JPH11504912A

JPH11504912A - カルバペネムのエステル

Info

Publication number: JPH11504912A
Application number: JP8533022A
Authority: JP
Inventors: バートン，ジョージ; フェル，スティーブン・クリストファー・マーティン; エグリントン，アルフレッド・ジョン; モス，スティーブン・フレデリック
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1996-05-02
Publication date: 1999-05-11
Also published as: CZ347697A3; CN1184480A; MX9708422A; TR199701289T2; BR9608318A; AU5814196A; NO974995D0; KR19990008354A; HUP9801061A2; HUP9801061A3; PL323148A1; EP0823911A1; CA2217885A1; WO1996034869A1; NO974995L

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは（ａ）であり（ここにＲ^αは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ^βは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；あるいは、Ｒ^αおよびＲ^βは一緒になって、さらなる異種原子を含むまたは含まない、置換されていてもよい５員または６員のヘテロサイクリック環を形成する）；Ｒ¹は未置換であるかまたはフルオロ、ヒドロキシ基（容易に除去されうるヒドロキシ保護基により保護されていてもよい）もしくはアミノ基（容易に除去されうるアミノ保護基により保護されていてもよい）により置換されている（Ｃ₁ _〜6）アルキルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり；Ｒ³は、（ａ）式（ｉ）（式中、Ｒ¹は水素または（Ｃ₁ _〜6）アルキルであり、Ｒ²は水素、ハロゲンにより置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキル、（Ｃ₁ _〜6）アルケニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ³は、（ａ）水素、（Ｃ₁ _〜6）アルキル、または（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニルであり、Ｒ⁴は医薬上許容されるエステル形成基である）で示される基、および（ｂ）式ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＯＲ^b（式中、Ｒ^aは水素、（Ｃ₁ _〜6）アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒ^bは（Ｃ₁ _〜6）アルキル（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキルオキシまたは（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ（Ｃ₁ _〜6）アルキルである）で示される基からなる群より選択される］で示される化合物は細菌感染の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カルバペネムのエステル本発明は、あるクラスの抗菌性化合物に関し、詳細には、あるクラスのカルバペネム、それらの製造方法、かかる化合物を含んでなる医薬組成物および獣医用組成物、それらの中間体、ならびに抗菌的治療におけるそれらの使用に関する。イミペネムのごときカルバペネム、すなわち式（Ａ）：で示される化合物は、強力かつ広範な抗菌活性スペクトルを有する（米国特許第３９５０３５７号および米国特許第４１９４０４７号；Merck and Co参照）。しかしながら、かかるカルバペネムは、腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ−１）による加水分解に感受性を有する傾向があり、このことは、その化学療法における使用を限定している。イミペネムの場合には、この問題はＤＨＰ−１阻害剤の共投与により解決されうる。また、カルバペネム核の化学修飾、例えば、式（Ｂ）：で示される化合物メロペネムのように１β−メチル置換基を導入することによりＤＨＰ−１に対する安定性が付与されうる（Shih D.H.et al.,Heterocycles,198 4,21,29およびSunagawa M.et al.,J.Antibiotics,1990,43,519）。より最近になって、１β−アミノアルキル置換基が使用されるようになった（欧州特許第０４３３７５９号,Bristol-Meyers Squibb）。ＤＨＰ−１に対する向上した安定性を付与するための別のアプローチは、２位の炭素を置換したカルバペネム、例えば、２−アリール、２−ヘテロアリールおよび２−ヘテロ芳香族カルバペネム（米国特許第４５４３２５７号、米国特許第４２６０６２７号、米国特許４９６２１０１号、米国特許第４９７８６５９号、欧州特許第０１４４９３号、欧州特許第０４１４４８９号、欧州特許第００１０３１６号および欧州特許第００３００３２号 Merkc & Co）ならびに２−（置換）メチルカルバペネム(Schmidt et al.,J.Antibiotics,41,1988,780)を用いるものである。英国特許第１５９３５２４号,Merck & Co.には、ジアゾリルおよびテトラゾリル化合物を包含する多くの５員ヘテロ芳香族カルバペネム誘導体が開示されている。しかしながら、ピラゾリル誘導体の場合には、複素環化合物がカルバペネム核にＣ−４位を介して結合している。２位に導入された他の構造上の修飾は、置換ビニル基−Ｃ（Ｒ_a）＝ＣＨＲ_bを包含し、式中、例えば、Ｒ_aは水素またはメチルであり、Ｒ_bは水素または低級アルキルであるか（欧州特許第０３３０１０８号；Fujisawa）、あるいはＲ_aおよびＲ_bは水素、低級アルキル、アミノカルボニル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロおよび低級アルコキシカルボニルである（ＥＰ第０４３００３７号,Banyu P harmaceutical Co.）。しかしながら、１β−メチル置換基の不存在下においては、かかる修飾はＤＨＰ−１に対する安定性を付与しないようである。国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２３４７には、一般式（Ｃ）：［式中、Ｒはであり、Ｒ^αは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ^βは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；あるいは、Ｒ^αおよびＲ^βは一緒になって、さらなる異種原子を含むまたは含まない、置換されていてもよい５員または６員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ^cは未置換であるかまたはフルオロ、ヒドロキシ基（容易に除去されうるヒドロキシ保護基により保護されていてもよい）もしくはアミノ基（容易に除去されうるアミノ保護基により保護されていてもよい）により置換されている（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルであり；Ｒ^dは水素またはメチルであり； −ＣＯ₂Ｒ^eはカルボキシまたはカルボキシレートアニオンであるか、またはＲ^e は容易に除去されうるカルボキシ保護基である］で示される化合物が記載されている。本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒはであり、Ｒ^αは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ^βは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；あるいは、Ｒ^αおよびＲ^βは一緒になって、さらなる異種原子を含むまたは含まない、置換されていてもよい５員または６員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ¹は未置換であるかまたはフルオロ、ヒドロキシ基（容易に除去されうるヒドロキシ保護基により保護されていてもよい）もしくはアミノ基（容易に除去されうるアミノ保護基により保護されていてもよい）により置換されている（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり；Ｒ³は、（ａ）式：（式中、Ｒ¹は水素または（Ｃ₁ _〜6）アルキルであり、Ｒ²は水素、ハロゲンにより置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキル、（Ｃ₁ _〜6 ）アルケニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ³は水素、（Ｃ₁ _〜6）アルキル、または（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニルであり、Ｒ⁴は医薬上許容されるエステル形成基である）で示される基、および（ｂ）式ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＯＲ^b（式中、Ｒ^aは水素、（Ｃ₁ _〜6 ）アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒ^bは（Ｃ₁ _〜6）アルキル（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキルオキシまたは（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ（Ｃ₁ _〜6）アルキルである）で示される基からなる群より選択される］で示される化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は広範な抗菌活性を有し、ＤＨＰ−１に対して良好な安定性を有する。Ｒ^αおよびＲ^βに適する（Ｃ₁ _〜6）アルキル基は、１個ないし６個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを包含し、好ましくはエチルおよびメチルである。