JPH0586062A - 多環性カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式(Ｉ_a′)，(Ｉ_b′)または(Ｉ_c′) 【化１】 〔式中、ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｒ^a′は式−(ＣＨ₂)_m−Ｋ^a−(ＣＨ₂)_n−
Ｕ^a′を、ＪはＯまたはＳを、Ｒ^b′は式−(ＣＨ₂)_m−Ｋ
^b−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^b′を、Ｊ′はＯ，ＳまたはＣＨ₂を、
Ｒ^c′は式−(ＣＨ₂)_m−Ｋ^c−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^c′、式−(Ｃ
Ｈ₂)_m−Ｋ^d−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^dまたは１つが水酸基で、そ
のオルト位に水酸基または置換されていてもよいアルキ
ルスルホニルアミノ基を有する組み合わせで表わされる
基を示す〕で表わされる多環性カルバペネム化合物又は
その塩、その製造法及びそれを含有する抗菌組成物。 【効果】この化合物(Ｉ_a′)，(Ｉ_b′)または(Ｉ_c′)は
優れた抗菌作用を有し、細菌感染症治療剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規多環性カルバペネム
化合物またはその塩に関する。本発明の多環性カルバペ
ネム化合物またはその塩は抗菌剤として用いられる。

【０００２】

【従来の技術】これまでチエナマイシンに代表されるカ
ルバペネム系抗生物質については多数の報告がある（例
えば、Robert B Morin, Marvin Gorman “ケミストリ
ー アンド バイオロジー オブ β−ラクタム アン
ティバイオティックス(Chemistry and Biology of β-L
actam Antibiotics)"２巻２２７頁(Academic Press In
c.) (1982)) 。しかし多環性カルバペネム化合物として
はテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters) ２
２巻５０２７頁（１９８１年）に次式で示されるような
化合物が報告されているが、本発明の化合物はこれら公
知化合物とは全く構造が異なる文献未載の新規化合物で
ある。

【化１０】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】カルバペネム化合物
は、一般に優れた抗菌活性を示すが、化学的安定性や腎
デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対する安定
性に問題がある。そのため優れた抗菌活性をもつと同時
に生体内で安定で優れた体内動態を示すカルバペネム化
合物の出現が強く望まれている。本発明の目的は、この
ようなカルバペネム化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく種々のカルバペネム化合物を検討した結
果、下式（Ｉ_a），（Ｉ_b）および（Ｉ_c）で示される全
く新規な構造をもつ化合物の創製に成功するとともに、
それらがすぐれた抗菌活性を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は式
（I_a）：

【化１１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはそれぞれ置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
もしくはシクロアルキル基を、ＣＯＯＲ²はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、環Ａはシクロヘキ
サン環またはシクロヘキセン環を、Ｒ^aは式：−Ｗ^a−Ｕ
^aで表される基｛Ｗ^aは結合手、硫黄原子（モノまたはジ
オキシド化されていてもよい）、酸素原子もしくは置換
されていてもよいＮＨを、または硫黄原子（モノまたは
ジオキシド化されていてもよい）、酸素原子もしくは置
換されていてもよいＮＨを介在していてもよい直鎖また
は分枝鎖の低級アルキレンまたは低級アルケニレンを示
し、Ｕ^aはそれぞれ置換されていてもよいカルバモイ
ル、アルキルアンモニウムもしくはアシルまたは式：

【０００５】

【化１２】 れていてもよい４級化された含窒素複素環を、Ｒ^dは置
換されていてもよいアルキル基を示す）｝で表される同
一または異なる１〜３個の置換基を示す〕で表される３
環性カルバペネム化合物またはその塩、または式
（Ｉ_b）：

【化１３】 〔式中、Ｒ¹，ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、環Ｂは飽和
または不飽和６員複素環を、Ｒ^bは１）アルキルオキシ
カルボニル基または２）式：−Ｗ^b−Ｕ^bで表される基
｛Ｗ^bは結合手、硫黄原子（モノまたはジオキシド化さ
れていてもよい）、酸素原子もしくは置換されていても
よいＮＨを、または硫黄原子（モノまたはジオキシド化
されていてもよい）、酸素原子もしくは置換されていて
もよいＮＨを介在していてもよい直鎖または分枝鎖の低
級アルキレンまたは低級アルケニレンを示し、Ｕ^bは
ａ）それぞれ置換されていてもよい芳香族炭化 水素も
しくは複素環、ｂ）シアノ、アミノ、カルバモイル、カ
ルボキシ、スルファモイル、ハロゲン、アミジノ、ヒド
ロキシもしくはメチル基ｃ）それぞれ置換されていても
よいアルキルアミノ、アルキルアンモニウム、アシルア
ミノ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アルキルスルホニルアミノ、アシルオキシ

【０００６】

【化１４】 れた含窒素複素環を、Ｒ^dは置換されていてもよいアル
キル基を示す）｝で表される同一または異なる１〜３個
の置換基を示す〕で表される３環性カルバペネム化合物
またはその塩、または（Ｉ_c）：

【化１５】 〔式中、Ｒ¹，ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、Ｄ，ＥはＣ
Ｈ₂，Ｏ，ＳまたはＮＨを、環Ｃはベンゼン環、５ない
し６員芳香族複素環を、Ｒ^cは１）それぞれ置換されて
いてもよいアルキルアンモニウムアルキルオキシ、アル
キルアミノアルキルオキシもしくはアルキルスルホニル
アミノアルキルオキシ基、２）式：−Ｗ^c−Ｕ^cで表され
る基｛Ｗ^cは結合手、硫黄原子（モノまたはジオキシド
化されていてもよい）もしくは置換されていてもよいＮ
Ｈを、または硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）もしくは置換されていてもよいＮＨを介在
していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキレンまた
は低級アルケニレンを示し、Ｕ^cはａ）それぞれ置換さ
れていてもよい芳香族炭化水素もしくは複素環、ｂ）シ
アノ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、スルファモ
イル、ハロゲン、アミジノ、ヒドロキシもしくはメチル
基、ｃ）それぞれ置換されていてもよいアルキルアミ
ノ、アルキルアンモニウム、アシルアミノ、アルキルオ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホニルアミノ、アシルオキシもしくは

【０００７】

【化１６】 複素環を、Ｒ^dは置換されていてもよいアルキル基を示
す）｝または３）式：

【化１７】 前記と同意義、Ｗ^dは酸素原子または酸素原子を介在し
ていてもよい直鎖または分枝状の低級アルキレンまたは
低級アルケニレンを示す）で表される同一または異なる
１〜３個の置換基を示す〕で表される４環性カルバペネ
ム化合物またはその塩、その製造法およびそれを含有す
る抗菌組成物に関する。本発明の化合物（Ｉ_a），
（Ｉ_b）および（Ｉ_c）またはそれらの塩はグラム陽性菌
からグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌
作用を示す。

【０００８】上記式（Ｉ_a），（Ｉ_b）および（Ｉ_c）
中、Ｒ¹は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよ
い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもし
くはシクロアルキル基を示す。低級アルキル基は、直鎖
状または分枝状の炭素数１から６のアルキル基であり、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが用いられる。低
級アルケニル基は、直鎖状または分枝状の炭素数３から
６のアルケニル基であり、たとえばプロペニル、ブテニ
ル、ペンテニルなどが用いられる。低級アルキニル基
は、直鎖状または分枝状の炭素数３から６のアルキニル
基であり、たとえばプロピニル、ブチニル、ペンチニル
などが用いられる。シクロアルキル基は炭素数３から６
のシクロアルキル基であり、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロぺンチル、シクロヘキシルなどが
用いられる。これら低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルまたはシクロアルキル基は、たとえばシア
ノ基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等）アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
オキシ基、カルバモイルオキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルチオ基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル基、ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、スルファモイル
基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル基（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなどの）、スルホオキシ基な
どの置換基で同一または異なって１ないし３個置換され
ていてもよい。Ｒ¹は好ましくはヒドロキシアルキル
基、より好ましくは１−ヒドロキシエチル基、更に好ま
しくは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基である。

【０００９】上記式（Ｉ_a），（Ｉ_b）および（Ｉ_c）
中、ＣＯＯＲ²で示されるエステル化されたカルボキシ
ル基のエステル残基つまりＲ²としては、セファロスポ
リン等のβ−ラクタムの分野において、例えばセファロ
スポリン４位の生体内で脱離容易なエステル(所謂プロ
ドラックとなり得るエステル)を形成する基として繁用
されているエステル残基及び医薬分野でカルボン酸のエ
ステル残基として慣用される基等が挙げられる。具体的
には例えば式

【化１８】 (式中、Ｒ³は水素原子,アルキル基,シクロアルキル基又
はシクロアルキルアルキル基、Ｒ⁴は水素原子,アルキル
基,シクロアルキル基,アルコキシ基,シクロアルキルオ
キシ基,シクロアルキルアルキル基,アルケニルオキシ基
またはフェニル基を示す)で表わされる基,フタリジル
基,(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−
４−イル)メチル基,アルコキシアルキル基, アルキルチ
オアルキル基,第三級ブチル基，２,２,２−トリクロロ
エチル基,ベンジル基,p−メトキシベンジル基,p−ニト
ロベンジル基, ｏ−ニトロベンジル基、フェネチル基、
ビス（メトキシフェニル）メチル基、３,４−ジメトキ
シベンジル基、ベンズヒドリル基,トリチル基,トリメチ
ルシリル基、２−トリメチルシリルエチル基、アリル基
等が用いられる。

【００１０】上記式中、Ｒ³およびＲ⁴で示されるアルキ
ル基,並びに上記エステル残基中アルコキシアルキル基
及びアルキルチオアルキル基におけるアルキル基として
は、例えば炭素数１から６の直鎖もしくは分枝状のアル
キル基(例、メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブ
チル，２,２−ジメチルプロピル等)が,シクロアルキル
基およびシクロアルキルオキシ基あるいはシクロアルキ
ルアルキル基のシクロアルキル基としては例えば炭素数
３から７のシクロアルキル基(例、シクロプロ ピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチル等）等 が用いられる。Ｒ⁴で示されるアルコ
キシ基,並びに上記エステル残基中アルコキシアルキル
基におけるアルコキシ基としては、例えば炭素数１から
１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基 (例、メトキ
シ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポ キシ,ブトキシ,ヘ
キシルオキシ,デシルオキシ等)等が用いられる。またＲ
⁴で示 されるアルケニルオキシ基としては、例えば炭素
数２から７の直鎖または分枝状のアルケニルオキシ基
(例、アリルオキシ等)が用いられる。

【００１１】特に好ましいＲ²で表わされるエステル残
基としては、経口投与に適した生物学的に不安定なエス
テル誘導体を与える基が挙げられ、例えばアセトキシメ
チル基，１−アセトキシエチル基，１−アセトキシプロ
ピル基，ピバロイルオキシメチル基，１−イソプロピル
オキシカルボニルオキシエチル基，１−シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシエチル基，フタリジル基，(２
−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−イ
ル)メチル基等が好都合に用いられる。環Ａ，Ｂで示さ
れる置換基を有する環状基は次式

【化１９】 で表わされるカルバペネム化合物の１位と２位の炭素原
子とともに形成される環状基である。環Ａとしてはシク
ロヘキサンまたはシクロヘキセン環が用いられるが、好
ましくはシクロヘキサンである。環Ｂとして用いられる
飽和または不飽和６員複素環としては、Ｎ，Ｓ（モノま
たはジオキシド化されていてもよい）、Ｏ等から選ばれ
るヘテロ原子を１〜２個を含み不飽和結合が１個以下の
複素環が好ましい。このような複素環としては、テトラ
ヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチオピラ
ン、ジヒドロチオピラン、ジオキサン、ジチアン、オキ
サチアン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリ
ダジン、モルホリン等が用いられる。環Ｂは好ましくは
硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個
有する飽和６員複素環（例えば、テトラヒドロピラン、
テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、ジチアン、オキ
サチアン等）である。

【００１２】環Ｃはベンゼン環または５ないし６員芳香
族複素環が用いられる。環Ｃとして用いられる５ないし
６員芳香族複素環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を１〜３個含む複素環が用いられ、
例えば、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、
イミダゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン等が用いられる。
環Ｃは好ましくはベンゼン環である。Ｄ，ＥはＣＨ₂，
Ｓ，ＯまたはＮＨであるが、好ましくはＤがＣＨ₂，
Ｏ，ＳでＥがＣＨ₂の組み合わせである。環Ａ上の置換
基Ｒ^aは式：−Ｗ^a−Ｕ^aで表される基｛Ｗ^aは結合手、硫
黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）、
酸素原子もしくは置換されていてもよいＮＨを、または
硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよ
い）、酸素原子もしくは置換されていてもよいＮＨを介
在していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキレンま
たは低級アルケニレンを示し、Ｕ^aはそれぞれ置換され
ていてもよいカルバモイル、アルキルアンモニウムもし
くはアシルまたは

【化２０】 されていてもよい４級化された含窒素複素環を、Ｒ^dは
置換されていてもよいアルキル基を示す）｝で表される
同一または異なる１〜３個の置換基を示す。

【００１３】環Ｂ上の置換基Ｒ^bとしては、以下の１）
または２）で示される同一または異なる１〜３個の置換
基が用いられる。すなわちＲ^bは１）アルキルオキシカ
ルボニル基または２）式：−Ｗ^b−Ｕ^bで表される基｛Ｗ
^bは結合手、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
いてもよい）、酸素原子もしくはＮＨ（置換されていて
もよい）を、または硫黄原子（モノまたはジオキシド化
されていてもよい）、酸素原子もしくはＮＨ（置換され
ていてもよい）を介在していてもよい直鎖または分枝鎖
の低級アルキレンまたは低級アルケニレンを示し、Ｕ^b
はａ）それぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素も
しくは複素環、ｂ）シアノ、アミノ、カルバモイル、カ
ルボキシ、スルファモイル、ハロゲン、アミジノ、ヒド
ロキシもしくはメチル基ｃ）それぞれ置換されていても
よいアルキルアミノ、アルキルアンモニウム、アシルア
ミノ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アルキルスルホニルアミノ、アシルオキシもしく
はアルキルカルバモイル基

【化２１】 置換されていてもよい４級化された含窒素複素環を、Ｒ
^dは置換されていてもよいアルキル基を示す）｝で表さ
れる。

【００１４】環Ｃ上の置換基Ｒ^cとしては、以下の１）
ないし３）で示される同一または異なる１〜３個の置換
基が用いられる。すなわちＲ^cは１）それぞれ置換され
ていてもよいアルキルアンモニウムアルキルオキシ、ア
ルキルアミノアルキルオキシもしくはアルキルスルホニ
ルアミノアルキルオキシ基、２）式：−Ｗ^c−Ｕ^cで表さ
れる基｛Ｗ^cは結合手、硫黄原子（モノまたはジオキシ
ド化されていてもよい）もしくはＮＨ（置換されていて
もよい）を、または硫黄原子（モノまたはジオキシド化
されていてもよい）もしくはＮＨ（置換されていてもよ
い）を介在していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アル
キレンまたは低級アルケニレンを示し、Ｕ^cはａ）それ
ぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素もしくは複素
環、ｂ）シ アノ、アミノ、カルバモイル、カルボキ
シ、スルファモイル、ハロゲン、アミジノ、ヒドロキシ
もしくはメチル基、ｃ）それぞれ置換されていてもよい
アルキルアミノ、アルキルアンモニウム、アシルアミ
ノ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アルキルスルホニルアミノ、アシルオキシもしくは
ア

【化２２】 Ｒ^dは置換されていてもよいアルキル基を示す）｝また
は３）式：

【化２３】 前記と同意義、Ｗ^dは酸素原子または酸素原子を介在し
ていてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキレンまたは
低級アルケニレンを示す）で表される。

【００１５】上記の「置換されていてもよいＮＨ」、
「置換されていてもよい芳香族炭化水素」、「置換され
ていてもよい複素環」、「置換されていてもよいアルキ
ルアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、
「置換されていてもよいアルキルアンモニウム」、「置
換されていてもよいアシル」、「置換されていてもよい
アシルアミノ」、「置換されていてもよいアルキルオキ
シ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ」、
「置換されていてもよいアシルオキシ」、「置換されて
いてもよいアルキルカルバモイル」、「置換されていて
もよいアルキルオキシカルボニル」、「置換されていて
もよいアルキルアンモニウムアルキルオキシ」、「置換
されていてもよいアルキルアミノアルキルオキシ」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノアル
キルオキシ」、「置換されていてもよい４級化された含
窒素複素環」、「置換されていてもよいアルキル」に用
いられる置換基としては、たとえば（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル（例、ビニル、ブテニル、
プロペニル等）、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（例、フェニ
ル、ナフチル）、（Ｃ₇〜Ｃ₁₂）アラルキル（例、ベン
ジル、フェネチル等）、（Ｃ₃〜 Ｃ₆）シクロアルキル
（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
等）、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を
１〜４個含む４〜６員の複素環、シアノ、アミノ、モノ
またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ、アシルアミノ、
ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキシ、アシルオキ
シ、カルバモイルオキシ、モノあるいはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）
アルキルカルバモイルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチ
オ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）
アルキルスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル
アミノ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）、スル
ファモイル、モノあるいはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスル
ファモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、カルバモイル、モノあるいはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキルカルバモイル等で表される置換基が用いられる。

