracções que continham o produto e secaram-se por congelamento. Obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (lOmg) ;
IV Nujol, V v (cm-1): 3375(OH), 1731(C=0 P -lactam), 1593(bb C=C e C = 0 carboxilato) (b) (4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de potássio
Dissolveu-se o composto do exemplo 23b (0,03g) em di-cloro-metano anidro (lOml). Adicionou-se, depois, tri-fenil-fosfina (0,0022g) e, a seguir, tetraquis(tri-fenil-fosfina) palãdio (0,0033g) e solução 0,05M de 2-etil-hexanoato de potássio (0,16 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas, sob atmosfera de azoto, e depois evaporou-se o solvente atê um pequeno volume e diluiu-se a mistura resultante com êter di-etílico (5 ml). Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com êter di-etílico/ /êter de petróleo e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,022g);
IV (CDCl,), V _ (cm-1): 1751 (C=O β-lactam), 1595 (C=O,C=C) H-RMN D2O: 4.02(m), 4.1-4(m), 3.6(q), 3.24(dd), 2.67(m), 2.05 (m), 1.79 (m), 1.6(m), 1.1 (d), 0.9(s), 1.4 (m) ppm.
Exemplo 25 (4§,8S,9R,10S,12R)-4-ciclo-pentiloxi-lQ-/-!-(t-butil-di-metilsililoxi) -etil/-ll-oxo-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
A uma solução gelada do intermediário 25 (l,2g) em di-cloro-metano anidro (60ml), adicionou-se K2 CO3 s°liâo (300mg) e malha molecular 4&. Â solução agitada, adicionou-se oxalilcloreto de alilo (0,48mg) e tri-etil-amina (0,33mg) e agitou-se a mistura
resultante a 20°C, sob atmosfera de azoto, durante 3 horas. Fil· trou-se o sólido e lavou-se a solução com uma solução a 10% de NaHCOg e solução salina, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o intermediário oxa limida bruto em xileno seco (50ml) e adicionou-se fosfito de tri-etilo (4,6ml). Aqueceu-se a solução resultante, sob agitação, a 80°C, durante 1 hora, e depois a 140°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando ciclo-hexano como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como um õleo amarelo (0,75g t.l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Rf 0,6);
IV (CDC1-), V (cm-1): 1771 (C=O β lactam), 1738 (C=O) , 1601 □ IU.O.X (C=C).
Exemplo 26 (4S,8S,10S,12R)-4-ciclo-pentiloxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo-/~7. 2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
à solução agitada do exemplo 25 em THF (40ml), adicionou-se âcido acético (0,75mg) e tetra-butil-amõnio tri-hidratado (1,80 g). Agitou-se a mistura a 20°C durante 24 horas e, depois, verteu-se em ãgua e extraiu-se com acetato de etilo; lavou-se a camada orgânica com solução a 10% de NaHCOg, solução salina, secou-se sobra MgSO^, e evaporou-se sobre pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 8/2 como eluente, para se obter o composto em epígrafe 4b como um õleo. (0,19g; t. l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 3/7 Rf 0,3).
IV (CDC1-), V = (cm1): 3600(Oh), 1776 (C=O P lactam), 1738 (C=0) 1603 (C=C).
Exemplo 27 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-ciclo-pentiloxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo
-1-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de potássio
i.££siesa h
à solução agitada do exemplo 26 (0,17g) em acetato de etilo seco (9ml) e cloreto de metileno seco (9ml), adicionou-se tri-fenil-fosfina (18mg), tetraquis(tri-fenil-fosfina) paládio (23,6 mg) e solução 0,5M de hexanoato de etilo (0,85ml). Agitou-se a mistura, sob atmosfera de azoto, a 20°C durante 4 horas. Adicio nou-se depois uma solução 1/1 de êter di-etílico/petróleo (15ml) filtrouyse o sólido obtido, lavou-se com solução 1/1 êter di-etílico/petróleo (3xl5ml), e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe (0,10g; t.l.c. cloreto de metileno/ãcido acético 9/1 Rf 0,2);
IV (Nujol), Vmax(cm-1); X772-1680(C=O); 1640, 1585 (C=C). H1RMN (D2O): 4.05 (m), 3.89 (m), 3.62 (dd), 3.22 (dd), 2.83 (m), 1.91.0(m), 1.11(d).
Exemplo 28 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(t-butil-di-metil-sililoxi-metil)-10-/ 1- (t-butil-di-metil-sililoxi) -etil7-ll-*oxo~l-aza-tri-ciclo/~7.2.
0.0.3,87~undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
Dissolveu-se o intermediário 27 (5,2g) em cloreto de metileno anidro (lOOml) e adicionou-se carbonato de potássio anidro(lg). Adicionou-se oxalilcloreto de alilo (l,9ml) e tri-etil-amina (l,9ml) â solução agitada, â temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 2,5 horas, filtrou-se e lavou-se, vezes, com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (80ml). Secou-se a camada orgânica e o óleo obtido depois de evaporação foi parcialmente purificado das impurezas po lares por cromatografia intermitente (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 98/2 Rf=0,7). Removeram-se os eluentes, por evaporação, e dissolveu-se o resíduo em xileno seco (150ml) e adicionou-se tri-etil-fosfito (8,3ml). Fez-se o refluxo da solução durante 4 horas e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em sílica (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 98/2 Rf = 0,7) para proporcio nar o composto em epígrafe (l,8g) como um óleo amarelo.
