PT93718A - Processo para a preparacao de derivados de oxazole - Google Patents

Description

0 presente inventa refere-se a usa classa de compostos que tem actividade antibactsrisna e antimicoplasmática* a processos para a sua preparação e è sua utilicaçlo em medicina humana a veterinária e refere-se também a intermediários para utilização na preparação destes compostos„

Os compostos de fórmula geral íA5 s

OH

HET (A) na qual o grupo HET representa um anal hstsroarilo de 5 membros facultativamente substituído que contêm de i a 4 hetercátoínos escolhidos de entre oxigénio* azoto e enxofre*foram anteriormentcs revelados na ΕΡ-Φ Θ87 953 íBeecham Broup p.hc.) e ΕΡ-Φ 123 378 < Beschsm Group o,Lc=S e serão reconhecidos censo derivados do ácido mónico no qual o grupo ácido carboxílico foi substituído pelo grupo HET» Estes compostas mostraram ter actividade antibacteriana e antimxcQplasmática»

Entre os compostos de fórmula (A) descritos na EP™ 0 087 953 existem exemplos em que o grupo HET é um anel oxaso-lilo* substituído com uma gama de grupos que inclui fsnil substituído* alqLf.il substituído e tienilo» *

Surprsendentements* verificou-se agora que a actividads biológica pods ser aumentada em outros tipos de derivados de □xasoiilo substituído comparada com a descrita na ΕΡ---Θ Θ87 953 =

De acordo com isto o presente invento proporciona um composto da fórmula íI>s

OH

(I) < b) ou <c >s na qual K" indica um grupo de fórmulas Ca):s

deles é escolhida entre hidrogénio* halogéneas facultativamente -suhstiiuído alquilaiC1 ) 5 arila5 aralquilo? hetsrocicliIo5 alcoKÍla(C.j_A) s hidroxilO;, carboxila 0 ssus sais* sIcomíCC,)--carbonilop carbamo£los mono ou di~alquil <C.= )carbamoilas sulfa-fflQil.G5 sioriQ 0 di~âlqail (C.s _A)sulfsffioilociana5 niira5 - smines., mono ou di-alquil CC^ lamiriOj acilamino? ursido? alcoxKC.^Jcar-bon i 1 atis i η o s alcoxi (Cj _Alií?iinQ? 2 ? 2 ? 2--· ir i c 1 aros ia x i -~c a r ban i 1 am in o, acilo, alquil t.io<Cí_i ) ? ariltioP alcanossulfiniloCC,,^) s arilsul-finilOg a kanossu 1 fon i 1 o (C) s ari1su1 f on i 1 o ,= * 1

Atíequadamsnte3 R" é um grupo de tòrmuia (a) & R ê

V preferivelmente nidroqênio s R“ s preferivelmente alquilou.;,, , ) fj " ' _ 1 yt í ^ ou H* S um grupa de formule Cb) b K“ b R~ sao prsferivslssrsts ~ 2 hidrogénio 0 K é preferivelmente ciano„ _ ·>

Preferivelmente K“ e R“ sáo cada um deles hidrogénio»

Quando aqui utilizado? q termo “arilo" inclui par exemplo fenilo s naftilo facultativamente substituídos com até cinco..i preferivelmente até tr®s;i grupos escolhidos entre halogé-nso;, facultativamente substituído alquiloCC. , )„ fenilo, alcoMÍ-lo(C4_i)!í haloalquilo(C1 _^) 5 hidroxilo5 amino5 mono ou di-al-quil(C^„A)aminos nitro,, carboxilo» alcoxiCCj_A>carboniIos facul-tativamente substituído alcoxi ÍC^ >carboni 1ai qui 1 oí C^ ,),, alquil ÍC^ _ji}}carboniloxilo5 alquil CC1 _£>) carboni lo „ alquil-- tio(C.j __A> 3 alcanossulf iniloCC.j > e alcanossulfonilot Ci ) »

Quando aqui utilizado,, o termo “aralquilo" inclui grupos em que a porção arilo é um grupo fenilo que pode ser facultativamente substituído como anteriormente foi definido para o arilo e em que o radical alquileno tem desde 1 até 4 átomos de carbono»

Quando aqui utilizado, o termo "heteroci.c 1 i 1 α ” inclui por exemplo anéis condensados ou isolados que compreendem até quatro heteroátomos no anel escolhidos entre oxigénio» acota s enxofre s facultativaments substituido com até ir@s grupos escolhidos entre halogénio» facultativaments substituído alquilo-CC„ , alcoKiloíC, , ) v haloalqui loCC, , > , hidroxilo, amime * mono L ' l ”Q * l c- ou di-alquil (C., _^}ãmino5 carboxilo5 alcoxi. CC1 )carbonilo;i alcoxiCC. ,>carbonilaIquilo<C„ .), arilo ou okd= i “O J.~ò ’

Adsquadaments o anel heterociclieo compreende de 4 até 7 átomos no anel* preferivelmente 5 ou ó átomos»

Quando aqui utilísado* o termo nhaIogéneorefers-ss s flúor? claro, bromo aa iodo»

Os suhstituintes adequados para alquilo incluem por exempla haloqéneo, hidroxilo, alcoxi loCC., , >, carboxilo e seus 1 ,-“o sais3 alcoxi(C1 )carbonila5 carbamoilo» mono ou di-alquil )··· carbaníoila» sulfamoilo» mono s di— alqui 1CC.,_t)sulfamoí lo„ aminos mono ou di-alquil (C^)afflino? ac il assino 5 ursido5 alcoxi.(0,_, )car-boni.laminas 25252-tricloroatoKÍcarbonilaminQ5 arila5 heteracicli-lo,, ακο, acilo, 2-tenoílOr, alquiltioCC., , > „ ariltio, alcanos- l sulf iniloíCj __^ί 3 arilsulf iniloj aleanossulfoniloíC, s aril- SUlfonilOj alcoxi (C., _,} imino·, hidroxiimino,r hidrscono,r benHo—hi-droKiimoílo e 2-tiofenocarbo~hidroxiímoílo»

Os compostos de fórmula <í> podem convenientemente ser denominados M (l-normon-2-il >heterociclos55 = Wormonilo é o nome trivial para o radical 3-C(2S? 3Ss 4S3 SS)-5-<2S5 4S5 5S)-2?3-•-epc3xi-5--hidroKi-4--mstil—hexi 1 3-334-di—hidroxitetra—hidropiran-2— •~ilJ-2~metiIprop-i<E)-enilo5 coma é mostrado na fórmula (11)5

OH

_ 1 ‘~;·

Apreciar-·sa~â que nos compostos de fórmula (I) H~;! R’“ s R’"' possam conter um ou ma is centros de quiralidade» 0 presente invento abrange todas as possibilidades de isomsria resultantes»

Gs compostos específicos dentro deste invento incluem os seguintess 2-- < i-normon-2--i 1 )-5- C3-feniI isoKazoi~-5~i i )oKasolea 2-- C i -η o rraon -2- i 1 > -5- í 3~ρ-me t i 11 i o f sn i 1 i so x s s g 1 ~5~ i 1 > o ;< a s ο I s ϊ 2-< 1.....normon-2-il )-5-<3-p-metilsulfoní 1feni1isoxaaor-S-iI /oKasolep 2-< i-norroon-2-ii)“5-<3-metilisoKaEQi-5-11/oksíoIsi 5-(3-bromo-5-isoKasol i 1 )-2-( i-normon-2-i 1 loxasoles 2-*1~norman-2~i1)-5~í3-metoKi-5-isoKasolilJonazoleg 2-í 1.....normon-2-il >-5—<3-isopropil-5-iso?;azolil > ο κ s ξ o i s ρ 5-(3-t-buti1-5-isoxazoli1)~2~(i---normon-2-i X> oxacols s 2-í1-normon—2™il)—5—(3-etoKicarbQnil-5-isoKazolil/okszoIs? 2--< Í-narmon-2-i.I )~5-C3~forffiil-5-isoxazoIil loxazoleii 2— íi—normon—2—i1)-5— < 3—hidroximetiI—5—isonasQ1i1)oxasole p 2--< l-normon-2-il) -5-<3-pirrol idin-i-il-5-isoKazolil )o;;azolss 5-<2-furil )-2-( i-noriríOn-2-il laxacolas 5-(5-bromo—2-furii }~2~Cnocmorr~2-iI loKasoleji 5-<3~furil)-2-<l-normon-2-il}Qxazole= 5-(5~metil~2—furil )-2--( Í-normon-2-il íoKasoie? 5~<5~mstaxicarboniI-2-furii. )-2-( i-narman-2-il)oxazalef 5-(5-hidroKimetiI-2-furil)-2-(i-normon-2-illosazols? 5-í5-carbaKiiato-2-furil )-2-< l-normon-2-il )oxa£ols ds sódio? 5.....C5-esrboKÍamido~2-furí1)-2-(i-normon-2-iI)okszo1s| 5-C 5-msioxi formimidai Ι-2-furi I) ~2-~< Í-normon-2-i 1) CKSsals? 5—(2sS—dimstil—3—furil)—2—íi-normon—2—il)oKazole| 5-í4-ciano~2~furii ?-2—<l-normon-2-i!>QKazole? D-(5-ciano-2-furil)-2-(i-normon—2-i1lofíasolep 5-í4~formii-2-furi1)-2-(1—norman-2-il)oxasole| g-í2-cis.nofuran—4—il )-2-( i—normon—2—il )okseo1s| 5-í 2-H!stoí;iforíni{BÍdoilfuran-4-iI )-2-( i-narmon-2-il )on&zal0? 5-í4-ínetilfuran-2-i. 1 )-2-( l-normon-2-il lOKazoIss e 5- í 4-hidraxiinsti 1 f ur-2-i 1) -2- í 3.-narmon-2-i 1) axasale»

Ds compostos ds fórmula (I) podem ser preparados por analogia com os métodos descritos na EP-A-® Ô87 953 s na EP~A~ -0 123 378,

Em particular? o presente invento proporciona um processo para a prsparaçlo ds um composto de fórmula (I)5 processo essa que compreende a reacçao de um composto de fórmula CIII)s

(III) ι _2 na qual L e £~ sSo iguais ou diterentes e cada um deies é hidrogénio ou um grupo de protecçlo de hidroxilo, com um composto de fórmula <IV)s

M® ®CH

R 4

R (IV) na quais

Rs; é definido como anteriaemente em relação à fórmula CI>? .4. M' é um catiSo metálico, preferivelmente um caiiao de metal alcalina, ma is preferivelísente um catiSCo de litio au ds sódio, e 4. K ' s um grupo que sstahil iza o aniao que se eliminará espontaneamente com um grupo f3-hidroxilo para produzir uma olifina. preferivelmente um grupo trialquilsililo ou um grupo dialquilfas-fnnffito;; s, onde necessário, a remoção de quaisquer grupos de protecçio se hidroxilo s, ss desejado, a conversão ds um composto de fórmula <I) para um outro composto tíe fórmula CI)= fi reacçlo de um composta de fórmula (III) cdíii um composto de fórmula CIV) pode convenlentemente ser efectuada num solvente orgânico, tal como tetra—hidrofurano, éter dieiilico ou dimetiIsulfóKido, desde uma reduzida até uma elevada temperatura, tal como desde -B& °C até 1©Θ °C. 1 o 0 composto ds fórmula <ϊϊί> em que cada Z 5 T~ s 2.Ύ é hidrogénio, e os processas para a sua produçlo, estio descritos _ 1 i _ò na Gti i btí/ tfótí, Gs ssus derivados era que Z", L~ s são grupos ds protecçio a hidroxilo podem ser produzidos por métodos conven cionais tais como os abaixo mencionados, Quando este composto ê produzido com grupes ds protecçio a hidroxiio jâ na lugar sis pode ser utilizado direclamente ou mesmo in si tu. na rsacçlo anterior ou pode ssr faeultativamente desprotegido s/ou isolado.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser produzidos por métodos convencionais tal como se descreve na ΕΡ-Α-Θ 123 3713 s se mostra no Esquema I. J— ί ·' ! Γ].ί;

OEt (IVa); = PO(OEt)2· (IVb); M = Ll, R* = SlMe3. J: I LczUil 0 material de partida utilizado no bsquema 1= α composto de fórmula CV)s

(V)

halogánsoç é um S-substituída-S—íisoxasol-S—il>oKazcle? um 2-substibuído—5— fur-2~.il loxacole ou um 2-substituído~5-< fur-3-il >axazala & pode ser preparado por adaptaçSo da metodologia convencional utilisada para a preparaçSa da oxacoles 255-dissubstituitíos e oxazales 5-substituidos ou furanos 2- ou 3-substituidos, respsctivamente·_. A metodologia adequada está descrita em Comprehensivs Heterocyc-lie Chesmisfcry? ed» Katritzky and Ress ò5 capítulos 4=13 Coxaco-les) e 4=16 (isoxasolss) e 4Ρ capítulos 3.Θ3 e 3«i2 ifuranas)» é um

A A título d-s ilustraçSo? por exemplo quando Rv grupo 5™isoKazolilo5 uma estratégia de síntese conveniente toma como ponto de partida um S-acetil-isoxacole que está comercial-mente disponível ou ê bem conhecido ou é preparado a partir de materiais de partida prontaraents disponíveis por adaptaçlo de metodologia convencional= 0 substituinte 5—acetilo pode ser manipulada utiliçando processos semelhantes aos descritos em

Oraanic Synthesis, Coll. Vol. v, 909, para dar uma s-aminocstona de fórmula (VI)s

C0CH2NH3+C1 (VI)

í V na qual R" e R" são definidos como anteriormente. A funçSa s-3iBÍnocsiana pode em seguida ser utilizada para formar um anel OKâzoIe, fie acordo com a metodologia descrita por iu Lo La Msttina·; çu Orq „ Chevsu , 198€5» 45,, 2261 =

Um processo semelhante pode ser utilizado para a situação em que R"' è um grupo furilo* utilizando um acetiifurano como material de partida,.

As condieSes de reacção adequadas para a preparação dos compostos de fórmulas gerais (IVa) s (IVb) estão descritas por W = B„ Watídsi^orih Jrap Organic Rsactions, 19775 25,, 73 e por E,= J. Corey e D = L, Bogers Tet, Letters. 1978, 5| T« H„ ChanAcer, Uhem„ Hes, , 1977,, jiô,, 442 e B„ H= Lipshuts e K« W, Mangais, J„ Qrg.» Chero. * 1981,= 46, 1410, respectivamente. 0 presente inventa também proporciona um processo para ã preparação de um composta ds fórmula CI)3 processo esse eius compreende a ciclizaçlo ds um composta ds fórmula Cví Π s OZ'

R £*j na qual Ff"' é definido como an ter tormento em 1 relação à fórmula e ZT slo iguais ou diferentes e cada um deles ê

Π ) „ e Z% T hidrogénio ou um grupo de protecçlo de hídroxilof para formar um composto ds fórmula <I> s3 onde necessário» a remoção de quaisquer grupos de protecçlo de hidroxilo, e.s se desejado,, a conversão ds um composta ds fórmula (!) para um outro composto ds fórmula (I)» A cilcízaçao de um composto de fórmula (vil) ê adequa-tíamente afeetuada utilizando um agente de cloração tal corno axicloreio ds fósforo,, fosgènio, cloreto de tionilo ou per. taci o-reto de fósforo na presença ds urna amina terciária,, tal como trietilamina ou piridina. Estas reacçSes são c on ven i en temen te efsctuadas num solvente orgânico., por exemplo diclorometano ou Istra-hidrofurano„ desde uma reduzida até uma elevada temperatura» tal como desde —9# °C até 1ΘΘ °C? durante um período de várias horas até poucos dias» Preferivelmente utiliza-se fosgánio ou oxiclorsta as fósforos a uma temperatura desde & °C ate 2β °C, AI tsrnati vanien ts ? a ciclizaçao pods ser efectuada utilizando trifsnilfosfina e tetracloreto de carbono como agente de claraçSo,, na presença de uma amina terciária,, por exemplo trietilamina, num solvente inerte tal como acatonitrilo ou acetonitrilo-piridina» Este tipo de processo está descrito por H« Vorbruggen e K, Krolikie^Icz em TetLetters, 1981P 4471 s é particularmsnte vantajoso qus a formação de compostos de fórmula (vil) s a ciclizaçSo destes para compostos de fórmula Cl) possa ser conduzida in situ.

Os compostos de fórmula (VI15 podem ser também cicliza-cios utilizando um anidrido carboxílico ou anidrido misto ou cloreto de ácido, tal como anidrido trifluoroacètico ou anidrido tricloroacético ou cloreto de tricloroacetilo sendo este último usado na presença de piridina s 4~tíimetílamxnopiridina, Nesta reacçSo os grupos hitíroxilo do radical l-normon-vS-ilo torna-se acilada e deve suhssquentemente ser desprotegido. Os grupos tri-haloacetilo formados durante a ciclizaçSo podem ser removidos utilizando carbonato de potássio em solventes tais como água, alcanóis ou suas misturas.

As condições de dssprotecção apropriadas para a remoção de outros resíduos acilo rapidaíeente se tornarão aparentes aos peritos na técnica. Alternativamente, os grupos hidroxilo do radical l-normon-2-ilo podem ssr protegidos, antes da ciclizaçSo com um anidrido carboxílico,, e desprotegidos por métodos convencionais tais como os descritos abaixo,

Os compostos tís fórmula ívll) como sntsr.i,orsssnts definidos sao novos e úteis cdúio intermediários químicos no processo acima mencionado»

Desta maneira» o presente invento também proporciona um composto de fórmula (VII)s como anteriormente foi definida»

Os compostos de fórmula (VII) podem ser produzidos de acordo com a sequlncia de reacçlo previamants descrita na EP ® Θ37 953 e mostrada no esquema II seguinte» Os compostos de fórmula (VI) utilizados neste Esquema podem ser preparados como anteriarmente se descreveu»

OH

(I)

0 presente invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula CI)S processo essa que compreende o tratamento de um composto de fórmula (VIIDs

•í o na qusi Z e são iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou um grupo de protecçlo de hidrDKÍlo5 R" é definido como snteriormente5 e Y é um grupa separável § com uma base forte e, depois disso* se necessário* a remoção de quaisquer grupos de protecção de hidroxiIo=

Os valores adequados para Y incluem* por exemplo* arilsulfunilo, por exemplo g-toluenossulfuni1o5 alquilsulfunilo* slquil ou arilsulfunilo5 amónio quaternário* por exemplo trial-quilamónio.i e óxido de dialcoKifosfina» fts bases fortes adequadas incluem por exemplo i P8--dia-sobicicloL5«4»®3undec—7—eno <DBU> e 1?S-diasobicicíoE4»3=63non—5— ~-sno CDBN), A rsacçSo â adsquadassnte efsctuada num solvente tal como acetoniirilo s a uma temperatura no intervalo desde -2© atê f8& *0»

Os compostos de fórmula ívlil) cosío anteriormsnte definidos slo novos s úteis como intermediários químicos no processo acima mencionado,

Desta maneira, o presente invento também proporciona um composto de fórmula (VIII)5 como anteriarmente foi definido.

Os compostos ds fórmula CVíII) pode® ser preparados pelo tratamento de um composto de fórmula CIK)s

1 na quai L~~ s íT s~So iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou um grupo de pratecção de hidrosilo e Y é definido como anteriarmente5 com um composto de fórmula <K)s

R®CHO

A na qual R'"' è definido como anisriormenie5 ou um ssu análogo correspondente era que a função aldeído da composta de fórmula (IX) é snsscarads, sob condiçSes de desidratação.

As condiçSes de desidratação adequadas são semelhantes âs anteriormente descritas com respeita á ciclisaçSa da eatnpasta de fórmula (VIII) para dar um composto de fórmula (I).

As condiçSes particularstants adequadas incluem a utilização de trifenilfosfina em combinação com tetracloreto de carbono ou hexacloroetana3 na presença de trietilamina=

Os compostos de fórmula (IX) como anteriormente definidos são novos s úteis como intermediárias químicos na processa acima mencionado=

Desta maneiras o presente invento também proporciona um composto ds fórmula C ϊX> s como anteriormente foi definido..

Os compostas de fórmula <X> sSo reconhecíveis como derivados aldeído de furanos e isoKasoles e ou estão comererial — mente disponíveis ou são bem conhecidos ou são preparados a partir ds materiais ds partida prontamenta disponíveis psla adaptação da metodologia convencional

Os compostos ds fórmula ίϊΧ) podem ser preparadas a partir de uma aroida de fórmula (XI)s

ι na qual L ,f 2*~ e 2_ são iguais ou diferentes e cada um deles ê hidrogénio ou u® grupo de proteeçlo de hidroKilos pela adaptação de metodologia convencional.»

Por SKemplDj uma smida de fórmula (XI) pode ser tratada com formaldeído na presença da um ácido aril ou alquilsulfónica (na caso em que Y é aril ou alquilsulfonilo)·„ ftlternativamente5 uma araida de fórmula C KI> pode ser tratada quer com N?N,N?W-tetrametilmetilenO“di#.snina quer com ioda to ds N5N—dimetilmstilenQ“-amónio (sal de Eschsnmosar) ,, •seguido por quaternisação da amina intermediária e em seguida tratamento com um ácido aril ou alquilsulfónica (no caso em que Y é aril ou alquilsulfonílo)„

Um composto de fórmula (!) pode também ser preparada s partir ds um composto de fórmula ÍXIlls

ο)=\

(XII) _ j& _ 1 ·7 na qual κ% ζ% 2“ e são definidos como anteriormente5 por métodos conhecidos para a isomerisaçSo da dupla ligaçao carbono-carbono„

Os métodos de isomerxzaçlo adequados são descritos por Sonnet em Tetrahedron,s 198@g 36« 557 e incluem métodos fotoquimi-cos e de adição-eliminação.

Um composto de fórmula <X11) pode ser preparado por tratamento ds um composto de fórmula C11 ϊ) com um comporta de fórmula (IV)5 como foi anteriormente descrito. Esta reacção pode carecer de estereosselectividads e pode conduzir à formação ds compostos de fórmulas <I) e (XII), as quais podem em seguida ser separados por processos convencionais tais como cromatografia.

Os compostos de fórmula CXII) como anteriorments definidos são novos . e úteis como intermediários químicos no processo acima mencionado.

Desta maneira., o presente invento também proporciona um composto de fórmula <XII)? como anteríormente foi definido, A conversão de um composto da fórmula <I) para outro composto de fórmula ίϊ> pode ser eíectuada por métodos conveneio- „ 1 '7 Λ nais, Assim3 por exempla* todos ou qualquer um dos H% FT" e R’"" podem ser modificados ou convertidos» Incluídas na modificação de y - K" , K" e K" estão a saiiniticaçSD s sstsriticação de um suDstx-tuinfcs carboxi, a trans e desesterificaçSo de um substituints que contém éster.; a redução de um substituints alcoxicarbonilo e a formação do grupe? carboxi livre a partir de um sal carboxilato. Outro exemplo desta convsrsSo é a formação ae compostos de alcanossulfinilo s alcsnossulfonilo a partir do composto correspondente alquiltio de fórmula Π), Esta última conversão pode ser conseguida utilizando agentes de oxidação convencionais tais como ácidos psrcarboxí1icos* por exemplo ácido m-cloroperben2éico5 num solvente adequado,

Quando aqui utilizado* o termo "grupo de protecção de hidroxilo” refere-se a um qualquer destes grupos conhecidos na técnica., o qual pode ser removido sem rotura do resto da molécula, Os grupos de protecção de hidroxilo adequados incluem os que sao descritos em Protective Sroups in Organic Synthesis* T. W« Breers, Wiley~Intersciences Ne^i York, 1981,

Os grupos hidroxilo ao ácido mónico e os compostos de fórmulas í í I ϊ) , (IX)3 (Χϊ) ε (XII) podem ser protegidos em qualquer estádio dos processos anteriores, utilizando métodos convencionais, 0 grupo de protecção de hidroxilo poda ser removido por métodos conhecidos na técnica, incluindo métodos enzimáti-cos,

Os grupos de protecçSo particularments adequados sSo grupos sililo uma vez que estes grupos sSo prontamente removidos sob condições suaves* Estes grupos são introduzidos utilizando agentes de sililaçao convencionais, incluindo halossilanos s si!azanoss com as seguintes fórmulass

V L3S1X l2síx2 L3SÍNL2 L3SÍNHSÍL3 L3S1NHCOL L3SÍNHCONHSÍL3 LNHCONHSÍL3

L3SÍO-C=NSiL3 L

Me3Si-N t . ^ ^UMeoSl-N N\—/ tBuMe2SÍ-0-S02-CF3 nas quais Me representa mstilos uBu representa t-butilo, X representa halogeneo s cada grupo L á escolhido independentemente entre hidrogénio, alquiloCC* _. ) * alcoxiloíC, .. > , arilo ou arai- X ““O ' X — Ct= quiloCC.^.^)»

Um agente de sililaçSo preferido é o cloreto de trios— tiXsililOn Os grupos de protecçao particularmente adequadas sSo os grupos trimetilsililo, t-buti Icfimeii 1 si 1 ilo e t-butiIdifenil-sililOn Os grupos de prateeçSa preferidos slo os grupos irimetil-sililo devido è sua fácil remoçlo* h função glicol do ácido roónico e os compostos de fórmulas (111), (IX)* <Xí) e (XII) podem ser protegidos pela formação de um derivado cíclico utilizando um composto de fórmula < X111) ! OR6 R5 - C - OR7 (XIII) OR8 em que representa hidrogénio ou alquiloíC1e cada um dos E*, R' e R~ é alquileiC,_^>, No derivado cíclico Z" e Z“ conjun-tamente representam uma porção? R5

X OR9 em que R representa alquiloíC„ ,) 1 *“'Cs «dequadamsnte Rw e hidrogénio, metilo, atilo, n- ou iso-propilop mais adsquadamente RJ é hidrogénio. Os grupos R!‘% Rf s R*~' são adequadamente metilo, etilo, n- ou iso-propilo, n-, iso-, s@C“ ou t-"butilo§ mais adequadamente é metilo.

De modo semelhante os grupos hidroxilo de um composto ds fórmula ÍI) podam ssr protegidos antes da conversão para um outro composto de fórmula ζI) como se descreveu anteriormente»

Em cada caso os grupos de protecçlo descritos anterior--· mente podem ssr removidos por hidrólise ácida suave seguida de hidrólise alcalina, por exemplo, como está descrito por J, P„ Luk e N» H„ Rogers, em “Chemistry of Pseudomonic Acid, Part II”, J, __Sb_Perkin.....Trans... I q 1979, 3©8,

Os compostos deste invento sSo úteis para o tratamento de infecçSes bacterianas em animais* incluindo o homem* tais como infecçSes do tracto respiratório, otite, meningite e infecçSes do tecido mole e da pele no homem* s mastite no gado e infecçSes respiratórias em animais tais como parcos s gado*

Os compostos deste invento slo activos contra organis-mos não só Gram negativos mas também Gram positivos, incluindo Haeffiophilus por exemplo H* Infiuenzae 011 Branhamelia·. por exemplo B. Catarrhaiis 15025 Stregtococci por SMa/nplo S. Pyoqones CN1® e S* Pneumonia PU7s e StaohvlocQcci por exemplo S« fiursus Oxford.

Este invento também proporciona uma composição -farmacêutica ou veterinária que compreende um composto de fórmula <I) (de aqui em diante referido como "droga") conjuntaments com um agente de suporte ou excipiente farmacêutica ou vetsrináriamente aceitável. As composições podem ser formuladas para administração por qualquer via e dependeria da doença a ser tratada* As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas* pés* grânulos, pastilhas, preparações liquidas ou em gel,, tais como suspensões orais* tópicas ou parentéricas estéreis*

Os comprimidas e cápsulas para administração oral podem estar em forma de apresentação de dosa unitária a podem conter excipientes convencionais tais como agentes liqsntes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorhitol* tragacanto* ou polivinilpir— rcflidonap agentes de enchimento, par exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorhitol ou glicina? lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polieti1eno-g1icol ou sílicas dssinísgrantss, por exemplo amido de batata ou agentes molhantes fariaaceuticamenie aceitáveis tais como sulfato de sódio e laurilo» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal *

As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização* Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbi-tal, xarope, mstilceluloss, xarope de glicose, gelatina, gorduras comestíveis hidrogenadasf agentes de emulsificaçlio, por exemplo lecitina, snonoa lesto de sorbitano, ou acácia? veiculas nlo aquosos Cqus podem incluir óleos comestíveis), por eKemplo óleo de amfndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílicos conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoaio de metila ou propilo ou ácido sórbieos e, se desejado, agentes de aromatisaçlo ou de coloração convencionais.