【００１６】また「置換されていてもよい芳香族炭化水
素」の芳香族炭化水素基としては、ベンゼン、ナフタレ
ンが好ましく、「置換されていてもよいアルキルアミ
ノ」、「置換されていてもよいアルキルアンモニウ
ム」、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置
換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換され
ていてもよいアルキルスルホニルアミノ」、「置換され
ていてもよいアルキルカルバモイル」、「置換されてい
てもよいアルキルオキシカルボニル」、「置換されてい
てもよいアルキルアンモニウムアルキルオキシ」、「置
換されていてもよいアルキルアミノアルキルオキシ」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノアル
キルオキシ」、「置換されていてもよいアルキル」のア
ルキル基としてはＣ₁〜Ｃ₆の直鎖状または分枝状のアル
キル基が好ましい。また「置換されていてもよい複素
環」の複素環および上記のヘテロ原子を１〜４個含む４
〜６員複素環としては、例えば、アゼチジン、フラン、
ピロール、ピロリジン、チオフェン、テトラヒドロチオ
フェン、チアゾール、イソチアゾール、チアゾリン、チ
アゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサ
ゾリン、オキサゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イ
ミダゾール、イミダゾリン、チアジアゾール、トリアゾ
ール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、トリアジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、キヌクリジン等が用いられる。また、「置換されて
いてもよいアシル」、「置換されていてもよいアシルオ
キシ」または「置換されていてもよいアシルアミノ」の
アシルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリルなどのＣ₁−Ｃ₆アルカノイル、アクリロイル、
クロトノイルなどのＣ₁−Ｃ₆アルケノイル、シクロプロ
パンカルボニル、シクロブタンカルボニルなどのシクロ
アルカンカルボニル、ベンゾイル、ｐ−トルオイルなど
のアロイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル
などのアリールＣ₁−Ｃ₆アルカノイル、フロイル、テノ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの芳香族複
素環カルボニル、チエニルアセチル、チアゾリルアセチ
ル、ピリジルアセチルなどの芳香族複素環アルカノイル
およびピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニ
ルなどの非芳香族複素環カルボニルなどが用いられる。

【００１７】

【化２４】 複素環としては、置換基を有していてもよい４級化され
た単環性もしくは２環性の含窒素複素環が好ましく、４
級化されたヘテロ原子を１〜３個有する５〜６員単環性
含窒素複素環もしくはヘテロ原子を１〜５個有する８〜
１０員２環性含窒素複素環が用いられる。代表的な４級
化された単環性もしくは２環性の含窒素複素環として
は、ピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、
ピラジニウム、ピラゾリウム、トリアゾリウム、イミダ
ゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、チアジアゾ
リウム、イソチアゾリウム、イソオキサゾリウム、Ｎ−
メチルピロリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
ム、キノキサリニウム、イソシノリニウム、チエノピリ
ジニウム、イミダゾロピリジニウム、イミダゾロピリダ
ジニウム、トリアゾロピリジニウム、トリアゾロピリダ
ジニウム、トリアゾロピリダジニウム、キヌクリジニウ
ム、ジヒドロピラゾロトリアゾリウム等が用いられる。

【００１８】式（Ｉ_a）は更に好ましくは式（Ｉ_a′）：

【化２５】 〔式中、ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、Ｒ^a′は式−(Ｃ
Ｈ₂)_m−Ｋ^a−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^a′｛式中Ｋ^aはＣＨ₂，Ｏ，
ＳまたはＮＨを、ｍ及びｎは０もしくは１〜３の整数
を、Ｕ^a′は

【化２６】 （式中、Ｒ^d及びＲ^eは置換されていてもよいアルキル基
を示す）を示す｝で表される基を示す〕で表わされる３
環性カルバペネム化合物またはその塩である。

【００１９】式（Ｉ_b）は更に好ましくは式（Ｉ_b′）：

【化２７】 〔式中、ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、ＪはＯまたはＳ
を、Ｒ^b′は式−(ＣＨ₂)_m−Ｋ^b−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^b′｛式
中Ｋ^bはＣＨ₂，Ｏ，ＳまたはＮＨを、m及びnは０もしく
は１〜３の整数を、Ｕ^b′は

【化２８】 （式中、Ｒ^d及びＲ^eは置換されていてもよいアルキル基
を示す）を示す｝で表される基を示す〕で表わされる３
環性カルバペネム化合物またはその塩である。

【００２０】式（Ｉ_c）は更に好ましくは式（Ｉ_c′）：

【化２９】 〔式中、ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、Ｊ′はＯ，Ｓま
たはＣＨ₂を、Ｒ^c′は （１）式−(ＣＨ₂)_m−Ｋ^c−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^c′｛式中Ｋ^c
はＣＨ₂，ＳまたはＮＨを、ｍ及びｎは０もしくは１〜
３の整数を、Ｕ^c′は

【化３０】 （式中、Ｒ^d及びＲ^eは置換されていてもよいアルキル基
を示す）を示す｝で表される基、 (２)式−(ＣＨ₂)_m−Ｋ^d−(ＣＨ₂)_n−Ｕ^d｛式中Ｋ^dはＯ
を、ｍ及びｎは０もしくは１〜３の整数を、Ｕ^d′は

【化３１】 表される基または (３)２つの置換基であってもよく、１つが水酸基で、他
方がその水酸基のオルト位に水酸基または置換されてい
てもよいアルキルスルホニルアミノ基である組み合わせ
を示す〕で表わされる４環性カルバペネム化合物または
その塩である。

【化３２】 −メチルピロリジニウム、キヌクリジニウム、ジヒドロ
ピラゾロトリアゾリウム及びイミダゾロピリダジニウム
である。

【００２１】化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ_c）の塩
としては好ましくは薬理学的に受容される塩が用いられ
る。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基との
塩,有機塩基との塩,無機酸との塩,有機酸との塩,塩基性
または酸性アミノ酸との塩等が用いられる。これらの塩
類を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属(例、
ナトリウム，カリウム等)，アルカリ土類金属(例、カル
シウム，マグネシウム等)等が、有機塩基としては例え
ばトリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジ ン，
ピコリン，Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン，エ
タノールアミン，ジ エタノールアミン，トリスヒドロ
キシメチルアミノメタン，ジシクロヘキシルアミン等
が、無機酸としては例えば塩酸,臭化水素酸,硫酸,硝酸,
リン酸等が、有機酸としては例えばギ酸,酢酸，トリフ
ルオロ酢酸,シュウ酸,酒石酸,フマール酸，マレイン酸,
メタンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トルエンス
ルホン酸等が、塩基性または酸性アミノ酸としては例え
ばアルギニン,リジン,オルニチン, アスパラギン酸,グ
ルタミン酸等が用いられる。これらの塩のうち塩基との
塩(すなわち無機塩基との塩，有機塩基との塩，塩基性
アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ_c）
の置換基のカルボキシル基と、またはＲ¹，Ｒ^a，Ｒ^b，
Ｒ^cにカルボキシル基等の酸性基が存在する場合に形成
しうる塩を意味し、酸との塩(すなわち無機酸との塩，
有機酸との塩，酸性アミノ酸との塩)は化合物 (Ｉ_a)，
（Ｉ_b）および（Ｉ_c）の置換基アミノ基と、または
Ｒ¹，Ｒ^a，Ｒ^b，Ｒ^cにアミノ基等の塩基性基が存在する
場合に形成しうる塩を意味する。

【００２２】化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ_c）また
はその塩は、臨床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム
陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生物
質であり、人及び家畜の医薬として利用され、種々の細
菌によって引起される感染を治療及び予防する抗菌剤と
して安全に使用される。さらに本発明の化合物(Ｉ_a)，
（Ｉ_b）および（Ｉ_c）またはその塩は、たとえば飼料を
防腐するために殺菌剤として動物用飼料に添加すること
もできる。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去
するための殺菌剤として用いることができる。本発明の
化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ_c）またはその塩は、
単独でまたは他の活性成分と組合せて必要により医薬と
して許容される担体とともに、又は適宜安定化剤,分散
剤等の補助剤を加えて例えばカプセル剤,錠剤,溶液,懸
濁液または乳濁液のような液剤等の製剤として使用する
ことができる。これらは、非経口的に(例えば静脈もし
くは筋肉内に注射)または経口的に投与することができ
る。注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加した容
器の使用形態で提供し得る。該製剤は、油性または水性
溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよく、公
知の懸濁剤、安定化剤及び(または)分散剤等の補助剤を
適宜含有していてもよい。また、化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）
および（Ｉ_c）またはその塩は、粉末剤，散剤として使
用直前に適当な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することができ
る。

【００２３】化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ_c）また
はその塩は結合剤たとえばシロップ,アラビアゴム,ゼラ
チン,ソルビトール,トラガントゴム,ポリビニルピロリ
ドンなど、充填剤たとえばラクトース，糖類,とうもろ
こし澱粉,燐酸カルシウム,ソルビトール，グリシンな
ど、かったく剤たとえばステアリン酸マグネシウム，タ
ルク，ポリエチレングリコール，シリカなど,崩かい剤
たとえば馬鈴著澱粉などまたは湿潤剤たとえばナトリウ
ムラウリルサルフェート等と適宜混合したのち、経口投
与用の錠剤,カプセル剤,散剤,粉末とすることができ
る。錠剤,散剤等は自体公知の方法によってフィルムコ
ーティングすることもできる。経口用製剤は、水性また
は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルな
どの液状製剤として用いてもよい。また、これらの製剤
に、例えば公知の酸化防止剤、防腐剤、結合剤、湿潤
剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤等の成分を混合しても
よい。さらに、製剤に他の活性成分(例えばβ−ラクタ
ム系抗生物質)を混合してより広いスペクトルの抗菌活
性を示す製剤とすることもできる。化合物(Ｉ_a)，
（Ｉ_b）および（Ｉ_c）またはその塩は、細菌感染症治療
剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、尿
路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦
人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療及び予
防に用いることができる。化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および
（Ｉ_c）またはその塩の１日投与量は、患者の状態や体
重、投与の方法等により異なるが、非経口投与では、成
人体重１kg当り活性成分(化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および
（Ｉ_c）またはその塩)として約０.５から８０mg、好ま
しくは約１から４０mgであり、毎日１から４回に分けて
静脈または筋肉内注射により投与するのが適当である。
又経口投与量は、１日当り１から３回にわけて成人の体
重１kg当り活性成分(化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および
（Ｉ_c）またはその塩)約１から１００mgが適当である。

【００２４】本発明の化合物(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ
_c）は公知の方法又はそれに準じる方法によって製造す
ることができる。例えば、式(Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ
_c）で表わされる化合物は、それぞれ式（ＩＩ_ａ），（I
I_b）および（II_c）

【化３３】 (式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^a，Ｒ^b，Ｒ^c，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄおよび
Ｅは前記と同意義を意味し、＝Ｙ，＝Ｚは互いに反応し
て二重結合を形成することができる官能基を意味する)
で表わされる化合物を閉環反応に付すことによって製造
することができる。二重結合を形成するために要する官
能基Ｙ，Ｚおよび形成反応は自体公知の反応を採用する
ことができる。[アニュアル レポーツ イン オーガ
ニック シン セシス(Annual Reports in Organic Syth
esis)１９７５−１９８９，Academic Press， Inc、San
Diego ]および[ F. A. Carey and R. J. Sundberg、
アドバンス オーガニック ケミストリー第２版(Advan
ced Organic Chemistry Second Edition)、 Plenum Pres
s、 NewYork and London(１９８３)]具体的な方法として
は、ウィテッヒ型反応(ウィテッヒ、ホーナー、エモン
ズ反応)、ピーターソン型反応、脱水をともなうアルド
ール型反応、低電子価金属を用いるマクマリー型反応な
どを用いることができる。より望ましくは、＝Ｙ，

【化３４】 (式中Ｒ⁵，Ｒ⁵′は低級アルキルオキシ基、低級アルキ
ル基またはアリール基を意味する)等を用いるウィテッ
ヒ型反応があげられる。より具体的方法としては例えば
次のような製造法をあげることができる。なお便宜上
（Ｉ_a），（Ｉ_b），（Ｉ_c）を一般式（Ｉ′）で表すこ
とにする。

【化３５】 ここでＧはカルバペネム１位、２位とで環を形成する残
基である。

【００２５】製造法１ 化合物(Ｉ′)は、式（II′）：

【化３６】 (式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＧは前記と同意義を意味する）
で表わされる化合物(以下化合物(II′)と略称する。以
下の化合物についても同様に略称する)と、式(IV),(I
V′)： Ｐ(Ｒ⁵)₃ (IV)， Ｒ⁵′Ｐ(Ｒ⁵)₂ (IV′) （式中、Ｒ⁵，Ｒ⁵′は前記と同意義である）を反応させ
必要に応じて保護基を除去することによって得られる。
上記反応は通常、 不活性溶媒中加熱することによって行
なわれる。化合物(II′)の構造式中、アミノ基，ヒドロ
キシル基又はカルボキシル基等の反応性基が含まれる場
合には、これらの基は下記する保護基によって保護され
ていてもよい。Ｒ⁵およびＲ⁵′で表される低級アルキル
オキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等が、低級アルキル基としてはメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等が、そしてアリ
ール基としてはフェニル等が用いられる。反応に用いら
れる不活性溶媒としては、特に限定はないが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキ
サン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類またはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類が好ましい。化合物(IV)または(IV′)は
化合物(II′)の２モル当量以上好ましくは２〜１０モル
当量用いるのが好ましい。反応の温度は、原料化合物(I
I′)、(IV)、(IV′)、 溶媒の種類等によって異なるが、
通常約２０〜１６０℃好ましくは約８０〜１４０℃であ
る。反応時間は通常３０分〜１００時間好ましくは１〜
７２時間程度である。

【００２６】製造法２ 化合物(Ｉ′)は、式(II″ )：

【化３７】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵およびＧは前記と同意義）で表
される化合物を閉環反応に付し、さらに必要に応じて保
護基を除去することにより製造される。上記閉環反応
は、 通常不活性溶媒中で行なわれる。化合物(II″)の構
造式中、アミノ基，ヒドロキシル基又はカルボキシル基
等の反応性基が含まれる場合には、これらの基は下記す
る保護基によって保護されていてもよい。閉環反応は不
活性溶媒中約０〜１６０℃の温度範囲で、好ましくは約
３０〜１４０℃の温度範囲で加熱することによって行わ
れる。好ましい不活性溶媒としては、前記の芳香族炭化
水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が用いられ
る。反応時間は化合物(II″)の種類、反応温度にもよる
が約３０分〜１００時間通常１時間〜７２時間程度であ
る。

【００２７】式(II′)または(II″)において、Ｒ¹，Ｒ²
またはＧで示される置換分中にアミノ基が存在する場
合、このアミノ基は保護基で保護されていることが好ま
しく、このアミノ基の保護基としては、例えばβ−ラク
タムおよびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採
用されうるが、なかでもホルミル，クロロアセチル，フ
ェニルアセチル，フェノキシアセチル，第三級ブトキシ
カルボニル，ベンジルオキシカルボニル，p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル，p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル，２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル，２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル，トリチ
ル、アリルオキシカルボニル等が好ましい。また、ヒド
ロキシル基の存在する場合、このヒドロキシル基は保護
されていることが好ましく、このヒドロキシル基の保護
基としては、例えばクロロアセチル,ベンジル,p−ニト
ロベンジル,ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメチル,ト
リメチルシリル,トリエチルシリル、第三級ブチルジメ
チルシリル,第三級ブチルジフェニルシリル,２−テトラ
ヒドロピラニル,４−メトキシ−４−テトラヒドロピラ
ニル、 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等が用いられ、さらにカルボキシル基が存在する場合、
このカルボキシル基は保護されていることが好ましく、
このカルボキシル基の保護基としてはベンジル，ベンツ
ヒドリル，トリチル,p−メトキシベンジル, p−ニトロ
ベンジル，ｏ−ニトロベンジル、フェネチル、２−トリ
メチルシリルエチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メ
チル、第三級ブチル、 アリル等が用いられる。

【化３８】 の化合物；＝Ｚが＝Ｓ，＝Ｐ(Ｒ⁵)₃，＝Ｓeの化合物の
場合も、 上記製造法１，２に準じた製造法で化合物
(Ｉ′)を製造することが出来る。 本発明に用いられる原料化合物(II)は、自体公知の手段
またはこれに準ずる方法によって製造することができ
る。たとえば化合物(II′)，(II″)は図式１に示される
方法あるいはこれに準ずる方法によって製造することが
できる。

【００２８】（図式１）

【化３９】 （式中、Ｒ¹は前記と同意義、Ｒ⁶は水素原子または容易
に除去出来る保護基を、Ｌはアセトキシ、ベンゾイルオ
キシ、アリールスルホニルまたは低級アルキルスルホニ
ル基を意味する）で表わされる化合物と式（VI）：

【００２９】

【化４０】 （式中、Ｇは前記と同意義、Ｒ⁷は容易に除去できるエ
ノール保護基を示す）で表わされる化合物の反応はトリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、
三ふっ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、
塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン、三塩化チ
タン、塩化第一スズ、塩化第二スズ、スズトリフラー
ト、ジエチルボロントリフラート、塩化第二鉄、塩化ア
ルミニウムなどからえらばれたルイス酸触媒の存在下
に、また必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等含窒素
塩基の存在下に、非プロトン性溶媒例えば、ヘキサン、
ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまた
はエーテル中で行う。

【００３０】化合物(VI)が置換基を有する２−[(トリメ
チルシリル)オキシ]−１,３−シクロヘキサジエンの場
合、用いられるルイス酸触媒としては塩化第一スズとク
ロロトリメチルシランの混合物が特に好ましい。また化
合物(VI)が置換基を有する４−[(トリメチルシリル)オ
キシ]−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの場合は、ルイ
ス酸触媒とし臭化亜鉛が特に好ましい。反応温度は−１
００〜８０℃である。式（Ｖ）中、Ｒ⁶で示される容易
に除去できる保護基としては、トリメチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル等のオ
ルガノシリル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、２,４−ジメトキ
シベンジル基等が用いられる。式（VI）中、Ｒ⁷で示さ
れる容易に除去できるエノール保護基としては、いわゆ
るアルドール反応において広く用いられているものが使
用できる（向山光昭“オルガニック リアクションズ
（Organic Reactions)"第２８巻 John Wely & Sons In
c. New York (1982)を参照）。例えば、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｎ−ブチルボリ
ル、ジメチルボリル、ジエチルボリル、リチウム及び式
ＭgＱ,ＺnＱ,ＡlＱ₂,ＢＱ₂,ＳnＱ,ＺrＱ,Ｚr(cp)₂Ｑ,
ＴiＱ₃（ここでＱはＦ,Ｃl,Ｂr,トリフラート,アルコキ
シド,ジアルキルアミドである。またcpはシクロペンタ
ジエニルである）で表わされる化合物等である。

【００３１】また化合物（Ｖ）と化合物（VI′）：

【化４１】 （式中、Ｇは前記と同意義、Ｘはハロゲンを意味する）
の反応は金属末または低原子価金属塩、例えば亜鉛末な
どの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、
ヘキサン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で行う。
反応温度は、好ましくは０〜１００℃である。化合物
（V）と化合物（VI）あるいは（VI′）を反応後、必要
に応じて保護基を除去すると化合物（VII）が得られ
る。