IV: (V cm1) 1769, 1715 e 1647 max
Exemplo 29 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(hidroxi-metil)-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo
-1-aza-tri-ciclo-/ 7.2,0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de áLilo
A uma solução agitada do exemplo 28 (90mg) dissolvida em THF anidro (15ml), adicionou-se ãcido acético (0,lml) e fluoreto de tetra-butil-amõnio (0,82ml de solução IM em THF). Agitou-se a mistura resultante durante 30 horas e depois diluiu-se com acetato de etilo (lOOml) e lavou-se com hidrogeno-bicarbonato de sódio aquoso a 2%, ãgua gelada e solução salina. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo ao qual se fez a cromatografia em gel de sílica (eluentes ciclo-hexano/acetato de etilo 50%50 Rf = 0,2) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (25mg).
IV: (V cm1)3605, 3497, 1771, 1713 e 1620 max
Exemplo 30 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(hidroxi-metil)-10-(1-hidroxi-metil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo-/~7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de potássio
Dissolveu-se o composto do exemplo 29 (25mg) em THF anidro (1,5 ml), e adicionou-se à solução tetraquis(tri-fenil-fosfina)paládio (lOmg), tri-fenil-fosfina (lOmg) e 2-etil-hexanoato de potássio (0,14ml de solução 0,5M em acetato de etilo) dissolvidos em 0,5ml de THF anidro, agitou-se a mistura durante 1 hora e depois diluiu-se com êter seco (15ml) e éter de petróleo (lOml). Lavou-se o sólido, 2 vezes, com êter seco (15ml) e éter de petróleo (lOml). Dissolveu-se o sólido em ãgua (0,2ml) e fez-se a cromatografia em fase inversa de gel de sílica C-18 (eluente âgua), secou-se a solução, por congelamento, para proporcionar o composto em epígrafe (lOmg) como um sólido branco.
IV: (Nujol, cm”1) 1751 e 1583
RMN (d ppm, D2O) 4.06(m), 3.57(m), 3.178(dd), 3.51(m), 2.92(m), 1.50 (m) .
- 80 >'
maiHjnsnlU
Exemplo 31 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(1)-fenil-tio-10-/~1-(t-butil-di-metil-sililoxi) etil7~ll~oxo~l~aza-tri-ciclo/~~7.2.0.0,3,87undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
A uma solução do intermediário 29a (0,75g) em cloreto de metileno anidro (25ml), adicionou-se carbonato de pofeãssio anidro (0, 24g) e agitou-se a mistura a 23°C durante 15 minutos. Arrefeceu -se a mistura a O°C e adicionou-se oxalil-cloreto de alilo (0, 385g) por intermédio de uma seringa e, a seguir, tri-etil-amina (0,36ml). Agitou-se a reacção a 23°C durante 0,5 horas, filtrou -se o sólido e lavou-se com cloreto de metileno (20ml). Evaporou-se o solvente e adicionou-se â mistura resultante êter etílico (40ml) e solução salina (20ml). Extrairam-se as duas camadas e separaram-se, extraiu-se a fase orgânica com solução salina (20ml), hidrogeno-carbonato de sõdio a 5% (6x20ml), ãgua (20ml), uma solução a 1% de ãcido clorídrico frio (3x20ml) e ãgua (20ml). A camada orgânica proporcionou, depois de evaporação, um óleo amarelo (0,86g) gue se dissolveu em xileno anidro, adicionou-se fosfito de tri-etilo (2,87g) e aqueceu-se a solução resultante, sob agitação, durante 16 horas. Evaporou-se a reacção e submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia intermitente (CH/EA 8/2). Obteve-se o composto em epígrafe (0,29g, 32, 6%) Rf=0,7, CH/EA 7/3) como uma cera branca.
IV (cm-1)1774 ( P -lactam); 1717(carboxilo); 1651(ligação dupla) 1626(ligação dupla); 1583(ligação dupla).
^H-RMN (ppm) 7.37(m); 7.20 (m), 5.81(m); 5.25(m); 5.17(m); 4.54 (m), 4.13(m), 4.06 (dd); 3.39 (m); 3.14 (dd); 2.04 (m); 2.0-1.8(m); 1.8-1.65(m); 1.37(m); 1.19(d); 0.85(s).
Exemplo 32 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-fenil-tio-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza
-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de etilo.
A uma solução agitada do exemplo 31 (0,13g) em THF anidro, sob atmosfera de azoto, adicionou-se ãcido acético, por intermédio de uma seringa, (0,116ml) e, a seguir, solução de fluoreto de
- 81 tetra-butil-amônio tri-hidratado (0,239g) em THF (6ml). Agitou-se a mistura resultante durante 20 horas e diluiu-se com solução salina (lOml), extraiu-se, 3 vezes, com acetato de etilo (30ml). Lavou-se a camada orgânica, 2 vezes, com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sõdio (30ml) e com solução salina (30ml). Purificou-se o resíduo, depois de evaporação, por cromatografia intermitente (CH/EA gradiente de eluição de 7/3 a 1/1) para se obter 5_ (0,08g) primeiro eluído e o composto em epígrafe (0,03g, 30%), segundo eluído, como um õleo incolor (RF=0,3) CH/EA 1/1).