Para aplicação tópica à pele a droga pode ser posta em creme, loção ou pomada* As formulações de creme ou pomada que podem ser utilizadas para a droga são formulações convencionais befii conhecidas na técnica, por exemplo, como as descritas em livros de texto padrão de produtos farmacfutAcos e cosméticos, tais como Harrv's Oosmeticology publicada por Leonard Hill Books e a Br.it.issh Pharmaoopoeis*

Os supositórios conterão bases de supositório convencionais, e = q* manteigas de cacau ou outro* glicerídeo»

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas s‘Mo preparadas utilizando a droga e um veículo estéril* A droga, dependendo do veículo e da concentração asada, pode ser suspensa no veículo* Vantajosamente, podem ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, um conservante s agentes de tamponizacSo* Para aumentar a

sstabilitíade3 a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco s a água removida sob vácuo» 0 ρά liofilisado sscd é em seguida selado no frasco» A droga pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspensa no veiculo estéril» yantajosaments, é incluído na suspensão um agente tensio&ctiva ou malham te para facilitar a distribuição uniforme da droga»

Para aplicação tópica no ouvido, a droga deve estar numa suspensão num agente de suporte líquido adequadotal como água, giicerol, etano! diluído, propileno-glicol ou óleos estáveis»

Para aplicação tópica no olho, a droga deve ser formulada como uma suspensão num veículo aquoso ou não aquoso5 estéril s adequado» Podem também ser incluídos aditivos» por exemplo tampões tais como metabissulfito de sódio ou edetato de dissódio;; conservantes incluindo agentes agentes bactericidas e fungicidas, tais como acetato ou nitrato fenilmercurico, clc;ro~hsxidins ou cloreto de faenzalcóniop e agentes espessantes tais como hiprome— 1 oss«

As dosagens empregues para-as composições administradas topicamente dependerão, com certeza, da dimensão da área a ssr tratada» Para os ouvidos e olhos cada dose situar—se—á tipicamente numa gama desde 1Q até 16® mg de droga»

As composições veterinárias para tratamento intramamá-rio de desordens mamárias em animais» especia1mente mastite bovina, conterão geraimante uma suspensão da droga num veículo o1eoso»

As composições podem conter desde ôs i % até 99 % numa base ponderai 5 preferivelmente i®-6® % numa base ponderai P da droga =. dependendo do método de administração» Quando as composições estio em forma da dose unitária,, ca da unidade de dosagem coterâ preferivelmente 5€>—50$ mg da droga» A dosagem quando empregue para o tratamento ds humanos adultos situar-se-á preferivelmente na gama desde 10® mg até 3 g por diss por exemplo dssds 259 mg até 2 g da droga por dia* dependendo da via s da frequência da administração»

AlternativamentSj a droga pode ser administrada como parte da porção dietética total» Neste caso a quantidade ds droga empregue pode ser menor do que 1 % numa base ponderai da dieta s preferivelmente não maior do que ®P5 % numa base ponderai» A dista para animais pode consistir de géneros alimentícios normais aos quais pode ser adicionada a droga ou então a droga pode ser incluída numa pré-mistura sara mistura com os géneros alimentícios» Um método adequado de administração da droga a animais consiste sm adiciona—Ia á água para beber dos animais» Neste caso a concentração da droga na água para beber é ds cerca de 5-5ΘΘ pg/ml.i por exemplo 5-2Φ® pg/ml s é adequada» 0 presente invento também proporciona um método para o tratamento de humanos ou animais não humanos, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficas de um composto de fórmula Cl) a um humano ou animal πao humano com necessidade desta terapia» AIternativamente» pode ser empregue no tratamento uma composição farmacêutica como anteriorments foi descrita»

Em aspectos particulares do tratamento há métodos proporcionados para o tratamento de infecções hacterisnas ds humanos ou animais não humanc?s3 sspecialmente infscçSes respiratórias sstí humanos ou animais nlo humanos»

Os sssmplQB seguintes ilustram o invento5 mas nSc pretendem limitar ds modo nenhum a sua abrang@ncia«

Nos Exemplos utilizam-se as seguintes abreviaturas!; DMF N»N“Dimetilformamida DM30 Dimetilsulíóxido THF Tetra-hidrofurano HgS04 Sulfato ds magnésio anidra

As cromatografias e cromatografias flash foram executadas utiliçando gel de silica coma adsarvente» HP2055 é um grau de resina de copolimero de estireno--divini 1 henzsna DIAION ΗΡ2Θ illarca Registada)» 0 ácido snónico A é obtido a partir do ácido pseudomóni-ca ds acorda com o processa descrita na GB 1 587 ®58» ^rficetoEti.l--^ « 4-bis ΐ t-bu t i 1 d imeti Isi 1i1oxi) -5- (5-t-bu- MMiiagMlMlilgMrg..3^po x iz±=metii r fíe «1U te t r a - h i -drapirano (TBDliS-protegído cetona) e

Foi adicionado t—bu ti1d imeti1s i1i1—tr i f1uorosstanossu1 — fonato C1»3® ml| 5S7 mmol) a uma soluçSa que continha acetona de 3s-4—di—hidroKi-5—(2S3—epaxi-5—hidroKÍ-4—metil—hexil) tetra-ni-dro-piran-2-ilo (Θ536 g§ i;!2 mmol>, 2sè-lutidina í1„1 mia i@ mmol) THF Cl© ml) a -2© *Ct,

Após 3© fflin a -2© °C, foram adicionados cloreto da amónio aquoso s acetato de etilo= A camada orgânica foi seca e evaporada e o resíduo foi cromatografado (sílica, éter / de^arm) para dar o éter de silil-enol cru do composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor <©,4 gs 45 %)p

nu , (filme) Í63© cm maK

Este produto cru <©,1 g= €*,13 mmol) foi dissolvido ssn THF (10 ml) / ácido clorídrico 5 H í 1 gota) a "2® C'C= Após i© min a --2© °C„ foram adicionados hidrogsnocarbonato de sódio e acetato de stilo. A camada orgânica foi seca s evaporada s o resíduo foi cromatografado (sílica, éter / heKano) para dar o éter de silil— -enol cru do composto mencionado em título na forma de um óleo incolor <0,04 g; 37 %s 12 % total), nu . (filme) 1715 cm ~ mau

δμ (CDCl-í:) 1,41 (30H, s, tRtt, 17--H„)3 1,2© (3H, d, ± 7,0 Hs, Í4-~H~), 1,38 <1H, d-quinteto, J 3,3, 7,3 Hz, 12-H>, 1,52 í 1H 5 d d,, J 6,2, 16,4 Hz, 9 -H) , 1,72 C 214, m, 8-H, 9h-H), 2,18 <3H, s, 15-Η^Ϊ, 2,4© <1H, dd, J 10,4, 15,2 Hz, 2,67 (3H, m, 4eq-H, 10-H, 11-H), 3,4© <1H, dd, J A ...... 2,1, 9,3 Hz, 6-ΗΪ, 3,54 <1H, d, J 22,1 Hz, 16eq-H), 3,88 Í3H, ííi.·! 16_ --H, 7-H, 13-H) e 4,11 (1H, dt, J 2,4, 9„7 Hz, «k k ’ * * .... 5-H) . 5-Acetonil-34Hz is (t-hu ti Id imet i 1 si 1 i 1 οκi.) -5- (5-- t-bu- I -h.e.K 1,1) tstra-hi-- áuSÉirãnS___(TBDMS-protegido cetona) A uma solução de acetona de 3,4-di~hidroKÍ“5-~C2,3-"epo-Ki~-5“-hidroKÍ-4-ÉReti 1-hsKÍl) tetra-hidropiran—2-ilo (151 mg5 ©,5 Himol) ent THF seco <2© ml) foi adicionado fcrietilamina

<0:j6 nu ;j 4»3 íiiiBol) 5 cloreto de trimetilsiiilo <©,5 mi ρ 4«,© mmol) e uma quantidade catalítica de 4"(MsW~dimetilamino)piridina«

Após agitação à temperatura ambientes durante 2 Η α hidrocloreto de trietilamina foi separado por filtração s a solução foi concentrada sob pressão reduzida» 0 óleo resultante foi recebido em éter anidro, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um óleo incolor que foi utilizado sem purificaçSop

nu , (filme) 1715 cm m&K jlétodo geral de preparação de uma monamida A uma solução de ácida «tónico A síís THF (5 ml/maol) a Θ °C foi adicionado trietilamina (1,1 equiv.) e cloroformato de isobutilo íl equiv= 5 = Após ©,5 h a Θ °C o sal de amónio apropriado (i equiv,,) e a trietilamina íl equiv») foram adicionados e a mistura fai agitada a & °C durante 3 ha Fai adicionado acetato de etilo e a solução foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso s água salgada, em seguida foi seco <HgSO^> e evaporada a prsssla reduzida» 0 resíduo resultante foi purificado por cromatograíia (gel de sílica, eluirtdo com © a 6 % de metanol em diclaroíoatano) até se obter a monamida pura» jllíMg......geral......de_preparação de um oxazole,., a partir de uma monamida

Foi adicionado cloreto de tricloroacetilo (9 equiv»> a uma solução de monamida, 4~dimetilaminopiridina (poucos cristais / mmol) e piridina (2© equiv») em diclorometano < 1@ ml/mmol) 5 arrefecida num banho de gelo» Após Θ»5 h a solução foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e em seguida foi evaporada sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi

dissolvido em metanol ío ml/mool) e a soluçlo foi arrefecida até Θ °C antes de ser adicionado carbonato de potássio <3 equiv»).

Após 15 min a ô °C foram adicionados água salgada e acetato de etiio e a camada orgânica foi separada» A camada aquosa foi ainda sstractada com acetato de etilo s os entrarias combinados foram lavados com água salgada, secos CHgSO,.) e em seguida evaporados sob pressão reducida» 0 resíduo resultante foi cromatografado sobre sílica C® a 1® % de metanol em diclorometa--no> para dar o osazola puro»

Formula OH

Exemplo 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1112 R Ph

-OMe-Pr1 -But -C02Et -CHO -CH2OH-Me 13

-N

Formula

Exemplo

R 14 H 15 5-Br 17 5-Me 18 5-C02Me 19 5-CH2OH 20 5-C02Na 21 5-CONH2 22 5-C(=NH)0Me 24 4-CN 25 5-CN 26 4-CHO 29 4-Me 30 4-CH20H mplo Ra Rb 16 H H 23 Me Me 27 H CN 28 H C(=NH)OMe OH &

gjjgfflglo__ι 2-< 1-Normon-z-il )-5“C3-feniligaKazpl-5-,i,l >Q,K_azple a> 5-rftceti-l “5-fen i lisoxa gp le

Uma mistura vigorosamente agitada de 3~butin~2~ona (1,6 ml 5 1,4 qp 2© ramal) 5 diclororaetarso (2© ml) e hipoclorito de sódio aquoso Ci?3 Mg 26 mis 34 mmal) foi tratada a Θ 1C com uma solução de Dxifísa ds benzaldeído <3S2 gp 26 mmol) em dicloromets.no (2® ml) a Θ °C„

Após 5 minutos as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água salgada serai-saiurada, seca (MgSCL) s evaporada, produzindo um sólido amarela Í35à gs 96 %) » Este foi cromatografado, eluindo com hexano a 5Θ % em dicloromeiano, e em seguida com diclorometano limpo, para dar 5-seeti1-3—feni1iso-xazole na forma de um sólido branco (25Θ1 g§ 54 %), p,f„- i©3--1@5 °C CstanoD? 1 μ (CDCl^) 2575 <3H, s, CH.~>? 7,15 C1H? s, Het-H), 7?45 (3H, m, ArH> e 7,80 Í2B, m, ArH)p nu Av (CH^Cl,) 1705, 16Θ®, 158© e 1435 cm-1. b > 5r^.rgilLQ.g^.^ilr^fenXlisoKa.g o 1 e

Uma solução da metiIcetona Ci,37 gs 7,3 mmol) Cprspara-da em (a)3 em clorofórmio (3® ml) foi tratada com bromo í®,4 mlg i?2 gp 7,7 mmol) s em seguida reiluxada durante ®,25 h1 A evaporação produziu um sólido esbranquiçada (1,37 g) que foi recrista-lizado a partir de etanol produzindo 5-bromoaceti1-3-feni1isona-zole na forma de cristais brancos íi,2 gj 62 %} , p„ f„ 113-115 °C?

Su ÍCDC1T) 4,45 <2H, s, CH2Br>, 7,3® Í1H, s, Het-H) , 7,45 \3H, n, ArH) e 7,8® <2H, m, ArH) ρ nu . (KBr) 172®, 1705, 16®0, 1580 e 144® cm”1. íbsk c) Hidrocloreto de 5~aminoacstil-5-fenilisoKacole

Uma solução da broas ta <3,38 gs 12,7 minai) Cpreparsda s«í (b)l em diclorometano <1®® ml) foi tratada com hesametilenote-tramina <1,96 gj 14 mmol), A mistura ds rsaeçlo foi agitada durante i h à temperatura ambiente, formando-se durante este intervalo de tempo uns precipitado, A mistura da rsacçlca foi guardada num frigorifico durante lhe em seguida foi filtrada produsinda uns sólido branco <4,43 g).

Uma suspensão deste material em ácido clorídrico concentrado - sfcanol <1® ml - 2® ml) foi agitada a 15 °C (temperatura ambiente) durante 1,5 h, Foi adicionada água <1® ml) e a agitação continuou durante mais i h. A mistura da rsacçlo foi filtrada e o filtrado foi guardado no frigorifico durante a noite. Uma filtração deu em seguida uma segunda colheita que foi combinada com a primeira, produzindo hidrocloreto de 5-aminoace-· til—3-feniiisDKasols na forma de um sólido branco <1,76 gs 58 %), p.f, 180-193 *Cp 5'μ C<CD^)2SQ3 4,50 <2H, bs, CH„CO) „ 7,6® <3H, m, ArH) 8,00 <2H, m, 2 >; ArH), 8,3® C1H, s, Hst-H) s 8,8® <3H, jr, ΜΗτ) ϊ nu..ás (KBr) 3300-3400, 2800-310®, 171®, 16®®, 158® e 1545 cm ", d) N-l2~0xq-2—C5~feniliso«azol-d-il >etil Imonamiria

Uma solução de ácido mónico (I?õ3 g? 4;,4õ mmoi) em tetra-hidrofurano <12Φ ml) foi tratada com tristilamina (Θ„7 ml? qs 4,9 frimo I > s em seguida a & °C com cloroformato de isobutilo ίδ;5S ml ? ô?6 g? 4;i45 moal) ,, fipós €s?75 h a & °C, a mistura as rsacção foi tratada com trietilamina (ôs7 ml? ®P5 g? 4?9 osmol) e em seguida com o hidrocloreto de amina anterior (1;iΦ62 gp 4»45 mmol)A mistura de rsacçrSo foi agitada a ô °C durante is5 h e em seguida foi

repartida entre acetato ds etilo - égua salgada semi-saturada» A fase orgânica foi seca (MgSO*) s evaporada produzindo uma espuma *? amarela <2g4 g)= Uma cromatografia3 eluindo com metanol a Θ-6 % em diclorometano produziu N-L2-oκo-2-C3-fsni1isokszdI-5-illstilj-monamida na fornia de uma espuma amarela (θ3&7 gp 29 %>| nu - íCH.-.C 1 _) 3300-3600, 2966, 1716, 1665 e 1646 cnTA = $μ <CDCl-ç) 6, 89 Í3H, d, J 6 ,7 Hz, Í7~H3>, 1,18 C3H, d, J 6,3 Hz, 14—H^), •J? 1,31 í1H, m, 12-H), 1,70 C2H, m, 9-H,s) , .-4-. 1,99 <1H, m, 8—H), 2,17 <3H, s, 15-H3) , 2325 Í1H, m, 4—H), 2,55-2,78 (3H, m, 4~H, 16— e 11-H), 3,45-3,89 <9H, m, 1è-H^, 5-, 6-, Τ e 13-H e 3 κ OH) , 4,75 (2H, s, „ 5,85 <1H, ο, 2-H>, 7,62 (1H, s , Hst-H), 7,44 (3H, -m, 3 κ ArH) e 7 „79 (2H, m, 2 κ ArH) | ôp íCDCl.^) 184,8 {C-2' ) 5 167,6 (C-l), 165,1 e 163,2 í C-5c e —5 ), 1Dâ,1 í C—3), 136,8 (1 κ Ph) , 129,2 (2 Ph), 127,6 <1 ή Ph), 126,9 (2 κ Ph), 119,2 í C—2), 166, (C™41 *), 75,6 (C-5), 71,3 CC-13), /6,5 (C—7), 68, (C--Ó) , 653 3 (C—16), 61,2 (C-lí), 55,7 CC"-10> 3 47, (C-l* ), 42,3 (C—12} 42,6 (C-4), 39 ,6 ÍC-B) , 31,7 (C-9) 26,9 íC—14}, 19,6 ÍC-15) e 12,8 (C-17); lambda . íEtOH) 236 nm C€ 29,156)? e maK . m 21/1. 5 29 íHH', CF„A„B,= , matriz ds iiogl icsrol > „ e) 2-< l-NormQn-2-.il )-5-<3-feniliso>íasc:il~5-il )QKacole

Urna solução da monamitía <336 mg? 6,65 mmol) [preparada em (d) 3 em diclorametano (6 ml) foi tratada a 6 C:C com piridina (1,65 ml? 1,61 g? 12,8 mmol), dimsti laminop-iridina catalítica e cloreto de tricloroacetilo <€>,63 ml? 1,65 g? 5,8 mmol) »

Após 6,5 h a mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e hidrogsnocarbonato ds sódio aquoso» A fase orgânica foi seca (ílgSO^) e evaporada produzindo um áleo castanho» Ests ólso foi dissolvido em metanol (12 ml) s tratado a 6 °C com carbonato de potássio (6,3 q) = Após 6,25 h a mistura de rescção foi repartida entre acetato de etilo e água salgada semi--saturada» A fase orgânica foi ainda estractada com acetato

ds s-tilo e os axtrsctos orgânicas combinados foram forass secos (Mg30n) e evaporados produsindo uma espuma ds cor castanha escura C®,4 g)

Esta espuma foi sujeita a cromatogrsfia C© a 4 % de metanol SB! diclarometana) e o produto parcialmente purificado foi recromatograíado í© a 4 X ds etanol em acetato de etilo) produ- cindo o oxszole mencionado em titulo na laranja pálida (128 mg·? 4® %)| forma de uma espuma nu m&n 1460 cm U cch2ci2 ) 360®, 3560, 2940 , 1730, 1650, 154® e S,, CCDCU) ©, h O 92 <3H, d, J 6 ,7 Hz, 1.7-4-L,) , 1,29 C3H, d, J 7,1 Hz, Í4-HU, 1,34 UH, m, 12-H), 1,75 C2H, m. 9-Η0>, 2,©5 UB, m, 8—H>, 2,34 Í3H, s. Í5~H3 ), 2,41 UH, m, 4-H), 2,71-2,84 í 3H, lu, 4-H, 10” S 11 ~H) , 3,50-4,00 Í6H, ill, 16~H7, 5-, 6-, 7- a 13~H>, 5,3® < 1H, s, 2-H), 6,78 UH, s, 7 ,48 C3H, fi·-, 3 κ PhH), 7,60 UH, e, 4'-H) e 7,85 <2H, m, 2 x PhH)p CCDCl^l 162,8, 162,5 e 159,7 (C-l, 5" s -3"),

t_- 'J

149,8 CD~3), 139,® ÍC-5" Ϊ , 130,4 Cl x Ph), 129,1 C2 K

Ph), 128,4 <C~4’), 127,7 Cl x Ph), 127,® <2 x Ph), 112,5 CC--2), 98,5 (C-4"), 75,1 <C-5), 71,5 (C-13) , 70,5 ÍC-7Í, 69,® <C—6), 65,5 CC-U65 , 61,4 ÍC-ii), 55,6 ÍC-10), 43,0 CC”4), 42,9 (C-12), 39,6 CC-8), 31,7 (C-9), 20,9 <C~Í4>, 19,8 <C~15) e 12,8 <C-17)g xambdamáx CEtOH) 306 n® C€ffi 30,5©®)s (Encontrados m/z M% 51®;:2304®s requers

Xo ό“·ί· / i 516,2360).

fcxeifiDi! 2-α-ΜοπΏΡΠ"2~11) -5- C 3-g-met i 11 isf eni l-isonagol-S-i 1) -oxazols a> 3-p-Heti11i of epAI~S~acgtil-isGKagqle

Uma solução da p-rostiltiofaenz&IdQKima Í3,3 gp 2Θ mmal) sin dicloroiiistanD (20 ml > foi lentamente adicionada a uma mistura ds but"3-in~2~ona (1,6 mlg 2Θ mmol), hipoclorito ds sódio aquoso (3© ml κ 1,3 ris 4Θ mmol) e diclorometano (2® ml) a ® °C= Após 10 min a Θ °C, a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgSOfl) e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia Csílica, diclorometano) para dar 3-p-metilticifenil—S-acetil-isoKazole na forma ds rombos brancos C®,9 19 %)5 p.f. 135-138 °C Cetanol)i nu , (KBr > 169@ e 1590 cm x. max *u (CDC1„; 2,5 \3H, s, SMs), 2,6 Í3H, s, Oie), 7,2 ss hei), 7,4 (2H, d, arilo) ε 7,8 (2H , d. arilo)5 Encontrado s C - éi,7p H - 4,65 N “ 6,1 %, C,^H..WO„S requers C - 61 „8? 1 Á 1 1 Á ‘ H - 4,8= N - 6,0 %) ,= b> afrzarMetiltiofsol1-o-brempacati1-ispxas o1e

Uma solução contendo a cetcna anterior θ,5 g p 3 mmol), bromo í©,15 ml§ 3 mmo1), diclorometano (5 ml) s umas poucas gotas de cloreto de hidrogénio metanólica entrou em ebulição durante poucos minutos e em seguida foi mantida no local a 2® °C durante 1,5 h»

A evaporação deu 3-p~mst.il tiofenil-õ-hrotnoacstil-isoxa-zole na forma de rombos brancos (0,63 gs 67 %)ρ p,f„ 156-159 °C <etanc?I) ;í nu .. íKBr) 1710 s 16@@ cm '„

íiíâK CCDCI-,) 2,5 (3H, s„. Me), 4,5 Í2H, s, CH„), 7,4 1*1 ··> C IHy s, het), 735 (2HS d, arilo) e 7,9 C2H;: ds ariío) „ c > Hidrocloreto de ® t i l.- -isoKaspls

Uma solução contendo o brometo anterior (θ,ό gs 2,® Siffiol) ? besametilenoteiramina <0,3 ç-p 2S2 mmol) e diclorometa-no (IO ml) foi agitada a 20 °C durante 1 h e em seguida foi filtrada.. 0 resíduo foi agitado com stanol C2 ml) a ácido clorídrico concentrado (1 ml) a Ξ0 °C durante 2 h e em seguida foi arrefecido até Θ °C e filtrado para dar hidrocloreto de 3-p—me~ ti 1 tiofeni 1-5-afninoacetiI—isoKadole na forma de um pó branco C 0535 g s 62 % > p SH Ccb-DMSO) 2,5 \3HP s, Me), 4,5 Í2H, d, CH2> 7,4 í 2H.. d s arilo) , 8,2 <1H, s, het) e 8,5 (3H, fcf Μ V ) „ d > Srerdetil t. iof gn il isgx azo 1 -5- i 1 -c a r bon i 1 me til - monoamida

Utilizando o método geral, mas adicionando o hidroclo— reto ds amina em solução de metanol, o sal anterior C®f5 g;i 1,8 mmol) foi convertido para 3—p—meti!tiofeni1isoKazol—S-il—car— DonilmetíImonoamida, obtida na forma ds uma goma amarela sj-ítrema--msnts insolúvel (0,61 gs 58 %)„ Não £s pôde obter um espectro de r»fn = n» "H satisfatório deste composto» s ^ £z±Ld^9i:ej£Dzgz^ il. i s g κ amlz 5:: dUá°X3E2l§.

Utilizando o método gerai., asta amitía crua <0,3 gu «=,54 mmol) foi convertida para o composto mencionado em titulo» obtido na forma de uma espuma amarela (0j.il gp 37 %>p nu , <f<Br) 1650, 1630 e 160© cm % max · □ama , CEtDH) 303 nm <£ 36 2Φ0)η íBzisi m $H (CDC1._ - CD-çDD) 9,94 C3H, d, 17-H-.) , 1,22 C3H, d, 14-H^) , 2,35 Í3H, ss 15-i-U) , 2,56 (3H, s, Stte) , 6,31 UH? s, 2~H) , 6.,72 < IHjs s, IsoKasoIa), 7,32 C2H, d, arilo), 7,59 <ÍH, s, oxazole) e 7,7'7 (2H, d, arilo)g *r CCDC1„ - CD-J.OD) 12,5 CC-17), 15,2 ÍSHs)r 19,7 (0--15), 20,6 (C-14), 31 ,7 (0-9), 39,6 CC-B), 42,6 e 43,® (C-4, -12), 55,6 (C-10), 61,1 (C-ll), 65,6 (C-16), 68,6 (C-6), 70,1 (C—7), 70,9 íC—13), 75,0 CC~5>, 98,4 íisoxa- zoleC-4), 112,3 (C-2), 124,6, 126,3, 127*2 Caril C-2, 3, 4, 5, 6), 127,5 (qkszoIs C-5), 139,9 Coxasole C-4), 141,9 Caril C-l>, 150,2 (0-3), 159,7, 162,3, 162,7 <0-1, isoxazole C~3, 5)g m/z (tioglicerol C. I») 557 (MH+). fexegj.pl o 11 su 1 f on i 1 f sn i 1 - i so x a z o 1 - -5-11j-oxazols

Uma soluçlo que continha o sul fure ta Cf-xemplo 2) (65 mgp 0,12 mmol), hidr utf trí i LíL. eí r uuí i mmol) e metanol (5 seguida adicionados :Se etxlo e a camada organic (HgSCr,) tograíia (sílica, misturas de metanol - diclorometano) para dar o composto mencionada sm título na forma de lâminas amarelas (32 mg j 45 %>s p«f= 141 — 144 °C (etanol > i; ml> foi sg itada du.ra.rit i h a 20 °C= Foram sm acetato hid.rogenacarbonata de sódio aquoso a <etV«ã£l«% ------- com água salgada.. ) s depois evaporada» 0 resíduo foi purificado por croma- f i nu , mã. (K.tír) 162@ , 163' gama (EtOH) 3Θ6 max nm ( CDCl^ - CD^OD) 0 —H ) ,, 2,36 í 3H, s ? 15-1 H , s, 2-H), 7304 C IH asais) e 8 5 í (4H 5 <n 3 í u CDCl-ç - CDJjD) ffl 3,1 / í. -àH. isoxazole ’ b'0.-.Me) , 7,69 (iH, O » rr ! ?-·_·* nr C—i5>- C-14), 31,7 (C-9) , 39, 6 (C—8)5 4-^3 Íj (C—12) , 43,Θ (0-4), •4,4 (SCL,Me), 55,6 í u— 10, / «i * W 5. 3 i. ÍC-ll), (C—16), 68,7 t; O } i| /" tj X (0-7), ~j -i Λ / X 3 O (C—13) /5P® CC-D)3 98,4 (i soxa— :ole C-4), 112,2 (C-2)3 i ~~7 Ώ 14./ 3 í 4 ' -| i 28,2 (0 x a 2 01 e '.. ar iiu C—2, 35 5, £j } 11 1 *t Λ •3../ Cari lo C—4) 3 i "7 3 w Coxazo- C-4), 141,9 (aril c-l i 150,7 (C—13), 16£; ,6, •í * 4 -~i J. iJ 1 J.C3 :,9 (C~ 1, isoxazole Lí ^ 5) m/(tioq 1 icer01 C* I e í 589 í HH4)„ b.Kemn lo 4 v: ~"· Ç1 j\f o r"~ fn ο π 2 — 11} —5— {3—rog τ 1. I xsok-s^oI —-5—í 1) — ο κ s. z o 1 s· a) 5-Me ti 1 -S-isoxazol i Ime-tan o 1

Adicionou-se cloro (li: gj Φ, 17 mmol) a c e t a1doxima

C í © g p © ? 17 mmol) em ácido clorídrico (40 m 1 jj 13 o M) a -5 °C„ Foi em seguida adicionada solução aquo sa saturada de sulfato de amónio e a solução foi extractada com éter» }ÇZ w ;.· · foram adicionados durante sctos combinado: 3® min a uma mistura bem agitada de hidrogsnocarbonsto de potás sio ¢44 g 5 ©?45 mraol) 5 but-2-in-l“Ol (18 mis Θί;3β de ©tila ió©© ml) e áqua (A ml > » Após ÍO horas Lavada com água 5 seca e evaporada para da metanol na forma de um óleo amareio§ iiUHOl .· a solução foi 3-metiI~5-isoxazoIil-

-=U_e L-πί LU Ή (CDCl-, > Cl4.-) e C1H,

Me) CH). \ 1H j L/s 5 Oh ) r, 4 3 8 o Ácido ó-mstili } Λ w jiL? Λ Cv rboKi1ico 0 -álcool anterior í6,8 gρ S€> mmol) em hidróxido de sódio aquoso (2®Θ 0.1 s ©»5 M> foi tratado com manganato de potás-sio í'-/II) em água (3®® ml)» Após 1 h foram adicionados ácido sódio aquoso atá sulfúrico e sulfito acidica. a solução fic mpxna e

i -f xtrace ão com éter deu 0ϊίϊ cpr ;ui da u ê.C 1 -t 3-me c“'C«U rboxíl ico na forma de um pó br BSICQ <3 ? H Q » 59 % K VH í CDCl-r o - C^D ι“ V n , ϋ / ώ. ij 4 ϊ~\ (.sH« s? riísf > s ò ? 9 C1H het) » c í

Cloreto de 3~metilisoKazole~P~carboni1o

0 ácido anterior <ôs45 q s 3S5 cloreto de tionilo (5 ml) / EnlF (5 gotas] xada durante i h e em seguida foi evapor 3“metilisoxazole-5—carbonilo na forma de nu , (filme) 177© cm~A0 fllaX imo 1 ) foi di ssulvido etn e a saiu ção foi ref 1 Li ida para dar c1oreto de m »tanhos

3-Metii-o--diazaacetiI isowasole de outra hora B. % °C, o 0 *< C 0'StC-w de )or sopro c :om á-r ΟΟΠ n