（Ｃ₁ _〜6）アルキルとしてのＲ^αおよびＲ^βの典型例は、それらがともにメチルまたはエチルの場合である。特に好ましい例は、Ｒ^αがメチルでありＲ^βがメチルの場合である。Ｒ^αおよびＲ^βが（Ｃ₁ _〜6）アルキル基である場合に存在していてもよい置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ、カルボキシおよびその塩、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ₁ _〜6）アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ−およびジ（Ｃ₁ _〜6）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ₁ _〜6）アルキルアミノ、（Ｃ₁ _〜6）アシルアミノ、ウレイド、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシならびにモノ−およびジ（Ｃ₁ _〜6）アルキルアミノカルボニルオキシ、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロサイクリル、オキソ、アシル、ヘテロアリール、（Ｃ₁ _〜6）アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、（Ｃ₁ _〜6）アルカン−スルフィニル、アリールスルフィニル、（Ｃ₁ _〜6）アルカンスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ₁ _〜6 ）アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシイモイル、ならびに２−チオフェンカルボヒドロキシイモイルを包含する。好ましい置換基は、カルバモイル、アリール、詳細にはフェニル、およびヘテロアリールを包含する。Ｒ¹に適する（Ｃ₁ _〜6）アルキル基は、１個ないし６個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルキル基を包含する。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルを包含し、そのうちエチルが特に好ましい。好ましくは、Ｒ¹である（Ｃ₁ _〜6）アルキル基は、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノ置換基を有しており、適当にはそれらはアルキル基の１位に存在する。有利には、Ｒ¹は（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。適当には、Ｒ²は水素である。本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。適当には、フェニルおよびナフチルを包含するアリール基は、５個まで、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。アリール基であるＲ^αおよびＲ^βの典型例はフェニルである。アリール基に存在していてもよい適当な置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁ _〜6）アルキル、アリール（Ｃ₁ _〜4）アルキル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ（Ｃ₁ _〜6）アルキル、ハロ（Ｃ₁ _〜6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ −およびジ−Ｎ−（Ｃ₁ _〜6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボキシレート、アリールオキシカルボニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル−（Ｃ₁ _〜6）アルキルアリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁ _〜6）アルキルチオ、（Ｃ₁ _〜6）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁ _〜6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルならびにヘテロサイクリル（Ｃ₁ _〜4）アルキルを包含する。さらに、２個の隣接する環の炭素原子は（Ｃ₃ _〜5）アルキレン鎖により連結されて炭素環式の環を形成してもよい。本明細書の用語「異種原子」は、１個またはそれ以上のエレメント、すなわち酸素、窒素およびイオウを包含する。本明細書の用語「ヘテロアリール」は、それぞれ４個までの異種原子を含む芳香族単式環および縮合環を意味し、それぞれの異種原子は酸素、窒素およびイオウから選択され、環は未置換であってもよく、あるいは例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。適当には、各ヘテロアリール環は５個または６個の原子を有する。縮合ヘテロアリール環は炭素環式の環を包含してもよく、ただ１つのヘテロアリール環を包含することを要してもよい。適当には、本明細書の用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」は、特に定義しない限り、芳香族および非芳香族の、単環式の環および縮合環を意味し、適当には、各環は４個までの異種原子を含んでおり、各異種原子は酸素、窒素およびイオウから選択され、また環は未置換であってよく、あるいは例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。適当には、各ヘテロサイクリック環は４個ないし７個、好ましくは５個または６個の環の原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムは炭素環式の環を包含してもよく、ただ１つのヘテロサイクリック環を包含することを要してもよい。好ましくは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に対する置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁ _〜6）アルキル、アリール（Ｃ₁ _〜4）アルキル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ（Ｃ₁ _〜6）アルキル、ハロ（Ｃ₁ _〜6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ₁ _〜6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ− Ｎ−（Ｃ₁ _〜6）アルキルカルボニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボキシレート、アリールオキシカルボニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル（Ｃ₁ _〜6）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁ _〜6）アルキルチオ、（Ｃ₁ _〜6）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルならびにヘテロサイクリル（Ｃ₁ _〜 ₄ ）アルキルから選択される。Ｒ¹における使用に適したヒドロキシおよびアミノ保護基は当該分野においてよく知られており、慣用的条件下で除去でき、分子の残りの部分を壊さないものである。ヒドロキシおよびアミノ基を保護しうる方法および得られた保護誘導体の開裂方法に関する理解しやすい議論は、例えば、Protective Groups in Organ ic Chemistry(T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,2nd edition,1991)に記載されている。特に適するヒドロキシ保護基は、例えば、トリアルキルシリルのごときトリオルガノシリル基、さらには例えばアリルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルのごときオルガノオキシカルボニル基を包含する。特に適するアミノ保護基は、アルコキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。本発明カルバペネム化合物は医薬組成物中に使用することが意図されるので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度５０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度９５％（％は重量／重量による）で提供されることがさらに理解されるであろう。純粋でない標品を用いて、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を製造してもよい。本発明のいくつかの化合物を有機溶媒から結晶化または再結晶させる場合、結晶化溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明は、その範囲内にかかる溶媒和物を包含する。同様に、本発明のいくつかの化合物を含水溶媒から結晶化または再結晶させてもよい。かかる場合において、水和水が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物を包含する。他の抗生物質に関して自体公知の方法および手順に従って、本発明カルバペネム抗生物質を、ヒトまたは家畜の薬における使用に便利なやり方で投与するために処方してもよく、それゆえ本発明は、その範囲内に、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった本発明抗生物質を含んでなる医薬組成物を包含する。経口経路が好ましいのであるが、経口、非経口または局所適用のごとき適当な経路による投与用に組成物を処方してもよい。