CZ347697A3 - Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ347697A3
CZ347697A3 CZ973476A CZ347697A CZ347697A3 CZ 347697 A3 CZ347697 A3 CZ 347697A3 CZ 973476 A CZ973476 A CZ 973476A CZ 347697 A CZ347697 A CZ 347697A CZ 347697 A3 CZ347697 A3 CZ 347697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ973476A
Other languages
English (en)
Inventor
George Burton
Stephen Christopher Martin Fell
Alfred John Eglington
Stephen Frederick Moss
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508964.5A external-priority patent/GB9508964D0/en
Priority claimed from GBGB9508960.3A external-priority patent/GB9508960D0/en
Priority claimed from GBGB9508959.5A external-priority patent/GB9508959D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ347697A3 publication Critical patent/CZ347697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Estery karbapenemových sloučenin ___i-S-Slk3-í-Ϊ
Předložený vynález se týká skupiny antibakteriálních sloučenin„ zejména skupiny karbapenemů, postupů jejich přípravy* farmaceutických a veterinárních přípravků tyto sloučeniny obsahujících; jejich meziprodukty; a jejich použití v antibakteriální therapii.
__2-ί-δ-ϊ___t_e_ Síl- 3_ i_
Karbapenemy, jako na příklad imípenem, sloučenina (A);
HO Η H
COjH
(A) vykazuje účinnou, širokospektrou antibakteriální aktivitu (viz US patent číslo 3,950.357/ e US patent číslo 4,194.047 · Měrek Co.; ).Takové typy karbapenemů vykazují ale tendence ku narušení hydrolysou enzymem renální dehydropeptidázou-1 (DHP-1); která limituje jejich použití v chemotherapii. V případě imipenemu lze tento problém překonat soušasnou aplikací inhibitor rurenálňíáehyárpeptidázy-í(Bnr-l).
Stabilita vůči renální dehydropeptidáze-rl může být také docílena chemickou modifikací karbapenemového jádra, na příklad inkorporací substituentu 1-beta-methylu, jako u sloučeniny meropenemuj t.j. sloučeniny dle vzorce (B):
* ·
• ·· ·
(B) ( viz publikace Shih D,H. ge ap.; Heterocycles; 21; 29/1984/; a Sunagawa M. ae sp.J j.Antihiotics; 519/1990/). Teprve nedávno byla zmíněná sloučenina rozšířena o substituent 1-betaaminoslkylovou skupinu ( viz EP-O433.759; Briatol-Meyers, Squibb).
Alternativní přístup ku dosažení zlepšené stability vůči DHP-1, využívá substituované karbapenemy a atomem uhlíku v poloze 2J jako je na příklad 2-arylová skupina; 2-heteroarylová skupinaζ a 2- heteroaromatické karbapenemy ( USlpatent číslo 4,543.2571 US patent Číslo 4,260.627; US patent číslo 4,962.101; US peetnet číslo 4,978.659; EP-014.493; EP0414.489; EP 0010.316; a EP 0030.032; Marek Co.)* a v poloze 2-; substituované methylksrbapenemy ( Schmidt ae sp.; J. Antibiotics;3i; 780 /1988/).
Britský (UK) patent číslo 1,593.524J fterek Co.; popisusuje řadu pětičlenných heteroaromatických derivátů karbapenemu, včetně diažolylových ; a tetrazolylových sloučeniny
Ale v případě pyrazolylových derivátů, je heterocyklická sloučenina připojena k jádru karbapenemu v poloze 4; uhlíkového atomu ( C—4).
Ostatní strukturální modifikace v poloze 2; zahrnují substituovanou vinylovou skupinu; -C(R ) ve které ozna_______... ______________.r. , L , ......................... .......
GUjtť na prJ.JU.BU i
R je vodík* nebo methylová skupina;
a a
R^ je vodík; nebo nižší alkylová skupina (EP 0330.108;
Fújisawa) ;* nebo;
Rq a Rjj jsou volitelné z vodíkuj nižší alkylové skupiny; aminokarbonylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny;
. kyanové skupiny> nitroskupiny; a nižší alkoxykarbony lóvé skupiny ( EP-O43O.O37; Bany.u Pharmaceutical Co.)/
Při absenci substituentu ve formě 1-beta-methylové skupiny, se tatci modifikace v docílení stabilizace DHP-1; však neprojeví» __Mezinárodní patentové přihláška šišlo PTC/GB-94/02347;
j popisuje sloučeniny dle obecného vzorce (C):- ···,..
ve kterém R je :
kde;
Ralfa je vodíkj volitelně substituovaný s alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíkuj nebo volitelně substituovaný s arylovou skupinou;
gbeta je vodík; volitelně substituovaný s alkylovou skupinou, 8-í ai 6 atomy uhlíku;, nebo volitelně substituovaný; :
a arylemj neboj a g^eta tvoj^ společně volitelně substituovaný pětičlfijiý,nebo Sestičlěnný heterocyklický kruh, za přítomnosti, nebo absence, dalSích přídavných heteroatomů;
Rc je alkylová skupina, s 1 eí 6 atomy uhlíkuj která je bu3 j nesubstituovaná; nebo substituovaná'^ atomem fluoru;
| hydroxylová’:. skupina»·, která je volitelně chráněná se
T' -snadno Odstranitelnou, hydroxylovou skupinu chránící, . .,v. * — skupinou; nebo a aminoakupinav.; která je volitelně chráněna ae snadno odstranitelnou, aminovou skupinu chránící , skupinou;
Ra je vodík; nebo methylová skupina;
a
-COgRe je karboxylový, nebo karboxylátový anion; nebo skupina R® je snadno odstranitelná kerboxylová, chránící skupina*,
Podat a t_a , τ y.n
Ppdatetu vynálezu tvoří estery karbapenemových alouCenin, obecného vzorce (i):
(I) • ·
kde;
R znamená skupinu :
►
I ' < ' j _____________________________,___;_________________________ ________________________________________________,___. , „_____________________________________ . ' I , _ __ • ’ kde;' - -.....' -· .....................-·-·· - · alfa
R: je vodíkj volitelně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až. 6 atomy uhlíku; nebo volitelně substituovaný s arylovou skupinou;
fi
R je vodík; volitelně substituovaný s alkylovou skupinou , s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo volitelně substituovaný s arylovou skupinou;
neboj
Ralíe a jbeta tvoří společně volitelně substituovaný pěti, nebo Šestičlenný heterocyklický kruh, bud za přítomnosti, nebo absence dalších přídavných hětv^atomů;
R1 = alkylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku, která bud není, nebo je substituovaná a atomem fluoruj hydroxylová skupina, která je volitelně chráněna se snadno odstra-r nitelnou, hydroxylovou skupinu chránící, skupinou, nebo aminoakupina, která je volitelně chráněna ae snadno
............. odstranitelnou, aminovou skupinu, chránící skupinou·_____ o
E je vodíkj nebo methylová skupina;
a je vybraná skupina, obsahující (e)-ekupinu; dle vzorce:
kdej 1 R^ je vodík; nebo alkylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku; · ·
R,, je vodík} alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; volíte elkenylová skupina s 1 ež 6 atomy uhlíkuj alkoxykarbonylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku; arylová skupina; nebo heteroarylová skupina;
R^ je vodík; alkylové skupina a 1 až 6 atomy uhlíku; nebo alkoxykarbonylová akupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
a
a skupina, umožňující vytvoření farmaceuticky akceptovatelného esteru;
b) » skupina dle vzorce CH(Re),O.CO»R^ ;
Ide;
p® jo vodík; alkylová -skupina a 1 ež 6 steny uhlíkuicvklo— alkyloxy skupina se 3 až 7 atomy uhlíku; methylová skupina; nebo fenylové skupina;
R^ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku-cykloelkoxyskupine se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo alkoxylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku· ··*·
Sloučeniny dle vzorce (1)? vykazují Široké spektrum antibekteriáiní aktivitu? a dobrou stabilitu vůči enzymu renálmí dehydropeptidáze-1 ( DHP-1).
Vhodné alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku pro Ralfa? a R^eta. zahrnují alkylové skupiny a 1 až 6 atomy uhlíku? a rovným,; nebo rozvětveným řetězcem? na příklad methylovou skupinu? ethylovou skupinu? n-propylovou skupinu? a isopropylovou skupinu?
------výhodněniethylovou-* a methylovou skupinu·___ _
Reprezentativní příklady Ral^a? a R^eta? js.ko na příklad alkylová akupina s 1~až 6 atomy uhlíku? jsou takové,které oba obsahují methylovou-? nebo ethylovou skupinu· Zvláště výhodný příklad je takový, kde Ralfe je ethylová skura f.fl pina? a R je methylová skupina·
Vhodné volitelné substistuenty pro alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, pro Ralía? a Rtoeta ; gahrunují ne příklad?
halogen? hydroxylovou skupinu? slkoxylovou skupinu s t až 6 atomy uhlíku? karboxylovou skupinu? a z ní připravenou sůl? alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? ksrbsmoylovou skupinu? nebo alkylylkarbamoylovou skupinu s mono- nebo di-( jedním až 6 atomy uhlíku)? sulfamoylovou skupinu? alkylsulfamoylovou skupinu s mono- a di-( 1 až 6 atomy uhlíku)? aminovou skupinu? alkylaminovou skupinu s mono- a di-( 1 až 6 atomy uhlíku)? acylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? ureidovou skupinu? alkoxykerbonylaminovou skupinu s 1 sž 6 atomy uhlíku? aminokarbonyloxylovou skupinu? a alkylsmino~—kěTbóayloxy--3kupinu-3-mono=-s-di-(-^1«ž—6-atomy-uhlíkul?____
2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminovou skupinu? arylovou skupinu? heterocyklylovou skupinu? oxo- skupinu? acylovou skupinu? heteroarylovou skupinu? alkylthio- skupinu s 1 sž 6 atomy uhlíku? arylthio- skupinu? heterocyklythio- skupinu? alkansulfinylovou skupinu 3 1 až 6 atomy uhlíku? arjrlsulfinylovou ··· · • · ·· • · «· • * ·· skupinuj elkaaSuífofiyipVQhlákupinu a 1 si 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; a alkoxyiminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuj hydrozyiminovou skupinu; hydrazonovou skupinu; benzohydroxyimoylovou skupinu; a 2-thiofen-karbohydroxyimoylovou skupinu·
Výhodné ‘-substituénty žáhmují karbamoylovou skupinu;, arylovou skupinu; a zvláště fenylovou,-; a heteroarylovou skupinu· '
---——Vhodné-a-l-l^-lové-skupi-ny-s—1-&Ž-6- atomy— uhlíku_pr.o_Rl_za-____ hrnu jí alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, s rovným, nebo rozvětveným řetězcem.
Výhodné alkylové skupiny zahrnují methylovou skupinu; ethylovou skupinuj iso-propylovou skupinu; z nichž je zvláště výhodná ethylová skupina.
Je výhodnější, když u alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku u R’ je substituent ve formě hydroxylové skupiny; atomuofluoru, nebo aminové skupiny,, který je vhodně umístěn v polze 1-; alkylové skupiny.