Todo o cloreto de ácido - cru anterior, em éter (5 ml), foi adicionado gota a gota a diacometano (ca, 1Θ mmol) em éter (100 ml) a 0 °C- Deoo is A evaporação e trituração com éter / hexano deu. 3-ms t i 1 -5-d ia z oace t. i I i soa z o 1 e na forma de agulhas cremosas (A 4 nu m ± __ (f i 1 me) 2130 e 1610 cm « (CDC 1 } 2,4 í 314,, s. He > 6,i (iH, s, CH=M_) -Ti. e 6,8 <ÍHf s, het)= & } 2—C1 o r OíTíS õ x 1 —5~ ( õ ΐΐι e? τ, x 1 ~ ‘D*~ isoxazo 1 i i ) DK-sso 1 & nx l r x .isj A diasocetona anterior (Θ,Ιo g; 1 mmol) em cloroaceto-: ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de ('. i m 1) a

Teto ds boro (0,24 gs 3,6 mmol ) sm i mais cloroaceionitrilo 3. ,-tu Depois de outra hora B 2® t-lu, for3:ii ad x c i on a,d os éter« A camada orgânica foi la vada : com água salgada, seca C MghiO . 5 e evaporada. 0 resíduo foi extractado com hexano em ebulição para dar, após evaporação, 2—clorometil—5—<3—metil-S-isoxasolil)oxazo-le na forma de rombos brancos (0,16 a? 8Θ %)u íCDC1 ) 2,4 (3H, s. Me), 4,/ Í2H, s, CH-)? (1HP s, isoMâeole~H) e 7,6 <1H, s, oxasole—H). ί) 2-Dietii fosfonometil-5--C5-met.il-5-isoxazolil > oxasole 0 clorometiloxazole anterior (0,10 gs 0,5 mmol) e trietilfosfito (0,16 ml 5 1,0 mmol) foram conjuntamente aquecidos a 150 °C durante 3Θ min e em seguida a mistura foi purificado por 2-uie·- cromatografia (sílica, diclorometano / metanol) ρara dar tilfosfonometi1-5—í3—meti1—5—isoxazolilJoxszols na forma de um o 1 eo amarelo 1¾¾ I.-.i qisfci /.} 5 (CDC1-. > 1,4 <6Hf t, etii-CH-ç) 3,5 (2H, 22 Hz 9 PC h2> , a 3 (4H, m, eti 1~CH.~.) ^ Ô r. O 1 íHr 5 X ΐ::* uí-ítí .SO"· IS •-H 5 8 7,5 <1H 3 s, oxaz O i 8 “* H) . Q ) Foi adiei onado h idre to de sódio (24 mg x 50 “/ 8ΓΠ õl eu $ ® ,5 mma 1 } a uma SO1UÇ ão uu f osf 0 nato an ter ior (1 20 íiíÇ3 “ θ3 4 mmo 1 > e ff! THF (2 ml ) a 0 °C = Desen vo1veu —se vigor os .¾ iTí u r? te hl dr ogê nio Ap ά'Β- 20 min a 0 °C S SO luc;ao muito escur a foi rat .ada com uma solução da TMS-protegido cetona Í0,5 mmol) em THF (5 ml). Depois de 1 h sem arrefecimento foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A soluçSo foi extractada com acetato de etilo e os ) e evapa rad os e o Γ05 írtiin rodul híínfe de 1 Hb (20 m 1 >, água (5 ) e ácido got as)« flpó s 5 m in Λ Οί; °C Toram to de s ódi O aqu 050 e ac etat :o de eparad »v 11 la vada C Dm água sa 1 gada, resíduo foi purif icad 0 por erc ifnato— d icIorometano) para uma espuma grafia (sílica, metanol ama rela <Θ,©3 q ? 14 %)s 49

u (!<Br) i * «ΡΛ J 6*~«$ CIB li! ax ama , (EtOH) 299 nm í r v” ipí I » - - J max H CCDCl^l Θ, 93 C 3H, d? 17··4·ψ = 1? 22 C 3Hs d 3 14-4V; j *n •4. p ZO l óH 3 is 3 het-Me, 65 27 3 *529 (2H 3 s ϊ 2~H i só x a 2 o i s-H), /, 52 í 1H, s, i so x a z o 1 e-~H > ij T f hc- f*—f*1 tj ·»· V s »w *- t * e) = 12 n 7 C C~17) , •5 s—* r .* f*_i ET \ i ; ^ u v Li i ’.J «* *; i. C=~V> 3 -i9 3 6 (0-8) , 42 3 8 (U~12} 3 42 g ¥ ’ í ς £3 1 ij ·—5 (C— 11) , 65,4 (C-ló) ,, 68,9 U 713 4 (C- 13) 75,0 ( U~tS ) 3 1 01 3 1 12,5 (C--2 > , 1 27«3 í oxazole C-4), 139,1 9 = 4 í C—3) β ϊ 581! © ,-j 160 31,, 162,3 (C—1, 204 (100)= 8p ÍCDCl^) íi <G“4)3 55?5 <C-t€ <C~é)5 7®34 (C-7) (isoxazo1e C-4)3 (oxazols C—5>, isoxazole C-3, 5)s '*"+ 12 %> ,

Exemple? normon—2-i1)oxasols 5·-- (3“BroffiD“0“isoxazol í 1) · a) -3-“Broíno-5“d ia zoace t i 1 isoxazole LD ri X í .Li— w ϊ Sí r? » *· jí *— yn j .**·. io íTsíTíO 1) 0 qotas) f oram ref luxada cloreto de tionilo í10 ml) e DMF í1@ gotas) durante i h5 em seguida evaporados e o resíduo foi dissolvido em diclorometa.no <5 ml) e adicionado lentamente a diazometa.no (ca = eter ( ID0 : ml) a 0 °L- „ Após tZ r .·% i h a 0 °C o BXCSSSO dS foi se Da .rsdo por sopro com árqon s a soluçSo foi ra dar 3- broíno-õ-diazoaceti 1 i soxazole na forma de= um «VcApUf mSa pe pó cor de rasa a partir de éter / hexano (2,3 gp 58 %)ρ

LrL*U 1 / dg ϊ \ 1 H r; Sr. ""ah™!*-?.-)} E* / r; X} \ IHw S n RS <r ϊ

b) o~ < 3-tjroíno-b—isoMasol i 1) ~2--c 1 o rome til cr;·; a z o 1 e A diazocetona anterior (1,1 g| 5 mmal) em cloroacstani-trilo (1® ml) foi lsntamente adicionada a. uma solução de cloreto de alumínio C15 4 gu 11 mmol) 2® °C» Adós 1® min a 2® °C f« c a mada orqSn i c a foi SSC £. E* SVâ ϊ<η cloroacetonitrilo Ci® ml) a im adicionados água e éter» A "ada para dar 5-(3“8romo-5-i50Ka-zoli1)-2-clorometiloxazols na forma de rombos brancos a partir de he?;ano Cl,® q$ 7h %)? w f: "Ή (CDC1 ,) 4,7 Í2H, s , CH._S) ,, éh / (1H? s, isoKazole) e C 1H, s, o Kazole) B 5 m/z CB+5 37 %) & 227 (i ®® >„ c) o— (3—Bromo—o~ispxazo 1 i I) —2--dieti 1 f osf onometi 3. — oxazo1s í Pt 0 cloreto anterior (i,® gs 3»8 mmol) e trieti1fosfito ml u 4„® mmol) foram conjuntamente aquecidos a íè® °C durante 3® rnin e em seguida fez—se uma cromatografia (sílica, metanol /-diclorometano) para dar 5~í3-broffiQ-5~-isoxazolil )--2-dietilfasfono~-tnetil-OKazole na forma de um óleo amarelo <®,6 q; 43 %> s SH CCDCl^) 1,3 (6H5 m, Me)5 355 (2H? d 3 J 22 Hz, GH.-,Ρ), 4,2 (4H» m:! CH.-sO) 3 6,7 CiB, s, isoKazole) e 75ó (1H, s,, oxazoie) u Q d) ~*j n» | M· (») romo-S-iso:·: iazolii)—2—C1—normon—2—11)oxazo.ls ceuana A uma so IuçSo do fD; (2 m 1) f c íi adicionado 3 4® mma1) 0 âpQS Ofe* ÍB. (Θ3 52 q x .1 .j &Θ mmol> em inata anterior (® ;i 12 g| ®,33 mmol) em BME (2 ml> foi adicionado hidreto de sódio í® ,®2 g$ 5® % em

ís 3® min foram adicionados TMS—protegido ;ME (2 ml)» Depois ds 1 h a ® °C .dicianados clarata de s. foi seca 0 ©vapor ~-:ãd areta de amónia e acetato de etilo» A camada e evaporada e o resíduo foi dissolvido em THF / ácido clorídrico ®,1 M <4sl? 5® ml). ‘Após 1© snin foram adicionados- acetato de e t i í' h id rag enocarbon a to U kà sódio aquoso e a camada o rgSniua foi lavada c ora ág u a sa 1 g ad a, seca e evaporada e o resíduo foi CTOÍ na hdq r a. τ ao o (s í 1 x c a , metanol / dic 1arametan α 5 pa ra d a r o c o mposto mencionado em título na forma. de uma espuma amarei a í ®,@35 : « 01 ” a ,&.ύ. . £) i nu . í filme) 164® cm má x qama , (EtOH) 3©3 nm <€ 24 80®>? ffláx ffi 8,. C CuCl-r) H c* fh o«% f tu .4 ~ w ς f w . --.‘Π s U sj U / 3 © Hz , ), 1 i ·*η·ι t κ oh 5 d, J 7ΡΘ Hz, 14- -u > τι ítu H~p / 5 a- H ·- » % vi 1 tj .j * S} 15—i H„) , ó = 31 (1H, S 5 è 3 52 UH, s, isoKazo1e-H) e / η 6· T / ^ u ·_> V i 5 5, O; Y-. dZOi e 15 ò'_ IJ (CuCl 12 5 7 ¢0-17)s 1 o ' 5 "7 < C—15), 2®,S *:c-í4), 6 í 0— 9) . TO L t ·—* r b í-r V C-B), 42, 8 £ c- 12) ,. νι_~4;. 55,5 1 0 ) 3 615 3 ÍC-II >, 65,4 (C — 1 6) , 68,9 (C-6), 7Θ,4 7) , 71,4 (C-13) r, / O ? K? (C- b> 1©3,5 i Í50X32 ol e—4 > ... :,3 <C -2) , 128,7 (oxazole-4 > 3 1 36, 7 (o x a z ο I s—3), 140,6 azole -5), 15® ^ 5 (C—3), 16® o 1 jj .·’ i* isoxasD1s—5) s A w Z,’. ς V 1)1 m/ z_ 512 (M+, 8 7Ó) s 22/ C 79) Π

Exemplo 6 2-( i-Normorv-2-il )-5-(3~metoxi~5--isoxazolil )-oxazPÍe e 2- < 1 -No risomon---2-1 1) -5— <3~metoKi~5-isQxazol i 1 _) -a xazole a' s~~ijiszp5csti 1 metox x x soxszo 1 e

Acido 3-”0!etoxii3oxazol-e-5“carbaxiIico (1,3 αs 1® mmol) 52

cloreto de tionilo C ίθ ml) e DHF <1 gota) foram refluxados durante 1 h, em seguida evaporados e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) a adicionado lentamente a diazometano (ca. 35 mmol) em éter (10© ml) a 0 °C„ Após 1 h a & °C o excesso de diazometano foi separado por sopro com ãrgon e a solução foi evaporada para dar 5-di-azoacetiI~3-matoK.iisDKa.zoIe na forma tíe rombos castanhos claros a partir de éter / hexano (1,7 q$ 60 %) n SH (CDCU - CDTOD> 3 =!8 C3H, s, CH^)S 6,0 íiH, s, ~CH=M_,) e 6,3 (lHr. s, ísdxssdís) b > 2-Clorometil-5-<3-metoxi-5-isoKazoHl)pK.azQle

A diazocetona anterior (1,5 g;; 9 mmol) em cloroaeetoni-trilo (2Θ ml) foi lentamente adicionada a. uma solução de cloreto tie alumínio <2,7 qρ 2© mmol) em cloroacetonitrilo (20 ml) a 20 °C. Após 30 min a 20 °C foram adicionados água e éter. A camada orgânica foi seca e evaporada & o resíduo foi crcniatogra-fado (sílica, éter / hexano) para dar 2—clorometiI-5-(3-metoxi—5— - isoxazo 1 i 1) oxazo 1 e na forma de um pó branco < €>,, 7 gs 37 %) § SH (CDC1^> 4,0 (3H, s, CH^>, 4,7 (2H, s, CH?), 6,2

CtH, s, isoKazole) s 7,6 C1H, s, onazole)g m/z 214 (M+, 48 %) e 179 (10O). <= ;} 2-Digti i f osfonometi 1-5-(5-metoxi-5-isoxazol i 1) - pxazole 0 cloreto anterior (0,43 g 5 2 mmol) e trietilfosfito (€>,32 ml s 2 mmol) foram conjuntamente aquecidos a 16Θ °C durante 3Θ min e em seguida fez-se uma cromatografia (sílica, metanol / dic1orometano) para dar 2-dieti1fosfonometi1-5-< 3-mstoxi-5-isoxa-zolilJaMazoIe na forma de um óleo amarelo (0,56 gg 89 %)5

SH (CD< C1T) 13 3 í 6H 5 m, CCH^>, 3,5 (2H, d, J 22 Hz, pch2), 4,2 < /H , m, OCH.-J5 OCHT), 6,2 Í1H, isoKâzole) e 7,5 í1H > s’ OMS sole)* d) ™ (1 - NDrman~2“il Í'rfQKãZQ,i 11 } ΡΚβΖΟΙί- A uma solução do fosfonato anterior < €>, 5/ q$ 1,8 mmol) sm DME ml) foi adicionado Οξ ' em óleos 2,' prot .sgxdo cs H c;· 20 °C a to de etilo duo foi dis ior (0,5/ g &Z.O de sód r : L- foram ΓίίνϊΕΓ uj i ( ÍTr 1 \ \ J— sit Aí gs 5© % em óleos 2,Θ mmal) s, após 2Θ min a Θ °C,, foram adicionados 2,0 jnmai? em DHh 12 ml}. Depois de Foram adicionados cloreto de amónio aquoso e . A camada orgânica foi seca e evaporada e o foi dissolvido em THF / ácido clorídrico Θ,Ι π \4s15 1ΘΘ inl) =

Após 10 min fan :arbona to de sódio .algada 3 seca © ev set anal / dicloromi amada orqanica tox iavaaa o resxouo foi cromaxoqrataao 3 X Some Cu £ π·3. tOTiiia de uma espuma branca (Θ, i1 gj 13 %)5

nu. , (Ktír) 1 max 66Θ em X o a m a , (E í. UH) - ro-sK klVo nm C € 19 ra 600 } ;i o„ (CDC1 _f > O ? 93 C 3H5 d _ j 1 %0 Hz? 17H-U) , 1 ?21 f “ÍW v ·_** t 3 4 , 03 d, J 7,0 Hz, Í4-H^>, 2,14 C3H, d, J ( 3H n Sc OCH~. ) 'c riZ n / i; £j rr 1 -Z \ 1 H : JL * soxazols), -Í> c .d 7 \1H 5 ss 2-H) 1 Ij S D H £t Z Q1 S ) 2 ή j—a .··! 12,7 <C~Í7), „ A f f~> -14), 27,6 (0--15), 31,7 <C-9), •“T » J~. -o , í C-4 ) , 3B,H iu—B), 42,9 í C— 12) , 56. < (ί_·— Ifc?) , 5/ , 4 < Orne 5 „ 61,4 (C-ll), 65,5 <C~ i £j ) , & / g (C--6) , 7Θ, í (C-7), 71, 3 (C~13), 76,9 (C-5), 9 « al*. s- 15Q K 8.' sol0—4), í 11,7 ÍC- 2) , 126,-3 <oxazole--4> , 139,2 < o>; :a:-:ole —5)5 153,4 ÍC-3), 159 ,Ξ < isoKazole-5>, 162,1 (n- 1 } i 172,4 íisox azoIe-3) * m/z 4ô4 o E na nu . ( ma gama máx 298 nm í € 23 5&& m '5 (3H „ d, J 7,0 1 2,31 (-iH , 5, d.j J. 7,0 Ηζ? 14—H-j.> ? 2,31 C3H, s, 15—H-y), 4,05 Í3H, Oíle), 6,07 C1H, s, ísoxszqIs), 6,26 C1H, s, 2-H) e 7,51 ÍIH, s, oxazols)í

ò _ CCDCl-J 12,/ i_. .j ic—i/), 19,7 (ϋ-15)? 20 , 8' CIJ- -14 31,6 ( C—9) , 39,6 CC- -8), 42,8 CC-12) , 43,0 (C- ~sl \ *7 / 5 CTET (C—10) , 57,3 (Orne), 61,3 C C -11) , 65,4 (C- 16) , .*· rs OG C--6), 70,4 (C-/), 713 4 \ L-— 15) , /5,0 (C- -5) , Vi ~ f' :ole~4), 112,3 íC- 2) 3 127,4 (oxaz :ole—4) , 1 O — , τ- (o 5), 149,9 (C-3), 159 O / jj i—/ \ Isoxaz :o!e-5) , 1 62,4 (0' 1 / 2 ,4 (i sdjí a. s o 1 ε—5) p m/z 464 9 %} e 22# (100)

o

Exemplo 7 2— (1 -- M q r fii o n—2 ·- i '1) --5— <-5— isopropi 1—5— isoK-azol i 1 )—OKazole a.) 5—1 e-oρropi 1—isoκ-aso 1 e—Q~carfacíx x1 -a Lu dg mte?1.11 u Urna solução de isobutiraldoxima (8 = 5 çs €u I® mmol) em i =n tamsn te ad: s3 M Cl®® m: lorosiifc: ;tan ia <1®® ml) fax oclori to de sódio aquoso

Cb‘ 3 5 __ sei \-ίΠ ft a 1 "s - 3 — t :no \ ur s 1® *C (interna) „ Após 1 h -a esta tempei foi seca s evaporada para dar 3-isopropi; de metilo na forma de um óleo azul Cii,5 as 7® %) ê,, (CuCl. ri / 5 B HzCjjie,-> = 4 j fe? \ 3H 5 s? OMs) (óH, d, J 7,0 Hz * DMe) uma iiii—. Lurs de -I) s propiolato ml) a Θ °C até (ÍSaG-3 0 r qSnica r-5“C arboxi lato τ 0 ·—1 jí (ÍH, sepi? H* s isoxazo- b) ác ido 5~ isopropi 1—i so κ s z o 1 g—ρ·— c a r bo κ i 1 ico 0 éster anterior í Ί15 5 q í; 17® mmol) e hidróxido da sódio aquoso 1 M (75 ml p 75 mmol) foram aquecidos- até 1ΘΘ C‘C, em seguida arrefecidos, acidifiçados e extractados com éter que foi seco e evaporado para dar o ácido 3-isopropil-isoxazole-S-carbo->ii 1 ico na. forma, de um óleo verde pálido (1®98 g9 89 %) 3

(J ò'u (CDL'1-f) r! ·.> 5 o (òi! 9 d 9 u_ / Hz 3 Ne) 3 J 7?0 Hz 3 CHMe.--) e 7,ô (IHj ss isoKasole) X *dU Κ ·5 Z 010 c) o—Diazoacetil—3—isoorooil- 0 ácida anterior (438 as 31 mmol) e cloreto de tionila

CIO ml} foram refluxados i conjun tamen te durante X t· ! 1 «i v.ísTi seguida evaporados e o rBSÍdlíD tO X hH i Γ í QfigriQ lentamente 3, d i as oms t an o (ca. 7® ramal) em éter (2ΘΘ ml) a 0 °C = Após 1 h •3. 0 °C a smcesso de diaxometano foi se par adi D por SDOfO com árgon O a SOIUCIo fni tívspo rada para oar 5 Qxazoai reti 1 --.i—isopropi 1 -i soxazol e na f o rfn& de um sóli do amarelo a parti; r do eter / hexano <1,7 gs íu / p CCDC1-.) 1,3 (61 Π -i -j. ri _ sj / , 0 Hs; Me) q í ÍH5 sept j 1 75@ 3.5DKS ; Hz5 CHHs^) 6,1 .sole) „ (1H, s, ~CH=N^) e 6 == 9 C i H 5 S 5 ol * 1 > nifi Ltef -Ulgrometil- A diasocetona anterior (0,9 mmolí em cloroacetani trilo (5 ml) foi 1 en tamen te adie ionacta Θ. uovs. solução de cloreto de alumínio ( 1,6 y;; 12 ίίηΤίΟ 1) em cloroses tonitrilo (5 fn 13 a 2fej !"!C = Após 5 min a 20 °C- foram adicionados éter e água= A camada gv~q'a'π ica rox sec a e evaporada para dar 2—cIoromet i1- 5— (3~isopro p i 1 “5“ i SO X B. z o lil íoxazoie na forma de um sólido amare lo de baixo p=f» a partir de hexano \©5 ió q, 1Θ x) g í i ί «H <CDC13) α Θ73@ Hs? CHMe^5 4,7 C2H, s5 Ca,), 6,! (i |~j _ <=_ t i? sept, isoxazo—

Xe) e / ,6 < 1Hs, oxazole) e) 2-Di ε t i 1 f os f on ome t i 1 -O --· < 3 "isopropi1 - “D-isoxasolil3- OJÍctZ ole 0 cloreto an ter ior í Θ,, iè g h 0 9 mmol3 e trxetxlfosfiio i 0 ? 1 é ml;i 1 ? © mitio 1} foram conjuntamente aquecidos durante i h a 160 °C e em seguida foram arrefecidos e ϊ LI Iííc·. c r dmatog raf x a (sílica, me t an ο I / d ic1oromet jS-nn ’s para dar 57

2-disti 1 fosfonometi1-5— (3-isopropi 1 --o~isQ>;aeol i 1)QKazoie na forma de um óleo amarelo C®,ió g? 54 %> ? 6' (CDCI,) 1,4 (12H, m. Me), 3,2 <ÍH, d, J 7,ô H2, Π ·«> ÇHMe„), 3,5 í2H, d, d 22,0 Hs, CH^P), 4,2 (4H, m, CH^O), 6,5 (1H,, isoKszole) e 7 ,ó ( ÍH, s, oxazole) . f 5 2-< 1 -Mormgnr2r ij 7~5r |5-lsoprogi 1 -5-isoKaão li 1) - oxagole A uma solução do fosfonato anterior C ®, ió g5 ®?5® mraol) em DME (3 ml) foi adicionado, a Θ °CS hidreto de sódio (24 mg? 55 % em óleo? ®,55 mmol) e5 após 5 min a ô °C5 foi adicionada TfiS-protegido cetona (0,26 g~ ®,5® mmol). Depois de 2 h a 2® °C, foram adicionados cloreto de amónio aquoso e.acetato de etilo, A camada orgânica foi seca e evaporada e o resíduo foi dissolvido em THF / ácido clorídrico Θ, i ri (4 s 15 25 ml).

Após 1® min foram adicionados acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e a camada orgânica foi lavada com água salgada, seca e evaporada e o resíduo foi cromatografado (sílica, metanol / diclorometano) para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (3® mg? 13 %)s

nu , (KBr) 165Ô c ma x — 1 lil s aama , (EtOH) 3ô® max nm C £ 26 ©Θ®) 3 m 8.. (GDC1 _) Θ, 95 (3= ii -5 H? d ? J 7,0 Hz, 17- j—! \ 1 OO {~ l-J „ S X\ 4. tj '..M J 5$ u, J / , y Hz j 1 = "7 ” 6H, tíg J_ / , 0 Hz tg rui%_) 2,3i (3H 3 s? 15-rU), 3,1Θ ( 1H, sept, 3 7=0 Hz ÍJ CHMe„), 6,26 <1H, s5 2-H)5 6 ?35 (í H 5 S 5 iso >; 3, eq 1 e) e 7,51 <ÍH, s, axaz O 1 B í p 8,-. (CDCl-,.) 12,8 ( Kwf ύ 0-17) , 19,7 (C-l5) 5 2Θ ,8 (C—14), 215 7 í CHHe.-.), 26 = 4 (ÇHM f 4 31,6 (C-9), 3 9, / / j~ rs \ Λ r~t £-t O tU ©/3 4 22 3 O (C-l 2) j 43 3 & (C-4), nrcr cr □-3 _ 3j < C—1Θ>„ 61,3 * |*v_1 1 í (C-l6), 68,9 (C-6)3 70 „ 4 í Ο- / ) K 71,4 (C-13), / ·„} « O / \ \ U* %J .· ;{ 98.,6 í ISO íKszal e—4) , 112,6 ί c- 2) , 127,2 (oxazole -4) , S. *2'· *7 tj 2.'. (oxazole- 55 , 149 3 2 < C-3) ς 1 SvO A rj 9 (i s 0 x a z 01 e— 5) , 1 ^ <C~ 1 ) e 169,6 ( 15o;<S2G-Ib—V·/ s m / £_ 4 / 6 ÍM , 11 7a} & 2-52 ( B-(Enc ontradas M‘ 476,2517 = C_ ί_ Η-,Ο-j requer M 4/6,2523)»

Exemplo 8 d— (-5-· t—Buti 1—5— isDxasoi i 1 ) —2— (1 -normon-e—i1 > oxazni e W": a) -5—t-±?Lt t i 1 -1 SGxazo 1 e-s-car box i 15 to de meti lo

Uma sol ui ano (75 m ) de pivaldoxima dicloromeiano (75 ml) foi lentamente adicionada a uma mistura, bem b.qitada de propinl-ato d-s {ristilo (6, 7 mis 75 m/nol) e hipoclorito de sódio aquos O í 75 ;Ts 1 ) a 0 °C a 1Θ °C { i Π Ct^TT[cl ) a Após 1 h a 20 *C a camada orgânica foi SBC 3. & evaporada para dar 3—t—butil— -isoxazol e-o—carbojí 1X ato de meti lo na forma de um óleo verde y r. ‘!·; - ·

Η <1H, s. <CDCl_ç) het) » 3,8 (3H, OMs)

:r.: C3 , O b) Ac ido õ“ t—bu 11 lr~ i só is a z o 1 e““0"-c a r bo κ £ 11 c o 00 mmoI ) e hi dróK ido dS BiZid ia am aque c idOS até 1 f 9iÇ\ °ϋ, em 1 s Ά trac A. - -4 «. « •riUUo com έ tei í1~1 Q '· ue f o i. u éster antfc?n (75 ml? 1 m 1 ~/1=; !ÍJ W . arrefecidos, aci e v a po r a d o para da (CDC1_.) 1,4 í.9H3 , s. OH). ~ir if j i g? mmol) fo li ficados s ε - o ácido 3-t—buti.l~isos<azole-5—carbcKí- lica na fornia de um pó branco (7,9 g? 96 %) s

"H 11,4 (ÍH ne solução foi evaporada para dar na forma de um sólido amarelo 9 ? -50 mmol 1 ? ·- l uíT w1\. w de tio ni 1 o ref li i { · ,· n .1í *«A Λ W os con j un t amente dur an te duo f oi adie 4 π1”' .4. Wl I ado a dias Ofíltr © ml } a 0 °C ' 11 A Pó S 1 !„ 1 1 a β 0 w o oar a do por SOpr O com A1'“ gon e çí ~_.t —but £ i_ar JL X vJ “dia 20 a ,cs τ il- x 50 κ a . zo le a - oa r t i r Q0 éter / he κ ano í. 0·-, 3 y §

O -u i i 6,9 QH, (Οϋϋΐ^) 1 s, het)= (yM„ 5 _ riu 6,1 (1H, s-, “CH=N^) s o •-J Ηίΰ. Cf t| for am a dicionados J___ _ _ SÍLC! nr tóyuotn A c amada 1avada com áqua sal ciada. seca e evaporada para dar A diazocetona anterior (1,0 g§ 5 mmol) em cloroacetoni-trilo (5 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de trifluo-reto de boro (1,2 çí| 18 mmol) em cloroacetonitrila (10 ml) ; 20 °C. Após 1 fc—tíu t i 1 —o-d i a z oac e t i 1—i=□ v, as o 1 e

ο·ϋ Ό—t3“t~butil—5—isoxaEolil>—2”Clorometil—oMaEole na forma de u.m álea amarelo <ô,v g p 75 %) P 6H (CD Cl 1,4 (9H, s, t0j}) ? 4,8 C2145 s5 ϋΗ,-s) 5 6 , é í1H, s, isoKa Z 01S ) G /3ô \ 1H s s, oxasole) a-íõ-t-Hutj.l-5-iso>;ayolil )-2-dAeti 1 fosfonometil· 0 cloreto anterior (®,V g| 3 s8 miiíol) e trietilfosfito <03 8 ml 3 τί „ 0 mmo x,) foram conjuntamente aquecidos durante 1 h a :ί &Θ Γ...- e em seguida foram arrefecidos e T 0 Z 5S Li iTi -S c romatoq r af x-a í s£ lica, metanol / d.iclorometa.no) para > dar 5—(3-t- •Bu ti 1 —5—isoxa— solil)~2~dietilfD5fanomstii-DxasDle na forma de um óleo amarelo Q n 7C-1 %}» >Sj_| (CDC1 —) 1 , 4 C ioH Hij, Me)·, 3,, o (2HS d5 d. 22'à Hs 5 UH.-j··') ii 4,2 4H5 m;! CH.-,0), 6,5 ( i H, s, Isoxazole) e 7 ;|ó (1H,, s, DKazolei» f f C1-normon—2—i 1) “oxasole n H uma soluçl Q uO Γθ sfuuato a1 n tenor (W..34 d 5 1 «siTiol) em DME (2 ml>3 a 2© °C 3 foi ad icionado hidreto de sódio Ç 5*2 mg % 50 il 5 1 iTisTiOl 1Θ min a 20 °C foi adicionada TBDMS-prote— qido cetona (0,65 gi í mmo 1) DME (2 ml), Depois de 4 h5 foram adic i onados cloreto de amónio aquosa e acetato de etilo* A camada ada e 0 Γ s s .i. 0 u. 0 Γ •esu 1 tante foi croma to™ nano) para dar o CDfflp osto mencionado 801 forma de um óleo qu.S foi dissolvido H?iTi tetra-n-Dui fluoreto de TH’r (20 ml > qtu e contính amónia ( 1 3. ò gp 5 mmol) =,

