JPH0853459A - カルバペネム化合物、その製造法及び剤 - Google Patents
カルバペネム化合物、その製造法及び剤Info
- Publication number
- JPH0853459A JPH0853459A JP6189737A JP18973794A JPH0853459A JP H0853459 A JPH0853459 A JP H0853459A JP 6189737 A JP6189737 A JP 6189737A JP 18973794 A JP18973794 A JP 18973794A JP H0853459 A JPH0853459 A JP H0853459A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- reaction
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】新規カルバペネム化合物の提供。
【構成】式
【化１】
〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基
を示す。〕で表されるカルバペネム化合物又はその塩、
その製造法及び剤。 【効果】優れた抗菌作用、経口吸収性、安定性。
を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基
を示す。〕で表されるカルバペネム化合物又はその塩、
その製造法及び剤。 【効果】優れた抗菌作用、経口吸収性、安定性。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有
し、注射剤としてのみならず経口的にも投与しうる新規
カルバペネム化合物、その製造法及び抗菌剤に関する。
し、注射剤としてのみならず経口的にも投与しうる新規
カルバペネム化合物、その製造法及び抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、チエナマイシンに代表される
カルバペネム系抗生物質については多数の報告（例えば
ケミストリー アンド バイオロジー オブ β−ラク
タムアンティバイオティックス(Chemistry and Biology
of β-Lactam Antibiotics)、第２巻、２２７頁（１９
８２年）等）があるが、最近、従来のカルバペネム系抗
生物質とは異なる骨格を持つ多環性カルバペネム化合物
が報告されている。
カルバペネム系抗生物質については多数の報告（例えば
ケミストリー アンド バイオロジー オブ β−ラク
タムアンティバイオティックス(Chemistry and Biology
of β-Lactam Antibiotics)、第２巻、２２７頁（１９
８２年）等）があるが、最近、従来のカルバペネム系抗
生物質とは異なる骨格を持つ多環性カルバペネム化合物
が報告されている。
【０００３】特開平４−１７８３８９には、式
【化５】 〔式中、Ｒ1は水素原子又は置換されていてもよい炭化
水素基を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、及び環Ｂは置換されていてもよい環状
基を示す。〕で表される三環性カルバペネム化合物又は
その塩が開示され、その実施例２２では式
水素基を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、及び環Ｂは置換されていてもよい環状
基を示す。〕で表される三環性カルバペネム化合物又は
その塩が開示され、その実施例２２では式
【化６】 で表される化合物が合成されている。
【０００４】特開平５−８６０６２の請求項２には、式
【化７】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はそれぞれ置換されていても
よい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルも
しくはシクロアルキル基を、ＣＯＯＲ2はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を、環Ｂは飽和又は不飽
和６員複素環を、Ｒbは１）アルキルオキシカルボニル
基又は２）式：−Ｗb−Ｕbで表される基｛Ｗbは結合
手、硫黄原子（モノ又はジオキシド化されていてもよ
い）、酸素原子もしくは置換されていてもよいＮＨを介
在していてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン又は
低級アルケニレンを示し、Ｕbはａ）それぞれ置換され
ていてもよい芳香族炭化水素もしくは複素環、ｂ）シア
ノ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、スルファモイ
ル、ハロゲン、アミジノ、ヒドロキシもしくはメチル
基、ｃ）それぞれ置換されていてもよいアルキルアミ
ノ、アルキルアンモニウム、アシルアミノ、アルキルオ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホニルアミノ、アシルオキシ
よい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルも
しくはシクロアルキル基を、ＣＯＯＲ2はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を、環Ｂは飽和又は不飽
和６員複素環を、Ｒbは１）アルキルオキシカルボニル
基又は２）式：−Ｗb−Ｕbで表される基｛Ｗbは結合
手、硫黄原子（モノ又はジオキシド化されていてもよ
い）、酸素原子もしくは置換されていてもよいＮＨを介
在していてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン又は
低級アルケニレンを示し、Ｕbはａ）それぞれ置換され
ていてもよい芳香族炭化水素もしくは複素環、ｂ）シア
ノ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、スルファモイ
ル、ハロゲン、アミジノ、ヒドロキシもしくはメチル
基、ｃ）それぞれ置換されていてもよいアルキルアミ
ノ、アルキルアンモニウム、アシルアミノ、アルキルオ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホニルアミノ、アシルオキシ
【化８】 れた含窒素複素環を、Ｒ4は置換されていてもよいアル
キル基を示す）｝で表される同一または異なる１〜３個
の置換基を示す。〕で表される３環性カルバペネム化合
物又はその塩が開示され、その実施例２６では式
キル基を示す）｝で表される同一または異なる１〜３個
の置換基を示す。〕で表される３環性カルバペネム化合
物又はその塩が開示され、その実施例２６では式
【化９】 で表される化合物が合成されている。
【０００５】特開平３−１６７１８７には、カルバペネ
ム核の１,２−位で縮合している環がシクロヘキサンで
ある式
ム核の１,２−位で縮合している環がシクロヘキサンで
ある式
【化１０】 〔式中Ｒ1は水素原子又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ2は水素原子又はカルボキシル保護基であり；そして
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、Ｃ1-3アルキル基又は基ＸＲ4ただしＸは酸素原子又
は基Ｓ(Ｏ)nただしｎは０又は整数１又は２であるもの
であり、そしてＲ4はＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル又はフェニル基であるか、又はＸが酸素又はイオウ
原子である場合はＲ4はまた基AlkＲ5Ｒ6ただしAlkはＣ
2-6直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖でありＲ5及びＲ6は
個々に独立して水素原子又はＣ1-4アルキル基である
か、又はＲ5はホルミル、アセチル又はイミノメチル基
でありＲ6は水素原子であるか、又はＲ5とＲ6はそれら
が結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ又は
ピペリジノ環を形成するものを示すか、又はＲ3は基(Ｃ
Ｈ2)mＮＲ7Ｒ8ただしｍは０又は１であり、そして、Ｒ7
及びＲ8は個々に独立して水素原子又はＣ1-4アルキル基
であるか、又はＲ7はホルミル、アセチル又はイミノメ
チル基でありＲ8は水素原子であるものを示すか、又
は、Ｒ3及びそれに結合する炭素原子はケト基又はその
ケタール誘導体を示す。〕の化合物及びその塩（適切な
場合は内部塩を含む）、代謝的に分解されるエステル及
び溶媒和物が開示されている。
Ｒ2は水素原子又はカルボキシル保護基であり；そして
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基、Ｃ1-3アルキル基又は基ＸＲ4ただしＸは酸素原子又
は基Ｓ(Ｏ)nただしｎは０又は整数１又は２であるもの
であり、そしてＲ4はＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル又はフェニル基であるか、又はＸが酸素又はイオウ
原子である場合はＲ4はまた基AlkＲ5Ｒ6ただしAlkはＣ
2-6直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖でありＲ5及びＲ6は
個々に独立して水素原子又はＣ1-4アルキル基である
か、又はＲ5はホルミル、アセチル又はイミノメチル基
でありＲ6は水素原子であるか、又はＲ5とＲ6はそれら
が結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ又は
ピペリジノ環を形成するものを示すか、又はＲ3は基(Ｃ
Ｈ2)mＮＲ7Ｒ8ただしｍは０又は１であり、そして、Ｒ7
及びＲ8は個々に独立して水素原子又はＣ1-4アルキル基
であるか、又はＲ7はホルミル、アセチル又はイミノメ
チル基でありＲ8は水素原子であるものを示すか、又
は、Ｒ3及びそれに結合する炭素原子はケト基又はその
ケタール誘導体を示す。〕の化合物及びその塩（適切な
場合は内部塩を含む）、代謝的に分解されるエステル及
び溶媒和物が開示されている。
【０００６】また、特開平４−１０３５８４には、経口
的に投与して抗菌活性を有する式
的に投与して抗菌活性を有する式
【化１１】 で表される２−（２−オキソピロリジン−３−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステルが開示されている。
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステルが開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】カルバペネム化合物
は、一般にグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し抗菌活
性を示すがその抗菌作用が十分でなかったり、物理化学
的安定性や体内での安定性特に腎デヒドロペプチダーゼ
−1（ＤＨＰ−1）等に対する安定性に問題があったりす
る。そのため、優れた抗菌活性を有すると共に安定性特
に生体内で安定で優れた体内動態を示し、場合によって
は経口的に用いることも可能なカルバペネム化合物の開
発が望まれていた。
は、一般にグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し抗菌活
性を示すがその抗菌作用が十分でなかったり、物理化学
的安定性や体内での安定性特に腎デヒドロペプチダーゼ
−1（ＤＨＰ−1）等に対する安定性に問題があったりす
る。そのため、優れた抗菌活性を有すると共に安定性特
に生体内で安定で優れた体内動態を示し、場合によって
は経口的に用いることも可能なカルバペネム化合物の開
発が望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の１,２−位に飽
和６員複素環が縮合した三環性カルバペネムにおいて骨
格形成ヘテロ原子として８位に硫黄原子のみを有し、か
つ１１位が低級アルコキシ基で置換されていることに化
学構造上の特徴があるカルバペネム化合物を初めて合成
し、このカルバペネム化合物がその特異な化学構造に基
づいて予想外にもグラム陽性菌からグラム陰性菌に至る
幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すと共に、化学
的安定性及び生体内安定性特にＤＨＰ−１に対する安定
性、さらに優れた経口吸収性を示すことを見出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。
研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の１,２−位に飽
和６員複素環が縮合した三環性カルバペネムにおいて骨
格形成ヘテロ原子として８位に硫黄原子のみを有し、か
つ１１位が低級アルコキシ基で置換されていることに化
学構造上の特徴があるカルバペネム化合物を初めて合成
し、このカルバペネム化合物がその特異な化学構造に基
づいて予想外にもグラム陽性菌からグラム陰性菌に至る
幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用を示すと共に、化学
的安定性及び生体内安定性特にＤＨＰ−１に対する安定
性、さらに優れた経口吸収性を示すことを見出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は（１）式
【化１２】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基
を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、“化合
物（Ｉ）”と略称する）、（２）Ｒ1が式
を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基
を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、“化合
物（Ｉ）”と略称する）、（２）Ｒ1が式
【化１３】 〔式中、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子またはそれぞれ
置換されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基を
示す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ4がヒドロキシル基である前記（２）記載の化
合物、（４）ＣＯＯＲ2がエステル化されたカルボキシ
ル基である前記（１）記載の化合物、（５）Ｒ3がＣ1-3
アルキル基である前記（１）記載の化合物、（６）
〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８−
チア−３−アザトリシクロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ
−１−エン−２−イル〕カルボン酸ナトリウムである前
記（１）記載の化合物、（７）〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１
１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１１
−メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシク
ロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕
カルボン酸 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチルである前記（１）記載の化合物、（８）
〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−１１−
メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ
〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カ
ルボン酸アリルである前記（１）記載の化合物、（９）
〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８−
チア−３−アザトリシクロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ
−１−エン−２−イル〕カルボン酸アリルである前記
（１）記載の化合物、（１０）式
置換されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基を
示す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ4がヒドロキシル基である前記（２）記載の化
合物、（４）ＣＯＯＲ2がエステル化されたカルボキシ
ル基である前記（１）記載の化合物、（５）Ｒ3がＣ1-3
アルキル基である前記（１）記載の化合物、（６）
〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８−
チア−３−アザトリシクロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ
−１−エン−２−イル〕カルボン酸ナトリウムである前
記（１）記載の化合物、（７）〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１
１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１１
−メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシク
ロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕
カルボン酸 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチルである前記（１）記載の化合物、（８）
〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−１１−
メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ
〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カ
ルボン酸アリルである前記（１）記載の化合物、（９）
〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８−
チア−３−アザトリシクロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ
−１−エン−２−イル〕カルボン酸アリルである前記
（１）記載の化合物、（１０）式
【化１４】 〔式中、Ｒ1、ＣＯＯＲ2及びＲ3は前記と同意義を、Ｘ
及びＹは互いに反応して二重結合を形成する基を示
す。〕で表される化合物又はその塩、（１１）化合物
（II）又はその塩を閉環反応に付すことを特徴とする前
記（１）記載の化合物の製造方法、及び（１２）前記
（１）記載の化合物を含有する抗菌剤等に関する。
及びＹは互いに反応して二重結合を形成する基を示
す。〕で表される化合物又はその塩、（１１）化合物
（II）又はその塩を閉環反応に付すことを特徴とする前
記（１）記載の化合物の製造方法、及び（１２）前記
（１）記載の化合物を含有する抗菌剤等に関する。
【００１０】上記式中、Ｒ1は置換されていてもよい低
級アルキル基を示す。
級アルキル基を示す。
【００１１】Ｒ1で示される低級アルキル基としては、
例えば直鎖状又は分枝状のＣ1-6アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル等）等が用いられる。
例えば直鎖状又は分枝状のＣ1-6アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル等）等が用いられる。
【００１２】Ｒ1で示される低級アルキル基の置換基と
しては、例えばシアノ基、アミノ基、モノ又はジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ等）、ヒド
ロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、カルバモイルオキ
シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ等）、Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えばメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル等）、ハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、スルファモイル
基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル等）、スルホオキシ基等が用い
られる。このような置換基の数としては好ましくは１な
いし３個で、置換基が２個以上の場合はそれらは同一で
あっても異なっていてもよい。また、低級アルキル基の
置換基としてのアミノ基又はヒドロキシル基は、常法に
より容易に除去可能な保護基で保護されていてもよい。
このような保護基としては、例えばトリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリ
ル基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル等の置換オキシカルボニル基等が好まし
い。
しては、例えばシアノ基、アミノ基、モノ又はジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ等）、ヒド
ロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、カルバモイルオキ
シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ等）、Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えばメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル等）、ハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、スルファモイル
基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル等）、スルホオキシ基等が用い
られる。このような置換基の数としては好ましくは１な
いし３個で、置換基が２個以上の場合はそれらは同一で
あっても異なっていてもよい。また、低級アルキル基の
置換基としてのアミノ基又はヒドロキシル基は、常法に
より容易に除去可能な保護基で保護されていてもよい。
このような保護基としては、例えばトリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリ
ル基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル等の置換オキシカルボニル基等が好まし
い。
【００１３】Ｒ1としては、例えば式
【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基
等が好ましい。
等が好ましい。
【００１４】Ｒ4は水素原子、ハロゲン又はそれぞれ置
換されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基を示
す。Ｒ4で示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。Ｒ4で示されるア
ミノ基又はヒドロキシル基の置換基としては、例えば上
記した低級アルキル基の置換基としてのアミノ基又はヒ
ドロキシル基における除去可能な保護基と同様の基等が
用いられる。
換されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基を示
す。Ｒ4で示されるハロゲンとしては、例えばフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。Ｒ4で示されるア
ミノ基又はヒドロキシル基の置換基としては、例えば上
記した低級アルキル基の置換基としてのアミノ基又はヒ
ドロキシル基における除去可能な保護基と同様の基等が
用いられる。
【００１５】Ｒ4としては、例えばヒドロキシル基等が
好ましい。
好ましい。
【００１６】Ｒ1としては、例えば(１Ｒ)−ヒドロキシ
エチル基等が特に好ましい。
エチル基等が特に好ましい。
【００１７】上記式中、ＣＯＯＲ2はエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。
いてもよいカルボキシル基を示す。
【００１８】ＣＯＯＲ2で示されるエステル化されてい
てもよいカルボキシル基のエステル残基、すなわちＲ2
としては、例えば合成中間体として用いられるエステル
残基の他、β−ラクタム分野例えばセファロスポリンの
４位カルボキシル基において用いられるエステル残基、
特に生体内で脱離容易なエステル(所謂プロドラックと
なり得るエステル)を形成する基、あるいは医薬分野で
カルボン酸のエステル残基として慣用される基等が用い
られる。
てもよいカルボキシル基のエステル残基、すなわちＲ2
としては、例えば合成中間体として用いられるエステル
残基の他、β−ラクタム分野例えばセファロスポリンの
４位カルボキシル基において用いられるエステル残基、
特に生体内で脱離容易なエステル(所謂プロドラックと
なり得るエステル)を形成する基、あるいは医薬分野で
カルボン酸のエステル残基として慣用される基等が用い
られる。
【００１９】このようなＲ2としては、例えば置換され
ていてもよいＣ1-7アルキル基、置換されていてもよい
Ｃ2-6アルケニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリ
ール基、置換されていてもよいＣ7-12アラルキル基、ト
リ−Ｃ1-6アルキルシリル基等が用いられる。ここにお
いて、Ｃ1-7アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル等が用
いられる。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、クロチル等が用いられる。Ｃ6-10アリール
基としては、例えばフェニル、ナフチル等が用いられ
る。Ｃ7-12アラルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等が用いられる。
トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基としては、例えばトリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が用いられ
る。Ｒ2で示されるＣ1-7アルキル基、Ｃ2-6アルケニル
基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アラルキル基は置換され
ていてもよく、用いられる置換基としては、例えばハロ
ゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロ
キシル基、アミノ基、ニトロ基、トリ−Ｃ1-6アルキル