【００３２】工程２ 一般式（VII）の化合物に式 Ｒ²ＯＣＯ−ＣＯＯＨで表
わされる有機酸のエステルもしくは酸ハロゲン化物のよ
うな反応誘導体を−１００〜８０℃の温度で、反応させ
ることにより化合物(II′)が得られる。酸ハロゲン化物
を使用する場合、その操作は、好ましくは酸結合剤、例
えば脂肪族３級アミン、芳香族アミンまたはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の存
在下に行われる。好ましい溶媒としては、たとえば前記
のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類が用いられる。

【００３３】工程３ 一般式（VII）の化合物にＲ²ＯＣＯ−ＣＨＯのグリオキ
シル酸またはそれらの適当な誘導体、例えば水和物、半
水和物または、例えば低級アルカノール（例えばメタノ
ール、エタノール）とのヘミアセタールと反応させるこ
とにより一般式（VIII）の化合物をうることができる。
この反応は室温下または加熱しながら実施する。グリオ
キシル酸の水和物を用いる場合には、共沸脱水による
か、または適当な脱水剤を用いて、水を除去しながら行
われる。好ましくは、この反応は適当な不活性溶媒中で
実施される。工程４ 一般式（VIII）の化合物を適当な溶媒中（例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン）、所望により冷却しながら
（例えば約−３０〜３０℃），有機塩基（例えば、トリ
エチルアミン等の脂肪族３級アミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン）の存在下、ハロゲン化チオニル（例えば
塩化チオニル）で処理し、ハロゲン化物を得、続いて前
記の有機塩基の存在下、一般式（IV）で表される３価の
リン化合物を反応することにより、一般式(II″)の化合
物が得られる。この反応は好ましくは不活性溶媒中（例
えば、前記のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類）−１０〜１００℃
にて行われる。上記化合物(II′),(II″)以外の化合物
(II)は、上記に準じる方法その他テトラヘドロン レタ
ーズ(Tetrahedron Lett.)第２５巻第２７９３頁(１９８
４)に記載の方法等に準じて製造することができる。

【００３４】さらに化合物(Ｉ_b)および（Ｉ_c）のうち
Ｅ，Ｄのうちいずれかが酸素原子、硫黄原子または窒素
原子である化合物は、式(III)または(III′)：

【化４２】 (式中、Ｒ¹,Ｒ²は前記と同意義を、Ｒ⁸は水酸基、メル
カプト基、アミノ基、モノ置換アミノ基、カルボキシル
基、置換オキシカルボニル基のいずれかの官能基かまた
はこれらの官能基を有し他に置換基を有してもよく酸素
原子、硫黄原子、窒素原子のヘテロ原子１〜２個が炭素
鎖中に介在していてもよい低級アルキル基を、Ｒ⁹は脱
離基かまたは水酸基、カルボキシル基、置換オキシカル
ボニル基のいずれかの官能基か、またはこれらの官能基
か脱離基を有し置換基を有していてもよく酸素原子、硫
黄原子、窒素原子のヘテロ原子炭素鎖中に介在していて
もよい低級アルキル基を意味する)で表わされる化合物
自体を閉環反応に付すかまたは他の原子団を介在させる
閉環反応に付し、さらに必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造される。上記閉環反応は通常不活性溶媒
中で行われる。化合物(III)または(III′)の構造式中、
アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等の反
応性基が含まれる場合には、これらの基は前記の保護基
によって保護されていてもよい。Ｒ⁹に含まれる脱離基
としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスル
ホニルオキシ基、トリフロロメタンスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基、ジエチルホスホリルオキシ基、ジフェニルホ
スホリルオキシ基等が用いられる。また置換オキシカル
ボニル基としてはフェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロフェニルオキシカルボニル基、２,４,６−トリクロ
ロフェニルオキシカルボニル基、コハク酸イミドオキシ
カルボニル基、フタル酸イミドオキシカルボニル基等が
用いられる。他の原子団を介在させる閉環反応の際に介
在するものに用いられるものとしては、カルボニルジイ
ミダゾール等の炭酸誘導体類、ホルムアルデヒド、アセ
トン等のアルデヒド、ケトン類、１,２−ジブロモエタ
ン、ブロモ酢酸等の２つの官能基をもつ化合物、メチル
アミン等の一級アミン類等があげられる。

【００３５】閉環反応を促進させるために反応促進剤を
用いてもよい。そのような反応促進剤としては、Ｒ⁸,Ｒ
⁹の官能基の種類によって異なるが、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機
塩基、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ,Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムク
ロライド、ジアルキルアゾジカルボキシレート(アルキルはエチル、イソプロピ
ル等)−トリフェニルホスフィン、２,２′−ジピリジル
ジスルフィド−トリフェニルホスフィン、 ジフェニル
リン酸アジド、ジエチルリン酸シアニ ド等が用いられ
る。閉環反応に用いられる不活性溶媒としては、Ｒ⁸,Ｒ⁹
の官能基の種類によって異なるが、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、水およびこれらの混合溶媒等が用いら
れる。反応温度はＲ⁸,Ｒ⁹の官能基の種類によって異な
り特に限定されないが、副反応を押さえるため比較的低
温で行うのが望ましく、通常−２０〜１００℃で行われ
る。反応時間もＲ⁸,Ｒ⁹の官能基の種類によって異なり
特に限定されないが、通常１０分から７２時間である。
本発明に用いられる原料化合物(III)および(III′)は特
開昭５５−６９５８６,５５−８９２８５,６０−２０２
８８６,６２−１９５３８２,６３−３０３９８１,６３
−１７０３７８,特開平１−９３５８６等に記載の方法
またはそれに準じる方法によって合成される。

【００３６】このようにして得られる目的化合物は公知
の手段、例えば溶媒抽出,液性変換,転溶,塩析,晶出,再
結晶,クロマトグラフィー等によって単離精製すること
ができる。また反応生成物中に保護基が含まれている場
合には、必要ならばその保護基を通常の方法により除去
することによって化合物（Ｉ_a)，（Ｉ_b）および（Ｉ_c）
またはその塩が得られる。β−ラクタム,ペプチド合成
の分野でアミノ,ヒドロキシルまたはカルボキシルの保
護基は十分研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確
立されている。たとえば該保護基を除去する方法として
は、酸による方法,塩基による方法,ヒドラジンによる方
法,還元による方法,Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナト
リウムによる方法等の公知の手段を適宜選択して用いる
ことができる。また、上記した方法によって得られる目
的化合物を含む反応生成物あるいはその他公知方法に従
って得られる反応生成物（Ｉ_a），（Ｉ_b）および
（Ｉ_c）は、通常ジアステレオアイソマー混合物として
得られる。これらの混合物は、分別再結晶またはカラム
クロマトグラフィーによって分類されうる。以下、本明
細書中で化合物（Ｉ_a），（Ｉ_b）および（Ｉ_c）につい
て述べるときは、特にことわらない限りジアステレオマ
ー混合物を意味する。

【００３７】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ_a），（Ｉ_b）および
（Ｉ_c）はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および
動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防
ならびに治療のために使用されうる。本発明の代表化合
物につき最小発育阻止濃度[ＭＩＣ(μg/ml)]を下記方法
により測定して下表にまとめた。

【００３８】測定方法 試験化合物のＭＩＣは寒天希釈法(agar dilution met
hod)により決定された。即ち、順次薄められた試験化合
物の水溶液１.０mlをシャーレ(petridish)に注ぎ、次に
トリプテイカーゼ ソイ アガー( Trypticase soy aga
r)９.０mlを注いで混ぜる。その混合寒天プレート上
に、試験菌の懸濁液(約１０⁸ＣＦＵ／ml)を塗沫する。
３７℃で一夜培養(incubation)した後、試験菌の増殖を
完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、最小阻止濃度
(ＭＩＣ：minimal inhibitoryconcentration)とする。

【００３９】 ──────────────────────────── MIC(μg/ml) 10⁸CFU/ml ────────────── 試 験 菌 実施例１９の化合物 ──────────────────────────── S.アウレウス(S.aureus)FDA 209P ＜０．１ 〃 ３０８Ａ−１ ＜0.1 〃 1840 0.2 S.ヒ゜オケ゛ネス(S.pyogenes)E-14 ＜0.1 〃 S-8 ＜0.1 S.マイティス・アメリカ(S.mitis America) ＜0.1 S.ニューモニエ(S.pneumoniae)Type I ＜0.1 C.シ゛フテリエ(C.diphtheriae)Tronto 0.2 E.コリ (E.coli NIHJ)JC-2 ＜0.1 〃 O-111 ＜0.1 〃 T-7 1.56 C.フロインテ゛イ(C.freundii)IFO 12681 0.2 〃 TN 474 6.25 K.ニューモニエ(K.pneumoniae)DT 0.2 K.オキシトカ(K.oxytoca)TN 1711 1.56 E.クロアカエ(E.cloacae)IFO 12937 6.25 〃 TN 583 12.5 S.マルセッセンス(S.marcescens)IFO 12648 0.78 P.フ゛ルカ゛リス(P.vulgaris)IFO 3988 0.78 P.ミラヒ゛リス(P.mirabilis)IFO 3849 0.39 M.モルカ゛ニー(M.morganii)IFO 3168 0.78 ────────────────────────────

【００４０】

【実施例】以下に参考例,実施例で本発明をさらに詳し
く説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明を
何ら限定するものではない。以下の参考例、実施例のカ
ラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ(薄層ク
ロマトグラフィー)による観察下に行なわれた。ＴＬＣ
観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク(Merck)
社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムクロマト
グラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同
じくメルク社製のキーゼルゲル６０(７０〜２３０また
は２３０〜４００メッシュ)を用いた。ＣＨＰ−２０樹
脂は三菱化成製である。ＮＭＲスペクトルは内部または
外部基準としてテトラメチルシランまたは３−(トリメ
チルシリル)プロピオン酸ナトリウムを用いてＧＥＭＩ
ＮＩ２００ （２００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測
定し、 全δ値をppmで示した。混合溶媒において( )内
に示した数値は各溶媒の容量混合比である。混合溶媒に
おける％は容量パーセントを示す。参考例、実施例中の
記号は次のような意味を有する。 s ：シングレット d ：ダブレット t ：トリプレット q ：クワルテツト dd ：ダブル ダブレット ddd ：ダブルダブルダブレット ddt ：ダブルダブルトリプレット m ：マルチプレット dt ：ダブル トリプレット dq ：ダブル クワルテット qd ：クワド ダブレット br． ：幅広い J ：カップリング定数

【００４１】参考例１ 2-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン(7.86g)を乾
燥ＤＭＦ(200 ml)に溶解し、イミダゾール(9.53g)とter
t-ブチルジメチルクロロシラン(10 g)を加えて、室温で
3日間撹拌した。反応液にヘキサン(500 ml)を加え、重
曹水、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた
残渣を減圧蒸留すると2-[2-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル]シクロヘキサノンが無色油状物として
7.55 g得られた。 bp 110-115℃/0.3mmHg IR(Neat): 2940,2860,1720 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ: 0.03(6H,s),0.88(9H, s),1.3-2.5(11
H,m),3.65(2H,dt,J=1.6& 6.4Hz) 参考例２ ジイソプロピルアミン(4.5ml)の乾燥ＴＨＦ溶液(64 ml)
を-78℃に冷却し、1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液(1
7.5 ml)を加えた後、0℃で30分間撹拌した。反応液を-7
8℃に冷却し、参考例１で得られた化合物(6.8g)の乾燥
ＴＨＦ溶液(5ml)を10分間で滴下した。同温度で１時間
撹拌後クロロトリメチルシラン(5.9ml)を加え、室温で
１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣
をヘキサンに溶かし、重曹水、希塩酸、重曹水、食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去すると6-[2-(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル]-1-トリメチルシリルオキシ-1-シクロ
ヘキセンが無色油状物として9.18 g得られた。 IR(Neat): 2960,2930,2860,1660 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ: 0.05(6H,s),0.18(9H,s),0.90(9H,s),
1.3-2.2(9H,m),3.68(2H,dd,J=6.1 & 7.7Hz),4.82(1H,d
t,J=1.2 & 3.9Hz)

【００４２】参考例３ 参考例2で得られた化合物(3.19 g)と(3R,4R)-4-アセト
キシ-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル]アゼチジン-2-オン(1.29 g)を乾燥ジクロロメタン(2
5 ml)に溶解し、臭化亜鉛(1.35 g)を加えて室温で24時
間撹拌した。反応液に重曹水を加え、ジクロロメタンで
抽出して、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(担体：シリカゲル50g；酢酸エ
チル−ヘキサン 1:4)で精製すると(3S,4R)-3-[(R)-1-
(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル]-4-[(1S)-3-[2
-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソ
シクロヘキサン-1-イル]アゼチジン-2-オン(S体)および
(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エ
チル]-4-[(1R)-3-[2-(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]-2-オキソシクロヘキサン-2-イル]アゼチジ
ン-2-オン(R体)がそれぞれ無色油状物として1.15gと0.5
7g得られた。 Ｓ体：IR(Neat): 2940,2860,1770,1750,1710 cm^-1 Ｒ体：IR(Neat): 2950,2860,1760,1710 cm^-1 参考例４ 参考例3で得られた(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル]-4-[(1S)-3-[2-(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソシクロヘキサ
ン-1-イル]アゼチジン-2-オン（0.56 g）をジクロロメ
タン（2.5 ml）に溶かし、かき混ぜながらトリエチルア
ミン（0.7 ml)のジクロロメタン溶液(2.5ml)を加え、次
いで-78℃で塩化アリルオキシオギザリル（0.55 g）の
ジクロロメタン溶液（2.5 ml)を10 分間で滴下した。反
応液は-78℃で5分間撹拌後0℃で3時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、pH7のりん酸緩衝液、食塩水で順
次洗浄し、トリエチルアミン（0.2 ml）を加えた後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得
られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担
体：シリカゲル 15 g；酢酸エチル−ヘキサン 1:6)で精
製すると[(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニル
オキシ)エチル]-4-[(1S)-3-[2-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチル]-2-オキソシクロヘキサン-1-イル]-
2-オキソアゼチジン-1-イル]グリオキシル酸アリルが得
られた。 IR(Neat): 2950,2860,1810,1750,1710,1660 cm^-1

【００４３】参考例５ 参考例4と同様にして(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシ
カルボニルオキシ)エチル]-4-[(1R)-3-[2-(tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソシクロヘキサ
ン-1-イル]アゼチジン-2-オンから[(3S,4R)-3-[(R)-1-
(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル]-4-[(1R)-3-[2
-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-2-オキソ
シクロヘキサン-1-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]
グリオキシル酸アリルを得た。 IR(Neat): 2940,2860,1815,1755,1710,1660 cm^-1 参考例６ 参考例 5 で得られた化合物(770 mg)とヒドロキノン(6m
g)を乾燥キシレン(14ml)に溶解し、亜りん酸トリエチル
(1.2 ml)を加えて92時間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(担体:
シリカゲル,20 g; 酢酸エチル-ヘキサン 1:7)で精製す
ると(5S,6R,7R)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオ
キシ)エチル]-11-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]
ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリルが淡黄色油状物と
して129 mg得られた。 IR(Neat): 2930,2850,1780,1745,1720,1650 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：0.04(6H,s), 0.88(9H,s), 1.3-2.2(8
H,m), 1.45(3H,d,J=6.4Hz), 3.0-3.1(1H,m), 3.27(1H,d
d,J=2.8&8.2Hz), 3.5-3.8(3H,m), 3.69(1H,dd,J=2.8&7.
4Hz),4.63(2H,dt,J=5.6&1.4Hz), 4.68(1H,ddt,J=5.6,1
3.4&1.4Hz), 4.79(1H,ddt,J=5.6,13.4&1.4Hz), 5.11(1
H,dq,J=8.2&6.4Hz), 5.26(1H,dq,J=10.4&1.4Hz), 5.28
(1H,dq,J=10.4&1.4Hz), 5.36(1H,dq,J=17.2&1.4Hz), 5.
42(1H,dq,J=17.2&1.4Hz), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.
6Hz), 5.97(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.6Hz)

【００４４】参考例７ 参考例 6 で得られた化合物(123 mg)に0.25Mフッ化テト
ラブチルアンモニウムと0.75M酢酸のTHF溶液(1 ml)を加
え室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(20 ml)で
希釈し、pH7りん酸緩衝液、食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー(担体:シリカゲ
ル、10 g; 酢酸エチル-ヘキサン 1:1)で精製すると(5S,
6R,7R)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル]-11-(2-ヒドロキシエチル)-4-オ キソ-3-アザトリシ
クロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリ
ルが淡黄色油状物として83 mg得られた。 IR(Neat): 3500,2930,2850,1775,1740,1715 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(3H,d,J=6.4Hz), 1.3-2.2(9H,
m), 2.9-3.1(1H,m), 3.29(1H,dd,J=2.8&8.0Hz), 3.4-3.
7(3H,m), 3.74(1H,dd,J=2.8&7.4Hz), 4.63(2H,dt,J=5.4
&1.4Hz),4.71(1H,ddt,J=5.4,13.6&1.4Hz), 4.83(1H,dd
t,J=5.4,13.6&1.4Hz), 5.12(1H,dq,J=8.1&6.4Hz), 5.2-
5.5(4H,m), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.4Hz), 5.98(1
H,ddt,J=10.4, 17.2&5.4Hz) 参考例８ 参考例 5で得られた化合物を参考例 6と同様に反応する
と(5S,6R,7S)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキ
シ)エチル]-11-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウン
デカ-1-エン-2-カルボン酸アリルが得られた。 IR(Neat): 2940,2860,1780,1745,1720,1660 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：0.02(6H,s), 0.88(9H,s), 1.3-2.0(8
H,m), 1.45(3H,d,J=6.2Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.34(1H,d
d,J=3.0&8.2Hz), 3.4-3.8(3H,m), 4.10(1H,dd,J=3.0&10
Hz),4.6-4.9(4H,m), 5.12(1H,dq,J=8.2&6.4Hz), 5.2-5.
5(4H,m), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.4Hz), 5.97(1H,d
dt,J=10.4,17.2&5.4Hz)