Přednostně R1 je (R)-l-hydroxyethylová skupina.
Vhodný R2 je vodík.
V případě, že je v tomto patentu používán výraz ,,aryln; jedná se o fehylovou; nebo naftylovou skupinu.
Vhodná arylová skupina, zahrnující fenylovou, nebo naftylovou skupinu, může být volitelně nahražena až pěti; výhodněji až
Reprezentativní příklad R81^8; nebo Rbeta ; erylové skupiny, je fenyl.
Vhodné volitelné substituénty pro arylovou skupinu zahrnují halogen; alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu s 1 až 4 atoiny uhlíku-alkylovou skupinu? alkoxylovou skupinu s ΐ až 6 atomy uhlíku? alkoxylovou skupinu s 1 až 6 stony uhlíku-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? halo* ge-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? hydroxylovou skupinu^ aminovou skupinu? mon- a di-alky lamí novou skupinu s 1 až 6aatorny uhlíku? acylaminovou skupinu? karboxylovou skupinu? karboxylové sole? karboxylogé estery? karbamoylovou skupinu? mono- a di-N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku?
___alkoxykarboxylátovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? aryloxykarbonylovou skupinu? alkoxykarbonylovou skupinu s Ί až 6 atomy uhlíku-alkylarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? oxyskupiny? ureido- skupinu? guanidinovou skupinu? sulfonylaminovou skupinu? aminosulfonylovou skupinu? alkylthio- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku-alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? heterocyklylovou skupinu? a heterocyklylovou skupinu s 1 až 4 a torny uhlíku-alkylovou skupinu.
Navíc, dva sousedící uhlíkové atomy ně kruhu, mohou být spojeny alky lenovým řetězcem se 3 až 5 atomy uhlíku tak, že vytvoří hatboxyklický kruh.
V případě, že je v předloženém patentu používán výraz ,,heteroatom? jedná se o jeden nebo více prvků kyslíku? dusíku? a síry.
V případě, že je v předloženém patentu používán výraz ,,hetero- aryl? jedná se o jednoduché a kondenzované aromatické kruhy, obsahující až 4 heteroatomy v každém kruhu, z nichž každý je vyur-áazatomukyslíku?dusíku,esíry,přižemž-kruhy^nemnaí---— být, nebo mohou být substituovány na příklad až 3 aubstituenty·
Je vhodné, když každý heteroarylový kruh má 5 nebo 6 atomů v kruhu.
Kondenzovaný heteroarylový kruh může zahrnovat karbocyklické φ
φ φ
φφφ •* φ* φ*φ φ* φ «· • Φ
- 10 kruhy; 8 poí^buje zahrnovat alespoň jeden heteroarylový kruh·
V případě, že jsou v předloženém patentu používány výrazy ,,heterocyklyl; a ,,heterocyklický; zahrnují souhlssně, pokud není definováno jinak, aromatické a nearomatické; jednoduché^ nebo kondenzované kruhy, obsahující souhlasně až 4 heteroatorny v každém kruhu, z nichž každý je vybrán z atomu * kyslíku; dusíku,, a síry; přičemž každý z kruhů může být bud nesubstituován; nebo substituován, na příklad až třemi subái1 : ' 1 1 -------------------------------------------------------'----------------------------------------------------------------------------------------i--------------------------------------------------------------—I-------------------------------------------,----------------------------:-------- .
- -- -- - stituenty. · · .......·-....... -- .· . ........................ ......
Je vhodné, když každý heterocyklický kruh zahrnuje 4 až 77 výhodněji 5 nebo 6 atomů na kruhu·
Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může zahrnovat karbocyklické kruhyj a je třeba, aby zahrnoval alespoň jeden heterocyklický kruh·
VýhodnějSí substituent pro heteroarylovou, nebo heterocyklylovou skupinu, je vybrán z halogenu; alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; arylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíkualkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku-alkoxylové skupiny s 1 ‘ až 6 atomy uhlíku; alkozylové skupiny a 1 až 6 atomy uhlíkualkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; halogenelkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; hydrozylové skupiny; aminové skupiny; mono- a di-N-alkylaminové skupiny s 1 až 6 .atomy uhlíku; acylaminové skupiny; karboxylové sole; karboxylové estery; karbamoylové skupiny; mono- a di-N-alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonyloxylátové skupiny s t až 6 atomy uhlíku^arylkarbonylové skupiny; alkoxykarbonylové skupi.-.-7__ jny_a„Laž 6......atomy uhiíku-elkvlové skupiny s 1 až 6 a tony uhlíku; arylové skupiny; oxy-ekupin; ureidových skupin; guenidinové skupinyj sulfonylaminové skupiny; aminosulfonylové skupiny; alkylthio- skupiny, s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíkuj sikyIsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; héterocyklylové-; a heterocyklylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku-a lkylové skupiny. λ »·
4 4 · • 4 4 4.
• 4 4 44 • «4 ♦ 4··
- 11 4
444
Μ Μ·· • 44* • '44· ♦ · · ·, t 4
V · * 4 <J
4444
Vhodné, hydrixylové 8 aminové skupiny,chránící skupiny, pro použití v rámci jsou takové, které jsou dobře známé odborným pracovníkům v příslušné oblasti, a které mohou být odstraněny ze konvenčních podmínek, aniž dochází k rozrušení zbývající molekuly
Obsáhlá diskuze o postupech použitelných pro chránění ' hydroxylových a aminových skupin* a postupy, použitelné pro štěpení výsledných chráněných derivátů, jsou uvedeny na příklad v publikaci ,,Přotectice Groupa in Organic Chemistry”; ( T.W. Greene , Wiley-Interscience J. New York; druhé vydání ;~T99'1~) ·. I
Zvláště vhodné, hydroxylové skupiny chránící skupiny, zahrnují, na příklad triorganosilylové skupiny, jpko na příklad trialkylsilylové; a také organooxykarbonylové skupiny, jako na příklad allyloxykarbonylovou skupinu; tri chlore thyloxy kar bony-, lovou skupinu; 4-methoxybenzylkarbonylovou; a 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu.
Zvláště vhodné, aminové skupiny chránící skupiny, zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu; 4-methoáykarbonylovou skupinu; a 4-nitrobenzylkarbonylovou skupinu.
Vzhledem ktomu, že karbapenemové sloučeniny, popisované v předloženém patentu, jsou uvažovány pro použití ve farmaceutických přípravcích, rozumí aě, že u každé ž nich se předpokládá v podstatě čistá formq, na příklad nejméně 50%ní čistota; mnohem vhodněji alespoň 75%ní čistota! a výhodněji alespoň 95%ní čistota( procenta jsou uvažována na základě hmotnostních poměrů).
Ne zcela čisté preparáty sloučenin mohou být použity pro příprabu mnohem čistších forem, použitelných ve farmaceutických přípravcích.
V případě, že některé sloučeniny, uvedené v předloženém
9 9999 4 4 9 99 9
9 · * • 9 • · ··
• · » · * • V 9 · · • 9
• • 4 4 • • 9
• 4 » » 9 9 • 4 • · 99
vynálezu, se krystalizují, nebo překrystalizují z organického rozpouštědla, může být rozpouštědlo, použité pro kryatalizaci, v krystalickém produktu přítomno. Předložený vynález zahrnuje v rámci svého uplatnění typ takových aolbátů.
Podobně i některé sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, mohou být krystalizoványJ nebo překrystalizovány z rozpouštědel, obsahujících vodu.V těchto případech může být hydratovaná voda v krystalickém produktu přítomna.
Předložený vynález zahrnuje v rámci svého uplatnění ste_ chiometrické_hydráty..____ '< ' '···' 1 ..... r : i- - .....‘ - -ř ··· - ... .. .
Dle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny karbapenemových antibiotik připraveny konvenčním postupem, vhodným pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, dle technik a postupů per se, známými při přípravě jiných antibiotik. Vynález tedy zahrnuje v rámci svého použití farmaceutické přípravky, . obsahující antibiotickou sloučeninu, připravenou dle předloženého vynálezuj spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, nebo pomocnou látkou.
Pro aplikaci mohou býtnpřípravky připraveny vhodným postupem, jako na příklad pro orální! parenterální,. nebo lokální aplikaci,! když orální aplikace je preferována.
Přípravky mohou být ve formě tablet; kapslíJ prášků! granulí! pastilek; krémů! nebo tekutých přípravků , jako na příklad orálních nebo sterilních parenterálních roztoků! nebo suspenzí.
Tablety a kapsle pro orální aplikaci mohou být ve formě jednodávkového balení! a mohou obsahovat konvenční pomocné přísady, jako pojidla, jako je na přiklad Stává z aksciej želati___na.L_aoEbi.toi; tragantj nebo polyvinylpyrrolidon! plnidla, jako je na příklad laktoea! cukr; kukuřičný škrobj fosforečnan vápenatý; sorbitolj nebo glycinj klouzadla pro tabletování, na příklad stearát hořečnatý;talek; polyethylenglykoi; nebo oxid křemičitý;
rozvolnovadla, jako na příklad bramborový škrob, nebo akcep« · »· · • * v v v v
- 13 · .»· »··· · ti · > · ···· j • r t · · '· ··.· • · · t · t *« ·· · · tovatelná smáčedla, jako je na příklad laurylsulfát sodný.
Tablety mohou být obdukovány dle postupů, dobře známých v běžné farmaceutické praxi.
tekuté, orálně aplikované přípravky, se mohou vyskytovat na < příklad ve formě vodných, nebo olejových suspenzí; roztoků; emulzí; sirupů, nebo elixírů;
nebo se mohou vyskytovat ve formě suchých produktů, rozpustných před použitím ve vodě;
nebo jiném vhodném vefiikulu. ......“ ~~~
Tento typ tekutých přípravků může obsahovat konvenční přísady, jako na příklad suspenzační agens, jako je na příklad sorbitoi; methylcelulosa; glukosový sirup; želatina; hydroxyethylcelulosa; karboxymethylcelulosa,gel stearátu hlinitého, nebo hydrogenované jedlé.tuky;
dále emulgátory, jako je na příklad lecithinj sorbitomsnoóleát;. nebo akacie; nevodná vehikula, (. která mohou zahrnovat jedlé oleje), jako na příklad mandlový olej; estery olejů; glyceroi; pro^ylenglykoi; nebo ethylalkohol;
konzervancie, jako na příklad methyl-; nebo propyl-p-hydroxybenzoát; nebo kyselina sorbová;
a dle potřeby konvenční aromatická agens; nebo barviva.
Čípky obsahují konvenční základ pro přípravu čípků; na příklad kakaové máslo, nebo jiné glyceridy.
Jednodávková balení tekutých přípravků, určených pro pa-
sloučeniny, a sterilního vehikula, přičemž je preferována voda. Sloučenina, v závislosti na použitém vehikuluj můlenbýůtraci, může být buá suspendována, nebo rozpuStena ve vehikulu. Při přípravě může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce, a sterilně zfiltrována jeStě před naplněním do vhodných lahviček, nebo ampulí; a uzavřením.