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、クリームまたは液体調合物、例えば滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤型であってもよく、結合剤のごとき慣用的な賦形剤、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショ澱粉；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容される湿潤剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコース、糖蜜、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは水素添加された食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム；非水担体（食用油を包含しうる）、例えばアーモンド油、油性エステル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；ならびに必要な場合には慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。坐薬は慣用的な坐薬基材、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。非経口投与には、本発明化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて液体の１回分の剤型を調製する。担体および使用濃度に依存するが、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌し、次いで、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごとき剤を担体に溶解することができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填後凍結し、次いで、水分を減圧除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前の復元に供することのできる注射用水をバイアルに添付する。化合物を担体に溶解せずに懸濁すること、および濾過によっては滅菌を行うことができないこと以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易にする。投与方法に依存するが、組成物は０.１重量％ないし９９.５重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。組成物が１回分からなる場合には、好ましくは、各１回分は５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、ヒト成人の治療に用いる用量は、投与経路および回数に依存するが、平均的な成人患者（体重７０ｋｇ）については１日あたり１００ｍｇないし１２ｇ、例えば１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は１日あたり約１.５ないし１７０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は１日につき１ないし６ｇである。適当には、２４時間のうち何回かに分けて本発明化合物の１日分の用量を投与する。実際には、患者の年齢、体重および応答に応じて個々の患者に最適な用量および投与回数を変化させるのであるが、典型的には、２５０ｍｇを１日４回投与する。また、医師が、より多いまたは少ない用量、および別の投与回数を選択する場合もあろう。かかる投与規則は本発明の範囲内である。本発明化合物を上記用量範囲で投与する場合、毒物学的効果は示されない。また本発明は、ヒトおよび動物における細菌感染の治療方法であって、治療上有効量の本発明抗生物質を投与することを含む方法に関する。さらなる態様において、本発明は、細菌感染の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明化合物は広範なグラム陽性およびグラム陰性細菌に対する活性を有し、免疫無防備状態の患者における広範な細菌感染を治療するために用いてもよい。他の多くの使用のうち、本発明化合物は、ヒトの皮膚、軟組織、呼吸管の感染の治療において価値があり、ウシの乳頭炎の治療に用いてもよい。本発明抗菌活性化合物の際立った利点はそのβ−ラクタマーゼ酵素に対する安定性であり、それゆえ、β−ラクタマーゼ産生生物に対して有効である。さらに本発明は、Ｒがアルカリ金属カチオンである式（Ｉ）の対応化合物を、式（ｉ）または（ｉｉ）：［式中、Ｘは脱離基である］で示される化合物で処理することを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。典型的には、不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下で、適当な溶媒中、例えばＮ−メチルピロリジン−２−オン中で、０℃ないし６０℃の間、例えば周囲温度で反応を行う。他の適当な溶媒系は、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ’−ジメチルアセトアミドを包含する。 F.Ameer et al,J.Chem.Soc.,(1983),2293により記載されたようにして式（ｉ）で示される化合物を調製することができる。式ＩＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＯＲ^bで示される化合物を、当業者によく知られたFinkelstein反応により、対応塩化物から調製することができる。式ＣlＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＯＲ^bで示される化合物を、式Ｒ^bＣＯＯＨで示される酸をクロロ硫酸クロロメチルを用いてエステル化すること（Binderup et al.,Synt hetic Commun.,14(9),857〜864(1984)）、あるいはジクロロメタン／ピリジン中で式ＣlＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＯＣlで示される化合物を式ＨＲ^bで示される化合物で処理すること（Yoshimura et al.,J.Antibiot.,1987,40(1),81〜90）により調製することができる。Ｒがアルカリ金属、例えばナトリウムである式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２３４７、および下記調製例１に記載されている。式（Ｉ）の化合物のさらなる製造方法は、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じであり、Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、Ｘは酸素または基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同じまたは異なり、それぞれ置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルまたは置換されていてもよいアリール基であり、好ましくはｎ− ブチルまたはフェニル基である］で示される化合物をカルバペネム環生成条件に供すること；その後、必要ならば、下記工程のいずれかまたはすべて：保護基を除去すること；ヒドロキシル置換基を含む初めの基Ｒ¹を、アミノまたはフルオロ基を含むさらなる基Ｒ¹に変換すること；および生成物を塩に変換すること；上記のごとく生成物をエステル化することを行うことを含む。適当なカルバペネム環形成条件は当該分野においてよく知られている。Ｘが酸素である場合に、適当な環形成条件は、ＥＰ０４７６６４９−Ａ（Hoec hst AG）に記載された方法と類似の方法によって式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：ＰＲ⁷（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）（ＩＩＩ）［式中、Ｒ⁷は、（Ｃ₁ _〜4）アルキル、（Ｃ₁ _〜3）アルコキシ、または（Ｃ₁ _〜3 ）アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ⁸およびＲ⁹は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、（Ｃ₁ _〜4）アルキル、アリル、ベンジル、または（Ｃ₁ _〜3）アルキルまたは（Ｃ₁ _〜3）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルである］で示される３価有機リン化合物で処理することを含む。式（ＩＩＩ）で示される適当な試薬は、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、ジメチルメチルホスホナイトおよびジエチルメチルホスホナイトを包含する。適当には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのごとき有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはメシチレンのごとき芳香族溶媒、またはジクロロメタン、トリクロロメタンもしくは１,１,２−トリクロロエタンのごときハロゲン化炭化水素溶媒中、５０℃ないし１８０℃、好ましくは７０℃ないし１６５℃の間で反応を行う。Ｘが基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶の場合、よく知られた、カルバペネムに至るWittig環化経路（Guthikonda et al,J.Med.Chem.,1987,30,871）により式（Ｉ）の化合物を得てもよい。例えば、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれフェニルである場合、その方法は、トリフェニルホスフィンオキシドのエレメントの閉環脱離を含む。適当には、不活性雰囲気下で、所望によりヒドロキノンのごときラジカルスキャベンジャーの存在下で、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのごとき不活性溶媒中、好ましくは４０ないし１４５℃、より好ましくは８０ないし１４０℃の範囲の温度において、式（ＩＩ）（Ｘ＝ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶）で示される化合物を加熱することにより閉環を行ってもよい。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれｎ−ブチルである場合、ＷＯ９２／０１６９５（Beecham Group、類似ペネム類の合成）に記載の方法と類似の方法により、低温、例えば約５０℃以上で環化を行ってもよい。