PT91716B - Processo para a preparacao de antibioticos beta-lactamicos - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de antibióticos β-lactamicos com a fórmula (Ia) ou de um seu sal farmabeuticamente aceitável ou de um seu éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável:

n em que R é hidrogénio, metoxi ou formamido; R*'é um grupo acilo, em particular o de uma. cefa 1 osporina antibacterianamente activa;

CD^R'-’ é um grupo carboxi ou um anião carboxi lato, ou R~‘ é um qrupo protector rapidamente removível; R é um anel butenolida ou butanolida, substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo, dia 1.qui 1 amino , alcoxi, hidróxi, halogénio ou arilo, Os

Γ

BAD ORIGINAL / quais podem ser iouais ou diferentes, ou, em que dois átomos de definem a ligação comum de um sistema bicíclico condensado aromático; X é S, 33., S0._,, 0 ou CH_O; e a linha, tracejada adjacen4 u x.

te a H representa um dupla ligação facultativa.

U processo de preparação consiste, por exemplo, em se tratar um composto com a fórmula (II) ou um seu sal:

(II) em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos, e em que o grupo amino é substituído facultativamente com um gru.po que permite que a acilação tenha lugar; com um derivado por N-acilação de um ácido com a fórmula (III):

RuH ( III ) em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos,.

\,

compostos contendo cação, e em parti, Estes compostos or isso usados no humanos e animais

Este invento relaciona-se com novos β-lactamas, com a sua preparação e a sua utili cu lar com uma. nova classe de cefalosporinas possuem propriedades antibacterianas, sendo ρ tratamento de infecçSes bacterianas em seres causadas por uma ampla gama de organismos.

Descobrimos actualmente uma classe particular de cefalosporinas que possue uma. elevada, actividade antibacteriana, em particular contra organismos Gram-positivos, e apresenta também uma. boa absorção parentérica e oral.

fór presente .ila (I) ou um seu inven to sal :

proporciona. um composto com a

R¹ H

(I) em que

R* é hidrogénio.

metoxi ou formamido;

BAD ORIGINAL —.....

*—\ an t i b a c t e r i a π amen t e a c t i v o;

CO_R'~' é um qruoo csrboxi ou um anião carboxilsto, ou R” é um qrupo protector carboxi removível ítal como um qrupo éster h i d r o 1 i s á v e 1 in-vivo f a r m a c ê' u t i c a m e n t e a c e i t á v e 1 ) ;

R é um anel butenolido ou butanolido, facu1 tativamente substituído por um ou dois grupos alquilo, dialqu.i lamino, alcoxi, hidroxi, halogénio ou arilo, que podem ser iguais cu diferentes, ou, em que dois átomos de carbono adjacentes que estão disponíveis para substituição definem a liqação comum de um sistema bicíclico fundida aromático;

X é S, SO, SO^jO ou CH^; e a linha tracejada representa uma dupla ligação facultativa.

adjacente a R

Quando a dupla ligação facultativa representada pela linha tracejada na fórmula (I) se encontra ausente, o átomo de 4 carbono de R ao qual ele está ligado pode ser assimétrico. 0 presente invento inclui tanto estereoisómero, como misturas de ambos os isómeros.

Em compostos com a fórmula (I) em que é formamido, o grupo formamido pode existir em conformações em que os átomos de hidrogénio da metade -NH-CHO são cis- ou trans-; destes predomina normalmente a conformação cis.

As expressões butenolido e butanolidci referem-se a aneis dihidro- e tetrahidro-2-oxo-furan ligados por meio do átomo de carbono na posição—3, —4 ou -5 e substituídos facultativamente nas posições do anel 0-4 e C-5, C-3 e C-5, e C-3 e C-4 respectivamente. Será evidentemente apreciado que um anel ligado a C-4, visto não haver átomos de carbono adjacentes disponíveis para substituição, não pode formar um sistema bicíclico fundido aromático.

BAD ORIGINAL ft

Coma se pretende usar qs compostos antibióticos fl-lactãmicos do presente invento como agentes terapêuticos em composições f a r m a c e u t i c a s, será r á ρ i d a mi e n t s a ρ r ec 1 a u o q u. e c o m ρ o s t o s preferidos com a fórmula (I) são farmaceuticamente aceitáveis, isto é, são compostos com a fórmula (Ia) ou seus sais farmaceuti— camente aceitáveis ou seus ésteres hidrolisáveis in vivo farmacêuticamen te ace i t á ve i. s :

(ia) o 4 em que R , R, R , Xe como foram definidos CD_oR^A é CDOR³ onde C0o a linha tracejada adjacente a R no que se refere à fórmula (I) e R'' é um grupo carboxi ou um anião são tal o grupo car bo x ilato.

Os compostos com a fórmula (I) em que R'‘ é um grupo protector crboxi répidamente removível diferente de um éster hidrolisável in vivo ou que se apresentam sob uma forma de sal. não farmacêuticamente aceitável sSd principalmente úteis como intermediários na preparação de compostos com a fórmula (Ia) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável ou uni seu éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável.

BAD ORIGINAL

L.

υ.ρ apropriados

s protectores carboxi removíveis ráoidamente a o q r u o o R i n c 1 u & m c r u. o o s f o r m a d o r es de? de r i v a — ido carboxílico, incluindo éstarss hidrolisáveis in yivo. 0 derivado é de preferência uro que possa ser rápidamente clivado in vivo,

Será tornado em consideração que são também incluídos no Smuito deste invento sais e derivados protegidos por carboxi, incluindo ésteres hidrolisáveis in vivo, de quaisquer grupos carboxi que possam estar presentes como substituintes facultativos em compostos com a fórmula (I) ou (la). São também incluídos no âmbito deste invento sais de adição de ácido de qualquer grupo amino ou grupo amino substituído que possam estar presentes como substituintes facultativas em compostos com a fórmula (I) ou (Ia).

Grupos protectores de carboxilo formadores de éster apropriados são aqueles que podem ser removidos em condições convencionais. Esses grupos para R~ incluem benzi lo, p-metoxibenzilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzílo, 4-piridiImetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoeti1 o, t-butilo, t-amilo, alilo, difani1meti1 o, trifeniimetilo, adernarti 1 o, 2—benzi 1oxifeni1 o,

4-meti 1tiofenilo, tetrahidrofur-2—i1o, tetrahidropi ran-2-i1o, pentac1orofeni1 o, acetonilo, β-toluenessulfoniletilo, metoximetilo, um grupo contendo sililo, estanilo ou fósforo, um radical oxinia com a fórmula -N--CHR^Z onde R? é arilo ou heterociclico, ou um radical éster hidrolisável in vivo tal como é definido mais abai xo.