•4 444*
- 14 Je výhodné, mohou-li být agens, jako na příklad lokál-/ ní aneathetikaj konzervancia; a pufrovací agena, rozpuštěna ve vehikulu. Pro zvýšení stability lze přípravek po naplnění do lahviček vymrazit, a poté vodu za vakua odstranit( lyofilizace). Suchý, lyofiliZovabý prášek, je poté uzavřen do ampulky,, a po přidání vody pro injekce z příslušné lahvičky ( nebo ampule) , může být připravena před použitím tekutá forma ·
Paremterální suspenze lze připravit v podstatě stejným .postupem^ kromě toho, že. sloučenina je ve vehikulu suspendoyšr“ na, místo aby byla rozpuštěna; a sterilizace nemůže být spojena s filtrací. Sloučeninu lze sterilizovat ještě před nasuspendováním do sterilního vehikula tím, Že se vystaví působení ethylenoxidu.
Je výhodnější, je-li přidáno do přípravku povrchově aktivně agens, nebo smáčedlo, které usnadňuje homogenní rozložení aktivní sloučeniny.
Přípravek může obsahovat 0,1% až 99,50% hmotnosti aktivního materiálu; výhodněji, v závislosti na způsobu aplikace, od 10 do 60% hmotnosti*
Tam, kde přípravky obsahují jednotkové balení, je výhodnější, aby každá jednotlivá dávka obsahovala 50 až 500 mg aktivní složky.
Pro léčbu dospělých humánních pacientů je výhodnější dávkování v rozmezí od 10,0 mg do 12,0 g denně, pro průměrného i dospělého pacienta ( tělesná hmotnost 70,0 kg); na příklad i*500 mg denně, v závislosti na způsobu a frekvenci aplikace.
♦> ....... Takovéto dávkování koresponduje přibližně s dávkou 1,50 mg až 170,0 mgAg/den.
Vhodná dávka se pohybuje v rozmezí od 1,0 g do 6,0 g denně.
Denní dávku sloučeniny, uvedené ve vynálezu, je vhodné aplikovat několikráte během 24,0 hodin. Typicky lze aplikovat dávku 250,0 mgj 4x denně, i když v praxi, bude dávkování a • · τ* .·.··♦· • · · · · · · *··· · frekvence aplikace, která bude nejvhodnější pro individuálního pacienta, kolísat v závislosti na věku; hmotnosti, a reakci pacienta.
Pro lékaře se naskýtá možnost, zvilit vyšší nebo nižší dágky, a rozdílnou frekvenci aplikace.. Takové režimy dávkování jsou v rámci rozsahu předloženého vynálezu možné.
^ebyly pozorovány žádné toxické efekty v případě, když sloučenina, uvedená ve vynálezu, byla aplikována v rozmezí výše uvedených dávek.
........ Předložený vynález zahrnuje také postup při léčbě bakteriálních infekcí u lidí a zvířat, který se týká aplikace; a therapeuticky účinných množství antibiotické sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu.
Z dalších aspektů zahrnuje předložený vynález také použití sloučeniny dle vzorce (I), pro výrobu léčiva, určeného pro therapii bakteriální infekce.
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, jsou účinné vůči širokému spektru gram-pozitivních; a gram-negativních bakterií; a mohou být použity pro léčbu širokého spektra bak- . teriálních infekcí,, včetně infekcí u pacientů, s narušenou > v. immunitou.
Mezi dalšími, Četnými použitími, jsou sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, využitelné při therapii infekcí kůže; měkkých tkání; respiračního a močového traktu u lidí; a mohou být také použity pro léčbu mastitid u Skotu.
Zvláštní výhoda aántžbakteriálně účinných sloučenin, zahrnutých do předloženého vynálezu, spočívá v jejich odolnosti vůči enzyTnům bete-lekťamážámJ e jsou tědy účinné vůči ořganismům, produkujících beta-laktamázu.
Předložený vynález zahrnuje dále i postup přípravy sloučeniny dle vzorce (I)♦ kterýnzahrnujr zpracování příslušné sloučeniny dle vzorce (I) ,. kde R označuje kation alkalického kovu; se sloučeninou dle vzorce (i); nebo: (ii):
• ··· i
XCH(Ra)O.CO.Rb (ii) kde;
X = genačuje odstupující skupinu, jalc8$na na příklad halogen; zvláště atom bromu, nebo jodu·
Typické provedení reakce probíhá v tepelném rozmezí od 0°C do 60,0°C; na příklad při teplotě místnosti; v ineitní atmosféře; na příklad v argonu; ve vhodném organickém rozpouštědle; na příklad N-methylpyrrolidin-2-onu·
Ostatní systémy organických rozpouštědel zahrnují N,N'dimethylformamid; a N,N'- diemthylacetamid·
Sloučeniny dle vzorce (i), mohou být připraveny postupem, popsaným v odborném časopise J.Chem.Soc·; 2293/1983/; autor F.Ameer se sp·
Sloučeniny dle vzorce ICH(Ra).0.C0.Rb t mohou být připraveny z příslušného chloridu, prostřednictvím Finkelsteinovy reakce, se kterou jsou odborníci v příslušné oblasti dobře obe známeni.
Sloučeniny dle vzorce ClCH(Ra).O.CO.Rb , mohou být připravsnyeaťerífilcaclkysolinydle vzorce R“COOH; s chlořmethýl=· chlordulfátem ( Binderup se sp.; Synthetic Commun.; 14(9)» 857 - 864;/1984)«;
nebo zpracováním sloučeniny dle vzorce ClCh(Ra)OCOCl, se sloučeninou dle vzorce HRb* ve směsi dichlormethan/ pyridin ( loshimura se sp.J J.Antibiot.; 40(1); 8l-90;/1987/).
• *·· •v *·· · v « * » ♦ · ·· · • · « · '· · · · · · ♦ · • * « b * ·· · ♦
Μ» i «· «» ··**
- 17 Sloučeniny dle vzorce (I); kde R označuje kation alkalického kovu, jako je na příklad sodík, jsou popsány v Mezinárod. ní patentové přihlášce, číslo PCT/GB-94/O2347; a dále v rámci . tohoto textu, u Přípravy 1♦
Další postup přípravy sloučeniny dle vzorce (l)J zahrnuje použití sloučeniny dle víorce (II):
(Π) ve kterém;
2
R; R ; a R jsou definovány tak, jak už je uvedeno výše,
R = označuje snadno odstranitelnou karboxylovou chránící akupinuj
X = označuje kyslík; nebo skupinu PR^R^R^ · b4; r5 8 r6 asfisa shodné, nebo odlišné, a každý je volitelr ně substituovatelný s alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo volitelně substituován e arylovou skupinou, výhodněji s n-butylovouj nebo fenylovou skupinou;
za podmínek tvorby karbapenémového kruhu; ...... “ a poté, v případě potřeby, provedení jednpho; nebo všech následujících stupňů :
Odstranění chránící skupiny ( skupin) Konverzi prvé skupiny R1 obsahující hydroxylový substituent,
do další skupiny R1, obsahující aminovou, nebo fluorovou skůpinu.
Kbnverzi produktu na sůl;
a esterifikaci produktu, postupem uvedeným výše.
Vhodné podmínky pro tvorbu karbapenemového kruhu jsou velmi dobře známy odborným pracovníkům, Činnými v této oblasti.
ť ___ V případě, že ;__. . .___________________________ ______________________
X - označuje kyslík, zahrnují vhodné podmínky pro tvorbu kruhu reakci sloučeniny dle vzorce (II) J s trojmocnou organickou fosforovou sloučeninou, dle vzorce (III)í
PR7(OR8)(OR9)(HI) ve kterém^
R’ = je elkylová skupina, a 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxylová skupina a 1 až 3 atomy uhlíku; nebo femylová skupina,volitelně substituovaná a alkylovou skupinou, s 1 až 3 atomy uhlíku.
a gq
R. a R , které mohou být totožné, nebo odlišné, je každý alkylová skupina a 1 ež 4 atomy uhlíku; allylová skupina; benzylová skupina, nebo fenylová skupina, volitelně substituovaná a alkylovou skupinou a 1 až 3 atomy uhlíku;
_________________nebo alkožylovou skupinou a 1 až 3 atomy uhlíku; anelogickým postupem, popsaným v EP-O476.649-A( Hoechst AQ).
Vhodná reagens pro sloučeninu dle vzorce (III), zahrnují trimethylfosfit; triethylfosfit; dimethylmethylfosfonit; a diethylmethylfosfonit.
• « »9 · b * 9 9 9 ·»·· • 99 9 9 • 9 • 9
• • * 9 b 9
• t 9 b b * 9 999 i- 9 1.
• 9 9 b • a 9 9 •
1*1 ě • 9 9* • · 9 9 r-
- 19 Je vhodné, když se reakce provádí v organickém rozpouštědle, jako je na příklad tetrahydrofuran; ethylacetát; aromatické rozpouštědlo, jako na příklad benzen; toluen; xylenj nebo mesitylenj nebo halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, jako na příklad dichlormethanj trichlormethan; nebo 1,1,2— trichlorethan; a při teplotě v rozmezí mezi 5O.,O°C a 180,0°c; výhodněji mezi 70,0°C a 165,O°C.
V případě, kdy,
5 6 —X— -—označuje-skupinu—PR*R R-J—je~možno_zí-sket-sioučeniny^dle---vzorce (I), dobře známou Wiťtigovou rcykiízací na karbapenemy (Guthikonda se sp.J J.Med.Chem.J 30J 871/1987/.
í
Na příklad, když každý
R4; a · 03na2uje fenylovou skupinu, zahrnuje postup při uzavření kruhu eliminaci složek trifenylfoafinoxidul
Uzavření, kruhu lze vhodně provést zahřátím sloučeniny dle vzorce (IIJ X = PR^rV); při teplotě, která je vhodnější v rozmezí teplot od 40,0°C do 145,0oCJ ještě výhodnější v rozmezí teplot od 80,0°C do 140,0°C; v inertním rozpouštědle; jako je na příklad benzen; toluen;, nebo xylen; výhodněji za bezvodých podmínek a v inertní atmosféře; a volitelně za přítomnosti „lapače tadikálů; jako je ne příklad hydrochinon.
V případě, když každý, a označuje n-butyi, může být cyklizace provedena při nižší teplotě, na příklad nad 50,0°C; analogickým postupemr popsaným v Mezinárodní patentové přihlášce92/01695 ( Beecham Group); týkající se analogů penemů»
V případě, že je jako substituent R1 přítomna hydroxylová, nebo aminová skupina, může být volitelně chráněna.
Vhodné chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu zahrnují
• *909 • 9 9 9 ♦ 9
• 9' · * · ·' * 9 9 ·
• · « » 9 9 9' 9 9
9 ♦'· 9 9 · • · · 9 9 9
« * 9 ♦ ♦ ·’ 9 V 9
·♦· 9 • « « 0 99 , · 4
organosilylovou skupinu, ne příklad trialkylsilylovou skupinu, jako je na příklad trimethylsilylová skupina, nebo T-butyldimethylsilylová skupina; nebo tri chlore thy loxykarbonyi; 4nitrobenzyloxykarbonyi; 4-methoxybenzylkarbonyi; a allyloxykarbonyl.
Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu zahrnují alloxykarbonyi; 4-methoxybenzyloxykarbonyi; a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.*
Vhodné hodnotné skupiny pro chránění skupiny R^ 2Qhrnu_jí_aIiyT;—i-methOxýbensyi; a . 4=nitrobenzyl.. .
Podmínky, nutné pro odstranění chránící skupiny budou vSak odvislé od přesné povahy chránící skupiny. Na příklad, když označuje 4-methoxybenzyi; může být použit alumiňiumtrichlorid; a aniaol v dichlormethanu; v rozmezí teplot od minus 30,0°C do minus 70,0°C.
V případě, že R^ je allyl (prop-2-en-1-yl); může být použita kombinace trifenylfosfinu; natrium-2-ethylhexanoátu, ve směsi ethylacetátu; a MDC; a tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O); a v případě, že R^ je p-nitrobenzyl, lze použít hydrogenaci za přítomnosti palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, ve vodném rozpouštědle, na příklad je možno použít vodný dioxan, tetrahydrofuran, ethanol.
Sloučeniny dle vzorce (II). ve kterých
X> » označuje kyslík, mohou být získány postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny dle vzorce (IV):
o i 2 ve kterém R* R a R jsou definovány už výše, se sloučeninou dle vzorné(V):
C1COCO2R3 (V) ve
R3 které, = označuje snadno odstranitelnou karboxylovou skupinu, ----za-podmínek-acylace.’_8nalogi.ckým_p.o.s_tup.e.m,_p.o.psaným2 v odborném časopise Tetrahedron Letters* 25J 2395J /1984/.
Sloučeniny dle vzorné (II), ve kterých
Λ C £ *
X - označuje skupinu PR4R3R- mohou být získány ze sloučeniny dle vzorce (IV), jak už je popsáno výše, následujícím sledem jednotlivých stupňů :
Stupeň a) :
Reakce s vhodně chráněným derivátem kyseliny glyoxylové, dle vzorce (VI)J nebo jeho funkčním ekvivalenten, jako je na příklad :
(OHOCO2R3 (VI) ve kterém,
V
ΙΓ * js snadno odstranitelná karboxylová chránící skupina, při čemž se reakce provádí zs bezvodých podmínek, na příklad azeotropiokým odstraněním vody.
Stupeň b):
Hsakce produktu, získaného v rámci výše popsaného Stupně a); a halogenečním agens, jako je na příklad thionylchlorid; za přítomnosti vhodné base, jako je na příklad 2,6-lutidin.
- 22 Stupeň, c):
Reakce meziproduktu,, získaného v rámci výše popsaného stupně b); s fosforovým reagens, dle vzorce (VII):
PR4R5RÓ (VH) ve-kterém^—------————’———-------—-R4; R^ a R6; jsou definovány už výSe, za přítomnosti vhodné base, jako je na příklad 2,6-lutidin·
Sloučeniny dle vzorce (IV), mohou být připraveny zpracováním sloučeniny dle vzorce (VIII):
R qZ (vím ve kterém,
R a R^ jaou definovány už výéej se sloučeninou dle vzorce (IX):
ve kterém,
R1 je definováno už výšej, a ί i; R^je acylová skupina; na příklad acetyi;
w
0 • 9 · ·' 0 · a·
a a · · * fi« a a 0
» • • · w • « ·
• 0 a • • a 0* • 0 ·«
ze přítomnosti běse, jako je na příklad lithium hexamethylsilazid (LHMDS);
dle postupů, popsaných v odborných časopisech Tetrahedron
Lett.J 28; 507 /1987/; a Can.J.Chem.; 66; 1537*,/1988/.
Sloučeniny dle vzorce (IV) lze také připravit zpracováním sloučeniny dle vzorce (Vlila):
ve kterém,
R a R jsou definovány už výše;
a
SiR^1^ je trialkylsilylj jako na příklad trimethylsilyl,nebo . t-butyldimethylsilyi;
se sloučeninou dle vzorce (IXa):
NR
Η H
(TXa) ve kterém jsou,
2
R a R definovány už výše;
♦ * • W ww···» ww»
9 9 9 9 99 »' ·'! 4' **· * * * 4 4 444 ·9'
4 · * · 4· • 4 99 9999 a
R1^ = označuje bud vodík; nebo aminoskupinu chránící skupinu, na příklad, trialkylsilylovou skupinu, jako je na příklad trimethylailyi;
za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je ne příklad chlorid zinečhatý;: mebo. trimethylsilyltrifluormethaii sulfonát; inertního organického rpzpouštědla, jako je na příklad halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo; na příklad dichlormethan; a při teplotě místnosti.
Sloučeniny dle vzorce (Vlila) lze připravit reakcí sloučenin dle vzorce (VIII); s trialkylsilylchloridem; nebo trialkylsilyltrifluormethansulfonátem;, a triethylaminem; v MDC.
V případě, že je třeba, aby Sminochránící skupina v R’J ve vzorci (IXa); byla následně odstraněna, lze tuto operaci provést konvenčními prostředky, jako na příklad reakcí, se slabou kyselinou; na příklad směsí methanolu a kyseliny chlorovodíkové;nebo pyridinium-p-toluensulfonátem, kde B1^ - označuje trimethylsilyl.
Sloučeniny dle vzorce (VIII) jsou v odborných kruzíclj dobře známé, a lze je získat standardními synthetickými postupy, jak je také popsáno v Příkladech; uvedených dále.
Sloučeniny dle vzorce (IX) jsou v odborných kruzích dobře známé; a lze je získat standardními synthetickými postupy, popsanými na příklad v odborném časopise Het.; 1?; 20i;/1992/; ( IX; R' označuje 1-hydroxyethyl); a v EP-0234.484 (IX; R
-------------------------—___o«nač.«je_ij-fiuore.thyl).·_____' ________________
Sloučeniny dle vzorce (I); kde, r1 = je aminem substituovaná alkylová skupina, nebo cykloalkykolová skupinaj. mohou být bez obtíží připraveny z příslušné sloučeniny, dle vzorce (I), kde;
·· ♦ zahrnuje hydroxylovou skupinu, připravenou nahraŽením a židu Mitsunobuova typuj a následnou,, a následnou katalytickou redukci, provedenou analogickým postupem, popsaným v odborném časopiee J.Chem.Soc.Perkin, i; 3011· /1982/.
Sloučeniny dle vzorce (I). lze také připravit postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny dle vzorce (X):
kde,
R a R jsou definovány už výšej = označuje snadno odstranitelnou, karboxylovou chránící skupinuj
I a
X1 = označuje odstupující skupinu;
se sloučeninou dle vzorce (XI):
> / n ivi-a kde,
M = označuje kovovou skupinu;
a
R je definováno už výše. i
křížovou kuplovací reakcí; za přítomnosti katalyzátoru křížových kuplovácích reakcí; zvoleného dle identity m;
a poté, v případě potřeby, odstranění jakékoliv chránící skupinyj a/nebo konverzí produktu na aůlj a/nebo esterifikací ú produktu, tek,? je je už uvedeno výše.
Vhodné,, hodnotné sloučeniny, pro chránění skupiny R^; zahrnují 4-methoxybenzyl-4-nitrobenzyl.
Příklady vhodných, odstupujících skupin X1 zahrnují na 'příklad;-trifluormethansulfonyloxy--skupinuy^meth8nsulfonyloxy-— skupinu; 4-toluensulfónyloxy- skupinu; fluorsulfonyloxy- skupinu; chlor; bromj jod, a ďifenoxyfosforyloxy- akupinu.
Vhodné kovy pro použití ve skupině kovu M; jsbu v odborných kruzích dobře známy; a zahrnují cínjahliníkj zinek; bor; ' 1 rtuť ; a zirkonium.
je alkylovou skupinou, s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vhodné katalyzátory pro křížové kuplovací reakce, jsou v odborných kruzích dobře známy, a zahrnují sloučeniny palladia; zvláště sloučeniny palladia (0); a palladia (II); t.j,takové, které jsou popsané v odborné publikaci ,,palladium Seagenta in Organic Synthesis; B.F.HeCk; Avademic Press Ltd; /1985/.
Příslušné příklady žahrnují tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O); tetrakia(trifenylfosfin)-palladium(O); transdimethyl-bis-(trifenylfosfin)-palladium (II); octan pelladatý; a benzyl-bis(trifenylfosfin)-palladium(II)chlorid; a bis( trifenylfosfin)-palladium(II)dichlorid. i
—
9 *. * · •j · ··
• •j « * • •
* • s « · »r · • *
V · 9 ♦ * · ··
Uvedené typy pallaďnatých reagens jdou výhodně používá-* ny v kombinaci ae* zdroji halogenidů* jako je na příklad chlorid žinečnatý; nebo chlorid lithný; a volitelně za prítomnoati foafinových ligand palladia, jako je na příklad sloučenina triarylfosfi^; na příklad tris-(4-methoxyfenyl)fosfin, nebo tris(2,4,6-trimethoxyfenyl)-fosfin; triheteroarylfostin* na příklad trifurylf osfin* nebo triarylarainj na příklad trifenylarsin.
_____V případě, že M je organosá^man R^R^R^Sn-j je výhodnější katalyzátorový systémtrisídibenzylidenaeeton)dipalladium(O); za přítomnosti chloridu zinečnatéhoj a fosfinové sloučeniny.
V případě, že M je chlorid zinečnatý, je výhodnější1 katalyzátor tris-ídibenzylidenacetoní-dipalladiumíO); ze přítomnosti fosfinové sloučeniny.
Reakci lze. vhodně provést v ineřtním, aprotickém,polárním rozpouštědle, jako je na příklad: tetrahydrofuran; diethyletherj dioxan* 2-dimethoxyethan; acetonitrii; dimethylformamid; dimethylaulfoxid; a podobná rozpouštědla; v bezvodé* inertní atmoafeře* na příklad v argonu.
Je vhodné, je-li reakce zpočátku prováděna při nízké teplotě, na příklad okolo minus 78,0°C; přičemž finální fáze reakce se provádí při teplotě místnosti.
Analogické postupy, kde M je organostannan; jsou popsány v EP-0444.889;(Měrek Co.); a v EP-O43O.O37 ( Banyu Pharmaceutical Co. )·
Sloučeniny dle vzorce (X), jsou dobře známy v odborných kruzích, a lze je získat postupy, popsanými v EP-0444.889 ( Měrek Co.)· EP-0430.037 (Banyu Pharmeceutical Co.); a v odborném časopise Tet.Letters; 31; 2853/ 19904; autoři Ráno Se sp*
• li ♦ :♦ ♦
J
·· ♦
♦ ·.
Následující Příklady demonstrují různé aspekty přrdloženého vynálezuj a nejsou chápány tak, že by limitovaly jakýmkoliv způsobem využití vynálezu.
f . <ΐ· ’Λ Obecné pokyny '
Roztoky byly sušeny za použití bezvodého síranu hořéčnaf' * téhoj a rozpouštědla byla odstraňována odpařením ze sníženého tlaku., za použití rotační odparky.