シリル基（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えばメチルチ
オ、エチルチオ等）、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基（例
えばホルミルオキシ、アセトキシ等）、Ｃ7-11アロイル
オキシ基（例えばベンゾイルオキシ等）等が用いられ
る。このような置換基の数としては好ましくは１ないし
４個で、置換基が２個以上の場合はそれらは同一であっ
ても異なっていてもよい。
ていてもよいＣ1-7アルキル基、置換されていてもよい
Ｃ2-6アルケニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリ
ール基、置換されていてもよいＣ7-12アラルキル基、ト
リ−Ｃ1-6アルキルシリル基等が用いられる。ここにお
いて、Ｃ1-7アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル等が用
いられる。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、クロチル等が用いられる。Ｃ6-10アリール
基としては、例えばフェニル、ナフチル等が用いられ
る。Ｃ7-12アラルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等が用いられる。
トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基としては、例えばトリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が用いられ
る。Ｒ2で示されるＣ1-7アルキル基、Ｃ2-6アルケニル
基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-12アラルキル基は置換され
ていてもよく、用いられる置換基としては、例えばハロ
ゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロ
キシル基、アミノ基、ニトロ基、トリ−Ｃ1-6アルキル
シリル基（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えばメチルチ
オ、エチルチオ等）、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基（例
えばホルミルオキシ、アセトキシ等）、Ｃ7-11アロイル
オキシ基（例えばベンゾイルオキシ等）等が用いられ
る。このような置換基の数としては好ましくは１ないし
４個で、置換基が２個以上の場合はそれらは同一であっ
ても異なっていてもよい。
【００２０】Ｒ2としては、例えば式
【化１６】 〔式中、Ｒ5は水素原子又はそれぞれ置換されていても
よいＣ1-6アルキルもしくはＣ3-6シクロアルキル基を、
Ｒ6はそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シク
ロアルキルオキシ、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アル
キル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ6-10アリール又はＣ7-12アラルキル基を
示す。〕で表される基等が好ましい。
よいＣ1-6アルキルもしくはＣ3-6シクロアルキル基を、
Ｒ6はそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シク
ロアルキルオキシ、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アル
キル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ6-10アリール又はＣ7-12アラルキル基を
示す。〕で表される基等が好ましい。
【００２１】ここで、Ｒ5で示されるＣ1-6アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、 t-ブチル、 ２,２−ジメチルプロピル等
が、Ｃ3-6シクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等が用いられる。
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、 t-ブチル、 ２,２−ジメチルプロピル等
が、Ｃ3-6シクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等が用いられる。
【００２２】Ｒ6で示されるＣ1-10アルキル基としては
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、
ヘキシル、ペプチル、デシル等が用いられる。Ｃ3-10シ
クロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ
3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-10シク
ロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ基におけるＣ3-10シクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシル等が用いられる。Ｃ
1-10アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ等が用いられる。Ｃ3-10シクロア
ルキル−Ｃ1-6アルキル基におけるＣ1-6アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等が用いられる。Ｃ3-10シク
ロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ基におけるＣ1-6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ等
が用いられる。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、クロチル等が用いられる。Ｃ6-10アリー
ル基としては、例えばフェニル、ナフチル等が用いられ
る。Ｃ7-12アラルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル等が用いられる。
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、
ヘキシル、ペプチル、デシル等が用いられる。Ｃ3-10シ
クロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ
3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-10シク
ロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ基におけるＣ3-10シクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシル等が用いられる。Ｃ
1-10アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ等が用いられる。Ｃ3-10シクロア
ルキル−Ｃ1-6アルキル基におけるＣ1-6アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等が用いられる。Ｃ3-10シク
ロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ基におけるＣ1-6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ等
が用いられる。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、クロチル等が用いられる。Ｃ6-10アリー
ル基としては、例えばフェニル、ナフチル等が用いられ
る。Ｃ7-12アラルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル等が用いられる。
【００２３】これらのＲ5で示されるＣ1-6アルキル基又
はＣ3-6シクロアルキル基、Ｒ6で示されるＣ1-10アルキ
ル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、
Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキル
−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アル
コキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール基又は
Ｃ7-12アラルキル基は置換されていてもよく、このよう
な置換基としては、例えば上記したＲ2で示されるＣ1-7
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール基又
はＣ7-12アラルキル基の置換基と同様の基等が用いられ
る。
はＣ3-6シクロアルキル基、Ｒ6で示されるＣ1-10アルキ
ル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、
Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキル
−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アル
コキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール基又は
Ｃ7-12アラルキル基は置換されていてもよく、このよう
な置換基としては、例えば上記したＲ2で示されるＣ1-7
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール基又
はＣ7-12アラルキル基の置換基と同様の基等が用いられ
る。
【００２４】Ｒ2の特に好ましい例としては、医薬品の
製造過程でしばしば用いられる基（例えばメトキシエト
キシメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル
基、t-ブチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、ベン
ジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、フェネチル基、ビス（メト
キシフェニル）メチル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル
基、２−トリメチルシリルエチル基又はアリル基等）、
または生物学的に経口投与に適した基（例えばアセトキ
シメチル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシ
プロピル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリ
ジル基、(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソー
ル−４−イル)メチル基等）等が用いられる。
製造過程でしばしば用いられる基（例えばメトキシエト
キシメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル
基、t-ブチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、ベン
ジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、フェネチル基、ビス（メト
キシフェニル）メチル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル
基、２−トリメチルシリルエチル基又はアリル基等）、
または生物学的に経口投与に適した基（例えばアセトキ
シメチル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシ
プロピル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリ
ジル基、(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソー
ル−４−イル)メチル基等）等が用いられる。
【００２５】ＣＯＯＲ2としては、エステル化されたカ
ルボキシル基が好ましい。
ルボキシル基が好ましい。
【００２６】上記式中、Ｒ3は置換されていてもよい低
級アルキル基を示す。
級アルキル基を示す。
【００２７】Ｒ3で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチ
ル、イソブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ
1-6アルキル基が、好ましくは例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル等のＣ1-3アルキル基等が用い
られる。
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチ
ル、イソブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ
1-6アルキル基が、好ましくは例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル等のＣ1-3アルキル基等が用い
られる。
【００２８】Ｒ3で示される低級アルキル基の置換基と
しては、例えばハロゲン、置換されていてもよい含窒素
複素環基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメル
カプト基等が用いられる。
しては、例えばハロゲン、置換されていてもよい含窒素
複素環基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメル
カプト基等が用いられる。
【００２９】ここで、Ｒ3で示される低級アルキル基の
置換基としてのハロゲンとしては、例えばフッ素、塩
素、臭素等が用いられ、例えばフッ素、塩素等が好まし
い。
置換基としてのハロゲンとしては、例えばフッ素、塩
素、臭素等が用いられ、例えばフッ素、塩素等が好まし
い。
【００３０】Ｒ3で示される低級アルキル基の置換基と
しての含窒素複素環基としては、例えば窒素原子１ない
し４個以外に酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１ま
たは２個含有していてもよい４ないし７員複素環基また
はその縮合複素環基等が用いられる。具体的な含窒素複
素環基としては、例えば単環性のピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オ
キサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,
４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ
ル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジル、ピリダジニルもしくはトリアジニル又
はその構造的に可能な水素化体（例えばモルホリニル
等）、又はその縮合複素環基のインドリル、イソインド
リル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチア
ゾリル、ピロロピリミジルもしくはイミダゾピリダジニ
ル又はその構造的に可能な水素化体等が用いられる。含
窒素複素環基としては、例えば１−イミダゾリル、１−
ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,
２,３−トリアゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−４−イル、
１−テトラゾリル、２−テトラゾリル等が好ましい。
しての含窒素複素環基としては、例えば窒素原子１ない
し４個以外に酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１ま
たは２個含有していてもよい４ないし７員複素環基また
はその縮合複素環基等が用いられる。具体的な含窒素複
素環基としては、例えば単環性のピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オ
キサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,
４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ
ル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジル、ピリダジニルもしくはトリアジニル又
はその構造的に可能な水素化体（例えばモルホリニル
等）、又はその縮合複素環基のインドリル、イソインド
リル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチア
ゾリル、ピロロピリミジルもしくはイミダゾピリダジニ
ル又はその構造的に可能な水素化体等が用いられる。含
窒素複素環基としては、例えば１−イミダゾリル、１−
ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,
２,３−トリアゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−４−イル、
１−テトラゾリル、２−テトラゾリル等が好ましい。
【００３１】このような含窒素複素環基の置換基として
は、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ3-6アルケニ
ル基（例えばアリル、２−又は３−ブテニル等）、Ｃ
6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）、Ｃ
3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ヒドロ
キシル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ（例えば
メトキシメトキシ等）、トリ−Ｃ1-6アルキルシリルオ
キシ基（例えばトリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ等）、アリルオキシカルボニルオキ
シ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アリル
オキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル等）、アミノ−Ｃ1-4アル
キル基（例えばアミノメチル、２−アミノエチル等）、
モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基
（例えば２−ジメチルアミノエチル等）、ハロゲン（例
えばフッ素、塩素等）、オキソ基等が用いられる。この
ような置換基は、含窒素複素環基の置換可能な位置にあ
ればよく、その数は１ないし４個で、置換基が２個以上
の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよい。
は、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ3-6アルケニ
ル基（例えばアリル、２−又は３−ブテニル等）、Ｃ
6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）、Ｃ
3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ヒドロ
キシル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ（例えば
メトキシメトキシ等）、トリ−Ｃ1-6アルキルシリルオ
キシ基（例えばトリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ等）、アリルオキシカルボニルオキ
シ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アリル
オキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル等）、アミノ−Ｃ1-4アル
キル基（例えばアミノメチル、２−アミノエチル等）、
モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基
（例えば２−ジメチルアミノエチル等）、ハロゲン（例
えばフッ素、塩素等）、オキソ基等が用いられる。この
ような置換基は、含窒素複素環基の置換可能な位置にあ
ればよく、その数は１ないし４個で、置換基が２個以上
の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよい。
【００３２】Ｒ3で示される低級アルキル基の置換基と
してのヒドロキシル基は、置換されていてもよく、この
ような置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）、容易に除去可能な保護基（例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の
シリル基、例えばアリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル等の置換オキシカルボニル、
例えばメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチ
ルチオメチル等の置換メチル基等が、好ましくは例えば
ｔ−ブチルジメチルシリル、アリルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等が用いられ
る）、ヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原
子等）を１ないし４個含む４ないし６員複素環基等が用
いられる。
してのヒドロキシル基は、置換されていてもよく、この
ような置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）、容易に除去可能な保護基（例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の
シリル基、例えばアリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル等の置換オキシカルボニル、
例えばメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチ
ルチオメチル等の置換メチル基等が、好ましくは例えば
ｔ−ブチルジメチルシリル、アリルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等が用いられ
る）、ヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原
子等）を１ないし４個含む４ないし６員複素環基等が用
いられる。
【００３３】Ｒ3で示される低級アルキル基の置換基と
してのアミノ基は、置換されていてもよく、このような
置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ
3-6アルケニル基（例えばアリル、２−又は３−ブテニ
ル等）、Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル
等）、Ｃ7-12アラルキル基（例えばベンジル、１−又は
２−フェネチル、（１−又は２−ナフチル）メチル
等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、イミノ−Ｃ1-4アルキル基（例えばイミノメチ
ル、イミノエチル等）、Ｃ2-5アルカノイル基（例えば
アセチル、プロパノイル、ブタノイル等）、Ｃ7-11アロ
イル基（例えばベンゾイル、１−ナフトイル等）、Ｃ
1-7アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル等）等から選ばれた１または２個が用いられる。
してのアミノ基は、置換されていてもよく、このような
置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ
3-6アルケニル基（例えばアリル、２−又は３−ブテニ
ル等）、Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル
等）、Ｃ7-12アラルキル基（例えばベンジル、１−又は
２−フェネチル、（１−又は２−ナフチル）メチル
等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、イミノ−Ｃ1-4アルキル基（例えばイミノメチ
ル、イミノエチル等）、Ｃ2-5アルカノイル基（例えば
アセチル、プロパノイル、ブタノイル等）、Ｃ7-11アロ
イル基（例えばベンゾイル、１−ナフトイル等）、Ｃ
1-7アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル等）等から選ばれた１または２個が用いられる。
【００３４】Ｒ3で示される低級アルキル基の置換基と
してのメルカプト基は、置換されていてもよく、このよ
うな置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）、Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル
等）、ヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原
子等）を１ないし４個含む４ないし６員複素環基等が用
いられる。
してのメルカプト基は、置換されていてもよく、このよ
うな置換基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）、Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル
等）、ヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原
子等）を１ないし４個含む４ないし６員複素環基等が用
いられる。
【００３５】上記したＲ3で示される低級アルキル基の
置換基としてのヒドロキシル基又はメルカプト基につい
て、用いられる置換基「ヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員複素環基」としては、例えばアゼチジル、
フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジ
ル、モルホリル、キヌクリジル又はこれらの構造的に可
能な水素化体等が用いられる。
置換基としてのヒドロキシル基又はメルカプト基につい
て、用いられる置換基「ヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員複素環基」としては、例えばアゼチジル、
フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジ
ル、モルホリル、キヌクリジル又はこれらの構造的に可
能な水素化体等が用いられる。
