JPH06166688A - カルバペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】グラム陽性菌、陰性菌に対し幅広く優れた抗菌
活性を有し、腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対して安定
なカルバペネム化合物の提供。 【構成】式（Ｉ）で表されるカルバペネム化合物または
その塩、その製造方法ならびに当該カルバペネム化合物
またはその塩を含有する抗菌組成物。 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい（Ｃ_1-4）アルキル
基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよいカルボ
キシル基を、Ｒ^aはハロゲンまたはそれぞれ置換されて
いてもよいヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基も
しくは（Ｃ_1-6）ア ルキル基を、Ｒ^bは水素原子または
それぞれ置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル基、
アシル基、カルバモイル基もしくはカルバミミドイル基
を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規カルバペネム化合物またはその塩、製造法および
抗菌組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまでチエナマイシンに代表されるカ
ルバペネム系抗生物質については多数の報告がある〔例
えば、Ｒobert B Morin, Marvin Gorman "ケミストリー
アンド バイオロジー オブ β−ラクタム アンテ
ィバイオティックス(Chemistryand Biology of β-Lact
am Antibiotics)" ２巻２２７頁 (Academic Press In
c.) (1982)〕。三環性カルバペネム化合物としてはテト
ラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters) ２２巻５
０２７頁（１９８１年）に次式で示されるような化合物
が報告されている。

【化４】 一方これと異なる構造の多環性カルバペネムも報告され
ている（特開平３−１６７１８７号、特開平４−１７８
３８９号）。しかしながら、特開平３−１６７１８７号
においてはカルバペネム核の１，２−位で縮合している
環としてシクロヘキサンが開示されているが、該環とし
て複素環に関する開示も示唆も全くされていない。ま
た、特開平４−１７８３８９号においては、式：

【化５】 〔式中、Ｒ¹'は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を、Ｒは水素原子、アリル（allyl）、
イミノメチルまたはイミノエチルを示す〕で表される化
合物が開示、合成されているが、１１位には置換基を有
していない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】カルバペネム化合物
は、一般にグラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰性
菌に対し優れた抗菌活性を示すが、化学的安定性や腎デ
ヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対する安定性
に問題がある。そのため優れた抗菌活性をもつと同時に
生体内で安定で優れた体内動態を示すカルバペネム化合
物の出現が強く望まれている。本発明の目的は、このよ
うなカルバペネム化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、従来具体的に合成されたことがなく、またその
薬効について全く確認されたことのないカルバペネム核
の１，２−位で含窒素複素環が縮合している三環性カル
バペネムにつき、鋭意研究を重ねた結果、上記１１位に
置換基を有する三環性カルバペネム、すなわち式：

【化６】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい（Ｃ_1-4）アルキル
基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよいカルボ
キシル基を、Ｒ^aはハロゲンまたはそれぞれ置換されて
いてもよいヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基も
しくは（Ｃ_1-6）ア ルキル基を、Ｒ^bは水素原子または
それぞれ置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル基、
アシル基、カルバモイル基もしくはカルバミミドイル基
を示す〕で表される新規な構造をもつ化合物の創製に成
功するとともに、それらが予想外にもすぐれた抗菌活性
およびＤＨＰ−１安定性を有することを見いだし、本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は （１）式（Ｉ）：

【化７】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい（Ｃ_1-4）アルキル
基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよいカルボ
キシル基を、Ｒ^aはハロゲンまたはそれぞれ置換されて
いてもよいヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基も
しくは（Ｃ_1-6）ア ルキル基を、Ｒ^bは水素原子または
それぞれ置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル基、
アシル基、カルバモイル基もしくはカルバミミドイル基
を示す〕で表されるカルバペネム化合物またはその塩、

【０００５】（２）Ｒ¹が式：

【化８】 〔式中、Ｒ³は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換
されていてもよいヒドロキシ基もしくはアミノ基を示
す〕で表される基である（１）記載の化合物、（３）Ｒ
³が除去可能な保護基で保護されていてもよいヒドロキ
シル基である（２）記載の化合物、（４）Ｒ^aが置換さ
れていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル基で置換されていて
もよいヒドロキシル基、メルカプト基またはアミノ基で
ある（１）記載の化合物、（５）Ｒ^aが置換されていて
もよいヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル基または置換され
ていてもよいアミノ（Ｃ_1-6）アルキル基である（１）
記載の化合物、（６）Ｒ^aが置換基を有していてもよい4
級化された窒素原子を含む基で置換された（Ｃ_1-6）ア
ルキル基である（１）記載の化合物、（７）Ｒ^aが（Ｃ
_1-4）アルキル基で置換されていてもよい４級化された
窒素原子を含む基で置換された（Ｃ_1-6）アルキル基ま
たはヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル基である（１）記載
の化合物、（８）４級化された窒素原子を含む基がヘテ
ロ原子として４級化された窒素原子を含む５〜６員複素
環基である（６）または（７）記載の化合物、（９）５
〜６員複素環基が１−ピリジニオ基または１−ピロリジ
ニオ基である（８）記載の化合物、（１０）Ｒ^bが水素
原子またはそれぞれ置換されていてもよいアシル基もし
くは１−イミノ（Ｃ_1-6）アルキル基である（１）記載
の化合物、（１１）Ｒ^bが水素原子または１−イミノ
（Ｃ_1-6）アルキル基である（１）記載の化合物および
（１２）式

【化９】 〔式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^aおよびＲ^bは（１）記載と同意義
を、＝Ｙ，＝Ｚは互いに反応して二重結合を形成するこ
とができる官能基を示す〕で表される化合物を閉環反応
に付すことを特徴とする（１）記載の化合物の製造方法
に関する。

【０００６】本発明の化合物（Ｉ）またはそれらの塩は
グラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌に至る幅広
い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すことをみいだし、
これに基づいて本発明を完成した。上記式（Ｉ）中、Ｒ
¹で示される置換されていてもよい（Ｃ_1-4）アルキル基
のアルキル基としては、直鎖状または分枝状のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチルなど）が用いられ、その置換基として
は、たとえばシアノ基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ
_1-4）アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピルな
ど）アミノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ_1-4）アル キル−
オキシ基、カルバモイルオキシ基、（Ｃ_1-4）アルキル
チオ基、（Ｃ_1-4）アルキル−スルホニル基、ハロゲン
（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）、スルファモイ
ル基、（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボ ニ ル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニルなど）、スルホオキシ基
などで置換されていてもよい。このような置換基の数は
好ましくは１ないし３個であって、複数の置換基の場合
はそれらは同一であっても異なっていてもよい。アルキ
ル基がアミノ基、ヒドロキシル基で置換されている場
合、これらは容易に除去可能な保護基で保護されていて
もよい。そのような保護基としてはトリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシ
リル基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基などが
好ましい。Ｒ¹としては置換されていてもよいヒドロキ
シル基、ハロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、スルホオキシ基、置換されていてもよいアミノ基
などで１または２個置換されていてもよい直鎖状または
分枝状の（Ｃ_1-4）アルキル基 などを、具体的には、メ
チル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、フルオロメチル、１−または２
−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−メ
チル−１−スルホオキシエチル、アミノメチル、１−ア
ミノエチルなどを好都合に用いることができる。ここに
おいて、ヒドロキシル基またはアミノ基の置換基として
は、上記したそれらの基の除去可能な保護基が用いられ
る。さらに好ましくは式

【化１０】 〔式中、Ｒ³は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換
されていてもよいヒドロキシ基もしくはアミノ基を示
す〕で表わされる基である。Ｒ³で示されるヒドロキシ
ル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそれら
の基の除去可能な保護基が用いられる。Ｒ³として特に
好ましくはヒドロキシル基である。

【０００７】上記式（Ｉ）中、ＣＯＯＲ²で示されるエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル残
基、つまりＲ²としては、セファロスポリンなどのβ−
ラクタムの分野において、例えばセファロスポリン４位
の生体内で脱離容易なエステル(所謂プロドラックとな
り得るエステル)を形成する基として繁用されているエ
ステル残基及び医薬分野でカルボン酸のエステル残基と
して慣用される基などが挙げられる。具体的には例えば
式： 〔式中Ｒ⁴は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
またはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ⁵はアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シク
ロアルキルアルキル基、アルケニルオキシ基またはフェ
ニル基を示す〕で表わされる基,フタリジル基,(２−オ
キソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−イル)メ
チル基,アルコキシアルキル基,アルキルチオアルキル
基,第三級ブチル基,２,２,２−トリクロロエチル基,ベ
ンジル基,p−メトキシベンジル基,p−ニトロベンジル
基,ｏ−ニトロベンジル基、フェネチル基、ビス（メト
キシフェニル）メチル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基,トリチル基,トリメチルシリル
基、２−トリメチルシリルエチル基、アリル基などが用
いられる。上記式中、Ｒ⁴およびＲ⁵で示されるアルキル
基,並びに上記エステル残基中アルコキシアルキル基及
びアルキルチオアルキル基におけるアルキル基として
は、例えば炭素数１から６の直鎖もしくは分枝状のアル
キル基(例、メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブ
チル,２,２−ジメチルプロピルなど)が,シクロアルキル
基およびシクロアルキルオキシ基あるいはシクロアルキ
ルアルキル基のシクロアルキル基としては例えば炭素数
３から７のシクロアルキル基（例、シクロプロピル,シ
クロブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘ
プチルなど）などが用いられる。Ｒ⁵で示されるアルコ
キシ基,並びに上記エステル残基中アルコキシアルキル
基におけるアルコキシ基としては、例えば炭素数１から
１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基（例、メトキ
シ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,ブトキシ,ヘ
キシルオキシ,デシルオキシなど）などが用いられる。
またＲ⁵で示されるアルケニルオキシ基としては、例え
ば炭素数２から７の直鎖または分枝状のアルケニルオキ
シ基(例、アリルオキシなど)が用いられる。特に好まし
いＲ²で表わされるエステル残基としては、経口投与に
適した生物学的に不安定なエステル誘導体を与える基が
挙げられ、例えばアセトキシメチル基,１−アセトキシ
エチル基,１−アセトキシプロピル基,ピバロイルオキシ
メチル基,１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエ
チル基,１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル基,フタリジル基,(２−オキソ−５−メチル−１,３
−ジオキソール−４−イル)メチル基などが好都合に用
いられる。