Quando usada aqui a expressão arilo inclui fenilo e naftilo, cada um deles substituído facultativamente com até cinco, de preferencia até três, grupos seleccionados a partir de halogénio, mercapto, C, , alquilo, fenilo, C, , alcoxi,

1—o 1 —a bad original

u.......

hidroxiCd, ,/alquilo, mercaptoíC, , /alquilo, halo(U, ../alquilo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, formilo, ou C, . alqui1carbonilo.

ò

As expressões heterocic 1 i 1 o e beterocíclico t.a.l como são aqui usadas incluem aneis aromático e não-aromático, simples e fundido, contendo apropriadamente até· quatro hetaro—átomos em cada anel seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, cujos aneis podem ser não substituídos ou substituídos por, por exemplo, até três grupos seleccionados de entre halogénio, grupos (C, ,)alquilo, (C, .íalcoxi, halo(C, .)alquilo,

1—0 l—o 1—6 hidroxi, carboxi, sais de carboxi, ésteres de carboxi. tais como (C, ,) alcoxicarbonilo, (C, , /alquilo, arilo, e oxo. Cada anel l—o l—o heterocíc1ico tem apropriadamente de 4 a 7, de preferencia 5 ou 6, átomos no anel. Um sistema de anel heterocíclico pode incluir aneis carbocíc1icos e necessita de incluir apenas um anel hetero— cíclico. Compostos de acordo com o invento contendo um grupa heterocíclico podem ocorrer em duas ou mais formas tautoméricas dependendo da natureza do grupo heterocíclico; todas essas formeis; tautoméricas são incluídas no âmbito do invento.

Quando aqui usadas as expressões alquilo e (ou alquilo inferior e alcoxi inferior ) incluem gruposalquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo e butilo. Um grupo alquilo especial é metilo.

Quando aqu.i usada a expressão halogénio refere—se fluoro, cloro, bromo e iodo,

Um grupo carboxilo pode ser regenerado a qualquer um dos ésteres anteriores por métodos usuais em particular ao grupo R', por exemplo, hidrólise partir de a p rο ρ r i ados cataiisada

BAD ORIGINAL fí a parte em que enzimáticamente, ou por hidroqenólise em condições restante da molécula, é substancialmente não afectada.

Exemplos de grupos éster hidrolisáveis in vivo fa.rmacãuticamente aceitáveis incluem os que se decompõem rápidamente no organismo humano para dar origem ao ácido afim ou ao seu sal. Grupos,éster apropriados deste tipo incluem os das fórmulas parciais (i), (ii), íiii) e (iv):

(i)

-C0₂CH-0. CO. R

( ϋ)

-CO₂CH₂-OR ( iii)

-co₂-choco /7Λ

( iv ) q-CO-CH

I

NH.

alquilo, C_ - cic 1 oa 1 qui 1 d, metilo, lilo, C, , alcoxi, fenilo, benzilo, C-. cicloalquilo, alquil C-._₂ cicloalquilo, 1-amino ^i-é> alquilo, ou 1-<C, , alquil )amino C, , alquila; ou R^a e R*~' em conjunto í-o 1-6 em que R“’ é hidroqénio ou fenilo, R^ tlAU ORIGINAL

J ^:ormam um grupo 1,2-f eni leno substituído f acu 1 tati vamen te por

U ÍP ou. dois grupos metoxi; R representa L

1-6 alouileno substituidi facu 1 tativamente com um qrupo metilo ou etilo e R* e R

-4* tam independentemente C,alquilo; R' representa C representa hidrogénio ou. fenilo substituído facultativamente por até três grupos se 1 ecoionados de entre halogénio, C ò

alquilo, ou C. , alcoxi; e Q é oxiqénio ou. NH.

õ represen1-6

Exemplos de grupos éster hidrolisáveis in vivo apropriados incluem, por exemplo,grupos aciloxialquilo tais como acetoximeti lo, pi. vai oi 1 ox imeti 1 o , a-acetoxietilo, a-pi valoi loxietila, 1-(cic1ohexi1carboni1oxi)prop-1-i1 a, e (1-aminoetil)carboniloximetilo; grupos alcoxicarboniloxialquilo, tais como etoxi— carboniloximetilo e .a-etoxicarboni loxieti. 1 o; dialqui laminoalqui lo especia 1mente grupos di-alquilo inferior amino alquilo tais como dimetiIaminometi1α, dimetilaminoeti1o, dietílaminometilo ou dieti1aminoetilo; grupos lactona tais como ftalidilo e dimetoxiftalidilo; e ésteres ligados a um segundo antibiótico β-lactâmico ou a um inibidor da il—1 ac tamase .

Um outro qrupo éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável apropriado tem a fórmula:

BAD ORIGINAL

Ά

ο em que R^a é hidrogénio, C alquilo ou fenilo.

ò

Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados do grupo carboxi do composto com a fórmula (I) incluem sais de metais, por exemplo saís de alumínio, sais de metal alcalinos tais como sódio ou. .potássio, sais de metal terroso alcalino tais como cálcio ou magnésio, e sais de amónio ou de amónio substituído, por exemplo com alquilamainas tais como trietilamina, hidroxi-alquilo inferior aminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxieti1)amina ou tris-(2-hidroxieti1)amina, cic1oa1qui1aminas tais como dicic1ohexί1amina, ou com procaina, dibenzi1amina, N,N—dibenzil— eti1enediamina, 1-efenamina, N-meti 1 morfo1ino, N-eti1piperidina, N-benzi1-β-feneti lamina, dehidroabietilamina, N,N -bisdeshidro-abietilamina, etilenediamina, ou bases do tipo piridina tais como piridina, colidina ou qu.inolina, ou outras aminas que foram usadas para formar sais com penicilinas e cefa1osporinas conhecidas. Outros sais úteis incluem o sal de lítio e sal de prata. Sais abrangidos. por compostos com a fórmula (I), podem ser preparados por permuta de sais de um modo convencional.

BAD ORIGINAL

	Em compo	stos com a	fór	mu 1 a	( I )
te?)'	um átomo de en	xofre ou d	e en	xof re	o x i
SLÍ 1 f	ó x i d o (SO) ou	sulfona (	so2·	. Qua	ndo
será	c omρreend ido	que podem	CZ	istir	CS
esse	s isómeros são	inc1uidos	no	Smfai t	□ do

ou diz (Ia), o grupo X pode ado, isto é unt grupo é u. ni q r u p o s u. 1 f ó :·; i d o ώmeros a e β; ambos esents invento.

De preferencia X é enxofre.

Van ta j osameri te , é hidrogénio.

Grupos acilo apropriados de FF incluem os que têm a forniu la ( a ) - ( f ) ;

BAD ORIGINAL

Ai(^CH2)_pCH

I

x.