W Γ"ΐ í--- 16 h a 2® °C, foram ad i c i on ad os acetato de etilo e água,. A camada O r*ij íSl i 1L. -zH foi seca e evaporad as o resíduo foi cromatografado por duas- \ ,'eses (síli os, metanol / diclorometano e depois metanol / acetato de metilo) para dar 0 c omposto menc i on a- do em título na , forma de uma espuma , branca (8® mg§ 16 %)? -I *Η i , (Kbr) 165® cm iliSX · f,a . i 1- r ΠΗ ; 799 rvn ( £ k:3 /90) § 'fflâX iTf , (CDC1.5.) Θ,95 (3H, U s J 7_0 t-42 / —η~ d, J 7,0 Ηζη 14H-L), 1,47 Í9H, s, ), 6,28 (1Η, s, . ·—* ♦ ·«* ' * * £ÉLI * * 7,52 QH, 6539 (1H, s, isoxazole) e Sp (CDCI^J 12,7 <C~ 29.5 CCMiu.}, 31,6 (ÇWe^>, (C-12), 43,Θ ( C-4), 55. (0--16), 68,9 (C-6), 7Θ,4 ÍC-7), 71,4 (0-13), 75,® (0---5) , 98.6 í x s o a 7. d 1 s—4) , 112,4 (L-—2), 12/, 1 \ QKazoIe—4) , 139,3 i nv.s (3H, 7‘—I-ÍV . r\ / a* ,· ( 0 1 U ) Ij 2®, 6 p_. -f á. ", · *·-· ·· ·· , 1 C“*V }, 39,6 42,8 10) .. 61,4 (C-'í 1 "= 65»4 -5), 149,4 (0-3), 158, / (isoxaeole-5), 162,2 (3 1/2,4 í X 50 MB zole---3) 5 Z 490 (M***, 8 %) e 246 (1®0)1 (Encontrados M= 490,2654= 0,,H,eN,JD_ requer M 490,2679) = iO õb £ / Exemplo_9 2—(1-Normon—2~i1)~5~(3-etoxicarbonil~5—isoxazolil)· " a z o 1 e a) -Hidrοκime111—isοκazole----3~ca rooκ 11ato de etilo

Unia s0lui5.au d« u 1 uro-uxiffiis soa»: Θ,2 mmol) sm acetato de etilo (2©0 ml) fo: a uma mistura de álcool propargílico (24 ml 3 ©,4 mmol), hidrage-nocarbonato ds potas-s-io (6® q s ©,6 mmol) , acetato de etilo ’.3> "Cu de etilo (3© gsi :QÍCÍ onsds. qota a qota

) e áqua í1Θ ml) a 2Φ * C„ Após 24 h a 2Θ ‘-•L; .~í SQ lução foi CQiTi agua s toi seca ps evaporada para dar O ΟΟΐΐίρο»* lO ado em titulo na forma d#» um óleo amarelo .· r,*r 1 /·, g 5 òí %) I °Η (UDCl-, 5 ig4 (3H? t j 7?€> Ηϊ? Ma) 5 4,5 (2H3 q 3 J •Jji * ’ "**" * ' * * *‘"w 5,0 C2H, s5 ΟΗ,,-ΟΗ> ε 6,8 CiH, s. 7 5 0 Η 2 y Uri.-,-11-5} s het--H 5„ b) Ácido u—stox icarboni1“isoKasoí e—D—csrhoxiIico extraetado por duas vezes com ête lavados cora -água salqada5 secos COiiipGS to sTíSflC XΟΠ3QO Síti fxtulo Π-ã 70 %) 5 CMqSO,.) e evaporados - 4 rorma as uns pó branco < lõ g p

J H ò"u l 1ϋΟΠ« u ) 11 Cj 15 4 {3H, t, J 75Θ He, CH^), A H : q ·—5 <2H, 7P Θ Hz ? CHn ) a “7 cr i 1H 3 s 5 i só x a s ο I e) » S-Diaaoac -ísoKazpig-S-carboKiiato ds atilo 0 á leool anterior \20,4 y ϋ © ç 12 fiursoi) era acetona (120 os 1) foi t rsxe.do gota b. qcj :tia com reagente de Jones { 1 ©Θ rfi 1 5 2 M em á eido c ròmiCO I 0520 mmol ) a 15 5 S i " ^ «« · Zm 5 8 ϊ *1 ^ S m o ate a.® o m t.0 rna)»

Após 30 min foram adicionados água salgada e éter camada orqain 1.-0- foi la vau s. uoíh h id r og &·ι so-su 1 JZ Z X. — l X LO de sódio aqu.o e água salgada e em seguida foi extractada c ora h i d rog enocarbona ds sódio aquoso» Es te extracto foi levado a pH 2 e em seguida f

Os sstractos combinados foram terior Í6f.0 g? 30 mmol) foi rsfluxado com ΐ 1Θ ml ) e DMF í 0 t: 1 lííl } durante 2 h e Bffi clorato de tioniio seguida foram evaporados para dar o cloreto de ácido na forma de um óleo amarelo» que foi adicionado a diazometano (ca em éter (200 ml) a 0 *C« Após 30 min a 0 °C a evapor

composto mencionado em título na forma de agulhas a partir de éter / hexanQ-s contendo alguma eiorocstona C458 g? 48 %>p

èH (CDCl^) 1,45 (3H5 t „ 3 7,0 Hz 5 CH^· ) n O 4,52 (2H 0 H z , CH..,) ? h ? 24 (1H .j s, het.« © 7 5 37 C ΞΗ 3 s5 CHN d) ?—çi profflet,i 1 -5— (3etOKicarboní I ~ 5 i sοκaz o 1 il ?· ~oxazole A diazocetona anterior <4,,8 qs 15 mmol) em cloroaceto- nitri la < 15 ml ) foi adie iona da a tr ifluore tu „ Ul=: bo r 0 (3 ς ·—* CJ jj 50 mmol) 0ΓΠ ínS is c 1 or oac 0 T*r^ i tri lo ( ml) a 20 °C Apó 3 15 mΐ.ί ϊ ς f U*râSH ad i cionados ét ,er & ua = 2* a camada or gani ca foi sbc a. (MgSO n ® por ada par a da r um 6 le 0 que foi pu r 1 f içado por croma togr afia (si lies . π é t sr / he η ano ) para da r 0 com ;0O2* í t~*{ fflP! 0CÍO“ 88 %) íi

Su ÍUDL-1_) 1,4o < 3H, L, J ' / , tí Hz , CH~ ) , 4^5!^ \ ’XH h ·· ‘ · — ···.··

MeytU>P 4?84 (2H5 b5 CH0l;1)s 7S05 tlH, isoxazoie) e f · · .‘i—? = / i i é.n = ISO x a. £ u i e) e) 2 -D i e t i 1 f os f on orne t i 1 -5- (o -e t o x i c a r bon .11 -b - —isoxaz o11i)dx azoib 0 clorometiloxazole anterior (€-·?8 g 5 2 mmol) e triet.il — fosfito (0S64 ml? 4 mmol) foram conjuntamente aquecidos durante 1 h a 1 60 °C e em sequida foram arrefecidos e cromatoqrafados .j ~ uxC 1 Or -ornei ano) para dar □ composto me; ; s_ X ufí adu ds um c? 1 so amarelo 1 t y t: *3 g P 7« %);

S'í l ri (CDU 1 -r) 1 r, 4 < óH 5 ffi, Me) 3 3,02 < 2H 3 U 3 d_ 22 3 Θ H ÇH.-jP) 5 4,3 (6H, m, CH^O), 7,©1 (1H, s. isoxasole) — T J’ $ í 1H ,j 5, DKSZDi0) f > 2-<1™N ormon-2-i1)—5— (3—etox.icar bonil-5- -isoxa solil)—oxasole em DI1E <3 ml) foram adicionados,, a © °C, hidreto de sódio C031© g x 50 % em ó 1 eoρ 2,© mmol) e, após 2© min a © °C? TMS—protegido cetona <1,©4 gp 2,Θ mmol) em DME (2 ml > = Depois de 1,5 h a 20 °C.! foram adicionados cloreto de amónio aquoso s acetato de stilo. h camada orgânica foi seca dissolvido em THF / ácido clorídrico ©,1 M (451? 1ΘΘ ml) rÓS 1 © í íii 2. ϊ * íj i w í ízkti\ ct ti >i.L· ·ί>ι suados acetato ds etx lo s bonato de sódio aquoso e a cansada orgânica foi laVc ida cOííí agua saxoada, fo.x seca e evaporada, e o rssxduu iox croma-tc*— grafado (sílica, metanol / diclorometano) para dar o composto mencionado em título na forma de- uma espuma branca <0,2© gp v >» A uma solução do fosfonato anterior (©,5/ qí

SJ W mmol > υ w

O nu. , il< 3r) 1740 máx qarna , ~ inaK (EtOH) 306

...... -i L ò4r uffi 5 F 2Θ 70@ > g m (r.nni_) 0 90 i-1 ‘ ”3 : ,Θ Hz, 14-H-), C3H, d, J /,0 Hz, 17--HT5 , 1 , 22 < 3H, 15 46 (3H j ·$· 7 1 £% í " ç vJ- t ti Hz, L-H-5- ds és-tsr*) κ 3H, 5f 15-H-,) , 4,50 (2H, ' CÍ5 í 7,0 Hz, CH0 de éster), J — 3 7-h: s, isoxazole) e /,63 C1H, 6, 31 ílH oxazole)

6 388 C1H ,7 (C—17)3 14,1 CCH λ* c" Π Ί) Fj1 ' C " '3 < C -15) 3 V0 5s .. _ 1 — i, 20,8 (r:~1. (C -S) 3 42 ,8 (C—12), 4 3,0 (C-4 (C -11) , 1 0 Õ-jL- ,4 (CH-, de éster), 65 70 ,4 (Ο-- 7 ) :j 1,3 Tc-13) , 75,0 ( C—: 11 2,2 < C· -2) -i. .:00 ί ( Ο X 3 zole—4) n a (l>-3) , 156,/ (00 de éster), (C-l) e 162,9 < isOííasole-3) Γη / ;ϊ b!;?é ή , "/ \ 7ÀV (11 (Enc ontrados M+ 506,2 266 C0=. requer n 50. Εκempio lo 1 €s “1 J*% 3 Ι,ο 55,5 ;), 100 & (i ‘8,1 (OMezols 59,5 ( i só κ a z o 1 ε •ter), 19,7 C-9), 39,6 ;~1€5) , 61,3 A Pi Pr {r- a > ww 3 .· .SOKÃZO 1e—4) , •* •Ϊ ΕΓΛ sr í ϋ ; » J. ϋ ν' a cr λ r ; 3 iC’1 t? ξά 2- (l-ÍMormQn-2-i 1) ---5- (5-f ormi I—5-iso;<azol i 1 )-oxazole 2-c i-Normon-2-iI >”5~(3-etoxicarbanil-5-isoxazaIiI )-o>;a-zole (€5,25 g s; €5,5 mmol) (Exemplo 9) em THF (10 ml) a 2€? °C foi tratado com tristilamina ίβ,28 m 1§ 2,0 mmol) e ciorotrimetilsila- no (0,26 ml, 2,0 mmol) durante 3 h s em seguida foi fil trsdO S* evaporado» 0 res íduos em diclorometan kj (3 ml ) a 0 °C, foi uf cá udúU com hidreto de d i i sobut i1—a1umínio t C\ ~7 v *. V 3 .· .-¾ 1,5 M em tolueno5 1,0 mmol) durante 15 min e sm seguida a mistura de rescçSa foi extinta e evaporada, 0 resíduo foi dissolvido em THF / àqua. (4s1t 25 ml) a foi-lhe adicionado ácido clorídrico (5 Mj 2Θ gotas)=

A-pás 5 ίϊϊχη foi adicionada acetato de etilo e a. solução foi lavada com hidrogenocarfoonato de sódio aquoso5 foi seca e evaporada., 0 resíduo foi cromatografado (sílica, diclorometa.no) para dar o composto mencionado em titulo £©,15 g C) \ a

Ja J r- nu. r ma qama í .IX \ i x 1 ma) 1/10 cm " i| (EtOH! 300 no f E 26 éf©@ ) r; màK m DMSO -tL ) ©,83 í3H, d, J 7,0 Hz, Í7-H,>, 1,15 (3H, "H ' d.i 3 7,0 Hs, 14-1-1..) isoxasole), 8,©2 ÍIH. s* oxazole) s 10,13 (1H, s, CHO)% òc < CDC1..) 12 'w{ 5 O ( C—i 7) , 19,7 £ C~ 1 -z>) , 2€?6 0 1 (..tf ·>.**· 31,, 7 (D ~cn A • * y *- · y w· ÍC-8) I? fi U t II -J CC-12) 4350 (C-4) , 54, < C— 10 ) ? 6151 CC-l 1 / , ,6 (C* 1 o} , 68,6 (C-6) CC-7) 5 7Θ5 9 CC-l 3), 75 A i i CC-5), C: 7,2 (isofía íq 10--4) y 112,3 í tj i 4.0 η (oxa zol 5 138, 9 ( oxazole-55 ,, 1 ετ 1 i. ·. J 4. a •“7 J.l £ C—3) y 162 ? 0 , 162 ,*-v 162 Jl ? r ÍC~15 i sox -5. Z Ο X S*““ ò © **5) e 184 3 2 íCHO í| m/z 462 (M+, 17 %) e 218 (1ΘΘ) \fcncontrado i C-H—.w_0„ 23 3© 24 Exemplo li H 462,2011. requer π 4ò2,2©©2) 2— ΐ 1 —Norision—2— i i )—5~ <3—hidroKimeti 1—5~iso;<a.zQ1 il)· -QKasoie

Foi adicionado boro—hídreto de sódio £o mos 0,12 mmol) a 2—( í —ηοηΤίθη~2~χ i)— 5—(3—farmil-5—isoxazalil)—ojsazole (Exemplo 10) (23 mg? 0?Θ45 mmol) em metanol (1 ml) a 2© °C« Após 3-9 min foi adicionado ácido acético (3 gotas) e a. solução foi evaporada e cromatografada para se obter o composto mencionadG em titulo (16 mg? 74 %) ? ο nu , (KBr> 165Θ cm i iTiS.X qama _ . í E tOH > 3ΘΘ nm ( €. ti!

ma κ rt. . H (DMSU-d,) 0 J 7 50 He 3 14—1 ,0B) , 6 3 31 (IH [5 5, D H S E O i S ) j g _ ( CDC 1 _. ) U •c* 7 < O- 9), 39 3 6 10) 3 56,2 CG 7) 3 7151 (C ( 1H ,, 5 -tíí

. u O

([ ίΠ-ΐA) , -Í‘H , β f ’50 h 2 5 1 / f- i 5-f-t/j3 11_Λ A £ í tj íw· tt LJ ϊ’. ·. *7 (C~15) , í **”> '· 4? 3 *TT -4- ~i w i .* .· IJ w (3H.

112,3 (C-2)5 12754 (C--3) 3 159 3 4 (C-1 | (i so >i a 2 ο I e-3) s m/ S. 464 (M ‘ ;i 9 í Encont rad os I L ai =. ) « 75 31 C C-5) 3 ( Q >; 5 2 Q1S - · 4 ) , isoxasole- 9 % > e 220 (100)5 H 464j2128« requer M 46452159) 20«7 C } í C““ò) 13v 30 (oxazo 1 e--5) , Ιϊ Λ Li 2 I! 6 ( U X i fc 150,,2 164,4 haemplo 12 1 -j-RlStl 1 ϊ=>{j;; 3.!.J 1 — Cf·'

ÍKSSOlB a) 5—Me t. i 1 iso>; a z o 1 s— 5—car ho?< a 1 de £ d o Uma mistur d lj cd 3^—meti 1 i sok a 2 01 s Cr metanol (2 g) 5 dióxido ds manqariês a ctivo (3 d) e benzeno (20 ml) foi r 'ef luxada Sub Uíft dXSpOSltiVO ds ... _ ™ i/Sãi i b Stark durante 2 h s em segu .ida foi filtrada e evaporada para dar 0 aldeído na forma de X -éKin X Π í5.S- brancas (1,0 qs 49 %)s 10,1 (1! < CDC1τ > 2 í, s, CHQ) 5 (3H, 5, Me), iOKSiOlB / tf

b) T ris C trimetil si 1 i 1) -N-d imeti laminometi 1 --monamida (i) Uma mistura de mona. mi da Cl,/ g? 5 mmol), trietil-âfflina (2 , 8 ml § 2Θ mmol), clorotrimetilsilano (2,5 ml? 2Θ mmol) e THF (5® ml) foi agitada durante n a m seqiaoa to: 'iltrsda e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia tris i t rime ti 1 si 1 i lo)· (sílica,, diclorometano / metanol) para dar monamida na forma de um óleo incolor»

Este foi dissolvido em Ν,Ν,Ν' ,Μ’’ --tetrametilmetílsno-diamina (20 ml) contendo ácido acético <2© gotas)» Após 18 h a 2Θ °C uma evaporação e uma cromatografia (sílica, metanol / d ic 1 orometano > deu, tris (tr ime t i 1) si 1 i 1 -N- (d ime t i 1 aminomet i 1) - :orma de uma espuma ,5 qs 20 %)% nu

ffH iiíâ κ i1me) 3300, 1660 , 1640 e 125Θ cm ©,93 (3IH, d5 J 7,0 Hz, 17-H_) 14—H_.>, 2,22 í *T!-4 pp Vt í Q R (2H, d, J ò5Θ Hc, 1' -H.-, >,. 5,62 (1 1,21 C3H, 29 C6Hr, s, s, 2-H) e -1

'X\J (ii) Foi adicionado sal de Eschenmoser NSN—dimetilmetilenoamónio? «3 = 4 q| 2,1¾ mmol) a uma solução de tris(trimeti1si1i1)monamida Cl,© g? 1,8 mmol) em tetra-hidrofura-no (20 ml) a 20 °C= Após í h a 2€) °C a solução foi repartida entre hidrogenocarbonato de sódio aquoso e acetato de etilo» os to Γ?Η"ΐ 1 LIu; nado esii título idêntico 8 gs 79 % ) α A camada org-ânica foi seca ÍMgSO^J e evaporada e o resíduo foi purificada por cromatografia Csílica, metanol / diclarDiTiStano) para dar o compos-í ao preparado anterior-mente (©=

c ) i ris(trimetiisilil) "M-tosilmetrliiíonamida ft tris(trimsti1si1i1)-N-dimetilaminametiImonamida anterior (1,6 g ?, 1,6 mmol) em tetra—hidrofurano (10 ml) a Θ °C foi tratada com iodometano <θ,6 ml p 19 mmol). Após 6Φ min a mistura, foi evaporada até à secura e foram adicionados DMF (20 ml), ρ-toluenossulfonato <0,5 q? 2,3 mmol) e trietilamina <0, 6 mis 4 5 3 mmo1).

Após IS h a partição entre hidrogenocarbonato de sódio / acetato de etilo e uma cromafcografia (sílica, metanol / diclorometano) deu tris(trimetiZsi1i1)—N—(tosi1meti1)monamida na forma de um óleo incolor <1,θθ q s 85 %)| SH ÍCDCI^) e,91 (3H, d, J 7,0 Hz, Í7-H^), 1,23 (3H, d, J 7,0 Hz, 14-HT), 2,02 <3H, s, 15-H,), 2,42 C3H, s, aril-Me), 4,72 <2H, d, J 7,0 Hz, 1;-H„), 5,59 Í1H, s, 2-H), 6,10 (1H, t, J 7,0 Hz, NH), 7,28 (2H, t, J 8,0 Hz, aril) e 7,75 <2H, d, J 8,0 Hz, aril), d} 2 - jl 1 l.Í~5~:l 5 - meti 1 -;5-isQxa_zo_li 1) -Qxazole

Foi adicionado tetracloreto de carbono {0,15 mlρ 1,5 mmol) a uma solução qu.a continha a trisí trimetilsilil )~N-to~ silmetilmonamida (90 mçp 0,12 mmol), 3-metilisoKazoIe-5-carboxal-deido <33 mgs 0,30 mmol), trifenilfosfina (120 mgp 0,45 mmol), trietilamina (0,09 mlp 0,60 mmol) e acetonitrilo Cl ml) a 20 °C«

Após 2h a 20 °C a partição entre hidrogenocarbonato de sódio aquoso / acetato de etilo e uma cromatografia (sílica, éter / hexano) deu 5—(3—metil-5—isoxazolil)—2~<1—normon—2~il)-4--tosil-2-isoKazolina de tris(trimetiisililo) na forma de uma espuma branca <0,055 q 5 56 %)s _-ν β,, (CDC1 _) Θ ·.; 91 (3Η :| d» ’3 7 = 0 Hs η ·- ' — 7,,'tí Hz, 14”H_) 2.1 Λ Me), 2,43 <3H, s, aril 01 ina~3H), 582 UH, s, olina—4H), 6,21 (IH, s. ί-.ϊΗ „ ii s) 5 2—Η) ί 8,0 Ηζ„ aril)

1 w' í“?·^ / |5 3,36 \1Η Hz, aril) ) , |Ç21 í 3'H, 2,3Θ C 3H,, s, d, J 5,0 Hz, t, J 0,0 Hz, ,37 (2H, d, J H)tííO 1 ) ς jL/13!d t V* h a 2Θ °C em sequxdí a partição entre acetato de etixo / cloreto de aionio aquoso e uma cromatografia (sílica. ;t er hexan-o) deu. t r á. s (t r i m e 111 s i 1 x 10) protegido do composto menciona do Sm tít que foi desprotegid a como na preparação anterior para dar composto mencionado B:7í t í t u 1 Ο i 20 iTiÇj π 4 9 a) id® n 11 c o ao Exemplo ^4* »

uO Ξ-(i-Mormon-c-i1>-5-(3-pirrolidin"i-il—D-isoKazolil) Gxazole 4c ido £—{ 1—pirrol idíni 1) isoKazole~~5'~carbo;<l 1 ico si) foram refluK 5doS B 80 °U duí rante adicionados a ácido clorídrico 5 M "esultante ia uai a. 2 = D produto foi dietílico, a camada orgSn xca. T ox Ácido 3-bromoizoxazole-5—carbosíí 1 ico (5 q% 26 mmol) e pirrolidina (50 mis &&Θ õ6 h e em seguida for (125 ml) para dar um pi extractaao u*ci j. xzanoo e separada, seca (MqBO„) e evaporada para tíar o ácido 3—(í—pirroli— dinil)isoKasole-S-carboKí1ico na forma de rombos brancos (2,31 q5 an V). • - t Ί 0 <r >

ò*f, ( titi C 1 — ) π O 2,0 <4H, m, utf-), -7 M W c: *i cni( ·. 4. 5 ·. ζ w." S[ «s. w w .* íazole)| (4H n m„ N—CH„ ·( 1-Pirroiidin: .50X3. £.O 1 g"~!~i~'UgirboXat ideílio

Ao ácido anterior , vtí g-j i255 mmol) suí tetra-hidrofu—

vJ rãno foram adicionados formato de isobutilo í4 3Θ mi π foi adicionado mmo1) em dic1orometano água e a camada orgãnic rietilamina (1,7 ml, 1.2,0 mmol 7 ml; 12,5 fTrilrD Ϊ ) sob aso to -a Θ 50—dimetil- hidro: x x 1 a mina < 3,6ò (-SÒ ml ) . Apòs 1 /^ h es y '-'L- uX a fox 5(5parada , seca (MgSu^) e 0 cloro- " „ Após IUI cr Lj 5 ’’ 9 W ad i c i ionada ' v a ρ o r ad a.

Ao produto (€5,9 g; 4 mmol) , em tetra-hidrof urana (7 rol) , foi adicionado hidreto de diisohutiI—alumínio em tolueno 14 m 1 5 0 C essa ’ í a 0 ° c 5-Lj b j3 o to r“_ = r lj rasi ad ion a dos f?i © T.a iiUi 30 m 1) e á c ido d lar í J__ iur ico 1 M e o pro uU t.u f oi ex ΊΓ rac 4- l. ado C 0(?í .ceta to de eti 1 ío9 s eca (MgS V e a do e o res i dtíO foi rama tOQ (” .“í T ado < L Sx lic a ? acet ato de eti Io) n.3 r r1— a d a Γ o COiTipO st o isnci ona .do em ti L tu lo na f arma 08 um ó 1 eo xnc olo r (0, 14 Q ς ··? Á } ΐ] O»

H (1H, íoDCl-j.) 2,4 <4H, m, CrU) , 3,0 (4H, m, N-uH.-j *—1 ui. isoxazoie) e 9,75 (1H, s, aldeído). c) 2- C i-Normon-2~i 1) -5- (à-girrol id in-1 -i 1 -5-isoxazo-- 1i1)οκazole solução do aldeído anterior (0,275 y 5 1 wõ ím.iTsO 1 ) < 35 ml > foi adiei* □nado, a 20 °C, tris(tr imeti1- tilmonamida (1,513 gs 2,08 mmo1ϊ , trifenilfosfina <1,749 1.“· t~. Λ-. >!·· ·«. t~. !> ( í , 38 ire 1, 10 mmol) 0 hexac1a— íós 15 íTs i r * foram adx í» ii. Os i ÃO u»* e acetato de etilo e a camada >

orgânica foi separada3 seca C MqSO„) e eva.DD rada,, cromatog ra.tado (silicsj ace •j- a ("‘i H ta f* W· M Sfl*t *|l»» *«fl etilo / he κ a duo ai

.no) JU — . uu em acetonitrin ilo (3 ml } cAÍH a :0 °CApós 1/4 h foram adicio— e acetato de et ilo 0 a cafiiada 0„ > ii. e BVSpi □rada = Ad resíduo fo ram ml; ) y água <1 m l; ) 0 duas gotas de nad A uma soluçSo do produ adicionadas quatro gotas de D.BU nados cloreto de amónio aquoso orqãn ica foi separada ? seca (MqS adicionados tetra-hidrofu.rano (4 ácido clorídrico 5 Mr. nato de S- 0 p €ά í ” cs d Θ, do C 51.1

Após 5 min f o r Siis ad i c i on acl os· s w i ucac j cie hidroqenocar bo- ódio aquoso e acetato de etiio 0 a. c ramada orgânica foi seca (MgSO .) e svaoorada» e o residi λο tdx cromatoqra fa iX * a, metanol / dic.loroisetano) par a dar d composto menc io— :039 a! do em citLUio na forma ae um oieo mcaiar u nu , (!< ma x tír) 1665 cm % iamcda ma v íEtOH) 299 nm 4 cm 22 200); 8,1 CCDC1 ,) 0,94 (3H, d. CH-, >,, 11- (..'3ri. d , ) , 2,0 -1 *~ (4H, í:, CH„)5 ” q { “LI f“·? ti X \ ·»<1 ί π ς *«.· } β 335 \ 4Η, m, t M—CH.-,) 5 6 3 © (1H ? S* íj _1. rio \.J t\ tf. Ζ Ο I 3 / ς Ò y jílD ( .1 Η 5 5 Ο Iitxna)* e 7,5 (1H, s. isox azole)i . .... irr .*v -?· H\f ^ ϋϋύ <Μ% 3Ô %) s 259 \ 1 0V3 ) Exempla 1.4 ru.ril) --v- ( 'fflon-ó-xi/-DxazQ.i-a Λ )

Hidrocloreto de 2-aminoaceti1furana

Foi adicionado bromo (2,1 tiIfurano (5 = 5 q) em éter (10© ml)« bromo a solução toi lavada com solt ml j a uma solução de 2—ace— Quando desapareceu a cor do ,çao de hidrooenocarbonato de τ

Οd HuSíOj- ' fc dissolvida sm bj-od 1Q S água -salgada e, sm sí 3yU Ida, fo te redus sida até dar um óleo. 0 is 1 eo ΐ o Γ β p X d ã liiSfi” :loreto de h com meti leno (25 ml) e aqit-ado è. t e m p e r a t u r a ambiente durante he-xametileno-tetramina (7 g). 0 í produto foi se par aao ρο Γ filtração & 1avado c QíTi clore ta de metileno s. 001 ssg: uida q T Ol seco e red i s solvid o em etano 1 c 4© rni > — àcid lo c lorí d r i co c onc en trado (20 ml > u Λ — * — Μμο’Λ du 5S horas p a mi .stura de rsa cção f o i ar ref 0C ida num f rig o r x i x α o 0 O produ to foi SSp*8.raCfO por f 7 1 t ra c ao e5 OíTí seg u i d a., f j-í i rscrx s í~ 1 1m%*i & 1“ cada 3_ par •tir de áç |ua par a p rodu >J ^ 3" O produto ,£ . l JL n a I í í 5 7 y ?