【０００８】Ｒ^aとして使用される置換基としてはハロ
ゲンまたはそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシル
基、メルカプト基、アミノ基あるいは（Ｃ_1-6）アルキ
ル基が 用いられる。ハロゲンとしてはフルオロ、クロ
ロ、ブロモなどが好ましく使用される。「置換されてい
てもよいヒドロキシル基」、「置換されていてもよいメ
ルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」の置
換基としては、たとえば（Ｃ_1-6）アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、
（Ｃ_3-6）アルケニル（例、アリル、２−あるいは３−
ブテニルなど）、（Ｃ_6-10）アリール（例、フェニル、
ナフチル）、（Ｃ_7-12）アラルキル〔例、ベンジル、１
−または２−フェネチル、（１−または２−ナフチル）
メチルなど〕、（Ｃ_3-6）シクロアルキル（例、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘ
キシルなど）、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１−４個含む４−６員の複素環基などが用い
られ、これらの置換基はさらにシアノ、イミノ、カルバ
ミミドイル、グアニジノ、イミノ（Ｃ_1-4）アルキルア
ミノ（例、イミノメチルアミノ、イミノエチルアミノな
ど）、アミノ、モノあるいはジ（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチル アミ
ノ、ジイソプロピルアミノなど）、（Ｃ_2-5）アルカノ
イルアミノ（例、ア セトアミド、プロパノイルアミ
ノ、ブタノイルアミノなど）、（Ｃ_7-11）アロイルアミ
ノ（例、ベンズアミド、１−ナフトイルアミノなど）、
（Ｃ_1-7）アルコ キシ−カルボニルアミノ（例、メトキ
シカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、
ベンジルオキシカルボニルアミノなど）、ヒドロキシ、
シリルオキシ（例、トリメチルシリルオキシ、トリエチ
ルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシな
ど）、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ（例、メトキシ、エト
キシ、 プロピルオキシなど）、（Ｃ_2-5）アルカノイル
オキシ（例、アセチルオキシ、 プロパノイルオキシ、
ブタノイルオキシなど）、（Ｃ_7-11）アロイルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシな
ど）、カルバモイルオキシ、モノあるいはジ（Ｃ_1-4）
アルキルカルバモイルオキシ（例、Ｎ−メチルカルバモ
イ ルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシな
ど）、（Ｃ_1-4)アルキルチ オ（例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオなど）、（Ｃ_1-4）アルキルス ルフィ
ニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）、（Ｃ_1-4） アルキルスルホニルアミノ（例、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、
ハロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）、スル
ファモイル、モノあるいはジ（Ｃ_1-4）アルキルスルフ
ァモイル（例、Ｎ−メチルスルファ モイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルスルファモイルなど）、（Ｃ_1-4）アルコキシ
カルボ ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニルなど）、カルボキシ、カルバモイル、モノあるいは
ジ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル（例、Ｎ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ チルカルバモイルなど）、
あるいは置換基を有していてもよい４級化された窒素原
子を含む 基などの置換基で１ないし３個置換されてい
てもよい。

【０００９】また「置換されていてもよい（Ｃ_1-6）ア
ルキル基」のアルキル基としてはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
が用いられ、これらはたとえば（Ｃ_2-6）アルケニル、
（Ｃ_6-10）アリール、（Ｃ_7-12）アラルキル、
（Ｃ_3-6）シクロアルキル、窒素原子、酸素原子、硫黄
原子などのヘテロ原子を１−４個含む４−６員の複素環
基、シアノ、イミノ、カルバミミドイル、グアニジノ、
イミノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例、イミノメチルア
ミノ、イミノエチルアミノなど）、アミノ、モノあるい
はジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノな
ど）、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノ（例、アセトアミ
ド、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノなど）、
（Ｃ_6-10）アロイルアミノ（例、ベンズアミド、１−ナ
フトイルアミノなど）、（Ｃ_1-7）アルコキシ−カルボ
ニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、アリルオ
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノなど）、ヒドロキシ、シリルオキシ（例、トリメチル
シリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシなど）、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）、
（Ｃ_1-4）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、
プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなど）、（Ｃ
_6-10）アロイルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナ
フトイルオキシなど）、カルバモイルオキシ、モノある
いはジ（Ｃ_1-4）アルキルカ ルバモイルオキシ（例、Ｎ
−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイルオキシなど）、（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、
（Ｃ_1-4）アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィ
ニ ル、エチルスルフィニルなど）、（Ｃ_1-4）アルキル
スルホニルアミノ（例、メ チルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノなど）、ハロゲン（例、フルオ
ロ、クロロ、ブロモなど）、スルファモイル、モノある
いはジ（Ｃ_1-4）アルキ ルスルファモイル（例、Ｎ−メ
チルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル
など）、（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エ トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルなど）、カルボキ
シ、カルバモイル、モノあるいはジ（Ｃ_1-4）アルキル
カルバモイル（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイルなど）、あるいは置換基を有して
いてもよい4級化された窒素原子を含む基などの置換基
で１ないし ３個置換されていてもよい。

【００１０】上記の「ヘテロ原子を１−４個含む４−６
員環の複素環基」として使用される複素環としては、た
とえば、アゼチジン、フラン、ピロール、ピロリジン、
チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イ
ソチアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジ
ン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾ
リン、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、
ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、キヌクリジンなどが
用いられる。また「置換基を有していてもよい4級化さ
れた窒素原子を含む基」としては、式：

【化１１】 〔式中、Ｒ^c，Ｒ^dおよびＲ^eは置換されていてもよい同
一または異なったアルキル基を示す〕で表されるアンモ
ニオ基、または４級化された窒素原子を含めヘテロ原子
を１−３個有し、置換基を有していてもよい５−６員含
窒素複素環基もしくは同様のヘテロ原子を１−５個有
し、置換基を有していてもよい８−１０員２環性含窒素
複素環基が好ましく、そのような複素環としてはピリジ
ニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウ
ム、ピラゾリウム、トリアゾリウム、イミダゾリウム、
チアゾリウム、オキサゾリウム、チアジアゾリウム、イ
ソチアゾリウム、イソオキサゾリウム、Ｎ−メチルピロ
リジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、チエノ
ピリジニウム、イミダゾピリジニウム、イミダゾピリジ
ニウム、イミダゾピリダジニウム、トリアゾロピリジニ
ウム、トリアゾロピリダジニウム、キヌクリジウム、ジ
ヒドロピラゾロトリアゾリウムなどが用いられる。

【００１１】好ましいＲ^aで表される置換基としては、
たとえばヒドロキシ、メトキシ等のＣ_1-4アルコキシ、
メトキシメトキシ等の（Ｃ_1-4）アルコキシ−（Ｃ_1-4）
アルコキシ、２−アミノエトキシ等のアミノ（Ｃ_1-4）
アルコキシ、トリメチルシリルオキシもしくはｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ等の（Ｃ_1-6）アルキルシリル
オキシ、アリルオキシカルボニルオキシ、アミノ、メチ
ルアミノもしくはジメチルアミノ等のモノ−またはジ−
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、アリルオキシカルボニルア
ミノ、フルオロもしくはクロロ等のハロゲン、メチルも
しくはエチル等の（Ｃ_1-4）アルキル、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルもしくは３−ヒドロキシプロ
ピル等のヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、２−（１−ピ
リジニオ）エチル、２−（１−メチルー１−ピロリジニ
オ）エチルなどが好都合に用られる。そのうち特に好ま
しいＲ^aとしては、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、２−
（１−ピリジニオ）エチルまたは２−（１−メチル−１
−ピリジニオ）エチルである。Ｒ^bは水素原子、それぞ
れ置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル基、アシル
基、カルバモイル基、もしくはカルバミミドイル基を表
す。Ｒ^bで示される「置換されていてもよい（Ｃ_1-6）ア
ルキル基」としては上記Ｒ ^aで示された「置換されてい
てもよい（Ｃ_1-6）アルキル基」と同様の基が使用され
る。

【００１２】「置換されていてもよいアシル基」として
は有機カルボン酸から誘導されるアシル基、たとえばホ
ルミル基、（Ｃ_1-6）アルキル−カルボニル基（例、ア
セチル、プロピオニルなど）、（Ｃ_6-10）アリール−カ
ルボニル基（例、ベンゾイル、１−または２−ナフトイ
ルなど）、（Ｃ_7-19）アラルキル−カルボニル基（例、
ベンジルカルボニル、２−フェネチルカルボニルな
ど）、５−６員環芳香族複素環カルボニル基（例、フロ
イル、イソニコチノイルなど）、（Ｃ_1-6）アルキルオ
キシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなど）、（Ｃ_3-6）アルケニルオキシ
−カルボニル基（例、アリルオキシカルボニルなど）、
（Ｃ_6-10）アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノ
キシカルボニル、１−および２−ナフトキシカルボニル
など）、（Ｃ_7-11）アラルキルオキシ−カルボニル基
（例、ベンジルオキシカルボニルなど）が用いられ、こ
れらはアミノ、モノあるいはジ（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、ニト
ロ、ハロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）、
ヒドロキシ、カルバモイル、（Ｃ_1-4）アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシなど）などで１ないし３個置
換されていてもよい。

【００１３】「置換されていてもよいカルバモイル基」
および「置換されていてもよいカルバミミドイル基」の
置換基としては直鎖状または分枝状の（Ｃ_1-6）アルキ
ル基（例、メチル、イソプロピルなど）、（Ｃ_3-6）ア
ルケニル基（例、アリルなど）、（Ｃ_3-6）アルキニル
基（例、２−プロピニルなど）、（Ｃ_2-5）アルカンジ
イル基（例、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，
４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなど）、
（Ｃ_7-12）アラルキル基（例、ベンジルなど）、あるい
は（Ｃ_6-10）アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）などが用いられる。このような置換基の数は１ない
し２であって複数の置換基の場合は同一であっても異な
っていてもよい。さらにこのような置換基はたとえばア
ミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン（例、フルオロ、
クロロ、ブロモなど）などの置換基で１ないし３個置換
されていてもよい。特に好ましいＲ^bで表される置換基
としてはたとえば水素原子または１−イミノ（Ｃ_1-6）
アルキル基〔例、１−イミノメチル（すなわちホルムイ
ミドイル）、１−イミノエチル（すなわちアセトイミド
イル）など〕などが好都合に用いられる。

【００１４】化合物(Ｉ)の塩としては好ましくは薬理学
的に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される
塩としては、無機塩基との塩,有機塩基との塩,無機酸と
の塩,有機酸との塩,塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属(例、ナトリウム,カリウムなど),
アルカリ土類金属(例、カルシウム,マグネシウムなど)
などが、有機塩基としては例えばトリメチルアミン,ト
リエチルアミン,ピリジン,ピコリン,Ｎ,Ｎ′−ジベンジ
ルエチレンジアミン,エタノールアミン,ジエタノールア
ミン,トリスヒドロキシメチルアミノメタン,ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸,臭化
水素酸,硫酸,硝酸,リン酸などが、有機酸としては例え
ばギ酸,酢酸,トリフルオロ酢酸,シュウ酸,酒石酸,フマ
ール酸,マレイン酸,メタンスルホン酸,トリフルオロメ
タンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスル
ホン酸などが、塩基性または酸性アミノ酸としては例え
ばアルギニン,リジン,オルニチン,アスパラギン酸,グル
タミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との
塩(すなわち無機塩基との塩,有機塩基との塩,塩基性ア
ミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基のカルボキシル基
と、またはＲ¹,Ｒ^a，Ｒ^bにカルボキシル基などの酸性基
が存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸との塩(す
なわち無機酸との 塩,有機酸との塩,酸性アミノ酸との
塩)は化合物 (Ｉ)の置換基アミノ基と、またはＲ¹,
Ｒ^a，Ｒ^bにアミノ基などの塩基性基が存在する場合に形
成しうる塩を意味する。