置換基Ｒ¹において、ヒドロキシルまたはアミノ基が存在する場合には、それらを保護してもよい。適当なヒドロキシ保護基はオルガノシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのごときトリアルキルシリル基、またはトリクロロエチルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルを包含する。適当なアミノ保護基はアロキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。保護基Ｒ³に適するものは、アリル、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジルを包含する。もちろん、保護基を除去するのに必要な条件は、保護基の個々の性質に依存する。例えば、Ｒ³が４−メトキシベンジルである場合、−３０℃ないし−７０℃におけるジクロロメタン中の塩化アルミニウムおよびアニソールを用いてもよく、Ｒ³がアリル（プロプ−２−エン−１−イル）である場合、酢酸エチル／ＭＤＣ中のトリフェニルホスフィン、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの混合物およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いてもよく、Ｒ³がｐ−ニトロベンジルである場合には、水性溶媒中、例えば水性１,４−ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール中の炭素上パラジウム触媒の存在下での水素添加を用いてもよい。 Tetrahedron Letters,25,1984,2395に記載の方法に類似のアシル化条件で式（ＩＶ）：［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じである］で示される化合物を、式（Ｖ）：ＣlＣＯＣＯ₂Ｒ³ （Ｖ）［式中、Ｒ³は容易に除去されるカルボキシ保護基である］で示される化合物と反応させることを含む方法により、Ｘが酸素である式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。下記工程：（ａ）脱水条件下、例えば水との共沸条件下で式（ＶＩ）：（ＯＨＣ）ＣＯ₂Ｒ³ （ＶＩ）［式中、Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基である］で示される適当に保護されたグリオキシル酸誘導体または水和物のごときその機能的等価物と反応させること；（ｂ）工程（ａ）で生じた中間体を、２,６−ルチジンのごとき適当な塩基の存在下でハロゲン化試薬で処理すること；（ｃ）工程（ｂ）で生じた中間体を、２,６−ルチジンのごとき適当な塩基の存在下で式（ＶＩＩ）：ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ （ＶＩＩ）［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記定義に同じである］で示されるリン試薬と反応させることに従って、Ｘが基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶である式（ＩＩ）の化合物を、上記定義の式（ＩＶ）の化合物から得てもよい。 Tetrahedron Lett.,1987,28,507およびCan.J.Chem,1988,66,1537に記載された方法に従って、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）のごとき塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）：［式中、ＲおよびＲ²は上記定義に同じである］で示される化合物を式（ＩＸ）：［式中、Ｒ¹は上記定義に同じであり、Ｒ¹¹はアシル基、例えばアセチルである］で示される化合物で処理することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製してもよい。また、ハロゲン化炭化水素溶媒のごとき不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、例えば塩化亜鉛またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのごときルイス酸の存在下で、周囲温度において、式（ＶＩＩＩａ）：［式中、ＲおよびＲ²は上記定義に同じであり、ＳｉＲ¹⁴ ₃はトリメチルシリルのごときトリアルキルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである］で示される化合物を式（ＩＸａ）：［Ｒ¹およびＲ¹¹は上記定義に同じであり、Ｒ¹³は水素またはアミノ保護基、例えばトリメチルシリルのごときトリアルキルシリル基である］で示される化合物で処理することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製してもよい。ＭＤＣ中において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩化トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルトリフレート、およびトリエチルアミンで処理することにより式（ＶＩＩＩａ）の化合物を調製してもよい。（ＩＸａ）におけるアミノ保護基Ｒ¹³がその後の除去を必要とする場合、温和な酸処理（例えば、Ｒ¹³がトリメチルシリルである場合、メタノールおよび塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）のごとき慣用的手段により除去を行ってもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物は当業者によく知られており、後述の実施例に記載された標準的合成法により得てもよい。式（ＩＸ）の化合物は当業者によく知られており、例えば、Het.,1982,17,201 （Ｒ¹が１−ヒドロキシエチルであるＩＸ）およびＥＰ０２３４４８４（Ｒ¹が１ −フルオロエチルであるＩＸ）に記載された標準的合成方法により得てもよい。便利には、ヒドロキシ基のMitsunobu型アジド置換、次いで、J Chem Soc,Perk in I,1982,3011に記載の方法による触媒還元によって、Ｒ¹がアミノ−置換アルキルまたはシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ¹がヒドロキシ基を包含する式（Ｉ）の対応化合物から調製してもよい。Ｍの同一性により選択された交差カップリング触媒の存在下での交差カップリング反応において式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じであり、Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、Ｘ¹は脱離基である］で示される化合物を式（ＸＩ）：Ｍ−Ｒ（ＸＩ）［式中、Ｍはメタロ基であり、Ｒは上記定義に同じである］で示される化合物と反応させること、次いで、必要ならば保護基を除去することおよび／または生成物を塩に変換することおよび／または上記のごとく生成物をエステル化することを含む方法により、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。保護基Ｒ³に適するものは、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルを包含する。適当な脱離基Ｘ¹の例は、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびジフェノキシホスホリルオキシを包含する。メタロ基Ｍ中に用いるのに適する金属は当該分野においてよく知られており、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、水銀およびジルコニウムを包含する。メタロ基Ｍの好ましい例は、例えば、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶ＳｎおよびＺｎＣlであり、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同じであって異なっていてもよく、それぞれ（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルである。好ましくは、メタロ基Ｍは有機すずＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｓｎであり、Ｒ¹⁴＝Ｒ¹⁵＝Ｒ¹⁶＝メチルまたはｎ−ブチルである。適当な交差カップリング触媒は当該分野においてよく知られており、パラジウム化合物、詳細には、Palladium Reagents in Organic Synthesis,RF Heck,Acad emic Press Ltd,1985に記載されているようなパラジウム（０）およびパラジウム（ＩＩ）化合物を包含する。それらの例は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トランスジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを包含する。好ましくは、かかるパラジウム試薬を、塩化亜鉛または塩化リチウムのごときハライド源と一緒に用い、パラジウムのホスフィンリガンドの存在下、トリアリールホスフィンのごとき化合物（例えば、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンもしくはトリス（２,４,６−トリメチトキシフェニル）ホスフィン）、またはトリヘテロアリールホスフィンのごとき化合物（例えば、トリフリルホスフィン）、またはトリアリールアルシン（例えば、トリフェニルアルシン）の存在下で用いてもよい。Ｍが有機すずＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｓｎ−である場合、好ましい触媒系は、塩化亜鉛およびホスフィン化合物の存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。