【００３６】Ｒ3としては、例えばメチル、エチル、２
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシプロピル、２−（イミダゾール−１−イル）エ
チル、２−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル、２−（１,２,４−トリアゾール−４−イル）エチル
等が好ましい。
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシプロピル、２−（イミダゾール−１−イル）エ
チル、２−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル、２−（１,２,４−トリアゾール−４−イル）エチル
等が好ましい。
【００３７】また、Ｒ3としては、無置換の低級アルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-3アル
キル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基等が特に
好ましい。
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-3アル
キル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基等が特に
好ましい。
【００３８】化合物（Ｉ）の塩としては、例えば無機塩
基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等のほか分子内塩が
用いられ、好ましくは薬理学的に受容される塩が用いら
れる。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはア
ルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカ
リ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム等）等
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′− ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジ
シクロヘキシルアミン等が、無機酸としては例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が、有機酸とし
ては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸等が、塩基性又は酸性アミノ酸
としては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等が用いられる。これらの塩
のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との塩、有機塩基
との塩、塩基性アミノ酸との塩）は、化合物（Ｉ）に存
在する酸性基（例えばカルボキシル基等）と形成しうる
塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸
との塩、酸性アミノ酸との塩）は、化合物（Ｉ）に存在
する塩基性基（例えばアミノ基等）と形成しうる塩を意
味する。
基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等のほか分子内塩が
用いられ、好ましくは薬理学的に受容される塩が用いら
れる。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはア
ルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカ
リ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム等）等
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′− ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジ
シクロヘキシルアミン等が、無機酸としては例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が、有機酸とし
ては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸等が、塩基性又は酸性アミノ酸
としては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等が用いられる。これらの塩
のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との塩、有機塩基
との塩、塩基性アミノ酸との塩）は、化合物（Ｉ）に存
在する酸性基（例えばカルボキシル基等）と形成しうる
塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸
との塩、酸性アミノ酸との塩）は、化合物（Ｉ）に存在
する塩基性基（例えばアミノ基等）と形成しうる塩を意
味する。
【００３９】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば化合物
（II）またはその塩（例えば化合物（I）と同様の塩等
が用いられる）を閉環反応に付すことによって製造する
ことができる。
（II）またはその塩（例えば化合物（I）と同様の塩等
が用いられる）を閉環反応に付すことによって製造する
ことができる。
【００４０】ＸおよびＹは、互いに反応して二重結合を
形成する基、言い換えればＸとＹとが反応、脱離して二
重結合を形成しる基が用いられる。具体的なＸ、Ｙとし
ては、例えば＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓｅ等の他、特開平４−１
７８３８９号に記載されているもの等が用いられる。
形成する基、言い換えればＸとＹとが反応、脱離して二
重結合を形成しる基が用いられる。具体的なＸ、Ｙとし
ては、例えば＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓｅ等の他、特開平４−１
７８３８９号に記載されているもの等が用いられる。
【００４１】閉環反応は、自体公知の反応（例えばアニ
ュアル レポーツ イン オーガニック シンセシス(A
nnual Reports in Organic Sythesis)、(１９７５−１
９９０年)、アドバンス オーガニック ケミストリー
第２版（Advanced OrganicChemistry Second Editio
n)、 (１９８３年)等）を採用することができる。具体的
には、ウィテッヒ型反応(ウィテッヒ、ホーナー、エモ
ンズ 反応)、ピーターソン型反応、脱水をともなうアル
ドール型反応、低電子価金属を用いるマクマリー型反応
等を用いることができる。望ましくは、例えば
ュアル レポーツ イン オーガニック シンセシス(A
nnual Reports in Organic Sythesis)、(１９７５−１
９９０年)、アドバンス オーガニック ケミストリー
第２版（Advanced OrganicChemistry Second Editio
n)、 (１９８３年)等）を採用することができる。具体的
には、ウィテッヒ型反応(ウィテッヒ、ホーナー、エモ
ンズ 反応)、ピーターソン型反応、脱水をともなうアル
ドール型反応、低電子価金属を用いるマクマリー型反応
等を用いることができる。望ましくは、例えば
【化１７】 〔式中、Ｒ7及びＲ7′は低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基又はアリール基を示す。〕等を用いるウィテッヒ型
反応が用いられる。具体的には、例えば次のような製造
法等が用いられる。
ル基又はアリール基を示す。〕等を用いるウィテッヒ型
反応が用いられる。具体的には、例えば次のような製造
法等が用いられる。
【００４２】製造法１ 化合物（Ｉ）は、化合物（II）に含まれる式
【化１８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩（以下、“化合物(II−
１)”と略称する。以下の他の化合物についても同様に
略称する。）と、式 Ｐ(Ｒ7)3 (III) または Ｐ(Ｒ7)2Ｒ7′ (III′) 〔式中、Ｒ7及びＲ7′は前記と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を除去す
ることによって得られる。
表わされる化合物またはその塩（以下、“化合物(II−
１)”と略称する。以下の他の化合物についても同様に
略称する。）と、式 Ｐ(Ｒ7)3 (III) または Ｐ(Ｒ7)2Ｒ7′ (III′) 〔式中、Ｒ7及びＲ7′は前記と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を除去す
ることによって得られる。
【００４３】化合物(II−１)の構造式中、アミノ基、ヒ
ドロキシル基又はカルボキシル基等の反応性基が含まれ
る場合には、これらの基は常法に従って下記する保護基
によって保護されていてもよい。反応後、常法に従って
これらの保護基を除去することができる。
ドロキシル基又はカルボキシル基等の反応性基が含まれ
る場合には、これらの基は常法に従って下記する保護基
によって保護されていてもよい。反応後、常法に従って
これらの保護基を除去することができる。
【００４４】Ｒ7又はＲ7′で示される低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ等のＣ1-6アルコキシ基等が、低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル等のＣ1-6アルキル基等が、アリール基として
は、例えばフェニル等のＣ6-10アリール基等が用いられ
る。
としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ等のＣ1-6アルコキシ基等が、低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル等のＣ1-6アルキル基等が、アリール基として
は、例えばフェニル等のＣ6-10アリール基等が用いられ
る。
【００４５】この反応は通常、 無溶媒あるいは不活性溶
媒中加熱することによって行なわれる。反応に用いられ
る不活性溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定
されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、例えばジオキサン、ジエトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が好
ましい。化合物(III)又は(III′)は、化合物(II−１)の
２モル当量以上、通常は２ないし１０モル当量用いるの
が好ましい。反応温度は、原料化合物（II−１)、(II
I)、(III′)、溶媒の種類等によって異なるが、通常約２
０ないし１６０℃、好ましくは約８０ないし１４０℃で
ある。反応時間は通常３０分ないし１００時間好ましく
は１ないし７２時間程度である。
媒中加熱することによって行なわれる。反応に用いられ
る不活性溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定
されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、例えばジオキサン、ジエトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が好
ましい。化合物(III)又は(III′)は、化合物(II−１)の
２モル当量以上、通常は２ないし１０モル当量用いるの
が好ましい。反応温度は、原料化合物（II−１)、(II
I)、(III′)、溶媒の種類等によって異なるが、通常約２
０ないし１６０℃、好ましくは約８０ないし１４０℃で
ある。反応時間は通常３０分ないし１００時間好ましく
は１ないし７２時間程度である。
【００４６】製造法２ 化合物（Ｉ）は、化合物（II）に含まれる式
【化１９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩を閉環反応に付
し、さらに必要に応じて保護基を除去することにより製
造される。
す。〕で表される化合物またはその塩を閉環反応に付
し、さらに必要に応じて保護基を除去することにより製
造される。
【００４７】製造法１と同様に、化合物(II−２)の構造
式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基等
の反応性基が含まれる場合には、これらの基は常法に従
って下記する保護基によって保護されていてもよく、反
応後常法に従って除去されてもよい。
式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基等
の反応性基が含まれる場合には、これらの基は常法に従
って下記する保護基によって保護されていてもよく、反
応後常法に従って除去されてもよい。
【００４８】この閉環反応は、 通常不活性溶媒中で行な
われる。好ましい不活性溶媒としては、例えば前記製造
法１で用いられる様な芳香族炭化水素類、エーテル類、
ハロゲン化炭化水素類等が用いられる。反応は、約０な
いし１６０℃、好ましくは約３０ないし１４０℃の温度
範囲で行われる。反応時間は、化合物(II−２)の種類、
反応温度等にもよるが、通常約３０分ないし１００時
間、好ましくは１時間ないし７２時間程度である。
われる。好ましい不活性溶媒としては、例えば前記製造
法１で用いられる様な芳香族炭化水素類、エーテル類、
ハロゲン化炭化水素類等が用いられる。反応は、約０な
いし１６０℃、好ましくは約３０ないし１４０℃の温度
範囲で行われる。反応時間は、化合物(II−２)の種類、
反応温度等にもよるが、通常約３０分ないし１００時
間、好ましくは１時間ないし７２時間程度である。
【００４９】式(II−１)又は(II−２)において、Ｒ1、
Ｒ2又はＲ3で示される置換基中にアミノ基が存在する場
合、このアミノ基は保護基で保護されていることが好ま
しく、このアミノ基の保護基としては、例えばβ−ラク
タム及びペプチド等の分野で使用されるものが適宜に採
用されうるが、中でも例えばホルミル、クロロアセチ
ル、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、t−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メト
キシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、トリ
チル、アリルオキシカルボニル等が好ましい。また、Ｒ
1、Ｒ2又はＲ3で示される置換基中にヒドロキシル基が
存在する場合、例えばβ−ラクタム及びペプチド等の分
野で使用されるヒドロキシル基の保護基で保護されてい
ることが好ましく、このようなヒドロキシル基の保護基
としては、例えばクロロアセチル、ベンジル、p−ニト
ロベンジル、o−ニトロベンジル、メチルチオメチル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメ
チルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−テトラ
ヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラ
ニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等
が用いられる。さらに、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3で示される置
換基中にカルボキシル基が存在する場合、例えばβ−ラ
クタム及びペプチド等の分野で使用されるカルボキシル
基の保護基で保護されていることが好ましく、このよう
なカルボキシル基の保護基としては、例えばベンジル、
ベンツヒドリル、トリチル、p−メトキシベンジル、p−
ニトロベンジル、o−ニトロベンジル、フェネチル、２
−トリメチルシリルエチル、ビス（p−メトキシフェニ
ル）メチル、t−ブチル、 アリル等が用いられる。
Ｒ2又はＲ3で示される置換基中にアミノ基が存在する場
合、このアミノ基は保護基で保護されていることが好ま
しく、このアミノ基の保護基としては、例えばβ−ラク
タム及びペプチド等の分野で使用されるものが適宜に採
用されうるが、中でも例えばホルミル、クロロアセチ
ル、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、t−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メト
キシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、トリ
チル、アリルオキシカルボニル等が好ましい。また、Ｒ
1、Ｒ2又はＲ3で示される置換基中にヒドロキシル基が
存在する場合、例えばβ−ラクタム及びペプチド等の分
野で使用されるヒドロキシル基の保護基で保護されてい
ることが好ましく、このようなヒドロキシル基の保護基
としては、例えばクロロアセチル、ベンジル、p−ニト
ロベンジル、o−ニトロベンジル、メチルチオメチル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメ
チルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−テトラ
ヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラ
ニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等
が用いられる。さらに、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3で示される置
換基中にカルボキシル基が存在する場合、例えばβ−ラ
クタム及びペプチド等の分野で使用されるカルボキシル
基の保護基で保護されていることが好ましく、このよう
なカルボキシル基の保護基としては、例えばベンジル、
ベンツヒドリル、トリチル、p−メトキシベンジル、p−
ニトロベンジル、o−ニトロベンジル、フェネチル、２
−トリメチルシリルエチル、ビス（p−メトキシフェニ
ル）メチル、t−ブチル、 アリル等が用いられる。
【化２０】 （Ｒ7は前記と同意義を示す）を、 Ｙが＝Ｓ、＝Ｐ(Ｒ
7)3または＝Ｓeを示す化合物の場合も、 上記製造法１、
２と同様にして化合物（Ｉ）を製造することができる。
7)3または＝Ｓeを示す化合物の場合も、 上記製造法１、
２と同様にして化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００５０】本発明に用いられる原料化合物（II）は、
自体公知の方法（例えば特開平４−１７８３８９、コン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
iveOrganic Synthesis）、第１−９巻、(１９９１年)等
に記載の方法）またはそれに準ずる方法によって製造す
ることができる。例えば、化合物(II−１)、(II−２)は
以下の式に示される方法によって製造することができ
る。
自体公知の方法（例えば特開平４−１７８３８９、コン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
iveOrganic Synthesis）、第１−９巻、(１９９１年)等
に記載の方法）またはそれに準ずる方法によって製造す
ることができる。例えば、化合物(II−１)、(II−２)は
以下の式に示される方法によって製造することができ
る。
【化２１】 〔工程１〕式
【化２２】 〔式中、Ｒ1は前記と同意義を、Ｒ8は水素原子又は容易
に除去出来る保護基を、Ｌはアセトキシ、ベンゾイルオ
キシ、Ｃ6-10アリールスルホニル又はＣ1-6アルキルス
ルホニル基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
と式
に除去出来る保護基を、Ｌはアセトキシ、ベンゾイルオ
キシ、Ｃ6-10アリールスルホニル又はＣ1-6アルキルス
ルホニル基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
と式
【化２３】 〔式中、Ｒ9は容易に除去できるエノール保護基を示
す。〕で表わされる化合物との反応は、必要に応じて例
えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、
塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン、三塩化チ
タン、塩化第一スズ、塩化第二スズ、スズトリフラー
ト、ジエチルボロントリフラート、塩化第二鉄、塩化ア
ルミニウム等から選ばれたルイス酸触媒の存在下に行っ
てもよい。また、必要に応じてジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
等の含窒素塩基の存在下に反応を行ってもよい。反応
は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロ
メタン、エーテル等）中で進行させてもよい。反応温度
は−１００ないし８０℃である。より好ましくはルイス
酸触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸又は臭化亜
鉛、溶媒としてはジクロロメタンが用いられ、反応温度
は−２０ないし５０℃である。
す。〕で表わされる化合物との反応は、必要に応じて例
えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、
塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン、三塩化チ
タン、塩化第一スズ、塩化第二スズ、スズトリフラー
ト、ジエチルボロントリフラート、塩化第二鉄、塩化ア
ルミニウム等から選ばれたルイス酸触媒の存在下に行っ
てもよい。また、必要に応じてジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
等の含窒素塩基の存在下に反応を行ってもよい。反応
は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロ
メタン、エーテル等）中で進行させてもよい。反応温度
は−１００ないし８０℃である。より好ましくはルイス
酸触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸又は臭化亜
鉛、溶媒としてはジクロロメタンが用いられ、反応温度
は−２０ないし５０℃である。
【００５１】式（IV）中、Ｒ8で示される容易に除去で
きる保護基としては、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル等のオル
ガノシリル基、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メト
キシベンジル、ベンズヒドリル、２,４−ジメトキシベ
ンジル基等が用いられる。
きる保護基としては、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル等のオル
ガノシリル基、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メト
キシベンジル、ベンズヒドリル、２,４−ジメトキシベ
ンジル基等が用いられる。
【００５２】式（V）中、Ｒ9で示される容易に除去でき
るエノール保護基としては、いわゆるアルドール反応に
おいて広く用いられているもの（例えばオルガニック
リアクションズ（Organic Reactions)、第２８巻、(１
９８２年)等）、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ジ−n−ブチルボリル、ジメチルボリ
ル、ジエチルボリル、トリブチルスズ、リチウム及び式
ＭgＱ、ＺnＱ、ＡlＱ2、ＢＱ2、ＳnＱ、ＺrＱ、Ｚr(cp)
2Ｑ、ＴiＱ3（ここで、ＱはＦ、Ｃl、Ｂr、トリフラー
ト、アルコキシド、ジアルキルアミドである。またcpは
シクロペンタジエニルである。）等である。
るエノール保護基としては、いわゆるアルドール反応に
おいて広く用いられているもの（例えばオルガニック
リアクションズ（Organic Reactions)、第２８巻、(１
９８２年)等）、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ジ−n−ブチルボリル、ジメチルボリ
ル、ジエチルボリル、トリブチルスズ、リチウム及び式
ＭgＱ、ＺnＱ、ＡlＱ2、ＢＱ2、ＳnＱ、ＺrＱ、Ｚr(cp)
2Ｑ、ＴiＱ3（ここで、ＱはＦ、Ｃl、Ｂr、トリフラー
ト、アルコキシド、ジアルキルアミドである。またcpは
シクロペンタジエニルである。）等である。
【００５３】化合物（IV）と化合物（V）の反応後、必
要に応じて公知の分離、精製操作を行うと式（VI）で表
される立体配置を持つ化合物またはその塩が得られる。
本工程から工程６までの各工程のいずれの段階において
も、必要に応じて保護基の導入あるいは除去を行っても
よい。このような保護基の導入や除去には、文献記載の
方法（例えばプロテクティブ グループス イン オル
ガニック シンセシス（Protective Groups in Organic
Synthesis）、第二版、(１９９１年)等）あるいは当該
分野で広く用いられている方法が採用できる。 〔工程２〕一般式（VI）で示される化合物またはその塩
のケトンのα位に、脱離可能な官能基Ｚを導入すること
により化合物（VII）を製造することができる。Ｚで表
される脱離可能な官能基としては、例えば塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、水酸基、又は例
えばメチルスルホニルオキシ、p−トリルスルホニルオ
キシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等の置換ス
ルホニルオキシ基等が用いられる。Ｒ8は上記と同様
に、水素原子又は容易に除去出来る保護基を示すが、こ
の工程を行う際には例えばｔ−ブチルジメチルシリル基
等のシリル基で保護されていることが好ましい。この工
程は １）化合物（VI）のケトンをエノラート又はその等価体
（トリアルキルシリルエノールエーテル、エノールアセ
タート等）に変換する反応、 ２）エノラート又はその等価体に酸化的な親電子剤を作
用させてα位に脱離可能な官能基又はその前駆体を導入
する反応に分かれる。前者の反応は、いわゆるアルドー
ル反応等において通常用いられる反応条件（例えばコン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
ive Organic Synthesis）、第２巻、１.４〜１.９章、
（１９９１年）等に記載の反応条件）下にエノラート又
はその等価体を生成することができる。後者の反応に用
いられる酸化的な親電子剤は、反応中間体であるエノラ
ート又はその等価体の性質によってもかわるが、例えば
コンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（Compre
hensive Organic Synthesis）、第７巻、２.２章、２.