【００１５】化合物(Ｉ)またはその塩は、臨床分離株菌
を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗
菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人及び家畜の医
薬として利用され、種々の細菌によって引起される感染
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用される。さ
らに本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、たとえば飼料
を防腐するために殺菌剤として動物用飼料に添加するこ
ともできる。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除
去するための殺菌剤として用いることができる。 本発
明の化合物(Ｉ)またはその塩は、単独でまたは他の活性
成分と組合せて必要により医薬として 許容される担体
とともに、又は適宜安定化剤,分散剤などの補助剤を加
えて例え ばカプセル剤,錠剤,溶液,懸濁液または乳濁液
のような液剤などの製剤として使 用することができ
る。これらは、非経口的に(例えば静脈もしくは筋肉内
に注射)または経口的に投与することができる。注射用
製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形
態で提供し得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸
濁液、溶液または乳濁液であってもよく、公知の懸濁
剤、安定化剤及び(または)分散剤などの補助剤を適宜含
有していてもよい。また、化合物(Ｉ)またはその塩は、
粉末剤,散剤として使用直前に適当な溶媒、たとえば殺
菌した発熱性物質を含有していない水で溶解したのち使
用に供することができる。

【００１６】化合物(Ｉ)またはその塩は結合剤たとえば
シロップ,アラビアゴム,ゼラチン,ソルビトール,トラガ
ントゴム,ポリビニルピロリドンなど、充填剤たとえば
ラクトース,糖類,とうもろこし澱粉,燐酸カルシウム,ソ
ルビトール,グリシンなど、 かったく剤たとえばステア
リン酸マグネシウム,タルク,ポリエチレングリコー ル,
シリカなど,崩かい剤たとえば馬鈴著澱粉などまたは湿
潤剤たとえばナトリウムラウリルサルフェートなどと適
宜混合したのち、経口投与用の錠剤,カプセル 剤,散剤,
粉末とすることができる。錠剤,散剤などは自体公知の
方法によってフ ィルムコーティングすることもでき
る。経口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いて
もよい。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止
剤、防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風
味剤などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の
活性成分(例えばβ−ラクタム系抗生物質)を混合してよ
り広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることもで
きる。化合物(Ｉ)またはその塩は、細菌感染症治療剤と
して、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感
染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科
感染症、耳鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防
に用いることができる。化合物(Ｉ)またはその塩の１日
投与量は、患者の状態や体重、投与の方法などにより異
なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成分
(化合物(Ｉ)またはその塩)として約０.５から８０mg、
好ましくは約２から４０mgであり、毎日１から４回に分
けて静脈または筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。又経口投与量は、１日当り１から３回にわけて成人
の体重１kg当り活性成分(化合物(Ｉ)またはその塩)約１
から１００mgが適当である。

【００１７】本発明の化合物(Ｉ)は公知の方法（特開平
４−１７８３８９）に従って製造することができる。例
えば、式(Ｉ)で表わされる化合物は、式(II)

【化１２】 〔式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^a，Ｒ^bは前記と同意義を意味し、＝
Ｙ,＝Ｚは互いに反応して二重結合を形成することがで
きる官能基を意味する〕で表わされる化合物を閉環反応
に付すことによって製造することができる。二重結合を
形成するために要する官能基Ｙ,Ｚおよび形成反応は自
体公知の反応を採用することができる。〔アニュアル
レポーツ イン オーガニック シンセシス(Annual Re
ports in Organic Sythesis)１９７５−１９９０, Acad
emic Press, Inc、San Diego 〕およ び〔 F. A. Care
y and R. J. Sundberg、 アドバンス オーガニック ケ
ミストリー第２版（Advanced Organic Chemistry Secon
d Edition)、 Plenum Press、 New York and London(１９
８３)〕 具体的な方法としては、ウィテッヒ型反応(ウィテッ
ヒ、ホーナー、エモンズ反応）、ピーターソン型反応、
脱水をともなうアルドール型反応、低電子価金属を用い
るマクマリー型反応などを用いることができる。より望
ましくは、

【化１３】 〔式中Ｒ⁶,Ｒ⁶′は低級アルキルオキシ基、低級アルキ
ル基またはアリール基を意味する〕などを用いるウィテ
ッヒ型反応があげられる。 より具体的方法としては例
えば次のような製造法をあげることができる。

【００１８】製造法１ 化合物(Ｉ)は、式（II−１）：

【化１４】 〔式中、Ｒ¹，Ｒ²は前記と同意義を意味する〕で表わさ
れる化合物(以下化合物(II−１)と略称する。以下の化
合物についても同様に略称する)と、式(IV),(IV′)： Ｐ(Ｒ⁶)₃ (IV), Ｐ(Ｒ⁶)₂Ｒ⁶′(IV′) 〔式中、Ｒ⁶,Ｒ⁶′は前記と同意義である〕を反応させ
必要に応じて保護基を除去することによって得られる。
上記反応は通常、 無溶媒あるいは不活性溶媒中加熱する
ことによって行なわれる。化合物(II−１)の構造式中、
アミノ基,ヒドロキシル基又はカルボキシル基などの反
応性基が含まれる場合には、これらの基は下記する保護
基によって保護されていてもよい。Ｒ⁶およびＲ⁶′で表
される低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどＣ_1-6アルキ
ルオキシ基が、低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルＣ_1-6アルキル基など
が、そしてアリール基としてはフェニルなどＣ_6-10アリ
ール基が用いられる。反応に用いられる不活性溶媒とし
ては、特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどのエーテル類またはジク
ロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類
が好ましい。化合物(IV)または(IV′)は化合物(II−１)
の２モル当量以上好ましくは２〜１０モル当量用いるの
が好ましい。反応の温度は、原料化合物(II−１)、(I
V)、(IV′)、 溶媒の種類などによって異なるが、通常約
２０〜１６０℃好ましくは約８０〜１４０℃である。反
応時間は通常３０分〜１００時間好ましくは１〜７２時
間程度である。

【００１９】製造法２ 化合物(Ｉ)は、式(II−２)：

【化１５】 〔式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ⁶は前記と同意義〕で表され
る化合物を閉環反応に付し、さらに必要に応じて保護基
を除去することにより製造される。上記閉環反応は、 通
常不活性溶媒中で行なわれる。 化合物(II−２)の構造
式中、アミノ基,ヒドロキシル基又はカルボキシル基な
どの反応性基が含まれる場合には、これらの基は下記す
る保護基によって保護されていてもよい。閉環反応は不
活性溶媒中約０〜１６０℃の温度範囲で、好ましくは約
３０〜１４０℃の温度範囲で加熱することによって行わ
れる。好ましい不活性溶媒としては、前記の芳香族炭化
水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が用いられ
る。反応時間は化合物(II−２)の種類、反応温度にもよ
るが約３０分〜１００時間通常１時間〜７２時間程度で
ある。

【００２０】式(II−１)または(II−２)において、Ｒ¹
またはＲ²で示される置換分中にアミノ基が存在する場
合、このアミノ基は保護基で保護されていることが好ま
しく、このアミノ基の保護基としては、例えばβ−ラクタ
ムおよびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用
されうるが、なかでもホルミル,クロロアセチル,フェニ
ルアセチル，フェノキシアセチル，第三級ブトキシカル
ボニル,ベンジルオキ シカルボニル, p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル,p−ニトロベンジルオキ シカル
ボニル,２−トリメチルシリルエトキシカルボニル,２,
２,２−トリクロロエトキシカルボニル,トリチル、アリ
ルオキシカルボニルなどが好ましい。また、ヒドロキシ
ル基の存在する場合、このヒドロキシル基は保護されて
いることが好ましく、このヒドロキシル基の保護基とし
ては、例えばクロロアセチル,ベンジル,p−ニトロベンジ
ル,ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメチル,トリメチル
シリル,トリエチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル,第三級ブチルジフェニルシリル,２−テトラヒドロピ
ラニル,４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、 ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどが用
いられ、さらにカルボキシル基が存在する場合、このカ
ルボキシル基は保護されていることが好ましく、このカ
ルボキシル基の保護基としてはベンジル,ベンツヒドリ
ル,トリチル,p−メトキシベンジル,p−ニトロベンジル,
ｏ−ニトロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリ
ルエチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、第三
級ブチル、 アリルなどが用いられる。

【化１６】 ＝Ｚが＝Ｓ,＝Ｐ(Ｒ⁶)₃,＝Ｓeの化合物の場合も、 上記
製造法１,２に準じた製造法で化合物(Ｉ)を製造するこ
とが出来る。本発明に用いられる原料化合物(II)は、自
体公知の手段によって製造することができる（特開平４
−１７８３８９）。たとえば化合物(II−１),(II−２)
は〔化１７〕に示される方法によって製造することがで
きる。

【００２１】

【化１７】 〔工程１〕 式（Ｖ）：

【化１８】 〔式中、Ｒ¹は前記と同意義、Ｒ⁷は水素原子または容易
に除去出来る保護基を、Ｌはアセトキシ、ベンゾイルオ
キシ、（Ｃ_6-10）アリールスルホニルまたは（Ｃ_1-6）
アルキルスルホニル基を意味する〕で表わされる化合物
と式（VI）：

【化１９】 〔式中、Ｒ^a，Ｒ^bは前記と同意義、Ｒ⁸は容易に除去で
きるエノール保護基を示す〕で表わされる化合物の反応
はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三
ふっ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、 塩
化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン、三塩化チタ
ン、塩化第一スズ、塩化第二スズ、スズトリフラート、
ジエチルボロントリフラート、塩化第二鉄、塩化アルミ
ニウムなどからえらばれたルイス酸触媒の存在下に、ま
た必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジンなど含窒素塩基
の存在下に、非プロトン性溶媒例えば、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロ
メタンまたはエーテル中で行い、反応温度は−１００〜
８０℃である。より好ましくはルイス酸触媒としてトリ
フルオロメタンスルホン酸または臭化亜鉛、溶媒として
はジクロロメタンが用いられ、反応温度は−２０〜５０
℃である。

【００２２】式（Ｖ）中、Ｒ⁷で示される容易に除去で
きる保護基としては、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、フェニルジメチルシリルなどのオルガノ
シリル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ベンズヒドリル、２，４−ジメトキシベン
ジル基などが用いられる。式（VI）中、Ｒ⁸で示される
容易に除去できるエノール保護基としては、いわゆるア
ルドール反応において広く用いられているものが使用で
きる（向山光昭“オルガニック リアクションズ（Organ
ic Reaction)"第２８巻 John Wely & SonsInc. New Yor
k (1982)を参照）。例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジ−ｎ−ブチルボリル、ジメチル
ボリル、ジエチルボリル、トリブチルスズ、リチウム及
び式 ＭgＱ,ＺnＱ,ＡlＱ₂,ＢＱ₂,ＳnＱ,ＺrＱ,Ｚr(cp)₂
Ｑ,ＴiＱ₃（ここでＱはＦ,Ｃl,Ｂr,トリフラート,アル
コキシド,ジアルキルアミドである。またcpはシクロペ
ンタジエニルである）で表わされる化合物などである。
また化合物（Ｖ）と化合物（VI′）：

【化２０】 〔式中、Ｒ^a，Ｒ^bは前記と同意義、Ｘはハロゲンを意味
する〕の反応は金属末または低原子価金属塩、例えば亜
鉛末などの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で
行う。反応温度は、好ましくは０〜１００℃である。化
合物（Ｖ）と化合物（VI）あるいは（VI′）を反応後、
必要に応じて保護基を除去すると化合物（VII）が得ら
れる。