^ÍCH2’_ma₂co-

co(b)

^A2-^X3—(^CH2)_p—^co“ (d) co (e)

N

OA,

A₃—c —co — (f )

em que pé ú, 1 ou 2; m é O, 1 ou 2; A, é C alquilo substituído, C-_T__i cicloalquilo, cic1ohexeni1o, ciclohexadienilo, um qrupo aromático (incluindo neterosroniático) , tal comc

1-6 _Cl_, tem ι o fen:

substituído, tienilt piridilo, ti azo 1i1o substituído f acu 1tativamente, um qruoo <_· ou. alquiloxi; X^ é um um ácido carboxílico, éster azido, tetrazolilo, hidroxi uu um grupo a. 1 q u. i 11 i o ha 1oqénio,

1átomo de hidrogénio ou de carboxílico, ácido sulfónico, grupo aciloxi, amino, ureido, acilamino, o, OLtanidino ou acilureido; A_o é um grupo aromático, por exemplo um qrupo fenilo, 2,6-dimetoxifeni1o, 2-alcoxi-na^-

1isoxazoli11 ou um

3-ari 1-5-meti 1 isoxazol ilo,, tal como 3-(2-c1oro-6-f1uorofeni1)-5-meti1isoxazol-4-ilo; um grupo alquilo substituído; ou um ditietano substituído; X_n é um grupo -CH-.OCH-,--CH-.SCH-,- ou alquileno; X_, é um átomo de oxigénio ou de enxofre; fi-, é um grupo arilo ou heteroarilo tal corno fenilo, fenilo substituído ou aminotiazo1i1 o em que o grupo amino é proteqido facultativamente; e A, é hidroqénio, C, . alquilo, carbonil (C_H ,) alquilo, , —O ' alquinilo, arilo ou

C-,__o cicloalquilo '_í

C, , alce;

-o alquenilo, carbo::i(C|_^) alquilo, C:

) a 1 q u. i 1 o ,

A expressão heteroarilo tal como é aqui usada significa anel ou. sistema de anel heteroaromático heterocíclico, tendo apropriadamente 5 ou 6 átomos em cada anel.

Apropriadamente quando R é um grupo (a), A é C,

1—6 alquilo, C-^ cicloalquilo, ciclohexenilo, c ic 1 ohexad ien i. 1 o , fenilo, fenilo substituído tal como hidroxifeni1 o, tienilo ou piridilo; e X é grupo carboxi, aciloxi, amino protegido fac ac i1ureido.

um átomo de hidroqénio ou de haloqénio, ou um éster carboxílico, azido, tetrazolilo, hidroxi, ureido, guanidino, ou

BAD ORIGINAL

L-

Al ternativamente quando R^4- é um grupo com a fórmula (e), valores apropriados para o gru.po A_ incluem os habi tu.a 1 men te encontrados em cefalosporinas antibacterianamente activas contendo um grupo hidroxiimino ou. hidroxiimino substituído na cadeia lateral ligada à posição do núcleo exemplo fenilo, tien-2-iio, tien-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, e gu.e o grupo amino é protegido facultativam da o e f a1ospor ina, fur-2-ilo, fur-3-i

2-aminotiazol-4-i1 o por lo, em

Grupos preferidos para A_ incluem fenilo, 2-aminotiazol-4-ilo, fur-2-ilo, tien-2-ilo, 2-(2-c1oroacetamido)tiazol-4~ -ilo, 2-triti 1aminotiazo1-4-i1 o, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iIo e 4-aminop.irimid~2-i lo.

Em compostos com a fórmula (Ia), um grupo mente preferido para A_. é 2-aminotiazol-4-i lo.

particularValores apropriados para o qrupo A_n incluem hidroqénio, metilo, etilo, cic1opropi1meti 1 o, trifeni1meti1 o (tritilo), ciclobutilo, cic lopenti. lo,, ciclohexilo, ciclohepti lo, ciclooctilo, fenilo, carboximetilo, carboxipropilo e t-butoxicarboniImetiT — '_J

Valores preferidos para A^ em compostos com a fórmula (Ia) incluem metilo e hidrogénio,.

Será tomado em consideração que compostos do invento em que FT é um grupo com a fórmula (e) (ou. (f)> podem existir sob a forma de isómeros sin e a.nti (ou E e ZÇ ou suas misturas. Ambos os isómeros são incluídos no âmbito deste invento,.

O

De preferência os compostos do invento em que é u.m grupo com a fórmula (e) têm uma configuração sin (isto é tem o bad ORIGINAL

L grupo OA^ sin da. ligação amido) ou. são enriquecidos nesse isómero .

De um modo semelhante, quando R~ é um grupo com a -fórmula íf), o grupo A^ è de preferencia cis em relação à ligação amido, isto è quando o grupo (f) é 2-amino-tiazo1-4-iI o, é preferida, a configuração Z.

incluem ftalidilo; e derivados 2-oxotetrah.idrof uran-5-i lo e

a. um dos quais é facu 1tativamente du dois grupos seleccionados de metilo; alcoxi, por exemplo

Exemplos de grupos R 2,5-dihidro-2-oxofursn-5-i1 o,

2—oxo-tetrahidrof u.ran — 3-i lo, ca.d mono- ou di-substituido por um entre alquilo, por exemplo metoxi, e arilo, por exemplo fenilo.

Certos compostos do invento incluem um grupo amino que pode ser protegido. Grupos protectores de amino são os bem conhecidos nesta técnica que podem ser removidos em condiçSes convencionais sem rotura da parte restante da molécula.

Exemplos de grupos protectores de amino incluem alcanoilo; benzoilo; benzilo substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois substituintes seleccionados de entre C, , alquilo, C, „ alcoxi, trif1uorometi1o, haloqénio, ou nitro; C, l-a - 1-a alcoxicarbonilo; benzi1oxicarboni1o ou tritilo substituída tal como para o benzilo anteriormente referido; ali1oxicarboni1 o, tricloroetoxicsrbonilo ou cloroacetilo.

Alguns dos compostos deste invento podem ser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes tais como solventes orgânicos. Este invento inclui no seu âmbito solvatos estoiquiométricos incluindo hidratos assim como compostos contendo

quantidades variáveis de água. que podem ser produzidos por processos tais como 1iofi1ização.

Como se pretende usar os compostos antibióticos do invento em composições farmacêuticas compreender-se-á rápidamente que eles são proporcionados sob uma forma substancialmente pura, por exemplo com pelo menos ó07. de pureza, mais apropriadamente com pelo menos 75/. de pureza e de preferência com pelo menos 857., especiàlmente pelo menos 95% de pureza (7. são numa base de peso para peso). As preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras nas composições farmacêuticas; estas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo meno 1%, mais apropriadamente pelo menos 5% e de preferência de 10 a 4'?7. de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal.

Compostos específicos deste invento com a fórmula (Ia) incluem os seguintes seus sais e seus ésteres hidro1isáveis in-vivo f a r m a o ê u t i c am en t e a c e i t á v eis:

ácido 7(3-12-( 2-aminotiazo 1 -4-i 1 ) -2-2-metoxiiminoacetamido 1 -3-( E-.2,5-dihicíro-3-met i 1-2-oxofuran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef-3-em-4-carboílico.