３章及び３.７章、(１９９１年)等に記載されている試
薬を用いることができる。
要に応じて公知の分離、精製操作を行うと式（VI）で表
される立体配置を持つ化合物またはその塩が得られる。
本工程から工程６までの各工程のいずれの段階において
も、必要に応じて保護基の導入あるいは除去を行っても
よい。このような保護基の導入や除去には、文献記載の
方法（例えばプロテクティブ グループス イン オル
ガニック シンセシス（Protective Groups in Organic
Synthesis）、第二版、(１９９１年)等）あるいは当該
分野で広く用いられている方法が採用できる。 〔工程２〕一般式（VI）で示される化合物またはその塩
のケトンのα位に、脱離可能な官能基Ｚを導入すること
により化合物（VII）を製造することができる。Ｚで表
される脱離可能な官能基としては、例えば塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、水酸基、又は例
えばメチルスルホニルオキシ、p−トリルスルホニルオ
キシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等の置換ス
ルホニルオキシ基等が用いられる。Ｒ8は上記と同様
に、水素原子又は容易に除去出来る保護基を示すが、こ
の工程を行う際には例えばｔ−ブチルジメチルシリル基
等のシリル基で保護されていることが好ましい。この工
程は １）化合物（VI）のケトンをエノラート又はその等価体
（トリアルキルシリルエノールエーテル、エノールアセ
タート等）に変換する反応、 ２）エノラート又はその等価体に酸化的な親電子剤を作
用させてα位に脱離可能な官能基又はその前駆体を導入
する反応に分かれる。前者の反応は、いわゆるアルドー
ル反応等において通常用いられる反応条件（例えばコン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
ive Organic Synthesis）、第２巻、１.４〜１.９章、
（１９９１年）等に記載の反応条件）下にエノラート又
はその等価体を生成することができる。後者の反応に用
いられる酸化的な親電子剤は、反応中間体であるエノラ
ート又はその等価体の性質によってもかわるが、例えば
コンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（Compre
hensive Organic Synthesis）、第７巻、２.２章、２.
３章及び３.７章、(１９９１年)等に記載されている試
薬を用いることができる。
【００５４】化合物（VI）からエノラートを生成する反
応は、例えば化合物（VI）にアルカリ金属又はアルカリ
土類金属のアミド（例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２,２,
６,６−テトラメチルピペリジド）を非プロトン溶媒
（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サン、シクロヘキサン等）中、反応温度−１００ないし
３０℃、より好ましくは−８０ないし−３０℃で作用さ
せることにより、進行させることができる。この反応で
得られるエノラートはそのまま次の段階に供する事もで
きるが、適当な親電子剤（例えばクロロトリメチルシラ
ン、無水酢酸、アセチルクロリド等）で捕捉されたエノ
ラート等価体として次の反応に用いてもよい。このよう
なエノラート等価体の例としてはシリルエノールエーテ
ル、エノールアセタート等を挙げることができる。
応は、例えば化合物（VI）にアルカリ金属又はアルカリ
土類金属のアミド（例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２,２,
６,６−テトラメチルピペリジド）を非プロトン溶媒
（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サン、シクロヘキサン等）中、反応温度−１００ないし
３０℃、より好ましくは−８０ないし−３０℃で作用さ
せることにより、進行させることができる。この反応で
得られるエノラートはそのまま次の段階に供する事もで
きるが、適当な親電子剤（例えばクロロトリメチルシラ
ン、無水酢酸、アセチルクロリド等）で捕捉されたエノ
ラート等価体として次の反応に用いてもよい。このよう
なエノラート等価体の例としてはシリルエノールエーテ
ル、エノールアセタート等を挙げることができる。
【００５５】エノラートと反応する酸化的な親電子剤の
例としては、例えば酸素分子、ＭｏＯ5・ピリジン・Ｈ
ＭＰＡ錯体（ＭｏＯＰＨ試薬）、２−アリールスルホニ
ル−３−アリールオキサゾリジン類（いわゆるDavisの
試薬）、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン分子、
例えばＮ−クロロコハクイミド、Ｎ−ブロモコハクイミ
ド等のＮ−ハロゲン化イミド類、例えばトリフルオロメ
タンスルホニルクロリド等のアルキルスルホン酸ハライ
ド類を挙げることができる。また、エノラート等価体と
反応する酸化的な親電子剤の例としては、例えばm−ク
ロロ過安息香酸等の過酸類、臭素、ヨウ素等のハロゲン
分子、例えば塩化第二鉄、塩化第二銅等の酸化性の金属
塩を挙げることができる。また、必要に応じて反応系内
に、例えばクロム酸、四酢酸鉛等の酸化性の金属化合物
を存在させることにより有利に反応を行うこともでき
る。この反応では、用いる試薬によって好ましい反応溶
媒が異なるが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、例えばヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類を適宜用
いることができる。その反応温度も用いる試薬により異
なるが、−８０ないし１００℃の範囲が好ましく、より
好ましくは−７８ないし３０℃である。このようにして
得られる化合物を必要に応じて精製することにより、式
（VII）に示された立体構造を持つ化合物またはその塩
が得られる。
例としては、例えば酸素分子、ＭｏＯ5・ピリジン・Ｈ
ＭＰＡ錯体（ＭｏＯＰＨ試薬）、２−アリールスルホニ
ル−３−アリールオキサゾリジン類（いわゆるDavisの
試薬）、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン分子、
例えばＮ−クロロコハクイミド、Ｎ−ブロモコハクイミ
ド等のＮ−ハロゲン化イミド類、例えばトリフルオロメ
タンスルホニルクロリド等のアルキルスルホン酸ハライ
ド類を挙げることができる。また、エノラート等価体と
反応する酸化的な親電子剤の例としては、例えばm−ク
ロロ過安息香酸等の過酸類、臭素、ヨウ素等のハロゲン
分子、例えば塩化第二鉄、塩化第二銅等の酸化性の金属
塩を挙げることができる。また、必要に応じて反応系内
に、例えばクロム酸、四酢酸鉛等の酸化性の金属化合物
を存在させることにより有利に反応を行うこともでき
る。この反応では、用いる試薬によって好ましい反応溶
媒が異なるが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、例えばヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類を適宜用
いることができる。その反応温度も用いる試薬により異
なるが、−８０ないし１００℃の範囲が好ましく、より
好ましくは−７８ないし３０℃である。このようにして
得られる化合物を必要に応じて精製することにより、式
（VII）に示された立体構造を持つ化合物またはその塩
が得られる。
【００５６】導入されたＺ基が水酸基である場合は、文
献（例えばコンプレヘンシブ オルガニック シンセシ
ス（Comprehensive Organic Synthesis）、第６巻、１.
１章、(１９９１年)等）記載の方法により、例えばメタ
ンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフル
オロメタンスルホナート等のスルホナート類に導いても
よい。また、反応に用いた化合物（VI）のＲ8がｔ−ブ
チルジメチルシリル等のシリル保護基である場合には、
この工程の反応後常法に従って脱保護しておいてもよ
い。 〔工程３〕化合物（VII）のケトンを還元してアルコー
ルとする反応。還元剤としては文献（例えばレダクショ
ンズ イン オルガニック ケミストリー（Reductions
in Organic Chemistry）、(１９８４年)等）記載の様
々な試薬を用いることが可能であるが、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリス（t−
ブトキシ）アルミナムヒドリド、Ｌ−セレクトリド、ジ
イソブチルアルミナムヒドリド等の金属水素化物を有利
に用いることができる。用いる還元剤によって好ましい
反応溶媒が異なるが、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類を
適宜用いることができる。その反応温度も用いる試薬に
より異なるが、−８０ないし１００℃の範囲が好まし
く、より好ましくは−７８ないし３０℃である。このよ
うにして得られる化合物を必要に応じて精製することに
より、式（VIII）に示された立体構造を持つ化合物また
はその塩が得られる。 〔工程４〕化合物（VIII）のＺ基が水酸基の場合は、ビ
シナルジオール（vicinal diol）からエポキシドを製造
する文献（例えばコンペンディウム オブ オルガニッ
クシンセティック メソッヅ（Compendium of Organic
Synthetic Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９
２年)等）記載の一般的な方法により化合物（IX）を製
造することができる。より好ましくは、適当な塩基存在
下、例えばメタンスルホニルクロリド、p−トルエンス
ルホニルクロリド等のスルホン酸クロリド類もしくは例
えばp−トルエンスルホニルイミダゾール等のスルホン
酸イミダゾール類を作用させるか、又は光延反応を用い
ることができる。これらの反応は、用いる試薬によって
好ましい反応溶媒が異なるが、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等の高極性溶媒等の非プロトン性溶媒を適
宜用いることができる。その反応温度も用いる試薬によ
り異なるが、−８０ないし１５０℃の範囲が好ましく、
より好ましくは−２０ないし１００℃である。
献（例えばコンプレヘンシブ オルガニック シンセシ
ス（Comprehensive Organic Synthesis）、第６巻、１.