-H)

O

aH / η C3·..1 ( .1 Π : MH.,) 5 b > Ν—Γ 2“UKQ--2"-(2-f uril )etíl 3m onoamida h O 2, . adie x ui \ an uj ο α nx d roc 1 o re to de 2~-aminoa.ee (0 808 g ) sm agua (5 ml) a uma solução de anidrido misto de ácido Uiwin XCQ !i 3 íBlTíO x ) a '·-* Of; em THF (25 ml) & J I mi s t u r a d e rea cçSu tui aqx ttf.da a teuíOe ratura afTiUioi i t an ta 2 h -CÍf5! SSQU.iOH n foi vertida sm água \ 1 tí 0 ml) e extrac a c om \ ac eta to de ©tilo* Os eKtract os orgânicos f oram 1 avado· com solução de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada e, em seguida, foram secos- (MqSO^5 e evaporados -até dar um óleo. A metanol a S (®,,71 g5 31 cromatografia sobre silica ίίΘ q5 = eluindo com % em diclorometano, deu o produto na forma de um óleo % > 5

15 @6 <CHC1-» > 342@, 1680, 1663. 1637 nu §|í;·; cm " s lambda . <EtOH) 269 nm C € 1 A 7524 s - i~ 221 nm max m <15 239) <CDC17) 0P9® C 3Hp d p 17—H_)p 1P1/ {3Hp d p 1 β_U \ I t S«~r / B 2,15 <3H, ε, 15-H,), 4,58 (2H, d„ 1 H,-j / JJ tt / W \ X h r. Ϊ3· rt •~s 2-H) .. 6,51 < 1H5 m, 4"· -H), 6p78 (1H p t p NH) p 7 p 27 C 1 ri p d p 3''“H) e 7?59 <1H5 m. 5' ' --H) „ c) 5~ < 2-Fur i1)-2 -í1“normon—2—x1 )oxasole 5-oi adicionado cIoreto de t ric1orosee t i1o < 0 ? 22 01Ϊ | 5 eq) a uma soluçSo do derivado de monami da (2ΦΘ mg) tprepar “sdo em <b)3 5 em cloreto de metileno <20 ml), piridina <0S22 mlp 6 eq) s DMAP \pDucos cristais) a 0 °C„

Após lha solução foi evaporada até à secura e o resíduo foi dissolvido em metanol <3® ml) e tratado com carbonato de potássio /T /1 í~3 π i* *n*~r Uj 3 Q 0Q ) e umas poi .toas gotas de água. A mistura de reacçso foi •5GI 't-píOÃ .V temperat Urs ambi ente d urante a noite es em seguida, foi evapor S d £ ώ à BECUf -a e Q t~523Í duo foi dissolvido em acetato de stilo que τox isvsoo com ãgua salgada.

Após secagem íriqSO,,) e 'evaporacSa do solven te α produto “t cru foi cromatografado sobre sílica (5 q> aluindo com metanol a © Ò i 16 %) 5 em íiclorometano para produzir o produto puro <30 mg s

lo44 cm nu , -<CHCi_> -5444, 165a e má;·; 5 lambda , (EtOH) ma;·; n™ ( / Ϊ ! Íi\ (C ÍDCI-») 03 90 CõH y d 5 1 /~H_) 5 í , 1 / C Srí« d 5 14-H,)3 n 0* O •~! .c. 3 A*- / (3H 5 *1 -H-j) ? 6?2l (1H, 2-H } j 63 5Θ ( 2H? m3 5'~H e 4' ' -H) , 7 ? 2& (1H, nu 3' '* —Η) e 7,4 i ( í H 3 *n g cr f í _ H) . 1¾ b- (5~t-íromo-2-f ur i 1 >—2—( í—normorr-2— í 1 )-okszd1s

?rOí"fiO A bromOaueCZ 1 1 urSí- IU oram aquecidos sob refluxo durante 3 h ácido o~bromo~ w fUràlCu \ irr*-i _tvj \ mM) e cloreto de tionilo (14 mis 136 frui) „ 0 cloreto de tionilo foi em seguida. e v a. po r a d 0 sc-b pressão reduzida e 0 resídua foi seco sob vácuo para dar o cloreto de ácido <1Θ32 g3 93 %)5 SH (CDC1^> 7333 (1H, d?. 3—H > e 636 (1H, d 3 4—Μ ) n Este cloreto dS âCidD ( S g > em d ici oroisatan 0 (54 iTí I ) foi adicionado qota a gota a di azomstano (ca. 04 ,Ví;·!} sm éter <2o® ml) a €;· '-'U com agitação.-, A mistura foi agitada a Θ °C durante 2 h = Depois deste intervalo de tempo foi cuidadasamente âuidu bromidricu conc» (5Θ ml) sf. em seguida 3 «s deixada a aquecer 5. té ò. temperatura ambi ente dur ante ; mistura foi diluíd B, COííl acetato de etilo e depois •54 mm» -s beparar a fa-^-e auuos-a foi lavada com -água salgada» A solução ο

ds acetato de etilo foi seca <MgSO_> e svaporada para dar a bromocetona (9,,5 q“ Q~! £- . ( L-DC 1 ) / _ “ ( 1H : Η ó 4,27 (2H, s, CH. 3--H1 , ó,55 CiH, b) Hid rocio reto de 2 ~ a m 1. π o a c g t i 1m 5 ·" u r o m o f u r a n c i-oi adicionada hexamina <4,8 qg 34 mM) επί diclorametan ÈLj a 5—bromo—2—bromoaceti1furano (9 gp mH) em aiciorofaetano com agitação. Após agitaçao á temperatura ambiente durante l.,5 h o sólido resultante foi separado por filtraçSo e seco = Este sólido foi agitado numa mistura de metanol <5® ml>5 água <50 ml) e ácido clorídrico concentrado <15 ml) durante 24 h= reto tal i A mistura foi em seguida evaporada de araina na forma de um sólido de cor cr ado a partir de água para dar o produto para dar o QU0 f Q fins1 (4 n3 li x cl roc X O*" rcr cr 7, ;l 2 s r {r.n Ή 3 )2S03 85/b (brs? MH)5 7,93 / ΐ i~í i-f ·. X * t 5 *-i 5 Ó-H ) s <1H, d 5 4-H> e 4 5 4 (2'H, s 5 CH,..) =

Converteu~ss ácido mónico <2S85 g;i 8s3mM) para o anidrido misto de isobutiloxilo procedendo-ss em seguida à 8,3 mH) o para dar a cetoamxda <l?5o gj grafia sobre sílica (gradiente ‘o %) após purificaçáo por cromato— de metanol em diclorometano) 5

U vj

sH ( CDCl^) 79 27 (1H, d 5 4'-H)9 6 j 93 (1H, 19 MH > 6 ? Zt-~> (1H, d 9 3-H) P 5 tí-5 ·. 1H 9 5 9 2~H) 5 4 9 ò i 2H 9 d 9 CH.-.CO) O i 5 (3Ή, ΰ *} i ri "r / , 1,2 <3H, d, 14—H-».) e ô,9 ' * * ' /l * (3H 9 d 17—H-

Esta cetoamida (:·., í55© mg 5 40,6 %) depois de croroatografia em coluna· sobre sílica (gradiente de metanol em diclorometano)p --•i / í* » *j _ \ "í· 1 nu , v τ x iiiiê) o. ÍIi-3 X 39Θ e 1 L-iTi .1. lambda , (EtOH) ffiãX 312 nm { f 18 465) 9 5h (CDC1~) 7 ,25 C1H5 5, Ά * -_U \ “S* r? ) n ò 9 Oõ· ( i LI ·ρ Xi i n. S-5 3’'“H)9 6940 (1H, d 9 4 ‘‘ ' -H) 9 6 9 25 C1H? s9 2-H> 9 2^2 / (3H9 s9 IS-f-LJ, 1924 í3H, d, e ®s93 (3H 9 d 9 i ϊ *«y ) ?j m/s. (rei» int„) 5ii cm4". Í0 %) = 366 (4) tt 2V6 (8) e 269 (0 / ) (t.n c on trad o s 511,1 1 w“7 X / / o iO-jBr requer s X λ* ς «L O - a

EksíTídI o 16

Furi 1 > -2“(l~norfiion-2~i I)axaza 1 s a > 3—B romoac e t i 1 furs.no i~QÍ adicionada lei í taíBte.·! ί l.-s cloreto de 3-fu roilo di c1orometano (40 ml) a d iazometano (r* a B B€i mo ml) a 0 °C com ag i tacão = A mistura Toi ag i tada a /cr .. \%J IJ tj í SlTi w "o L.S intervalo d© tempo foi 0 concentr ado {5Θ m 1) a a aquecer at# à tempe- etsr \ r temperatura durante 1 ;;5 h„ Depois destí cuidadosamente adicionado ácido bromídricí Θ °C e, em seguida, a mistura ratura ambiente durante 0,5 h

ο cetato de etilo. As c e t s to o e etilo foi •o e água s sendo SrfH evaporado para da A mistura foi diluída com água a ouas cafnaoas· foram separadas- e a solução de acetato os etilo lavada com hidrogenocarbonato de sódio aqy.o·; seguida seca (MciSO„ 5 = 0 acetato de etilo foi brometo C &,^ nu m. . (f i 1 ene) 1 68©? 156© e j. 41© Cl!í n (CDC1_) 8,2 o i 1H ·, d , 2” H) 7948 (1H, t5 4-H)s i δ O It H) e 4?23 Í2H? „ ΠΗ - —·* 5 «« * · c b>

Hidrocloreto de 3-affiinoacetiIfurano

Foi dxssolvxdo 3-bromuSi_eti 1 furano Zí n ·_> o } em ac e tuna (45 ml ) e áqua l ·. Ib ml > e, em \iK x Η λ 5 fOÍ L V a Lado com acida de sód i o (2 n ©8 g) = A mistura foi a-y X tlcSd 3. duran a cr ?~ X 3 \_J h ee iTi segui··· d S. n di luída com -¾ O Li -¾ S SKÍ1 rac t-Sd-S COfíf éter» Os es-ítractos de éter 51 ã. μΓ ifSbSLí foram lavados com água salgada, secos íMqSO_ 5 s evaporados» 0 resíduo foi recebido em etanol (2Θ© ml) e ácido clorídrico 1 ivi (btí ml) eem seguida5. hidrogenado sobre carváo veçjs atmosférica»

O 44}

Ps mistura fox em um sólido que foi triturado (2,48 C| 53 Λ) o f_3 t. > ‘ 7=--- 6,92 Í1H, d, 5-H) guida filtr ada e s om acetona para da. '7 (1H? d. 2—H) , 33 < 2H» s 5 ch2> * D / -f Si 4- i ? \ l Π s t, c) ’N~Ϊ2- (5~f-uri 1) -2-oxoetil jfiionamida

Lonvertsu se at_ido mcjí-icu (u,c ο ^ v) pc&i- a o -=?s=ru. anidrido misto de isobutiloKí lo procedendo-se e.m seguida -à reacção com hidroc loreto de 3-aminoacstilf urano (1,5 q s 9,3 mil)

7R para dar a monamida (2r,2 gs b2 %> após cromatcgrafia sobre sílica Celuente de metanol em diclorometano)5 nu ,

'ffláX H 1 AAí;'7 e 16 nm (6 21 988 > 5 iTi d5 2' '-H>, 7,49 5 b 1 ) , < C—13), 709 (C—11) , 55,5 : 5 t J 4 r'-ΗΪ, C1H, s „ »·**··. X 1 IN 1323 <3 H 5 m 5 •i i~'~i -·-X U4. ς C C-3), 119 ? 3 CC-2)= i fr-71 . *, W í í SJ 68, / C-10), 46,8 C C—9) 20 5 CCDCU) 8=17 (1H, d, 7,49 C1H, t, 4"-H> π o ' ' ' 6,81 <1H5 st = 5’ '—H)3 6?54 CÍH3 t, NH), 5?80 Í1H, s, 2-H)? 4 9 6 ( 2H5 d, HN: CH_CO), 2 5 21 < 3H 14— ) s 0,.9 Λ i ·ζΝ 1 S . tj í3 r. 17-HT> j! Sr (CDCl-, 5 189 B 9 (C-2') 9 147 5 9 (8—2 5, ·» λ λ η I il.ií. „ £|. (C -5''>, 108, í <C-4""), 74 s 7 ( P — 5) , 7 Ç) < C~6) , uJ , 1 (C-16)5 60 s tí (C 0 1 1 3 -tj. 9 >-J í C—4 e C“1 \ ~ -··- - , ·-- O i *' 9 ’ í. C— 14 ),. 187 Q 12 r, 4 (D m / z_ 451 *f· CM , 2 % ) 349 ( /S. ) {8ó ) ÍEnc on trado a 451, I „ 7 a *=: 1 í- \ t *_* X n .£« jí. O í -Π- rNOr nSuUSra α / 5- (FuriI) -2- (1 — normon—k!~i 1 >OKS.2ole A N-C2-(3—furil>-2—oxoetiljfflonamida Cl98 g> foi cicli-zada para dar o osszols requerido <‘â,625 q^ 3-6,6 %) depois de cromatagrafia sobre sílica (eluindo com metanol em diciororneta-no) 5

Jf nu , itiiiBS) max •540© (br) 5 29Θ nm u

IS©©, Í38© e 1335 cm ... Ί lambda , (EtOH) 29< íisax Su (CDCl-r) 7,74 ílH. ri -á» / y 1 .1 .1 H y S y 4 H * y 2-H)y 2y29 <3H, Sy 15~Η~.>? 1,23 Í3H (3Η? d, 6r (CDCI^l 160,4 CC-iK 146y7 143y6 (C-5')y 138y7 <C-5,r)y 122,0 í i i.2y α ι·.7 2/ y ί©/ y 4 {0—4 í y /3, í 70,2 (0-7)=., 68,6 (C-6.3y 65,3 (C-16) C-Í23y 39,3 <C-8 e 12„5 <0-171ϊ *1β) 3 g tJ (7*—4 lá*) 19 3 4 <0-1! m/z (M ‘ 5 í 4 ! tcontr ado 5 47-7Í.. ‘ hxemplo 17 5- (5-~Met.il ·

Puril )· c u m :: Hí li Γ .* T i titi} = 7 n 47 / ·? s .1 Li Π ç L· ts V '-H> tf A vá i 3 d 3 14 3 < C-3) , 143,8 0-4’ ) 114,4 (C—5) g 70 . 9 jj As 1 £i a -· <0-11 ! | ‘"Γ1 * · ) í C-3 '* ' ) y <C~13)y 3 55 3 4 2Θ, 6 •”>A 1 U i i. ri r. ,5 i. L-™9) , -H> 189 (100)_Η-^,ΝΟ-,ϋΓ rsq usr:! 433 3 3100) = 11-noriBon .1 )cK5zala

Hidrocli sre’ de aniinpacgii 1 -5-íne tx i turana r~ — - ruju a d XC ion ado bromo .· í~*. \ .á- y 1 ml ) a uma 301 ução 2-ace- ti *! _ à 5-me til f ur ano <Ôg 2 g ) em é ter í 10© ml ), Quando des apa receu a n 0 r do h romi □ a 30 1 O *1* οχ 1 av ada . c om 50 X uçln de nidr og e n oc a r b 0- flfi ta r H w Séd io e á QUã 1 gaaa a3 em 3 PQU ida=, foi SS C-3. 4 U J \ Π gS04) e ra pi tá-StifiSn is- rs duzi da até dar um 61 eo 0 0 61eo τ o x d is sol vido em cl or eta u8 me tile no ζ ·~ ;rr. ml) 0 ag ita do à temper atur a ambiente du ra ,nte 3 h com he y-.BM &'Γ.Χ leno—t etr am ina í 7 g). clorato de* met metano.1 ( 4· 0 m 1 cduto X 1SDQ) - Ac btíparSuO p! e3 em segu i da, ido clorídrico □r filtra .çSd e lavado com fox seco e re d i s s o1vido em concentr ado (20 ml). Após sr >

tíl 1 5 3 h ? a mistu ra de reacção foi arr efecida num banho de gelo e produto foi seoarad o por fil ’Γ p A .§Q e? em seguidas foi recris-ta zado a partxr de água -para produ zir o composto mencionado título (1,, 45 g 5 16 7 f Λ b) N-C2 -0κα~2·“<5 —meti1~ 2-furii) jetilmonamida li o m ilnoaceti 1—5—meti 1 furano C€>,7 q) anidrido misto de isohutiloxilo THF <4'9 ml) contendo trietilami— 0 hidre sc 1 ore to de i 02. adiei onado a uma so 1 içSa de de ácido mónico ‘ i 4 iTíM ) a 5 °C ; na {0 ? 56 ml) = Dei xou· ~se procí sssar c. geral e a manamida foi isolada ( reacção de acordo com o método , 3 g ? 63 %) $

nu , (CHC1 - > ma κ o 15«Θ cm iam bda , (btuH) 282 max nm C€ 16 m % s *5 ~x _ _ z:jlt Hm í € m i, ftj 400) i £ '"Ή í CDCl-r) 0 3 94 (3H 5 tjj d 3 J 7 Hz 3 I / H“L, ) q 1? 24 C 3Hj li 3 í & 5 Hz s Í4—H_,)s 2 s 22 C 3H 3 s-3 15 -i-L,)3 2 343 C 3H3 cc —· 5 5' " -Me) 9 .4561 <2H? d, J 5 Hz ? CQ1ãp50 s até um singeleto efn CD_ ;QD, l 1 —)3 5 3 81 (1H 3 --_U *- —‘ 5 -£~ Π í jj 6r.20 UH, d 3 J 4 Hz 9 -y t r -H) 5 6 3 62-6 f70 (1Η η t 3 colapsos até um singeleto Bdl CD-0D2-H 3 -NH- ) 3 r—.r-* / q i-vJ í :IHP d 3 J 4 Hi3 4''—H)p Sr (CDC1T ) i g / (c- i / ) 3 14 η ;i (furano 3 PM i wt t / i: •i o o J. í-í 3 -· (0-15), 2Θ,8 cc- 14) 3 •rf í J / {C—9 > , 39 3 5 (C—8)5 .-7 / tt W (C—4)3 42,7 íC—12)3 45 3 3 ÍC-1 *s 5 55 3 6 CC-ÍÔ), 61,1 (C-ll)3 65 3 4 (C-—16) ;i 68 3 8 CC- 6) , / ©*4 (C-7)= 7131 C C-13 > 3 74 3 9 CC-5),

(C- -4' ' ) . 11V, 6 íC—3‘‘ V), 120 ,4 ÍC-2) 3 149,5 (C—2'')3 (C- -3) 3 \ uJ\-í IJ tá C C " * \ i ^"7 /1 11J~ l)== 183 3 2 (C-2 ·' ) s /z 465 CM*, 2 0 %) e 221 í 100 af \ /« } B

c > 5—< ο-Meti 1 —2—furi X X ~2—í i —norraon—2—i 3.) oxazo 1 e OS B t_ D r d íj com .li Io (0543 •t n * 13 f

71 Υ \ » .· .1 ÍB ί IJ iíicà Λ

mâK 650 e 15 8Θ cm ΠΠ5 c f -τ- ·) ji. À 600 ) d ? J 17—H. C3H? S ti 1 5-l-U 3 <CD-,OD) 0,95 (3H, d, J ri 3 · . . _ J 6 ? O Hz 5 14~HT) » 2 5 25 , O " ' 5' ' --Me) ? 6 ? 15 (lHf singeleto alargado, singeleto alargado?. 2—H3-? 6?37 (1H ? d? ff' J } I U í } \ WC-/ MfiWA»* t UJ- λ-ϊ q I £. ? -J- i i_-~ 2 / } J. i O •14)? 33 ? Θ C C-9) ? 41 ? 6 (C—1Θ), 61,2 í08?7 iC-4' ' ) s í09?4 (C-3"), 122?β <C~4'}? -2' ' ) ? 144 ? 1 í C-3) ? 1 49 ? 2 \ C~2 ’ ) , 154,, 4 C C-5' U O iU 20 <3H, d, 5 C3H? ti í 1H» 4' ' —H 3 e lj ? 19? 7 :-8) ? ^3 ? / •11) ? 66 ? 4 76?4 (C -5), 143,1 (C- ) s 1 & i. r. c? <L> J } íκ amplo Ití :i— t 5—Met-OKicarboni 1—2—furii )—2—(1— nornson—2— il)oxazole a 3 2-ftceti I f urano-5-car boa i 1 a ta da ras t i 1 α c lar ato estãnico < il L· “T 8 O ml § 39 mmol) sr anidr ido ace t ico < 15 ra 1H 1 6Θ iThhoX ) a 3 '-’C sob -èrq on i ϊ-i rara i tratada 3 got lO .tj gota c ora uma 501 LiÇ ão ds f u.roa.to de msii lo / 4· o ffil ;} 39 mmol) em ben z eno 5SC O ('20 ral )« Ao corap í acar s 0 w ad i çl o. a banho d e a r" j·"’ 0 f sci me n ta foi remov id< o e CÃ mistura foi dei »·· s cá a áur ante tr'@ s dia S è. tempe ra- tur a a rabi en o A mistura de cç2 o foi sra segu ~i _ lUci nau. traiiz __! ... c?.U -cí. 83 Λ '*

J~ϋ.i.dθ.QGbo-5s«’>5—5 5 ÍZ0 uuH) SDlLitr*SQ dfcf CcEfOL/flSuO uS pOÍie.SSXu cl 0 K t r cie t. 9. d -¾ CQiTi e.cet-Sfco de iSbxlOz o

(J u*S de um i Ft V ·--

Os sxtractos orgânicos foram lavados com água salgada,, secos (MqSO^) e evaporados. A cromatografia sobre sílica deu uma. mistura de 2—acetil f urano—5-carboKÍlato de meti lo contaminado com 2-aca toace t i 1 furano~5~carboK i 1 ato da meti la. Esta impureza foi removida como quelato de sódio por eκtra.cçtio repetida com solução saturada de carbonato de sódio fria até dar α composto mencionada em título na forma de um sólido de cor amarela ciara com um rendimento de ca. dt

nu £ í UHUl-r } mâx O <CDC1_) 2,57 (3H, s ΓΊ 0« C2H, s, aromáticos)» e 169Θ cm CH-XO), -1 -C0oCHT) b) jromoacsti1furano-5-carbo>;i1a to de meti1o

Uff!a so 1 ucão de -acetilfurano—5~CârbOKilato de meti ( i 4 g s 8 5 3 mffiol) em diclarametano soo argon tox sequencial mente tratada com trielilamina il574 mis Í2?5 mmol) e trifla- ;35 rol 5 1252 mrool)., deitada a reagir

\ .íu mJ

O to de trimeti .Isililo (2 dur •ante 0?5 h à temperada N—b romo-suu. xn x ro i d a (l,ó2 q i·; 9,1 hhTíOí)

Após mais Θ,/5 h á temperatura ambiente a mistura de o foi lavada coro água. e coro evaporada e o produto cru. y S fcj-3 /„ / 5 água salgada saturada, seca toí sujeito a cromatograt: sobre sílica eluindo com diclororaetano para dar o composi 8/- mencionado em título (í

nu , ÍCHCU) 1730 s mâK -· i .* r*»nr loa ._j -i cm èj, <CDC1_) 3,96 (3H, ri -3 S ^ -CO^CH-») , /f /í ·; *T « ~r-J* ,00-) 5 7 , ‘2(3-7 ,, 55 12H , m ? Sf* Ofí? .áticOS·) % Π1 / z 246 e 24-8 (M » -3 ~Á C ^ w } 0· 153 f1@0 % / e C ) ·. Zri, -Azidoace ti I f u r a η o - a -c a r bo ;·; 11 ato as me ri i o

Uma sol uca o da a— bromocetona anterior Ci?5 <3 5 6 mmol) em acetona (12 ml) e água <3,5 ml) a 5 C'C fai tratada c Qjíi Cl zi da d e sódio (0,39 *3? 6 mmol> q dei Kãda- a re ragir durante «5,5 h a 5 °C seguida par í h à tempera' tura ambien te. A mistura de rea cçl 0 foi em seguida diluída com éter, lavada com água salgada, seca ÍMgSO,,), evaporada e sujeita a'cromatografia sabre sílica eluindo

CuiTi d j .cloroiss •l· no, re sul L.S.I 1 do no is D1 SUIV ento do CcíiiipuStO }Tit?r«C lona- do em t í tu. 10 (1 n2 g§ ’?Ó %) _ P» f» 80 -82 °C; nu (CHC1 1 21 10, 173Θ 0 170 ·* 0 cm * » m á;-i ·»* cc DCl-y) 3 3 96 V 3HS· 12· si —co„ CH^>, 4,54 C2H ¥ -·? i' I^CH^CO- >, 7 j -sí.-~í .—*7 *1 d® i J?H S m. aront étic OS ) 3 m/z 209 (M *τ* <L /a ) 0 153 ( 1 00 %) = d) Hid roc lor 'e ta -4 — U tr 2-am inoa i.. trí t X 1-5-metoxicar bani 1

Turano fi Ά a*·:xducetuna anterior \ 1.·,1 y r, oe um; í uí sujei ua hidrogenação em metanol íh& ml) na presença de ácido clorídrico 2 N (30 ml) utilizando paládio a 5 % sobre carvão vegetal (€),11 g) como catalisador» Após, 15 min uma t.l.c» indicou a o sa1 mencionado em completaçlo da reacção e uma manipulação de título <1 qs S7 %)“ nu. Ή -7,56 max / V" i“! \ Ϊ. L> u ) !2H, d, ,93 (3H J 4 Hz 3—H)

e lòbo cm 4,55 <ΞΗ5 b) N-[ii-Oso-x-·í 5---HíetDKÍcarboniI-2--f uril )etil 3monamida Q hidrocloreto de -amina sntsrior (1,f? q; 4,0 mH) rsaqiu com d anidrido misto isobutifórmico de ácido mónico de- acordo com o processo estabelecido s a monamida mencionada em titulo foi isolada (1,3 gs 57 aÁ) % nu . _ i CHC1_)

iiisS K siãx ( b r) , A / Θ, 1690, iões© e 1630 cm ~ =, 3 i í III { 22 ©00) s 2 b i \Bn.í nm (€ 19 i m 3 βμ <CD...OD) 0,9-1,02 Í3H, d, J 7 Hz, 17-R*), 1,16-1 (3H, d, J ~G07CHT) , HZ n í 2, i8 \ óH 5 s $ i5—í 4 ;; 6© { * .·'· v—i S2 A».» I ς π 2" -H.7), «=; do ί ϊ i xJ 5 '-i A d, ,J * 4 Hz, 3'·-H), / , 40- -7,4 , 92 <3H, 4 Hz,

fii 5 ( CD—.Ui)) 12,3 C C~ 1.7} 5 19,0 <C- 15) , 2©, 3 < C-14) 3 ·-> 33 „ © (0 -9), 41,7 ί r~p \ fi *T “E-J n 7 (C-í 2 e D /f **T / 3 46,7 <C~1") 3 52,9 <“ C07CH^)3 5 "7 í p—· — p í · 10) 3 61,2 (C— 11), 66,3 (C—16) 1} 70,0 (c "“*W / B V tj / -(C—7 > , *7*1 p Õ <C—13), <C—5), 118, O í C—4' ') , 119,8 < C-3''), 120 ,5 (C-2) 147,9 (C-2'*) s 153,5 ( U**~3) 1 5ô « 9 CÇ07CH ) * o jt X 59,8 (C—5 ' ' ) 5 169,8 (C-l) R 186,2 (C-2*); jt, m/z 5Θ9 (H‘, 4 %) e 82 <10© %)„ í) 5— (o~iÍÍrto>; icarbonil —2—furi1 )--2-( 1—normon OKazole fi monamxda anterior í ltí4 mq, 0,36 mM) foi ciclizada U. L X 1 ί Ξ -5π do cl nu râáx odo log X sstafae1ecida : 12© mg « jL 8 %>g (CH C1 } 340Θ, 172Θ e í L· tOH i) 326 nm ( máx

ΡΛ — j. 246 nm C fc iis Xd V P(hPi\ II! (CD^OD) Π Θ 5 92—©, 9tí \ u.-H, d 3 =J 7 Hz, 17-H_), 1,17- -1,23 (3H, d ? >J 6 5 5 Hz , 14·—tu) κ Λ *7 Λ t 7! ! Ί E!f 1 1 \ w *J T .1 <3H, s, -CO.-.CH- ), Ó 5 27 ( í H, s, 2 “Η) « 6 3 83—63 86 (1H, d, J —r 5“ -7 í J l*\ O q iJ l*1i r, O H i e 7,31-7, 35 Í1H, d ? iJ 3,5 Hz, 4'’-H), 7,54 <1H, s, 4‘-H)ρ (CD^OD) 12,3 ( C-í 7), 10 0 •ς. / n * (C— 15 > , 2©, 3; í C—14), 335© (C-9), 41 5 7 ( C~‘d } 5 43,7 (C-12) , 44,0 (C-4)3 52 5 à (-CQ^ÇH,), 56, 9 <C~i©), 61,3 íC-11) , 66,4 CC--16) , 7@, © (C-6)$ 70, 7 (0-7), 71,6 (0 -13), 76,4 (C-5), 109,6 ÍC-4"), 113,1 \ L- Z. } , 120,8 <C -4' ) , í , fci \ L-—S ) , j. "ϊ (C-2"), 145:,3 /c~3), 1483© (0 4. í j 151,2 (C-5’'), 16© g 2 < ~CO„UH_ lei 63,, © (C ,+ m/z 491 (M , 12 %) e 247 ilW X>.