ácido 7R-E2- (2-aminotiazo 1 -4-i 1 ) -2-Z-metoxiiminoacetamido3-3-C (5RS) -2,5-dihidro-2~oxofuran~5~i lmeti 1 3cef ~3-em-4~carboxí 1 ico, ácido 7 R-C2-(2—aminotiazo1-4-i1)-2-Z-metoxiiminoacetamido3-3-(E-ftalidi1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxí1 ico, ácido 7R-12- ( 2—aminotiazo 1 -4-i 1 ) -2-Z.-metoxiiminoacet amido 3-3-(E-2,5—dihidro-4-meti1-2~oxo~3-feni1furan-5-i1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxí1ico.

BAD ORIGINAL Λ ácido 7(3-12- í 2-arainotiazol-4-i 1 ) -2-Z-hidrox i i minaace tam ido 3 -3- ( E-2,5-dihidro—3-meti 1 -2-oxof uran-5— i 1 idenemeti 1 )cef—3—em~4—carbo— x ί 1 i c o , ácido 7(3-t2- ( 2-aminotiazol-4-i 1 ) -2-Z-meto;<i iminoacetamidol-3- ( E-2,5-dihidro-4-metoxi-3-meti1-2-oxofuran-j-i1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxílico, ácido 7(3-C2— (2—aminot iazo 1 -4—i 1 ) -2'-Z_-metoxiiminoacetamido 3-3- ( Z~ -2,5-di hidro~4-metoxi~3-meti 1 -2-oxofuran-5-i 1 ideneme ti 1 ) cef-3-em-4-c a r bo x1.lico, ác ido 7R-C2- ( 2-ami no ti azo 1 -4-i 1 ) -2-Z-metox i iminoacetamido 3-3-C(5RS) -2- oxotetrahidrofuran-5-i1 me ti 13cef-3-em-4—carboxί1ico, ácido 7(5-C2- (2-aminotiazol-4-i 1 )-2-Z-hid roxiiminoacetamido3-3-( T_-2,5-dihid ro-4-me tox i-3-meti 1-2-oxofuran-5-i1ideneme ti 1)cef-3-em-4-carboxί1i co, ác ido 7 (3— C 2- ( 2-aminot iazo1 -4-i 1 ) -2-Z.-hid rox .i iminoacetamido 3 -3- ( 2,5~di hidro-2-oxofuran-5~i Imeti 1 )cef-3-em-4-carboxí 1 ico, e ác ido 7(3— C 2— ( 2—amino ti azo 1 - 4-i 1 ) — 2—Z_-meto xi iminoacetamido 3—3— ( E — -2-oxotetrahidrof uran-3-i 1 idenemeti 1 ) cef -3-em~4~car box í. lico.

□ presente invento proporciona ainda um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I), processo esse que compreende o tratamento de um composto com a fórmula (II) ou de um seu sal:

VrnuiNAL

(II)

5 a _ 4 em que F; , CD^R', R , X e a linha tracejada adjacente a R são tal como foram aqui anteriormente definidos, em que quaisquer grupes reactivos podem ser protegidos, e em que o grupo amino é substituído facultativamente com um grupo que permite que se dê a acilação; com um derivado de acilação em N de um ácido cont a fórmula (III):

F7 OH r-i em que ET é ta.l como foi definido no que se refere à fórmula (I) e em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos; e em seguida, se necessário ou desejado, realizando um ou mais dos passos que se seguem:

i) remoção de quaiquer grupos protectores;

ii) conversão do grupo CD^R'^-’ num grupo diferente CO^R’;

Τ' 7· iii) conversão do grupo R*' num grupo FT diferente;

BAD Urtiui

i V )	conversão do grupo X	num grupo X diferente;
V )	4 4 redução de uma butenolida R numa butanolida R ;
vi ;	redução de uma dupla	/J ligação facultativa adjacente a R :j
v i ϊ >	conversão do produto	num sal.

Ácidos com métodos conhecidos na processos. Processos a fórmula (III) podem ser preparados por técnica, ou por métodos análogos a esses apropriados incluem os; descritos, por exemplo, na Patente do Reino da Patente do Reino Unido Patente do Reino Unido No, 1

Unido No. 2.107.307 B, Especificação No. 1.536.281, e Especificação da 5Θ8.064.

Grupos apropriados que permitem que se dã a acilação e que se encontram facultativamente presentes no grupo amino do material de partida com a fórmula (II) incluem grupos N-sililo,

N—estanilo e N—fosforoso, por exemplo grupos tria1qui1 si 1i1 o tais como trimeti1si 1i1o, grupos tr ia 1 qui 1 estan ho ta.is; como tri—n—bu3 9 8 tilestanho, grupos com a fórmula -P. R 'R em que R' é um grupo alquilo, haioalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, haioalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquílox.i ou dialquilamino, R é igual a R^ ou é halogénio ou R' e R em conjunto formam um anel; sendo esses grupos fosforosos apropriados -P(OCJ-U),,, -Ρ(Ο^Η^)^,

U O U ' xl· O U

BAD Ohiuii^nL.

<ί»2>2 and «2)3

Um grupo que pode ser introduzido facultativamente no grupo amino no composto com a fórmula (II) é trimeti1 si 1i1 o.

Vantajosamente a reacção de sililação pode ser realizada i n si tu, antes da reacção de acilação, com um agente de sililação que não requere uma concomitante adição de base.

Agentes de silalação apropriados incluem, por exemplo, N-(trimeti lsi 1 j. 1 ) -acetamida, N,O-bis<trimetilsi1il)acetamida, N,O-bis(trimeti1si 1i1)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N-meti 1-N-trimetilsililacetamida, N-meti 1-N-trimetilsilil-trifluoroacetamida, N-metil-N-trimetilsilil-trif1uoroscetamida, N,N -bis (trimet i 1 si 1 i 1 ) urei a , e N, O-bis (trimeti 1 si 1 i 1 ) carba.mato .

Um agente de sililação preferido é N,O-bis(trimetilsi1i1)acetamida. A reacção de sililação pode ser realizada apropriadamente num solvente orgânico anidro, inerte tal como diclorometano à temperatura. ambiente ou a. uma. temperatura elevada, por exemplo 30 óO'^:'C, de preferência 40 - 50*C.

processo anterior pode ser realizado facultativamente na presença de uma pequena quantidade, por exmplo 0,1 equivalentes, de um haleto de sililo, por exemplo um haleto de tri(C^_^)a 1 qui1si 1i1o, especialmente cloreto de trimeti1si 1ilo.