【００４５】参考例９ 参考例 8で得られた化合物を参考例 7と同様に反応する
と (5S,6R,7S)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキ
シ)エチル]-11-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3-アザ
トリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン
酸アリルが得られた。 IR(Neat): 3500,2920,2850,1775,1740,1710 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.3-2.0(8H,m), 1.45(3H,d,J=6.4H
z), 2.72(1H,dd,J=4.3&9.1Hz), 3.00(1H,ddd,J=5.0,10.
4&12.4Hz), 3.38(1H,dd,J=3.2&7.8Hz),3.4-3.8(3H,m),
4.14( 1H,dd,J=3.2&10.4Hz), 4.63(2H,dt,J=5.4&1.4H
z), 4.69(1H,ddt,J=5.4,13.6&1.4Hz), 4.83(1H,ddt,J=
5.4,13.6&1.4Hz), 5.13(1H,dq,J=7.8&6.4Hz),5.2-5.3(2
H,m), 5.36(1H,dq,J=17.2&1.4Hz), 5.48(1H,dq,J=17.2&
1.4Hz), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.4Hz), 5.99(1H,dd
t,J=10.4,17.2&5.4Hz) 参考例10 (3R,4R)-4-アセトキシ-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル]アゼチジン-2-オン と1,2-ビス(ト
リメチルシリルオキシ)-2-シクロヘキセンを参考例 ３
と同様に反応すると(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル]-4-[(1S,3R)-2-オキソ-3-トリ
メチルシリルオキシシクロヘキサン-1-イル]アゼチジン
-2-オン(S体)および(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル]-4-[(1R,3S)-2-オキソ-3-トリ
メチルシリルオキシシクロヘキサン-1-イル]アゼチジン
-2-オン(R体)がそれぞれ無色油状物として得られた。 R体: IR(Neat): 3300,2940,1770-1720,1370,1250 cm^-1 S体: IR(Neat): 3340,2940,1770,1740,1710,1250 cm^-1 参考例11 参考例10で得られた(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル]-4-[(1S,3R)-2-オキソ-3-トリ
メチルシリルオキシシクロヘキサン-1-イル]アゼチジン
-2-オンを参考例4と同様に反応すると[(3S,4R)-3-[(R)-
1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル]-4-[(1S,3R)
-3-[2-オキソ-3-トリメチルシリルオキシシクロヘキサ
ン-1-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]グリオキシル
酸アリルが得られた。 IR(Neat): 2950,1810,1750,1710,1450,1380,1255 cm^-1

【００４６】参考例12 参考例10で得られた(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル]-4-[(1R,3S)-2-オキソ-3-トリ
メチルシリルオキシシクロヘキサン-1-イル]アゼチジン
-2-オンを参考例4と同様に反応すると[(3S,4R)-3-[(R)-
1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル]-4-[(1R,3S)
-3-[2-オキソ-3-トリメチルシリルオキシシクロヘキサ
ン-1-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]グリオキシル
酸アリルが得られた。 IR(Neat): 2950,1810,1755,1710,1700,1260 cm^-1 参考例13 6-アリルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-ナフタレノン(9.81 g)のジクロロメタン懸濁液(80
ml)に-78℃でトリエチルアミン(12.3 ml)のジクロロメ
タン溶液(20 ml)、つづいてトリメチルシリルトリフル
オロメタンスル ホナート(18.6 ml)のジクロロメタン溶
液(20 ml)を加え、氷冷下2時間、続いて 室温で2時間撹
拌した。 (3R,4R)-4-アセトキシ-3-[(R)-[1-(tert-ブチ
ルジメチルシリル)オキシ]エチル]アゼチジン-2-オン(1
1.5 g)のジクロロメタン溶液(25 ml)を氷冷下滴下し
た。反応液を氷冷下1時間撹拌した後、飽和重曹水を加
え同温で1.5時間撹拌した。有機層を分取し、水層はジ
クロロメタンで抽出した。有機層 を合わせて無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を
THF-水(4:1, 100 ml)に溶解し、ピリジニウムp-トルエ
ンスルホナート(503 mg)を加 えて室温で1.5時間撹拌し
た後、減圧下THFを留去した。残留液をジクロロメタン
で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた固体
をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加えて析出した
固体をろ取し、エーテルで洗浄すると(3S,4R)-4-[(RS)-
6-アリルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-オキソナフタレン-2-イル]-3-[(R)-1-[(tert-ブチ
ルジメチルシリル)オキシ]エチル]アゼチジン-2-オンが
淡褐色固体 として12.5 g得られた。 mp. 192-193℃ IR (KBr): 3340,3250,2955,2940,2855,1740,1715,1680,
1670,1590,1540 cm^-1.

【００４７】参考例14 参考例13で得られた化合物(4.73 g)とグリオキシル酸ア
リルエステル(1.94 g)をベンゼン(150 ml)に溶解し、デ
ィーン-スターク装置で脱水しながら12時間加熱還流し
た。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー(担体:シリカゲル 100g, 酢酸エチル-ヘキ
サン 1:3)で精製すると2-[(3S,4R)-4-[(RS)-6-アリルオ
キシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-オキソ
ナフタレ ン-2-イル]-3-[(R)-1-[(tert-ブチルジメチル
シリル)オキシ]エチル]-2-オキソ アゼチジン-1-イル]-
2-ヒドロキシ酢酸アリルが無色油状物として5.4 g 得ら
れ た。 IR (Neat): 3450,3330,2950,2855,1750,1670,1600,1540
cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ： ０．０６−０．０９（６Ｈ，
ｍ）， ０．８５−０．８７（９Ｈ，ｍ）， １．２３
−１．３４（３Ｈ，ｍ）， １．７１−３．１２（５
Ｈ，ｍ）， ３．６８−４．８３（６Ｈ，ｍ）， ５．
０７−６．０９（７Ｈ，ｍ）， ６．９０−６．９３
（１Ｈ，ｍ）， ７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），
７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）， ７．８８−８．０
０（１Ｈ，ｍ） 参考例１５ 参考例14で得られた化合物(5.40 g)のTHF溶液(20 ml)に
2,6-ルチジン(2.22 ml)を加えた後、-78℃でチオニルク
ロリド(1.04 ml)のTHF溶液(3ml)を滴下した。反応液は
同温で15分間、0℃で30分間撹拌後、減圧濃縮した。得
られた残渣にトルエンを加え析出した固体をろ去し、固
体をトルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を
THF(50 ml)に溶かし、2,6-ルチジン(2.22 ml)とトリフ
ェニルホスフィン(4.88 g)を加え、室温で4日間撹拌
後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶か
し、水、飽和硫酸銅水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(担体:シリカゲル 130g, 酢酸エチル-ヘキサン
1:2)で精製すると2-[(3S,4R)-4-[(RS)-6-アリルオキシ
カルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-オキソナフ
タレン-2-イル]-3-[(R)-1-[(tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]エチル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]-2-ト
リフェニルホスホリデン酢酸アリルが淡褐色アモルファ
スとして 6.00 g得られた。 IR (KBr): 3440,3270,2950,2930,2850,1740,1670,1605,
1590,1540,1440 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.16-0.05(6H,m), 0.69-0.80(9H,m),
1.07-1.09(3H,m), 2.02-3.18(6H,m), 3.45-6.08(12H,
m),6.97-8.01(19H,m)

【００４８】参考例16 参考例15 で得られた化合物(6.00 g)をメタノール(72 m
l)に溶解し、2N塩酸(7.2 ml)を加え室温で23時間撹拌し
た後、飽和重曹水を加えた。減圧下メタノールを留去
し、残留物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(担体: シリカゲル 100 g, 酢酸エチル-ヘキサン 2:
1)で精製すると2-[(3S,4R)-4-[(RS)-6-アリルオキシカ
ルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-オキソナフタ
レン-2-イル]-3-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-2-オキソア
ゼチジン-1-イル]-2-トリフェニルホスホリデン酢酸ア
リルが淡黄色アモルファスとして5.10 g 得られた。 IR (KBr): 3430,3260,3060,2935,1740,1540 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.08-1.11(3H,m), 2.53-3.21(6H,m),
4.00-5.45(10H,m), 5.82-6.03(2H,m), 7.05-7.90(19H,
m) 参考例17 参考例13と同様にして(RS)-1-(アリルオキシカルボニ
ル)-2-[(2S,3S)-3-[(R)-1-[(tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]エチル]-4-オキソアゼチジン-2-イル]ピペリ
ジン-3-オンを得た。 IR (Neat) : 3280,2950,2930,2860,1760,1705,1650,140
8 cm^-1. 参考例18 参考例17で得られた化合物(4.55 g)のアセトニトリル溶
液(20ml)に0℃で3フッ化ホウ素エーテラート(2.84 g)を
加え、2時間撹拌した。 溶液に炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液(50 ml)と酢酸エチル(100 ml)を加え、30分間撹
拌した。 水層から酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担体:
シリカゲル,50 g、展開溶媒:酢酸エチル）で精製すると
(RS)-1-(アリルオキシカルボニル)-2-[(2S,3S)-3-[(R)-
1-ヒドロキシエチル]-4-オキソアゼチジン-2-イル]ピペ
リジン-3-オンが得られた。 これをジクロロメタン(30 m
l)に溶解し、この溶液に0℃でクロロトリメチルシラン
(4.44 g)とピリジン(3.76 g)を加え、2時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去して得られる残渣にエーテル(200 ml)
を加え、有機層を水、飽和硫酸銅水溶液、食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を
留去して得られる残渣に酢酸エチル-メタノール(1:1, 5
0 ml)とシリカゲル(15 g)を加え、4時間撹拌した。 シリ
カゲルを濾去し、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（担体:シリカゲ
ル,80g、展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン、2:3）で精製
すると(RS)-1-(アリルオキシカルボニル)-2-[(2S,3S)-3
-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-4-オキソア
ゼチジン-2-イル]ピペリジン-3-オン(3.30 g)がえられ
た。 IR (Neat): 3275,2950,2900,1760,1703,1648,1412 c
m^-1.

【００４９】参考例19 参考例18で得られた化合物(1.07 g)のジクロロメタン溶
液(10 ml)に0℃でピリジン(656 mg)のジクロロメタン溶
液(2 ml)つづいてクロログリオキシル酸 p-ニトロベン
ジル(1.34 g)のジクロロメタン溶液(5 ml)を加え、2時
間撹拌した。 反応液にエタノール(255 mg)を加え20分間
撹拌後、エーテル(50 ml)を加えた。 有機層は水、飽和
硫酸銅水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（担体:シリカゲル,
15 g、展開溶媒:酢酸エチル-ヘキサン、2:7）で精製す
ると(2S,3S)-2-[(RS)-1-(アリルオキシカルボニル)-3-
オキソピペリジン-2-イル]-3-[(R)-1-(トリメチルシリ
ルオキシ)エチル]-4-オキソアゼチジン-1-イル]グリオ
キシル酸 p-ニトロベンジル(1.00 g)が得られた。 IR (Neat) : 2950,2900,1810,1760,1700,1650,1605,152
0 cm^-1. 参考例20 参考例19で得られた化合物を参考例6と同様に反応する
と(5S,6S,7S)-8-(アリルオキシカルボニル)-5-[(R)-1-
(トリメチルシリルオキシ)エチル]-4-オキソ-3,8-ジア
ザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボ
ン酸 p-ニトロベンジル (S体)および (5S,6S,7R)-8-(ア
リルオキシカルボニル)-5-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-4-オキソ-3,8-ジアザトリシクロ[5.4.0.0
³′⁶] ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸 p-ニトロベンジ
ル (R体)が得られた。 S体: IR (Neat): 2950,1780,1705,1640,1600,1520 c
m^-1. R体: IR (Neat): 2950,1775,1705,1645,1605,1520 c
m^-1. 参考例21 参考例20で得られた(5S,6S,7R)-8-(アリルオキシカルボ
ニル)-5-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-4-
オキソ-3,8-ジアザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶] ウンデカ-
1-エン-2-カルボン酸 p-ニトロベンジルを参考例45と同
様に反応すると(5S,6S,7R)-8-(アリルオキシカルボニ
ル)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ-3,8-ジアザ
トリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン
酸 p-ニトロベンジルが得られた。 IR (KBr): 3460,2950,1765,1720,1693,1610,1523 cm^-1.

【００５０】参考例22テトラヒドロピラン -3-オン(35.1 g)をベンゼン(100 ml)に溶解
し、氷冷下シクロヘキシルアミン(40 ml)を加え、同温
で30分間撹拌後、水を留去しながら1時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、1.6M n-ブチルリチウム
(230 ml)の無水THF溶液(350 ml)に氷冷下で60分間で滴
下し、同温で30分間撹拌した。2-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)エチルヨージド(75 g)のTHF溶液(140 ml)
を氷冷下20分間で加え、同温で1時間撹拌した。反応液
に10%クエン酸水溶液(1リットル)を加えて激しく撹拌し
た。ヘキサン(3リットル)を加えて振り混ぜた後、有機
層を分取した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー(担体:シリカゲ
ル 1 kg, 酢酸エチル-ヘキサン 1:10)で精製すると4-[2
-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-3-オキソ
テトラヒドロピランが淡黄色油状物として42.8 g 得ら
れた。 IR (Neat) :2960,2930,2850,1720 cm^-1. 参考例23 参考例22で得られた化合物を、参考例2および3と同様に
反応すると(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニル
オキシ)エチル]-4-[(2R)-4-[2-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチル]-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イ
ル]アゼチジン-2-オンが得られた。 IR (Neat) : 2950,2920,2850,1760,1750 cm^-1.

【００５１】参考例24 参考例23で得られた化合物を、参考例14および15と同様
に反応すると2-[(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオキシカル
ボニルオキシ)エチル]-4-[(2R)-4-[2-(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル]-3-オキソテトラヒドロピラ
ン-2-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]-2-トリフェニ
ルホスホリデン酢酸アリルが得られた。 IR (KBr) : 3050,2950,2930,2850,1750,1640,1620 c
m^-1. 参考例25 ジイソプロピルアミン(0.294ml)の乾燥THF(5ml)溶液
に、 0℃にてブチルリチウム(1.25 ml, 1.6 M in hexane)
を滴下し10分間撹拌した。この溶液を-78℃まで冷却し
(3S,4S)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-(te
rt-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-4-[(2RS)-3-
オキソテトラヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-2-オン
(441 mg)の乾燥THF(2 ml)溶液を滴下し 30分間撹拌した
後、トリメチルクロロシラン(0.267 ml)を加え-20℃に
て10分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水
溶液(20 ml)にあけ、エーテル(20 ml)で抽出した後、有
機層を水(20 ml)、2%塩酸(20 ml)、飽和重曹水(20 m
l)、飽和食塩水(20 ml)で順次洗浄した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得ら
れた油状物をシリカゲルカラム(230-400 mesh, 26 g;
酢酸エチル：ヘキサン＝1:15)にて精製すると(3S,4S)-1
-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-(tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]-4-[(2R)-3-トリメチル
シリルオキシ-5,6-ジヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-
2-オン(228 mg)が無色油状物質として得られた。 IR (neat): 2955, 2925, 2895, 2855, 1745, 1665 c
m^-1.¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0.06 (3 H, s), 0.07 (3
H, s), 0.21 (9 H, s),0.22 (3 H, s), 0.23 (3 H,
s), 0.89 (9 H, s), 0.96 (9 H, s), 1.18 (3 H,d,J =
6.2 Hz), 2.00-2.35 (2 H, m), 3.27 (1 H, dd, J = 5.
3 Hz and 2.3Hz), 3.56 (1 H, ddd, 11.0 Hz, 6.8 Hz,
and 2.4 Hz), 3.86 (1 H, dd, J = 11.0 Hz and 5.2 H
z), 3.85-3.95 (2 H, m), 4.14 (1 H, dd, J = 6.2 Hz
and 5.3Hz), 4.96 (1 H, t, J = 4.0 Hz)

【００５２】参考例26 参考例25で得られた化合物(400 mg)の乾燥ヘキサン (5
ml) 溶液に、 0℃にてm-クロロ過安息香酸(480 mg)を加
え、同温にて 2時間撹拌した。この溶液を5%亜硫酸ナト
リウム水溶液にあけ、30分間撹拌した。酢酸エチルで抽
出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。得られた残留物をTHF:水の混合液 (4:
1; 10ml) に溶かし、ピリジニウム p-トルエンスルホン
酸 (40 mg)を加え室温にて1.5時間撹拌した。溶媒を減
圧下留去したのち酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラム （２３
０−４００ ｍｅｓｈ， ２５ ｇ； 酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:4)に供することにより(3S,4S)-1-(tert-ブチ
ルジメチルシリル)-3-[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチル]-4-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-3-オキ
ソテトラヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-2-オン(S体)
(94 mg)と(3S,4S)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-4-
[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピラン-2
-イル]アゼチジン-2-オン(R体)(167 mg)がそれぞれ無色
油状物質として得られた。 S体: IR (neat): 3400, 2950, 2930, 2880, 2855, 1740 cm
^-1.¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0.05 (3 H, s), 0.07 (3
H, s), 0.21 (3 H, s),0.28 (3 H, s), 0.88 (9 H,
s), 0.95 (9 H, s), 1.02 (3 H, d, J = 6.4Hz),1.82-
2.05 (1 H, m), 2.57-2.75 (1 H, m), 3.15 (1 H, dd,
J = 3.8 Hz and 2.8 Hz), 3.82 (1 H, ddd, J = 12.0 H
z, 6.6 Hz, and 5.0 Hz), 3.90 (1 H, dd,J = 8.4 Hz a
nd 2.8 Hz), 4.11 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.03-4.45
(2 H, m),4.50 (1 H, d, J = 11.2 Hz and 8.4 Hz) R体: IR (neat): 3420, 2950, 2930, 2880, 2855, 1740 c
m^-1.¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0.06 (3 H, s), 0.09 (3
H, s), 0.18 (3 H, s),0.21 (3 H, s), 0.89 (3 H,
s), 0.95 (3 H, s), 1.28 (3 H, d, J = 6.4Hz),2.09
(1 H, dq like, J = 12.6 Hz and 5.0 Hz), 2.57 (1 H,
ddt, J = 13.0 Hz,7.4 Hz, and 2.0 Hz), 2.93 (1 H,
dd, J = 4.2 Hz and 1.4 Hz), 3.79 (1H,td, J = 12.2
Hz and 2.0 Hz), 3.83-3.87 (2 H, m), 4.10 (1 H, dd
d, J = 12.2Hz, 5.0 Hz, and 2.0 Hz), 4.29 (1 H, qd,
J = 6.4 Hz and 4.2 Hz), 4.31 (1 H, dd, J = 12.2 H
z and 7.4 Hz)

【００５３】参考例27 参考例26で得られたR体(840 mg)を乾燥DMF (3 ml) に溶
かし、イミダゾール(625 mg)とtert-ブチルジメチルシ
リルクロリド(691 mg)を加え、室温にて4時間撹拌し
た。水を加えエーテルで抽出したのち、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラム (70-
230 mesh, 30 g; 酢酸エチル：ヘキサン＝1:9)に供する
ことにより(3S,4S)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-4-
[(2R,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-オ
キソテトラヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-2-オン(1.
028 g)が得られた。 IR (KBr): 2955, 2930, 3880, 2855, 1740, 1725 cm^-1. 参考例28 参考例27で得られた化合物(1.435 g)のメタノール (60
ml) 溶液を 0℃に冷却し、フッ化カリウム(160 mg) を
加え、同温にて2時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸
エチルで抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して
得られた残さをシリカゲルカラム (70- 230 mesh, 50
g; 酢酸エチル：ヘキサン＝1:9)に供することにより(3
S,4S)-3-[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル]-4-[(2R,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-2
-オン(591 mg)が得られた。 IR (neat): 2954, 2929, 2885, 2856, 1770, 1749 c
m^-1. 参考例29 参考例28で得られた化合物を、参考例14、15、16と同様に
反応すると2-[(3S,4S)-3-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピラン-2
-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]-2-トリフェニルホ
スホリデン酢酸アリルが得られた。 IR (KBr) : 3421, 1750, 1734, 1653, 1616 cm^-1.