IV(cm ^) 3612(hidroxilo); 1772 ( P -lactam); 1717(carboxi); 1649 (ligação dupla); 1626(ligação dupla); 1583(ligação dupla). 1H-RMN(ppm) 7.38(m); 7.26(m); 5.83 (m); 5.22(sa); 4.58(m); 4.20 (m); 4.15 (dd); 3.51(m); 3.22 (dd); 2.2-1.5 (m); 1.4 (m); 1.3 (d).
Exemplo 33 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(1-fenil-tio-10-((1-hidroxi)etil)-11-oxo-1-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de potássio
A uma solução do exemplo 32 (30mg) numa mistura 1/1 de cloreto de metileno e acetato de etilo (2ml), sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de tri-fenil fosfina (2mg) em cloreto de metileno (0,5ml) e, a seguir, uma solução de tetraquis(tri-fenil-fosfina) paládio em cloreto de metileno (0,5ml) e uma solução 0,5M de 2-etil-hexanoato de potássio em acetato de etilo (0,125ml). Agitou-se a solução durante 1 hora. Separou-se o precipitado formado depois de centrifugação, lavou-se, 3 vezes, com êter etílico para proporcionar o composto em epígrafe como um solido branco (6mg; 20 ).
IV(Nujol, cm-1) 3344(hidroxilo); 1765 ( P -lactam); 1645(ligação dupla); 1591(ligação dupla).
Exemplo 34 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-aliloxi-carbonil)-N-metil-amino)-10r/l(t-butil-di-metil-sililoxi)-etil/-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0
0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo.
Agitou-se uma solução do intermediário 35 em xileno anidro (120 ml), na presença de malha molecular 4Ã, a 22°C, sob atmosfera de azoto, durante 1 hora, depois adicionou-se fosfito de tri-etilo (25ml) e aqueceu-se a solução por refluxo durante setenta horas, e em seguida, removeu-se o solvente sob vácuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de silica, utilizando uma mis tura de éter di-etílico/petrôleo (7/3) como eluente, para proporcionar o composto em epigrafe como um õleo amarelo (3g, t.l. c. éter di-etílico Rf 0,76)
IV; V v (CDC1,) 1767, 1744, 1693, 1649 cm”1
ΙΠΗΧ □
Exemplo 35 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-alilloxi-carbonil-N-metil-amino)-10-(1*
-hidroxi-etll)-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/~~7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de alilo
A uma solução do exemplo 34 (3,0g) em tetra-hidrofurano seco (150ml), adicionou-se ã±dc acético (2,6ml) e uma solução de flu oreto de tetra-butil-amônio tri-hidratado (5,5g) em tetra-hidrofurano seco (30ml). Agitou-se a mistura a 22°C durante 15 horas, e em seguida, verteu-se em ãgua (220ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2x80ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sõdio (2x80ml) e solução salina (lOOml), secou-se sobre sulfato de sõdio anidro e evaporou-se sob vãcuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando uma mistura de cloreto de metileno/metano1 (9/1) como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como um õleo incolor (0,77g);
IV: V (CDC1.J 3612, 1776, 1720, 1713 1700 cm1 max 3
Exemplo 36
Ãcido (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metil-amino-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/—7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxílico <·
Α uma solução do exemplo 35 (l,2g) em tetra-hidrofurano seco (50ml) adicionou-se dimedona (l,67g), sob atmosfera de azoto a 22C. Agitou-se a solução durante 15 minutos e, em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (l,7g) em tetra-hidrofurano seco (70ml) durante 10 minutos e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, éter di-etílico (200ml) durante 5 minutos, sob agitação, e filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com êter di· etílico (3xl5ml) e secou-se. Dissolveu-se, depois, o sólido em ãgua (19ml), lavou-se com acetato de etilo (5xl5ml) e gelo, e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (0,6g);
IV: V a (Nujol) 3370-1700, 1767, 1597, cm1; 1H-RMN(300 MHZ, D2<)-Acetona) 4.81(m), 4.15-4.02 (m) , 3.36(dd), 3.03(m), 2.47 (s), 2.01-1.9 (m), 1.33(m), 1.10 (d).
Exemplo 37 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-aliloxi-carbonil-amino-etoxi)-10-/ 1-(t· -butil-di-metil-sililoxi)-etil-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0. 3,87undec-2-eno-2-carboxilato de etilo.