Um utilizado no derivado de acilação em N rsactivo do ácido processo anterior. A escolha do derivado (III) é reactivo

BAD ORIGINAL £Z ·“} i .il. X será evidentemente influenciada substituintes do ácido.

atuereza q u miic;

do

Derivados de acilação em N apropriados incluem u.m haleto ácido, de preferencia cloreto ou brometo ácido, A acilação com um haleto ácido pede ser realizada, na presença de um aqente de ligação ácido por exemplo, amina terciária (tal como piridina ou dimeti1ani1ina), crivos moleculares, uma. base inorgânica (tal como carbonata de cálcio ou. bicarbonato de sódio) ou um oxirano, o qual liga haleto de hidrogénio libertado na reacção de acilação. 0 oxirano é de preferência um (C, .)-1,2-óxido de alquileno - tal como óxido de etileno ou óxido de propileno. A reacção de acilação usando um haleto ácido pode ser realiozada a uma temperatura variando entre -50°C e +5A‘^:‘C, de preferência -2C'^:'C e +20°C, em meio aqu.oso ou não aquoso tal como água, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimeti1acetamida, dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, 1 ,2-d ic 1 oroeta.no , ou suas misturas. Alternativamente a reacção pode ser realizada numa emulsão instável de solvente não miscívei com a água, especialmente um éster ou cetona, tal como cetona metil. isobuti 1 ica ou acetato de butilo.

□ haleto ácido pode ser preparado fazendo reagir o ácido (III) ou um sal ou um seu derivado reactiovo com um agente de halogenação (por exemplo clorinaçã.D du brominação) aqente tal como pentac1oreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou fosgénio.

Alternativamente, o derivado acilante em N do ácido (III) pode ser um anidrido simétrico ou mixto. Anidridos mixtos apropriados são anidridos com, por exemplo, monoésteres de ácido carbónico, ácido trimetil acético, ácido difenilacético, ácido benzoico, ácido de fósforo (tal como ácidos fosfórico, fosforoso,

BAD ORIGINAL

e fosfínico) ou. ácidos sulfónicos aromáticos ou alifáticos (tais como ácido g-toluensssulfóbnico ou ácido metanessuifónico>»

Quando se utiliza um anidrido simétrico, a reacção pode ser realizada na presença ds 2,a-lutidina como catalisador.

Derivados acilantes em N alternativos de ácido (III> são azida ácida, ou ésteres activados tais como ésteres com 2-mercaptopiridina, cianometanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, halofenois, incluindo pentaclorcfenol, monometoxifeno1, N-hidroxi succinimida, N-hidroxibenzotriazole, ou 8-hidroxiquinolina; ou amidas tais como N-aci1 sacarinas, N-aciItiazolidin-2-tiona ou N-aciIfta 1imidas; ou um iminoester alquilideno prepararia por reacção do ácido (III) com uma oxima.

Outros derivados acilantes em N reactivos do ácido (III) incluem os intermediários reactivos formados por reacção in situ com um agente de condensação tal como uma carbodíimida, por exemplo, N,N -dietil-, dipropilou.

d i i so ρ r o p i 1 c a r boa i i m i d a.,

N,N -di-cic1ohexi1carbodíimida, ou N-etil-N -I3-(dimetilamino)· p ro ρ113 c a r bod i i m i da;

um composta carbonilo apropriado.

por exemplo N,N -carboni1 diimidazo1e ou N,N -carboniIditriazole; um sal de isoxazolinic, por exemplo, N-eti1-5-fenilisoxazolinio—3—sulfonato ou perclorato de N-t—buti1-5-meti1isoxazolinio; ou uma N-alcoxicarboni1 2-alcoxi-1,2-dihidroquinolina, tal como N-etoxicarbonil 2-etoxi-1,2-dihidroqui.no 1 ina. Outros aqentes de condensação incluem ácidos de Lewis (por exemplo BBr, - C,H,); ou um

-· o o agente de condensação de ácido fosfórico tal como dieti1fosfori1cianido. A reacção de condensação é de preferência realizada num meio de reacção orgânico, por exemplo, cloreto de metileno, dimeti1formamida, acetonitrilo, álcool, benzeno, dioxano du tetrahidrofurano.

BAD ORIGINAL &

Um outro método para formar o derivado acilante da N do ácido com a fórmula (III) consiste em tratar o ácido com a fórmula (III; com uma solução ou suspensão pré-formada por adição de um haleto de carbonίI o, de preferencia cloreto ds Dxalilo, ou um haleto de fosforilo tal como oxicloreto de fósforo, a um solvente hidrocarboneto halogenado, de preferencia dic1orometano, contendo uma a.mids terciária de acilo inferior, de pref erência N,N-dimeti1formamida. □ derivado acilante de N do ácido com a fórmula (III) assim derivado pode então ser levado a reagir com um composto com a fórmula (II). A reacção de acilação pode ser realizada convenientemente a de -40*C a. se desejado na presença de um agente de ligação ds ácido tal como piridina. Um catalisador tal como 4-dimeti1aminopiridina pode também ser adicionado facultativamente. Um solvente preferido para a acilação anterior é diclorometano.

Os passos de redução facultativa, a conversão faculta— o T T tive, de R*^- num R diferente, de CO._,R'-' num C0_oR’^_’ diferente e de X num X diferente, e a formação facultativa de um sal, pode ser realizada usando métodos bem conhecidos na técnica da química da cefalosporina e da penicilina.

Por exemplo, guando o grupo X é S, SO, ou SO-,, o qru.po X pode ser convertido num grupo X diferente por métodos de oxidação ou redução bem conhecidos na técnica de síntese de cefalosporina e penicilina, tal como foi descrito, por exemplo, no Requerimento da Patente Europeia Publicação No. O.114.752. Por exemplo, sulfóxidos (em que X é SO> podem ser preparados a partir do sulfureto correspondente ( em que X é S) por oxidação com um agente de oxidação apropriado, por exemplo um nerácido orgânico tal como ácido m~c1orDperbenzoico.

BAD ORIGINAL

L»

Os passes de redução são qeralmente efectuados por processos de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador apropriado ou. de uma su.a combinação.

Mo processo aqui anteriormente desc sos descritos aqui mais abaixo, pode ser grupes de protecção. A desprotecção pode qualquer método conveniente conhecido nesta rito, e nos procesnecessário remover ser realizada por técnica de modo a serem minimizadas reacçSes secundárias. A separação de sub-produtos não desejados pode ser realizada usando métodos normalizados.

Compostos com a fórmula (II) são novos compostos e como tal fazem parte do invento. Compostos com a fórmula (II) podem ser preparados por remoção de F; dos compostos com a fórmula (I) preparados pelo processo descrito aqui mais abaixo.