１章、(１９９１年)等）記載の方法により、例えばメタ
ンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフル
オロメタンスルホナート等のスルホナート類に導いても
よい。また、反応に用いた化合物（VI）のＲ8がｔ−ブ
チルジメチルシリル等のシリル保護基である場合には、
この工程の反応後常法に従って脱保護しておいてもよ
い。 〔工程３〕化合物（VII）のケトンを還元してアルコー
ルとする反応。還元剤としては文献（例えばレダクショ
ンズ イン オルガニック ケミストリー（Reductions
in Organic Chemistry）、(１９８４年)等）記載の様
々な試薬を用いることが可能であるが、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリス（t−
ブトキシ）アルミナムヒドリド、Ｌ−セレクトリド、ジ
イソブチルアルミナムヒドリド等の金属水素化物を有利
に用いることができる。用いる還元剤によって好ましい
反応溶媒が異なるが、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類を
適宜用いることができる。その反応温度も用いる試薬に
より異なるが、−８０ないし１００℃の範囲が好まし
く、より好ましくは−７８ないし３０℃である。このよ
うにして得られる化合物を必要に応じて精製することに
より、式（VIII）に示された立体構造を持つ化合物また
はその塩が得られる。 〔工程４〕化合物（VIII）のＺ基が水酸基の場合は、ビ
シナルジオール（vicinal diol）からエポキシドを製造
する文献（例えばコンペンディウム オブ オルガニッ
クシンセティック メソッヅ（Compendium of Organic
Synthetic Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９
２年)等）記載の一般的な方法により化合物（IX）を製
造することができる。より好ましくは、適当な塩基存在
下、例えばメタンスルホニルクロリド、p−トルエンス
ルホニルクロリド等のスルホン酸クロリド類もしくは例
えばp−トルエンスルホニルイミダゾール等のスルホン
酸イミダゾール類を作用させるか、又は光延反応を用い
ることができる。これらの反応は、用いる試薬によって
好ましい反応溶媒が異なるが、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えばヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等の高極性溶媒等の非プロトン性溶媒を適
宜用いることができる。その反応温度も用いる試薬によ
り異なるが、−８０ないし１５０℃の範囲が好ましく、
より好ましくは−２０ないし１００℃である。
【００５７】化合物（VIII）のＺ基がハロゲンや置換ス
ルホニルオキシ基等の容易に脱離可能な官能基の場合
は、化合物（VIII）に塩基を作用させることにより化合
物（IX）を製造することができる。塩基としては、文献
（例えばコンペンディウム オブ オルガニック シン
セティック メソッズ（Compendium of Organic Synthe
tic Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９２年)
等）記載の各種塩基が使用可能であるが、例えばカリウ
ムｔ−ブトキシドやカリウムヘキサメチルジシラジド等
の求核性の低い塩基がより好ましい。この反応は溶媒中
で有利に行うことができ、溶媒としては例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭
化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の高極性溶媒等の非プロトン性溶
媒を適宜用いることができる。好ましい溶媒は、例えば
テトラヒドロフラン等のエーテル類である。その反応温
度は、用いる塩基により異なるが、通常−８０ないし１
５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは−３０ないし
５０℃である。 〔工程５〕一般式（IX）の化合物またはその塩に式Ｒ3
−ＯＨ（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される
アルコールを触媒存在下で作用させることにより、化合
物（X）を製造する。このような触媒としては、文献
（例えばコンペンディウムオブ オルガニック シンセ
ティック メソッズ（Compendium of Organic Syntheti
c Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９２年)
等）記載の酸性あるいは塩基性の触媒が使用可能である
が、より好ましくは例えばp−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等のプロトン酸等を用いることがで
きる。用いるＲ3−ＯＨや触媒によって異なるが、触媒
は、化合物（IX）に対して通常０.０１ないし３当量、
好ましくは０.１ないし１.５当量用いる。反応は、反応
剤であるＲ3−ＯＨを溶媒量用いて、又は適当な非プロ
トン性溶媒を用いて行うことができる。用いるＲ3−Ｏ
Ｈや触媒によって異なるが、反応溶媒として例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類等を好ましく用いることができ
る。反応温度は、Ｒ3−ＯＨや用いる触媒により異なる
が、−８０ないし１５０℃の範囲が好ましく、より好ま
しくは−２０ないし３０℃である。 〔工程６〕一般式（X）の化合物またはその塩を酸化反
応に付すことにより、化合物（XI）を製造する。この酸
化反応には、文献（例えばオキシデーションズ イン
オルガニック ケミストリー（Oxidations in Organic
Chemistry）、(１９９０年）あるいはコンプレヘンシブ
オルガニック シンセシス（Comprehensive Organic
Synthesis）、第７巻、２.５ないし２.９章、(１９９１
年)等）記載の様々な反応条件を用いることができる
が、好ましくは例えばＤＭＳＯ酸化等であり、より好ま
しくは例えばスワーン（Swern）酸化等が用いられる。
用いる酸化剤によって反応溶媒が異なるが、反応溶媒と
しては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が用いら
れる。反応温度は、用いる酸化剤により異なるが、通常
−１００ないし１００℃の範囲が好ましく、より好まし
くは−７８ないし５０℃である。この段階においてＲ8
が水素原子ではなく、容易に除去出来る保護基である場
合は、常法に従って保護基の除去を行うのが有利であ
る。 〔工程７〕一般式（XI）の化合物またはその塩と式Ｒ2
ＯＣＯ−ＣＯＯＨ（式中の記号は前記と同意義を示す）
で表される有機酸のエステルもしくは酸ハロゲン化物の
ような反応誘導体とを、−１００ないし８０℃の温度で
反応させることにより化合物（II−1）が得られる。酸
ハロゲン化物を使用する場合、好ましくは酸結合剤、例
えば脂肪族第３アミン、芳香族アミン又はアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩等の存在下
に反応は行なわれる。反応は溶媒中で行うのがよく、こ
のような溶媒としては、例えば前記〔工程６〕で記載の
エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等が用
いられる。反応温度は、用いるＲ2ＯＣＯ−ＣＯＯＨの
反応誘導体や酸結合剤により異なるが、通常−８０ない
し１５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは−７８な
いし５０℃である。 〔工程８〕一般式（XI）の化合物またはその塩と、式Ｒ
2ＯＣＯ−ＣＨＯ（式中の記載は前記と同意義を示す）
で表されるグリオキシル酸又はそれらの適当な誘導体
（例えば水和物、半水和物または例えばメタノール、エ
タノール等の低級アルカノールとのヘミアセタール等）
とを反応させることにより、一般式（XII）の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応は、室温（０
〜４０℃）で又は加熱しながら実施する。グリオキシル
酸の水和物を用いる場合には、共沸脱水によるか、又は
適当な脱水剤を用いて水を除去しながら行われる。好ま
しくは、この反応は適当な不活性溶媒（例えば前記〔工
程６〕で記載のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等）中で実施され
る。 〔工程９〕一般式（XII）の化合物またはその塩と適当
な溶媒中（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
等）、所望により冷却しながら（例えば約−３０ないし
３０℃）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等の脂
肪族第３アミンやピリジン、ピコリン、ルチジン等の芳
香族アミン等）の存在下、ハロゲン化チオニル（例えば
塩化チオニル等）と反応させ、得られるハロゲン化物を
前記の有機塩基の存在下３価のリン化合物とを反応させ
ることにより、一般式(II−２)の化合物またはその塩が
得られる。この反応は、好ましくは不活性溶媒（例えば
前記〔工程６〕で記載のエーテル類、ハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等）中、
反応温度−１０ないし１００℃にて行われる。
ルホニルオキシ基等の容易に脱離可能な官能基の場合
は、化合物（VIII）に塩基を作用させることにより化合
物（IX）を製造することができる。塩基としては、文献
（例えばコンペンディウム オブ オルガニック シン
セティック メソッズ（Compendium of Organic Synthe
tic Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９２年)
等）記載の各種塩基が使用可能であるが、例えばカリウ
ムｔ−ブトキシドやカリウムヘキサメチルジシラジド等
の求核性の低い塩基がより好ましい。この反応は溶媒中
で有利に行うことができ、溶媒としては例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭
化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の高極性溶媒等の非プロトン性溶
媒を適宜用いることができる。好ましい溶媒は、例えば
テトラヒドロフラン等のエーテル類である。その反応温
度は、用いる塩基により異なるが、通常−８０ないし１
５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは−３０ないし
５０℃である。 〔工程５〕一般式（IX）の化合物またはその塩に式Ｒ3
−ＯＨ（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される
アルコールを触媒存在下で作用させることにより、化合
物（X）を製造する。このような触媒としては、文献
（例えばコンペンディウムオブ オルガニック シンセ
ティック メソッズ（Compendium of Organic Syntheti
c Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９２年)
等）記載の酸性あるいは塩基性の触媒が使用可能である
が、より好ましくは例えばp−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等のプロトン酸等を用いることがで
きる。用いるＲ3−ＯＨや触媒によって異なるが、触媒
は、化合物（IX）に対して通常０.０１ないし３当量、
好ましくは０.１ないし１.５当量用いる。反応は、反応
剤であるＲ3−ＯＨを溶媒量用いて、又は適当な非プロ
トン性溶媒を用いて行うことができる。用いるＲ3−Ｏ
Ｈや触媒によって異なるが、反応溶媒として例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類等を好ましく用いることができ
る。反応温度は、Ｒ3−ＯＨや用いる触媒により異なる
が、−８０ないし１５０℃の範囲が好ましく、より好ま
しくは−２０ないし３０℃である。 〔工程６〕一般式（X）の化合物またはその塩を酸化反
応に付すことにより、化合物（XI）を製造する。この酸
化反応には、文献（例えばオキシデーションズ イン
オルガニック ケミストリー（Oxidations in Organic
Chemistry）、(１９９０年）あるいはコンプレヘンシブ
オルガニック シンセシス（Comprehensive Organic
Synthesis）、第７巻、２.５ないし２.９章、(１９９１
年)等）記載の様々な反応条件を用いることができる
が、好ましくは例えばＤＭＳＯ酸化等であり、より好ま
しくは例えばスワーン（Swern）酸化等が用いられる。
用いる酸化剤によって反応溶媒が異なるが、反応溶媒と
しては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が用いら
れる。反応温度は、用いる酸化剤により異なるが、通常
−１００ないし１００℃の範囲が好ましく、より好まし
くは−７８ないし５０℃である。この段階においてＲ8
が水素原子ではなく、容易に除去出来る保護基である場
合は、常法に従って保護基の除去を行うのが有利であ
る。 〔工程７〕一般式（XI）の化合物またはその塩と式Ｒ2
ＯＣＯ−ＣＯＯＨ（式中の記号は前記と同意義を示す）
で表される有機酸のエステルもしくは酸ハロゲン化物の
ような反応誘導体とを、−１００ないし８０℃の温度で
反応させることにより化合物（II−1）が得られる。酸
ハロゲン化物を使用する場合、好ましくは酸結合剤、例
えば脂肪族第３アミン、芳香族アミン又はアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩等の存在下
に反応は行なわれる。反応は溶媒中で行うのがよく、こ
のような溶媒としては、例えば前記〔工程６〕で記載の
エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等が用
いられる。反応温度は、用いるＲ2ＯＣＯ−ＣＯＯＨの
反応誘導体や酸結合剤により異なるが、通常−８０ない
し１５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは−７８な
いし５０℃である。 〔工程８〕一般式（XI）の化合物またはその塩と、式Ｒ
2ＯＣＯ−ＣＨＯ（式中の記載は前記と同意義を示す）
で表されるグリオキシル酸又はそれらの適当な誘導体
（例えば水和物、半水和物または例えばメタノール、エ
タノール等の低級アルカノールとのヘミアセタール等）
とを反応させることにより、一般式（XII）の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応は、室温（０
〜４０℃）で又は加熱しながら実施する。グリオキシル
酸の水和物を用いる場合には、共沸脱水によるか、又は
適当な脱水剤を用いて水を除去しながら行われる。好ま
しくは、この反応は適当な不活性溶媒（例えば前記〔工
程６〕で記載のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等）中で実施され
る。 〔工程９〕一般式（XII）の化合物またはその塩と適当
な溶媒中（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
等）、所望により冷却しながら（例えば約−３０ないし
３０℃）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等の脂
肪族第３アミンやピリジン、ピコリン、ルチジン等の芳
香族アミン等）の存在下、ハロゲン化チオニル（例えば
塩化チオニル等）と反応させ、得られるハロゲン化物を
前記の有機塩基の存在下３価のリン化合物とを反応させ
ることにより、一般式(II−２)の化合物またはその塩が
得られる。この反応は、好ましくは不活性溶媒（例えば
前記〔工程６〕で記載のエーテル類、ハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等）中、
反応温度−１０ないし１００℃にて行われる。
【００５８】上記化合物(II−１)、(II−２)以外の化合
物(II)は、例えば上記に準じる方法等で製造することが
できる。
物(II)は、例えば上記に準じる方法等で製造することが
できる。
【００５９】Ｒ3で表される置換基に含まれる官能基
は、一般式（X）、(XI)、(XII)、(II)あるいは（Ｉ）で
表される化合物またはその塩のいずれかの合成段階にお
いて、自体公知の方法に準じて別の官能基に変換するこ
ともできる。そのような変換に用いられる反応条件とし
ては、例えばコンペンディウム オブ オルガニックシ
ンセティック メソッズ（Compendium of Organic Synt
hetic Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９２
年)等に記載されている条件が用いられる。
は、一般式（X）、(XI)、(XII)、(II)あるいは（Ｉ）で
表される化合物またはその塩のいずれかの合成段階にお
いて、自体公知の方法に準じて別の官能基に変換するこ
ともできる。そのような変換に用いられる反応条件とし
ては、例えばコンペンディウム オブ オルガニックシ
ンセティック メソッズ（Compendium of Organic Synt
hetic Methods）、第１−７巻、(１９７１−１９９２
年)等に記載されている条件が用いられる。
【００６０】目的化合物のＣＯＯＲ2で示されるエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基のＲ2は、一般式
（II）で表される化合物またはその塩を製造するに至る
段階で、又は一般式（Ｉ）や（II）で表される化合物ま
たはその塩の段階で、必要に応じて異なるＲ2に変換し
てもよい。この変換には、例えばβ-ラクタム系抗菌剤
の分野で同様の目的で通常採用される反応条件等を用い
ることができる。
ル化されていてもよいカルボキシル基のＲ2は、一般式
（II）で表される化合物またはその塩を製造するに至る
段階で、又は一般式（Ｉ）や（II）で表される化合物ま
たはその塩の段階で、必要に応じて異なるＲ2に変換し
てもよい。この変換には、例えばβ-ラクタム系抗菌剤
の分野で同様の目的で通常採用される反応条件等を用い
ることができる。
【００６１】このようにして得られる目的化合物（Ｉ）
またはその合成中間体は、自体公知の手段例えば溶媒抽
出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグ
ラフィー等によって単離精製することができる。また、
反応生成物中に保護基が含まれている場合には、必要な
らばその保護基を通常の方法により除去することによっ
て化合物（Ｉ）が得られる。従来よりβ−ラクタム、ペ
プチド合成の分野ではアミノ、ヒドロキシル又はカルボ
キシルの保護基については十分研究され、保護の方法及
び脱保護の方法は確立されており、これら従来の方法を
本発明の目的物およびその合成中間体の製造法で利用す
ることができる。例えば保護基を除去する方法として
は、酸による方法、塩基による方法、０価パラジウムを
用いる方法、塩化アルミニウムによる方法、ヒドラジン
による方法、還元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムによる方法等の公知の手段を適宜選択
して用いることができる。
またはその合成中間体は、自体公知の手段例えば溶媒抽
出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグ
ラフィー等によって単離精製することができる。また、
反応生成物中に保護基が含まれている場合には、必要な
らばその保護基を通常の方法により除去することによっ
て化合物（Ｉ）が得られる。従来よりβ−ラクタム、ペ
プチド合成の分野ではアミノ、ヒドロキシル又はカルボ
キシルの保護基については十分研究され、保護の方法及
び脱保護の方法は確立されており、これら従来の方法を
本発明の目的物およびその合成中間体の製造法で利用す
ることができる。例えば保護基を除去する方法として
は、酸による方法、塩基による方法、０価パラジウムを
用いる方法、塩化アルミニウムによる方法、ヒドラジン
による方法、還元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムによる方法等の公知の手段を適宜選択
して用いることができる。
【００６２】
【作用】化合物（Ｉ）は、臨床分離株菌を含むグラム陽
性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示しか
つ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的およ
び生化学的に安定（特にＤＨＰ−１に対して安定）な価
値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬として利
用され、種々の細菌によって引起される感染症を治療及
び予防する抗菌剤として安全に使用できる。
性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示しか
つ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的およ
び生化学的に安定（特にＤＨＰ−１に対して安定）な価
値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬として利
用され、種々の細菌によって引起される感染症を治療及
び予防する抗菌剤として安全に使用できる。
【００６３】さらに本発明の化合物（Ｉ）は、例えば飼
料を防腐するための殺菌剤として動物用飼料に添加する
こともできる。また、医科及び歯科装置上の有害な細菌
を除去するための殺菌剤として用いることができる。本
発明の化合物（Ｉ）は、単独で又は他の活性成分（他の
抗菌剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤等）と組合せて、必
要により医薬として許容される担体の他、例えば安定化
剤、分散剤等の補助剤を適宜加えて、常法により例えば
注射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（例えば懸濁液、乳濁
液等）等の製剤として使用することができる。これら
は、非経口的(例えば静脈又は筋肉内に注射)又は経口的
に投与することができる。
料を防腐するための殺菌剤として動物用飼料に添加する
こともできる。また、医科及び歯科装置上の有害な細菌
を除去するための殺菌剤として用いることができる。本
発明の化合物（Ｉ）は、単独で又は他の活性成分（他の
抗菌剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤等）と組合せて、必
要により医薬として許容される担体の他、例えば安定化
剤、分散剤等の補助剤を適宜加えて、常法により例えば
注射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（例えば懸濁液、乳濁
液等）等の製剤として使用することができる。これら
は、非経口的(例えば静脈又は筋肉内に注射)又は経口的
に投与することができる。
【００６４】注射用製剤は、アンプル又は防腐剤を添加
した容器の使用形態で提供し得る。該製剤は、油性又は
水性溶媒中の懸濁液、溶液又は乳濁液であってもよく、
公知の懸濁剤、安定化剤及び(又は)分散剤等の補助剤を
適宜含有していてもよい。また、化合物（Ｉ）は、粉末
剤、散剤として使用直前に適当な溶媒、例えば殺菌した
発熱性物質を含有していない水で溶解したのち使用に供
することもできる。
した容器の使用形態で提供し得る。該製剤は、油性又は
水性溶媒中の懸濁液、溶液又は乳濁液であってもよく、
公知の懸濁剤、安定化剤及び(又は)分散剤等の補助剤を
適宜含有していてもよい。また、化合物（Ｉ）は、粉末
剤、散剤として使用直前に適当な溶媒、例えば殺菌した
発熱性物質を含有していない水で溶解したのち使用に供
することもできる。
【００６５】化合物（Ｉ）は結合剤（例えばシロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴ
ム、ポリビニルピロリドン等）、充填剤（例えばラクト
ース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール、グリシン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ等）、崩壊剤（例えば馬鈴著澱粉等）又は湿潤剤（例
えばナトリウムラウリルサルフェート等）と適宜混合し
たのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉末と
することができる。錠剤、散剤等は自体公知の方法によ
ってフィルムコーティングすることもできる。経口用製
剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、
エリキシル等の液状製剤として用いてもよい。
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴ
ム、ポリビニルピロリドン等）、充填剤（例えばラクト
ース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール、グリシン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ等）、崩壊剤（例えば馬鈴著澱粉等）又は湿潤剤（例
えばナトリウムラウリルサルフェート等）と適宜混合し
たのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉末と
することができる。錠剤、散剤等は自体公知の方法によ
ってフィルムコーティングすることもできる。経口用製
剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、
エリキシル等の液状製剤として用いてもよい。
【００６６】また、これらの製剤に、例えば公知の酸化
防止剤、防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤又は
風味剤等の成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の
活性成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質等）を混
合してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とする
こともできる。
防止剤、防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤又は