A uia solução do intermediário 40 em di-cloro-metano anidro (40 ml), adicionou-se carbonato de potássio sólido (0,5g), e depois oxalil-cloreto de alilo (0,4ml) e tri-etil-amina (0,4ml), â tem peratura ambiente. Depois de 3 horas, diluiu-se a mistura com di-cloro-metano (lOOml), filtrou-se e lavou-se com uma solução a 5%, fria, de hidrogeno-carbonato de sódio (2x40ml). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em xileno anidro (lOOml), hidroquinona (0,02g), adicionou-se fosfito de tri-etilo (l,6ml) e aqueceu-se a mistura a 110°C durante 3 horas, e removeu-se depois o solvente sob vácuo. Fez-se a erma tografia do resíduo em gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 3/7 como eluente para proporcionar o composto em epígrafe (0,52g t.l.c.; acetato de etilo/ciclo-hexano 1/1 Rf=0,8);
IV (CDC1-V (cm1) 3454(N-H), 1774(lactam), 1718(C=0), 1651 j IR3.X (C=O),
Exemplo 38 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-aliloxi-carbonil-amino-etoxi)-10-/ 1-hídroxi-etil)-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato
A uma solução do exemplo 37 (0,52g) em tetra-hidrofurano seco (150ml), adicionou-se ãcido acético (0,4ml) e uma solução 1M de fluoreto de tetra-butil-amõnio (5,5ml) em tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura durante 3 horas, â temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (lOOml) e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de amõnio (lx40ml) e uma solução a 5% de hidrogeno-carbonato de sõdio (2x40ml). Secou-se a camada orgânica, evaporou-se e fez-se a cromatografia em gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 6/4 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe (0,2g, t. l.c.; acetato de etilo/ciclo-hexano 6/4 Rf = 0,1).
IV (CDCl- V (cm1) 3609 e 3499 (N-H, OH), 1722 ( lactam), □ IUcLX
1718(C=O)
Exemplo 39
Ácido (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-amino-metoxi)-10-/1-hidroxi-etil) -ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxllico
à solução do exemplo 38 (0,04g) em tetra-hidrofurano (2ml), adicionou-se ãcido acético (0,05ml) e tetraquis(tri-fenil-fosfina)palãdio (0,05g) em tetra-hidrofurano (0,5ml). Depois de 4 ho ras, adicionou-se êter^ètílico (lOml) e éter de petróleo (5ml) e centrifugou-se o sólido resultante, lavou-se com éter di-etílico (3xl0ml) e secou-se. Purificou-se o solido em C-18 (cartri dge SEP-PAK Water Associates) utilizando ãgua como eluente, e depois dissoveu-se a amostra em ãgua e secou-se por congelamento, para proporcionar o composto em epígrafe (lmg) como um solido branco.
IV (CDCln V (cm-1) 3358-3100(NH0), 1763 (lactam), 1595(C=O,
O IUclX z
C=C) .
N-L-RMN (D2O): 4.91 (m), 4.08 (m) , 4.04 (dd), 3.58-3.40 (m) , 3.28 (dd) 3.12-2.93 (m), 1.9(m), 1.80-130 (m), 1.25(m), l.ll(d).
Exemplo 40
4-metoxi-10-(1-hldroxl-etil)-11-oxo-l-aza-trl-clclo/ 7.2.0.0.3,8 /undec-2-eno-2-carboxilato de benzilo.
A uma solução do intermediário 41 (0,54g) em tetra-hidrofurano seco (5ml), sob atmosfera de azoto a 0°C, adicionou-se cloreto de tionilo (0,15ml) e 2,6-lutidina (0,27ml). Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 3 horas, diluiu-se com acetato de etilo (2ml) e lavou-se com solução saturada aquosa de cloreto de amónio (2x25ml), solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (2x25ml) solução salina (2x25ml), secou-se e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso (0,56g) em 1,4-dioxano (lOml) e adicionou-se 2,6-lutidina (0,18ml), brometo de sódio (0,21g) e tri-fenil-fosfina (0,54g). Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 15 horas, e depois aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Diluiu-se a mistura da reacção com acetato de etilo (50ml) e lavou-se com cloreto de amónio saturado. (2x50ml) e solução salina (2x50ml), secou-se e concentrou-se sob vácuo. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de silica, utilizando uma mistuta de éter de petróleo/êter di-etilico 9/1 como eluente, para proporcionar um óleo incolor (o,16g). Dissolveu-se este em tetra-hidrofurano seco (5ml), adicionou-se ãcido acético (0,14ml) e uma solução 1M de fluoreto de Ν,Ν,Ν-tetra-butil-amônio em tetra-hidrofurano seco (0,84ml). Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 15 horas, diluiu-se com acetato de etilo (25ml) e lavou-se com solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sódio (3x25ml), solução salina (2x25ml), secou-se e concentrou-se sob vãcuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 3/7 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (35ml;t.l.c.ciclo-hexano/ /acetato de etilo 1/1 RF = 0,3).
IV (CDCl, V (cm_1) 3600 (0-H), 1772 (C=O P lactam), 1718 (C=O es
O IlIclX ter), 1632(C=C);
Exemplo 41 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/ 7.2.0.0.3,8/-undec-2-eno-2-carboxilato de potãssio
A uma solução do exemplo 40 (30mg) em acetato de etilo (lml), adicionou-se ãlcool etílico (lml) e palãdio preto (llmg) e agitou-se a mistura numa atmosfera de hidrogeneo (latm) a 25°C durante 25 minutos. Piltrou-se depois o catalisador e extraiu-se a solução com hidrogeno-carbonato de potãssio a 0,4% (2,5ml). Soncentrou-se a camada aquosa sob vãcuo, e depois, purificou-se por cromatografia de fase inversa. Secou-se a solução aquosa por congelamento, para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (20mg).