【００５４】参考例30 参考例26で得られたS体を参考例27、28と同様に反応する
と(3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]-4-[(2R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]アゼチジ
ン-2-オンが得られた。 IR (neat): 3445, 2954, 2929, 2585, 2858, 1749 c
m^-1. 参考例31 参考例30で得られた化合物を参考例14と同様に反応する
と2-[(3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]-4-[(2R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]-2-オ
キソアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシ酢酸アリルが得
られた。 IR (neat) 3439, 2954, 2929, 2885, 2858, 1765, 1745
cm^-1. 参考例32 2-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル]シクロ
ヘキサノンを参考例2と同様に反応すると6-[(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)メチル]-1-トリメチルシリル
オキシ-1-シクロヘキセンが得られた。 IR(neat) 2950,2930,2850,1660,1250cm^-1 参考例33 参考例32で得られた化合物を参考例3と同様に反応し、分
離精製すると(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル]-4-[(1R,3R)-3-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)メチル-2-オキソシクロヘキサン-1-イル]
アゼチジン-2-オンが得られた。 IR(neat): 3270,2930,2850,1770-1730cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ 0.04(6H,s) 0.86(9H,s) 1.43
(3H,d,J=6.3Hz) 1.53-2.13(6H,m) 2.53-2.77(2H,m) 3.0
7(1H,dd,J=7.5Hz,J=2.4Hz) 3.76(1H,dd,J=10.1Hz,J=6.6
Hz) 3.90(1H,dd,J=10.1Hz,J=7.0Hz) 3.99(1H,dd,J=5.7H
z,J=2.4Hz) 4.53-4.71(2H,m) 5.10(1H,m) 5.24-5.41(2
H,m) 5.84-6.03(2H,m)

【００５５】参考例34 参考例33で得られた化合物を参考例14、15、16と同様に反
応すると2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル]-4-[(1R,3R)-3-ヒドロキシメチル-2-
オキソシクロヘキサン-1-イル]-2-オキソアゼチジン-1-
イル]-2-トリフェニルホスホリデン酢酸アリルが得られ
た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９３０，１７４５，１２５０
ｃｍ^−１ 参考例３５ 参考例34で得られた化合物(1.96g)のトルエン溶液(70m
l)を8時間加熱還流した。減圧濃縮後、得られた残さを
シリカゲルカラム(70-230mesh,40g,酢酸エチル:ヘキサ
ン＝1:2)に供すると(5S,6R,7S,11S)-5-[(R)-1-(アリル
オキシカルボニルオキシ)エチル]-11-ヒドロキシメチル
-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³'⁶]ウンデカ-1-
エン-2-カルボン酸アリルが800mgが無色油状物質として
得られた。 IR(neat): 3480,2930,1780,1745,1720cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ: 1.24-2.05(6H,m) 1.45(3H,d,
J=6.3Hz) 3.08(1H,m) 3.39(1H,dd,J=7.9Hz,J=3.3Hz) 3.
74-3.81(3H,m) 4.17(1H,dd,J=10.5Hz,J=3.3Hz) 4.61-4.
87(4H,m) 5.12(1H,m) 5.23-5.51(4H,m) 5.84-6.07(2H,
m)

【００５６】参考例36 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.60g)のTHF
溶液(79ml)に-78℃でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液
(1.41M,8.94ml)を滴下した。氷冷下15分間撹拌した後、
反応液を-78℃に冷却して(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオ
キシカルボニル)エチル]-4-[(2R)-3-オキソテトラヒド
ロピラン-2-イル]-1-トリメチルシリルアゼチジン-2-オ
ン(3.88g)のTHF溶液(25ml)を同温で滴下した。同温で15
分間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(1.72g)を滴
下し、氷冷下15分間撹拌した。飽和NaHCO₃水(100ml)を
加え、よく撹拌した後、エーテルで抽出した。有機層を
合わせ、水、飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮して得られた残さをTHF(80ml)に溶
解し、NaHCO₃(100mg)を加えた。氷冷下、N-ブロモこは
く酸イミド(1.96g)のTHF溶液(50ml)を滴下した。同温で
15分間撹拌後、飽和NaHCO₃水(100ml)を加え、エーテル
で抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗い、
無水MgSO₄で乾燥した。減圧濃縮して得られた残さにト
ルエン(100ml)を加え、さらに2-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ)エタンチオール(2.24g)を加えた。
氷冷下、K₂CO₃(2.90g,21.0mmol)とAliquat 336(約0.5m
l)を加えた。4℃で64時間撹拌後、室温で1時間撹拌し
た。固体をろ去し、トルエンで洗い、濾液と洗液を合わ
せ減圧濃縮した。残さにメタノール(200ml)を加え、p-
トルエンスルホン酸ピリジニウム(251mg,0.999mmole)を
加えた。室温で1時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた
残さをシリカゲルカラム(70-230mesh,200g,酢酸エチル:
ヘキサン＝2:3→1:1→3:2→酢酸エチル)に供すると(3S,
4S)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル]
-4-[(2R)-4-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボ ニルア
ミノ)エチルチオ]-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イ
ル]アゼチジン-2-オン(1.50g)を淡黄色アモルファスと
して得られた。 IR(neat): 3325,1751,1726,1520 cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ: 1.43-1.48(3H,m) 2.02-2.85
(4H,m) 3.22-4.08(8H,m)4.55-4.67(2H,m) 5.07-5.42(6
H,m) 5.73-6.13(2H,m) 7.52(2H,m) 8.22(2H,m)

【００５７】参考例37 参考例36で得られた化合物を参考例4と同様に反応する
と[(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)
エチル]-4-[(2R)-4-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)エチルチオ]-3-オキソテトラヒドロピラン-
2-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]グリオキシル酸ア
リルが得られた。 IR(neat): 3400,2950,1811,1741,1724,1520 cm^-1 参考例38 ジイソプロピルアミン(2.6 m)の乾燥THF(35 mL)溶液に-
78 ℃でn-ブチルリチウムヘキサン溶液(10.5 mL)を加
え、 0 ℃で30分間撹拌した。 反応液を-78 ℃に冷却し(3
S,4S)-[(R)-1-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル]-4-(3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]-1-(ト
リメチルシリル)アゼチジン-2-オン(5.58g)の乾燥THF(1
5 mL)溶液を20分間かけて滴下した。 同温で30分間撹拌
後ベンゼンチオスルホン酸S-メチル(3.2 g)の乾燥THF(1
5 mL)溶液を10分間かけて滴下した。反応液を同温で30分
間、 -30 ℃で10分間撹拌した。 飽和塩化アンモニウム水
溶液(300 mL)を加え、エーテル(500 mL)で抽出した。 抽
出液を1%塩酸(200 mL)、水(200 mL×2)、飽和食塩水(20
0 mL)で順次洗浄した。 減圧下溶媒留去して得られた残
さをTHF-水(9:1, 70 mL)に溶解し、 p-トルエンスルホン
酸ピリジニウム(90mg)を加え、室温で17時間撹拌した。
減圧下THFを留去して得られた残さにエーテル(200 mL)
を加え、pH7りん酸緩衝液(100 mL×2)、飽和食塩水(100
mL)で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減
圧下溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラム(230
−400 mesh, 140 g, 酢酸エチル−ヘキサン 1:4)に供
すると(3S,4S)-[(R)-1-[(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]-4-[(2R,4S)-4-メチルチオ-3-オキソテト
ラヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-2-オンが淡黄色油
状物として1.73 g得られた。 IR (neat): 2930, 2850, 1760, 1720 cm^{-1 1} H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0.08 (6H, s), 0.88 (9
H, s), 1.25 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.06 (3H, s), 2.1−
2.7 (2H, m), 3.2−3.3 (1H, m), 3.3−3.4 (1H,m), 3.
9−4.2 (3H, m), 4.2−4.3 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=
3.6 Hz), 5.68 (1H, brs)

【００５８】参考例39 参考例38で得られた化合物(1.72 g)を乾燥アセトニトリ
ル(10 mL)に溶解し、氷冷下BF₃・OEt₂(0.93 mL)を加えて
同温で90分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え
て反応液のpHを7に調整し、食塩を飽和させた後に酢酸
エチル(20 mL×3)で抽出した。抽出液を集め、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた
残さをシリカゲルカラム(230−400 mesh, 15 g, 酢酸エ
チル)に供し、(3S,4S)-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
[(2R,4S)-4-メチルチオ-3-オキソテトラヒドロピラン-2
-イル]アゼチジン-2-オンが淡黄色アモルファス状物と
して864 mg得られた。 IR (KBr): 3450, 2960, 2920, 2850, 1740 cm^-1 参考例40 参考例39で得られた化合物(858 mg)を乾燥THF(15mL)に
溶解し、 ピリジン(0.7ml)及びクロロぎ酸アリル(0.35 m
L, 3.3 mmol)を順次加えて30℃で1時間撹拌した。 更に
クロロぎ酸アリル(1.4 mL, 13.2 mmol)を4時間かけて4
回にわけて加えた。 60 ℃で1時間撹拌後酢酸エチル(100
mL)、 水(100 mL×2)、 飽和硫酸銅水溶液(100 mL), 飽
和食塩水(100 mL×2)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得られた残さをシ
リカゲルカラム(230−400 mesh,35 g, 酢酸エチルーヘ
キサン 1:1)に供すると(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオキ
シカルボニルオキシ)エチル]-4-[(2R,4S)-4-メチルチオ
-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]アゼチジン-2-オン
が淡黄色油状物として得られた。 IR (neat): 2970, 2910, 2850, 1750 cm^-1 参考例41 参考例40で得られた化合物を参考例5と同様に反応する
と[(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)
エチル]-4-[(2R,4S)-4-メチルチオ-3-オキソテトラヒド
ロピラン-2-イル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]グリオ
キシル酸アリルが得られた。 IR(neat): 2980, 2920, 1810, 1750, 1700cm^-1

【００５９】参考例42 参考例24で得られた化合物を参考例4と同様に反応する
と[(3S,4S)-3-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)
エチル]-4-[(2R)-4-[2-[(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]-2-
オキソアゼチジン-1-イル]グリオキシル酸アリルが得ら
れた。 IR(neat): 2940, 2850, 1810, 1750, 1700 cm^-1 参考例43 (3S,4S)-4-[(2R)-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]
-1-(トリメチルシリル)-3-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]アゼチジン-2-オンを参考例38におけるベ
ンゼンチオスルホンS-メチルの代わりに1,2-ビス(アリ
ルオキシカルボニル)-4-フェニルスルホニルチオピラゾ
リジンを用いて同様に反応すると(3S,4S)-4-[(2R)-4-
[[1,2-ビス(アリルオキシカルボニル)ピラゾリジン-4-
イル]チオ]-3-オキソテトラヒドロピラン-2-イル]-3-
[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン-2
-オンが得られた。 IR (neat) : 2950, 1750, 1710 cm^-1. 参考例44 参考例43で得られた化合物を参考例4と同様に反応する
と(3S,4S)-4-[(2R)-4-[[1,2-ビス(アリルオキシカルボ
ニル)ピラゾリジン-4-イル]チオ]-3-オキソテトラヒド
ロピラン-2-イル]-2-オキソ-3-[(R)-1-(トリメチルシリ
ルオキシ)エチル]アゼチジン-1-イル]グリオキシル酸ア
リルが得られた。 IR（neat）：2950, 2930, 1810, 1750,1700 cm^-1.

【００６０】参考例45 （5S,6R,7S,11S)-11-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウン
デカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化４３】 (1)参考例 12 で得られた化合物(680 mg)を乾燥キシレ
ン(27 ml)に溶解し、亜りん酸トリエチル(1.1 ml)を加
えて90℃で1.5時間,110℃で4.5時間ついで130℃で21時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(担体:シリカゲル,30 g; 酢酸エ
チル-ヘキサン 1:19)で精製すると(5S,6R,7S,11S)-5-
[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオキシ)エチル]-4-オ
キソ-11-トリメチルシリルオキシ-3-アザトリシクロ[5.
4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリル(R¹=CO
OCH₂CH=CH₂,R²=CH₂CH=CH₂,R³=SiMe₃)が無色油状物とし
て330 mg得られた。 IR(Neat): 2950,1780,1750,1720,1640,1450,1370 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：0.08(9H,s), 1.19-2.09(6H,m), 1.45
(3H,d,J=6.3Hz), 3.35(1H,dd,J=8.0&3.0Hz), 3.36(1H,
m), 4.13(1H,dd,J=9.9&3.0Hz), 4.61-4.87(4H,m),5.13
(1H,m), 5.24-5.48(4H,m), 5.85-6.07(2H,m) (2) (1)で得られた化合物(35 mg)をTHF-水の混液(2:1,
1 ml)に溶解し、ピリジニウムp-トルエンスルホナート
(1 mg)のTHF-水(2:1, 0.5 ml)を滴下し、室温で2時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(担体:シリカゲル、10 g; 酢酸エチル-ヘキサン 1:3)で
精製すると(5S,6R,7S,11S)-5-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル]-11-ヒドロキシ-4-オキソ-3-ア
ザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボ
ン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂,R²=CH₂CH=CH₂,R³=H)が無
色油状物として28 mg得られた。 IR(Neat): 3475,2935,1775,1745,1715,1445,1370 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(3H,d,J=6.4Hz), 1.29-2.07(6H,
m), 3.39(1H,dd,J=7.9&3.2Hz), 3.40(1H,m), 4.17(1H,d
d,J=10.2&3.2Hz), 4.61-4.86(4H,m), 5.13(1H,m), 5.24
-5.51(5H,m), 5.84-6.07(2H,m) (3) (2)で得られた化合物(45 mg)とトリフェニルホスフ
ィン(6 mg)を乾燥THF-ジクロロメタン混合溶媒(1:1, 1.
5 ml)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)(8 mg),2-エチルヘキサン酸(17 mg)およ
び2-エチルヘキサン酸ナトリウム(19 mg)の乾燥THF-ジ
クロロメタン混液(1:1, 0.87 ml)を加えた。反応液は室
温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
エーテルを加え-20℃で一夜放置し、析出物をろ取しエ
ーテルで洗浄した後、水(4 ml)に加えた。不溶物をろ去
し、ろ液をCHP-20(60 ml)カラムクトマトグラフィーに
付し、水で溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥する
と表題化合物(R¹=R³=H,R²=Na)が無色粉末として26 mg得
られた。 IR(KBr): 3450,1750,1590,1400 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.29-2.01(6H,
m), 3.29(1H,m), 3.42(1H,dd,J=6.0&3.1Hz), 4.17(1H,d
d,J=10.2&3.1Hz), 4.24(1H,m), 5.35(1H,t like,J=2.5&
2.2Hz)

【００６１】参考例46 （5S,6R,7R,11R)-11-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウン
デカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化４４】 (1)参考例 11 で得られた化合物を参考例45の(1)と同様
に反応すると(5S,6R,7R,11R)-5-[(R)-1-(アリルオキシ
カルボニルオキシ)エチル]-4-オキソ-11-トリメチルシ
リルオキシ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1
-エン-2-カルボン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂,R²=CH₂CH=
CH₂,R³=SiMe₃)が得られた。 IR(Neat): 2940,1785,1745,1720,1255 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：0.09(9H,s), 1.44(3H,d,J=6.3Hz),
1.27-2.21(6H,m), 3.28(1H,m), 3.35(1H,dd,J=7.8&3.2H
z), 3.70(1H,dd,J=6.8&3.2Hz), 4.61-4.88(4H,m),5.11
(1H,m), 5.24-5.48(5H,m), 5.84-6.08(2H,m) (2) (1)で得られた化合物を参考例45の(2)と同様に反応
すると(5S,6R,7R,11R)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル]-11-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザト
リシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸
アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂,R²=CH₂CH=CH₂,R³=H)が得られ
た。 IR(Neat): 3500,2940,1780,1745,1720,1260 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(3H,d,J=6.4Hz), 1.29-2.23(6H,
m), 3.28(1H,m), 3.34(1H,dd,J=7.7&2.9Hz), 3.76(1H,d
d,J=7.7&2.9Hz), 4.60-4.87(4H,m), 5.11(1H,m),5.25-
5.49(5H,m), 5.84-6.07(2H,m) (3) (2)で得られた化合物を参考例45の(3)と同様に反応
すると表題化合物(R¹=R³=H,R²=Na)が得られた。 IR(KBr): 3430,2935,1760,1595,1400,1245 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.21-2.26(6H,
m), 3.27(1H,m), 3.42(1H,dd,J=5.9&2.9Hz), 3.75(1H,d
d,J=7.1&2.9Hz), 4.22(1H,m), 5.19(1H,t like,J=2.6&
2.5Hz)