Num outro processo do invento, compostos com a fórmula (I) podem ser preparados tratando um composto com a fórmula (IV):

CO ₂R³ (IV)

3 em que X, R , R e CO^R são tal CDmo foram aqui anteriormente definidos e a linha tracejada representa uma dupla liqação na

BAD ORIGINAL posição-2 ou -3 do núcleo da cefalosporina, com ilídeo com a fórmula (V);

um composto

P'= R⁴ (V) em que F' é o resíduo de fósforo e R é tal como foi aqui anteriormente definido; e em seguida se necessária ou desejado, realizando um ou mais dos passos que se seguem:

i) remoção de quaisquer grupos protectores;

ii)	conversão	do	grupo	CQ^R-	num grupo CO^.R'-’ diferente:;
iii )	conversão	do	g r u po	R“ num	i grupo R~ diferente;
iv)	conversão	do	grupo	X num	grupo X diferente;

/1

v) redução de um butenolido R num butanolido R**;

vi) redução de uma dupla ligação adjacente a R ;

vii) conversão do produto num sal.

A reacção entre um composto com a fórmula (IV) e um ilídeo de fósforo com a fórmula (V) é uma reacção do tipo Wittig e é realizada tipicamente à temperatura ambiente num solvente inerte tal como dic1orometano.

BAD ORIGINAL Λ □ ilídeo de fósforo com a fórmula (V) é tipicamente um ilídec? de fosfónio (ou fosforano!. Ilídeo de fosfónio apropriados incluem compostos com a fórmula (V) em que P é tri a.l qui 1 f osf orani 1 ideno, por exemplo um resíduo £ fosforani1ideno tal como tri-n-buti1fosforani1ideno, ou um resíduo triari1fosforani1ideno tal como trifeni1fosforani1ideno.

um resíduo trialqui1 —

Podeni também ser incluem compostos contendo exemplo um resíduo di-C fonato, usados reagentes f osf onato. Esteei um resíduo dialqu.i 1 f osf onato , por alqui1fosfonato tal como dietilfosUm ilídeo de fosfónio pode ser preparado in situ pela acção de base, por exemplo hidreto de sódio, sobre o haleto de fosfónio correspondente, por exemplo o brometo de fosfónio correspondente, em dimetiIsulfóxido.

Compostos com a fórmula (V) podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica da química do fósforo.

fórmula (V) di-substituido é

A preparação de a em que !-< ’ é um composto ilídeo de fosfónio com ι lustrada no composto com a fórmula (V) em que F' h é 2,5-dihidro~3-meti1-2-oxofuran-5-i1 o

-di hidro-2-oxofuran-5-ilo monoEsquema I mais abaixo para é trifeni1fosforani1ideno a

ou o

e

BAD ORIGINAL

L

Ph₃P

Br

Ph₃P⁺ / base

Ainda num outro fórmula (I) em que a dupla encontra ausente podem ser processo do invento, compostos com a 4 ligação adjacente a R facultativa se preparados tratando um composto com a fórrnula (VI):

(VI) em que R , definidos,

R^, CQ_,R'“’ e X são tal como foram aqui com um composto com a fórmula (VII):

an teriormen te

BAD ORIGINAL

OSiMe₃ (VII) em que o anel furano é substituído f-acu. 1 tativamente tal como foi 4 aqui anteriormente definido para R na fórmula (I);

e em seguida, se necessário ou desejado realizando um ou. mais dos passos que se seguem:

i) remoção de quaisquer grupos protectores;

ii )	conversão	do	grupo	cd7r-‘	em grupo COnR'*’ diferente;
iii )	conversão	do	grupo	FC num	grupo R diferente;
iv)	conversão	do	grupo	X num	grupo X diferente;

4

v) redução da butenolida R numa butanolida R ;

vi) conversão do produto num sal.

A reacção é realizada tipicamente a uma temperatura baixa, por exemplo -7S*C na presença de trifIuoroacetato de prata suspenso num solvente inerte tal como diclorometano, e sob uma atmosfera inerte por exemplo sob argão. Ver C.W. Jefford, A.W.

BAD ORIGINAL L·

Sledeski and J. Boukouvalas, J. Chem unem · o mm un

1988 ;ó4,

Compostos com a fórmula (VI) podem ser preparados a partir da correspondente derivado 3-o1orometi 1o por tratamento com iodeto de sódio em acetona.Compostos de trimeti1si 1iloxifurano com a fórmula (VII) encontram-se comerciaImente disponíveis ou podem ser preparados por tratamento do correspondente derivado butenolida com trimetilolorosilano na presença de uma base apropriada.

Deve-se notar que no /\ '-cefenis, por exemplo compostos funcionar como intermediários, nas irocesso

invento (IV), podem síntese. Os subsequentes passos de isomerização por métodos bem conhecidos na química das cefalosporinas proporcionarãi invento.

temi do □ presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (Ia) ou um seu. sal ou seu éster hidrolisãvel in vivo farmacêuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições do invento incluem composições com formas adaptadas a utilização oral, tópica ou parentérica e podem ser usados para o tratamento de infecção bacteriana em mamíferos incluindo o ser humano.

Os compostas antibióticos de acordo com o invento podem ser formulados para administração de um qualquer modo conveniente para utilização em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros antibióticos.

BAD ORIGINAL fí

l.

A composição pode ser formulada para administração por qualquer v.ia, tais como a oral, tópica ou parentérica. As composições podem apresentar-se sob a forma. de comprimidos, capsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões parentéricas estéreis.

As formulações tópicas do presente invento podem ser apresentadas sob a forma de, por exemplo, unguentos, cremes ou loções, unguentos para os olhos e gotas para os olhos ou ouvidos, revestimentos impregnados e aerosois, e podem conter aditivos convencionais apropriados tais como preservativos, solventes para auxiliar a penetração da droga e emolientes em unguentos e c remes.

As formulaçSes podem também conter veículos convencionais compatíveis, tais como bases de creme ou de unguento e etanol ou álcool oleilo para loções. Esses veículos podem estar presentes de cerca de 17. até cerca de 9S7. da formulação. Mais usualmente formarão até cerca de 8€’7, da formulação.

Comprimidos e cápsulas para administração oral podem apresentar-se sob uma forma de apresentação de unidade de dosagem, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivini1pirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para fazer comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; agentes de desintegração, por exemplo amida da batata; ou agentes de humidificação aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos» bem conhecidos na. prática farmacêutica, normal.As preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo,,

BAD ORIGINAL

sUS Ρ'-’ίΊ bõSii , iOlUçoes, eitlU 1 â^UOSab OU. ulfcfOiâb, Χ5Γυμ6ί:ί S elixires, ou podem ser apresentados sob a forma de u.m produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, celulose metílica, xarope de glucose, gelatina, celulose hidroxietí1ico, celulose carboxiroetílica, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes de emu. 1 si f icação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exempla óleo de amêndoa, ésteres oleosos tais corno glicerina, propileno glicol, ou. álcool etílico; preservativos, por exemplo ρ-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes de aromatização ou de coloração c on vencionais.

Ds supositórios conterão bases para supositórios convencionais, por exemplo manteiga de cacau ou outro glicerido.