? 1 v ' - '-------------1------------------:-------------------------------------'---------------- --------------------------------------------------------------------------- l ' 1----------------------'----------------------------------------------------------------------------------------------------.------~ ··'-· - Sloupcová chromátografie na silikagelu byla prováděna za použití silikagelu 60J od firmy Měrek; velikost částic <2 0,063 mm.
JS-l-Ž-É-Z___É..2J3-Í__-J-2JL.É_l_£_z_u
Příklad 1
Příprava 2-ethoxykarbonyl-E-but-2-enyl- (5R, 6S)-2-( 1 -ethyl5-methyl-1, 2.-pyrazol-5-yl )-6-/( 1R)-1-hydroxye thyl/-karbapen2-em-3-karboxy la tu —----Směs~,—přípravě ná-smícháním—2OOy0~mg-na-t-ri-um-(-5R-y6S-)-2-------(1-e thy 1-5-methyl-1,2-pyrazol-5-yl)-6-/( 1R)-1-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylátu; ve 2,0 ml N-methylpyrrolidinunu; bylamreagována v tamosfeře argonu; při teplotě místnosti; s roztokem, připraveným rozpuštěním 253,0 mg ethyl-E-2-brommethylbut-2-enoátu ( F.Ameer se spj J.ChenuSoc.; 2293/1983/; v 1,0 ml N-methylpyrrolidinonu.
Po uplynutí 2,0 hodin, byla reakčni směs neředěna s ethylace.tátem; promyta 3x s vodou; a po vysuSení s bezvodým síranem hořečnatým, byla zahuštěna· Získaný produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikageluj za použití směsi 5O%ního ethylacetátu v hexanu; a poté ještě samotného ethylácetátu, jako elučního činidla·
Bylo získáno 153,0 mg ( výtěžnost 58%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě Žlutě zbarvené, pěnoví té látky·
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzárce * tt »ν· Λ /m.i. λ u22n29w3u6
...............A31
-j j1'** ***** · « w * ý ” — — ........... — -----——“———
Nalezeno : 431,2065
Infračervená spektrometrie ^n ma3E^CH2C12^:
36O5(w); 1774; 1712 cm'1 ··· · * · a · · ·· « · · ·-·*»· · • · ♦ ·' · · ♦ · · · * * · ·
Spektrum nukleární magnetické rezonance(dg-CDClj):
1,24 - 1,41 ( 9H; m.); 1,82 (1HJ d.J J = 4,90 Hz ); 1,98 (3HJ d.; J = 1,30 Hz ); 2,28 ( 3H; s. ); 3,16 ( 1H; d.d.; J = 2,80;
6,60 Hz )·; 3,27 ( TH; d.d·; J = 9,o; 18,50 Hz ); 3,57 ( 1H;
-· d.a.; j = 9,90; 18,50 Hz ); 4,07 ( 2h; k.; j = 1,30 Hz ); 4,17 7 - 4,29 ( 3H; mt ); 5,03 a 5,11 ( 2H; ABk.J J é 11,90 Hz )J 6,94 ( ih; a.; ); a 7,21 ( ih; k.; j = 7,30 Hz ).
Příklad 2
Příprava 1 -me thylcyklohexyloxykarbonyloxyme thyl- (5R, 6S)-6-/(H)1-hydroxyethy1/-2-(1- ethyl-5-methyl-pyrazol-3-yl)-karbapen-2em- karboxylatu
Stupeň a)
Příprava jodme thy 1-1-me thylcyklohexyIkarbona tu
Směs, připravená smícháním 4,57 g 1-methylcyklohexanolu, ve 40,0 ml dichlormethanu, byla vychlazena v ledem chlazené láznij a poté byla smíchána se 3,24 ml pyridinu. Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách, pomocí tlak vyrov návající nálevkyj 3,65 ml čhiórmětuylchlůx-foxTiiiátu v dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin? a poté byla promyta 2x s vodou; vysuěena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena až na zbytek, ve formě červenevě zbarvené látky, olejovíté konzistence, která byla rozpuštěna v dichlormethanu· Vzniklý roztok byl přefiltrován přes ^filikagel ( 230 - 400 meshj dle požadavků ASTM ( Americká společnost pro testování a meteriály); a poté byl odpařen.
Bylo získáno 8,97 g chlormethyl-1-methylcyklohexylkarbOnátuj ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
Infračervená spektrometrie ^ypgiion max“ CH^CH^):
2940; 2865J 1763*, 1444; 1346; 1292; a 1237 cm'1.
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^);
děl“tě“1725“^’1770~rriH;7mr);_27r2T^_271’8ZC2H;“¥r);~5769“C2H;
s.); ppm.
V předcházející operaci připravený chlořmethy1-1-methylcyklohexylkarbonat (2,07 g); rozpuštěný v 7,50 ml acetonu; byl smíchán s 0,116 ml 2,6-lutidinu. Ku vzniklé směsi bylo poté přidáno 2,25 g jodidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny.Poté bylo přidáno dalších 1,50 g jodidu sodného; a směs byla dále míchána. Po uplynutí 2,50 hodiny, byl odstraněn aceton, a ku reakční směsi byle přidána směs dichlormethanu a vody.
Po oddělení orgenické a vodné fáze, byla vrstva s dichlormethanem promyta s 5%ním vodným roztokem thiosiřenu sodnéhoJ poté byla vysušena se síranem hoře δ na tým; a odpařena až na látku olejoví té konzistence,která byle vyjmuta do 50,0 ml hexanu, 8 nanaeaena na sloupec se silikagelem,který byl eluován směsí ' 5%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučním činidlem?
Byl získán v nadpise uvedený, žádaný jodmethyl-1-methyl----- ... .___nylrlňhflTyTlcar.bonní.-^ obsahu jí cí. něco výchozí sloučeniny. chlormethylu.
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^): delta 1,26 - 1,35 ( 2HJ m.); 1,40 - 1,65 ( 9HJ m.; včetně s.); při delta 1,52 )J.. 2,10 - 2,.20. ( 2H* m.);.5,69( a.;); a 5,91 • 4 4·4. · 44 4 « 4 4 ·' · 4 4 4*44· •ί 4 4 · · · 4 44 ••4 « 4* 4« ··4* (s.); í společné 2H; poměr 1 í 5); ppm.
Stupen b’)i
Příprava 1-me thy lcyklohexyloxykar bony loxyme thy 1-(5R; 6S.)J-6/ (R) -1-hydroxyethy1/-2-(1-ethy1-5-,e thyl-pyrazol-3-y1)-kerbapen-2-em-3-karboxylatu
Směs, připlavená smícháním 200,0 mg natrium-(5R,oS)-ó/ (R) -1 -hydroxye thy 1/- 2- (1 -e thy1-5-me thy 1 py r a z ol-3-y 1) -karba pen-2-em-3-karboxylatuj ve 2,0 ml N-methylpyrrolidinonu; obsahujících 0,07 ml 2,6-lutidinuJ byla smíchána se 363,0 mg jodmethyl-1-methylcyklohexylkarbonatu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J v 50,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře argonu po dobu 20,0 minut. Poté bylo ku směsi přidáno 20,0 ml ethylacetátu; a směs byla postupně promyta 3x a 25,0 ml vody; poté s 20,0 ml 5%ního vodného roztoku thiosíranu sodného; dále s 0,05M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové; a následně s nasyceným roztokem solanky*
Po oddělení byla ethylacetátové vrstva vysušena se síranem hořečnatýmj a poté byla odpařena až na zbytek gumovité konzistence, který byl následně přečištěn chromatografii na silikagelu; za použití silikagelu o 230 - 400 mesh; (ASTM); na sloupci o rozměrech 2,5 cm x 12,0 cm; po nanesení ve směsi dichlormethanu a hexanu, a za použiti ethylacetátu a hexanu; a následně samotného ethylacetátu, jako elučního činidla.
........ Zíakáné^frekče^ůbaahujíčí^produkt^byly^ápajeDyT^®1 P® sušení byl zbytek znovu 2x přechromatografován na silikagelu, ( 230 - 400 mesh, ASTM ); za použiti směsi acetonu a hexanu (1 : 1); jako elučního činidla.
Frakce obsahující produkt byly spojeny, a odpařeny. Po ; následném přidání hexanu ku zbytku; a odpaření, bylo získáno •
* » 4
- 33 - · •»
4«
44
4«4 *4 «4
44 • 44 4
187,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl-(5R,6S )-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-2-(1-ethyl5-methylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylatu? ve formě pevné látlqr, pěnovitého charakteru.
Infračervená spektrometrie. (ypsilonmax- CH C12):
3678? 3601? 2939? 1773? 1598? 1546? 1450? 1380? 1317? a 1241 cmJ lambda„_ (EtOH/nm 325? ( epailon/dm^molwlci&”1 10.924? 213 ( epsilon/ dnrml 9,391 )?
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^): -------- - ~ delta 1,20 1r50 ( 14H? m.? včetně d.? J * 6,40 při delta
1,35? t.? J = 7,30Hz při delta 1,39 a a·? při delta 1,51 )?
1,93 ( 1H?. d.? J = 4,70 Hz )? 2,05 - 2,20 ( 2H? tu)? 2,28. (3H? a. )?· 3,18 ( 1H? d.d.? J = 2,70 + 6,50 Hz )? 3,29 .( 1H? d.d.? J = 9,10 + 18,70 Hz )? 3,64 ( 1H? d.d.? J = 9,90 + 18,80 Hz)? 4,08 ( 2H? k.? J =7,30 Hz )?. 4,15 - 4,30 (2H? m. )? 5,90 ( 2H? s.; )? 7,05 ( 1H? a. )? ppm.
Příklad 3
Příprava 2-methoxyprop-2-yl-karbonyloxymethyl-(5H,6S )-2-(1ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-6-/( 1H)-1 -hydroxyethyl-/karbapen2-em-3-karboxylat
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg ( 0,61 mmolů) ptoduktu, získaného v rámci Přípravy 1? popsané dále?______ ve 2,0 ml N-methylpyrrolidin-2-onu? byl přidán při teplotě místnosti, a v atmoafeře argonu? roztok, připravený rozpuštěním 0,34 g ( 1,30 mmolů) 2-methoxyprop-2-yl-karbonyloxymethyljodidu, v 0,50 ml N-methylpyrrolidin-2-onu.
Po uplynutí 0,50 hodiny, byla vzniklá reakční směa nařefV' děná se 15^0 ml ethylacetátu? a poté byla promyta 3x a 15,0 ml- r.
*« · · · ·'»··· • · ··· 4 ·44
4 4 0 4 4 V 044 4 8 »4 4 4 4 4Ο 4 · «·* 4 44 54 4*4«
- 34 - ” vodyj 15,0 ml 5%ního vodného roztoku thiosíranu sodného; a nakonec s 15,0 ml nasyceného roztoku solanky.
Po oddělení byl organický extrakt vysuěen se síranem sodným; a následně byl zahuštěn až na zbytek olejóvité konzistence, který byl přečištěn chromatograf i í na silikagelu, za použití gradientově směsi acetonu a toluenu. . .