ＭがＺｎＣlである場合には、好ましい触媒は、ホスフィン化合物の存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。適当には、乾燥条件下、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のごとき不活性非プロトン性極性配位溶媒中で反応を行う。適当には、反応の初期は低温で、例えば約−７８℃で反応を行い、次いで、周囲温度とする。Ｍが有機すずである場合の類似の方法がＥＰ０４４４８８９（Merck & Co.）およびＥＰ０４３００３７（Banyu Pharmaceutical Co.）に記載されている。式（Ｘ）の化合物は当該分野においてよく知られており、ＥＰ０４４４８８９（Merck & Co.）およびＥＰ０４３００３７（Banyu Pharmaceutical Co.）に記載された方法、およびRano et al,Tet.Letters,1990,31、2853による方法に従って得てもよい。式（ＸＩ）の化合物は当該分野においてよく知られており、Heterocycles, 1992,33(2),813に記載された方法に従って得てもよい。以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明の範囲を限定するものではない。一般的指示−硫酸マグネシウムを用いて溶液を乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはMerckシリカゲル６０（粒子サイズ＜０.０６３ｍｍ）を用いた。実施例１２−エトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エニル（５Ｒ,６Ｓ）−２−（１−エチル−５−メチル−１,２−ピラゾール−５−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートアルゴン下の室温のＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）中のソジウム（５Ｒ, ６Ｓ）−２−（１−エチル−５−メチル−１,２−ピラゾール−５−イル）−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２００ｍｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）中のエチルＥ−２ −ブロモメチルブト−２−エノエート［F.Ameer et al,J.Chem.Soc.,(1983),229 3］（２５３ｍｇ）で処理した。２時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水洗（３回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して標記化合物をうす黄色泡状物質（１５３ｍｇ,５８％）として得た。実測値：Ｍ⁺４３１ .２０６５、Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆として計算値Ｍ４３１.２０５６；ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂ ）３０６５（ｗ）,１７７４,１７１２ｃｍ^-1；ｄ_H（ＣＤＣl₃）１.２４〜１.４１（９Ｈ,ｍ）,１.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.９Ｈｚ）,１.９８（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.３Ｈｚ）,２.２８（３Ｈ,ｓ）,３.１６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,６.６Ｈｚ）,３.２７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０,１８.５Ｈｚ）,３.５７（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ９.９,１８.５Ｈｚ）,４.０７（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,４.１７〜４.２９（３Ｈ,ｍ）,５.０３および５.１１（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ１１.９Ｈｚ）,６.９４（１Ｈ,ｓ）および７.２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）。実施例２１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ）−６− ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（ａ）ヨードメチル１−メチルシクロヘキシルカルボネートジクロロメタン（４０ｍｌ）中の１−メチルシクロヘキサノール（４.７５ｇ）を、氷浴で冷却し、ピリジン（３.２４ｍｌ）で処理した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸クロロメチル（３.６５ｍｌ）を、圧力等化漏斗（pre ssure-equalising funnel）から滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いで、水洗（２回）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで、蒸発を行って赤みを帯びた油状物質を得て、これをジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）で濾過して、クロロメチル１−メチルシクロヘキシルカルボネートを無色油状物質（８.９７ｇ）として得た（蒸発を行った後に）。ν_max （ＣＨ₂Ｃl₂）２９４０,２８６５,１７６３,１４４４,１３４６,１２９２,および１２３７ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣl₃）１.２５〜１.７０（１１Ｈ,ｍ）,２.１２〜２.１８（２Ｈ,ｍ）,５.６９（２Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。アセトン（７.５ｍｌ）中のクロロメチル１−メチルシクロヘキシルカルボネート（２.０７ｇ）を２,６−ルチジン（０.１１６ｍｌ）で処理した。次いで、ヨウ化ナトリウム（２.２５ｇ）を添加し、混合物を１.５時間撹拌した。その後さらにヨウ化ナトリウム（１.５ｇ）を添加し、撹拌を継続した。合計２.５時間後、アセトンを除去し、ＣＨ₂Ｃl₂／水を添加し、層分離させた。ジクロロメタン層を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発を行って油状物質を得た。これをヘキサン（５０ｍｌ）中に取り、シリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン中５％酢酸エチルでカラムを溶離して、いくぶんかの出発クロロメチル化合物を含有するヨードメチル１−メチルシクロヘキシルカルボネートを得た。δ（ＣＤＣl₃）１.２６〜１.３５（２Ｈ,ｍ）,１.４０〜１.６５（９Ｈ,ｍ,δ１.５２にｓを含む）,２.１０〜２.２０（２Ｈ,ｍ）,５.６９（ｓ）および５.９１（ｓ）（合わせて２Ｈ、比率１：５）ｐｐｍ。（ｂ）１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ） −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート２,６−ルチジン（０.０７ｍｌ）を含有するＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）中のソジウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２− （１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３− カルボキシレート（２００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（０.５ｍｌ）中のヨードメチル１−メチルシクロヘキシルカルボネート（３６３ｍｇ）で処理した。混合物をアルゴン下で２０分撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、水（３ｘ２５ｍｌ）、５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２０ｍｌ）、０.０５ＭＨＣl、次いで、飽和ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、酢酸エチルを蒸発させてゴム状物質を得て、ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン中に入れて負荷した後、酢酸エチル／ヘキサン混合物、次いで酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）（２.５ｘ１２ｃｍカラム）クロマトグラフィーに供した。生成物を含むフラクションを一緒にし、蒸発を行い、次いで、アセトン／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）クロマトグラフィーに供した（２回）。生成物を含むフラクションを一緒にし、蒸発を行った。ヘキサンを添加し、蒸発を行って１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１ −エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１８７ｍｇ）を固体泡状物質として得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３６７８,３６０１,２９３９,１７７３,１５９８,１５４６,１４５０,１３８０, １３１７および１２４１ｃｍ^-1；λ_max（ＥｔＯＨ）／ｎｍ３２５（εｄｍ³ｍｏｌ^-1ｃｍ^-1 １０９２４）,２１３（εｄｍ³ｍｏｌ^-1ｃｍ^-1 ９３９１）；δ（ＣＤＣl₃）１.２〜１.５（１４Ｈ,ｍ,ｄを含む,δ１.３５においてＪ６.４,ｔ, δ１.３９においてＪ７.３Ｈｚおよびδ１.５１においてｓ）,１.９３（１Ｈ, ｄ,Ｊ４.７Ｈｚ）,２.０５〜２.２（２Ｈ,ｍ）,２.２８（３Ｈ,ｓ）,３.１８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.