Exemplo 19 d- d—Hid rox xmet i i ·

Turil )-2-i 1 —norínon-2-i 1 >ox.azole

Uma suspensão c!o derivada de .metoxicarbonilfurilo (Exemplo 18) <©,©5 gs &,1 mmol) em THF <2 ml) a 5 °C sob uma auncãí IS L Γ* *5 Í.B. dô COfíl d i meti 1 amin. 5 Λ. U í ie til amii na. (© 3 © 45 m la (0, 03 8 m 1 0 jy? “1 3 mino 1 ) e* ;-tt—- Li dur a.n te A. r, w h, filtr ada em & te r sec fr < 5 mi) -Τ' 3 * D d si Λ Fido um Z. 1 r*. 0 am arei < trf w-' piridina (quantidade mistura de r&acção foi agitada rstii crauu e o soivente foi removxuu utfiK«nQO um oieo aiarsio, Este óleo foi dissolvida em diclorometano (2 ml), arrefecido até «Γ *

’-’υ sob Μ 0ίΤ> ãrgon s tolueno; tratado com 0=11 in 1 >» hidrato de diisobut.il--aluniin.io

A Γ& acção prosse guiu du. rante a noite e foi ad H· n w· ona da tuna OUtra. Lj U.tóH tidads do hi dreto ( 0510 ml) em duas po r ç ess du ran te 1 h = Foi em seguida adie ionado metanol s dicl orometan o < 1 s 1; 1 iTi 1) para ti compor d hi d reto rSS X Q U.â 1 S DS solvente s ror am SV-3 porados„ d ss ρ r o t sc ç lo foi efectuada por dissol u.çS o do rss i.dUQ Blii THF s água (4il % 5 ml) e tratamento co cn duas y o ta 5 de àci do clori d ri co 5 M» A pos o mxnutos a tempe ratura ambiente·5 foi ad ici ona da uma s-o 1 uçlo j4j.rv Uí«? hidrogenoca rbonato de sódio até pH 8? a mi s tu ra de rea c.çMo foi re partida entr :~J '= S"? í_a to de etxlo & ã gua salg ada 5 as 'f âS ss foram se p sã Γ”" sã ΐΐί ’Ξα O '5. fase or oãnica foi seca C Mq80.,), f i 1 tr a- da e evaporada»

Urna c romãtog rafia í iTífc? L-SJ f Li 1 *” uXl Iu’r Oflífcf ú5.ífO O “ j.%? /«} deu. o O’. iB.zals mencionado em titulo Π-S forma de uma. espuma esbrarv· quiçás: Ja. (03025 g; 54 %);

/ Λ W nu .. í CHC1 ) 34©0 ffiáX Cr lambda , (EtOH) 234 nm 2Θ Afa'5) S,, <CD~,. DD) H 3 H2, 1· (1H,, d, 3 3,5 Hz, 4* *-H>

fcftá

e 1655 cm -1 u 14 nm í P m 6 5'- d, 37,0 Hz j. ;8 (3H, s, 15—1 i), 6,44 ( 1 M i ! i 5 —H) f. 7,29 (1H e λ i 0 nm (€ Aí- — |-s ti » m

Sn ÍCD-^OD) 12,3 (C-17), 19,8 (C-15), 20,3 (C-14) , 33,0 ÍC-9), 41,7 <C-B> í C—1 k‘ j \ t 10 3 , 57,3 (-CH„OH), 61,2 <C -11) 5 oò ,4 (t- 16) ? / & ,0 <C--6> , 7Θ,7 (C-7), 7 1,6 ( L·— 13) , / 6,4 íC-5>, 1 0Q 5 1 CC-4'' } _ 110,4 (0-3/'), 113,3 ( C~2) »1 1 22,9 <0-4') , 143 ,8 (C-2'' > , 144,4 CC-3Í, 149,7 cc~ A— ') , 156,9 (C—5'' \ 162,2 í c- '5' ); (Ti / 7. 463 (Γ1 ‘ , 24 %) e 219 (1 00 % : / ft

Exemplo 20 5~- (5—Carboxilato—2—furi 1 )-2-( 1-normon~2-il )oxãzols dg sódio o 0 turani 1 οκazoib (Exemplo 1B) Í0,10 q , 0,2 mmol) foi dissolvido em ortoformato de trimetilo <i ml 5 e tratado com u.rn cristal de ácido p-tolueno-sulfónico à temperatura ambiente» Após 5 minutos a mistura de reacçSo foi diluída com acetato de etilo. lavada cu»; solu íÇ'Uu ÚB hidr Oy oc a Γ D O Π -~i C D £j&: SodXíJ s? água. saly O seca CiiqSO» ) e - Si. 8VãpOrá! da deixando uma goma amare i a* Esta go ma dissolvida em THF (1,‘d ml) e foi-lhe adicionada solução í M de hidróxido de sódio (1,8 ml).

Após refluxo durante 2 horas, a mistura foi arrefecida, seu. pH foi ajustado para 2 e foi aqitada durante €*,5 horas. Foi

.qada e a solução foi sxtractada com u» Os a K t Γ -5 <_ Los foram J. w. V tóO 0U» UMti água sa Igada, e evaporados para dar uma espuma de cor c reme em seguida adicionada água acetaco de e • λ π o 3. (1, D a O ml > e Í ET-? g> íS. 5 °C« ft com águ a ajustada (0„ 1.1 q)Este produto foi dissolvido em metanol { foi-lhe adicionado carbonato de potássio mistura foi agitada durante 0,5 horas, diluic até pH 2 e sxtractada, com acetato de atilo„

O

cromatografia de HP20SS, eluindo com THF o composto mencionado em titulo na forra congelação branco í0,045 os 45 %)p nu , (KBr) 340® (larso raáK ág a, salgada, i ,07 g 5 „ uçSo di luida de. h :nte foi purifiçada -10 Bf _ m água, par um só1i do seco d at la íTi Íj C! la fflâX 201 nfii (ς 1 7 ra SH (D.-,Ο) #,90 (3H, d, J J_ 6,5 Hz, 14-H^), 2 &, 69 ! tlH, d, J 3,5 4''-h: ^ E‘ / ,35 (1H, s — 1 1650 í pa t« ) cd J. w *~í ·—) cm í € 25 ô 00 ) It 2-5¾ 5, C3 m ft ,, —-M i i i I* “SM ! ~ 9 ^' j u. ^ V ·-*» 1 IJ 15-H^.), ò„ 09 (1H ? s O— y 7,00 í 1H, d, J 3,5 i2,0 (C~ 15) , 32,4 (C-l {0—1 kf)

(J 5'p (Εν,Ο) 24,7 (0-17), 44,,7 (C-9), 52,4 (C-8), 55,3 ÍC-4), 55,4 ÍC-10), 75,1 íC—11), (C-13), 83,3 (f> (C-ò) B8,4 í 22,5 (C—4''> •3 * ' ) , 1 50,0 ÍC—2), 136,4 <C> m/l * \ X V—i w' I] uJ , —r ·. j r*~ ·*··. ♦*** \L-o) , J.O/ ,/ 5' ' ) , 162,1 (C-22), 162,7 * f“-_*—e * 1 174,5 íc-5'), 5 4 (-ccu ,Na) 5 ffi/£. < FAB tioglicerol) 500 f U| ** r* Qn 9 1®® %} e 522 \ nH , 20 %)

i o 1 o *71 22 £ !—L-5.r ha κ iamidi ifãn 1 lOM azole — \ y, sus *35 ít il) . Foi n—2--11 joKazoig ‘X conver CIO O pai" " A u -r xà no CI 5 m ll ) e tr Í“ 5 °C e tr •ata .do c DiTí horas a cr o w L_- ? t ox 6& r o a o ç ao Hjsf •ante '7 '.Ώ durant e 1 cr mir mt os >ta. fase orgâni C 8. T oi etilamina <0,035 ml) = Foi arrefecida ate 5 clorofarmato de isobutilo CΘ,®33 ml)» Após 1,3 horas a borbulhado gás ds amónia através da mistura de reacçSo minutos e, em seguida, foi feita uma agitaçlís durante : antes de diluição com acetato de etilo» Esta fase ort ].a v aíjcx com áqua e água sa.igaoa, τοι seca CrigEU, * e evaporaoa par-a. dar o produto cru» irafia em coluna o 1 u i π d o c oiTi íTi 0 L. -5. i i €3 X -S ,no deu o O K ãSOi ·.- 1 i rVcr Π t» -1. V-i 1 ! cl d O mm título C 0, 05 g § 45 a, ) ?

lambd-a ; (EtUH> ÍH-3..K 239 nm (6 5 390) m nm (€ 25 1Θ0) "H T: ; (CD3QD) 0,95 <3H, d. J 7,0 Hz 5 Hz, 14- H^>, 2,30 (3 :H , s, 15- 6,82 UH, d, J 3,5 Hz , 3' — H 4' --H) e 7 ,40 <1H, s, 4' -H) 5 t (CD^OD) 12,3 (C—173, 19,9 <i -93, 41,7 (C-8), 43,8 : (C--123, \ L-- 17-H,), 13 20 (3H, 15~!-t,3, 6,26 CIH, -s,

7,24 (1H, d, J (C—10) , 61 ,-S (C-l 1) (C--7) ,, 71,7 ÍC—13) 5 i©9,! 113,1 ÍC-3"), 117,6- (0-2), 125,6 ÍC-4' ), 142,7 <C~33 , 146,7 '·· 0“D > , 14tí , 5 (C—2 } , - 1 Ο© , V í U—2 ' ) , 162, ·.;= (— CUNH.-j) 3 163,1 (0--5^)¾ m/z 476 (M’% 5 %) e 43 (1&Θ %> (Encontrados n"% 4/6,2166» L'.-*,·=requer M = 476.2Í59) _

fc. *\ wíB p i. O b~.L5rM-tQ.KÍ.Í.Q!tjnÍ.fltidQiuriI)-2-(1-nprmon-2-i 1) QK-aaole O fursniloxazole (Exemplo 21/ C©,©45 gp ©,©94 moto2 ) em THF seco (15 4 sTíD foi tratado com tris ti lamina (© ? ©71 mlp ©;i52 moí) & cloreto cie tricJoroscetilo í©3©47 ml 5 @?41 mmol > a 5 °C sob uma atmosfera de árgon. Após © 5 75 horas a mistura de reacçgio foi repartida entre acetato de stilo e ácido clorídrico 1 M? as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água salgada (k2)s seca (MqSO^) e evaporada» 0 resíduo foi em seguida dissolvido em metanol C2 ml)s arrefecida até 5 °C sob árgan e tratada com carbonato de potássio (0:,064 gp 0S47 mmol)» A mistura foi agitada durante- 0,75 horas e efii seguida foi repartida entra acetato da atilo a água salgada,, a fase orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada e p produto cru foi sujeito a uma cromatografia sobre sílica (eluindo com metanol -a 10 % em d iclorometano) para dar o oxazole mencionado e-m título na forma de uma espuma esbranquiçada C65Θ43 gs 75 %>p ο

nu t } --- -.- -3;·.ν s 1 Owt^ c πι ífiSK ύ 23 ©' lambda , (EtuH) iBSX 00) ?, 242 nm C € m 5 30®> & 32/ íiííi 1 cm SH (CD^GD) €? s 93 í3H5 d, J 7,θ Ha, 17- H_)> 1,20 Ot ' < 3H 5 d, J_ ^ *| íj.—·H 2,3® (3H, s, 15-í-M 5 /¾ „ j-jQ f .Vp] H S —· ti OCR, } n Ò ^ -ii *~J \ X Η ς m* s <£l •~íi í ;i ota;-· < i j H, d, J “7 ,“· j J_ -* / í *—1 p Π .-i 3 -H) 5 3 5 5 H25 4"-H> e 7 s 54 (1H, s, 4r~H>?

7,00 C1H, d, J o_. {CDCI _) í 2 , S ( C~ í / ) .3 υ 31,6 (C~9>, 39,3 CC-8), 42,7 \C-4>, :«a ísj-i: uiO = .i ! O n •-I* ), 55,7 <0-10 ' ) H 61 ?6 f ! L-~ 11 > 5 s 4 f P_1 \ ·. U* 4. W .* !] 68 ,v (C"*6 ), 70,6 (C-7)5 71, 4 < 0 — 13) p ÍC-5), 108 ?6 - * ), 112,6 % tií ilw í 5 113 $ i (C -4·' ' ) 5 Ί 07 *7* (C—4')5 14 í C 0-3 > 5 i44„9 ( C-5*') p 145 Hé ÍC -2' ) 5 1 Λ p Λ / I“rOj"V C-2'*), 160 ρβ ii O ,v., ·*«·*' NH ) e 161 ,i 5 ( C~ 5 * ) 5 m / tFrtii? tiogli cer ol) 491 ÍHH ^ ? “í “/ ) e 513 íSJMa *4*

K gsTt p X O 5-- (2,5-Dimeti1-3—furil)—5- C l-normon—2-il )oKazols a) λ—Broíiioacsti 1 —v, d—d i iseti I fursno r Djl dlisBUi VIlíu ô dCS*EÍÍ"“2,5 d XlíH—!Z X X fí-tranO Cl mi n 7,5 mmol) em dicIorometano (25 ml) -qus ss tratou, sequencialmente com trietilamina í1,62 mi? 11,25 mmol> a trimetiIsi1i1-trifluoro-meti 1 sul fonato (225 ml ? 11,25 mmol) a 5 °C sob uma atmosfera de árgan» Após ®,5 horas o banho de arrefecimento foi removido e a mistura, ds rsacçSo foi tratada com H—hramo--su.ccinim.ida sólida ( i. "j ·~ί4 i.| O tj ΙϊϊϊΐΙΟ 1 / it RPc*S X =r- /tl ***yU+ Í*í - !

ΟΛ π a mistura ds reacçao toi iavaaa com água, ssca íMqBO _)? evaporada e sujeita a cromatograf sílica para dar um sólido amarelo pálido (055S g ξ 36 %>ρ soore

O nu i n m (CDCl. 0 ó ? 28 ( ÍH?s b) y.—pj (CHCl-, > 1A /Θ e 1575 cm .i 2525 <3H, s), 2,50 C3H, s), -i-fts idoace ti 1-2 „ 5-d imeti 1 f urano < 2H. A α -taromocetona anterior (Θ,566 g p 2,6 mmol) foi tratada com as ida de sódio 2,6 ítuTíQ 15 em acetona aquosa < 1.„ 5 r; 5 m 1) a 5 °C durante !â, o h e o produto foi i so1ado após, c ramatografia. na forma de um sólida de cor cr «sue (·;·- , 4 y ; -y A; , p.f. 46—48 *G§ nu . £ ff í h\ (CHCl-ç) 2 25@, i 68Θ e 1570 c -1 !Ti 8,, (uDCl-v) 2,28 ri -li s “r-H = i ' '-·* * 3 -'f Ji 2,58 (3H, s) = 4,24 <2H, s) e 6,22 ( lH,s). m/s 179 (M , 13 =í \ — ·? /» / fc? £-.£.·** i 1 1¾¾ “/ \ *. J. ·-- V tu i a c) Hidroc 1 ore to de -3—aminoacst i 1 —2,5—dimeti 1 f urano 0 3™azitíoacsti1-2,5-dimsti 1 furano i&,43 gp 2 = 4 mmol > foi dissolvido em metanol' (30 ml) e foi —lhe adicionado ácido clorídrico 2 M (15 ml). Esta mistura foi hidrogenada na; presença de paládio a 5 % sobre carvão vegetal (5Θ mg) à temperatura e pressão ambiente durante 12 minutos. o filtrado f o 1 na forma de um Q catalisador foi em seguida removido e o filtradc evaporado para dar o produto mencionado em títul sólido amorfo de cor amarela clara (0,36 q; 79 %}*

P.â \ειπl.du Lf soo» d) N—E 0κο··~2-~ (2 * 5-dimeti I- 3- f ur i I) eti 13monaaiida o nu , < RBr) lò7/, más·; 2. ·«.! í k· e 1498 cm O Li V U ,-iU } 2 2 1 i 3H c Π i 5Í j 2,49 (3H, s e 6 ,32 (lH,s); 4· m/z Í53 (M , 31 £f i. jíC%i* í 1 153,0795« CcH,, 140 _ requer w X u, .cl 153,0 *790) = Π ίΘ,19 q« í mmol) reagiu com o e.niflrido isob-utiIfórmico de ácido mònico de acordo com α processo usual e a monamida mencionada em titulo foi da na forma de u.ma qom a incolor (0,23 g 5 47 % > 5 lambda , (EtOH) ffsa;-í 216 n ití ( 30) p 27Θ ΠίΤί (£ ff! 4 38Θ)i 8,, CCD-,GD) 0,95 rf O \ on, d , U_ 7,0 Hz o 5, 1,20 (3H, d, J 6,5 Hz? 14-H7), 2,17 í 3H , s, 15 -i~4 > 5 ·£· , *— * ( ·—^ , 5"“CHT), 2,53 (3H, s , 2' -CH-j.) , /1 Tp -Y 3 O .· i'-H), 5,88 <1H 5 s5 2~H) e 6,40 riu 4 * ** ™H); 5'p í CD_rQD) 10,5 (C—17'» 11,2 (0-2'"' metil), 12,5 (0-5' ' meti 1) , 17,2 C C—15), 18,5 ( C~14), 31_? f n-9)„ 39j7 (C~8), 41,9 (0~i 2 e C—4), 47,2 ( 0-1 ·' ) , 55,1 (0-105, 59,4 l U— 11 ) 5 64, O (0— Λ '5 / J- ÒG IJ 2 (C~é) ; r j-( 5 ÚÔ R *7 (C-7), 69,6 <C—13)5 74,4 <0—5>, 1.04,1 (0- 4'' x > , 119,0 (0-2), 119,1 <C-3' ' ) 150,2 (C—3 )5 151,3 í 0-5'' ' ) , 1 cr~7 4 f r·_; „* t U / g i \ / « 16-7,9 (C— 1) e 190,7 > \..4 f H m/z. 479 (M-* , 123 ( 1 00 % > (Ene ont rado s 479 , 25€)6„ C^,-H-t7 -f > NQS requer 479 , 25 í 9) = e) 5-<2,5-Dimetil~5-furil )-2-( i-normon-S-il )o;<azola A monamida anterior C&,, '1B o ; & „ 3 ininol) foi ciclizada ir ϋ

U w

utilizando a processo padrão s o okszoIs fai isolado na forma de uma espuma Í05i gs 65 %)g

d, J nu. t CCHCl-r) 34ΦΦ, 166© 298 nm (€ ò',, (00-030) O = 90 (3H,S d Η o & H 5 H z

mâx Iambda Λ (EtOH) Ííicí X 1600 cm 1 / m 3 /,© Hí. l7~-s~U) , 1,18 (-iH, (3H5 s, 2"“CHT), 6,19 <2H = s, s- = 4' —H) 5 Sn (CD^DD) ' 12.3 íC-17) >;L---o raetii.i 5 (C—4) 3 56 3 9 (C—6)3 (C-4' ·' ) (C-3)„ J. .1~ ς *ms r. 0 (U 7Θ-7 (C—7)ç s-5 15-H-. e 5‘ 2-H e 41 -H> -CH. / ·- fe>8 í 1H = 413 7’ C 0-8) 3 438 10— 12) , 4-3 , 9 Τ’ Μ,, Θ 1Θ5,5

Its 61,5 (C-

Enemplo 24 i 48.[ 0 U.;-2 > ,! 615 3 (C—11) 3 66 3 4 (0-16) 71 57 (0-13) 76 5 5 (0-5)s , 113,7 <C—2), 122,4 < 0-4') * λ η ·*^ / r· n -- -* i i 4o 5 ^ í i_- 2l / « 1 Bz-“5 í· 3 2 (O-· i Q V"1 \ 7 ( 1 0¼ 0 ) It 5- (4-CianQ—2-f ur i 1) -2- (1 -normon--2-i 1 ) oxazo 1 e ) 2—ftcefcil—4—furaato de tilo rez-se rea snidrido acético na acordo com o método í*J 888 (1957) = gir 3-furoato de stilo (12 presença de sterato de tri de CEugster st ai = 5 Helv 3 4 g ?; 88 mraol) com fluoreto de boro de r. uhxiRc Ac ta.4β ,,

Uma cromatografia sobre .λ. 1 ic a (eluindo com hexano ι acetato de etilo 2s1) deu o ma ter ial de partida que não reagiu (3 q ? 25 %) e o derivado de sólido semelhante a uma cera f ur (8 g? ano req Sft V \, uerido na forma d s um ο

nu 1! "íé -< (CHC :1^) 1720 3 ló8® s 1580 \Z m R *H ÍC BC1U 1 ? 38 ( 3H ? ts ϊΤ 7 s 0 H tL. } *7 K 3 vJ ·-· <3H, 3) ΓΟ .*w (2H 5 J 7 5 £5 Hc ') _ "7 54 C 1H? 3 ) £ £3 κ , 2* UB, s) -§* m/s 182 ( M 5 £> / /w ) e 13 7 í Í 00 % ) í Encont rado s M’ '583 = C9Hj θ°4 requ ,er 0? 182 ?Θ579) e D J Ácido 2-aceti1-4-furóico "4 uroato da etilo 15 g;; te adicionado uma sol uçao de ffiUiQl ) SSi âyU-S ( 1 éi ml) = A siis* toi aquecida dur* an te 15 scida, acidi ficada e ejitr -S CZ iram lavados com um pequeno ) g .evaoora dos- para d -5. Γ um

DissoIveu-ss 2-acei 27,14 mmol) em etanol (34 ml) e hidróxido de potássio < 2,, 3ó q: solução densamente colorida n minutos a 6& °C e 5 em seguida, tada com acetato de etilo <k4) volume de água salgada? secos- (M sólido amorfo castanha (3,® g? 7® %5 ( í Hs) E {C.u-3· ).-,30) 3 2 ? 4S (3H, ·%·« e 8,27 í1Bns> = / , (1H« largo

U

O c ’’ 2-Aceti I-4--ca.rha.moi 1 f urano 0 ácido 2-acetil-4—furóico (3?7 gj 24 mmol> foi sus so em diclorometano <8® ml) e tratada com cloreto (2,1 ml ? 24 mmol) ss de QHãlilo XuO ρΟϊ di mte! Lx I tuf maiiiida l O %J.SFt *CÍu iziCfí tcf e reacção foi agitada durante 0S5 horas á te iTi ρ r a tu r a. am 0 x s=?o te = a borbu , lha.r árQí an através ri 2$ w mi stu ra d ;es de se faser uma evaporaç 'ão até da lascarmas í-ez-se em segt :So durante 1 hora < um sólido semelhante a cera. de co nu. máx (CHCl-,) o

“Ι 1/6® e iétí® cm Ο

Esta produto foi dissolvido em THF seco C15® ml), arrefecido até 5 °C s fez-se reagir com gás da amónia durante ®,, 5 horas„ Fez-se em seguida borbulhar árgon através da mistura de reacçSo durante ®,5 horas antes de ser repartida entre acetato de etilo e água» A fase orgânica foi em seguida lavada com água salgada, seca iMgSQ,,) a evaporada para dar o composto mencionado em título na forma de um pó castanho (2,,69 g; 73 %)s nu ... (KBr) , uitò 167®, 162® e H', 153 (10® %)* 158® cm d) 2—Aceti1-4-cianofurano 0 2—acetil—4-carbamoilfurano (1,5 gs 9,8 mmol) foi suspenso em diclorometa.no (5® ml), arrefecido até 5 °C e tratado com trieti lamina (2,73 ml, 19,6 mmol) e cloreto de tricloroaceti-lo < i 3 21 ml 5 10,8 mmol). A mistura foi agitada durante ®,5 horas, diluída com diclorometano e lavada sequencialmente com hidróxido de sódio 1 B, égua, ácido clorídrico 1 π e água salgada, em seguida foi seca CngSO^), evaporada e sujeita a cromatografia sobre sílica (eluição gradiente de acetato de etilo ·· hexa.no 3'® %/i©0 %) „ 0 furano mencionado em título foi isolado na forma de um sólido de cor creme, p„f„ 92 °C - 93 °Cρ nu.,, (CHCl-y) 224® e 1685 cm-1 „ W «H <CDC13) 2,52 (3H, s), 7,42 (1H, s) e 8,2® (1H, s) ? m/z 135 (M+, 135,0323= C7HgN0o requer M, 135,®32®)=

— A C S t i I - tano <2® ml) a 5 7 3 8 msno1) seg uida C!. 3 d m 1;] /58 ΗϋΤϊΟ 1) o removido e a misiur

-cianofurano <®,7 q3 5,2 mmol) em diclorome— C foi tratado com trietilamina (1,©9 ml 5 por trimetilsi1i1—trifluorometiIsulfonato 0 banho de arrefecimento foi em seguida de reaccão foi deiKa.de. durante '3,5 horas»

Adicionou-se depoi· reacçSo prosseguiu N—oromo—succmimida

MiiTiCSl ) ílH,s)§ m/z 213 (M 3 9 %) , 215 <M‘ , 9 X) e 12® <1®® %> f) !M~C2-0xo~2- ( 4-ciano-2~fyrii >eti1jmonamida

Foi acl ic i o-nada he m a ma tilei notetramina í 2,, 45 g? 17,5 miiiij 1) a í uma solução de 2—broraoaceti 1 -4-c ianofurano (3,75 9 5 17,5 ííiiso 1) em d ic1arometano < 35 m1) e a mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 0 produto precipitado foi separado por filtração* lavado e seco <6,2 q)5 o rtpoS © !j / fc) Π a íoistui ra de r eacção foi lavada com água? seca (íiqSO„), Q' vapor ada e Ci roíi riatoqr af ada para dar 0 composto = £!. " 0í£*nc 2 lanado em tí tu 10 (®325 g§ 7" 5 % > " nu ,£ ma < CHC1 _) 225® 3 ÍÓ85 e 151: ?5 cm ”1 CCDCl,) 4,41 (2H« h 0 ? /,/3 (ÍH= } 8 »38 nu,,, íKBr) 2245» 1735, 1573 e 1499 cm”1» ffírí :·ί bste produto foi em secjuida susoenso 50 í/,5 ml) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. í15 ml)3 foi-lhe adicionado ácido clorídrico concentradc

0 sólido foi separado por filtração e seco in vácuo \3, lo q nu max (Γ) ¢^}

H íKBf ,0)

1694 c:m8.Ϊ n rBz-5e resoir.