Exemplo 42
4-metoxi-10-/ (l-hidroxi-etil-ll-oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.
3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de benzilo.
A uma solução do intermediário 41 (lg) em tetra-hidrofurano seco (lOml), sob atmosfera de azoto a O°C, adicionou-se cloreto de tionilo (0,27ml) e 1,6-lutidina (0,48ml). Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 3 horas, diluiu-se com acetato de etilo (50ml) e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2x50ml), solução de hidrogeno-carbonato de sódio aquosa a 5% (2x50ml), solução salina (2x50ml), secou-se e concen trou-se sob vãcuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso (l,lg) em 1,4dioxano (20ml) e adicionou-se 2,6-lutidina (0,33ml), brometo de sódio (0,39g), e tri-fenil-fosfina (0,98g). Agitou-se a mistura de reaacção a 22°C durante 15 horas, e depois, verteu-se em solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50ml) e extraiu-se com acetato de etilo (50ml). Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50ml) e solução salina (2x50ml), secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida.
Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica, utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 3/7 como eluente, para proporcionar um óleo (l,0g t.l.c. acetato de etilo/ciclo-hexano 1/1 RF = 0.6). Dissolveu-se o óleo em acetonitrilo (15ml) e adicionou-se ãcido acético (l,3ml) e ãcido clorídrico concentrado (lml) com arrefecimento. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora, e depois verteu-se em hidro geno-carbonato de sõdio aquoso a 5% frio (50ml) e extraiu-se com acetato de etilo (50ml). Lavou-se a camada orgânica com solução salina, secou-se e concentrou-se, sob pressão reduzidaa, para proporcionar uma espuma branca (0,9g t.l.c. acetato de etilo/ciclo-hexano; 25/5 Rf= 0,36). Dissolveu-se esta em 1,4-dioxano (20ml), aqueceu-se por refluxo durante 5 horas e depois removeu-se o solvente sob vãcuo. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica, utilizando uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 1/1 como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,26g; t.l.c. acetato de etilo/ciclo-hexano 1/1 Rf=0,3).
Exemplo 43 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-aza-tri-ciclo/”7.2.0.0.3,87undec-2-eno-2-carboxilato de sõdio.
A uma solução do exemplo 42 (0,195g) em acetato de etilo (8ml), adicionou-se ãlcool etílico (8ml) e paládio preto (75,3mg). Agi. tou-se a mistura de reacção, numa atmosfera de hidrogénio (latm) durante 25 minutos e, em seguida, filtrou-se o catalisador e adicionou-se 2-etil-hexanoato de sõdio (87mg). Concentrou-se a solução orgânica sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo de sal de sódio com ãgua e purificou-se por cromatografia de fase inversa. Secou-se a solução aquosa por congelamento, para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (90mg). IV(CDC1,)V cm-1: 3375(0-H), 1749(C=O Plactam), 1595(C=O & C= =C);H-RMN(300MHz,CDC13): 4.77(m), 4.16-4.06(m), 4.08(dd), 3.31 (dd), 3.11(s), 3.03(m), 1.89 (m), 1.75 (m), 1.6-1.2 (m), 1.14 (d).
Exemplo 44 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-butil-di-metil-sililoxi)etil-11-oxo-1-aza-tri-ciclo/ 7.2,0.0,3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de etilo
A uma solução do intermediário 42 (0,7g) em tetra-hidrofurano seco (15ml), sob atmosfera de azoto a -10°C, adicionou-se clore to de tionilo (0,24ml) e 2z6-lutidina (0z41ml). Agitou-se a mis, tura de reacção a -10°C durante 10 minutos, e depois diluiu-se com acetato de etilo (lOOml) e lavou-se com cloreto de amónio aquoso saturado (2x80ml) e solução salina (2x70ml), secou-se e evaporou-se sob vácuo. Dissolveu-se o residuo oleoso (0z72g) em lz4-dioxano (lOml) e adicionou-se 2,6-lutidina (0z28ml)z brometo de sódio (0z33g) e tri-fenil-fosfina (0z85g). Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 24 horas, e depois, diluiu-se com acetato de etilo (50ml) e lavou-se com cloreto de amónio aquoso saturado (2x50ml) e solução salina (2x50ml), secou-se e concentrou-se sob vãcuo. Fez-se a cromatografia do resíduo oleo so em gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 8/2 como eluente, para proporcionar um ôleo incolor (0,66g) (t. l.c, ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1? Rf=0,3).
Aqueceu-se uma solução do ôleo bruto (0,66g) em 1,4-dioxano (10 ml), por refluxo, durante 4 horas, diluiu-se com acetato de etilo (30ml) e lavou-se com solução salina (2x50ml), secou-se e concentrou-se sob vãcuo. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso em gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 9/1 como eluente, para proporcionar um óleo incolor (0,13g? t. l.c. ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 Rf=0,66).