７および６.５Ｈｚ）,３.２９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.１および１８.７Ｈｚ）,３.６４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９および１８.８Ｈｚ）,４.０８（２Ｈ ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,４.１５〜４.３０（２Ｈ,ｍ）,５.９０（２Ｈ,ｓ）,７.０５（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。実施例３２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ）−２−（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート調製例１からの生成物（２００ｍｇ,０.６１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍｌ）に溶解した。Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（０.５ｍｌ）中の２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチルヨーダイド（０.３４ｇ,１.３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温において、この溶液に添加し、０.５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、溶液を水（３ｘ１５ｍｌ）、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、次いで、飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して油状物質を得て、アセトン／トルエンのグラジエント混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、うす黄色固体を得て、これをアセトン／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物を無色油状物質（０.２３ｇ,８７％）として得た。実測値：Ｍ⁺ ４３５.２００７、Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇として計算値Ｍ４３５.２００６；ν_max（ＣＨＣl₃）３６１２,３０１６,２９８１,２９３７, １７７１,１７３４（ｓｈ）,１５９６ｃｍ^-1；δ_H（ＣＤＣl₃）１.３８〜１.４５（１２Ｈ,ｍ）,１.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ４.９Ｈｚ）,２.２９（３Ｈ,ｓ）,３.１８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.８,６.６Ｈｚ）,３.３０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.１,１８.８Ｈｚ）,３.６４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９,１８.８Ｈｚ）,４.０８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,４.１６〜４.２９（２Ｈ,ｍ）,５.９６（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.５Ｈｚ）,６.０３（１Ｈ,Ｊ５.５Ｈｚ）および７.０２（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。調製例１ソジウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１− エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（ａ）エチル１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボキシレート氷酢酸（１００ｍｌ）中の蓚酸Ｎ−エチルヒドラジン（１２ｇ）を氷浴で冷却し、２,４−ジオキソ吉草酸エチル（１１.２４ｍｌ）で処理した。添加完了後、混合物を室温で撹拌し、約４５分後、混合物を暖めて不溶性ヒドラジン蓚酸エチルを溶解した。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、水（約３００ｍｌ）／酢酸エチル（約７００ｍｌ）中に注ぎ、固体Ｋ₂ＣＯ₃を撹拌しながら注意深く添加してｐＨを中性とした。層分離後、水層を酢酸エチルで再抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を除去して油状物質を得た。ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン中に入れて負荷し、酢酸エチル／ヘキサン混合物のグラジエント溶離（２：８から１：１まで）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチルを油状物質（１３.２ｇ）として得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１７１７,１４４６,１３８９および１２１９ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣl₃）１.３８（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.２Ｈｚ）,１.４２（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈｚ）,２.３０（３Ｈ,ｓ）,４.１７（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,４.３８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.１Ｈｚ）,６.５５（１Ｈ,ｓ）；実測値ｍ／ｚ１８２.１０５５、Ｃ₉Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂として計算値ｍ／ｚ１８２.１０５５。（ｂ）１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エタノール（７０ｍｌ）中のエチル１−エチル−５−メチルピラゾール−３− カルボキシレート（１０.９３ｇ）をＫＯＨ（３.６９ｇ）、次いで水（３０ｍｌ）で処理し、混合物を還流下で６時間撹拌加熱した。ロータリーエバポレーターを用いてエタノールを除去し、酢酸エチル／水を添加した。混合物のｐＨを３. ０に合わせ、層分離させた。水層を酢酸エチルで再抽出した。一緒にした酢酸エチル層を過剰のＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出した。ＮａＨＣＯ₃抽出物を過剰の酸に注ぎ、次いで、ｐＨを３に合わせ、ＮａＣlを溶液に添加した。次いで、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕して酸を固体として得た（５.６５ｇ）。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）２７５４,２５９８,１６９８,１４９８,１４６４,１３８７および１２３３ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣl₃）１.４０（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈｚ）, ２.３２（３Ｈ,ｓ）,４.１９（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,６.６１（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ；実測値ｍ／ｚ１５４.０７４０、Ｃ₇Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂として計算値ｍ／ｚ１５４.０７４２。（ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボキシアミドＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２６ｍｌ）を含有する乾ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸（５.２５ｇ）を氷浴で冷却し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の塩化オキサリル（３. ２７ｍｌ）の溶液を滴下して処理した。混合物を冷却して２５分撹拌し、次いで、室温まで暖めた時、気体の発生が観察された。１０分後、溶媒を減圧蒸発により除去し、トルエンを添加してこれを除去し（２回）、ＨＣlおよび塩化オキサリルの除去を確実にした。得られた酸塩化物を乾燥ジクロロメタンに溶解し、次いで、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３.６１ｇ）で処理した。混合物を氷浴で冷却し、ピリジン（６.０ｍｌ）で処理した。次いで、混合物を室温で１.５時間撹拌して、その後エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させて油状物質を得た。これをジクロロメタン中に入れて負荷し、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、必要なフラクションを蒸発させ、ヒドロキサメート（５.２ｇ）を固体として得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）２９８２,２９３７,１６４１,１４８９,１４４５,１３７９および９７５ｃｍ^-1；δ （ＣＤＣl₃）１.４３（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈｚ）,２.２９（３Ｈ,ｓ）,３.４２（３Ｈ,ｓ）,３.７６（３Ｈ,ｓ）,４.１３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,６.４９（１Ｈ,ｓ）；実測値ｍ／ｚ１９７.