\ ^ tj Q -r* CDIB O anidrido

(J

Lsobutoxifórmico de ácido mónico utilizando o método padronizado par-a dar d composto msncioní =m t i tu 1 o (0 511 nu . (CHC1_) 34 mâx 3 õ0, 2240, í / 2θ-, 1660 16-30 cm 5 i afíi bd s. , < fc. t UH) max 220 nm (€ 15 200); ff! 8,; (CD,005 0,95 i3 *^i (3H, d, -J 750 Hz, Í7 ), 1,20 í 3H, d.1 J 6,5 Hz, Í4~H,) , 2,15 Í3H, s, í5—> * 4,53 i 214, 3 , 1'—H), 5,87 CIH, 5j (1H, s, O' ’ —H 5 | 2—H), 7,71 (1H, s, 3' ' —H > e 0,54 Ôp C oD_,.0D ) 1 ©, / f C-1 /), 1/,4 (C-lo)5 J. C$ ç / n i •í si \ X -? / 5 31,4 (C-9), 4Θ,1 iC-8), 42,1 (C-12 e C-4), _ j», .·», 4ϋ *<t CC- í > Ç. íC—10) f C—1 1 64,7 (Π- Ò'Í I! 1 / Θ , CC—13),

(-UN), (C—2''), m / z_ <CM+Na3 = 5 11/, 0

<C-3 ) • (C 11858 ÍC-2), 168=2 <0-1) , 4 (C-3) 102=1 (FAB ti oqlicerol) 4/7 (tm-Hi'1', 38 “/ £ • tj 499 & v.) 0 200 (10Θ TC). ’iano·- furil )· (1-narmon- x1íoxazoie

e s.lo rd qp urna s-sauma A fflonamida LUíTl Q pr“uC0 sncarac •anterior (*3 u 09 α 5 0,19 mmol ) foi. c ic I aso geral e o o x a zole 1*Q1 2. solado na olada <®,Θ 38 g s 44 %>; X 2c f Or ,ÚB. *ma

(UHCl-,) 34Θ0 5 2200 e 1 ouv í- iii » :0-/00) * 5 95 < 3H 5 d J 7?0 Hz, 17-HT), 1 ?20 < 3H ? π ·-< d,, J £_ ST i ί i~/ t| n aC ij •i A π % *“> OO i 1 i It í ij ·!·>« S ·ώ> f’ / “LJ -i ET_I | \ V w-n 5 H> 5 x-j ri~/ ij 6 5 2o (1H 5 2-H) , n 7 3 iâS í 1H 5 s 5 3' —H) 5 *T -s- O / *5 U / rt “F^f \ 1 l i rt 5 5 4 * —H) s 8 s (1HS s5 O'"~H)| i,’ L/ (CO^OD) .Js 12,3 < C-17) 3 19,7 (C-15)3 c"‘{ (C-14), 33 3 0 <C~ ••9) s 41 57 <C-8) n 44 3 0 v o—a) 3 5c s 7 f .-¾ .* .**. t ο X = CC-11 ** 5 Ôô 5 (o-1ò)j / 0 3 0 ÍC-6) , 7Θ57 ( C—7 ) ;1 715 6 (C-Í3 ) « / Cf η ·~: V C—O .3 3 1 0 0,7 ( C-4 ) 3 1Θ8,i <C -3 ' >, 113 5 0 < C-2) 3 113 3 4 < —CN)5 1 1 3 f (C—4>3 141,6 < C~3), 146 5 8 < C-2 * ) » 151 .-,2 i ~' —g r ' % W a- / tj 152 3 & < C-5' ·' t 4 / ·?· esf X uC* 52 (C-5 • \ s \ ri C? í bncontradí 300V ,. MJ3. :.8 \t*m 7,.} Γ1 u ϋ24!ί: requer 458,2053}

Exemplo 5- \ 5-Ci ano- uri I > •normon—2—i1> oxasole a) Ácido 2~acst.il-5~fu.róíco 1 O ;; ò ίΠίΤίΟ i ) de hidróKido ,çsd r ssu 11 ari— ssquida, foi

Dissolveu-se 2-aceti1-5-furoato de etilo < em metanol <10 ml) s foi—lhe adicionado uma solução arrefecid e lo pot tó '=> s i uj (0 <! 5 g; s?7 í Biuol ) em âyLUã. (4 íii 1) . A sol! foi aquecida durante 30 rn i nu. tos a Aõ ’-’C e 3 em

IdXi XC3.03. extractad OCft St-S d

Os extractos combinados foram lavados com um pequeno volume de água saigada •saturada? secos (MqtíU4> e evaporados para. dar um sói X d o a ÍRO rto c as tanho <fei592 gs 99 %) | nu , <!<Br) fflâK 350Θ-22Θ0 5 1690p 157€t e 1510 cffi-^ »

Α«?Ι — ο; o 50 efií dlí ( ííJ , 53 m 15 2—Aceti 3. ~5~car‘haíf<oi 1 f ursno âCldu εόIi do c astanho? fuiV.K 2-aca ti 1-4 T ui Γ ;«f X In ti ( 1¾ Ο-? π " V V 1¾ / A- vj »5 6 mmol } foi suspe η- ano (20 ml) Q T f- atado com cloreto de oxali ΐο uido por d imetilfor mamida (quantidã de dstura de .¾ f 5~ i Sa foi agi tada à temperatu ra 0,5 ho ras = em s-eg ui da borbul ha. r árgon a través da mistura de :, 5 h a π tes QS '33 *jF » f v.-. zer uma e vaporaç ão até dar um CHCU) í 75 rVÍ £jf 16 90 cm “= sroduto foi diss .Q 1 vido em *yi4|“ c. ec o C 25 (Ti 1 ), arre tecida ate 5 -a e tez-se reagir com gás ae amónia ourants 3.5 minutos» Fez—se em seguida borbulhar árgon através da mistura de reacção durante Θ,5 horas antes de ser repartida entre acetato de etilo e água» A fase orgânica foi em seguida lavada com água salgada5 seca <rlqSO _) e evaporada para dar o composto mencionada

Λ ! S em título na forma de um pó de cor bege < Θ, /d max 5400* 1690 e 1670 cm m/ 153 (M , 87=5 %) 130 {1 £k3 ) 2-Ace ti 1 — q—u lanutur as iu 9 ? 4 = 9 mmol) fí .té 5 °C e trata de tr ic loroaceti 0 2—aceti 1 —o—carbamoi 1 f ura.no C Θ H /5 =-u5psnt-o euí d x>_ 1uru·,isí= tari( com trietilamina <l53ô ml? V=8 mmol) e cloreto d í !S,ò 1 íTi 1 s 5,4 sTíjTíG 1) π

- ' : : . E — -A mistura foi agitada durante θΓ:5 horas, diluída com diclorometa.no e lavada sequencia 1 mente com ácido clorídrico 1 π, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e água salgada, em seguida foi seca (MgSO^) , evaporada e sujeita, a cromatografia sobre sílica eluindo com diclorometano. ϋ furano mencionado era titulo foi isolado na forma de um sólido de baixo ponto de fusão <6,5 g; 75 %); nu , CCHCl-) 2240= 169«, 157Θ e 1495 an_1„ max o íCDC1 ) 2,57 <3H, s) e 7,30 (2H,s)p

í~t -~J d> S~Broinoacetil~5-~ctanofurano 2~Acetil-5-cianofuranD (0,4/ gp 3,5 mmol) em diclorome-iano (15 ml) a 5 °C sob árgon foi tratado com trietilamina (0,73 mlp 5,25 mmol) seguida por trimetilsiliI~trifluorometano-—sulfonato (1 mlp 5,25 mmol)» 0 banha de arrefecimento foi em seguida removido s a mistura de reacção foi abandonada durante 0,5 horas. Adicionou.-se depois N-faromo-succinimida (0,7 g? 3,85 mmol) e a reacção prosseguiu,

Após 0,5 h a mistura de reacçãò foi diluída com diclo-rametano, lavada com água s água salgada, foi seca \Hq80,> s evaporada, 0 produto cru. foi purificado por cromatograf ia sobre sílica (eluindo com n-hexano s acetato de etilo 3sl) para dar o furano mencionado em título na forma de um líquido móvel que cristalizou lentamente (0,59 gs 8€? 7) s nu_ t (CHCU) 2240, 1690, 1570 e 1495 cm' iíiiS?·; 3 7,35 {IH, d, J 4,5 Hz) e SH (CDC 1 »=·) 4,40 (2H, s) , 8,38 (1H, d, d 4,5 Hz)p

e) W-T V —0 >; 0“ -ciano~2—furil>etilIliBonaíRida ai itiicionaca heicameti lenotetramina 2 ,?'D mínol) a uma solução de 2“bromoacetil“5-cianofurano Li!,, /5 fíiiTlOl) Síti dlClorCHIlstanD \h mi) Í5 o ιβ,ύϋο gy (0,59 gs nu Λ íRHr; ma κ Este p! foi-lhe adicionado í â teinpera tura. amb ien te = 0 só 1 ido cristalino iY~ a d o por f i 1traçãoj lavad o e Βε- co (Θ,39 g)y — 1 :23©9 1 6V0 , 1565, 1500 s ί 46Θ cm ^ . íut o foi em seguida suspen so em metanol (2 ml)? ácido clorídrico concentrado (1 ml) e a durante 1,5 horas a temperatura ambiente» 0 sólido foi separada por filtraçao5 lavado com metanol e seco in vácua (0,38 as 74 %)s

nu , (KBr) 224Θ, 1725, io/tí, Í485 fflSK 1420 cm -1 rsz~as reayir a a-aniiíHJL.euona \fc!,ob g) assim iurroscs com o anidrido isobutoxifármico de ácido mónico utilizando método padronizad L.{ OÃf v. dar c* iiiuHiíulilddi íritónc^úi icíDíR S· !tula :-0

(J

ο

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nu. , í CHUl-, max ó ) 342«, 22 30s 1/00, — 1 J ,· f Λ ( «X ^ —T· ^ X 1 QC/57 0 ÍC3ó%? CHI íj lambda .. (E max tOH) 267 niií (E 1 m O / B Πίί! \ ç m 14 5! 00 ) S.. ÍCD^QD) H ·«:* Φ5 95 (3H 5 d ? 3 7,0 |-J ·*? i *7—μι \ i '*7 A ί 1 r, J, í i 5—r f s ã. it Λ-t v •«I* <3 H, d 5 J_ 6,5 Hz,, 14— H-)? 2,16 C -JtH _ _ 15-H^), 4,56 C2H, S ? 1' -Η > j 5 , B8 <1H? S- - ^—H'} ~ 7,48 C1H3 s3 3"-H e 4' —ΗΪ ; ¢00-,00) C .3 1233 (C--17 ), 18,1 (C-15), 20,4 (C- 14 ), ytyt Cj Í.C—9) p 41,7 í 0-8 >? 43 ,8 (0-4 e C-12), 46,8 (C- 1' % 3ò - **? CC-10), 61, 3 ÍC-U), 663 3 (C-l 6), 7ô,l (C--6'), 70 , 8 (C-7 > 5 71? 6 (C- 13), 79 3 4 \Lí“t3/ i: 1 1 j. Ç w ( UrN ) j;. li *J (C-4 120,4 < C-2)3 1 24,6 (C- 3' ' > , 129,5 <C—5 ), 153,, 7 (C-3>? 155 ,0 (C-2'' > 5 i LQ Q { i. C? -· IJ / \ C-l) e 185,4 (C-2 ' > » fl\/z (FAB t i oglicero1 ) 477 ( CM+HD-4’, 38 %) , Tí4 :”j:V < rm Nal*1", 1Θ 7) e 111 (1©Θ %) = f) 5-i 5-Ci ana-2-furi 1 ) - 2- < 1 — η o rflion ~2 - i 1) o x a :·; o 1 e Η íTí! on a.rnid a an ter ior í Λ «·η·*· .*». »-··τ 5Β,όϋ gp «,/3 SiuiO i ) f 03. ciclizada acui rd O CQiTi o processo geral· e o ox-azols foi i SOliSdO na forma d& uma. espuma (0,14 g; 41 %>5

W\

/ 460) nu. , (CHUI.,) õ4í ai a κ 3 , 2220 , 1650, 1630, 1520 e 1505 c: oi .1 lambda £ (EtOH) máx : ) 322 nm i € 29 36€> m ) Sf 240 l í!!í * ~ m S,, < CD-rOD 5 0,94 ri .'> <3H, d. 7, Φ Hs , 1 ~7_|„j ’j d ~7 £2 (! 3H, 6,5 Hz, 14—H^), 2,3Θ < 3H, s, 15~Ηύ ) , 6, 2? C1H 6, 89 (1H, d, 7 rp o U tí «-? ? c* n y Ύ - - _|_! 7,44 <1H, d ? J 3 P U-.* 4" ' —H) e 7,58 ( i H, s, 4'-H)5 $ c (CD ,0D) 12,3 < .Jl C~17), 19,9 (C—15), 20,4 CC--14) , 33,0 \C- •9 > , 41,7 (C—8> ·— —* 9 **·_'' p / f Γ:— 12 > , 44,, 0 C C—4)κ 56,9 CC-10), 61 ,3 (0-11), 66,4 (C~16), 70,0 (C--6 5 , 70,7 (-CN), 113,0 (C-2), 125,3 (C-3") (C“4' ) , 141,8 163,5 ÍC-5'); \ L· .26,8 (C~5' ' ) , 126,9 , 151,7 (C-2**) e 27 %) e 214 (1&Θ %) (Encontradc :1 CT O fJ/JITCI Twí»? r. í j ^ requer 458,2®5.i) ^-4 / ' 5-(4-Formi1—2—furi1)—£-(1—normon—2~i15qkszd1s Foi ad icionad G u. lure to d tr ime 4- 4 Ί sililo < 0,26 ml 3 1 mH ) 3 u. íílei C.0 1 uç r.r __ 5 -(4- cisno _.·7_ fu ri 1 )“2 -í1—normo n—2— i 15 U ít «S 2 o 1 ça (0,105 91 0, 23 mH) (txe mplo 24) em THF sec o (1 Θ ml j j tr i © ti I amina < & 9 cri 1 5 2 , 1 3 mM >, cont end Çj LífBcã. n £ i antide.de cat ali· ti C-S d o 4-diroet il arni nopi ΓΧ di na. A mis tu ra foi ãQ it ada dursn te 1 h a p °C e, em segu i d a fu X f i 3 6 trada e ev apo r âO B. n 0 duo f O X dx BSD 1 vi do em di clor OÍSS1 ta: no O ml>, ar Γ0 1 !*" ido e.i é -40 °C e foi *** I Π8 1 en tamsn v_o a ti ic i ona- do h. idre to de diisobutil-al’ uminio ( : 1,5 M em tolueno? 0,3Θ m15 /¾ Λ cr V 3 'TvJ mH) 3 S ob uma. atmosfera de árgor ’s = Após 1,75 h de Γθβ-CÇ 3.0 3. «7Λ °C foi adicionada uma outra quantidade ds hi .d reto tio diisabutil-alumínio durante mais 0,5 h= Os solventes ‘foram II! L· η

t t_ _ {Ut \ tU SHÍ S t S rsacç3o cont i π uou íVâDur o aei íidual foi tratado com acetato de etiio (10 ml) ε água (5 ml), filtrado e separado» A fase orgânica foi seca s evaporada para dar um óleo que foi dissolvido em THF (4 ml) e foi-lhe adicionado água. (1 ml) s ácido clorídrico 5 N (2 gotas), A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, foi diluída com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extractada com acetato de etiio (2 h 10 ml)» Os extractos oruSnicos combinados foram lavados com ; iS U w bí para dar usua goma ii V*** Cl ^ foi s ujeito a. uma c roma tografia sobre em dic lorooistano 5—10 7. para dar o tu lo na forma de uma espuma branca

5ll.lCã BiUXndQ í_uíTl «iStSi iO composto mencionado em título na C &, 048 g ;; 48 % > s max ' mâx 169Θ cm ’ * ut\ ___ ri/ o*:-1 o íhí! i ki 2.6 V00 ) 0 20/ nm c ε iu 14 000), S,, ÍCDCl ri ...») Ô,95 i óH, d , u_ / ,0 Hz., 17-H-») 3 1,22 <3H d 5 J 6,5 H?5 H_») 3 ·»* t. l (3H, <=-, 15-H-r) , 6,2? (1H, s 2-H) j D '10 i 1H, d ? 3’ j ç 7,36 í 1Η, Ξ-, 4 ’ —H), 8, 08 < 1H *5 jj 4 ‘ —H) e 9 r 9‘M <1H, ~*C: HO 5 § Sn CCDC1 5·1 i o ^ *7 < c- 17 ) 5 1 9,6 ÍC-15), 20?8 (C-Í4) 31.,7 (U~9) , 39,6 (U—h) , 4o,ti (C—1>:) , 42,9 (u—4), (C-J.0) 5 61,3 (C-11) 3 6535 (C--Í6), 68,9 (0-6), 7 0,4 3) 3 f ^ c- -o) 3 103,0 í C—5’ " > 5 ^ -í **> £_ f % i 3 * , ΐ í Ij -4 ·' ' ) 3 i 403 7 (C-2 * ' ) 3 146,2 r*e e ϊ í50hB (Γ.-3 - '), 161,6 i r-g' ) Er (C— /) 3 713 -5 í { ÍC--2) 3 124,5 (C-41 ) (C-3), 148,6 íC—2') 184,0 Í-ÇHO); m/z 461 CM"1"» 11 %) e 217 <100 %)

Exemplo 27 5--(2-Cianofuran-4—i1 )-2-( l-nprmon-2-ii )oxazolg

O a) 2-Bromp~4--furoato de atilo 3~Furoato de etilo (6S® gj 42 mH) dissolvido em cloro-fórmio seca em alumina <3® ml) foi tratado gota a gota com uma solução de bromo (1,= 9 ml; 71 mH) dissolvido em clorofórmio seco {1 © ml). A mistura resultante foi e?n seguida aquecida, em refluxo suave durante 15 h» A mistura arrefecida foi diluída com diclorometano, lavada com solução de carbonato de sódio a 1® % (1 x 5Θ ml) e água (2 x 5® ml), e foi seca (ngSO^) e evaporada. O produto cru foi sujeito a cromatografia sobre sílica eluindo com diclorometa-no / hexano 2®-5® % para dar α composto mencionado em título na forma de um óleo incolor <5,5 g; 6© %} * SH (CDCU5 1,35 (3H, t, J 75® Hz, CH^CH^), 4s3ó (2H5 q,, J 7,,® Hz , CH^CH25? Ó.74 (1H, s, 3-H) s 85©5 (1H, s5 5-H) . b)

Acido 2-bromo-4-furóico 2 - S r o m q - 4 - f u. r o a t o de etilo <4,® g ρ 1.8 f: 2 mmcl) dissolvido em etanol (5® ml) foi tratado com hidróxido de potássio < 153 g| 2753 mmol) em água Í5@ ml) e a mistura foi aquecida a 6® °C durante ®,5 h. 0 etanol foi em seguida evaporado & o resíduo foi dissolvido em -água (2® ml), coberto com acetato de etilo (5® ml) e acidificado atê pH 1,®. A fase orgânica foi lavada com água <>; 1) e com água salgada (xí), e foi seca (MgBO^)

e evaporada para dar 0 composto mencion a. 00 e m titulo na forma de UiTi S Ò1 £ d O cUTi P Γ T D branco (3,® gp 86 %)5 P λ ϊ n 55 °C i n u , iViáX (CHCl^l 3600-24®® e 17Θ0 — i U ÍTi π Μ \ íVi -Π ? „ ÍCUC1-») 6,=/8 ílH, í, s, 3-H) s 85 lí -N~metoKÍ- ÍM—íTi0 L .11 · iróico <1,3 :s g ? 7 3; a 0 VU e í___~ X__... ur cí ucsuL·/ 0 ácido 2-broffiO-4· vida em diclorometanD (2® ml) a 5 e tratado com trxetxiamxna C i j ®7' ml § 7 ,, 7 míl} seguida par cloraformato de atilo (®, 57 ml ? 7,,1 mH) „ A mistura as reacção foi agitada durante ô,,5 horas a 5 *C εem seguida, tratada com trietilamina (1=,39 ml? 1 © mi’!) seguxda por hidrocloreto de WU—d xmst x l—h x d roxi. lamina i y,, /® 05 7,2 mH) e abandonada durante outras 2=,® h. H íTi X S ΐ lavada com água, sílica, eluindo mencionado síti ti. contaminado com

sec com tU 1 D 1®

Mc dí=r reacç n ) 4 ’ O Γοχ diluída CUiii d J. C I e evsp orada» A i cromatogra 1 H tato de stilo 2sl, deu. de um óleo incolor (1,1® de uma impureza não idsnti o 'r uííííO t an o,, fia· sobre o composto gp 7® %) ficada? hexano s

PiS T Ο Γ Tfi -3. S/ j* |·~|Τ|Ι"ί } nu , (CHC1 ) 1630 cííí “ « iiíã;·; Λ',, i nnn 1 ) h ó i rs te r alia *3 n 0*0 C3H, s, NCH^), 3,70 O ΓΧ14 • vl * 5 HU> f 6,,75 ( ih, 3. 3—H) e 7 3 95 C í H 5 s, 5-H), d > 4-Aceti1-2-brofflofurano N~r!e toxi-N-metil-2-far _»iííu ^ furamiua (1,1® g 3 4, /ííirl) em THF ml) a 5 °C sob argon tdx rrat ada com iodeto de me t i1-magnésxo (solução 3 M em éter? 1,86 íTi 15 *_i π iTiH e a mistura de reacçSo foi ag i tada dura-n te 135 h, Foi em seguida ad i c í on ad a cui dadcsamen te solução saturada . de cloreto de amónio até cessar a.

efervescência e a mistura foi exiractada com acetato de atilo, lavada com água salgada ίκί), seca e evaporada. A cromatoqraíia =-Obre sílica. eluindo cg hsjí· ano ; ace tato ε is etila c* « 1 *1» ® * J deu. campos to menc ionado em txtul 0 ( 0,4Θ g r. /$ % } na. f ortna de sólido de cor c reme, ρ = t - Ób C - 70 °C 3 nu , (CHCU) í 080 Cífi 1 ff! ax o *h % uOu .t 1 2, £|. 0 (3H 3 5, CH-,. )s 6, ,80 < 1H, & 3 >· -H) um 8,08 ílH,

Hf e > 4—Ac e t i 1 —2—c .1 an o f ur an c 4*"“f"íce t x 1 *1 d r lj fu f uran0 C 0,36 g s 2,0 mH) foi dissolvido me tilpirrolid on a (2, 5 ml), em segu .ida foi -lhe adicionado ta cuprasa (0,íS g? ti, 1 mM) s a mistura foi aquecida a Ό durante 2,5 h. A mistura de r SECC^O foi a r rafecida, tratada com ácido clorídrico 2 M com agitação vigorosa e extrac-tada com diclorometano, Os extractos orgânicos foram lavados com água <xl> e água salgada íxí), e foram secos e concentrados até um pequeno volume,

Este produto cru, revestido por sílica (0,5 g)„ foi aplicado a uma coluna eluída com he-xana s acetato de etila 3sl» 0 produto requerido foi isolado (0,20 qp 93 %) na forma de um óleo que solidificou ao arrefecer? nu. , ma (CHCl-,) 2230, 1/30 e 1695 csn ‘"Η ( CDClT) 2,48 {3H, s, CH.T / , 7,53 (1H, s, ·5·-Η) e ,23 <1H, s, 5-H ) ;] f ) 4-Bromoaceti 1-2- cíanofurano 4“Acetil“2-cianofurano (0,5Φ q= 3,/ mmol) dissolvido em

1oronstano (14 ml ) a 5 ° € foi tratado com ^ J·"· *j 0 ·|~ ·ί Ί 77 m 1 ?, 55 mmo 1 > sequida por tritlato 7 __ LI&Í L. f imetils ¢7 mlp 55 mmc1) sob uma atmosf era de é. rgon, A mistur cçao fc ii deixada a aquecer até- à temperatu t CÍ CvJtiL^iltW nte du 5 horas e, em seguidas foi tratada com N-bromo-succinimid^ <0,74 α5 4,1 ffimol>*

Após 0?5 h a mistura de rescção foi. d i c1crome tano 5 lavada com água íx2), s eca (MqSCL) e *!· c romstoD. ra T x a sobre síli· ca (sluindo com d ic1arome 2il) do produto ct produziu :o>Tipo-=-to menc ionadc eva po r ad a, A :tan α s hexano 0 XI titulo ~ O _ .~rí=: on a / ϋ ~ *—* 3 i í n ? 3—H) e (0,60 αs /ò %) na forma de um sólido amarelo, p; 2240 e lé90 cm !iU , ( L-HL- í _r

iTi-SK SH (CDC1-) 8,, 40 (1Hs s 5-H) ~Azidoacetii--2-ci an o f u r an o o i

Foi adicionada. irf x d a. 0 x xj (% r, í / g 5 2.1 ô (iuflu IJ a U;<l· solução de 4--bromocet.il -~2~cianofurana (0 5 56 gj 2s6 mmol) num mistura de acetona (5 ml ) e agua C1? 5 « il > a 5 '-'ϋ, A mistura fo agitada durante 1,Θ h? diluída com éter,, lavada com água salgada ΐ5< 1) , seca (MgSO^í s evaporada. 0 produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica (gradiente de eluiçaos 2s 1 até 3,5; a dxcioroaietano ; hexano} para dar o composto mencionado em titulo í A Ti n „ OCi “/ ··. » tj ·~ι K~r y »| K~e ·-* /« t p nu , (UHC1—) mâx 3 Λ.Λ. ~tvJ r. 2120 e 170Q cni F\, , (CDCl—} 4r h 3 "7w £ |. ‘ L.! j ; t",0 —* 5 wfíí-, * « r r. -Jw \1H, s, 5—H)« 2—H) V Ji

h) 4—Atiixnuau.eti i -2--0 xanu l ursno β mH) foi

4--Azidoacetl1-Z-cianofuranD <5 ml) e ácido clorídrico 1 N {3,4 ml), Esta solução foi sujeita a hidrogenação utilizando paládio a 1Θ % sobre carbono <θ, Θ5 g) como cataiizador durante 5 minutos» 0 cataiizadoe foi removido sobre uma almofada de celits e o filtrado foi lavado com acetato de etilo e evaporada para dar o produto requerido (0,26 qp 9Θ %)* fcf, 60 < nu .. (KBí -) 2200 s 1 A9ã) ma K Do0) 4 3 48 í 2H? s? C! <íh3 s, 5- -H) £ i) N-C2- U n-2-(2—c ianof ui 70 (1H, ó~ í~\ ) ianofuran-4-il)eti13manamida

Fez-se reagir 4-aminoacetil-2--cianof urano (0,36 gp 2?0 iTííTjqI ) para dar a monamida mencionada em título (0,28 a;; 29 %) utilizando o método qerals

nu , (Rtír; iTiáK 2240,, 17 / «ui 5 1 /&%& l wò: OH) 227 nm ΐ h 2 O ’ n? J 7 U e i. o-i-v.·1 C fil o inâK í CD-,.005 0?9d (3H5 d ? d» és5 Hz r, 1 4~r í^.) s 2,15 í -SH s s j- í ' —Η*-, 5,85 C 1H, ; "ZZr it 2-H), 7, 70 ( cm, s, 5''-H>; 6'p (CD_.OD) 1 *? TJ J·-' ÍC-ITU 19,1 *T*T jTí (C-9) , 41 ,7 (C—8' >, 43=,7 (C—4

000} S 0 Hz 5 17--H-,) 3 1 ?21 (3H= s5 15—hU) =, 4,48 <2H, s. U~Í2) ,, 56,/ (C~10>5 —1 *J JL, \ =— J. j- {—: =: ·—- C L“ X O ) =, í T-«- =, ‘9 V O" / =, -t_7 ,= / |_= """ /" ) r: / .L õ (C--Í3) ? 76,2 <C~5)? 111,3 <C=N)5 120,4 ÍC-3* ' ) ? 121,4 (C-2), 127,4 í 0-4 * > 5 i r>a 3. g s*n / r'- n' ' > 5 153=,2 ( l;-5 ' ' >, 1 ‘0-5 3 6 C“ 3), 169 ? 8 í C- 1 } 1 *7*0 q 3 í p! — 7' * > S m / z. (FAB 3- NOBA/ Na) 4v9 (HNa+, 11 %}, 1 / é> \ 1 'iV-i ) 5 154 (100) i ) trimeti Isi1i1 oxi ) manamida

Ei -_í

Uma eoluçã sob árqon foi da sionairiida C©52é q = 0,55 mmol) tratada sequencialmente com uma em )Hh seco csu-an t idade catalítica de dimsti lansinopiridina trif X 1 eUíiXnSi v? , h'2. íTí 1 ζ 4,4 mmol) e cloreto de trimeiilsililo (€),,42 ml mmo1) e a mistura de r 'SfciL-ip -ri&LJ i OX agi taúa durante : 2 ^ h» Π·=. sé-1 idos precipi- tados foram separados por f i11 raçSo e o fil tr ado foi evaporado, 0 resíduo foi C f~ DIFi-S tDQ r a τ ao o numa coluna ii© S-i lio a. (10· g) eluindo com ace tato do ©tilo a 4Φ % / hexa.no pa ra dar a monamida meneio- nada em titulo (0,34 q; BS %>s

ò‘j^ (CDCl-y) 0 == ©7 atê €)=,23 (27H, m 5 meti los de sililo). Q, ΟΛ5 / -· 5 / v » 3H, d« /3 Θ Hz 5 17-H3)5 í 5 20 (3H 5 d s <ΐ h 5 0 Η Z , , 14-H^) »^r 3 2.20 (3H, ss 15-H^), 4 5 56 i 2H 3 d =, J 4,7 Hz3 1 *-H7) 3 5,75 Í1H, s tj 2*“H ΐ Ί A - —εχ ; i u jL «-J \ J. Π ς t n J 4 5 7 Hz, NH>, 7=,48 ( 1H, s. 3' -H) K U η ·ύ·ί1: V i t ! t| Π3 κ “H) r.

k ) 5-( 2-Cianof uran--4-i 1) -2---( 1-nor-s, > -trimetilsi I i loKimon—z—i 1} o a zols

Uma solução do oxazole {012 q p 0 518 fflniO 1) em THF <4 ml) e água <i ml) foi tratada com ácido clorídrico 5 N (2 gotas) á temperatura ambiente com agitaçSo i sob árgon durante 4 minutos» A rsacçlo foi em ssquida extinta com solução de hidi OQS“ nocarbanato de sódio e água e a fa se orgânica tai lavada com é.q ua sa1g ada , ssc a <Mg80 a) e eva oorsd-3 = 0 resíduo foi sujeito a uma cromatografia em colun a sobre s-í 1 i ca (2=,5 g) < aluindo com met anal a / , o % / diclarometano p ara dar o oxasole mencionado em título (0673 çs; 90 %) na forma, de uma espuma, brancas nu , (CHC1_.) 2230 e 16b5 cm HSÔ.K ·.;> -1 1 ambd a .. (t tOH) max 284 nm (€ 24 .*>00 m ' ' 'l » * :* 8,, (CD_.0D) 0 - 94 H 3 5 C 3H 5 d s J_ / 5 0 Hz, 17-H^ )s 1,20 í 3’rí.. d, J 6,5 Hz ,, 14-H-) ? 2,28 ( 3H« ·=·» 15-H \ 6522 (ÍH ? 5, 2-~H>5 7,33 <1Hs, 4 ' -H ) , 7 - í Ί M n . 5 ·-> • -η ) e 8 5 23 íÍH, s, 5'J-H)p (CD^OD) Lí -Ji i 1 , 3 ( C—1/)5 18,8 (0-15/, 19,3 CC-U 32,0 (C~9)5 40,7 (C-B) 3 42, 8 (C~i2) 3 4.j£ 3 í 4 / 3 Cv < U— í &) , 60,3 t C —.1 j. 1 ) » Quí 3 M* (C—16), 69,0 (C—6), é (C--7) ,, 70,7 ÍC- 1 "< ·· ? 75 -* 4 í C-5), 11β,7 (Ç=N >, 11; (iz. / , 11 6, cs < L.· 2 ’ ) j* I 1 í p vJ ÍC-3' ’’ ) , 124,1 (C-4*), 12 (C~4">, 141,8 (C O } 3 144, 0 (Π—5r ' ), 147,2 (C-2' ? 161,8 (0-5')p m/z 458 ÍM+ 3 e 2 14 <100 %) (Encontrado? 58,2041. C^âH^N^07 Γ ©quer 458, 2@53), bb „ 9 114