【００２３】〔工程２〕一般式（VII）の化合物に式
Ｒ²ＯＣＯ−ＣＯＯＨで表わされる有機酸のエステルも
しくは酸ハロゲン化物のような反応誘導体を−１００〜
８０℃の温度で、反応させることにより化合物(II−１)
が得られる。酸ハロゲン化物を使用する場合、その操作
は、好ましくは酸結合剤、例えば脂肪族３級アミン、芳
香族アミンまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩または重炭酸塩の存在下に行われる。好ましい
溶媒としては、たとえば前記のエーテル類、ハロゲン化
炭化水素類が用いられる。

【００２４】〔工程３〕一般式（VII）の化合物にＲ²Ｏ
ＣＯ−ＣＨＯのグリオキシル酸またはそれらの適当な誘
導体、例えば水和物、半水和物または、例えば低級アル
カノール（例えばメタノール、エタノール）とのヘミア
セタールと反応させることにより一般式（VIII）の化合
物をうることができる。この反応は室温下または加熱し
ながら実施する。グリオキシル酸の水和物を用いる場合
には、共沸脱水によるか、または適当な脱水剤を用い
て、水を除去しながら行われる。好ましくは、この反応
は適当な不活性溶媒中で実施される。

【００２５】〔工程４〕一般式（VIII）の化合物を適当
な溶媒中（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン）、
所望により冷却しながら（例えば約−３０〜３０℃），
有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどの脂肪族３級
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン）の存在下、ハ
ロゲン化チオニル（例えば塩化チオニル）で処理し、ハ
ロゲン化物を得、続いて前記の有機塩基の存在下、一般
式（IV）で表される３価のリン化合物を反応することに
より、一般式(II−２)の化合物が得られる。この反応は
好ましくは不活性溶媒中（例えば、前記のエーテル類、
ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチルなどの
エステル類）−１０〜１００℃にて行われる。上記化合
物(II−１),(II−２)以外の化合物(II)は、上記に準じ
る方法その他テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron L
ett.)第２５巻第２７９３頁(１９８４)に記載の方法な
どに準じて製造することができる。

【００２６】さらに化合物(Ｉ)は式(III)または（II
I’）：

【化２１】 〔式中、Ｒ¹,Ｒ²は前記と同意義を、Ｒ⁹，Ｒ¹⁰は互いに
縮合して窒素を含む環構造を形成する官能基であり、Ｒ
⁹はアミノ基、モノ（Ｒ^b）置換アミノ基を示し、Ｒ¹⁰は
窒素原子を含む官能基の窒素原子と縮合することが知ら
れている官能基、たとえばいわゆる脱離基、水酸基また
はアルデヒドおよびその等価体（例、ジメチルアセター
ルなど）を意味する〕で表わされる化合物自体を閉環反
応に付すことにより製造される。化合物(III)または(II
I′)の構造式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ^aにアミノ基、ヒド
ロキシル基またはカルボキシル基などの反応性基が含ま
れる場合には、これらの基は前記の保護基によって保護
されていてもよい。Ｒ¹⁰に含まれる脱離基としては塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ
基、トリフロロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ジエ
チルホスホリルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ
基などが用いられる。閉環反応を促進させるために反応
促進剤を用いてもよい。そのような反応促進剤として
は、Ｒ⁹,Ｒ¹⁰の官能基の種類によって異なるが、Ｒ¹⁰が
脱離基の時にはたとえばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基、Ｒ¹⁰が水酸基の時にはジアルキルアゾジカルボキ
シレート (アルキルはエチル、イソプロピルなど)−ト
リフェニルホスフィンなどの脱水縮合剤、Ｒ⁹がアルデ
ヒドおよびその等価体の時には脱水剤（例、モレキュラ
ーシーブなど）と還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム
などの金属ヒドリド、白金などを触媒とする接触水素添
加反応など）の組み合わせなどが用いられる。

【００２７】閉環反応に用いられる溶媒としては、Ｒ⁹,
Ｒ¹⁰の官能基の種類によって異なるが、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノー
ルなどのアルカノール類、水およびこれらの混合溶媒な
どが用いられる。反応温度はＲ⁹,Ｒ¹⁰の官能基の種類に
よって異なり特に限定されないが、副反応を押さえるた
め比較的低温で行うのが望ましく、通常−２０〜１００
℃で行われる。反応時間もＲ⁹,Ｒ¹⁰の官能基の種類によ
って異なり特に限定されないが、通常１０分から７２時
間である。本発明に用いられる原料化合物(III)および
(III′)は特開昭５５−６９５８６,５５−８９２８５，
６０−２０２８８６，６２−１９５３８２，６３−３０
３９８１，６３−１７０３７８，特開平１−９３５８６
などに記載の方法またはそれに準じる方法によって合成
される。

【００２８】このようにして得られる目的化合物は公知
の手段、例えば溶媒抽出,液性変換,転溶,塩析,晶出,再
結晶,クロマトグラフィーなどによって単離精製するこ
とができる。また反応生成物中に保護基が含まれている
場合には、必要ならばその保護基を通常の方法により除
去することによって化合物(Ｉ)またはその塩が得られ
る。β−ラクタム,ペプチド合成の分野でアミノ,ヒドロ
キシルまたはカルボキシルの保護基は十分研究され、保
護の方法及び脱保護の方法は確立されている。たとえば
該保護基を除去する方法としては、酸による方法,塩基
による方法,０価パラジウムを用いる方法、ヒドラジン
による方法,還元による方法,Ｎ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウムによる方法などの公知の手段を適宜選択
して用いることができる。また、上記した方法によって
得られる目的化合物を含む反応生成物あるいはその他公
知方法に従って得られる反応生成物（Ｉ）は、通常ジア
ステレオアイソマー混合物として得られる。これらの混
合物は、分別再結晶またはカラムクロマトグラフィーに
よって分類されうる。以下、本明細書中で化合物（Ｉ）
について述べるときは、特にことわらない限りジアステ
レオマー混合物を意味する。

【００２９】

〔測定方法〕

試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inh
ibitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈
法(agar dilution method)により決定された。即ち、
段階希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５m
lをシャーレ(petridish)に注ぎ、次にミューラーヒント
ン アガー（Muller−Hinton agar）９.７５mlを注いで
混ぜる。その混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液
(約１０⁶ＣＦＵ／ml)を塗沫する。３７℃で一夜培養(in
cubation)した後、試験菌の増殖を完全に阻止する試験
化合物の最低濃度を、ＭＩＣとする。

【表１】 MIC(μg/ml) 10⁶CFU/ml 試 験 菌 実施例４の化合物 S.アウレウス(S.aureus)FDA 209P 0.2 E.コリ (E.coli) NIHJ JC-2 0.05 P.エルギノーザ(P.aeruginosa) IFO 3445 0.78

【００３０】以下に参考例,実施例で本発明をさらに詳
しく説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明
を何ら限定するものではない。以下の参考例、実施例の
カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ(薄層
クロマトグラフィー)による観察下に行なわれた。ＴＬ
Ｃ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク(Merc
k)社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムクロマ
トグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出
法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは
同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０ま
たは２３０〜４００メッシュ）を用いた。ＣＨＰ−２０
樹脂およびＳＰ−２０７ＳＳ樹脂は三菱化成製である。
ＬＨ−２０樹脂はファルマシア社製である。ＮＭＲスペ
クトルは内部または外部基準としてテトラメチルシラン
または３−(トリメチルシリル)プロピオン酸ナトリウム
を用いてＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）スペクト
ロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒
において( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比であ
る。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。参考
例、実施例中の記号は次のような意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト dd :ダブル ダブレット ddd :ダブルダブルダブレット ddt :ダブルダブルトリプレット m :マルチプレット dt :ダブル トリプレット dq :ダブル クワルテット qd :クワドルプル ダブレット br． :幅広い Ｊ :カップリング定数

【００３１】参考例１ ４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル(５０ｇ)
をＴＨＦ−水(１：１，７００ml)に溶解し、 氷冷下炭酸
水素ナトリウム(６５ｇ)と塩化カルボベンゾキ シ(５
５.２ml)を加え、同温で２時間撹拌した。 反応液を酢酸
エチル(１１)で抽 出し、 抽出液を水(５００ml)、飽和
食塩水(５００ml)で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた残さを真空乾燥
し、 シリカゲルカラム(７０−２３０ mesh, ５００ｇ,
酢酸エチル−ヘキサン１：５)に供し、４−オキソピペ
リジン−１,３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
(５２.５ ｇ)を得た。 ＩＲ（neat）: 2950, 1700, 1660, 1620 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.59(1H,s), 2.39(2H,t,J=5.8
Hz), 3.65(2H,t,J=5.8Hz), 3.78(3H,s), 4.14(2H,s),
5.16(2H,s), 7.3−7.5(5H,m).

【００３２】参考例２ 水素化ナトリウム(６０％ in oil, ７.６ｇ)の乾燥ＤＭ
Ｆ(６０ml)溶液に、 氷冷下参考例１で得られた化合物
(５２.５ｇ)の乾燥ＤＭＦ溶液を滴下し、同温で１５分
間撹拌した。 得られた反応液によう化２−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル(１０３ｇ)の乾燥Ｄ
ＭＦ(６０ml)溶液を加え、６０℃で２４時間撹拌した。
エーテル(１ｌ)を加え、 飽和塩化アンモニウム(５００
ml×３)、飽和食塩水(５００ml)で順次洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた残
さをシリカカラム(７０−２３０ mesh, ９００ｇ, 酢酸
エチル−ヘキサン１：５)に供し、 ３−〔２−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル〕−４−オキソピペ
リジン−１,３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
(５０.６ｇ)を淡黄色油状物として得た。 ＩＲ（neat）: 2950, 2930, 2850, 1710 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.02(6H,s), 0.86(9H,s), 1.8
−2.2(2H,m), 2.5−2.8(2H,m), 3.2−3.8(4H,m), 3.65
(3H,s), 4.0−4.2(1H,m), 4.5−4.7(1H,m), 5.18(2H,
s), 7.3−7.5(5H,m).

【００３３】参考例３ 参考例２で得られた化合物(５２.５ｇ)と６Ｎ塩酸(２５
０ml)とを混合し、 ８０℃で１５時間撹拌した。 室温ま
で冷却後反応液をエーテル(１００ml)で洗浄し、 減圧下
溶媒留去した。 得られた残さに飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えてpＨを７に調整し、さらに水を加えて全
量を１００mlとした。 氷冷下でＴＨＦ(１００ml)、 炭酸
水素ナトリウム(２４ｇ)、 クロロぎ酸アリル(１４.４m
l)を順次加え、 同温で２時間撹拌した。 減圧下にＴＨＦ
を留去して得られた残さより酢酸エチル(３００ml)で抽
出し、 抽出液を飽和食塩水(１００ml)で洗浄し、 無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた
残さをシリカカラム(７０−２３０ mesh, ４００ｇ, 酢
酸エチル−ヘキサン１：２)に供し、 ７a−ヒドロキシオ
クタヒドロフロ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボン
酸アリルを淡黄色油状物として２１.６ｇ得た。 ＩＲ（neat）: 3400, 2920, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.5−2.5(5H,m), 2.61(1H,dd,
J=10.4 and 13.6Hz), 2.9−3.1(1H,m), 3.9−4.2(4H,
m), 4.60(2H,dt,J=5.6 and 1.4Hz), 5.2−５．４（２
Ｈ，ｍ）， ５．９５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，
１７．２ ａｎｄ ５．６Ｈｚ）．

【００３４】参考例４ 参考例３で得られた化合物（２１.６ｇ)を乾燥ＤＭＦ
(４００ml)に溶解し、 イミダゾール(１６.２ｇ)とｔ−
ブチルジメチルクロロシラン(１７.２ｇ)を加え、室温
で８時間撹拌した。 反応液にエーテル(２ｌ)を加え、水
(５００ml×３)、 飽和食塩水(５００ml)で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得
られた残さをシリカカラム(７０−２３０ mesh, ６００
ｇ, 酢酸エチル−ヘキサン１：６)に供し、 ３−〔２−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−４−オ
キソピペリジン−１−カルボン酸アリルを無色油状物と
して３０.０ｇ得た。 ＩＲ（neat）: 2960, 2930, 2850, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 1.3
−1.6(1H,m), 1.9−2.1(1H,m), 2.48(2H,t,J=6.0Hz),
2.5−2.7(1H,m), 3.10(1H,dd,J=10.0 and 13.4Hz), 3.3
−3.5(1H,m), 3.6−3.8(2H,m), 4.1−4.2(1H,m), 4.26
(1H,ddd,J=2.0,5.8and 13.4Hz), 4.65(2H,d,J=5.6Hz),
5.2−5.4(2H,m), 5.96(1H,ddt,J=10.2,17.2 and 5.6H
z).