【００６２】参考例47 (3S,4S)-4-[(2R)-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-
イル]-1-トリメチルシリル-3-[(R)-1-(トリメチルシリ
ルオキシ)エチル]アゼチジン-2-オンとベンゼンチオス
ルホン酸S-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)エチル]を用いて参考例38と同様に反応するとが得ら
れた。 IR(Neat): 3321, 2956, 1759, 1724, 1707, 1522, 134
8, 1254 cm^-1 参考例48 参考例47で得られた化合物を参考例4と同様に反応する
と[(3S,4S)-4-[[(2R)-4-[2-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)エチル]チオ]-3-オキソテトラヒドロチ
オピラン-2-イル]-3-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)
エチル]-2-オキソアゼチジン-1-イル]グリオキシ酸アリ
ルが得られた。 実施例１ (5S,6R,7S,11R)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ
-11-[2-(1-ピリジニオ)エチル]-3-アザトリシクロ[5.4.
0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボキシラート

【化４５】 参考例９で得られた化合物（240 mg)とピリジン(92.5
μl)をジクロロメタン(4 ml)に溶かし、0℃で無水トリ
フルオロメタンスルホン酸(96.2 μl)のジクロロメタン
溶液(2 ml)を滴下し、同温で2時間撹拌後、ピリジン(4
6.2 μl)のジクロロメタン溶液(2 ml)を加え、更に室温
で2時間撹拌した。反応液にトルエン(1 ml)を加えて減
圧下濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン-THF(1:1, 2
ml)に溶かし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)(165 mg),2-エチルヘキサン酸(87 mg)およ
び2-エチルヘキサン酸ナトリウム(92 mg)の乾燥THF-ジ
クロロメタン混液(1:1, 4.3 ml)を加えた。反応液は室
温で3時間撹拌した後、溶媒をデカンテーションで除
き、さらにエーテルで洗浄した。得られた残留物を水に
溶かし、重曹水でpH7に調整後、減圧下に濃縮した。残
留物をCHP-20(40 ml)カラムクトマトグラフィーに付
し、水で洗浄後、10%EtOHで溶出した。溶出液を減圧濃
縮後凍結乾燥すると表題化合物が淡黄色粉末として24 m
g得られた。 IR(KBr): 3440,2930,2860,1750,1640,1595 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：１．２−２．７（８Ｈ，ｍ）， １．
２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．０−３．２
（１Ｈ，ｍ）， ３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０＆
６．４Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ）， ３．９
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０＆１０．０Ｈｚ）， ４．
２１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ８．０５
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４＆８．０Ｈｚ）， ８．５４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）

【００６３】実施例２ （５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，１１Ｓ）−５−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル]-4-オキソ-11-[2-(1-ピリジニオ)エチ
ル]-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2
-カルボキシラート

【化４６】 参考例７で得られた化合物を実施例１と同様に反応する
と表題化合物が得られた。 IR (KBr) : 3430,2930,2860,1750,1635,1590 cm^-1.¹ H-NMR(D₂O)δ: 1.2-2.5(8H,m), 1.27(3H,d,J=6.4Hz),
3.0-3.2(1H,m), 3.19(1H,dd,J=2.6&6.0Hz), 3.5-3.6(1
H,m), 3.66(1H,dd,J=2.6&7.0Hz), 4.20(1H,dq,J=6.0&6.
4Hz), 4.5-4.7(2H,m), 8.04(2H,dd,J=5.4&7.8Hz), 8.53
(1H,t,J=7.8Hz), 8.88(2H,d,J=5.4Hz) 実施例３ (5S,6R,7S,11R)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-(2-ニ
コチノイルオキシエチル)-4-オキソ-3-アザトリシクロ
[5,4,0,0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウ
ム

【化４７】 (1) ニコチン酸クロリド塩酸塩(414 mg)をジクロロメタ
ン(8 ml)に懸濁し、ピリジン(0.58 ml)を加えて溶解し
た。この溶液を、参考例９で得られた化合物(200mg)の
ジクロロメタン溶液(8 ml)に氷冷下で滴下した。反応液
は氷冷下で2時間撹拌した後、pH7りん酸緩衝液、食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(担体:
シリカゲル 20 g, 酢酸エチル-ヘキサン 1:1)で精製す
ると(5S,6R,7S,11R)-5-[(R)-1-(アリ ルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル]-11-(2-ニコチノイルオキシエチル)-4
-オキ ソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-
エン-2-カルボン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂,R²=CH₂CH=C
H₂)が無色油状物として50 mg得られた。 IR(Neat): 2930,2850,1775,1740,1720 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.2-2.2(8H,m), 1.44(3H,d,J=6.4H
z), 3.08(1H,ddd,J=4.8,10.2&12.8Hz), 3.35(1H,dd,J=
3.2&8.0Hz), 3.8-4.0(1H,m), 4.08(1H,dd,J=3.2&10.2H
z), 4.28(1H,dt,J=12.0&6.7Hz), 4.36(1H,dt,J=12.0&6.
7Hz), 4.5-4.7(3H,m),4.74(1H,ddt,J=5.4,13.4&1.4Hz),
5.10(1H,dq,J=8.0&6.4Hz), 5.22(1H,dq,J=10.4&1.4H
z), 5.29(1H,dq,J=10.2&1.4Hz), 5.37(1H,dq,J=17.2&1.
4Hz), 5.38(1H,dq,J=17.2&1.4Hz), 5.92(1H,ddt,J=10.
2,17.2&5.4Hz), 5.95(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.4Hz), 7.4
1(1H,ddd,J=0.8,5.0&8.0Hz), 8.29(1H,ddd,J=1.8,2.0&
8.0Hz),8.78(1H,dd,J=1.8&5.0Hz), 9.22(1H,dd,J=0.8&
2.0Hz)

【００６４】(2) (1)で得られた化合物(90 mg)とトリフ
ェニルホスフィン(11 mg)を乾燥THF-ジクロロメタン混
合溶媒(1:1, 1.2 ml)に溶解し、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)(17 mg),2-エチルヘキサン
酸(19 mg)および2-エチルヘキサン酸ナトリウム(22 mg)
の乾燥THF-ジクロロメタン混液(1:1, 1.6 ml)を加え
た。反応液は室温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にエーテルを加え-20℃で一夜放置した。
析出した沈澱物をろ取し、エーテルで洗浄した。得られ
た固形物を水(2 ml)に溶解しCHP-20(40 ml)カラムクト
マトグラフィーに付し、水および5%EtOHで洗浄した後、
10%EtOHで溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥する
と表題化合物(R¹=H,R²=Na)が無色粉末として50 mg得ら
れた。 IR(KBr): 3430,2930,2850,1750,1720,1620,1490 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.2-2.4(8H,m), 1.24(3H,d,J=6.4Hz),
3.0-3.2(1H,m), 3.31(1H,dd,J=2.8&6.4Hz), 3.6-3.8(1
H,m), 3.86(1H,dd,J=2.8&10.0Hz), 4.16(1H,quintet,J=
6.4Hz), 4.3-4.5(2H,m), 7.62(1H,dd,J=5.0&8.0Hz), 8.
42(1H,dt,J=8.0&1.0Hz), 8.7-8.8(1H,m), 9.11(1H,br
s.) Anal Cald for C₂₁H₂₃N₂NaO₆・2.0H₂O : C,55.02; H,5.9
4; N,6.11 Found: C,54.90; H,5.72; N,5.89

【００６５】実施例４ (5S,6R,7R,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-(2-ニ
コチノイルオキシエチル)-4-オキソ-3-アザトリシクロ
[5,4,0,0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウ
ム

【化４８】 (1) 参考例 7で得られた化合物を実施例 3の(1)と同様
に反応すると(5S,6R,7R,11S)-5-[(R)-1-(アリルオキシ
カルボニルオキシ)エチル]-11-(2-ニコチノイルオキシ
エチル)-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウン
デカ-1-エン-2-カルボン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂,R²=
CH₂CH=CH₂)が得られた。 IR(Neat): 2930,2850,1780,1740,1720 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.2-2.2(8H,m), 1.44(3H,d,J=6.4H
z), 3.0-3.2(1H,m), 3.28(1H,dd,J=3.0&8.0Hz), 3.6-3.
8(1H,m), 3.73(1H,dd,J=3.0&7.2Hz), 4.34(1H,dt,J=12.
0&6.8Hz), 4.41(1H,dt,J=12.0&6.8Hz), 4.63(2H,dt,J=
5.8&1.4Hz), 4.65(1H,ddt,J=5.4,13.4&1.4Hz), 4.77(1
H,ddt,J=5.4,13.4&1.4Hz), 5.10(1H,dq,J=8.0&6.4Hz),
5.24(1H,dt,J=10.4&1.4Hz), 5.29(1H,dt,J=10.2&1.4H
z), 5.36(1H,dt,J=17.2&1.4Hz), 5.40(1H,dt,J=17.2&1.
4Hz), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.4Hz), 5.95(1H,ddt,
J=10.4,17.2&5.4Hz), 7.40(1H,ddd,J=0.8,4.8&8.0Hz),
8.26(1H,ddd,J=1.8,2.0&8.0Hz), 8.78(1H,dd,J=1.8&4.8
Hz), 9.23(1H,dd,J=0.8&2.0Hz) (2) (1)で得られた化合物を実施例3の(2)と同様に反応
すると表題化合物(R¹=H,R²=Na)が得られた。 IR(KBr): 3430,2920,2850,1750,1720 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.19(3H,d,J=6.4Hz), 1.2-2.4(8H,m),
2.97(1H,dd,J=2.6&6.4Hz), 3.1-3.3(1H,m), 3.63(1H,d
d,J=2.6&7.2Hz), 3.6-3.7(1H,m), 4.10(1H,quintet,J=
6.4Hz), 4.3-4.5(2H,m), 7.61(1H,dd,J=5.2&8.2Hz), 8.
42(1H,d,J=8.2Hz),8.7-8.8(1H,m), 9.12(1H,brs.)

【００６６】実施例５ (5S,6R,7S,11R)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[2-(1
-メチル-1-ピロリジニオ)エチル]-4-オキソ-3-アザトリ
シクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボキシラ
ート

【化４９】 実施例 1におけるピリジンの代わりにN-メチルピロリジ
ンを用いて同様に反応すると表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3420,2930,2850,1750,1620,1585 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.2-2.3(12H,m),
3.05(3H,s), 3.0-3.3(2H,m), 3.42(1H,dd,J=3.0&6.0H
z), 3.4-3.6(6H,m), 4.15(1H,dd,J=3.0&10.2Hz),4.24(1
H,dq,J=6.0&6.4Hz) 実施例６ (5S,6R,7R,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[2-(1
-メチル-1-ピロリジニオ)エチル]-4-オキソ-3-アザトリ
シクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボキシラ
ート

【化５０】 実施例 5と同様に反応すると表題化合物が得られた。 IR(Neat): 3430,2920,2850,1750,1620,1590 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.3-2.3(12H,m),
3.04(3H,s), 3.1-3.3(2H,m), 3.31(1H,dd,J=2.6&6.0H
z), 3.4-3.6(6H,m), 3.71(1H,dd,J=2.6&7.4Hz), 4.22(1
H,dq,J=6.0&6.6Hz) Anal Calcd for C₂₂H₃₀N₂O₄・2.0H₂O : C,60.28; H,8.6
0; N,7.03 Found : C,60.54; H,8.84; N,7.05

【００６７】実施例７ （5S,6R,7S,11S)-11-カルバモイルオキシ-5-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.
0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化５１】 (1)参考例45の(2)で得られた化合物(58 mg)のジクロロ
メタン溶液(4 ml)にトリクロロアセチルイソシアナート
(20 μl)のジクロロメタン溶液(1 ml)を加え、室温で2
時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をメタノール
(2.5 ml)に溶かし、シリカゲル(680 mg)を加えて室温で
3.5時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、酢 酸エチルで
洗浄した後、ろ液および洗液を合わせて減圧下に溶媒を
留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(担体: シ
リカゲル 7 g, 酢酸エチル-ヘキサン 1:1)で精製すると
(5S,6R,7S,11S)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオ
キシ)エ チル]-11-カルバモイルオキシ-4-オキソ-3-ア
ザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボ
ン酸アリル(R¹= COOCH₂CH=CH₂, R²=CH₂CH=CH₂)が無色油
状物として43mg得られた。 IR(Neat): 3490,3380,2950,1780-1710,1650,1600 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(3H,d,J=6.4Hz), 1.25-2.21(6H,
m), 3.35(1H,ddd,J=12.8,10.3&5.0Hz), 3.39(1H,dd,J=
8.1&3.2Hz), 4.18(1H,dd,J=10.3&3.2Hz), 4.61-4.89(6
H,m), 5.11(1H,m), 5.23-5.47(4H,m), 5.84-6.07(2H,
m), 6.27(1H,m) (2) (1)で得られた化合物(42 mg)とトリフェニルホスフ
ィン(5 mg)をTHF-ジクロロメタン(1:1, 1.5 ml)に溶解
し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)(6.7 mg),2-エチルヘキサン酸(14 mg)および2-エチ
ルヘキサン酸ナトリウム(16 mg)の乾燥THF-ジクロロメ
タン混液(1:1, 0.74 ml)を加えた。反応液は室温で1.5
時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエーテ
ルを加え-20℃で一夜放置し、析出物をろ取しエーテル
で洗浄した後、水(4 ml)に加えた。不溶物をろ去し、ろ
液をCHP-20(40 ml)カラムクトマトグラフィーに付し、
水で溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾燥すると表題
化合物(R¹=H,R²=Na)が無色粉末として20 mg得られた。 IR(KBr): 3430,2930,1745,1600,1400 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.28(3H,d,J=6.2Hz), 1.23-2.50(6H,
m), 3.27(1H,m), 3.43(1H,dd,J=6.0&3.0Hz),4.18(1H,d
d,J=9.9&3.0Hz), 4.21(1H,m), 6.05(1H,t like,J=2.9H
z)

【００６８】実施例８ （5S,6R,7R,11R)-11-カルバモイルオキシ-5-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.
0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化５２】 (1)参考例46の(2)で得られた化合物を実施例7の(1)と同
様に反応すると(5S,6R,7R,11R)-5-[(R)-1-(アリルオキ
シカルボニルオキシ)エチル]-11-カルバモイルオキシ-4
-オキソ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エ
ン-2-カルボン酸アリル(R¹= COOCH₂CH=CH₂, R²= CH₂CH=
CH₂)が得られた。 IR(Neat): 3480,3370,2940,1785,1740,1720,1600,1450
cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(3H,d,J=6.4Hz), 1.28-1.77(4H,
m),2.12-2.27(2H,m), 3.38(1H,dd,J=7.9&3.1Hz), 3.77
(1H,dd,J=7.3&3.1Hz), 4.61-4.79(6H,m), 5.11(1H,m),
5.24-5.47(4H,m), 5.84-6.07(2H,m), 6.27(1H,m) (2) (1)で得られた化合物を実施例7の(2)と同様に反応
すると表題化合物(R¹=H,R²=Na)が得られた。 IR(KBr): 3430,2940,1750,1720,1610,1400 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ：1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.20-2.82(6H,
m), 3.28(1H,m), 3.46(1H,dd,J=5.8&3.0Hz),3.79(1H,d
d,J=6.9&3.0Hz), 4.20(1H,m), 5.97(1H,dd,J=2.3&2.6H
z)

【００６９】実施例９ (10S,11R,12S)-5-アミノ-12-[(R)-1-ヒドロキシエチル]
-13-オキソ-14-アザテトラシクロ[8.5.0²′⁷.0¹¹′¹⁴]
ペンタデカ-2,4,6,15(1)-テトラエン-15-カルボン酸

【化５３】 (1) 参考例16で得られた化合物(5.10 g)のトルエン溶液
(100 ml)を24時間加熱還流した後、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲ
ル 100 g, 酢酸エチル-ヘキサン 1:1)で精製すると(10
S,11R,12S)-5-アリルオキシカルボニルアミノ-12-[(R)-
1-ヒドロキシエチル]-13-オキソ-14-アザテトラシクロ
[8.5.0²′⁷.0¹¹′¹⁴]ペンタデカ-2,4,6,15(1)-テトラエ
ン-15-カルボン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂, R²= CH₂CH=
CH₂)が淡黄色アモルファスとして 413mg 得られた。 IR (KBr): 3435,3345,2930,1765,1715,1610,1580,1530,
1275,1220 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.36(3H,d,J=6.3Hz), 1.77-2.17(2H,
m), 3.01-3.27(3H,m), 3.31(1H,dd,J=6.7&3.4Hz), 4.29
(1H,m), 4.33(1H,dd,J=10.3&3.4Hz), 4.65-4.91(4H,m),
5.23-5.47(4H,m), 5.88-6.11(2H,m), 6.70(1H,br.s),
7.04(1H,dd,J=8.6&2.4Hz), 7.39(1H,m), 7.82(1H,d,J=
8.6Hz) (2) (1)で得られた化合物を実施例7の(2)と同様に反応
すると表題化合物（R¹=H,R²=H）が得られた。 IR (KBr): 3425,1750,1610,1400 cm^-1.¹ H-NMR(D₂O)δ: 1.30(3H,d,J=6.3Hz), 1.68-2.21(2H,
m), 2.91-3.02(2H,m), 3.19(1H,m), 3.53(1H,dd,J=5.7&
1.0Hz), 4.24-4.37(2H,m), 6.62-6.67(2H,m), 7.36(1H,
dd,J=8.7&3.5Hz)

【００７０】実施例10 (5S,6S,7R)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ-8-
(プロピルオキシカルボニル)-3,8-ジアザトリシクロ[5.
4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化５４】 参考例21で得られた(5S,6S,7R)-8-(アリルオキシカルボ
ニル)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ-3,8-ジア
ザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボ
ン酸 p-ニトロベンジル(47 mg)のテトラヒドロフラン-
リン酸緩衝液(pH7)混合溶液(2:1、3 ml)に10%パラジウ
ム炭素(12 mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌し
た。セライトを用いてパラジウム炭素を濾別し、濾液を
酢酸エチルで洗浄した。水層をＣＨＰ−２０Ｐ樹脂を用
いるクロマトグラフィー(展開溶媒、水)で精製すると表
題化合物(5.4 mg)が得られた。 IR (KBr) : 3430, 2975, 1740, 1600, 1400 cm^{-1 1} H-NMR (D₂O) δ: 0.93(3 H,t,J=7Hz), 1.32(3H, d,J=6
Hz), 1.50-2.50(5H,m),3.00-3.75(3H,m), 3.56(1H,dd,J
=5Hz,2Hz), 3.90-4.40(4H,m),3.97 (1H,dd,J=8Hz,2Hz).