Byla získána slabě žlutě zbarvenár pevná látka,: která byla překrystalizována ze směsi acetonu a diethyletheru.
Bylo získáno 0,23 g ( výtěžek 87%); v nadpise uvedené, žád ané-s 1 ouče ni ny-,_ve-formě—be zvarvé_l átky_, _ole jo.vi.t é_ konzi ste nc e.·
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzorce C21H29N3°7 (M+):
Vypočteno : 435.2006 >
Nalezeno : 435.2007
Infračervená spektrometrie ( ypeilon^^-CHCl^): 3612;, 3016; 2981J 2937J Π71; 1734; (ah); 1596 cm’1.
Spektra nukleární magnetické rezonance (H-NMR)-CDCl^)t delta 1,38 - 1,45 ( 12H; m. )J 1,81 ( 1H; d.; J = 4,90 Hz ); 2,29 ( 3h; s.;); 3,18 ( ih; d.d.; j = 2,bo; 6,60 hz ); 3,30 ( 1H; d.d.; J = 9,10; 18,80 Hz ); 3,64 ( τη; d.d.JJ = 9,90; 18,80 Hz ); 4,08 ( 2HJ k.; J = 1,30 Hz ); 4,16 - 4,29 ( 2H; m. ); 5,96 ( 1H; d.; J = 5,50 Hz )J 6,03 ( 1H; J = 5,50 Hz ); a 7,02 ( 1H; s.); ppm.
Příprava 1
Příprava natrium-(5R,6S )^6-/(5)=1-hydroxyethy 1/-2-( 1-ethyl í '5-.methylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylatu i
8 0 0 0 0 0 · • 1 e e 0 0
0 0 0 0 ' 0 · 0 0 0 0
• · e 9 · 0 0 0 0
e e 0 e • 0 • 000 0 4
·’ J • 0 * 0 0 0
0·· 4 0 0 « 0 V 0 • 0
S t u ρ 0 ň a)
Příprava ethyl-1-ethyl-5-methylpyrazol-3-karboxylatu
Směs£ připravená smícháním 12,0 gN-ethylhydrazonoxalátu, ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, byla vychlazena v ledem chlazené lázni; a poté byla míchána a 11,24 ml ethy1-2,4dioxovalerátu. Poté, co byle tato operace dokončena, byla vznik lá reakčni směs míchána při teplotě místnosti cca 45,0 minut; a poté byla zahřáta tak, aby se nerozpustný ethylhydrazinooxa-----------lát,, rozpustil. ··-.....r-.....-...... -- .........-- ._
Poté byla reakčni směs míchána po dobu dalších 2,0 hodin; a následně byla nalita do směsi-cca 300,0 ml vodyj a cca 700,0 ml ethylacetátu. Po opatrném přidání uhličitanu draselného v pevné formě, byla reakčni směs míchána tak dlouho,až pH směsi bylo neutrální.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva vytřepána s ethylacatátem. Po oddělení byly ethylacetátové extrakty vysušeny se síranem hořečnatýmj a po následném odstranění rozpouštědla, byl zbytek,, ve-formě látky olej o vité, konzistence, chromatografován na silikagelu, přičemž byl nanesen ve směsi dichlormethanu a hexanu; a pro gradientovou eluci byla použita směs ethylácetátu a hexanu C v poměrech 2 : 8. až 1 : Γ ).
Bylo získáno 13,20 g žádaného, v nadpise uvedeného ethyl1-ethyl-5-methylpyrazol-3-karboxylatu; ve formě látky olejovíté konzistence.
Infračervená spektrometrie ( ypailonmax-CH2CH2): 1717; 1446; 1389; a 1219 cm”1;
Spektra nukleární magnetické rezonance ( CDCl^): delta 1,38 ( 3HJ t.; J = 7,20 Hz ); 1,42 ( 3HJ t.; J - 7,30 Hz ); 2,30 ( 3h; s. ); 4,17 ( 2h; k.; j * 7,30 Hz ); 4,38
0 0000
0
0 0 0 'i
0·
í‘ * o 0
0·
00 «0 0« « Ο · ♦ « 0 0«
0 0 0 0 0 0 »
0 0 ( 2H; k.; J = 7,10 Hz ); 6,55 ( ih; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzorce
CgH14N202 ( m/z ):
Vypočteno : 182.1055
Nalezeno : 182.1055
Příprava 1-ethyl-5-^ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny
Ku 10,93 g ethyl-1-ethyl-5-methylpyrazol-3-karboxylatu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); v 70,0 ml ethanolu, bylo přidáno 3,69 g hydroxidu sodného; a poté ještě 30,0 ml vody.
Vzniklá reakční směs byla za míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin. Poté byl ethanol v rotační odparce ze směsi odstraněn; a ku zbytku byla přidána směs ethylácetátu a vody. Poté bylo pH reakční směsi upraveno na pH 3,0; a vodná a organická fáze byly odděleny.
Poté byla vodná vrstva znovu vytřepána s ethylacetátemj a po oddělení byly spojené ethylácetátové extrakty znovu vytřepány a nadbytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný extrakt s hydrogenuhličitaném sodným byl nalit do přebytku kyseliny; a po úpravě pH na 3,0; byl ku směsi přidán chlorid sodný.
_____Poté byla směs opakovaně vytřepána s ethylácetátem; a po oddělení obou fází byly spojené extrakty vysušeny se síranem hořečnatýmj a následně byly odpařeny.
Získaný zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut a diethyΙο therem. Bylo získáno 5,65 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
*·** « ·····«« — 37— *' i* · · · » ···
Infračervené spektrometrie ( yp3ÍlonmQY- CH2C12 1: 2754J 2598; 1698; 1498; 1464; 1387 a 1233 cm*1..
Spektra nukleární magnetické rezonance ( CDCl^):
delta 1,40 í 3H; t.J J = 7,30 Hz ); 2,32 ( 3HJ a.; ); 4,19 ( 2h; k.; j = 7,30 Hz ); 6,61 ( íh· s. ); PPm.
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzorce C7H1 ON2°2—í—m^z ________ ._________.. ... ' ____________________
Vypočteno : ' ' 154.0742 ' ,.;.5. ;...
Nalezeno : 154.0740
Stupene)
Příprava N-me thoxy -N-me thy 1-1 -e thyl-5-me thyIpyra z ol-3 -karb ox~ amidu
Směs» připravená smícháním 5,25 g kyseliny 1-ethyl-5methylpyrazol-3-karboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně h)J ve 100,0 ml vysušeného dichlormetkánu, obsahujícího 0,26 ml N,N-dimethylformamidur byla vychlazena v lázni chlazené ledem; a poté byla smíchána s roztokem, připraveným smícháním 3,27 ml oxalylchloridu, ve 25,0 ml dichlormethanu tak,, že přidávání probíhalo po kapkách.
minut; a poté byla ponechána, aby vytemeperovala na teplotu místnosti. Během této doby lze pozorovat i vývoj plynu. Po uplynutí 10,0 minut, bylo rozpouštědlo za vakua 2x odpařeno tak, aby ae zajistilo odstranění zbytkového chlorovodíku; a oxalylchloridu. Výsledný chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve vysušeném dichlormethanuj a poté byl smíchánse 3,61 g N,O-dimethyl38
• b · • • * • ·
• b ř * * « · • · * » • · • »
« · · • • · • b e · • ♦
hydroxylaminu. hydrochloridu.
Teto reakční směs byla po cvychlazení v ledem chlazené lázniF a po smíchání se 6,0 ml pyridinu, míchána po následněém vytemperování na teplotu místnosti,, po dobu 1,50 hodiny; a poté, po naředění se 100,0 ml etheru, byla tato směa promyta se solankou.
Po vysušení organické vrstvy se síranem hořečnatýmj a následným odpařením, byl získán zbytek olejovité konzistence, který byl čhromatografován na silikagelu tak, že byl nanesen v dichlormethanuj a jako eluční činidlo byla použita směs ethylacetátu a hexanu.Foté byly žádané frakce· odpařeny. ...........
Bylo získáno 4,20 g žádaného, v nadpise uvedeného hydrox?maátu, ve formě pevné látky.
Infračervená spektrometrie ( ypsilonmax- CH2C12): 2982J 2937J 2641J 1489; 1445J 1379; a 975 cm“1.
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^): delta 1,43 ( 3HJ t.J J = 7,30 Hz )J 2,29 ( 3H; s. ); 3,42 (3H; s. ); 3,76 ( 3h; s. ); 4,13 ( 2h; k.; j = 7,30 Hz ); 6,49 ( ih; s. ).
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzore»
C^H^N^Ogí m/z ):
Vypočteno : 197.1164 ^slezeno í 197.1164
Stupeň d)
Příprava 3-acetyl-1-ethyl-5-methylpyrazolu • * ··· • · · · · ·
- 39 ·♦ • · * » · fr ♦ · » · « · · · ♦ ··· · · • » · · » · · · · * «··» · » Η ·♦ ··
V 60,Ο ml vysušeného tetrahydrofuranu» bylo rozpuštěno 7 3,12 g N-methoxy-N-methyl-1-ethyl-5-methylpyrazol-3-karboxsmidu? získaného v rámci předcházejícího» výše popsaného Stupně c).
Ku vzniklé-reakční směsi byl? povychlazení ldem chlazezenou lázní přidán 3,0 M roztok methylmagnesiumbromidu v etheru ( 11,08 ml)· Poté, co byla tato reakční směs míchána po dobu 1,50 hodiny, byla nalita za chlazení ledovou lázní do směsi 100,0 ml methanolu? a 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové ( 10,0 ml )♦ _________________ Poté b.vla reakční směs zahuštěna na menší objem? a smíchá- ~ 4 na se směsí dichlormethanu? vody? a nasyceného vodného roztoku solanky· Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva znovu vytřepána s dichlormethanem. Po oddělení byly spojené dichlormethanové extrakty vysušěny se síranem hořečnatým? a odpařesy·Bylo získáno 2,26 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, která při stání tuhla.
Infračervená spektrometrie ( ypsilonmax- CH2 C12^: 1680? 1446? 1425? 1380? 1324? 1208? a 945 cm’1.
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^): delta 1,44 (3H;t·? J = 7,30 Hz )? 2,30 ( 3H? s. )? 2,53 (3H? s. )? 4,13 (2H? k.? J * 7,30 Hz )? 6,51 < 1H? s. ),
Hmotnostní spektrometrie dle sloučeniny dle vzorce Ce Hl2 H20*( »/«):.
Vypočteno i 152.09000
Náleženo í 15270949 7^ :........................ -—----—----Stupeň e)
♦ a · »· • » ·· · ♦ ♦ · • a
a a · v a a a a a a
• · • · a a a ·«
• · e i a • · a a a a a
• v á á a a a * a
··· í a a a a • a a a
Příprava (3S,4R)- 4-/(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-karbonylme thy1/-3-/ (R)-1 -terc.-butyldime thylsilyloxyethyí/-azetidin2-onn
Směs, získaná smícháním 3,51 g 3-acetyl-1-ethyl-5-methylpýřazolu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného ’ -Stupně d); se 150,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byla v atmosféře argonu vychlazena v lázni, připravené z acetonu a pevného oxidu uhličitého.