【００３５】参考例５ 参考例４で得られた化合物(１０.５ｇ)を乾燥ジクロロ
メタン(１３０ml)に溶解し、 −７８℃でジイソプロピル
エチルアミン(２１.４ml)とトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリル(１７.８ml)を加え、氷冷下で1時
間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(５００ml)を加え、ヘキサン(５００ml)で抽出した。抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５００ml)、 飽和
食塩水(５００ml)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。 減圧下溶媒留去し真空乾燥し、 ３−〔２−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−４−
(トリメチルシリルオキシ)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−１−カルボン酸アリルを淡黄色油状物とし
て１２.７ｇ得た。 ＩＲ（neat）: 2950, 2930, 2850, 1710 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.05(6H,s), 0.20(9H,s), 0.8
9(9H,s), 1.4−1.6(1H,m), 1.8−2.0(1H,m), 2.2−2.3
(1H,m), 3.6−4.2(6H,m), 4.60(2H,dt,J=5.4 and1.4H
z), 5.2−5.4(2H,m), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2 and 5.
4Hz).

【００３６】参考例６ (３Ｒ,４Ｒ)−４−アセトキシ−３−〔(Ｒ)−１−(アリ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル〕アゼチジン−２−
オン(７.９０ｇ)と参考例５で得られた化合物(１２.７
ｇ)を乾燥ジクロロメタン(１３０ml)に溶解し、 臭化亜
鉛(２０.７ｇ)を加 えて室温で８.５時間撹拌した。 反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２００ml)を加
え、ジクロロメタン(１５０ml×３)で抽出した。 抽出液
を集め、飽和食 塩水(２００ml)で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた残さ
をシリカカラム(７０−２３０ mesh, ４００ｇ, 酢酸エ
チル−ヘキサン１：２)に供し、 (３Ｒ,５Ｓ)−３−
〔(２Ｒ,３Ｓ)−３−〔(Ｒ)−１−〔(アリルオキシカル
ボニルオキシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−
イル〕− ５−〔２−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル〕−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸
アリルを無色油状物として４.０３ｇを得た。 ＩＲ（neat）: 2930, 2850, 1750, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 1.3
6(3H,d,J=6.4Hz), 1.4−1.6(1H,m), 1.9−2.1(1H,m),
2.6−2.8(2H,m), 3.16(1H,dd,J=2.2 and 7.2Hz),3.2−
4.3(7H,m), 4.5−4.7(4H,m), 5.05(1H,dq,J=7.2 and 6.
4Hz), 5.2−5.4(4H,m), 5.8−6.1(3H,m).

【００３７】参考例７ 参考例６で得られた化合物(４.０２ｇ)をベンゼン(１５
０ml)に溶解し、 グリオキシル酸アリル(１.４８ｇ)を加
えた後 Dean−Stark の装置を付けて水を留去しながら
２４時間加熱還流した。 室温まで冷却後減圧下溶媒留去
して得られた残さをシリカカラム(７０−２３０ mesh,
５０g, 酢酸エチル−ヘキサン１：２)に供し、 ２−
〔(２Ｒ,３Ｓ)−２−〔(３Ｒ,５Ｓ)−１−(アリルオキ
シカルボニル)−５−〔２−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル〕−４−オキソピペリジン−３−イ
ル〕−３−〔(Ｒ)−１−〔(アリルオキシカルボニルオ
キシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−ヒドロキシ酢酸アリル(３.８３ｇ)を得た。 ＩＲ（neat）: 3400, 2930, 2850, 1750, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 1.4
0(1.5H,d,J=6.0Hz), 1.44(1.5H,d,J=6.0Hz), 1.4−2.0
(2H, m), 2.6−2.9(2H,m), 3.1−3.3(1H,m), 3.4−4.3
(8H,m), 4.5−4.8(7H,m), 4.9−5.1(1H,m), 5.2−5.5(6
H,m), 5.8−6.1(3H,m).

【００３８】参考例８ 参考例７で得られた化合物(３.８３ｇ)を乾燥ＴＨＦ(２
５ml)に溶解し、 −７８℃で２,６−ルチジン(１.４ml)
を加え、次いで塩化チオニル(０.６４ml)の乾燥ＴＨＦ
(５ml)溶液を滴下した。 氷冷下で２０分間撹拌した後析
出した白色沈澱物を濾去した。 沈澱物をトルエンで洗
い、 濾液と洗液を合わせて減圧下に濃縮した。 トルエン
を加えて共沸により塩化チオニルを除いて得られた残さ
を乾燥ＴＨＦ(３０ml)に溶解し、 ２,６−ルチジン(１.
４ml, １２mmol)とトリフェニルホスフィン(６.２ｇ,
２３.６mmol)を加えて５０℃で２２時間撹拌した。 室温
まで冷却後反応液に酢酸エチル(１５０ml)を加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ml×２)、 水(１００m
l)、 飽和硫酸銅溶液(１００ml×２)、飽和食塩水(１０
０ml×２)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。 減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカカラム
(２３０−４００ mesh, ４０ｇ, 酢酸エチル−ヘキサン
１：２)に供し、 ２−〔(２Ｒ,３Ｓ)−２−〔(３Ｒ,５
Ｓ)−１−(アリルオキシカルボニル)−５−〔２−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−４−オキソ
ピペリジン−３−イル〕−３−〔(Ｒ)−１−〔(アリル
オキシカルボニルオキシ)エチル〕−４−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−トリフェニルホスホラニリデン
酢酸アリル(３.２１ｇ)を得た。 ＩＲ（KBr）: 2930, 2850, 1750, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.0−0.1(6H,m), 0.8−0.9(9
H,m), 1.06(3H,d,J=6.2Hz), 1.3−2.1(2H,m), 2.4−3.0
(2H,m), 3.1−3.2(1H,m), 3.3−4.2(7H,m), 4.4−4.7(6
H,m), 5.1−5.4(7H,m), 5.8−6.1(3H,m), 7.4−７．９
（１５Ｈ，ｍ）．

【００３９】参考例９ 特開平４−１７８３８９に記載の化合物、（３Ｒ)−３
−〔(２Ｒ,３Ｓ)−３−〔(Ｒ)−１−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−
２−イル〕−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ア
リル(１７.９ｇ)の 乾燥ジクロロメタン(２００ml)溶液
に−７８℃でトリエチルアミン(３０.４ml) とＴＭＳＯ
Ｔf(３３.７ml)を加えて氷冷下で１.５時間撹拌した。
反応液にヘキ サン(６００ml)を加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(４００ml)、飽和食塩水(４００ml)で順
次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒
留去して得られた残さをヘキサン(２００ml)に溶解し氷
冷下に７０％ m−クロロ過安息香酸(１.６１ｇ)を加え
て同温で１時間撹拌した。 白色沈澱物を濾去し沈澱物を
ヘ キサンで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 １０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液(２ ００ml)を加え、１０分間
激しく撹拌した。 有機層を分取し飽和食塩水(２００ml)
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒
留去して得られた残さ をＴＨＦ−水(７：１, １２０m
l)に溶解し、 ピリジニウムp−トルエンスルホナ ート
(１１０mg)を加えて室温で１時間撹拌した。 減圧下ＴＨ
Ｆを留去して酢酸エチル(２００ml)で抽出した。 抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。 減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラ
ム(７０−２３ ０ mesh, ４００ｇ, 酢酸エチル−ヘキ
サン３：２)に供し、(３Ｒ)−３−〔(２ Ｒ,３Ｓ)−３
−〔(Ｒ)−１−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル〕−５−ヒド
ロキシ−4−オキソピペリジン−１ −カルボン酸アリル
を淡黄色固形物として１１.４ｇ得た。 ＩＲ（KBr）: 3300, 2950, 2930, 2850, 1760, 1700 cm
^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.05(3H,s), 0.07(1.5H,s),
0.08(1.5H,s), 0.99(1.5H,d,J=6.4Hz), 1.25(1.5H,d,J=
6.4Hz), 2.5−3.3(4H,m), 3.6−4.9(7H, m), 5.2−5.4
(2H,m), 5.80(0.5H, brs), 5.9−6.1(1H,m), 6.34(0.5
H, brs).

【００４０】参考例１０ 参考例９で得られた化合物(１１.３ｇ)の乾燥ＤＭＦ(１
２０ml)溶液にイミダゾール(７.２２ｇ)とｔ−ブチルクロ
ロジメチルシラン(１２.０ｇ)を加え、室温で５時間撹
拌した。 反応液にエーテル(６００ml)を加え、水(３０
０ml×３)、飽和食塩水(３００ml)で順次洗浄後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた
残さをシリカカラム(７０−２３０ mesh, ５００ｇ, エ
ーテル−ヘキサン１：１)に供し、(３Ｓ,５Ｒ)−３−(t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−〔(２Ｒ,３
Ｓ)−３−〔(Ｒ)−１−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−２−イル〕−
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸アリル(４.５７
ｇ)と(３Ｒ,５Ｒ)−３−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−５−〔(２Ｒ,３Ｓ)−３−〔(Ｒ)−１−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−４−オキソ
アゼチジン−２−イル〕−４−オキソピペリジン−１−
カルボン酸アリル(４.２０ｇ)をそれぞれ無色油状物と
して得た。 (３Ｓ,５Ｒ)−体 ＩＲ（neat）: 2930, 2850, 1760, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.07(6H,s), 0.08(3H,s), 0.1
5(3H,s), 0.87(9H,s), 0.92(9H,s), 1.24(3H,d,J=6.2H
z), 2.6−3.2(4H, m),4.1−4.3(3H, m), 4.4−4.7(4H,
m), 5.2−5.4(2H,m), 5.78(1H, brs), 5.96(1H,ddt,J=1
0.4,17.2 and 4.8Hz). (３Ｒ,５Ｒ)−体 ＩＲ（neat）: 2930, 2850, 1760, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.06(3H,s), 0.07(6H,s), 0.0
9(3H,s), 0.87(9H,s), 0.88(9H,s), 1.15(3H,d,J=6.2H
z), 2.9−3.2(2H,m), 3.4−3.7(2H,m), 3.8−4.1(4H,
m), 4.22(1H,dq,J=3.8 and 6.2Hz), 4.5−4.7(2H,m),
5.27(1H,d,J=10.4Hz),5.34(1H,dq,J=17.4 and 1.4Hz),
5.95(1H,ddt,J=10.4,17.4 and 4.8Hz), 5.98(1H,brs).