IV(CDC1Q)V cm”1: 1774(C=0 Plactam), 1715(C=0 ester), 1632(C= □ IllciX
C)
Exemplo 45 (4S,8S,(R,IOS,12R)-4-metoxi-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo/~7.2.0.0.3,8/undec-2-eno-2-carboxilato de etilo.
A uma solução do exemplo 45 (0,lg) em tetra-hidrofurano (4ml) adicionou-se ácido acético (0,lml) e uma solução 1M de fluoreto ’'^SmEasssallaea,
¥«sn»®:a;n3«ra»ws
5' ·^e:bhijt.?5,u uSãfiKUdii&i^tíi-tíi·
OTSWâDKiSãí»**^
s.
—^^ãfcMníjTOtií imauai «mi»* de Ν,Ν,Ν-tetra-butil-amónio tri-hidratado (0,22g). Agitou-se a mistura de reacção a 22°C durante 17 horas, e depois, diluiu-se com éter di-etllico (20ml) e lavou-se com solução aquosa a 5% de hidrogeno-carbonato de sõdio (30ml) e solução salina (30ml), secou-se e concentrou-se sob vãcuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando êter di-etílico/êter de petróleo 1/1 como eluente para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (40mg); t.l.c. êter di-etílico; Rf=
=),32) .
IV(CDCl-)V cm”1: 3670(0-H), 1772(C=) í3 lactam) , 1715(C=0 éster •J IUclXq ), 1632(C=C);H-RMN(300MHz,CDC13): 4.96(t), 4.46-4.22(m), 4.19 (dd), 3.23(s), 3.35-3.17(m), 3.24(dd), 2.08(m), 1.92-1.2(m),
1.36(d), 1.33(t).
Exemplo de farmacia
Pó seco para injecção (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxi-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-aza-tri-ciclo-7 7.2.0.0. ' _/undec-2-eno-2-carboxilato de sõdio
Encheram-se os frascos estéreis com sal de sõdio estéril. Fez-se a purga do espaço da cabeça do frasco com azoto estéril; fecharam-se os frascos utilizando rolhas de borracha e vedações metálicas (aplicadas por dobragem). 0 produto pode ser constituído por dissolução em água para injecção (lOml) ou outro veículo estéril adequado para injecção, irnediatamente, antes da administração.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- iaProcesso para a preparação de compostos de • fórmula geral ISROntMEC:em que:R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo;Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo; eRg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo hidroxi-metilo, um grupo alquilo(C^-Cg) ou um grupo XR4 no qual X representa um ãtomo de oxigénio ou o grupo S (0)n no qual n ê zero ou o inteiro 1 ou 2 eR4 representa um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg-C?) ou fenilo, ou quando X ê um ãtomo de oxigénio“ou enxofre então R4 pode também representar o grupo AlkNRgRg no qual Alk representa uma cadeia alquileno (Cg-Cg) linear ou ramificada e cadaRg e Rg independentemente representam um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C4) ou R^representa um grupo formilo, acetilo ou imino-metilo eRg representa um ãtomo de hidrogénio ou Rg e Rg em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidino ou piperidino, ou Rg representa um grupo (CHg)NR_Rono qual m ê zero ou um e cada m 7 8R? e Ηθ representa independentemente um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^ ou Ry representa um grupo formilo, acetilo ou iminometilo eRg representa um ãtomo de hidrogénio, ou Rg e o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representam um grupo ceto ou um seu derivado cetal; e dos seus sais (incluindo sais inter91 - nos quando adequado), esteres metabolicamente lãbeis e solvatos, caracterizado pori) se ciclizar um composto de fórmula (II) (na qual R^a ê um grupo protector de hidroxilo, Rga é um grupo protector de carboxilo e Rga é como definido para Rg ou ê um grupo convertível em Rg e Y ê um ãtomo de oxigénio ou um grupo fosfina), ii) se oxidar um composto (I) em que Rg ê um grupo protector de carboxilo e Rg ê um grupo SR^ para proporcionar um composto iii) (I) no qual Rg ê um grupo SOR^, iii) se hidrolisar um composto de fórmula I em que R2 ê um grupo protector de carboxilo e Rg em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representa um grupo cetal para proporcionar um composto (I) no qual Rg em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representa um grupo ceto, ίν) se reduzir um composto (I) em que R2 ê um grupo de protecção de carboxilo e Rg em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representa um grupo ceto para proporcionar um composto (I) em que Rg ê um grupo hidroxilo,z) se o-alquilar um composto I no qual ê ura grupo protector hidroxilo, Rg ê um grupo protector de carboxilo e Rg ê um grupo hidroxilo para proporcionar um composto I no qual Rg ê um grupo alcoxi, e depois se necessário ou desejável, se submeter o composto resultante, ou antes ou depois de qualquer separação nos seus isõmeros estereoqulmicos, a uma ou mais das operações seguintes:a) conversão de um grupo Rga no grupo Rg desejado,b) remoção de um ou mais grupos protectores, ou ^53,c) conversão de um composto no qual Rg ê um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo num sal correspondente, ester metabolicamente lãbil ou solvato.- 2aProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se efectuar a ciclização de um composto de fórmula (II) na qual Y ê um ãtomo de oxigénio por aquecimento na presença de um fosfito orgânico.- 3aProcesso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto de fórmula (I) na qual R1 e Rg representam átomos de hidrogénio ou um seu sal fisiologicamente aceitável (incluindo sal interno), ester metabolicamente lãbil ou solvato.- 4aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por se obter um composto (I) no qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino, amino-metilo, metilamino, hidroxi, hidroxi-metilo, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopentoxi, amino-etoxi, metil-tio, fenil-tio ou metil-sulfinilo ou em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual está ligado forma um grupo ceto ou dimetil-cetal.