風味剤等の成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の
活性成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質等）を混
合してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とする
こともできる。
【００６７】化合物（Ｉ）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によって異なる
も、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、例えばカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤等の固形製剤においては約３０
ないし９５重量％である。
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によって異なる
も、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、例えばカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤等の固形製剤においては約３０
ないし９５重量％である。
【００６８】化合物（Ｉ）は、細菌感染症治療剤とし
て、例えば人や他の哺乳動物（例えばマウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等）における例えば呼
吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸
内感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症
等の治療及び予防に用いることができる。化合物（Ｉ）
の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法等によ
り異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成
分(即ち化合物（Ｉ））として約０.５ないし８０mg、好
ましくは約２ないし４０mgであり、毎日１ないし４回に
分けて静脈又は筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。また、経口投与量は、１日当り１ないし３回に分け
て成人の体重１kg当り活性成分として約１ないし５００
mg、好ましくは約１０ないし１００mgが適当である。
て、例えば人や他の哺乳動物（例えばマウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等）における例えば呼
吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸
内感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症
等の治療及び予防に用いることができる。化合物（Ｉ）
の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法等によ
り異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り活性成
分(即ち化合物（Ｉ））として約０.５ないし８０mg、好
ましくは約２ないし４０mgであり、毎日１ないし４回に
分けて静脈又は筋肉内注射により投与するのが適当であ
る。また、経口投与量は、１日当り１ないし３回に分け
て成人の体重１kg当り活性成分として約１ないし５００
mg、好ましくは約１０ないし１００mgが適当である。
【００６９】
【実施例】以下に参考例、実施例、試験例で本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは単なる実例であって本
発明を何ら限定するものではない。
らに詳しく説明するが、これらは単なる実例であって本
発明を何ら限定するものではない。
【００７０】以下の参考例、実施例のカラムクロマトグ
ラフィーにおける溶出はＴＬＣ(薄層クロマトグラフィ
ー)による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク(Merck)社製の６０Ｆ2
54を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製
のキーゼルゲル６０（７０〜２３０または２３０〜４０
０メッシュ）を用いた。ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化成
製である。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準とし
てテトラメチルシランまたは３−(トリメチルシリル)プ
ロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン(Varian)社製Ｇ
ＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）スペクトロメーター
で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において
( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。参考
例、実施例中の記号は次のような意味を有する。また、
室温は、５ないし３５℃を示す。％は、重量％を示す。
ラフィーにおける溶出はＴＬＣ(薄層クロマトグラフィ
ー)による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク(Merck)社製の６０Ｆ2
54を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製
のキーゼルゲル６０（７０〜２３０または２３０〜４０
０メッシュ）を用いた。ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化成
製である。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準とし
てテトラメチルシランまたは３−(トリメチルシリル)プ
ロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン(Varian)社製Ｇ
ＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）スペクトロメーター
で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において
( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。参考
例、実施例中の記号は次のような意味を有する。また、
室温は、５ないし３５℃を示す。％は、重量％を示す。
【００７１】s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト dd :ダブル ダブレット ddd :ダブルダブルダブレット ddt :ダブルダブルトリプレット m :マルチプレット dt :ダブル トリプレット dq :ダブル クワルテット qd :クワドルプル ダブレット br． :幅広い Ｊ :カップリング定数 参考例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−
（３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕ア
ゼチジン−２−オン（特開平４−１７８３８９に記載の
製造法で得た）４.８７ｇのジクロロメタン溶液（３０
ｍｌ）にトリエチルアミン２.６８ｇおよびｔｅｒｔ−
ブチルクロロジメチルシラン３.２０ｇを０℃で加え、
さらに２３時間撹拌した。反応液に同じ温度でエタノー
ル５０７ｍｇを加え、３０分間撹拌後、反応液にエーテ
ル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を水、引き続き飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をヘキサン（５０ｍｌ）か
ら再結晶して（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−
（３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕ア
ゼチジン−２−オン５.２１ｇを無色針状結晶として得
た。さらに再結晶母液の溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担体：シ
リカゲル，５０ｇ、展開溶媒：エーテル−ヘキサン，
１：４）で精製し、１.１０ｇを得た。 IR (KBr) : 2950, 2925, 2850, 1730, 1703 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.17 (3 H, s), 0.29 (3H, s), 0.86 (9 H, s), 0.95
(9 H, s), 1.23 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.24-3.04 (6
H, m), 3.23 (1 H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.71 (1 H,
d, J = 3.2 Hz),4.02-4.18 (2 H, m). 参考例２ ジイソプロピルアミン７８９ｍｇのテトラヒドロフラン
溶液（２０ｍｌ）に０℃でブチルリチウム（７.４８ｍ
ｍｏｌ）のヘキサン溶液（６.２２ｍｌ）を加え、１５
分間撹拌した。この溶液に−７８℃で参考例１で得られ
た化合物２.９８ｇのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍ
ｌ）を加えた後、１５分間撹拌した。反応液にトリフル
オロメタンスルホニルクロリド１.２６ｇを加え、−７
８℃で１.５時間撹拌した。反応液にエーテル（１００
ｍｌ）とリン酸緩衝液（５０ｍｌ、ｐＨ７）を加え、分
液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル，５０ｇ、展開溶媒：エーテル−ヘキサン，１：
８）で精製すると（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−オキソテトラヒドロチ
オピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オン１.８８
ｇが得られた。 IR (KBr) : 2950, 2925, 2850, 1740, 1705 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.16 (3 H, s), 0.29 (3H, s), 0.87 (9 H, s), 0.97
(9 H, s), 1.26 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.50-2.88 (3
H, m), 3.23 (1 H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz), 3.42 (1
H, ddd, J = 14.0,10.2, 4.0 Hz), 3.97 (1 H, dd, J =
3.0, 2.8 Hz), 4.08 (1 H, dq, J = 7.0,6.0 Hz), 4.4
5 (1 H, t, J = 3.6 Hz), 4.57 (3 H, d, J = 3.0 Hz). 参考例３ 参考例２で得られた化合物１.７０ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフル
オリド（９０２ｍｇ）と酢酸（６２２ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（９.６６ｍｌ）を０℃で加え、１５分
間撹拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオ
リド（２６１ｍｇ）と酢酸（１８６ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン溶液（２.９０ｍｌ）を加えて、１０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）とリン酸緩衝液
（２０ｍｌ、ｐＨ７）を加え、分液した後、水層から酢
酸エチルで２回抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（担体：シリカゲル，５０ｇ、展開溶媒：酢酸
エチル−ヘキサン，１：３）で精製し、（３Ｓ，４Ｓ）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，４Ｓ）−（４−ク
ロロ−３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イ
ル）〕アゼチジン−２−オン７１０ｍｇを無色針状結晶
として得た。 IR (KBr) : 3150, 3080, 2945, 2920, 2850, 1760, 172
0 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.88 (9 H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.54-2.94
(3 H, m), 3.18 (1 H, dd, J = 5.2, 2.6 Hz),3.42 (1
H, ddd, J = 13.8, 10.4, 4.2 Hz), 4.06-4.27 (2 H,
m), 4.49 (1 H,t, J = 3.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 3.
2 Hz), 5.86 (1 H, brs). 参考例４ 水素化ホウ素リチウム５２ｍｇのエーテル懸濁液に−７
８℃で（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−オキソテトラヒドロチ
オピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オン７５１ｍ
ｇのエーテル溶液（８ｍｌ）を加え、同じ温度で１５分
間撹拌した。その後、４５分間で０℃に昇温した後、再
び−２０℃に冷却し、反応液にリン酸緩衝液（４０ｍ
ｌ、ｐＨ７）を加えて、室温で２０分間撹拌した。分液
した後、水層からエーテルで３回抽出し、まとめた有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去すると（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ク
ロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−２−イ
ル）〕アゼチジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）お
よび（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−ヒドロキシテト
ラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オ
ン（ジアステレオマーＢ）の混合物７１７ｍｇが無色固
体として得られた。ＮＭＲで決定したジアステレオマー
比、Ａ：Ｂ＝８７：１３。 IR (KBr) : 3400, 3290, 2925, 1730, 1700 cm-1. ジアステレオマーA1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6 H, s), 0.88 (9 H, s),
1.27 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.05-2.50 (3 H, m), 2.9
5-3.15 (2 H, m), 3.22 (1 H, d, J = 10.8 Hz),3.68
(1 H, dd, J = 6.8, 1.4 Hz), 3.76 (1 H, dd, J = 6.
8, 2.2 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.08-
4.28 (2 H, m), 6.00 (1 H, brs). ジアステレオマーB1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (6 H, s), 0.92 (9 H, s),
1.38 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.20-2.54 (3 H, m), 3.0
7-3.24 (1 H, m), 3.32 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.40
(1 H, d, J = 2.0 Hz), 3.42-3.51 (1 H, m), 3.76-3.8
7 (1 H, m), 4.13 (1H, dq, J = 10.0, 6.2 Hz), 4.46-
4.54 (1 H, m), 4.69 (1 H, d, J = 4.4 Hz),6.04 (1
H, brs). 参考例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒド
ロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オンと
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒド
ロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オンの混
合物（８７：１３）７５５ｍｇのテトラヒドロフラン溶
液（１０ｍｌ）に０℃でカリウムｔ−ブトキシド３１３
ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（１２.８ｍｌ）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応液にエーテル（５０ｍ
ｌ）とリン酸緩衝液（８０ｍｌ、ｐＨ７）を加えて、分
液した後、水層からエーテルで２回抽出し、まとめた有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去すると（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４
−エポキシテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼ
チジン−２−オン５２９ｍｇが無色固体として得られ
た。 IR (KBr) : 3425, 2920, 1758 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6 H, s), 0.89 (9 H, s),
1.27 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.98-2.43 (3 H, m), 2.7
5-2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, ddd, J = 4.2, 2.2,1.2
Hz), 3.10-3.18 (1 H, m), 3.28-3.35 (1 H, m), 3.43
(1 H, t, J = 4.4Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 6.2, 2.2 H
z), 4.26 (1 H, qd, J = 6.2, 4.2 Hz), 6.02 (1 H, br
s). 参考例６ 参考例５で得られた化合物３８４ｍｇのメタノール溶液
（７０ｍｌ）に０℃でｐ−トルエンスルホン酸２３４ｍ
ｇのメタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、５.５時間撹
拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）を加えた後、減圧下大部分のメタノールを留去し
て得られる溶液からエーテルで３回抽出した。まとめた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，２５
ｇ、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン，１：２）で精製
し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシテ
トラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−
オン１３１ｍｇを無色固体として得るとともに、原料１
２９ｍｇを回収した。 IR (neat) : 3300, 2925, 1750 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6 H, s), 0.88 (9 H, s),
1.26 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.85-2.10 (2 H, m), 2.3
1 (1 H, dt, J = 13.6, 4.0 Hz), 2.78-2.96 (2 H,m),
3.10 (1 H, ddd, J = 4.4, 2.2, 1.2 Hz), 3.35 (3 H,
s), 3.37-3.46 (2H,m), 3.75-3.88 (1 H, m), 3.78 (1
H, dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 4.21 (1 H, qd, J = 6.2,
4.4 Hz), 5.90 (1 H, brs). 参考例７ オキサリルクロリド１５０ｍｇのジクロロメタン溶液
（５ｍｌ）に−７８ ℃でジメチルスルホキシド１３８
ｍｇのジクロロメタン溶液（０.５ｍｌ）を加え、５分
間撹拌後、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン
−２−オン２２１ｍｇのジクロロメタン溶液（４ｍｌ）
を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応液を１５分
間かけて−５５℃へ昇温した後、再び−７８℃に冷却し
た。反応液にジイソプロピルエチルアミン３０５ｍｇを
加えた後、１.５時間かけて０℃まで昇温した。反応液
に酢酸エチル（５０ｍｌ）およびリン酸緩衝液（５０ｍ
ｌ、ｐＨ７）を加え、分液した後、水層から酢酸エチル
で３回抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液にトルエ
ン（５ｍｌ）を加えた後、減圧下溶媒を留去して約１ｍ
ｌにまでを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（担体：シリカゲル，２０ｇ、展開溶媒：酢酸エチル
−ヘキサン，１：３）で精製することにより、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，４Ｓ）−
（４−メトキシ−３−オキソテトラヒドロチオピラン−
２−イル）〕アゼチジン−２−オン１８０ｍｇを無色固
体として得た。 IR (KBr) : 3150, 3090, 2925, 1760, 1715 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.88 (9 H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.30-2.76
(3 H, m), 3.15 (1 H, ddd, J = 5.2, 2.2, 0.6Hz),
3.20-3.80 (1 H, m), 3.29 (3 H, s), 3.72 (1 H, dd,
J = 3.8, 2.6 Hz),4.05 (1 H, dd, J = 3.6, 2.2 Hz),
4.19 (1 H, qd, J = 6.4, 5.2 Hz), 4.28 (2H, d, J =
3.8 Hz), 5.90 (1 H, brs). 参考例８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，４
Ｓ）−（４−メトキシ−３−オキソテトラヒドロチオピ
ラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オン１９０ｍｇの
ジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に０℃でピリジン１２１
ｍｇのジクロロメタン溶液（１ｍｌ）、続いてクロログ
リオキシル酸アリル１５２ｍｇを加え、４０分間撹拌し
た。さらに反応液にピリジン４０ｍｇのジクロロメタン
溶液（１ｍｌ）、続いてクロログリオキシル酸アリル３
０ｍｇを加え、５０分間撹拌した。反応液にエーテル
（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。抽出液にトルエン（３ｍｌ）を加えた後、減
圧下溶媒を留去して約１ｍｌにまでを濃縮し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，１２
ｇ、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン，１：５）で精製
することにより、２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−〔（２Ｒ，４Ｓ）−（４−メトキシ−３−オ
キソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕−４−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソ酢酸アリル ２
０８ｍｇを無色油状物として得た。 IR (neat) : 2930, 1810, 1755, 1718, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (3 H, s), 0.06 (3 H, s),
0.84 (9 H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.36-2.52
(2 H, m), 2.55-2.75 (1 H, m), 3.23 (3 H, s), 3.32
-3.52 (1 H, m), 3.60-3.69 (2 H, m), 4.24-4.38 (1
H, m), 4.45 (1 H,dd, J = 4.4, 4.0 Hz), 4.78 (2 H,
dt, J = 5.8, 1.6 Hz), 5.00 (1 H, d, J= 4.8 Hz), 5.