【００４１】参考例１１ 参考例１０で得られた(３Ｓ,５Ｒ)−体(４.５６ｇ)の乾
燥ジクロロメタン(４０ml)溶液に−７８℃でピリジン
(２.７ml)を加え、 次いで塩化アリルオギザリル(１.６m
l)の乾燥ジクロロメタン(２０ml)溶液を加えて氷冷下で
６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(２００ml)を加
え、pＨ７りん酸緩衝液(１００ml×２)、飽 和食塩水
(１００ml)で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。 減圧下溶媒留去して得られた残さをシリカカラム
(２３０−４００ mesh, ５０ｇ, 酢酸エチル−ヘキサン
１：８)に供し、〔(２Ｒ,３Ｓ)−２−〔(３Ｒ,５Ｓ)−
１−アリル オキシカルボニル−５−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−４−オキソピペリジン−３−イ
ル〕−３−〔(Ｒ)−１−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−１−イル〕
グリオキシル酸アリルを無色油状物として４.７２ｇ得
た。 ＩＲ（neat）: 2960, 2930, 2850, 1810, 1755, 1700 c
m^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.03(3H,s), 0.04(3H,s), 0.0
8(6H,s), 0.85(9H,s), 0.87(9H,s), 1.22(3H,d,J=6.2H
z), 3.1−3.3(2H,m), 3.8−4.1(2H,m), 4.30(1H,dq,J=
3.4 and 6.2Hz), 4.4−4.7(6H,m), 4.79(2H,d,H=6.0H
z), 5.2−5.4(4H,m),5.9−6.1(2H,m).

【００４２】参考例１２ 参考例１０で得られた(３Ｒ,５Ｒ)−体(４.１９ｇ)を参
考例１１と同様の反応に付すと〔(２Ｒ,３Ｓ)−２−
〔(３Ｒ,５Ｒ)−１−アリルオキシカルボニル−５−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オキソピペリジ
ン−３−イル〕−３−〔(Ｒ)−１−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−
１−イル〕グリオキシル酸アリルが無色油状物として
３.６８ｇ得られた。 ＩＲ（neat）: 2960, 2930, 2850, 1810, 1760, 1700 c
m^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.02(3H,s), 0.04(3H,s), 0.0
8(3H,s), 0.12(3H,s), 0.85(9H,s), 0.89(9H,s), 1.23
(3H,d,J=6.4Hz), 2.8−3.1(2H,m), 3.3−3.5(2H,m), 4.
1−4.6(5H,m), 4.6−4.9(4H,m), 5.2−5.5(4H,m), 5.9
−6.1(2H,m).

【００４３】参考例１３ 参考例８で得られた化合物(２.９ｇ)にフッ化テトラブ
チルアンモニウム(６.８ｇ)と酢酸(３.１ｇ)の混合乾燥
ＴＨＦ(１３.５ml)溶液を加え、室温で７.５時間撹拌し
た。 反応液に酢酸エチル(１５０ml)を加え、pＨ７りん
酸緩衝液(１００ml×２)、飽和食塩水(１００ml)で順次
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さをシリカカラム(２３０−４００ me
sh, ２０ｇ, 酢酸エチルーヘキサン１：１)に供し、 ２
−〔(２Ｒ,３Ｓ)−２−〔(３Ｒ,５Ｓ)−１−アリルオキ
シカルボニル−５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキ
ソピ ペリジン−３−イル〕−３−〔(Ｒ)−１−(アリル
オキシカルボニルオキシ)エチル〕−４−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−トリフェニルホスホラニリデン
酢酸アリルを淡黄色アモルファス状物として１.５７ｇ
得た。 ＩＲ（KBr）: 3420, 2930, 1750, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.1−1.6(5H,m), 2.2−2.8(2
H,m), 2.9−3.1(1H,m), 3.2−4.2(7H,m), 4.4−4.7(6H,
m), 5.1−5.4(7H,m), 5.8−6.1(3H,m), 7.4−7.9(15H,
m).

【００４４】参考例１４ 参考例１３で得られた化合物(２.０５ｇ)を乾燥ＤＭＦ
(２０ml)に溶解し、 アジ化ナトリウム(９０％, １.２６
ｇ)とトリフェニルホスフィン(１.７４ｇ)を加えた後、
氷冷下で撹拌しながら四臭化炭素(２.２ｇ)を加えて同
温で２時間撹拌した。反応液にエーテル(１５０ml)を加
え、水(１００ml×３)、 飽和食塩水(１００ml)で順次洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し
て得られた残さをシリカカラム(２３０−４００ mesh,
２０ｇ, 酢酸エチル−ヘキサン２：３)に供し、 ２−
〔(２Ｒ,３Ｓ)−２−〔(３Ｒ,５Ｓ)−１−アリルオキシ
カルボニル−５−(２−アジドエチル)−４−オキソピペ
リジン−３−イル〕−３−〔(Ｒ)−１−(アリルオキシ
カルボニルオキシ)エチル〕−４−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸ア
リルを淡黄色アモルファス状物として１.０９ｇ得た。 ＩＲ（KBr）: 2930, 2300, 1750, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.08(3H,d,J=6.2Hz), 1.4−1.
8(2H,m), 2.4−2.9(2H,m), 3.0−4.3(8H,m), 4.4−4.8
(6H,m), 5.1−5.4(7H,m), 5.8−6.0(3H,m), 7.4−７．
９（１５Ｈ，ｍ）．

【００４５】実施例１ （５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−５−〔(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル〕−１１−〔２−ヒドロキシエチル〕−４−オ
キソ−３,９−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウ
ンデカ−１−エン−２−カルボン酸

【化２２】 (１) 参考例８で得られた化合物(１.６０ｇ)を乾燥トル
エン(１６０ml)に溶解し、 ９０℃で１７時間撹拌した。
室温まで冷却後減圧下溶媒留去して得られた残さをシリ
カカラム(２３０−４００ mesh, ３０ｇ, 酢酸エチル−
ヘキサン１：３)に供し、 (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−５
−〔(Ｒ)−１−(アリルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル〕−１１−〔２−(tert−ブチ ルジメチルシリルオキ
シ)エチル〕−４−オキソ−３,９−ジアザトリシクロ
〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２,９−ジカ
ルボン酸ジアリル(Ｒ¹'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂,
Ｒ²'＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ³'＝^tＢuＭe₂Ｓi)を５９０
mg得た。 ＩＲ（neat）: 2930, 2850, 1785, 1740, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.02(6H,s), 0.87(9H,s), 1.4
5(3H,d,J=6.4Hz), 1.7−1.9(2H,m), 2.6−3.0(2H,m),
3.4−3.3(1H,m), 3.36(1H,dd,J=3.4 and 8.0Hz),3.5−
3.8(3H,m), 4.17(1H,dd,J=3.4 and 10.4Hz), 4.2−4.6
(2H,m), 4.6−4.9(6H,m), 5.11(1H,dq,J=8.0 and 6.4H
z), 5.2−5. 5(6H,m), 5.8−6.1(3H,m)．

【００４６】(２) (１)で得られた化合物(５７０mg)に
酢酸(１８９μl)とフッ化テトラブチルアンモニウム(２
８８mg)の混合ＴＨＦ(４.４ml)溶液を加え、室温で３.
５時間撹拌した。 反応液に酢酸エチル(１００ml)を加
え、pＨ７のりん酸緩衝液(５０ml×２)、 飽和食塩水(５
０ml)で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒留去して得ら れた残さをシリカカラム(２
３０−４００ mesh, １５ｇ,酢酸エチル−ヘキサン１：
１)に供し、 (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−５−〔(Ｒ)−1
−(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル〕−１１−
〔２−ヒドロキシエチル〕−４−オキソ−３,９−ジア
ザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エ ン
−２,９−ジカルボン酸ジアリル(Ｒ¹'＝ＣＯＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂, Ｒ²'ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ³'＝Ｈ)を２８
８mg得た。 ＩＲ（neat）: 3480, 2940, 1785, 1740, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.45(3H,d,J=6.4Hz), 1.7−2.
0(2H,m), 2.5−3.0(2H,m), 3.1−3.4(1H,m), 3.40(1H,d
d,J=3.4 and 7.6Hz), 3.4−3.8(3H,m), 4.22(1H,dd,J=
3.4 and 10.6Hz), 4.3−4.6(2H,m), 4.6−4.9(6H,m),
5.12(1H,dq,J=7.6and 6.4Hz), 5.2−5.5(6H,m), 5.8−
6.1(3H,m)． (３) (２)で得られた化合物(５０mg)を乾燥ジクロロメ
タン(２ml)に溶解し、ジメチルアミノトリメチルシラン
(９５μl)とＰd(ＰＰh₃)₄(５.１mg)を加えて氷冷下で１
０分間撹拌した。 反応液を０.０５９Ｎ塩酸(１０ml)で
抽出し、エーテル(１０ml)で洗浄した。 得られた溶液を
Dowex ５０Ｗカラム(１００−２００ mesh, Ｎa型, １
０ml)に付し、 水で溶出した。 減圧下に濃縮して得られ
た溶液をＳＰ−２０７ＳＳカラム(８０ml)に付し、水で
溶出した。 減圧下に濃縮して得られた溶液をセファデッ
クスＬＨ−２０カラム(２００ml)に付し、 水で溶出し
た。溶出液を濃縮後凍結乾燥すると、 表題化合物(Ｒ¹'，
Ｒ²'，Ｒ³'＝Ｈ)が白色固形物として１４mg得られた。 ＩＲ（KBr）: 3400, 2960, 1760, 1590 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.26(3H,d,J=6.2Hz), 1.8−2.0
(2H,m), 3.1−3.3(2H,m),3.1−3.9(7H,m), 4.25(1H,dq,
J=6.2,6.2Hz), 4.32(1H,dd,J=3.4 and 10.0Hz).

【００４７】実施例２ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１R)−５−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシ
エチル〕−１１−〔２−(１−メチル−１−ピロリジニ
オ)エチル〕−４−オキソ−３,９−ジアザトリシクロ
〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２−カルボキ
シラート・トリフルオロメタンスルホン酸塩

【化２３】 実施例１の(２)で得られた化合物(７０mg)を乾燥ジクロ
ロメタン(３ml)に溶解し、−７８℃でＮ−メチルピロリ
ジン(５８μl)と無水トリフルオロメタンスルホン酸(３
５μl)を加え、氷冷下で１５分間撹拌した。 反応液にジ
メチルアミノトリメチルシラン(１３４μl)とＰd(ＰＰh
₃)₄(１６mg)を加えて氷冷下で３０分間撹拌した。 反応
液にエーテル(１０ml)を加え、トリフルオロメタンスル
ホン酸(７４μl)の水溶液(１０ml)で抽出した。 抽出液
に０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 を加えてpＨを７.０
に調整し、 不溶物を濾去した。 減圧下に濃縮して得られ
た溶液をＳＰ−２０７ＳＳ(１２０ml)に付し、 水で洗浄
後１０％アセトニトリルで溶出した。 溶出液に０.１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、pＨを７.０に調整し
た。 減圧下に濃縮して得られた溶液をセファデックスＬ
Ｈ−２０カラム(２００ml)に付し、 水で溶出した。 溶出
液を濃縮後凍結乾燥すると、 表題化合物が淡黄色固形物
として２５mg得られた。 ＩＲ（KBr）: 3400, 2970, 2800, 1770, 1720, 1630 cm
^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.26(3H,d,J=6.2Hz), 2.1−2.3
(6H,m), 3.06(3H,s), 3.1−4.0(13H,m), 4.25(1H,dq,J=
6.2,6.2Hz), 4.35(1H,dd,J=3.4 and 10.6Hz).