- 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) no qual o átomo de carbono na posição 8 se encontra na configuração- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se obter compostos de fórmula geral (Ie) ’ί *>£m que Rg representa tua grupo amino, amino-metilo, metilamino, hidroxi, hidroxi-metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino-etoxi, metil-tio ou fenil-tio) ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ester metabolicamente lãbil ou solvato.- 7a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter um composto selecciona3o no grupo constituído pelo ãcido (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-meto_ 3 8 — xi-10(1-hidroxi-etil)-ll-oxo-l-azatriciclo-/ 7.2.0.0. ' _/undec-•2-eno-2-carboxllico e seus sais, esteres metabolicamente instáveis e solvatos fisiologicamente aceitáveis.- 8a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por se obter um composto seleccionado entre o grupo constituido por:ãcido (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metil-tio-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo-l-azatriciclo/ 7.2.0.0. ' _7undec-2-eno-2-carboxílico, ãcido (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metil-sulfinil-10-(1-hidroxi-etil) -1-oxo-l-azatriciclo^ 7.2.0.0. ' _/undec-2-eno-2-carboxílico, ãcido (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-amino-10-(1-hidroxi-etil)-11-oxo_ o o _-1-azatriciclo/ 7.2.0.0 ' _/undec-2-eno-2-carboxílico, e seus sais, esteres metabolicamente instáveis e solvatos fisiologicamente aceitáveis.- 94 * wA requerente reivindica as prioridades dos pe didos britânicos apresentados em 8 de Setembro de 1989 e em 13 de Julho de 1990, sob os N9s 8920337.6 e 9015484.0, respectivamente .- 95 RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOSA invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral IR, (I) e dos seus sais (incluindo sais internos quando adequado), esteres metabolicamente lãbeis e solvatos, que compreende nomeadamentei) ciclizar-se um composto de fórmula (II)R (II) ii) oxidar-se um composto (I) em que Rg é um grupo protector de carboxilo e Rg ê um grupo SR^ para proporcionar um com posto (I) no qual Rg é um grupo SOR^, iii) hidrolisar-se um composto de formula I em que R2 ê um gru po protector de carboxilo e Rg em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual está ligado representa um grupo cetal para proporcionar um composto (I) no qual Rg em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representa um grupo ceto, iv) reduzir-se um composto (I) em que Rg ê um grupo de protec ção de carboxilo e Rg em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estã ligado representa um grupo ceto para proporcionar um composto (I) em que Rg é um grupo hidroxilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898920337A GB8920337D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocyclic compounds |
| GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT95247A PT95247A (pt) | 1991-06-25 |
| PT95247B true PT95247B (pt) | 1997-06-30 |
Family
ID=26295887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95247A PT95247B (pt) | 1989-09-08 | 1990-09-07 | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de acidos carboxilicos |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5138048A (pt) |
| EP (2) | EP0416952B1 (pt) |
| JP (2) | JP3018442B2 (pt) |
| KR (1) | KR100188175B1 (pt) |
| AT (2) | ATE147394T1 (pt) |
| AU (1) | AU632163B2 (pt) |
| CA (1) | CA2024880C (pt) |
| CZ (1) | CZ285778B6 (pt) |
| DD (1) | DD298102A5 (pt) |
| DE (2) | DE69029627T2 (pt) |
| DK (1) | DK0416953T3 (pt) |
| ES (2) | ES2100872T3 (pt) |
| FI (1) | FI93450C (pt) |
| GR (1) | GR3023647T3 (pt) |
| HR (1) | HRP940559B1 (pt) |
| HU (1) | HU218222B (pt) |
| IE (1) | IE903257A1 (pt) |
| IL (1) | IL95609A (pt) |
| MY (1) | MY106980A (pt) |
| NO (1) | NO175479C (pt) |
| NZ (1) | NZ235223A (pt) |
| PL (1) | PL166197B1 (pt) |
| PT (1) | PT95247B (pt) |
| RU (1) | RU2054006C1 (pt) |
| SG (1) | SG73399A1 (pt) |
| SI (1) | SI9011699A (pt) |
| SK (1) | SK278688B6 (pt) |
| YU (1) | YU48073B (pt) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9015485D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| NZ239474A (en) * | 1990-08-21 | 1994-06-27 | Glaxo Spa | Azatricyclic derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9104769D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AP198A (en) * | 1991-03-07 | 1992-06-30 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
| GB9104833D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| CA2065079C (en) * | 1991-04-05 | 2003-03-18 | Michiyuki Sendai | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use |
| TW198035B (pt) * | 1991-05-29 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| GB9218240D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| GB9305806D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9305853D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9305805D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB9305813D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US5849907A (en) * | 1993-03-20 | 1998-12-15 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical process |
| US5374630A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem antibacterial compounds |
| US5372993A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-13 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5401735A (en) * | 1993-08-02 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem antibacterial compounds |
| US5384317A (en) * | 1993-08-02 | 1995-01-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| GB9323137D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9403729D0 (en) * | 1994-02-26 | 1994-04-13 | Glaxo Spa | Amine derivatives |