【００７１】実施例11 (5S,6S,7S,11R)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニル)エ
チル]-11-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-8-オキサ-3-
アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カル
ボン酸アリル

【化５５】 (1) 参考例24で得られた化合物を実施例9と同様に反応
すると(5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル]-11-[2-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシク
ロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリル
[R =^tBu(Me)₂]が得られた。 IR (Neat) : 2950,2920,2850,1780,1740 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.02(6H,s), 0.88(9H,s), 1.42(3H,
d,J=6.2Hz), 1.5-2.2(3H,m), 2.8-3.0(1H,m), 3.5-3.8
(4H,m), 3.80(1H,dd,J=3.5&6.9Hz), 4.0-4.2(1H,m), 4.
12(1H,dd,J=3.5&8.0Hz), 4.30(1H,d,J=8.0Hz), 4.62(2
H,dt,J=5.8&1.4Hz),4.73(2H,dt,J=5.8&1.4Hz), 5.16(1
H,dq,J=6.9&6.2Hz), 5.2-5.3(2H,m), 5.36(1H,dq,J=17.
2&1.4Hz), 5.41(1H,dq,J=17.2&1.4Hz), 5.8-6.1(2H,m) (2) (1)で得られた化合物を参考例7と同様に反応すると
表題化合物(R=H)が得られた。 IR (Neat) : 3530,2940,2870,1785,1740 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.42(3H,d,J=6.4Hz), 1.6-1.9(3H,
m), 2.2-2.4(1H,m),2.8-3.0(1H,m), 3.6-3.8(4H,m), 3.
80(1H,dd,J=3.4&7.0Hz), 4.0-4.2(1H,m), 4.12(1H,dd,J
=3.4&8.0Hz), 4.31(1H,d,J=8Hz), 4.63(2H,dt,J=5.6&1.
2Hz), 4.75(2H,dt,J=5.6&1.2Hz), 5.16(1H,dq,J=7.0&6.
4Hz), 5.2-5.3(2H,m), 5.36(1H,dq,J=17.2&1.2Hz), 5.4
3(1H,dq,J=17.2&1.2Hz), 5.94(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.6
Hz), 5.98(1H,ddt,J=10.4,17.2&5.6Hz)

【００７２】実施例12 (5S,6S,7S,11R)-11-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドトキシエ
チル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ[5.4.0.
0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化５６】 (1)参考例29で得られた化合物(220 mg)のトルエン(5 m
l) 溶液を 50 ℃にて 4時間撹拌した後、更に 80 ℃に
て 8 時間撹拌した。減圧下溶媒留去して得られた残さ
をシリカゲルカラム (70- 230 mesh, 20 g; 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:2)に供することにより(5S,6S,7S,11R)
-11-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドトキシエチル]-4-オキソ
-8-オキサ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-
エン-2-カルボン酸アリル(R²= CH₂CH=CH₂)(93 mg)が得
られた。 IR (neat): 3383, 2970, 2929,2860, 1790, 1693, 1630
cm^-1.¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3 H, d, J = 6.4
Hz), 1.80-1.95 (1 H, m), 2.15-2.30 (1 H, m), 3.66
(1 H, td, J = 12.3 Hz and J = 2.4 Hz),3.66(1 H, d
d, J = 6.0 Hz and J = 3.6 Hz), 4.05-4.20 (1 H, m),
4.20 (1 H,dd,J = 8.6 Hz and 3.6 Hz), 4.37 (1 H,
d, 8.6 Hz), 4.69-4.93 (3 H,m), 5.31(1 H, dq like,
J = 10.4 Hz and J = 1.2 Hz), 5.48 (1 H, dq like, J
= 17.2 Hz and 1.2 Hz), 5.99 (2 H, ddt like, J = 1
7.2 Hz, J = 10.4 Hz, and J =5.6 Hz), 6.35 (1 H, d,
J = 5.2 Hz) (2) (1)で得られた化合物を参考例45(3)と同様に反応す
ると表題化合物(R²=Na)が得られた。 IR (KBr): 3417, 1765, 1599 cm^{-1 1} H-NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.27 (3 H, d, J = 6.4 H
z), 1.65-1.90 (1 H, m),2.10-2.25 (1 H, m), 3.58 (1
H, dd, J = 5.4 Hz and J = 3.4 Hz), 3.77 (1H, td,
J = 12.4 Hz and J = 2.4 Hz), 4.06-4.20 (1 H, m),
4.19 (1 H, dd, J= 8.2 Hz and 5.4 Hz), 4.57 (1 H,d,
J = 8.2 Hz), 4.70-4.85 (1 H, m)

【００７３】実施例13 (5S,6S,7S,11S)-11-ヒドロキシ-5-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ[5.4.0.
0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリル

【化５７】 (1) 参考例31で得られた化合物(514 mg) の乾燥THF (2
ml) 溶液に 2,6-ルチジン (0.22 ml, 1.89 mmol) を加
え、-78 ℃に冷却し、チオニルクロリド (0.10 ml, 1.3
5 mmol) をゆっく滴下した。同温にて 20 分間撹拌した
後、0 ℃にて 10分間撹拌した。減圧濃縮後、得られた
残さにトルエンを加え析出した固体をろ去した。固体を
トルエンで洗い、ろ液を合わせて減圧濃縮した。残さを
THF (5 ml) に溶かし、トリフェニルホスフィン (495
mg, 1.89 mmol) と 2,6-ルチジン (0.22 ml, 1.89 mmo
l) を0 ℃にて加え、50 ℃にて 7 日間撹拌した。減圧
濃縮後、残さを酢酸エチルに溶かし、水、飽和硫酸銅水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラム(230-400 mes
h, 40 g; 酢酸エチル：ヘキサン＝1:20 → 1:9) に供す
ることにより(5S,6S,7S,11S)-11-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)-5-[(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ
[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリル(R¹
=^tBuMe₂Si)(80 mg)が無色油状物質として得られた。 IR (neat): 2956, 2927, 2885, 2856, 1788, 1755, 172
2 cm^-1.¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0.01 (3 H, s), 0.06 (3
H, s), 0.08 (3 H, s),0.09 (3 H, s), 0.90 (18 H,
s), 1.19 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.63-1.78 (1H, m),
1.83-2.05 (1 H, m), 3.58 (1 H, dd, J = 4.2 Hz and
3.6 Hz), 3.65-3.88 (1 H, m), 4.02-4.20 (1 H, m),
4.13 (1 H, dd, J = 8.2 Hz and 3.6 Hz),4.29 (1 H, q
d, J = 6.2 Hz and 4.2 Hz), 4.70-4.78 (2 H, m), 4.8
2 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 5.22-5.31 (1 H, m), 5.37-
5.50 (2 H, m), 5.96 (1 H, ddt, J= 17.2 Hz, 10.4 Hz
and 5.2 Hz) (2) (1)で得られた化合物を参考例7と同様に反応すると
表題化合物(R¹=H)が得られた。 IR (neat): 3365, 2962, 2931, 2873, 1784, 1722 cm
^-1.¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3 H, d, J = 6.4
Hz), 1.80-2.13 (2 H, m), 3.69 (1 H, dd, J = 6.0 Hz
and 3.6 Hz), 3.87 (1 H, ddd, J = 11.4Hz, 4.6 Hz,
and 1.5 Hz), 4.14 (1 H, td like, J = 12.0 Hz and
3.0Hz), 4.18 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 3.6 Hz), 4.29
(1 H, quintet like, J = 6.2 Hz),4.65-4.90 (1 H,
m), 4.95 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 5.24-5.51 (2 H,m),
5.54 (1H, t, 3.0 Hz)

【００７４】実施例14 (5S,6R,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[(1-
メチル-1-ピロリジニオ)メチル]-4-オキソ-3-アザトリ
シクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボキシラ
ート

【化５８】 参考例35で得られた化合物を実施例5と同様に反応する
と表題化合物が得られた。 IR(neat): 3425,2925,1750,1590,1385cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,D₂O)δ: 1.29(3H,d,J=6.3Hz) 1.32-2.01
(6H,m) 2.14-2.26(4H,m)3.06(3H,s) 3.20(1H,m) 3.41(1
H,dd,J=9.8Hz,J=2.8Hz) 3.43-3.62(5H,m) 3.88(1H,dd,J
=13.2Hz,J=10.3Hz) 4.16(1H,dd,J=6.1Hz,J=2.8Hz) 4.18
-4.31(2H,m)UV_max(pH7.1 MOPS buffer) 270nm 実施例15 (5S,6S,7S,11S)-11-[(2-アミノエチル)チオ]-5-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシク
ロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸

【化５９】 (1) 参考例37で得られた化合物を(260mg)をトルエン(10
ml)に溶解し、これに室温でトリエチルホスファイト(29
1mg)とヒドロキノン(5mg)を加えた。アルゴン雰囲気
下、90℃で1時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残さ
をシリカゲルカラム(230-400mesh,20g,酢酸エチル:ヘキ
サン＝1:3)で精製し、さらに分取用ＴＬＣ(20×20cm2,
0.5mm,2枚,酢酸エチル:ヘキサン＝1:1)を用いて精製す
ることにより(5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-(アリルオキシ
カルボニルオキシ)エチル]-11-[2-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミン)エチルチオ]-4-オキソ-8-オキサ
-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボ
ン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂,R²=CH₂CH=CH₂, R³=COOCH₂
C₆H₄NO₂)(51mg)が無色油状物質として得られた。

【００７５】IR (neat) : 3392, 2945, 2864,1792, 173
8, 1724, 1520 cm^-1.¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ: 1.41((3H,d,J=6.4Hz) 1.80(1
H,m) 2.26(1H,m) 2.44-2.69(2H,m) 3.28-3.50(2H,m) 3.
81(1H,dd,J=6.4Hz,J=3.7Hz) 3.92(2H,m) 4.22(1H,dd,J=
8.7Hz,J=3.7Hz) 4.60-4.92(6H,m) 5.10-5.53(8H,m) 5.8
2-6.10(2H,m) 7.51(2H,d,J=8.6Hz) 8.22(2H,d,J=8.6Hz) (2) アルゴン雰囲気下、(1)で得られた化合物(55mg)を
乾燥THF-CH₂Cl₂(1:1,2ml)に溶解し、トリフェニルホス
フィン(2.5mg)とPd(PPh₃)₄ (5.5mg)を加えた。続いて2ー
エチルヘキサン酸ナトリウム−2-エチルヘキサン酸の乾
燥THF-CH₂Cl₂溶液を滴下した。室温で30分間撹拌した
後、減圧濃縮した。エーテルを加えて残さを固化させ
た。固体をろ取し、エーテルで３回洗った。固体を真空
下乾燥し、THF(5ml)とpH7 りん酸塩緩衝液(2.5ml)を加
えた。10% Pd/C(25mg)を加えた後、水素雰囲気下、氷冷
しながら1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、10%
Pd/C(55mg)を加え、水素雰囲気下、氷冷しながら1時間
撹拌した。反応液を再びセライト濾過後、10% Pd/C(55m
g)を加えた。水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、
セライト濾過した。反応液を約1mlまで減圧濃縮した
後、逆相のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(LiChr
oprep RP-18,40-63μm,30ml,水→1%アセトニトリル-水
→2%アセトニトリルで溶出)とセファデックス(LH-20,20
0ml,水で溶出）で精製し、凍結乾燥することにより表題
化合物(R¹=R²=R³=H)(13mg))が無色粉末として得られ
た。 IR(neat) 3442,1763,1603,1165,1097cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,D₂O)δ 1.27(3H,d,J=6.4Hz) 1.85(1H,m)
2.35(1H,m) 2.75(2H,m)3.20(2H,m) 3.65(1H,dd,J=4.9H
z,J=3.7Hz) 4.01(2H,m) 4.26(1H,dd,J=8.8Hz,J=3.7Hz)
4.31(1H,m) 4.88(1H,m)5.07(1H,d,J=8.8Hz) UV_max(pH7.1 MOPS buffer) 270nm

【００７６】実施例16 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[2-
(イミノメチルアミノ)エチルチオ]-4-オキソ-8-オキサ-
3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カ
ルボン酸

【化６０】 氷冷下、実施例15で得られた化合物(11mg)を冷水(2ml)
に溶解した。2N K₂CO₃を加えて液性をpH8〜8.5に保ちな
がら、ベンジルホルムアミダート塩酸塩(60mg)を数回に
分けて加えた。同温で約20分間撹拌した後、1N HClでpH
7に調整した。酢酸エチル-THF(9:1)で３回洗浄後、水層
を軽く減圧濃縮し、逆相のシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(LiChroprep RP-18,40-63μm,30ml,水→1%アセ
トニトリル-水→2%アセトニトリル→5%アセトニトリル-
水で溶出)で精製し、凍結乾燥することにより表題化合
物(9mg)が無色粉末として得られた。 IR(neat) 3408,1765,1718,1632,1591,1394cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,D₂O)δ 1.27(3H,d,J=6.4Hz) 1.84(1H,m)
2.32(1H,m) 2.64-2.83(2H,m) 3.49-3.62(2H,m) 3.65(1
H,dd,J=4.8Hz,J=3.6Hz) 3.94-4.11(2H,m) 4.25(1H,dd,J
=8.8Hz,J=3.6Hz) 4.31(1H,m) 4.87(1H,m) 5.05(1H,d,J=
8.8Hz) 7.82 and7.84(1H(2:1),s) UV_max(pH7.1 MOPS buffer) 270nm

【００７７】実施例17 (5S,6S,7S,11R)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-(2-ヒ
ドロキシエチル)-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ
[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウ
ム

【化６１】 実施例11で得られた化合物を参考例45(3)と同様に反応
すると表題化合物が得られた。 IR (KBr): 3450, 2950, 2850, 1760, 1590 cm^-1.¹ H-NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.27 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.4−2.2 (4H, m), 1.7−1.8 (1H, m, 3.60 (1H, dd, J
=3.6 and 5.0 Hz), 3.64 (2H, t, J=6.4Hz, 3.78 (1H,
dt, J=2.4 and 12.2 Hz, 4.1−4.2 (1H, m), 4.19 (1H,
dd, J=3.6 and8.0 Hz), 4.29 (1H, dq, J=5.0 and 6.4
Hz), 4.53 (1H, d, J=8.0 Hz)

【００７８】実施例18 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-メチ
ルチオ-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ［5.4.0.0
³′⁶］ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウム

【化６２】 (1) 参考例41で得られた化合物を実施例15(1)と同様に
反応すると(5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-(アリルオキシカ
ルボニル)エチル]-11-メチルチオ-4-オキソ-8-オキサ-3
-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カル
ボン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂, R²=CH₂CH=CH₂)が得ら
れた。 IR (neat): 2980, 2960, 1790, 1740, 1720 cm^{-1 1} H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (3H, d, J=6.2 Hz),
1.8−1.9 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.1−2.4 (1H, m),
3.82 (1H, dd, J=3.8 and 6.6 Hz), 3.8−4.1(2H, m),
4.22 (1H, dd, J=3.8 and 8.6 Hz), 4.63 (2H, dt, J=
5.8 and1.4 Hz), 4.76 (2H, ddt, J=5.8, 13.4, and 1.
4 Hz), 4.77 (1H, dd, J=1.8 and 5.6Hz), 4.92 (1H,
d, J=8.6 Hz), 5.18 (1H, dq, J=6.6 and 6.2 Hz), 5.2
−5.5 (4H, m), 5.94 (1H, ddt, J=10.4, 17.2, and 5.
8 Hz), 5.97 (1H, ddt, J=10.4,17.2, and 5.8 Hz) (2) (1)で得られた化合物を参考例45(3)と同様に反応す
ると表題化合物(R¹=H, R²=Na)が得られた。 IR (KBr): 3450, 2960, 2910, 2850, 1760, 1600 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.27 (3H, d, J=6.2 Hz),
1.8−1.9 (1H, m), 2.02(3H, s), 2.2−2.4 (1H, m),
3.64 (1H, dd, J=3.6 and 4.8 Hz), 3.9−4.1 (2H, m),
4.25 (1H, dd, J=3.6 and 8.6 Hz), 4.30 (1H, dq, J=
4.8 and 6.2 Hz),4.67 (1H, dd, J=1.2 and 5.2 Hz),
5.03 (1H, d, J=8.6 Hz)

【００７９】実施例19 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-(2-ヒ
ドロキシエチル)-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ
[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸ナトリウ
ム