Vzniklá reakční směs byla smíchána s 50,0 ml 1M roztoku lithium-bis-(trimethylsilyl)-amidu, a poté, co byla tato směs “ míchána po dobu 45,0 minut, bylo k ní přidáno pod clonou argonu 6,60 g (3R,4R)-4-ecetoxy-3-/(1R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethyl/-azetidinonuj ve formě pevné látky.
Poté byla reakční směs míchána za chlazení po dobu 3,50 hodiny, a následně byl k ní přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného; a poté ještě ethylácetát, a směs byla vytemperována na teplotu místnosti. Po přidání malého množství vody, byly organické a vodné fáze odděleny; a vodná fáze byla vytřepána s ethylácetátem. Oddělené, a spojené ethylácetátové extrakty byly promyty s nasyceným vodným roztokem solanky; poté byly vysušeny, a odpařeny.
Zbytek byl zpracován chromatografii na silikagelut za použití směsi ethylácetát/liexan, jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,65 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Infračervená spektrometrie (ypsilon^^-CH^Cl^) ithí · i « e 1 · _ ma - * i jiu, t ij i, a ojo um
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^):
delta 0,064 ( 6H; s. ); 0,86 ( 9HJ s. );, 1,20 ( 3H; d.; J = 6,30 Hz ); 1,44 ( 3H; t.; J = 7,30 Hz ); 2,31 ( 3H; s. );
2,89 ( 1H; d.d.; J = 1,80 + 4,90 Hz ); 3,15 ( 1Ή; d.d.; J = 10,0 + 17,10 Hz ); 3,50 ( ih; d.d.; j = 3,50 Hz ); 4,06 -4,24
- 41 ( 4H; m. ); 6,11 ( 1H; 3, ); 6,53v(1H; s. )„
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzorce
C^HjjNjO^Sí ( m/z ):
ÝypoČteno : 379.2291
Nalezeno : 379.2296 —S-t-u-p-e-ň—f~)——--' - :·- —---------------——:— -----Příprava β11^1-(2β a 2S )-2- ^(3S,4R )-4-/(1-ethyl-5-methylpyra zol-3-yl)-ksrbonyIme thy1/-3-/(R) -1-terč.-butyldime thylsilyloxyethyl/-2-oxoazetidinyl^ - 2-hydroxyacetátu
Směs, připravená smícháním 3,60 g(3S,4R)-4-/(1-ethyl-5methylpyrazol-3-yl)-kárboxymethyl/-3-/(R)-1-terc.-butyldimethylsilyloxyethylZ-azetidin-2-onu, získaného v rámci předcházejí-? čího, výše popsaného Stupně e); a 1,66 g allylglyoxylaátu.hydrátu; ve 100,0 ml toluenu, byla zahřívána v atmosféře argonuj za refluxu, v Dean-Starkově aparatuřer po dobu 3,50 hodiny.
Poté, co bylo pomocí chromatogrefie na tenké vrstvě zjištěno, že reakce ve směsi téměř proběhla, bylo přidáno ještě více dalšího allylglyoxylátu. hydrátu ( 190,0 mg); a reakčni směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 45 minut. Poté byla reakčni směs ochlazenar a po odstranění toluenu byl získán surový (2R a 2S)-2-^(3S,4R )-/(1exnyx-?-meLňyxpyraí5Qx-j-yx;-JLaruuiijxHit: vnyx/-j*/ kja/— ι-ι>σιν·butyldimetby18ilyloxyethyl/-2-oxaazetidiny1-2-hydroxyacetát; který byl jako takový použit v dalším Stupni g).
Infračervená spektrometrie ( ypailon^^ “ CHgClg):
3681; 3518; 1758; 1676; 1448; 1376; 1326; 1209; 1 Ks; 1092; 954 a 836 cm*1.
* · · · · • · · »
I
magnetické rezonance (CDCl^):
delta ( mezispojení), 0,035 (s..;); 0,061 (s.); (společné 6H );
0,858 (a.); 0,865 (společné 9H); 1,21 ( d.; J = 6,20 Hz );
1,24 ( d.J J = 6,20 Hz );.(· společné 3H )f 1,44 ( 3H; t.;
J = 7,20 Hz·); 2,31 ( 3H; 3. · ); 2,95 - 3,00 ( 1H;.m.); 3,25
- 3,64 ( 2HJ m. ); 6,53 ( sj; 6,56 ( a.); ppm.
Příprava ally1-2 - (3S,4R)-4-/(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)karbonylme thy 1/-3-/ (R) -1 -terč · -butyldime thy lsilyloxy e thyl/2-oxoazetidinylí - 2 -(tri-n-butylfoaforanýliden)-acetátu
V předcházejícím Stupni f)J připravený surový allyl-(2R a 2S)-2-£ (3S,4R )-4-/(1 -ethy 1-5-methylpyrazol-3-yl)-karbony 1me thy 1A3-/ (R) -1 -terč · -buty ldime thylailyloxýe thyl/-2-oxoa ze tidinylj - 2-hydroxyacetátJ rozpuštěný ve 125,0 ml vysušeného tetrahydrof uranu,. byl po vychlazeni na minus 20,0°C smícháh v atmosféře argonu a 1,98 ml 2,6-lutidinuJ a poté se 1,24 ml thi ony lehl oridu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu 30,0 minut; a poté byla vytemperována bna teplotu místnosti, a zfiltrována. Zbytek byl promyt s 2Q,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byl filtrát za vakua odpařen,.a ku zbytku bylo přidáno 70,0 ml toluenu, který byl za vakua odstraněn, a zuj ve formě látky olějuvité konzistence, byl za vaku» vysušen._______ . ______ ....... .......
Poté byla látka olejovíté konzistence v atmosféře argonu vyjmuta se 40,0 ml 1,4-dioxanu; a následně byla smíchána se 3,11 ml tri-n-butylfosfinu. Poté byla reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny, a po přidání 1,59 ml 2,6-lutidinu, byla směs míchána dalších 30,0 minut.
- 43 44··
4 44
4·4 ·4 4··
4·
44 4
Poté byla směs naředěna s ethylacetátem; promyta a vodou; a následně se solankou;, a vysušena se síranem hoře č na tým.
Po odstranění ethylacetátu byl získán surový produkt,který byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise Uvedený fosforán, který byl použit v následujícím Stupni h).
Stupeňh)
Příprava allyl-2- £(3S,4R)- 4-/(1-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)·„ karbony lmethyl/-3-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-oxoazetidinyl^ - 2 ( tri-n-butylfosforanylidenl-acetátu
Fosgoranř.připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného. Stupně g)j byl vyjmut do 60,0 ml 1,4-dioxanu; a smíchán s 20,0 ml 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po uplynutí 1,0 hodiny, byl ku vzniklé směsi přidán opatrně nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného ( cca 40,0 ml); a poté takové množství pevného hydrogenuhličitanu sodného, až pH směsi vykazovalo slabě alkalickou reakci.
Po přidání nasyceného roztoku solanky byla reakční směs vytřepána 2x s ethylacetátem, a získané spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým; a odpařeny. Zbytek byl chro• matografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.
, ........... Bylo získáno 2.60 sr žádané. v nadpise uvedené-hydroxy-____ sloučeniny.
Infračervená spektroskopie ( ypsilonmax ” CHgClg):
3454; 1741; 1667; 1606; 1448; 1403; 1379; 1155; 1087; 953 a 811 cm~^·
9 9 99 9 99 44 « 4 ·
• 4 ě 4 • • •
• 4 • 4 4 4 * 44 4 ·
* 4 4 4 • · 4 ·
··♦ * 4 4 4 4 4 4
Stupeň i)
Příprava ally1-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1-ethyl-5methylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylatu
V. rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně h)J připravený allyl-2-í (3S,4RA-4-/(1-ethyl-5-methylpjŘí,azol-3-yl)-karbonylmethyl/-3-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-oxoazetidinylj - 2-(trin- butylfosforanýliden)-acetát (2,60 g)J rozpuštěný ve 120,0 _tnl—toluenu,—obsahují cího~20.,.0-mg-.hy-dr.ochinonu,—by.l_zahříván________ v atmosféře argonu, za reflúxu pod zpětným chaldičem, po dobu 4ψ0 hodin·
Poté byla reakční směs ponechána stát v klidu po dobu 64,0 hodin, a následně byla zahřívána za refimxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 2y,Q0 hodin. Poté byla směs ochlazena, ... a nanesena na sloupec ailikageluj ( 4,5 cm x 12,0 cm); (částice silikjjgelu o velikosti 0,040 - Ο,Θ63 mm )J a byla eluována vždy s 250,0 ml směsi ethylacetátu a hexanu, v poměrech 1 : i; 6 : 4J 7 : 3J 8 : 2; 9 : 1); a nakonec jen a ethylecetátem.
Bylo získáno 436,0 mg karbapenemu.
Infračervená spektrometrie ( ypsilon^^-CH^l^: 3604; 2976J 1774; 1716; 1600; 1546; 1311; 1189 cm1; lambdamax-(EtOH)/nm 321,5; (epsilon/dzAnol^cm1 14,856.
Spektra nukleární magnetické rezonance (CDCl^): delta 1,36 ( d.J J = 6,30 Hz ); 1,39 ( t.; J = 7,30 Hz ); ( společný 5H)J 1,80 ( 1H; d.J J = 5,0 Hz )J 2,28 ( 3HJ s.);
. i__1 n__t___<ττ» j. τ_j__í__ťrr\_tt— λ « ->.__<->o__t___1 rr.__j__j,__» τ______ v 1J1, U.U., t> - ij/U T U,(\> 0.4 /, J,to X lUj a.u., u —
9,0 + 18,60 Hz ); 3,60 ( 1HJ d.d.; J = 9,90 + 18,50 Hz ); 4,08 ( 2H; k.; J = 7,30 Hz ); 4,.16 - 4,30 ( 2H; m. ); 4,68 -4,90 ( 2H; m. ); 5,27 ( 1H; m.; patrný d.; J = cca 12,0 hz ); 5,46 ( m.; patrný d.; J = cca 17,0 Hz ); 5,93 - 6,08 ( 1H; m. ); 7,00 ( 1HJ s.); ppm.
* · · * « ♦ « · • ·· ♦ 9· ·· «4 « *
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle vzorce C18H231í3°4 (m/z ):
Vypočteno : Nalezeno : 345.1689 345.1693
Stupeň
. „ Přípravě natrium-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1-ěthyl-5methyl-pyrazol-3-yl)-karbepen-2-em-3-karboxylatu
V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně i); připravený alíyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1-ethyl-5methylpyrezol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylat;(267,0 mg)J byl míchán se 3,0 ml dichlormethanu; a 3,0 ml ethylacetátuj a ku této směsi bylo v atmosféře argonu přidáno 183,0 mg natřium 2-ethylhexanoátuJ' a následně 24,0 mg trifenylfosfinuj a poté ještě 35,0 mg tetrakis-( trifenylfosfin)-palladia(0).