32 (1 H, ddt, J = 10.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.38 (1 H, d
dt, J = 17.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.93 (1 H, ddt, J = 1
7.2, 10.2, 5.8 Hz). 実施例１ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
１１−メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリ
シクロ〔５．４．０．０3'6〕ウンデカ−１−エン−２
−イル〕カルボン酸アリルの製造：アルゴン雰囲気下、
参考例８で得られた２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−２−〔（２Ｒ，４Ｓ）−（４−メトキシ
−３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕−
４−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソ酢酸ア
リル ２０３ｍｇのトルエン溶液（６ｍｌ）にヒドロキ
ノン２ｍｇとトリエチルホスファイト３４８ｍｇを加
え、９０℃で１５時間、さらに１２０℃で４６時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，８ｇ、
展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン，１：１５）で精製
し、表題化合物１２６ｍｇを無色油状物として得た。 IR (neat) : 2925, 2850, 1785, 1715, 1620 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.89 (9 H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.94 (1
H, m), 2.34 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 3.28 (3H, s),
3.34 (1 H, m), 3.39 (1 H, dd, J = 4.6, 2.8 Hz),
4.24 (1 H, qd, J= 6.2, 4.6 Hz), 4.30 (1 H, dd, J =
9.2, 2.8 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 4.69 (1
H, ddt, J = 13.6, 5.6, 1.6 Hz), 4.80 (1 H, ddt, J
= 13.6, 5.6, 1.6 Hz), 5.07 (1 H, dd, J = 3.6, 3.0
Hz), 5.26 (1 H, ddt, J = 10.6, 1.6, 1.6 Hz), 5.45
(1 H, ddt, J = 17.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.95 (1 H, ddt,
J =17.2, 10.6, 5.6 Hz). 実施例２ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８
−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．０3'6〕ウ
ンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸アリルの製
造：実施例１で得られた〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１
Ｓ）−５−〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ
−８−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．
０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸ア
リル １２５ｍｇに酢酸１９８ｍｇとテトラブチルアン
モニウムフルオリド２８８ｍｇのテトラヒドロフラン溶
液（４.４２ｍｌ）を加え、３９時間撹拌した。さらに
反応液に酢酸１９８ｍｇとテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド２８８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（２.２
１ｍｌ）を加え、４７時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）を加え、有機層は５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で３回洗浄した。まとめた洗浄液から酢酸エチ
ルで抽出し、まとめた有機層は５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（担体：シリカゲル，８ｇ、展開溶媒：酢酸エチル−
ヘキサン，２：３）で精製し、表題化合物７１ｍｇを無
色油状物として得た。 IR (neat) : 3470, 2925, 1780, 1715, 1620 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.96
(1 H, m), 2.18 (1 H,brs), 2.34 (1 H, ddt, J = 14.
2, 3.8, 2.8 Hz), 2.51 (1 H, dt, J = 14.0, 3.6 Hz),
3.26 (3 H, s), 3.35 (1 H, ddd, J = 14.2, 14.0, 2.
6 Hz), 3.43 (1H,dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 4.24 (1 H, d
q, J = 6.2, 6.2 Hz), 4.34 (1 H, dd,J = 9.2, 3.0 H
z), 4.48 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.69 (1 H, ddt, J =
13.6, 5.8,1.4 Hz), 4.84 (1 H, ddt, J = 13.6, 5.8,
1.4 Hz), 5.08 (1 H, dd, J = 3.8,2.8 Hz), 5.29 (1
H, ddt, J = 10.2, 1.6, 1.4 Hz), 5.44 (1 H, ddt, J
=17.2, 1.6, 1.4 Hz), 5.97 (1 H, ddt, J = 17.2, 10.
2, 5.8 Hz). 実施例３ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８
−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．０3'6〕ウ
ンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸ナトリウムの
製造：実施例２で得られた〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１
Ｓ）−５−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル〕−１１−
メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ
〔５．４．０．０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イ
ル〕カルボン酸アリル７１ｍｇとトリフェニルホスフィ
ン５.５ｍｇのテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶
液（１：１、２ｍｌ）に２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム３４.７ｍｇとテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム８ｍｇのテトラヒドロフラン−ジクロロ
メタン溶液（１：１、１.０５ｍｌ）を加え、１.５時間
撹拌した。反応液にエーテル（１０ｍｌ）を加え、有機
層から水で３回抽出した。まとめた水層から減圧下有機
溶媒を留去して得た水溶液をカラムクロマトグラフィー
（担体：ＣＨＰ−２０Ｐ，１４ｇ、展開溶媒エタノー
ル：水，２：９８）で精製し、溶出液を凍結乾燥すると
表題化合物５９.６ｍｇが無色粉末として得られた。 IR (KBr) : 3400, 2970, 2925, 1755, 1595, 1385 c
m-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.88-
2.10 (1 H, m), 2.28-2.44 (1 H, m), 2.58-2.75 (1 H,
m), 3.16-3.36 (1 H, m), 3.27 (3 H, m), 3.50(1 H,
dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 4.25 (1 H, dq, J = 6.2, 6.2
Hz), 4.39 (1 H,dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.51 (1 H, d,
J = 9.2 Hz), 5.03 (1 H, t, J = 3.0 Hz). 実施例４ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８
−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．０3'6〕ウ
ンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸 １−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルの製造：実
施例３で得られた〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５
−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ
−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ〔５．
４．０．０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カル
ボン酸ナトリウム ２８.８ｍｇのジメチルホルムアミ
ド溶液（０.７ｍｌ）に−１５℃でヨウ化１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ８０ｍｇの
ジメチルホルムアミド溶液（０.３ｍｌ）を加え、−１
５〜−１０℃で２時間撹拌した。反応液にエーテル（１
５ｍｌ）とリン酸緩衝液（５ｍｌ、ｐＨ７）を加え、分
液した後、有機層を水（５ｍｌＸ２）つづいて飽和食塩
水（５ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，５ｇ、
展開溶媒：エーテル−ヘキサン，１：１）で精製し、表
題化合物１５.９ｍｇを無色粉末として得た。 IR (KBr) : 3480, 2940, 2860, 1780, 1755, 1730, 162
0, 1445 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.10-2.10 (12 H, m), 1.29 (1.5 H,
d, J = 6.4 Hz), 1.31(1.5 H, d, J = 6.2 Hz), 1.61
(1.5 H, d, J = 5.4 Hz), 1.63 (1.5 H, d, J= 5.4 H
z), 2.26-2.42 (1 H, m), 2.44-2.58 (1 H, m), 3.25
(1.5 H, s), 3.26 (1.5 H, s), 3.25-3.45 (1 H, m),
3.43 (1 H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz), 4.16-4.34 (1 H,
m), 4.33 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 4.49 (1 H, d,
J = 9.0 Hz), 4.56-4.75 (1 H, m), 5.03 (1 H, dd, J
= 6.0, 2.6 Hz), 6.90 (0.5 H, q,J= 5.4 Hz), 6.91
(0.5 H, q, J = 5.4 Hz). 試験例 試験方法：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration(単位：μg／ml)）は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にミューラーヒントン
アガー（Muller−Hinton agar）９.７５mlを注いで混
ぜる。その混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約
１０6ＣＦＵ／ml)を塗沫する。３７℃で一夜培養(incub
ation)した後、試験菌の増殖 を完全に阻止する試験化
合物の最低濃度を、ＭＩＣとする。 試験菌：Ｈ.インフルエンザ(H.influenzae) ＮＮ４００ 試験結果：
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−
（３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕ア
ゼチジン−２−オン（特開平４−１７８３８９に記載の
製造法で得た）４.８７ｇのジクロロメタン溶液（３０
ｍｌ）にトリエチルアミン２.６８ｇおよびｔｅｒｔ−
ブチルクロロジメチルシラン３.２０ｇを０℃で加え、
さらに２３時間撹拌した。反応液に同じ温度でエタノー
ル５０７ｍｇを加え、３０分間撹拌後、反応液にエーテ
ル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を水、引き続き飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られる残渣をヘキサン（５０ｍｌ）か
ら再結晶して（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（Ｒ）−
（３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕ア
ゼチジン−２−オン５.２１ｇを無色針状結晶として得
た。さらに再結晶母液の溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担体：シ
リカゲル，５０ｇ、展開溶媒：エーテル−ヘキサン，
１：４）で精製し、１.１０ｇを得た。 IR (KBr) : 2950, 2925, 2850, 1730, 1703 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.17 (3 H, s), 0.29 (3H, s), 0.86 (9 H, s), 0.95
(9 H, s), 1.23 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.24-3.04 (6
H, m), 3.23 (1 H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.71 (1 H,
d, J = 3.2 Hz),4.02-4.18 (2 H, m). 参考例２ ジイソプロピルアミン７８９ｍｇのテトラヒドロフラン
溶液（２０ｍｌ）に０℃でブチルリチウム（７.４８ｍ
ｍｏｌ）のヘキサン溶液（６.２２ｍｌ）を加え、１５
分間撹拌した。この溶液に−７８℃で参考例１で得られ
た化合物２.９８ｇのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍ
ｌ）を加えた後、１５分間撹拌した。反応液にトリフル
オロメタンスルホニルクロリド１.２６ｇを加え、−７
８℃で１.５時間撹拌した。反応液にエーテル（１００
ｍｌ）とリン酸緩衝液（５０ｍｌ、ｐＨ７）を加え、分
液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル，５０ｇ、展開溶媒：エーテル−ヘキサン，１：
８）で精製すると（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−オキソテトラヒドロチ
オピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オン１.８８
ｇが得られた。 IR (KBr) : 2950, 2925, 2850, 1740, 1705 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.16 (3 H, s), 0.29 (3H, s), 0.87 (9 H, s), 0.97
(9 H, s), 1.26 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.50-2.88 (3
H, m), 3.23 (1 H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz), 3.42 (1
H, ddd, J = 14.0,10.2, 4.0 Hz), 3.97 (1 H, dd, J =
3.0, 2.8 Hz), 4.08 (1 H, dq, J = 7.0,6.0 Hz), 4.4
5 (1 H, t, J = 3.6 Hz), 4.57 (3 H, d, J = 3.0 Hz). 参考例３ 参考例２で得られた化合物１.７０ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフル
オリド（９０２ｍｇ）と酢酸（６２２ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（９.６６ｍｌ）を０℃で加え、１５分
間撹拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオ
リド（２６１ｍｇ）と酢酸（１８６ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン溶液（２.９０ｍｌ）を加えて、１０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）とリン酸緩衝液
（２０ｍｌ、ｐＨ７）を加え、分液した後、水層から酢
酸エチルで２回抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（担体：シリカゲル，５０ｇ、展開溶媒：酢酸
エチル−ヘキサン，１：３）で精製し、（３Ｓ，４Ｓ）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，４Ｓ）−（４−ク
ロロ−３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イ
ル）〕アゼチジン−２−オン７１０ｍｇを無色針状結晶
として得た。 IR (KBr) : 3150, 3080, 2945, 2920, 2850, 1760, 172
0 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.88 (9 H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.54-2.94
(3 H, m), 3.18 (1 H, dd, J = 5.2, 2.6 Hz),3.42 (1
H, ddd, J = 13.8, 10.4, 4.2 Hz), 4.06-4.27 (2 H,
m), 4.49 (1 H,t, J = 3.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 3.
2 Hz), 5.86 (1 H, brs). 参考例４ 水素化ホウ素リチウム５２ｍｇのエーテル懸濁液に−７
８℃で（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−オキソテトラヒドロチ
オピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オン７５１ｍ
ｇのエーテル溶液（８ｍｌ）を加え、同じ温度で１５分
間撹拌した。その後、４５分間で０℃に昇温した後、再
び−２０℃に冷却し、反応液にリン酸緩衝液（４０ｍ
ｌ、ｐＨ７）を加えて、室温で２０分間撹拌した。分液
した後、水層からエーテルで３回抽出し、まとめた有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去すると（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ク
ロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオピラン−２−イ
ル）〕アゼチジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）お
よび（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−ヒドロキシテト
ラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オ
ン（ジアステレオマーＢ）の混合物７１７ｍｇが無色固
体として得られた。ＮＭＲで決定したジアステレオマー
比、Ａ：Ｂ＝８７：１３。 IR (KBr) : 3400, 3290, 2925, 1730, 1700 cm-1. ジアステレオマーA1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6 H, s), 0.88 (9 H, s),
1.27 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.05-2.50 (3 H, m), 2.9
5-3.15 (2 H, m), 3.22 (1 H, d, J = 10.8 Hz),3.68
(1 H, dd, J = 6.8, 1.4 Hz), 3.76 (1 H, dd, J = 6.