【００４８】実施例３ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−５−〔(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−オキソ−１１−〔２−(１−ピリジ ニ
オ)エチル〕−３,９−ジアザトリシクロ〔５.４.０.
０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２−カルボキシラート・
トリフルオロメタンスルホン酸塩

【化２４】 実施例１の(２)で得られた化合物(９０mg)を乾燥ジクロ
ロメタン(３ml)に溶解し、−７８℃でピリジン(５８μl)
と無水トリフルオロメタンスルホン酸(４５μl)を加
え、氷冷下で２５分間撹拌した。 反応液を−７８℃に冷
却し、 水素化トリブチルスズ(０.２９ml)とＰd(ＰＰh₃)
₄(２１mg)を加えて氷冷下で１時間撹拌した。反応液に
エーテル(１０ml)を加え、０.０３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液(１０ml)で抽出した。 減圧下に 濃縮して得られ
た溶液をＳＰ−２０７ＳＳ(３０ml)に付し、 水で溶出し
た。 溶出液に０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、p
Ｈを７.０に調整した。 減圧下に濃縮して得られた溶液
をセファデックスＬＨ−２０カラム(２００ml)に付し、
水で溶出した。 溶出液を濃縮後凍結乾燥すると、 表題化
合物が淡黄色固形物として４５mg得られた。 ＩＲ（KBr）: 3450, 3060, 2970, 1765, 1640, 1600 cm
^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.26(3H,d,J=6.4Hz), 2.6−2.7
(2H,m), 3.1−3.3(2H,m),3.43(1H,dd,J=3.2 and 5.4H
z), 3.4−3.8(3H,m,C₇−H), 3.9−4.0(1H,m), 4.24(1H,
dq,J=6.2,6.2Hz), 4.25(1H,dd,J=3.2 and 10.6Hz), 4.
67(2H,t,J=7.0Hz),8.0−8.2(2H,m), 8.58(1H,t,J=7.8H
z), 8.85(2H,d,J=5.8Hz).

【００４９】実施例４ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−９−ホルムイミドイル−５
−〔(Ｒ)−1−ヒドロキシエチル〕−１１−〔２−ヒド
ロキシエチル〕−４−オキソ−３,９−ジアザトリシク
ロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２−カルボ
ン酸

【化２５】 実施例１の(２)で得られた化合物(１５０mg)を乾燥ジク
ロロメタン(６ml)に溶解し、 ジメチルアミノトリメチル
シラン(０.２９ml)とＰd(ＰＰh₃)₄(１５mg)を加えて氷
冷下で１０分間撹拌した。 反応液を０.０９Ｎ塩酸(２０
ml)で抽出し、エーテル(１０ml)で洗浄した。 得られた
溶液を Dowex ５０Ｗカラム(１００−２００ mesh, Ｎa
型, １０ml)に付し、 水で溶出した。 減圧下約２０mlま
で濃縮し、氷冷下で激しく撹拌しながら炭酸水素カリウ
ム(７４３mg)とベンジルホルムアミダート塩酸塩(８１
６mg)を加え、同温で１０分間撹拌した。 反応液を酢酸
エチル(２０ml)で洗浄し、 １Ｎ塩酸でpＨを６.５に調整
した。 減圧濃縮して得られた溶液をＳＰ−２０７ＳＳカ
ラム(３０ml)に付し、 水で溶出した。 減圧下に濃縮して
得られた溶液をセファデックスＬＨ−２０カラム(２０
０ml)に付し、 水で溶出した。 溶出液を濃縮後凍結乾燥
すると、 表題化合物が白色固形物として４６mg得られ
た。 ＩＲ（KBr）: 3400, 2970, 1760, 1710, 1630, 1590 cm
^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.28(1.5H,d,J=6.2Hz), 1.29(1.
5H,d,J=6.4Hz), 1.7−1.9(2H,m), 3.2−4.1(9H,m), 4.1
−4.3(2H,m), 7.94(1H,s)．

【００５０】実施例５ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−９−ホルムイミドイル−５
−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−４−オキソ−１１
−〔２−(１−ピリジニオ)エチル〕−３,９−ジアザト
リシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２−
カルボキシラート・塩酸塩

【化２６】 実施例１の(２)で得られた化合物(１５０mg)を乾燥ジク
ロロメタン(６ml)に溶解し、−７８℃でピリジン(９６
μl)と無水トリフルオロメタンスルホン酸(７５μl)を
加え、氷冷下で２５分間撹拌した。 反応液を−７８℃に
冷却し、 水素化トリブチルスズ(０.４８ml)とＰd(ＰＰh
₃)₄(３４mg)を加えて氷冷下で１.５時間撹拌した。 反応
液にエーテル(２０ml)を加え、０.０２５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液(１０ml)で抽出した。 減圧下少し濃縮した
溶液に、 氷冷下激しく撹拌しながら炭酸水素カリウム
(７４３mg)とベンジルホルムアミダート塩酸塩(８１６m
g)を加え、同温で１０分間撹拌した。 反応液に１Ｎ塩酸
を加えてpＨを６.５に調整した。 酢酸エチル(２０ml)で
洗浄し、減圧下に濃縮して得られた溶液をＳＰ−２０７
ＳＳ(３０ml)に付し、 水で洗浄後１０％エタノールで溶
出した。 溶出液に０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
え、pＨを７.０に調整した。 減圧下に濃縮して得られた
溶液をＣＨＰ−２０Ｐ(３０ml)に付し、 水で溶出した。
溶出液に０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、pＨを
７.０に調整した。 減圧下に濃縮して得られた溶液をセ
ファデックスＬＨ−２０カラム(２００ml)に付し、 水で
溶出した。溶出液に０.０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えてpＨを７.０に調整後、 濃縮、凍結乾燥すると、 表
題化合物が白色固形物として４１mg得られた。 ＩＲ（KBr）: 3400, 3060, 2970, 1760, 1710, 1620, 1
590 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.27(1.5H,d,J=6.4Hz), 1.28(1.
5H,d,J=6.4Hz), 2.3−2.5(2H,m), 3.2−4.1(7H,m), 4.1
−4.3(2H,m), 4.65(2H,t,J=7.0Hz), 7.95(0.5H,s), 7.9
6(0.5H,s), 8.0−8.1(2H,m), 8.58(1H,t,J=8.0Hz), 8.8
2(2H,d,J=6.6Hz).

【００５１】実施例６ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−１１−ヒドロキシ−５−
〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−４−オキソ−３,９
−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−
エン−２−カルボン酸

【化２７】 （１) 参考例１１で得られた化合物(４.７１ｇ)の乾燥
トルエン(１００ml)溶液にヒドロキノン(３０mg)と亜り
ん酸トリエチル(６.２ml)を加え、１００℃で５時間、
１２０℃で１２時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後
シリカカラム(７０−２３０ mesh, １５０ｇ, 酢酸エチ
ル−ヘキサン１：８)に供し、(５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)
−９−アリルオキシカルボニル−１１−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−５−〔(Ｒ)−１−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)エチル〕−４−オキソ−３,９
−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−
エン−２−カルボン酸アリル(Ｒ¹'＝^tＢuＭe₂Ｓi, Ｒ²'
＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ³'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂)
を白色固形物として３.０２ｇ得た。 ＩＲ（KBr）: 2950, 2930, 2850, 1780, 1710 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.09(12H,s), 0.86(9H,s), 0.
90(9H,s), 2.6−2.9(2H,m), 3.20(1H,dd,J=3.2 and 4.8
Hz), 3.3−3.5(1H,m), 4.1−4.8(8H,m), 5.2−5.5(5H,
m), 5.8−6.1(2H, m).

【００５２】(２) (1)で得られた化合物(１.５０ｇ)に
フッ化テトラブチルアンモニウム(５.１ｇ)と酢酸(２.
３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(９４ml)混合溶液を加え、 室温で１
３９時間撹拌した。 減圧下約半量まで濃縮しトルエン
(５０ml)を加えた後再び減圧下約半量まで濃縮した。 酢
酸エチル(３００ml)を加え、 pＨ７りん酸緩衝液(１５０
ml×３)、飽和食塩水(１５０ml)で順次洗浄し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた
残さをシリカカラム(７０−２３０ mesh, ５０ｇ, 酢酸
エチル−ヘキサン３：１)に供し、(５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１
１Ｒ)−９−アリルオキシカルボニル−１１−ヒドロキ
シ−５−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−４−オキソ
−３,９−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデ
カ−１−エン−２−カルボン酸アリル（Ｒ¹'＝Ｈ, Ｒ²'
＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ³'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂)
を淡黄色アモルファス状物として３８２mg得た。 ＩＲ（KBr）: 3400, 2950, 2920, 1770, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.33(3H,d,J=6.2Hz), 2.6−3.
0(2H,m), 3.25(1H,dd,J=3.2 and 6.6Hz), 3.5−3.8(1H,
m), 4.2−4.5(4H,m), 4.5−4.9(4H,m), 5.1−5.5(5H,
m), 5.8−6.1(2H,m). (３) (２)で得られた化合物(７０mg)を乾燥ジクロロメ
タン(４ml)に溶解し、 −７８℃でジメチルアミノトリメ
チルシラン(１１４μl)とＰd(ＰＰｈ₃)₄(６.２mg)を順
次加え、 氷冷下で１時間撹拌した。 反応液を０.０７Ｎ
塩酸(１０ml)に注ぎ、 エーテル(１０ml)で洗浄した。 得
られた水溶液を Dowex ５０Ｗ(１００−２００ mesh,
Ｎa型, １０ml)に付し、 水で溶出した。 減圧下約２mlま
で濃縮して得られた残さをＳＰ−２０７ＳＳ(４０ml)に
付し、 水で溶出した。 減圧下約２mlまで濃縮して得られ
た残さをＬＨ−２０(２００ml)に付し水で溶出、次いで
濃縮、凍結乾燥し、 表題化合物(Ｒ¹'，Ｒ²'，Ｒ³'＝Ｈ)
を白色固形物として１２mg得た。 ＩＲ（KBr）: 3400, 2960, 1760, 1600 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.27(3H,d,J=6.4Hz), 3.19(1H,d
d,J=2.0 and 13.4Hz), 3.20(1H,dd,J=11.6 and 12.8H
z), 3.49(1H,dd,J=3.6 and 5.6Hz), 3.5−3.7(2H,m),
3.78(1H,ddd,J=5.4,10.6 and 12.8Hz), 4.26(1H,dq,J=
5.6 and 6.4Hz), 4.36(1H,dd,J=3.6 and 10.4Hz), 5.52
(1H,t,J=2.0Hz).