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45,0 minut, a po . .£> této době bylo ku směsi přidáno 100,0 ml diethyletheru. Po míchání, trvajícím 90,0 minut, byla směs odstředěna. Pevný zbytek byl vysušen v proudu argonu,. a poté v exikátoru.Pevná látka byla poté vyjmuta do vody, obsahující chlorid sodný, a následné byla chromatografována ne peyskyřici DIAION-HP 20-SS; za použití nejprve vody, jako elučního činidla, a poté směsi vody a tetrahydrofuranu (1%; 2% a 3% tetrahydrofuranu).
Jímané frakce byly kontrolovány pomocí vysokovýkonné kapa....... 1 ή mrtirá ./Ίτπππιο + n q Irarnř ατ.η·ΐύη .obiii.+čn. _______
T W V..·, W MM* V W f * ^*>1 W ** V W V ** W*# *-* W W V *· J a vymražen ze suchá ( lyofilizován)·
Bylo získáno 168,0 mg žádané sloučeniny, t.j. natrium ( 5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethy 1/-2-( 1 -ethyl-5-methylpyrezol-3yl)-karbepen-2-em-3-karboxylatur ve formě pevné látky.
·· Φ»··
- 46 Infračervená spektrometrie ( ypsilon - KBr
IuSa 4. 17617 2608; 1577; 1381; 1225 cm’1* lambd8max(H20)/nm 298( epsilon/durml^cm1), = ):
8.531;
Spektra nukleární magnetické rezonance (I>20 ): delta 1,26 ( d.J J = cca 6,0 Hz ); 1,27 ( d.; J = cca 7,0 Hz );
( společný 5H); 2,23 ( 3H* s. ); 3,17 ( 2HJ patrný d.; J = cca
9,0 Hz )*, 3',44 (. ih; a.d.; j. = 2,90 + 6,0 Hz )·; 4,04 ( 2h; k.;
.J^_7_,3_0^z_)_;„4,15_^_4.,25_(_2H;_m..).;_6,_4J_(_1H;_a,.;.)-;_PPm<—______-

Claims (10)

1. Estery karbapenemových sloučenin obecného vzorce (I) _„V_-------—--:------kde R znamená skupinu kde
Ra,fa je vodík, popřípadě substituovaný alkylovou 15 skupinou s 1 substituovaný, až 6 atomy uhlíku, nebo aryl, popřípadě ^bota je vodík, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aryl, popřípadě
substituovaný, nebo
20 Ralfa a RbB,a tvoří společné popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh za přítomnosti nebo absence dalšíich heteroatomů,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která není substituovaná nebo je substituována atomem fluoru, 25 hydroxylovou skupinou, která je popřípadě chráněna snadno odstranitelnou ochrannou skupinou, nebo aminoskupinou, ····
I* ♦· • · ♦ • ·· • «•i « • · · ·♦ 99 ♦
9 9
- ιι · · •· • ·· *99 která je popřípadě chráněna snadno odstranitelnou ochrannou skupinou,
R2
R3 kde
R1 označuje vodík nebo methylovou skupinu, a je vybrán ze skupiny obsahující (a) skupinu vzorce
I znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, alkenylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou, nebo heteroarylovou skupinou,
R3 uhlíku uhlíku znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy a
R4 ester a (b) je skupina vzorce CH(Ra).O.CO.Rb, kde znamená skupinu tvořící farmaceuticky přijatelný
Ra znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a
Rb znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé části.
• 9«
- πι -
2. Ester vzorce I podle nároku 1,
2-ethoxykarbonyl-E-but-2-enyl-(5R,6S)-2-(1-ethyl-5-methyl-1,2pyrazol-5-yl)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-karbapen-2-em-3karboxylát.
3. Ester vzorce I podle nároku 1,
1 -methy lcyklohexyloxykarbonyloxymethyl-(5R,6S)-6-[(R)-1 -----hydroxyethyl]=2-(t='ethyl=5-iti'e'thyl-pyrazol=3=ýl)yprbapěn-2-ern-. 4-karboxylát.
4. Ester vzorce I podle nároku 1,
2-methoxyprop-2-yl-karbonyloxymethyl-(5R,6S)-2-(1-ethyl-5methyi-pyrazol-3-yl)-6-[(1 R)-1hydroxyethyl]-karbapen-2-em-3karboxylát.
5. Farmaceutický přípravek, vy značující se tím, ž e obsahuje antibiotickou sloučeninu podle jednoho z předcházejících nároků, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, nebo pomocnou látkou.
6. Způsob léčby bakteriálních infekcí u lidí a zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství antibiotické sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 4.
7. Použití sloučeniny podle jednoho nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva určeného pro terapii bakteriální infekce.
*· ·« ♦ · · · * í · · *
- IV -
8. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce (i), kde R znamená kation alkalického kovu, se sloučeninou vzorce (i) nebo (ii), ί!
η •V” ίο
XCH(K3)O.CO.R& (ii) kde X znamená odštěpitelnou skupinu.
9.
Způsob výroby sloučeniny v y z.n a. č u. j í c í . s e ti (II), vzorce m , že
CQ^R (!) podle nároku 1, se sloučenina vzorce (Π) kde
RTR a Rz jsou definovány výše,
R3 znamená snadno odstranitelnou ochrannou skupinu na karboxylové skupině,
X , znamená kyslík nebo skupinu PR4R5R6, a
-v R4, Rs a R5 mohou být totožné nebo odlišné, a každý z nich je popřípadě substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný aryl, podrobí podmínkám pro tvorbu karbapenemového kruhu 5 a popřípadě se provede jeden nebo více následujících stupňů:
- odstranění ochranné skupiny (skupin),
- konverze prvé skupiny R1 zahrnující hydroxylový substituent < na jinou skupinu R1,' zahrnující aminovou nebo fluorovou
----------------------------------------------------'-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------·---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> ’ ----------------skupinu,------ ------ - ·, - --------....... --------- ....
w - konverze produktu na sůl, a
- esterifikace produktu.
10. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1,
vyznačující se tím, že se nechá reagovat 15 sloučenina vzorce (X) Η H z a R JLl- r. COjR (X) 20 kde R λ R ÍQmi dflifirtrti/anv wvca ,, — j — — —
f........ ... ._____________R3__znamená snadno—odstranitelnou_ochrannou_skupinu_nakarboxylové skupině se sloučeninou vzorce (XI)
M-R (XI) v
-VI ···· ** ··· kde
M znamená kovovou skupinu, a
R je definováno výše, v křížové kuplovací reakci, za přítomnosti katalyzátoru křížové kuplovací reakce, zvoleného podle identity M a v případě potřeby odstraní jakákoli ochranná skupina, a/nebo se produkt esterifikuje.
CZ973476A 1995-05-03 1996-05-02 Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ347697A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508964.5A GB9508964D0 (en) 1995-05-03 1995-05-03 Novel compounds
GBGB9508960.3A GB9508960D0 (en) 1995-05-03 1995-05-03 Novel compounds
GBGB9508959.5A GB9508959D0 (en) 1995-05-03 1995-05-03 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ347697A3 true CZ347697A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=27267697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973476A CZ347697A3 (cs) 1995-05-03 1996-05-02 Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0823911A1 (cs)
JP (1) JPH11504912A (cs)
KR (1) KR19990008354A (cs)
CN (1) CN1184480A (cs)
AU (1) AU5814196A (cs)
BR (1) BR9608318A (cs)
CA (1) CA2217885A1 (cs)
CZ (1) CZ347697A3 (cs)
HU (1) HUP9801061A3 (cs)
MX (1) MX9708422A (cs)
NO (1) NO974995L (cs)
PL (1) PL323148A1 (cs)
TR (1) TR199701289T2 (cs)
WO (1) WO1996034869A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100771019B1 (ko) * 2002-03-20 2007-10-29 주식회사 만도 브레이크 액압제어장치
GB0400329D0 (en) * 2004-01-08 2004-02-11 Glaxo Group Ltd Novel processes
GB0400405D0 (en) * 2004-01-09 2004-02-11 Glaxo Group Ltd Novel processes
JP2007039383A (ja) * 2005-08-03 2007-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アリールカルバペネム化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593524A (en) * 1976-11-19 1981-07-15 Merck & Co Inc 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
DK637888A (da) * 1987-11-24 1989-05-25 Hoffmann La Roche Carboxylsyreestere
GB8809534D0 (en) * 1988-04-22 1988-05-25 Beecham Group Plc Novel compounds
SK53696A3 (en) * 1993-10-29 1996-10-02 Smithkline Beecham Plc Carbapenem derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
BR9608318A (pt) 1999-01-26
WO1996034869A1 (en) 1996-11-07
PL323148A1 (en) 1998-03-16
TR199701289T2 (xx) 1998-08-21
NO974995D0 (no) 1997-10-30
HUP9801061A2 (hu) 1998-08-28
MX9708422A (es) 1998-02-28
CN1184480A (zh) 1998-06-10
CA2217885A1 (en) 1996-11-07
JPH11504912A (ja) 1999-05-11
NO974995L (no) 1997-10-30
HUP9801061A3 (en) 1999-01-28
EP0823911A1 (en) 1998-02-18
AU5814196A (en) 1996-11-21
KR19990008354A (ko) 1999-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE66711B1 (en) 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics
JPH0215552B2 (cs)
US5336674A (en) 2-phenanthridinyl carbaphenem antibacterial agent
US5451579A (en) 1-β-methyl-carbapenem, compositions containing same and methods of use
JPH10507185A (ja) ２−（イミダゾール−４−イル）カルバペネム誘導体、その中間体および抗菌剤としての使用
CZ347697A3 (cs) Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5153185A (en) 2-phenanthridonyl carbapenems
CS247168B2 (en) Method of new carbapenem derivatives production
NZ202574A (en) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(fluoroalkylthio)-penem carboxylic acids and pharmaceutical compositions
WO1996028455A1 (fr) Nouveaux derives de carbapeneme
JP3703146B2 (ja) ２−（ピラゾール−３−イル）カルバペネム誘導体
US5328904A (en) 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents
BE897854A (fr) Derives de carbapeneme antibiotiques
MXPA97008422A (en) Carbapene steres
GB2144126A (en) Penem carboxylix acids and the preparation thereof
JPH11504910A (ja) カルバペネム類のエステル
PT93718A (pt) Processo para a preparacao de derivados de oxazole
JPH04273876A (ja) ２−（３−ピリジル）−カルバペネム抗菌剤
US4544557A (en) 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-3-tetrazoly-1-carbadethiapen-2-em
EP0509780A1 (en) 2-phenanthridonyl carbapenems
JPS61254593A (ja) アシルアミノメチル−ペネム化合物、その製法およびそれを含む医薬製剤
US5372993A (en) Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CS248721B2 (en) Production method of carbapanem-derivatives
JPH09249668A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
GB2301820A (en) 2-(dibenzofuranyl)-and 2-(dibenzothienyl)-carbapenems,compositions containing such compounds and methods of use