Para administração parentérica, as formas fluidas de unidade de dosagem são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, sendo preferida a água. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração usada, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizada por filtração antes de introdução num recipiente ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, agentes tais como um anestésico local, preservativo e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de ser introduzida no recipiente sendo a água removida sob vácuo. 0 pó liofilizado seco é então selado no recipiente podendo ser fornecido um recipiente acompanhante com água para injecção a fim de reconstituir o líquido antes da

BAD OftlbuivoL t utilização. Suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo exceptuandc o facto do composto ser suspenso no veículo em vez cie ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente de humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição un ifo rme do c om pos to.

As composiçSes podem conter de 0,1’/. em peso, de preferência de 10-60'/. em peso, do material activo,, dependendo do método de administração. Quando as composiçSes compreendem unidades de dosagem, cada unidade conterá de preferência de 50-500 mg do ingrediente activo. A dosagem quando utilizada para adultos variará. de preferência por exemplo 1.500 mg por dia o tratamento de seres humanos entre 100 e 3.000 mg por dia, dependendo da via e da frequência de administração. Essa dosagem corresponde et 1,5 a 50 mg/kg por dia. Apropriadamente a dosagem varia entre 5 e 20 mg/kg por dia.

Mão se verificaram quaisquer efeitos toxicDlógicos quando se administra um composto com a fórmula (Ia) ou um seu éster hidro1isável in vivo farmacêuticamente aceitável, nas doses anteriormente mencionadas.

composto com a fórmula (Ia) pode ser o único agente terapêutico nas composiçSes do invento ou estar em combinação com outros antibióticos ou com um imbidor da p>-1 ac tamase.

Vantajosamente, as composiçSes também compreendem urn composto com a fórmula (VIII) ou um seu sal ou éster farmacêuticamente aceitável.

bniJ uruuiNAL $ (VIII)

em que

A é hidroxilo, hidroxilo substituído, tiol, tiol substituidD, amino, amino, ou mono- ou di-aci1amino substituído por mono- ou di-h.idrocarbilo.

Uma outra composição vantajosa compreende um composto com a fórmula (Ia) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável juntamente com um composto com a. fórmula. (IX) ou um seu sal ou. éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável:

-Z

N so₂ çh₃ ch₂b (ix).

co₂h

BAD ORIGINAL ÇÚ epresenta hidrogénio ou cloro.

Outros inibidores apropriados da β-lactamase incluem ácido όβ-bromopenici1Snico e seus sais s ésteres hidrolisáveis in vivo farmaCéuticamente aceitáveis e ácido όβ-iodopenicilãnico e seus sais e ésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis descritos em, por exemplo, EP-A-0 41Q 76S e EP--A-0 154 132 (ambos Srupo Beecham).

Essas composições deste invento que incluem uma quantidade inibidora de β-lactamase de um inibidor da β-lactamase são formuladas de um modo convencional usando técnicas e processos conhecidos per se nesta técnica.

□ presente invento proporciona um composto com a fórmula (Ia) ou u.m seu sal ou. éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável, para utilização como um agente terapêutiD presente invento proporciona ainda um composto com a fórmula (Ia) ou. um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável, para utilização no tratamento de infecçSes bacterianas.

D presente invento também inclui um método para o tratamento de infecções bacterianas em seres humanos e animais que compreende a administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto antibiótico deste invento com a fórmula (Ia) ou u.m seu éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável.

BAD ORIGiNml

Além disso, o presente invento inclui a utilização de um confposto com a fórmula (Ia) ou de um seu sal ou éster hidrol isável in vivo farmacêuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento de infecçSes bacterianas.

Os compostos antibióticos do presente invento são activos contra uma. ampla gama de organismos incluindo tanto organismos Gram—negativos tais como E. coli como organismos Gram-positivos tais como S. aureus.

Os Exemplos compostos do presente ilustram a actividade resu 1 tados C. I. M.. em (NCTC 10413) e uma que se seguem i. lustram a preparação dos invento e os dados biológicos que se seguem dos compostas da invento sob a forma de relação a uma amostra do organismo E. coli amostra de organismo 3. aureus (S. aureus

Oxford).

Exemplo 1

7β-í2-(2-Aminot iazo 1-4-i 1 )- 2-Z-meto:<i iminoacetamido3-3- (E-2,5—di~ hidro-5-meti. 1 -2-oxof uran-5-i 1 idensmeti I ) cef-3-em-4-carbox i 1 ato de sódio.

(^t? 5- ( E-2,5-d i hidro-3-met i 1 -2-o::of uran-5-i 1 idenemetil ) -7|3

-f eni lacetanidocef ~3-em-4~carbo>;i lato de dif eni 1 metilo.

Método 1

2,5-Dihidro— 5-hid rox. i-3-meti 1-2-oxof urano (6. F‘a.ttenden and B.C.L.. Weedon, J. Chem Soc, (C ) , 1963, 1934) foi convertida rápidamente em brometo de 2,5—dihidro-4-meti1-5-oxofuran—2-i1 o (trifeni1)fosfónio, por meio de tratamento sucessivo com tribrometo de fósforo e trifeni1fosfina (D.W. Kniqht and G. Pattenden,

BAD ORIGINAl

3.Chem.Soc.,Perl·: in Trans. I , 19 / 5 , 635 ) fosfctrano sondert te foi obtido imediatamente antes da utilização dissolvendo o sal fosfónio em água e ajustando o pH para ca 7, com hidróxido de sódio aquoso. 0 fosforano precipitado, amarelo foi filtrado, lavado e seco. 3-Formi 1-7β-τ ern 1 aceta.mido-cef-3-em-4-carbox i 1 ato de difenilmetilo (0,629 g), (Patente Britânica No. 1.342.241, 1974) em diclorometano seco (10 mis) foi tratado com o fosforano (W,44 g) à temperatura ambiente durante ca de 30 minutos. A análise por cromatofrafia de placa delgada revelou a conversão num produto mais polar. A mistura da reacção foi concentrada e purificada por cromatografia luminosa sobre gel de sílica, fazendo—se a eluição com 40, 5Θ e 603 de acetato de eti1o/hexano. 0 composto do título foi cristalizado por trituração com metanol, (0,0138 g, 197.), ρ. f „ 193-197'^:'C (decomp.), acetato de etilo/hexano). (Encontrados: C, 68,97; K, 4,95; N, 4,853.

requere C, 63,90; H, 4,76; N, 4,733);

1680, 1490

1735 (ressalto), 1765, 1720.

1,90 (3H, d, J0.7Hz), 3,43 niuax (CH_C1^,) 3400 -1 ”

1365 cm (2H, ABq, 317.7Hz) ^C34^H23^N2°6^S (w) , 6Ή (CDCl,) (2H, ABq,

316.0Hz), 5,01 (1H, d, 34.9Hz), 5,89 (1H, dd, 34,9, 9,0Hz), 6,31 (1H, d, 39.0Hz), 6,⁽ ,94 (1H, s), 7,03 (1H, br.s), e 7,35 (15H, m); [espectro di +ve (3N0BA, Ma )

MMa

6151.