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB2287709A (en) * | 1994-03-26 | 1995-09-27 | Glaxo Spa | Silylated azetidinone intermediates |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| GB9516118D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US6531466B2 (en) | 1996-11-14 | 2003-03-11 | Glaxosmithkline Spa | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9623684D0 (en) * | 1996-11-14 | 1997-01-08 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compounds |
| JPH10168057A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Takasago Internatl Corp | シクロヘキシルアゼチジノン誘導体の製造法 |
| AU5781498A (en) * | 1997-02-10 | 1998-08-26 | Sankyo Company Limited | Tricyclic heterocyclic compounds |
| US5994343A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6207823B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| JP2001520192A (ja) * | 1997-10-23 | 2001-10-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム抗菌性化合物、組成物及び治療方法 |
| US6271222B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| CN101367817B (zh) * | 2007-06-26 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烯酮甲酰氨基的碳青霉烯化合物 |
| EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
| EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
| BR112019023322B1 (pt) | 2017-05-08 | 2023-11-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Uso do sanfetrinem, sanfetrinem sódico ou sanfetrinem cilexetila para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose e combinação de sanfetrinem |
| KR102471353B1 (ko) * | 2020-07-03 | 2022-11-28 | 한국공학대학교산학협력단 | 바이메탈을 이용한 복원 기능을 포함하는 퓨즈 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4374848A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
| US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
| JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| GB8607921D0 (en) | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
-
1990
- 1990-09-04 CZ CS904359A patent/CZ285778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 DD DD90343863A patent/DD298102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 YU YU169990A patent/YU48073B/sh unknown
- 1990-09-06 SI SI9011699A patent/SI9011699A/sl unknown
- 1990-09-07 NZ NZ235223A patent/NZ235223A/xx unknown
- 1990-09-07 AU AU62265/90A patent/AU632163B2/en not_active Ceased
- 1990-09-07 MY MYPI90001540A patent/MY106980A/en unknown
- 1990-09-07 IL IL9560990A patent/IL95609A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 JP JP2235976A patent/JP3018442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 US US07/578,949 patent/US5138048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 US US07/578,948 patent/US5407931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 ES ES90309848T patent/ES2100872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 FI FI904423A patent/FI93450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 NO NO903914A patent/NO175479C/no unknown
- 1990-09-07 SG SG1996006269A patent/SG73399A1/en unknown
- 1990-09-07 SK SK4359-90A patent/SK278688B6/sk unknown
- 1990-09-07 KR KR1019900014226A patent/KR100188175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 ES ES90309847T patent/ES2095860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 PT PT95247A patent/PT95247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 EP EP90309847A patent/EP0416952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 IE IE325790A patent/IE903257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 DE DE69029627T patent/DE69029627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 DE DE69030147T patent/DE69030147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 PL PL90286796A patent/PL166197B1/pl unknown
- 1990-09-07 AT AT90309847T patent/ATE147394T1/de active
- 1990-09-07 DK DK90309848.1T patent/DK0416953T3/da active
- 1990-09-07 JP JP2235975A patent/JP3035325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 CA CA002024880A patent/CA2024880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 HU HU826/90A patent/HU218222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 EP EP90309848A patent/EP0416953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 AT AT90309848T patent/ATE150022T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-04 RU SU5011726/04A patent/RU2054006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-16 HR HRP-1699/90A patent/HRP940559B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401017T patent/GR3023647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT95247B (pt) | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de acidos carboxilicos | |
| TWI711619B (zh) | 作爲蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物 | |
| US9771370B2 (en) | Compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase | |
| BRPI0906871A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para tratar uma infecção bacteriana, uso do composto, e, processo para preparar um composto | |
| WO2006126676A1 (ja) | 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体 | |
| JP2000503981A (ja) | ピペラジノンフェニルオキサゾリジノン誘導体およびその抗菌剤としての使用 | |
| WO2021136462A1 (zh) | 呋喃衍生物及其在医药上的应用 | |
| EP0301394B1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| SI9111427A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA2980109A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| JPH06505018A (ja) | 複素環式化合物 | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| EP0362622A1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
| JPH11504912A (ja) | カルバペネムのエステル | |
| AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
| ISAKA et al. | Lactol esters of ampicillin | |
| AP294A (en) | "10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives". | |
| JPH08500832A (ja) | 縮合カルバペネム誘導体 | |
| 伊坂一郎 et al. | Lactol esters of ampicillin. | |
| WO1983000867A1 (en) | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910213 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19970320 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20030930 |