8, 2.2 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.08-
4.28 (2 H, m), 6.00 (1 H, brs). ジアステレオマーB1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (6 H, s), 0.92 (9 H, s),
1.38 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.20-2.54 (3 H, m), 3.0
7-3.24 (1 H, m), 3.32 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.40
(1 H, d, J = 2.0 Hz), 3.42-3.51 (1 H, m), 3.76-3.8
7 (1 H, m), 4.13 (1H, dq, J = 10.0, 6.2 Hz), 4.46-
4.54 (1 H, m), 4.69 (1 H, d, J = 4.4 Hz),6.04 (1
H, brs). 参考例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒド
ロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オンと
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−（４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒド
ロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オンの混
合物（８７：１３）７５５ｍｇのテトラヒドロフラン溶
液（１０ｍｌ）に０℃でカリウムｔ−ブトキシド３１３
ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（１２.８ｍｌ）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応液にエーテル（５０ｍ
ｌ）とリン酸緩衝液（８０ｍｌ、ｐＨ７）を加えて、分
液した後、水層からエーテルで２回抽出し、まとめた有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去すると（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３，４
−エポキシテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼ
チジン−２−オン５２９ｍｇが無色固体として得られ
た。 IR (KBr) : 3425, 2920, 1758 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6 H, s), 0.89 (9 H, s),
1.27 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.98-2.43 (3 H, m), 2.7
5-2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, ddd, J = 4.2, 2.2,1.2
Hz), 3.10-3.18 (1 H, m), 3.28-3.35 (1 H, m), 3.43
(1 H, t, J = 4.4Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 6.2, 2.2 H
z), 4.26 (1 H, qd, J = 6.2, 4.2 Hz), 6.02 (1 H, br
s). 参考例６ 参考例５で得られた化合物３８４ｍｇのメタノール溶液
（７０ｍｌ）に０℃でｐ−トルエンスルホン酸２３４ｍ
ｇのメタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、５.５時間撹
拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）を加えた後、減圧下大部分のメタノールを留去し
て得られる溶液からエーテルで３回抽出した。まとめた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，２５
ｇ、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン，１：２）で精製
し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシテ
トラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン−２−
オン１３１ｍｇを無色固体として得るとともに、原料１
２９ｍｇを回収した。 IR (neat) : 3300, 2925, 1750 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6 H, s), 0.88 (9 H, s),
1.26 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.85-2.10 (2 H, m), 2.3
1 (1 H, dt, J = 13.6, 4.0 Hz), 2.78-2.96 (2 H,m),
3.10 (1 H, ddd, J = 4.4, 2.2, 1.2 Hz), 3.35 (3 H,
s), 3.37-3.46 (2H,m), 3.75-3.88 (1 H, m), 3.78 (1
H, dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 4.21 (1 H, qd, J = 6.2,
4.4 Hz), 5.90 (1 H, brs). 参考例７ オキサリルクロリド１５０ｍｇのジクロロメタン溶液
（５ｍｌ）に−７８ ℃でジメチルスルホキシド１３８
ｍｇのジクロロメタン溶液（０.５ｍｌ）を加え、５分
間撹拌後、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕アゼチジン
−２−オン２２１ｍｇのジクロロメタン溶液（４ｍｌ）
を加え、同じ温度で１０分間撹拌した。反応液を１５分
間かけて−５５℃へ昇温した後、再び−７８℃に冷却し
た。反応液にジイソプロピルエチルアミン３０５ｍｇを
加えた後、１.５時間かけて０℃まで昇温した。反応液
に酢酸エチル（５０ｍｌ）およびリン酸緩衝液（５０ｍ
ｌ、ｐＨ７）を加え、分液した後、水層から酢酸エチル
で３回抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液にトルエ
ン（５ｍｌ）を加えた後、減圧下溶媒を留去して約１ｍ
ｌにまでを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（担体：シリカゲル，２０ｇ、展開溶媒：酢酸エチル
−ヘキサン，１：３）で精製することにより、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，４Ｓ）−
（４−メトキシ−３−オキソテトラヒドロチオピラン−
２−イル）〕アゼチジン−２−オン１８０ｍｇを無色固
体として得た。 IR (KBr) : 3150, 3090, 2925, 1760, 1715 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.88 (9 H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.30-2.76
(3 H, m), 3.15 (1 H, ddd, J = 5.2, 2.2, 0.6Hz),
3.20-3.80 (1 H, m), 3.29 (3 H, s), 3.72 (1 H, dd,
J = 3.8, 2.6 Hz),4.05 (1 H, dd, J = 3.6, 2.2 Hz),
4.19 (1 H, qd, J = 6.4, 5.2 Hz), 4.28 (2H, d, J =
3.8 Hz), 5.90 (1 H, brs). 参考例８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔（２Ｒ，４
Ｓ）−（４−メトキシ−３−オキソテトラヒドロチオピ
ラン−２−イル）〕アゼチジン−２−オン１９０ｍｇの
ジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に０℃でピリジン１２１
ｍｇのジクロロメタン溶液（１ｍｌ）、続いてクロログ
リオキシル酸アリル１５２ｍｇを加え、４０分間撹拌し
た。さらに反応液にピリジン４０ｍｇのジクロロメタン
溶液（１ｍｌ）、続いてクロログリオキシル酸アリル３
０ｍｇを加え、５０分間撹拌した。反応液にエーテル
（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。抽出液にトルエン（３ｍｌ）を加えた後、減
圧下溶媒を留去して約１ｍｌにまでを濃縮し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，１２
ｇ、展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン，１：５）で精製
することにより、２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−２−〔（２Ｒ，４Ｓ）−（４−メトキシ−３−オ
キソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕−４−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソ酢酸アリル ２
０８ｍｇを無色油状物として得た。 IR (neat) : 2930, 1810, 1755, 1718, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (3 H, s), 0.06 (3 H, s),
0.84 (9 H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.36-2.52
(2 H, m), 2.55-2.75 (1 H, m), 3.23 (3 H, s), 3.32
-3.52 (1 H, m), 3.60-3.69 (2 H, m), 4.24-4.38 (1
H, m), 4.45 (1 H,dd, J = 4.4, 4.0 Hz), 4.78 (2 H,
dt, J = 5.8, 1.6 Hz), 5.00 (1 H, d, J= 4.8 Hz), 5.
32 (1 H, ddt, J = 10.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.38 (1 H, d
dt, J = 17.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.93 (1 H, ddt, J = 1
7.2, 10.2, 5.8 Hz). 実施例１ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−
１１−メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリ
シクロ〔５．４．０．０3'6〕ウンデカ−１−エン−２
−イル〕カルボン酸アリルの製造：アルゴン雰囲気下、
参考例８で得られた２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−２−〔（２Ｒ，４Ｓ）−（４−メトキシ
−３−オキソテトラヒドロチオピラン−２−イル）〕−
４−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソ酢酸ア
リル ２０３ｍｇのトルエン溶液（６ｍｌ）にヒドロキ
ノン２ｍｇとトリエチルホスファイト３４８ｍｇを加
え、９０℃で１５時間、さらに１２０℃で４６時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，８ｇ、
展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン，１：１５）で精製
し、表題化合物１２６ｍｇを無色油状物として得た。 IR (neat) : 2925, 2850, 1785, 1715, 1620 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (3 H, s), 0.08 (3 H, s),
0.89 (9 H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.94 (1
H, m), 2.34 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 3.28 (3H, s),
3.34 (1 H, m), 3.39 (1 H, dd, J = 4.6, 2.8 Hz),
4.24 (1 H, qd, J= 6.2, 4.6 Hz), 4.30 (1 H, dd, J =
9.2, 2.8 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 4.69 (1
H, ddt, J = 13.6, 5.6, 1.6 Hz), 4.80 (1 H, ddt, J
= 13.6, 5.6, 1.6 Hz), 5.07 (1 H, dd, J = 3.6, 3.0
Hz), 5.26 (1 H, ddt, J = 10.6, 1.6, 1.6 Hz), 5.45
(1 H, ddt, J = 17.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.95 (1 H, ddt,
J =17.2, 10.6, 5.6 Hz). 実施例２ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８
−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．０3'6〕ウ
ンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸アリルの製
造：実施例１で得られた〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１
Ｓ）−５−〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ
−８−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．
０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸ア
リル １２５ｍｇに酢酸１９８ｍｇとテトラブチルアン
モニウムフルオリド２８８ｍｇのテトラヒドロフラン溶
液（４.４２ｍｌ）を加え、３９時間撹拌した。さらに
反応液に酢酸１９８ｍｇとテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド２８８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（２.２
１ｍｌ）を加え、４７時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）を加え、有機層は５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で３回洗浄した。まとめた洗浄液から酢酸エチ
ルで抽出し、まとめた有機層は５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（担体：シリカゲル，８ｇ、展開溶媒：酢酸エチル−
ヘキサン，２：３）で精製し、表題化合物７１ｍｇを無
色油状物として得た。 IR (neat) : 3470, 2925, 1780, 1715, 1620 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.96
(1 H, m), 2.18 (1 H,brs), 2.34 (1 H, ddt, J = 14.
2, 3.8, 2.8 Hz), 2.51 (1 H, dt, J = 14.0, 3.6 Hz),
3.26 (3 H, s), 3.35 (1 H, ddd, J = 14.2, 14.0, 2.
6 Hz), 3.43 (1H,dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 4.24 (1 H, d
q, J = 6.2, 6.2 Hz), 4.34 (1 H, dd,J = 9.2, 3.0 H
z), 4.48 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.69 (1 H, ddt, J =
13.6, 5.8,1.4 Hz), 4.84 (1 H, ddt, J = 13.6, 5.8,
1.4 Hz), 5.08 (1 H, dd, J = 3.8,2.8 Hz), 5.29 (1
H, ddt, J = 10.2, 1.6, 1.4 Hz), 5.44 (1 H, ddt, J
=17.2, 1.6, 1.4 Hz), 5.97 (1 H, ddt, J = 17.2, 10.
2, 5.8 Hz). 実施例３ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８
−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．０3'6〕ウ
ンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸ナトリウムの
製造：実施例２で得られた〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１
Ｓ）−５−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル〕−１１−
メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ
〔５．４．０．０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イ
ル〕カルボン酸アリル７１ｍｇとトリフェニルホスフィ
ン５.５ｍｇのテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶
液（１：１、２ｍｌ）に２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム３４.７ｍｇとテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム８ｍｇのテトラヒドロフラン−ジクロロ
メタン溶液（１：１、１.０５ｍｌ）を加え、１.５時間
撹拌した。反応液にエーテル（１０ｍｌ）を加え、有機
層から水で３回抽出した。まとめた水層から減圧下有機
溶媒を留去して得た水溶液をカラムクロマトグラフィー
（担体：ＣＨＰ−２０Ｐ，１４ｇ、展開溶媒エタノー
ル：水，２：９８）で精製し、溶出液を凍結乾燥すると
表題化合物５９.６ｍｇが無色粉末として得られた。 IR (KBr) : 3400, 2970, 2925, 1755, 1595, 1385 c
m-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.88-
2.10 (1 H, m), 2.28-2.44 (1 H, m), 2.58-2.75 (1 H,
m), 3.16-3.36 (1 H, m), 3.27 (3 H, m), 3.50(1 H,
dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 4.25 (1 H, dq, J = 6.2, 6.2
Hz), 4.39 (1 H,dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.51 (1 H, d,
J = 9.2 Hz), 5.03 (1 H, t, J = 3.0 Hz). 実施例４ 〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８
−チア−３−アザトリシクロ〔５．４．０．０3'6〕ウ
ンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸 １−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルの製造：実
施例３で得られた〔（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−５
−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ
−４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ〔５．
４．０．０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カル
ボン酸ナトリウム ２８.８ｍｇのジメチルホルムアミ
ド溶液（０.７ｍｌ）に−１５℃でヨウ化１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ８０ｍｇの
ジメチルホルムアミド溶液（０.３ｍｌ）を加え、−１
５〜−１０℃で２時間撹拌した。反応液にエーテル（１
５ｍｌ）とリン酸緩衝液（５ｍｌ、ｐＨ７）を加え、分
液した後、有機層を水（５ｍｌＸ２）つづいて飽和食塩
水（５ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル，５ｇ、
展開溶媒：エーテル−ヘキサン，１：１）で精製し、表
題化合物１５.９ｍｇを無色粉末として得た。 IR (KBr) : 3480, 2940, 2860, 1780, 1755, 1730, 162
0, 1445 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.10-2.10 (12 H, m), 1.29 (1.5 H,
d, J = 6.4 Hz), 1.31(1.5 H, d, J = 6.2 Hz), 1.61
(1.5 H, d, J = 5.4 Hz), 1.63 (1.5 H, d, J= 5.4 H
z), 2.26-2.42 (1 H, m), 2.44-2.58 (1 H, m), 3.25
(1.5 H, s), 3.26 (1.5 H, s), 3.25-3.45 (1 H, m),
3.43 (1 H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz), 4.16-4.34 (1 H,
m), 4.33 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 4.49 (1 H, d,
J = 9.0 Hz), 4.56-4.75 (1 H, m), 5.03 (1 H, dd, J
= 6.0, 2.6 Hz), 6.90 (0.5 H, q,J= 5.4 Hz), 6.91
(0.5 H, q, J = 5.4 Hz). 試験例 試験方法：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration(単位：μg／ml)）は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にミューラーヒントン
アガー（Muller−Hinton agar）９.７５mlを注いで混
ぜる。その混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約
１０6ＣＦＵ／ml)を塗沫する。３７℃で一夜培養(incub
ation)した後、試験菌の増殖 を完全に阻止する試験化
合物の最低濃度を、ＭＩＣとする。 試験菌：Ｈ.インフルエンザ(H.influenzae) ＮＮ４００ 試験結果：
【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を示すこ
とは明らかである。
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を示すこ
とは明らかである。
【００７２】
【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（Ｉ）は、例えばスペクトルの広い抗菌活性を有す
る等の抗菌剤として優れた性質を有するので、本発明は
臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができる。
合物（Ｉ）は、例えばスペクトルの広い抗菌活性を有す
る等の抗菌剤として優れた性質を有するので、本発明は
臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができる。
Claims (12)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基
を示す。〕で表される化合物又はその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が式 【化２】 〔式中、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子またはそれぞれ
置換されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基を
示す。〕で表される基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ4がヒドロキシル基である請求項２記載
の化合物。 - 【請求項４】ＣＯＯＲ2がエステル化されたカルボキシ
ル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ3がＣ1-3アルキル基である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項６】〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−
４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ〔５.４.
０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸
ナトリウムである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−
４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ〔５.４.
０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−１１−メトキシ−４−オキソ−８−チア−３−
アザトリシクロ〔５.４.０.０3'6〕ウンデカ−１−エン
−２−イル〕カルボン酸アリルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項９】〔（５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,１１Ｓ）−５−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１１−メトキシ−
４−オキソ−８−チア−３−アザトリシクロ〔５.４.
０.０3'6〕ウンデカ−１−エン−２−イル〕カルボン酸
アリルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】式 【化３】 〔式中、Ｒ1、ＣＯＯＲ2及びＲ3は請求項１記載と同意
義を、Ｘ及びＹは互いに反応して二重結合を形成する基
を示す。〕で表される化合物又はその塩。 - 【請求項１１】式 【化４】 〔式中、Ｒ1、ＣＯＯＲ2及びＲ3は請求項１記載と同意
義を、Ｘ及びＹは互いに反応して二重結合を形成する基
を示す。〕で表される化合物又はその塩を閉環反応に付
すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１２】請求項１記載の化合物を含有する抗菌
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6189737A JPH0853459A (ja) | 1994-08-12 | 1994-08-12 | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6189737A JPH0853459A (ja) | 1994-08-12 | 1994-08-12 | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853459A true JPH0853459A (ja) | 1996-02-27 |
Family
ID=16246344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6189737A Withdrawn JPH0853459A (ja) | 1994-08-12 | 1994-08-12 | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0853459A (ja) |
-
1994
- 1994-08-12 JP JP6189737A patent/JPH0853459A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2054006C1 (ru) | Гетероциклические соединения | |
| HU210141B (en) | Process for the production of tricylic carbapenem-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH075463B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| US5459260A (en) | Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use | |
| EP0110280A1 (en) | Process for the production of penem compounds | |
| WO2002040483A1 (fr) | Dérivés 1-méthylcarbapenem | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| IE910676A1 (en) | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as¹antibiotics and a method of producing them | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US20200339582A1 (en) | Atypical Carbapenem Antibiotics with Improved Activity Against Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii | |
| JPH0853459A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 | |
| JPH06505018A (ja) | 複素環式化合物 | |
| JPS6222786A (ja) | 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| JPS59196895A (ja) | ６−（ヒドロキシアルキル）−２−（ヘテロアリ−ルアルキルチオ）ペネム類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US5384317A (en) | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
| JPH06166688A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| JPH0586062A (ja) | 多環性カルバペネム化合物 | |
| JPH05105681A (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム | |
| JPH05279366A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| US20010020018A1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| JP3003002B2 (ja) | 三環性カルバペネム化合物 | |
| US5372993A (en) | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
| AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
| JPH08245628A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 | |
| JP2001220391A (ja) | 多環性カルバペネム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20011106 |