【化６３】 (1) 参考例42で得られた化合物を参考例6と同様に反応
すると(5S,6S,7S,11R)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル]-11-[2-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)エチル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシク
ロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリル
(R¹=COOCH₂CH=CH₂, R²=CH₂CH=CH₂, R³=^tBuMe₂Si)が得ら
れた。 IR (neat): 2940, 2860, 1790, 1750, 1720 cm^{-1 1} H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0.02 (6H, s), 0.87 (9
H, s), 1.42 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.6−2.1 (4H, m),
3.5−3.9 (5H, m), 3.78 (1H, dd, J=3.6 and 6.8Hz),
4.11 (1H, dd, J=3.6 and 8.4 Hz), 4.62 (1H, d, J=8.
4 Hz), 4.63 (2H,dt, J=5.6 and 1.4 Hz), 4.6−4.9 (2
H, m), 5.18 (1H, dq, J=6.8 and 6.4 Hz), 5.2−5.5
(4H, m), 5.8−6.1 (2H, m) (2) (1)で得られた化合物を参考例7と同様に反応すると
(5S,6S,7S,11R)-5-[(R)-1-(アリルオキシカルボニルオ
キシ)エチル]-11-(2-ヒドロキシエチル]-4-オキソ-8-オ
キサ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-
2-カルボン酸アリル(R¹=COOCH₂CH=CH₂, R²=CH₂CH=CH₂,
R³=H)が得られた。 IR (neat): 3500, 2950, 1790, 1750, 1720 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1.42 (3H, d, J=6.5 H
z), 1.5−2.2 (4H,m), 2.7−2.8 (1H, m), 3.4−4.0 (5
H, m), 3.82 (1H, dd, J=3.6 and 6.5 Hz), 4.17(1H, d
d, J=3.6 and 8.5 Hz), 4.55 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.63
(2H, dt,J=5.8and 1.2 Hz), 4.7−4.9 (2H, m), 5.18
(1H, quintet, J=6.5 Hz), 5.3−5.6 (4H, m), 5.8−6.
1 (2H, m) (3) (2)で得られた化合物を参考例45(3)と同様に反応す
ると表題化合物(R¹=R³=H,R²=Na)が得られた。 IR (KBr) 3400, 2940, 2870, 1770, 1600 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.27 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.6−2.2 (4H, m), 3.5−3.6 (4H, m), 3.9−4.0 (2H,
m), 4.16 (1H, dd, J=3.4 and 8.4 Hz), 4.29 (1H, dq,
J=5.0 and 6.4 Hz), 4.81 (1H, d, J=8.4 Hz)

【００８０】実施例20 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[2-(1
-メチル-1-ピロリジニオ)エチル]-4-オキソ-8-オキサ-3
-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カル
ボキシラート

【化６４】 実施例19(2)で得られた化合物を実施例5と同様に反応す
ると表題化合物が得られた。 IR (KBr): 3400, 2970, 1765, 1600 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.27 (3H, d, J=6.2 Hz),
1.7−1.8 (1H, m), 2.0−2.4 (7H, m), 3.06 (3H, s),
3.1−3.6 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J=3.6 and 5.0 Hz),
3.9−4.0 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J=3.6 and 8.6 H
z), 4.30(1H, dq,J=5.0 and 6.4 Hz), 4.85 (1H,d, J=
8.6 Hz) 実施例21 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ
-11-[2-(1-ピリジニオ)エチル]-8-オキサ-3-アザトリシ
クロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボキシラー
ト

【化６５】 実施例19(2)で得られた化合物を実施例1と同様に反応す
ると表題化合物が得られた。 IR (KBr): 3450, 2970, 2820, 1760, 1600 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz),
1.6−2.8 (4H, m), 3.5−3.7 (1H, m), 3.54 (1H, dd,
J=3.6 and 5.0 Hz), 3.9−4.0 (2H, m), 4.06 (1H, dd,
J=3.6 and 8.0 Hz), 4.29 (1H, dq, J=5.0 and 6.6 H
z), 4.6−4.7 (2H, m), 4.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.06
(2H, dd, J=6.4 and 7.6 Hz), 8.56 (1H,dt, J=1.2 an
d 7.6 Hz), 8.84(2H, dd, J=1.2 and 6.4 Hz)

【００８１】実施例22 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[2-(3
-メチル-1-イミダゾリオ)エチル]-4-オキソ-8-オキサ-3
-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カル
ボキシラート

【化６６】 実施例19(2)で得られた化合物を実施例1におけるピリジ
ンの代わりにN-メチルイミダゾールを用いて同様に反応
すると表題化合物が得られた。 IR (KBr): 3450, 2950, 2860, 1760, 1590 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.26 (3H, d, J=6.4 Hz),
1.6−2.7 (4H, m), 3.5−3.6 (1H, m), 3.54 (1H, dd,
J=3.4 and 5.0 Hz), 3.88 (3H, s), 3.9−4.0 (2H, m),
4.09 (1H, dd, J=3.4 and 8.2 Hz), 4.2−4.3 (2H,
m), 4.29(1H, dq,J=5.0 and 6.4 Hz), 4.81 (1H, d, J=
8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, s),8.59 (1H, s) 実施例23 (5S,6S,7S,11S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ
-11-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-8-オキサ-3-アザトリ
シクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸

【化６７】 実施例19(2)で得られた化合物を実施例1におけるピリジ
ンの代わりにピロリジンを用いて同様に反応すると表題
化合物が得られた。 IR (KBr): 3400, 2950, 2860, 1760, 1590 cm^-1.¹ H NMR (200 MHz, D₂O) δ: 1.27 (3H, d, J=6.2 Hz),
1.6−2.4 (8H, m), 2.9−3.8 (7H, m), 3.60 (1H, dd,
J=3.6 and 5.0 Hz), 3.9−4.0 (2H, m), 4.19 (1H, dd,
J=3.6 and 8.0 Hz), 4.31 (1H, dq, J=5.0 and 6.2 H
z)

【００８２】実施例24 (5S,6S,7S)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ-11-
[(ピラゾリジン-4-イル)チオ]-8-オキサ-3-アザトリシ
クロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸

【化６８】 (1) 参考例44で得られた化合物を実施例15(1)と同様に
反応すると(5S,6S,7S)-11-[[1,2-ビス(アリルオキシカ
ルボニル)ピラゾリジン-4-イル]チオ]-4-オキソ-5-[(R)
-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-8-オキサ-3-アザ
トリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン
酸アリル(R¹=Me₃Si, R²=CH₂CH=CH₂, R³=COOCH₂CH=CH₂)
が得られた。 IR (neat) : 2950, 1790, 1710 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.14(9H,s), 1.20(3H,d,J=6.2Hz),
1.7-1.9(1H,m), 2.2-2.4(1H,m), 3.1-3.5(3H,m), 3.62
(1H,dd,J=3.6 and 4.8Hz), 3.8-3.9(2H,m), 4.1-4.3(1
H,m), 4.24(1H,dd,J=3.6 and 9.0Hz), 4.28(1H,dq,J=4.
8 and 6.2Hz),4.6-5.0(8H,m), 5.2-5.5(6H,m), 5.8-6.1
(3H,m) (2) (1)で得られた化合物(395mg)をTHF-水(2:1, 6ml)に
溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.5mg)のTH
F-水(2:1, 1ml)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。反
応液に酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後
乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10g, 酢酸
エチル-ヘキサン 3:2)にて精製すると(5S,6S,7S)-11-
[[1,2-ビス(アリルオキシカルボニル)ピラゾリジン-4-
イル]チオ]-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-オキソ-8-
オキサ-3-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エ
ン-2-カルボン酸アリル(R¹=H, R²=CH₂CH=CH₂,R³=COOCH₂
CH=CH₂)が得られた。 IR (KBr) : 3450, 2950, 1780, 1710 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.32(3H,d,J=6.4Hz), 1.74(1H,d,J=
5.0Hz), 1.8-1.9(1H,m),2.2-2.4(1H,m), 3.1-3.5(3H,
m), 3.68(1H,dd,J=3.8 and 5.6Hz), 3.9-4.0(2H,m), 4.
1-4.2(1H,m), 4.25(1H,dd,J=3.8 and 8.4Hz), 4.2-4.4
(1H,m), 4.6-5.0(8H,m), 5.2-5.5(6H,m), 5.8-6.1(3H,
m) (3) (2)で得られた化合物(27mg)を乾燥ジクロロメタン
(1ml)に溶解し、表冷下ジメチルアミノトリメチルシラン
(46μl)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0)(2.8mg)を加え同温で1時間撹拌した。反応液に酢
酸(17μl)と水(15ml)を加え、エーテルで洗浄した。減圧
下に濃縮し残留液をダイヤイオンCHP20Pカラムクロマト
グラフィーおよびセファデックスLH-20カラムクロマト
グラフィーで精製後凍結乾燥すると表題化合物(R¹=R²=R
³=H)が無色粉末として7mg得られた。 IR (KBr) : 3420, 2960, 1770, 1600 cm^-1.¹ H-NMR(D₂O)δ: 1.25(3H,d,J=6.4Hz), 1.7-1.9(1H,m),
2.2-2.4(1H,m), 3.1-3.4(1H,m), 3.5-3.8(2H,m), 3.63
(1H,dd,J=3.6 and 4.6Hz), 3.9-4.0(2H,m),4.26(1H,dd,
J=3.6 and 8.2Hz), 4.29(1H,dq,J=4.6 and 6.4Hz)

【００８３】実施例25 (5S,6S,7S,11R)-5-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-11-[2-(1
-メチル-1-ピロリジニオ)エチル]-4-オキソ-8-オキサ-3
-アザトリシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カル
ボキシラート

【化６９】 実施例11(2)で得られた化合物を実施例5と同様に反応す
ると表題化合物が得られた。 IR (KBr) : 3400, 2960, 1760, 1590 cm^-1.¹ H-NMR(D₂O)δ: 1.27(3H,d,J=6.2Hz), 1.6-2.5(8H,m),
2.6-2.8(1H,m), 3.05(3H,s), 3.3-3.5(8H,m), 3.62(1H,
dd,J=3.6 and 4.8Hz), 3.7-3.9(1H,m), 4.1-4.2(1H,m),
4.19(1H,dd,J=3.6 and 8.0Hz), 4.29(1H,aq,J=4.8 and
6.2Hz), 4.53(1H,d,J=8.0Hz)

【００８４】実施例26 (5S,6S,7S,11S)-11-[(2-アミノエチル]チオ]-5-[(R)-1-
ヒドロキシエチル]-4-オキソ-8-チア-3-アザトリシクロ
[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸

【化７０】 (1)参考例48で得られた化合物を参考例45(1)と同様に反
応すると(5S,6S,7S,11S)-11-[[2-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ)エチル]チオ]-5-[(R)-1-(トリメ
チルシリルオキシ)エチル]-4-オキソ-8-チア-3-アザト
リシクロ[5.4.0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸
アリル(R¹=SiMe₃, R²=CH₂CH=CH₂, R³=COOCH₂C₆H₄NO₂) IR(neat): 3743, 1780, 1722, 1709, 1645, 1516 cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ: 0.13(9H,s) 1.20(3H,d,J=6.2
Hz) 2.21-2.31(2H,m) 2.44-2.71(3H,m) 3.11-3.46(4H,
m) 4.21(1H,m) 4.32(１H,dd,J=9.7Hz,J=3.2Hz) 4.61(1
H,d,J=9.7Hz) 4.65-4.85(2H,m) 5.04(1H,dd,J=4.3Hz,J=
3.2Hz) 5.15-5.51(5H,m) 5.95(1H,m) 7.51(2H,d,J=8.6H
z) 8.22(2H,d,J=8.6Hz) (2) (1)で得られた化合物を実施例24(2)と同様に反応す
ると(5S,6S,7S,11S)-11-[[2-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ)エチル]チオ]-5-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-オキソ-8-チア-3-アザトリシクロ[5.4.0.
0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボン酸アリル(R¹=H, R²=
CH₂CH=CH₂, R³=COOCH₂C₆H₄NO₂)が得られた。 IR(neat): 3720, 1780, 1709, 1520, 1346, 1269, 1244
cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ: 1.30(3H,d,J=6.2Hz) 2.22-2.
32(2H,m) 2.45-2.67(3H,m) 3.15-3.48(4H,m) 4.24(1H,
m) 4.36(1H,dd,J=9.5Hz,J=3.0Hz) 4.64(1H,d,J=9.5Hz)
4.61-4.88(2H,m) 5.06(1H,dd,J=3.6Hz,J=3.3Hz) 5.15-
5.51(5H,m) 5.97(1H,m) 7.51(2H,d,J=8.6Hz) 8.22(2H,
d,J=8.6Hz) (3) (2)で得られた化合物を実施例15(2)と同様に反応す
ると表題化合物(R¹=R²=R³=H)が得られた。 IR(KBr): 3429, 1763, 1595, 1381 cm^{-1 1} H-NMR(200MHz,D₂O)δ: 1.28(3H,d,J=6.4Hz) 2.23-2.34
(2H,m) 2.65-2.82(3H,m)3.11-3.36(3H,m) 3.51(1H,dd,J
=5.4Hz,J=2.9Hz) 4.26(1H,m) 4.39(1H,dd,J=9.2Hz,J=2.
9Hz)

【００８５】実施例27 (5S,6S,7S)-11-[(6.7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,2-a][1,
2,4]トリアゾリウム-6-イル)チオ]-5-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-4-オキソ-8-オキサ-3-アザトリシクロ[5.4.
0.0³′⁶]ウンデカ-1-エン-2-カルボキシレート

【化７１】 実施例24で得られた化合物(20 mg)を水(20 ml)に溶か
し、 0℃で炭酸水素カリウム(360 mg)、ついでベンジルホ
ルムアミダート塩酸塩(420 mg)を加え同温で10分間激し
く撹拌した。 反応液を酢酸エチルで洗浄後、減圧下に濃
縮した。 残留液をダイヤイオンCHP20Pカラムクロマトグ
ラフィーおよびセファデックスLH-20カラムクロマトグ
ラフィーで精製後凍結乾燥すると表題化合物が無色粉末
として8mg得られた。 IR(KBr) : 3420, 2960, 1765, 1600 cm^{-1 1} H-NMR(D₂O)δ： １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）， １．８−２．０（１Ｈ，ｍ）， ２．２−２．
５（１Ｈ，ｍ）， ３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８
ａｎｄ ５．０Ｈｚ）， ３．９−４．１（２Ｈ，
ｍ）， ４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８ ａｎｄ
８．８Ｈｚ）， ４．３−５．２（８Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｆ 7329−4Ｃ 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 205:00 209:00）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはそれぞれ置換されていて
   もよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   もしくはシクロアルキル基を、ＣＯＯＲ²はエステル化
   されていてもよいカルボキシル基を、環Ａはシクロヘキ
   サン環またはシクロヘキセン環を、Ｒ^aは式：−Ｗ^a−Ｕ
   ^aで表される基｛Ｗ^aは結合手、硫黄原子（モノまたはジ
   オキシド化されていてもよい）、酸素原子もしくは置換
   されていてもよいＮＨを、または硫黄原子（モノまたは
   ジオキシド化されていてもよい）、酸素原子もしくは置
   換されていてもよいＮＨを介在していてもよい直鎖また
   は分枝鎖の低級アルキレンまたは低級アルケニレンを示
   し、Ｕ^aはそれぞれ置換されていてもよいカルバモイ
   ル、アルキルアンモニウムもしくはアシルまたは式： 【化２】 れていてもよい４級化された含窒素複素環を、Ｒ^dは置
   換されていてもよいアルキル基を示す）｝で表される同
   一または異なる１〜３個の置換基を示す〕で表される３
   環性カルバペネム化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式 【化３】 〔式中、Ｒ¹，ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、環Ｂは飽和
   または不飽和６員複素環を、Ｒ^bは１）アルキルオキシ
   カルボニル基または２）式：−Ｗ^b−Ｕ^bで表される基
   ｛Ｗ^bは結合手、硫黄原子（モノまたはジオキシド化さ
   れていてもよい）、酸素原子もしくは置換されていても
   よいＮＨを、または硫黄原子（モノまたはジオキシド化
   されていてもよい）、酸素原子もしくは置換されていて
   もよいＮＨを介在していてもよい直鎖または分枝鎖の低
   級アルキレンまたは低級アルケニレンを示し、Ｕ^bは
   ａ）それぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素もし
   くは複素環、ｂ）シアノ、アミノ、カルバモイル、カル
   ボキシ、スルファモイル、ハロゲン、アミジノ、ヒドロ
   キシもしくはメチル基ｃ）それぞれ置換されていてもよ
   いアルキルアミノ、アルキルアンモニウム、アシルアミ
   ノ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニ
   ル、アルキルスルホニルアミノ、アシルオキシ 【化４】 れた含窒素複素環を、Ｒ^dは置換されていてもよいアル
   キル基を示す）｝で表される同一または異なる１〜３個
   の置換基を示す〕で表される３環性カルバペネム化合物
   またはその塩。
3. 【請求項３】式 【化５】 〔式中、Ｒ¹，ＣＯＯＲ²は前記と同意義を、Ｄ，ＥはＣ
   Ｈ₂，Ｏ，ＳまたはＮＨを、環Ｃはベンゼン環、５ない
   し６員芳香族複素環を、Ｒ^cは１）それぞれ置換されて
   いてもよいアルキルアンモニウムアルキルオキシ、アル
   キルアミノアルキルオキシもしくはアルキルスルホニル
   アミノアルキルオキシ基、２）式：−Ｗ^c−Ｕ^cで表され
   る基｛Ｗ^cは結合手、硫黄原子（モノまたはジオキシド
   化されていてもよい）もしくは置換されていてもよいＮ
   Ｈを、または硫黄原子（モノまたはジオキシド化されて
   いてもよい）もしくは置換されていてもよいＮＨを介在
   していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキレンまた
   は低級アルケニレンを示し、Ｕ^cはａ）それぞれ置換さ
   れていてもよい芳香族炭化水素もしくは複素環、ｂ）シ
   アノ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、スルファモ
   イル、ハロゲン、アミジノ、ヒドロキシもしくはメチル
   基、ｃ）それぞれ置換されていてもよいアルキルアミ
   ノ、アルキルアンモニウム、アシルアミノ、アルキルオ
   キシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルス
   ルホニルアミノ、アシルオキシもしくは 【化６】 複素環を、Ｒ^dは置換されていてもよいアルキル基を示
   す）｝または３）式： 【化７】 前記と同意義、Ｗ^dは酸素原子または酸素原子を介在し
   ていてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキレンまたは
   低級アルケニレンを示す）で表される同一または異なる
   １〜３個の置換基を示す〕で表される４環性カルバペネ
   ム化合物またはその塩。
4. 【請求項４】式（ＩＩ_ａ），（II_b）または（II_c） 【化８】 （式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^a，Ｒ^b，Ｒ^c，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄおよ
   びＥは前記と同意義を、＝Ｙ，＝Ｚは互いに反応して二
   重結合を形成することができる官能基を示す）で表わさ
   れる化合物を閉環反応に付すことを特徴とする式
   （Ｉ_a），（Ｉ_b）または（Ｉ_c） 【化９】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^a，Ｒ^b，Ｒ^c，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄお
   よびＥは前記と同意義）の製造方法。
5. 【請求項５】請求項１、請求項２または請求項３記載の
   化合物を含有することを特徴とする抗菌組成物。