【００５３】実施例７ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−１１−ヒドロキシ−５−
〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−９−イミノメチル−
４−オキソ−３,９−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'
⁶〕ウンデカ−１−エン−２−カルボン酸

【化２８】 実施例６の(２)で得られた化合物(１８０mg)を乾燥ジク
ロロメタン(８ml)に溶解し、 −７８℃でジメチルアミノ
トリメチルシラン(０.４４ml)とＰd(ＰＰｈ₃)₄(１６mg)
を順次加え、 氷冷下で１時間撹拌した。 反応液を０.２
７Ｎ塩酸(１０ml)に注ぎ、 エーテル(１０ml)で洗浄し
た。 得られた水溶液を Dowex 50Ｗ(１００−２００ mes
h, Ｎa型, ２０ml)に付し、水で溶出した。 減圧下約２
０mlまで濃縮して得られた残さに氷冷下で激しく撹拌し
ながら炭酸水素カリウム(１.１５ｇ)とベンジルホルム
アミダート塩酸塩(１.２６ｇ)を加えた。 １０分後１Ｎ
塩酸を加えpＨを６.５に調整し、 酢酸エチル(２０ml)で
洗浄した。 減圧下約６mlまで濃縮して得られた残さをを
ＳＰ−２０７ＳＳ(４０ml)に付し、 水で溶出した。 減圧
下約２mlまで濃縮して得られた残さをＬＨ−２０(２０
０ml)に付し水で溶出、 次いで濃縮、 凍結乾燥し、 表題
化合物を白色固形物として４９mg得た。 ＩＲ（KBr）： 3400, 2340, 1760, 1710, 1600 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.28(1.5H,d,J=6.6Hz), 1.29(1.
5H,d,J=6.6Hz), 3.1−4.4(8H,m), 5.47(0.5H,t,J=2.0H
z), 5.54(0.5H,t,J=2.0Hz), 7.90(0.5H,s), 7.98(0.5H,
s).

【００５４】実施例８ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｓ)−１１−ヒドロキシ−５−
〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−４−オキソ−３,９
−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−
エン−２−カルボン酸

【化２９】 (１) 参考例１２で得られた化合物(３.６８ｇ)を実施
例６の(１)と同様の条件に付し、 (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１
Ｓ)−９−アリルオキシカルボニル−１１−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−５−〔(Ｒ)−１−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル〕−4−オキソ−３,
９−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１
−エン−２−カルボン酸アリル(Ｒ¹'＝^tＢuＭe₂Ｓi, Ｒ
²'＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ³'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂)を淡黄色油状物として７８８mg得た。 ＩＲ（neat）: 2950, 2930, 2850, 1780, 1705 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 0.06(3H,s), 0.07(3H,s), 0.0
8(3H,s), 0.11(3H,s), 0.87(9H,s), 0.88(9H,s), 1.22
(3H,d,J=5.8Hz), 2.7−3.1(3H,m,C₇−H), 3.25(1H,dd,J
=3.8 and 5.6Hz), 4.1−4.5(4H,m), 4.5−4.8(5H,m),
5.2−5.5(4H,m), 5.8−6.1(2H,m).

【００５５】(２) (１)で得られた化合物(７７５mg)を
実施例６の(２)と同様の条件に付し、 (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,
１１Ｓ)−９−アリルオキシカルボニル−１１−ヒドロ
キシ−５−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−４−オキ
ソ−３,９−ジアザトリシクロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウン
デカ−１−エン−２−カルボン酸アリル(Ｒ¹'＝Ｈ,
Ｒ²'＝ ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ³'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂)を淡黄色アモルファス状物 として１９７mg得た。 ＩＲ（KBr）: 3430, 2930, 1775, 1755, 1690 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.34(3H,d,J=6.2Hz), 2.4−3.
9(4H,m), 4.1−4.9(9H,m), 5.2−5.4(4H,m), 5.8−6.1
(2H, m). (３) (２)で得られた化合物(９５mg)を乾燥ジクロロメ
タン(４ml)に溶解し、 −７８℃でジメチルアミノトリメ
チルシラン（１５５μl)とＰd(ＰＰh₃)₄(８.４mg)を順
次加え、 氷冷下で３０分間撹拌した。 反応液を０.０９
７Ｎ塩酸(１０ml)に注ぎ、 エーテル(１０ml)で洗浄し
た。 得られた水溶液を Dowex ５０Ｗ(１００−２００ m
esh, Ｎa型, １０ml)に付し、 水で溶出した。 減圧下約
４mlまで濃縮して得られた残さをＳＰ−２０７ＳＳ(４
０ml)に付し、 水で洗浄後１０％アセトニトリルで溶出
した。 ０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶出液
のpＨを７.０に調整した後、 減圧下約２mlまで濃縮して
得られた残さをＬＨ−２０(２００ml)に付し水で溶出、
次いで濃縮、 凍結乾燥し、 表題化合物(Ｒ¹', Ｒ²',
Ｒ³'＝Ｈ)を白色固形物として３３mg得た。 ＩＲ（KBr）：3400, 2970, 1760, 1600 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.31(3H,d,J=6.2Hz), 3.2−3.6
(2H,m), 3.35(1H,dd,J=2.6 and 6.2Hz), 3.41(1H,dd,J=
2.0 and 3.6Hz), 3.9−4.1(2H,m), 4.29(1H,quintet,J=
6.2Hz), 4.6−4.7(1H,m), 5.14(1H,dd,J=2.6 and 5.8H
z).

【００５６】実施例９ (５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−９−アリルオキシカルボニ
ル−１１−(２−アミノエチル)−５−〔(Ｒ)−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−オキソ−３,９−ジアザトリシク
ロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２−カルボ
ン酸

【化３０】 (１) 参考例１４で得られた化合物(１.０９ｇ)をエー
テル(２３ml)に溶解し、ジクロロメタン(５.７ml)と水
(５.７ml)を加えた後、 室温で撹拌しながらトリフェニ
ルホスフィン(５００mg)、クロロぎ酸アリル(０.２９m
l)、 及び炭酸水素ナトリウム(２３０mg)を2時間毎に５
回加えた。 反応液にエーテル(５０ml)を加えpＨ７りん
酸緩衝液(５０ml×２)、飽和食塩水(５０ml)で順次洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して
得られた残さをシリカカラム(２３０−４００ mesh, ５
０ｇ, 酢酸エチル−ヘキサン２：３)に供した。 溶出液
を集めて減圧下溶媒留去して得られた白色固形物(１.７
８ｇ)を乾燥トルエン(５０ml)に溶解し、 １００℃で１
２時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後シリカカラム
(７０−２３０ mesh, １００ｇ, 酢酸エチル−ヘキサン
２：３)に供し、(５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,１１Ｒ)−９−アリル
オキシカルボニル−１１−(２−アリルオキシカルボニ
ルアミノエチル)−５−〔(Ｒ)−１−アリルオキシカル
ボニルエチル〕−４− オキソ−３,９−ジアザトリシク
ロ〔５.４.０.０³'⁶〕ウンデカ−１−エン−２ −カル
ボン酸アリル(Ｒ¹'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂, Ｒ²'＝
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂,Ｒ³'＝ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂)を淡
黄色油状物として１０２mg得た。 ＩＲ（neat）: 2930, 1780, 1740, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ: 1.45(3H,d,J=6.2Hz), 1.7−1.
9(2H,m), 2.6−3.0(3H,m), 3.19(1H,dt,J=5.0 and 10.6
Hz), 3.3−3.5(1H,m), 3.38(1H,dd,J=3.4 and 7.8Hz),
3.6−3.7(1H,m), 4.1−4.9(10H,m), 4.22(1H,dd,J=3.4
and 10.6Hz), 5.11(1H,dq,J=7.8 and 6.2Hz), 5.2−5.5
(9H,m), 5.8−6.1(4H,m).

【００５７】(２) (１)で得られた化合物(１００mg)を
乾燥ジクロロメタン(３ml)に溶解し、−７８℃で水素化
トリブチルスズ(０.３７ml)とＰd(ＰＰh₃)₄(１２mg)を
順次加え、 氷冷下で１時間撹拌した。 反応液にエーテル
(１０ml)を加え、水(１０ml)で抽出した。 抽出液に０.
１Ｎ塩酸を加えてpＨを７.０に調整した。 減圧下約３ml
まで濃縮して得られた残さをＣＨＰ−２０Ｐ(１５ml)に
付し、 水で洗浄後１０％アセトニトリルで溶出した。 減
圧下約２mlまで濃縮して得られた残さをＬＨ−２０(２
００ml)に付し水で溶出、 次いで濃縮、 凍結乾燥し、 表
題化合物(Ｒ¹', Ｒ²',Ｒ³'＝Ｈ)を白色固形物として35m
g得た。 ＩＲ（KBr）：3400, 2960, 1760, 1700 cm^-1.¹ Ｈ ＮＭＲ（D₂O）δ: 1.27(3H,d,J=6.4Hz), 1.7−2.1
(2H,m), 2.8−3.3(4H,m),3.4−3.7(4H,m), 3.8−３．９
（１Ｈ，ｍ）， ４．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．２
ａｎｄ ６．４Ｈｚ）， ４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．０ ａｎｄ ６．４Ｈｚ）， ４．５６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ）， ４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈ
ｚ）， ５．９７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，１
７．４ ａｎｄ ５．６Ｈｚ）．

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい（Ｃ_1-4）アルキル
   基を、ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよいカルボ
   キシル基を、Ｒ^aはハロゲンまたはそれぞれ置換されて
   いてもよいヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基も
   しくは（Ｃ_1-6）ア ルキル基を、Ｒ^bは水素原子または
   それぞれ置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アルキル基、
   アシル基、カルバモイル基もしくはカルバミミドイル基
   を示す〕で表されるカルバペネム化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が式： 【化２】 〔式中、Ｒ³は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換
   されていてもよいヒドロキシ基もしくはアミノ基を示
   す〕で表される基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ³が除去可能な保護基で保護されていて
   もよいヒドロキシル基であ る請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ^aが置換されていてもよい（Ｃ_1-6）アル
   キル基で置換されていてもよいヒドロキシル基、メルカ
   プト基またはアミノ基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ^aが置換されていてもよいヒドロキシ
   （Ｃ_1-6）アルキル基または置換されていてもよいアミ
   ノ（Ｃ_1-6）アルキル基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ^aが置換基を有していてもよい4級化され
   た窒素原子を含む基で置換された（Ｃ_1-6）アルキル基
   である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ^aが（Ｃ_1-4）アルキル基で置換されてい
   てもよい４級化された窒素原子を含む基で置換された
   （Ｃ_1-6）アルキル基またはヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキ
   ル基である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】４級化された窒素原子を含む基がヘテロ原
   子として４級化された窒素原子を含む５〜６員複素環基
   である請求項６または７のいずれか１記載の化合物。
9. 【請求項９】５〜６員複素環基が１−ピリジニオ基また
   は１−ピロリジニオ基である請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ^bが水素原子またはそれぞれ置換され
    ていてもよいアシル基もしくは１−イミノ（Ｃ_1-6）ア
    ルキル基である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ^bが水素原子または１−イミノ
    （Ｃ_1-6）アルキル基である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】式 【化３】 〔式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^aおよびＲ^bは請求項１記載と同意
    義を、＝Ｙ，＝Ｚは互いに反応して二重結合を形成する
    ことができる官能基を示す〕で表される化合物を閉環反
    応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
    方法。
13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物を含有する抗菌組
    成物。