" . . —. — — *? -- Γ"; ;***, LKteMSiU ίΟ £-·ό ’-—· (2-MetoK i f ormimidoi 1 furan-4-i1) -2- (1—norffion~2-i 1 ) L..: X .¾ ::l 010 A monamida LExemplo 27(1)3 í 0 = 094 q5 0,2 mmol ciclizada de acordo cofi} o máto do geral» 0 oxazole menc ionai toi em título foi o produto ma is importante (0?Θ45 q q 46 %) Co c ianofu— raniloKâials (Exemplo 27) foi também isolado C Θ, θ 1 g? 16 %) p nu. , í CHC1- > 1&6Θ cm » max

iQ& i .'SB m lambda .. CEtOH) 240 nm (€ 15 900) max m ΞΦ 900) 5'^ (CD-rOU) Θ, 95 C 3H 5 d, J / , Θ Hz, 1 /-Η-,) 3,89 (3H = 6,22 (1H, s s 2-H) , /,20 ÍIH, a. T 4 ' H\ ΓΊ / "7 5 * 5 34 ί ϊ H, e 8 , 08 ( 1H, s, 5"' '' — H > 5 C CD_, OD) Λ X -p» .« -»l *5 O 1 w* -17) ? 1.9r.8 <C- ·» Ί ' i v-s / q 20,4 (U—14), .O *: / / t| 41,7 iC—8>, 43,8 (C-12), 4-3«9 (0—4) 2 -J·-* 2 ^ (OCR-,), 56,9 íC-10), 61,3 (C-1 i ) , -66 ,4 (L--16) , /€>,, 1 (0-6), 70,1 ÍC-7), 71,7 (C-13), "7/ Λ / p ET \ / O ? 4 K L.-—U } 5 11€> / r·*_**r * * \ Λ U* 'm1 / JJ -§?"? Λ f Γ··—Ό S X X *—1 ç s XI-/ X- / fj ίία,Θ (C--2' ' 5 , X A.-T 3 A. \ U **7 142 (C-51'), 1 x|· g x ί 0"” ò ) = 147,6 í C—2'' > , 149,6 <C—41' > s 161 í C=N) e 162 5 5 C C-5 *)p m/z 4r" ÍH ‘ ? 17«3 %) & (246 31 j C^HTaN^0s i~·— · i. Q reque

Lfcncuntradus τ Ju

~=o

Exemplo -Mel iixuran ίΰΓΰιαη muBzoie a) 4—fleti 1 furano—v—carbaldeids acetal dietí 1 ico 2-BromoTurtLtra seco foi adicionado gota a qcrcs & hexanoss 'Z'5 ml; -51 mmol > a -/0 °C com agitaçSo i / 3 4 g ρ -Sft? iíilv*í) κι» l Hh a n-butil-lítio <1,26 M em i-ob ârqon r. ftpàs 0 , o h a —70 °l; foi adicionado iodeto de meti lo (2 s 5 ml; 40 mmol) e a misturai de reacçao -foi deixada aquece; 235 h„ . í-S' i-~cC ÇaO fo i e HC sequ . X CÍ 5. repartida 0 água s-a Iqa da í 50 ml) 0 a. f a. a 0 1 com ègu a sa 1 ga :dS rt. SHfCw. (H« ’ .1-5. sobr s síl XC a (d i clarometana r|*·* Í do n for ΐΐιΒ. de um líquido ceiato de etilo <160 ml) a Toi separada e lavada vaporada. Uma cromatogra s1) deu o produto requerido mareia clara (4 gj 69 %) contaminado com aprox ma impurasa não identificadas i cor 5-10 % (rmn) por Ή (CDC1-) inter alia t, J 7 S μ·?) * 3 * »£· / 5 2 ? @2 í 1H, Sr 5 Ò « -54 E1H, gado) ? 5-H3; (3H,, s) . 3,64 (4HS qs J755Hs). 5S54 Í1H, s (alargado), 3-H1 e 7.23 l 1H 5 s (alargado), 5~Hj m/2 184 (M\ 7 %) e 111 (ίβθ) b) Ácido 4 -íbs til fu ré i c o 4'--riB t _l X furfural'acetal dietílico (4 g? 22 mM> dissolvi— tio sm ètei r dietí1 ico (30 ml) foi tratado com ácido clor ídrico 2 N <16 ml) s agitado â t em pe r a. tu r a ambiente durante duas horas, A mistura de reacçso foi diluída com éter e lavada consecutivamente com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada e em seguida foi concentrada. &H (Et.-,Ο) intsr alia 7,12 (1H, s, 3-H), 7,6β (1H, s, 5-H) e V,66 C1H, s, CHO).

Este aldeído, num pequeno volume da éter dietílico, foi adicionado a uma solução de Toliens contendo nitrato de prata (7,6 Q5 44 mmol> em égua (75 ml) + hidróxido de sódio (7,6 g) em água (75 g> com amónia concentrada («3,88 g/ωΐ) adicionado até a solução obtida clarear e a mistura resultante foi agitada num frasco rolhado durante 3,Θ h nas condições ambientais. ft- mistura de reacção foi em seguida filtrada sobre uma. almofada de celite, o filtrado foi diluído em éter s foi adicionada ácido sulfúrico a 3© % até pH 2,Θ„ A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extractada x2 com éter. Os extractos orgânicos combinados foram lavados x2 com água salgada, secos CMgSCt,} e evaporados para dar o composto mencionado em título (2,0 g 5 74 %5 na. forma de um sólido, nu„, (CHClTi 36Θ0-24Θ0, 169Θ e 16Θ0 cm"1. SH «CDCW> inter alia 2,Θ8 C3H, s, CH^>, 7,25 UH, s, 3-H) , 7,48 (1H, s, 5-H) e 9,69 <1H, s, trocas com Lf-,0, C02H>5 m/z 126 <M+, 10Θ %). c) 2-Bromoace t il "4-sTse t i 1 f urano 0 ácido 4—metilfuróico (2,09 gg 16,6 mM) dissolvido em diclorometano seco sob árgon foi tratado gota a gota com cloreto de oxalilo (1,59 ml 5 18,2 mM) seguido por dimeti 1 forma.mida (2 gotas) e reacção foi deixada durante 1,5 h em condições

ambientais, pica x2 com A solução resultante foi evaporada e tornada azsotró-benzeno seco» Este cloreto de ácido dissolvido em dic.lorometa.no (ca. 2® ml) adicionado qota _ ΪΓ tò rsacçSo foi abandonada durante Θ,5 h» gota a uma í mistura de nu. . (filme) má κ 3. fcifcí \ « s=.) 5 1άΰθ e — 1 ÍÒ00 Cffl ~„ icxonado ácido bromídrico conc entrado A mistura foi diluída com éter e água paradas e a fa .se orgânica foi 1avada í i y ml) ii as fcs5«s furam com água., hidrogenocarbonato de sódio aquoso e água salgada, seca <MgSQ4) e evaporada»

sobre sílica í5ã g? d iclorometano) e o composto men ci onado em titulo foi isolado na forma de um óleo móvel (2,12 gκ 64 %> contamxnado com ca« 15 % de composto de cioroaceti lo 5 •I

nu , < uHCl_) max o .5^ CCDCi-J CH^Br CH^Cl) *3w -1.11 do)« b-H3 „ 1 6/0 e lò6« cr» 2,08 (3HS s5 CH^>, 4,28 e 4,54 (2H, 2s, 7..24 (1H5 s, 3—H) e 7,49 Eli-i, s (perturba- d ) 4-Az idoaceti 1—4·—meti 1 ftirano

-5„ ó mo I roi adicionada azida da e. uma solução arrefecida tetramet.il em qe1o de tiiTurano g5 3,-5 m!i> em dieiorometano

•guanidinio , 58 g;; 4—bromoaceti1—4“-me— 25 ml) sob árgon„ A i da em vo1ume sílica (20 g) to men c i on ad o mistura de reacção foi agitada durante í 3 5 h, redu: e foi sujeita a uma cromatogra.fia em coluna sobre eluindo com hexano s acetato de etilo 2sl= 0 com doí

í ia sin título foi isolado na forma de um sólido amarelo pálido de baío ponto ds fusão (0,53 q? 9ò %) s

nu. j . <CHC1. fll -5 H 21 , 1 όνβ s 16@tí -~:t ‘-‘H ' 3 7 , 25 í Ί H =. s η 3—H > e 10 C óH „ *3 UH. 0 7 r. 52 Γ 1 CT eto de 2-amino. άϊ, f7| etil Turano ) e a es-ta sol· .C D 1 r*f ( h III1 3 .O s. i % em ÍS d e um a almof Cperturbado)o-H3n .“*,r t r. t * C0s4v gg 3 = © mrl> foi dissolvido era ΊΊ-IF í2© ml) e a esta solução foram adicionados á.qua u ffiiTiOi ) o A mxs-tura toi em carbono (Θ31 g) durante 10 i de cslite b o filtrado foi lavado com acetato de etilo e evaporada para dar o produto requerido (0=5 g = 95 %>g nu ΓΠ £5 K ÔH <Ώ20) (li H „ s, 3—H) 1660 e 1480 cm C1H? s I %) e 443 (2H 5 : 5~H > g- PU \ :-íi / i: m/ii 13V (H‘? f -5 N-C2-Qko-2- (4—me ti 1 f uran-2-i 1) eti 1 jínonamida F ez-se reagir hidrocloret o de 2-sminoacetil-4- meti 1fu— ano < 0j 48 gg 2,3 mmol) para dar a morr aro i da roencionad a em ! título 0;,44 Π p 41 %) utilizando o método geral § )

nu CKBr) 1665 = Íó35 e 159b cm I -f:U Π ò d $. , (htOH) 222 um \ 17 0Θ 0) 5 2/8 í hTi ( f ma >í ' m m 14 800) í * <CD H ,00) 0,95 (3H, d ? J / , 0 Hz, 17—) , 1,2@ í TU *“·** * ? CL J 6,5 Hz , 14-H-,), 2,1Θ \ ΛΪΊ ? s , furan D CHT) , 2,16 l 3H ς <:;r _ 15-HU) , 4,50 (2H„ - s? 1 3 —14 ) p 5,88 í. 1H, s, 2-H) , -y ,28

'·. i H 5 S 5 *C (C~15)3 C—12), 3"-H) € íCD^QD) 9

O ς O K L·· “ i 4· ) ÍC-163, 70,0 (U-ó), /0,7 (C- ~7) = 71 ,6 <C-1 3) , /6 12Θ,6 í ( >-2) , 121,3 (0-3''>, 124,4 (C-4), 145,8 Í 0=Γ *7 / -“7: * % 8 * wv»! «5 f i O <jL* í ji as SlOt Ou em titulo (0,25 q§ 60 %’ 7 j5B (1H , s, 5' ' ~H3 \ 9,3 í fursno ÇH-j.) 3 33 5 fe5 í i.J-9 í 5 41, 56- h 9 (0-10), 2,2 (0—17)3 19,0 (C-S), 43,7 (C-4 e >1,2 (0-11), 66 b 3

152,3 ÍC-3), m/z 465 CM‘, 22 NO

° (C-2), 169,8 (C-l) 221 (100) [v? A A (Encontrados Ff L_,H-rJyUn requer n 46o = .^-56-5) ,£,*% Ά-Α- O- * q: 5—(4—Meti1fursn· .·***_z i % _i -j normQn-2-i1)οκ a z α 1e

nu , (.GhL-l_i i sTiSK t· 1ambd a , (EtOH) mâK

1655 e lh85 cm ”, 3 nit! í£ 7 150) e 310 ! Siíl ( ξ- m L u jlXJ 22 9ΘΘ)s S',. (CD-yOu) fâ 19b ( 3H b d 9 _ H %.> * ’ ' ·-= tís J é , 5 Hz j 14~H-), 2 s €>8 í 3H, s, f urano CH_) , -H) 3 6 5 o / í ÍHu s: ' s, 5 * 1 —H)s c <C-Í5> lái 1 m/ .), ò922 UH, — {~t 4 * —H) s 7,3é> (1H, < CD-.OD) 9,5 ( fU! 2€i 9 3 (C— 14) 43 9 9 (04), ST / i wW a ' 7Θ 9 ® ( Oè ) 9 7β ? 7 ;--3' ' } , 113,3 CC-2) Ϊ-5'*), 144 5 0 < C-2" í (C-5')s L 44/ \H 5 24 % f i 203 (10Θ), (bncontradc

·, O -H) <3H, ( 3H 5 CC-9)5 4í 36 CC—8)? 43?7 (L'~ 10) j ò 1 ? 3 (C~ II), hés ? 4 71 3 7' 1, ò í C—13 5 3 7ó 3 4 (C~5) 122,7 íC~4r>3 123=3 (C-4'"), i Jx.cL / i Γ1-""? *í "f ^ { p«,‘/ * 'f Λ ~T*t q / 5.-· ·„.* í a X *t 7 q tj \ iv 4. rt „ 44732254„ C^H^NCU requer M 447,2257). Exemplo 50 5* - C 4-H idri Uma s QlU.l il)ox azole- CE K e ir· ρ 11 :OÍ tr 'atada com bo :emper tó i_U. r w. amhi en ti mistura toi revestida po " ' 4-Hxdrdί-iimeti 1 f ur-2—iI ) —5— (1 -nermon—2—i 1 JQKazoIs CâilO p cí. Γ a di r sílica >rmi 1 fur an~ 2~i 1} -2-C í~no rman-2- Λ r. 1 4 m mo 1 ) e ilf meta n d 1 (5 ml) sótí o C 09© 31 rs p 0 « -T —r *i \ ·. •íò mma 1 j ê. íoS 1 5 ΙΠ inu tos 9 _c_z í UI =>rl 4 : ut ,L cionado i-5.r* -5. S>í tingui r a r ea.cc Id e a {***** ·. v q 2 9) B foi âpl í d -S d -5 a uma flset •S no a 2 “10 % em dic lorome— em t í tu lo ( 0 n 0Q n O O “/ ) %

nu , (CHC1_) 34θβ e 16¾¾ cm „ ma. a lambda , (EtOH) 308 ηíti (€ 23 310) ίΰ-~; ;ΐ ίϊΐ 5η (CD^uD) Θ,95 ί3Η5 d, J 7,0 Ηζ, d J 6,5 Ηζ , 14"~Η?) -UH.-jLfH) 6 5 '2 U s, 4”-Η > < 1Η 6η (CD^OD) ί 1Η,, , 2—Η ) , θ 7,, 55 < 1Η , s·, 1 ~ ? ρ_*| y \ 6,/3 (1Η,, <3Η, s, 15-Η-,) \ 4 -J 5 X j 20 (3H 5 4 5 51 ί 9U \ Λ.2 2 5 S3 -T -- - 1 i *1 / yv *-T8 1 £ *.**'4*5 - Γζ (c -14) , : (C-4 ) , 56,4 / 0 :: 0

í~ÇK,OH>? 56 , 9 CC-10}3 61,3 (C-11) 66 ij 4 t ϋ-16) ij (C-6)? 7Θ?7 £ 07), /1,6 £ U~13 >, 76,4 <C-5 *J ? 1Θ8 C C-3 *'), 113,3 (02), 123,1 (C-4')5 129,2 <C-4' .* \ 141 £05'')5 *| f: "Γ L·. { ^ f ' ), 145,2 £0-3) 5 149,5 í C-2 * ) ϊο2,2 π_-ο )= ιπ / ζ 463 (Η - 21 Ρ; %} w 219 ( ί @0) 3 c Encon t r*~lQD u nsauer li 463,2206). ri -

U ϊ τ ν

J&QQB HlOioQXCOS A sctividade dos derivados normonii dos Exemplos contra bactérias que sSo importantes nas doenças de sares humanos S Γ X 3. toi ensaiada m vitro utilis ando d 11uiçSe 3 &?ϊΕΪ sé ri Cãfjl ágar n u. t r i en t e c o m sangue de cavalo achoco1atado a 5 %„ Os ΜI Cs foram d e t e r m i n a d o s depois de i ncubação durante 18 h a 37 °c e mos trasn“ •se na Tabela, iliçs {uo/ml) contra__________Bactérias___de. i i I F xemo lo N2 .....- i 3 ilrTjan i smn i í 4 i i 1 | | i ί 1 1 ! ! 2 l í 3 ί i=r I -i j 7 j 8 ! i í j 9 ! 11*0 \ i i ~r I k i i i ! T~ i H« influenzaa Gi 14 I 8 ! i 3 0?25) ? - 1 4 i i ! ! ! I 1 I i i rl i ί ! 1 f i B. catarral is 15©2 j 4 i o í-j 3 ! * 0,251 / /1 j 1 1 1 ΙΘ,ο 1 i ! } 3 í 1 Í I 1 i ! s ! ! h 1 í i i i i h t r eo „ d voei enes CN í 0! Θ „ 5 t sd 1 I 1 1' j#?5j#35 {β525 |0, 751 - ϊ í _L Ϊ | 1 t ί j r l i i i i Btreo„ oneumon i aePU 7 ! Θ„ 2¾ 1 4 ί f 1 — j ] 1 0-2510,5 10 H 5 ........ i 1 ! ? ? ! í ! Í \ i ) i ? Ί Ϊ Staph.aureus Oxford] 1 { 8 i -~Tt ! é | i i í .V 1 1 10,5 10,5 1 i 1 1 í i 1 5 5 1 1

i 1 i j E· xemolo NS - —5 [Organismo *___,___ , 1 1 i 11 1 ........... ............1 .... ! i (13 s ! 14 # 1 1 f 15 |lê i } 17 ! 5 1 5 lo i \ 4 C? 1 1 ^ 1 > 1 20 j ! í 1 1 i 1H, influenzae Ui 10,25! i ·, i h j “ 1 j \ i \ l 3 |Θ,ζ i ;i 1 1 i i i |0,5 ! Ί · i \ 16 j \ 1 j tí„ catarral is 1502 j — ) 1____]_!_ i i 4 i £ i I 4 f f 8 j 4 s i j 4 i 1 i 1 i ! 2 , ! 64 ] ! I t t 1 íStreo»ovoaenes CN1©\ - \ L. . _i_S_ % 1 -i k ! i í í j 1 4 | 1 i I 1 1 l I ! i ? •~5 "T ' ~ 1 1 1 ! 1 ............Ϊ 1 64 | ! i t 1 í j Birep» pneumoniaePU71 i j j_1_L_ i 1 1 f 3 l 3 1 t l s ! i ~ i 1 j 0 5 25 t j ! í ] 2 1 i \ j 1281 i í |Staph*aursus Oxfor~dj 2 I i ? ? i í 1 i A ! •-J \ 1 f } \ í 1 ‘7 ! 1 t { i 2 t í ·—í l ·*· I r 3 j '*· 1 ' C) | Λ._I Η1L 'zl· ( U€3 /ml / -Ui I l.i’ cá Bac UríF á.cá':s Hu.fnan an o·» • Oraanismo tKsmqlo NB ^ | t__ I vt; j 24 l ·”£ΠΓ 26 *7“/ 28 2V 1 -50 | H« inf1ueneas Qi Λ t*· <á 5 O ié 4 1Θ. 5 f ·* 2 2 - 4 | 1 I O ,j 5 B> c a t a r r a 1 i s i 5€>2 P ~~l i R I {Λ A'" - \ 3 1 2 2 8 4 1 o | a-| Strep„pyoqenes CMi 0 0 ? 5 j 8 1 4 ] í 1 1 í - l 2 ! 1 | Strep = pneumoni aePU7 | .Wr i i _J ........... 0,13 0 f. 5 16- 2 j 1 ! S taoh·,aursus Oxford L........ .. - ! 8 ! 64 í _i 2 )05P j 2 Ϊ 1 - í 6 l ‘7* **“ 1 **“ !

Claims (1)

1. 4 - "<r i/

   Hfc. IVí Hui CAuOfcS =

   nas quais K" 1 íquais du diferentes e cada um deles escolhido entre hidroqénio, halogéneo, alquiloíC. ,), arilo, - . J . I 2—Q aralquilo, heterociclilo. a 1 coxi 1 o(C, } , hidroxilo, carboxi 1 o e x o - seus sais, alcoxi)carbonilo, carbamoílo, mono ou di-al- X wf quil íCj_^learbamoílo,, sulfamoílo, mono ou di-alquil<C|_£>sulfa-moílo, ciano, nitro, amino, mono ou di~alqu.il <C1_£.)amino, acila mino, ureído. alcoxi <C car bon i 1 amino 5 * W alcoxi(i;, * )imino. j. ~~a alqu.i 1 tio(Ch) , y

   ari1tio5 loCC., .. ) I~c3 a1canossu1f in i1o(C i e s r i I su. 1 f on i 1 o s ilsulfinilo, a1canossu1foni -

   hidrogénio ou um grupo de proteccSo de hidroxilo, com um composto de fórmula (Iv)s M®

   na quais rd é definido- c OtifO anteriormente em relação a fórmula Cl > « M"r é um catiSo me tá ϊico3 s R' e um grupo gue estabiliza O s.n i -50 qu.i & será elimin ado espontaneamente < rom um grupo (s-hidro;-; ilo para. produzir uma olefinap e,, quando necessário de hidrojíilo. Λ fórmula 2ã« ~ Processo para I), como definido ant preparação de um composto iormente na reivindicação 1¾

   (VII) n »-.fO na qual K é d & f inido am I0 r X O? *H0fl tfef feíils 1* 01 a.*™ a.i_2 â. fórmula 1 ( 1 } ^ £? £ „ e 7S-So iquais ou. ditοι™0pItos· 0 cada um Úf3 1 00 0 hidrogénio ou um grupo de protecçSo de hidrófilos er, quando necessário* a remoção de quaisquer grupos- de protecçSo d e h x d r o « x I o - Pruuesso de & cordo com a rei vind ica C§iO Xf ç c a · rac- teriçado par a c xc 1 x z ésç ao ss r efectuada utilizando u.íTí ctgsí ^ .... 11 Ctef de cloração* um a n i d r i d o c a r b o κ i1i co, uma an i d r i do cn x s to ou um cloreto de ácido» 4ã» ~ Processo para a preparação de um composto de "órmula (I), como definido anteriormente na reivindicação 1» caracterizado por compreender o tratamento de um composto de fórmula (VIII)s +.

   : difer sn liss e cada ui is O H- 0 hidrO;·; ; ΐ l q q RC' £ Ύ é um grupo — 1 na quax /~ definida separávels hidrogénio ou tun grupo de prott como anteriormente na reivindicação com uma base fortej e 5 quando nscessé.rií hidraxilOo remoção de qualousr gruoo de orotecçã.o de •3:â« — Processo de acordo com a reivindicação 4? csrac-tericada por V' ser ari!su 1 foni Ios 6â„ ~ Processo de acordo com a reivindicação 4 oi reivindicação 5, caractsrisado por a base forte ser 1 ,,S--diazabi-c i c I o í" 5.4. Θ11 u.ndec -7-eno ou. 1,5~d i a z obic i c 1 o E 4 * 3.0 3 non-5-eno. Processo para a preparação de um composto de •f ó r mu I a (V11 ϊ Ϊ s <

   na qual Z”f Z~ s T ^z-'é.U iguais ou diTerentes s c a*J a ui deles é um grupo de protecção ÚB hi droKi lo,> _.Q . , , . H & de Íluluu 0 o u an t e r .x o rmen te na reivindicação 1 & V B um cj ru po separávelp ca rac te r i z. ad o po r compr eender o tratamento de um composto de fórmula. (1X5 s na qual Z~3 Z"~ e são iguais ou diferentes e cada um deles- é hidrogénio ou um grupo de protecção ie hidroxilo e Y é definido como anteriormente na reivindicação lõ_ com um composto de fórmula <K)s (X ) RuCHO na qual Ru é definido como anteriormente na reivindicação 1,

   $ '* *

   ou uni seu análogo correspondente esa que a função aldeído do composto de fórmula <IX> é mascarada* sob condições de desidratação, de acor do com •5 f -eiv indicaçã [o / ç car ac— Utí des idrata _r.r „ PT com preender "SiTf iz\ uti 1 x*“ a em combin — —-ti- - om tetr p 1 rjr* eto CIC' 5 Π a pr esença de tri etilamir r a ^ r-v .-t- ; eZS i~ P f i áo de um campo sto d-O snzado por ação de t φβ. „ — Processe fórmula íl) como definido anteriormente na reivindicação 1 caracterizado por compreender o tratamento de· um composto de fórmula <ΧΙΙΪ!

   (XII) uud 1 R é definido como anteri ormen te na reivindicação 1 s 1±, X *** Cl i~~[ iguais dlí d x i* er entes e- cada um deles é hidrogénio ou grupo de protecçiio de hidroxil O ·-: sob condições eficazes para a dupla ligação carbono-carbono do composto isomerxiaçáo da. fórmula (XII)„ -Vt - - .->S · xV f. p \ - i e?s» - Precesso ds acordo com qualquer uma das reiv in- d i ε: aç oi-33 1 -5. V r. w.Γ cíl» id; pC:t ΰ1νΐ pí CT/f1Jΐ«·.ΓCvT um C Ofii pOS uo de Q f _ i fórmula ( I) na qu 5x R e uifí grupo de lOrsttAla (a) e K~ Λ i— ~ —| y- — gé~ niQs | i Λ ^ Processo de acordo com qualquer uma das reiv in~ dicaçSss 1 a 9, caracter.izs.do oor se preparar um composto de fórmula ( ϊ) na qu :âl R° é um grupo de fórmula (b5 s R1 e R'“' sao cada um deles hidrogénic 2ã« ““ Processo de acordo < C QíT: qualquer uma das reivin dicaçSes 1 a 9« carac barizedo por s·© p rsparar U.sTs COnspO 5 to d fórmula (!) na q uai R1 e R~ são cada um deles hi drogénio 1 3a a — Processo de acordo com qualquer uma das reivin .1. c:-.ç oes 1 a 9, carac terizado por -s-e Pr eparar um dOS CDliípO s to d fórmula (I) ^•eci ix i n 1ces1« 2- (1 “"normon -o-ii Am .Lm ) -5- < 3—f en i 1 ia.oxs.za I _cr_ il)UKãZQ1 e 5 l=f i 1) -5— (3-meti 11 icf sn i 1 i sc κ -a s c i-normon- -me til sul f o.n i 1 f eni X isoxasal- 5—i 1) oxazole ; -0-1iíQKSZQlB? ( i-normon- (3~~br oíirj" \.r soxasolil )-2-( l-narcnan-2-il íoxazales -metaxi- 2-íl-normon-2-il)-5~ 'iSOKSZDi i 1 ?OX3HOle s -noríTion-v-i j.} »apropil-o- 'iSDsfiZu 1 i ) κ s z a I £?; -t- bu til ~5·- i só ι οί i 1 )--2--( 1— normon—2~il )oxa2ole; 1 K iBO1c d. i i.soκe.zo]

   • ί 1 -norínon-2-i I) -a-· (P-stoxicarhoni 1 -S-isoxasol i 1) oxaso 1 e rt 2'" 1ιΟΓiiiDí 2“ X 1 J "-5— K ό“ TΟΓΓΑΧ I “D~lSi3KS2'i-íi X l ) υΚΒ,έ,υ 2—( l-normon-v-lI}— ό-(3—hidronimístil-tí—iso^asolil /axazola: 2" C1 -nαrmon - 2-i 1 )--5-- C,i~pirrol idin-í-iI-S-isoxazoI i 1) oxazolε ρ -(2-furil)-2-(l-narmon-Z-ilíCMaxDlGr g... (a - b r d m d - 2 - f u r i 1) --2-- (nDrmDn--2~i I) oxazo is s • (λ-furi1)-2-(1—normon—2~i1)οκβεαίε 5r-(5--rfiSti].-2—furii )-2-( l-normon-Z—il ioxazols; 3-(tj-msioxxcarboniI-2-f uri 1) -2-í 1 -normon-2-i I) oxazo 1 e -(5-hidroKÍmeti1-2-furil)—2—íl-normon-2-il)oxasoles (5—carboxilato—2—furil)—2—(1— norsiort-2—.11 Joxazole sádicos 5-(5-carboxiamidD—2-furi1)-2-(1-norman-2-i1)oxazoIe s 5-< S—metoxx f ormimidoi.1—2-furi 1)-2-í1-normon-2-iI)oxazo1ei 5-í2„5~dimetil--3-—furil )-2-( i-norman-Z-il )oxazole5 s— í4—ciano-2—furil) — v— (1-·nor/non— 2—il )oxazols; • (P-ciano-2-furi1 -normon—2~x i s oxazms s 5- < 4~f orffli 1 —2—turi 1) ~2~ C í —normon—2--i 1> oh3.2aIe s 1 ,'Ν ΐ$" §? Ό ·.

   C2-cianofuran-4-i1)-2-ίl-normon-2-i1)oxasols 5-(2“metDKiformimidoilfuran“4“il)-2-(l-normon-2-il>ακ 5—\4-ffi0tilfuran-2~.il )-2-( 1—normon-2-il 5oxazDls? e d-(4-hidrDKÍmatilfur~2-il)-2-(Í-normon-2-ί1loKazoli 14ã* — Processa para. a preparação de unia composição farmacêutica ou veterinária;, caracterizado por compreender a -s mistura de um composto de fórmula. I como definido anteriorntsnts na reivindicação 1 cQnjuntsmstvcs com um açjencs de suports ou sKc.ip.isnte farmacêutica ou veterinariamente aceitável» Lisbo de Rbril lie 1 Vvd

   «UA VICTOR C0ROSN, 10-A, 1/ 1200 Liese*