１１６４、Ｃ₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂として計算値／１９７.１１６４。（ｄ）３−アセチル−１−エチル−５−メチルピラゾール乾テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−エチル−５−メチルピラゾール−３−カルボキシアミド（３.１２ｇ）を氷浴で冷却し、エーテル（１１.０８ｍｌ）中の臭化メチルマグネシウムの３.０Ｍ溶液で処理した。１.５時間撹拌後、氷浴中のメタノール（１００ｍｌ）および５ＭＨＣl 水溶液（１０ｍｌ）中に混合物を注いだ。次いで、混合物を蒸発させて体積を縮小させ、ジクロロメタン、水および飽和ブラインの混合物で処理した。層分離後、水層をジクロロメタンで再抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発を行って油状物質（２.２６ｇ）を得て、これは放置すると固化した。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）１６８０,１４４６,１４２５,１３８０,１３２４,１２０８および９４５ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣl₃）１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈｚ）,２.３０（３Ｈ,ｓ）,２.５３（３Ｈ,ｓ）,４.１３（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,６.５１（１Ｈ,ｓ）；実測値ｍ／ｚ１５２.０９４９、Ｃ₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏとして計算値ｍ／ｚ１５２.０９０。（ｅ）（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オンアルゴン雰囲気下の乾テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の３−アセチル− １−エチル−５−メチルピラゾール（３.５１ｇ）を、アセトン／固体二酸化炭素浴で冷却し、次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理した。混合物を４５分撹拌し、次いで、アルゴン下で（３Ｒ, ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジノン（６.６ｇ）を固体のまま添加した。混合物を冷却して３.５時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、混合物を室温まで暖めた。少量の水を添加し、層分離させ、水層を酢酸エチルで再抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発を行った。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物（３.６５ｇ）を得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３４１１,１７６１,１６７８,１３７６,１１５１および８３８ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣl₃）０.０６４（６Ｈ,ｓ）,０.８６（９Ｈ,ｓ）,１.２０（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.３Ｈｚ）,２.３１（３Ｈ,ｓ）,２.８９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１.８および４.９）,３.１５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.０および１７.１Ｈｚ）,３.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ３.５および１７.０Ｈｚ）,４.０６〜４.２５（４Ｈ,ｍ）,６.１１（１Ｈ,ｓ）,６.５３（１Ｈ,ｓ）。実測値ｍ／ｚ３７９.２２９６、Ｃ₁₉Ｈ₃₃ Ｎ₃Ｏ₃Ｓｉとして計算値ｍ／ｚ３７９.２２９１。（ｆ）アリル（２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル −５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝− ２−ヒドロキシアセテートトルエン（１００ｍｌ）中の（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン（３.６ｇ）およびグリオキシル酸アリル水和物（１.６６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、Dean and St ark装置中で１.５時間還流した。反応混合物の薄層クロマトグラフィーにより、反応が進行してほとんど完了したことが示され、そこで、さらにグリオキシル酸アリル水和物（１.９０ｍｇ）を添加し、混合物を還流下でさらに４５分加熱した。混合物を冷却し、トルエンを除去して粗アリル（２Ｒおよび２Ｓ）−２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシアセテートを得て、これを次の段階に使用した。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３６８１,３５１８,１７５８,１６７６,１４４８,１３７６,１３２６,１２０９,１１４８,１０９２,９５４および８３６ｃｍ^-1；δ（ＣＤＣl₃）特に０.０３５（ｓ）,０.０６１（ｓ）（合わせて６Ｈ）,０.８５８（ｓ）,０.８６５（ｓ）（合わせて９Ｈ）,１.２１（ｄ,Ｊ６ .２Ｈｚ）,１.２４（ｄ,Ｊ,６.２Ｈｚ）（合わせて３Ｈ）,１.４４（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.２Ｈｚ）,２.３１（３Ｈ,ｓ）,２.９５〜３.００（１Ｈ,ｍ）,３.２５〜３. ６４（２Ｈ,ｍ）,６.５３（ｓ）,６.５６（ｓ）ｐｐｍ。（ｇ）アリル２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−（トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン）アセテートアルゴン下の乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中のアリル（２Ｒおよび２Ｓ）−２− ｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシアセテート（上記調製からの粗形態）を−２０℃まで冷却し、２,６−ルチジン（１.９８ｍｌ）、次いで塩化チオニル（１.２４ｍｌ）で処理した。混合物を−２０℃で３０分撹拌し、次いで、室温まで暖め、濾過し、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、トルエン（７０ｍｌ）を添加し、減圧除去して残った油状物質を減圧乾燥した。次いで、油状物質をアルゴン雰囲気下の１,４−ジオキサン（４０ｍｌ）中に取り、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３.１１ｍｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌した。次いで、２,６−ルチジン（１.５９ｍｌ）を添加し、混合物をさらに３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。酢酸エチルの除去後、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してホスホランを得て、これを次の段階に使用した。（ｈ）アリル２−｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］− ２−オキソアゼチジニル｝−２−（トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン）アセテート上で調製したホスホランを１,４−ジオキサン（６０ｍｌ）中に取り、５ＭＨＣl（２０ｍｌ）で処理した。１時間後、混合物を、約４０ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、次いで固体ＮａＨＣＯ₃で注意深く処理してｐＨをわずかにアルカリ性にした。飽和ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発を行った。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してヒドロキシ化合物（２.６０ｇ）を得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３４５４,１７４１,１６６７,１６０６,１４４８,１４０３,１３７９,１１５５,１０８７,９５３および８１１ｃｍ^-1 。（ｉ）アリル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートヒドロキノン（２０ｍｇ）を含有するトルエン（１２０ｍｌ）中のアリル２− ｛（３Ｓ,４Ｒ）−４−［（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）カルボニルメチル］−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソアゼチジニル｝−２−（トリ−ｎ−ブチルホスホラニリデン）アセテート（２.６ｇ）をアルゴン下で４時間還流加熱し、６４時間放置し、さらに２時間還流加熱した。混合物を冷却し、次いで、シリカゲル（粒子サイズ０.０４０〜０.０６３ｍｍ）のカラム（４.５ｘ１２ｃｍ）上に負荷し、酢酸エチル／ヘキサン混合物１：１；６：４；７：３；８：２；９：１（各２５０ｍｌ）、次いで、酢酸エチルで溶離した。これによりカルバペネム（４３６ｍｇ）を得た。ν_max（ＣＨ₂Ｃl₂）３６０４,２９７６,１７７４,１７１６,１６００,１５４６,１３１１,１１８９ｃｍ^-1；λ_max（ＥｔＯＨ）／ｎｍ３２１.５（ε／ｄｍ³ｍｏｌ^-1ｃｍ^-1 １４８５６）；δ（ＣＤＣl₃）１.３６（ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,１.３９（ｔＪ７.３Ｈｚ）（合わせて５Ｈ）,１.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.０Ｈｚ）,２.２８（３Ｈ,ｓ）, ３.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.７および６.７Ｈｚ）,３.２８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.０および１８.６Ｈｚ）,３.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ９.９Ｈｚおよび１８.５Ｈｚ）, ４.０８（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,４.１６〜４.３０（２Ｈ,ｍ）,４.６８〜４. ９０（２Ｈ,ｍ）,５.２７（１Ｈ,ｍ,ほぼｄ,Ｊ約１２Ｈｚ）,５.４６（ｍ,ほぼｄ,Ｊ１７Ｈｚ）,５.９３〜６.０８（１Ｈ,ｍ）,７.００（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ；実測値ｍ／ｚ３４５.１６９３、Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄として計算値ｍ／ｚ３４５. １６８９。（ｊ）ソジウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２− （１−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３ −カルボキシレートアルゴン下のジクロロメタン（３ｍｌ）および酢酸エチル（３ｍｌ）中のアリル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル −５−メチルピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２６７ｍｇ）を、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１８３ｍｇ）、次いでトリフェニルホスフィン（２４ｍｇ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）で処理し、混合物を４５分撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、９０分撹拌後、混合物を遠心分離した。残った固体をアルゴンの流れの下で乾燥し、次いで、デシケーター中で乾燥した。次いで、固体を塩化ナトリウム含有水中に取り、水、次いで水／ＴＨＦ混合物（１％、２％次いで３％ＴＨＦ）で溶離するＤＩＡＩＯＮＨＰ２０ＳＳ樹脂によるクロマトグラフィーに供した。ＨＰＬＣによりフラクションをモニターし、生成物含有フラクションを一緒にし、体積を減じ、凍結乾燥してソジウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１− エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを固体（１６８ｍｇ）として得た。ν_max（ＫＢｒ）１７６１,１６０８,１５７７,１３８１,１２２５ｃｍ^-1；λ_max（Ｈ₂Ｏ）／ｎｍ２９８（ε／ｄｍ³ｍｏｌ^-1ｃｍ^-1 ８５３１）；δ（Ｄ₂Ｏ）１.２６(ｄ,Ｊ約６Ｈｚ),１.２７（ｄ,Ｊ約７Ｈｚ）（合わせて５Ｈ）,２.２３（３Ｈ,ｓ）,３.１７（２Ｈ,ほぼｄ,Ｊ約９Ｈｚ）,３.４４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ２.９および６.０Ｈｚ）,４.０４（２Ｈ,ｑ,Ｊ７.３Ｈｚ）,４.１５〜４.２５（２Ｈ,ｍ）,６.４１（１Ｈ,ｓ）ｐｐｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９５０８９６４．５ (32)優先日 1995年５月３日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フェル，スティーブン・クリストファー・マーティンイギリス、アールエイチ３・７エイジェイ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・パーク、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者エグリントン，アルフレッド・ジョンイギリス、アールエイチ３・７エイジェイ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・パーク、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者モス，スティーブン・フレデリックイギリス、アールエイチ３・７エイジェイ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・パーク、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒはであり、Ｒ^αは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ^βは水素、置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；あるいは、Ｒ^αおよびＲ^βは一緒になって、さらなる異種原子を含むまたは含まない、置換されていてもよい５員または６員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ¹は未置換であるかまたはフルオロ、ヒドロキシ基（容易に除去されうるヒドロキシ保護基により保護されていてもよい）もしくはアミノ基（容易に除去されうるアミノ保護基により保護されていてもよい）により置換されている（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり；Ｒ³は、（ａ）式：（式中、Ｒ¹は水素または（Ｃ₁ _〜6）アルキルであり、Ｒ²は水素、ハロゲンにより置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6）アルキル、（Ｃ₁ _〜6 ）アルケニル、（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ³は水素、（Ｃ₁ _〜6）アルキル、または（Ｃ₁ _〜6）アルコキシカルボニルであり、Ｒ⁴は医薬上許容されるエステル形成基である）で示される基、および（ｂ）式ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＯＲ^b（式中、Ｒ^aは水素、（Ｃ₁ _〜6 ）アルキル、（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒ^bは（Ｃ₁ _〜6）アルキル（Ｃ₃ _〜7）シクロアルキルオキシまたは（Ｃ₁ _〜6）アルコキシ（Ｃ₁ _〜6）アルキルである）で示される基からなる群より選択される］で示される化合物。２．２−エトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エニル（５Ｒ,６Ｓ）−２−（１−エチル−５−メチル−１,２−ピラゾール−５−イル）−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート。３．１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ） −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート。４．２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ）− ２−（１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート。５．医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった上記請求項のいずれかに記載の抗生物質を含んでなる医薬組成物。６．治療上有効量の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の抗生物質を投与することを含む、ヒトおよび動物における細菌感染の治療方法。７．細菌感染の治療のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。８．Ｒがアルカリ金属カチオンである式（Ｉ）の対応化合物を、式（ｉ）または（ｉｉ）：［式中、Ｘは脱離基である］で示される化合物で処理することを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。９．式（ＩＩ）：［式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じであり、Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、Ｘは酸素または基ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同じまたは異なり、それぞれ置換されていてもよい（Ｃ₁ _〜6 ）アルキルまたは置換されていてもよいアリール基であり、好ましくはｎ− ブチルまたはフェニル基である］で示される化合物をカルバペネム環生成条件に供すること；その後、必要ならば、下記工程のいずれかまたはすべて：保護基を除去すること；ヒドロキシル置換基を含む初めの基Ｒ¹を、アミノまたはフルオロ基を含むさらなる基Ｒ¹に変換すること；および生成物を塩に変換すること；生成物をエステル化することを行うことを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。１０．Ｍの同一性により選択された交差カップリング触媒の存在下での交差カップリング反応において式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じであり、Ｒ³は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、Ｘ¹は脱離基である］で示される化合物を式（ＸＩ）：Ｍ−Ｒ（ＸＩ）［式中、Ｍはメタロ基であり、Ｒは上記定義に同じである］で示される化合物と反応させること、次いで、必要ならば保護基を除去することおよび／または生成物を塩に変換することおよび／または生成物をエステル化することを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。