Método 2

Dissolveu-se hidreto de sódio (0,094 q) em dimetil sulfóxido seco quente (10 mis), sob argão, para dar origem a uma solução cinzenta/verde transparente. Á temperatura ambiente esta foi tratada com uma solução de brometo de 2,5—dihidro-4-meti1-5-oxofuran-2-i1(trifeni1)fosfónio (1,72 g) em dimetil sulfóxido (5 mis) para dar origem a uma suspensão amarela de fosforano gerada in situ. Após 30 minutos, adieionou—se uma solução de 3—formil— -7D-feni1acetamido-cef-3-em-4-carboxi1ato de difeni1 meti 1 o (2 g)

BAD QRIGinhl.

ent dime til sul fóxido (b mis). A reacção foi monitorizada por análise com cromatograf ia de placa, delgada, até todo o aldeido ter sido consumido, o a 75 minutos. A mistura da reacção foi vertida, para uma mistura de ácido clorídrico 5M (100 mis) e acetato de etilo <10õ mis). A fase orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico dil., água. e solução· salina. Depois de secagem e remoção do solvente dissolveu-se uma goma castanha em metanol (5 mis) que foi deixada durante a noite refrigerada. D composto do títu 1 o foi removido por filtração, lavagem com um pouco de metanol, éter, sendo então seco·, (0,605 g, 26%).

(b) 7 p-Amino-5-(E-2,5-dihidro-5-meti1-2-oxofuran-5-i1idenemeti1)ccí-5-em—4-carboxi1 ato de difeni1meti1o.

3-(E-2,5-d i hidro-3-meti1-2-oxo-5-i1idene- meti 1-7R-feni1acetamidocef-3-em-4-carboxi1 ato de difeniimetilo (0,49 g) em diclorometano (10 mis), arrefecido até -20-‘C sob argão foi tratado com N-metilmorfolino (0,184 g, 0,2 mis) e com pentacloreto fosforoso moido finamente (0,224 g, ressubiimado a 100°C e a 0,1 mm Hg), durante 30 minutos. Análise por I.V. revelou muito pouco material de partida. Adicionou-se rápidamente metanol (seco, 5 mis) numa porção e a. reacção foi deixada aquecer desde -20'^:'C até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi. então adicionada água. 0 diclorometano foi removido in vacu.o e substituído com acetato de etilo. 0 pH foi ajustado para 3 com hidrogencarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa, foi posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com água e solução salina, secas e concentradas. 0 produto foi obtido por cromatografia luminosa

fazendo-se a eluição	com acetato	de etilo, sob a	forma	de um
sólida amarelo claro (	0,127 g, 32%	) , n i umax ( CH ^,C 1 o )	3400	( v . W ) ,
1780 (ressalto), 1760,	1720, 1610	, 1560 (w), 1490	(w) ,	1380 e
1360c η-1; 8H (CDC1,)	1,88 (3H,	d, 30.4Hz), 3,54	(2H	, ABq,

BAD ORICujvs-v

J17.6Hz>, 4,84 (IH, d, 35.1Hz), s), 7,00 (IH, s), 7,00 (IH, s), m) ; [espectro de massa:

5,03 (IH, d, 35.1Hz), 6,43 (IH, 7,04 (IH, d, JO.SHz), 7,32 (Í0H, ião +ve (3MQBA, Na/) MNa/, 4973 β-[2-(2~Aminotiazo1-4-i1)-2-Z-metoxiiminoacetamidol-3-(E-2,5-d ihidro-3-meti 1 -2-oxof u.ran-5-i 1 idenemetil )cef-3—em-4-carbo:·; i 1 a to de d i fen i 1 me t ilo.

-50°(J e tratado por sau lado com diisopropi 1 eti 1 amina (0,035 g

Ácido 2-(2-Aminotiazol-4-i 1 )-2~Z_-metoxi iminoacético (0,042 q) em DMF seco (1-2 mis) sob argão, foi arrefecido ate 531.1.

0,047 mis) e cloreto de metartessu.lf oni lo (0,031 g; 0,021 mis) durante 1 hora. Uma solução de 7p-amino-3-(E-2,5-dihidro-3-meti1-2-oxofuran-5-i1idenemeti1)cef- 3-em-4-ca.rboxi 1 ato de difenilmetilo (0,108 g) em diclorometano seco (2 mis), com trietilamina (0,023 g; 0,032 mis) foi adicionada ao intermediário activado a “50*C sendo então deixada aquecer até á temperatura ambienbte. A análise com cromatografia de placa A mistura da reacção foi com água e solução salina, a 1 ílica para dar origem ao sólido amarelo, (0,093 g , solução monitorizada por delgada revelou apenas um produto diluída com diclorometano e lavada Após secagem e remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia luminoosa sobre gel de composto do título sob a forma de um 65%) ; niumax (CH_,81_,) 3650 (vw), 3470 (vw), 3400 (w) 1780 (ressalto), 1760, 1720, 1680 (ressalto), 1675, 1600, 1520 (br) e 1356 cmr-1. £|_| ç i ) 1 , 38 (3H, s ) , 3,56 (2H, ABq , 017.8Hz), (3H, 8), 5,18 (IH, d, J4„9Hz), 5,46 (2H, br.s), 6,10 (IH

34,9, 8,9Hz), 6,50 <lH,s), 6,82 (IH, s), 6,98 (IH, s), 7,03 br,5), 7,33 (10H ião +ve (3N0BA) MH', 6531

4,07 dd , (IH, iti) e 7,36 (IH, d, 38.9Hz); [espectro de massa: ,+

BAD ORIlanv»!.

;—Z - iTi e t ο .χ i. i m i π o a c e t a iTi i d o □ 1 - 3 — ( E i 1 i denemet il)cef-5-em-4-carbo(d) τη_r , / i-L 1Hosinatiazí i-i 1 > · i-dihid ro-3-met i 1-2-o::of ura<

713-12- ( 2-aminoti azol-4-i 1 ) -2-Zr-metox i iminoacetamido1-3-( E—2,5—d ihidra-3—meti 1 —2—oxofuran-5—iIidenemetil)cef-3—em—4—carboxilato de di fen i Imeti lo (0,09 q) em ácido trif lucro-acético (2 mis) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 solvente foi removido in vaclíp e a qoma residual foi triturada com éter. □ sólit íoi. dissolvida em carbonato de sódio e hidrogénio saturado e c romatograf ado em KF'20SS fazendo—se a eluição com porções de 222 mis de de THF/água a O,2 e 47.. As fracções contendo o produto tal como foi monitorizado por cromatografia líquida de elevada performance foram combinadas, concentradas e secas por congelação. D composto do título foi obtido sob a forma de uma espuma amarela, (0,035 g; 437.); lambdamax (H_r,Q) 362 (€21740), e 230nm (E15110); niumax (KBr) 1741 (br), 1679, 1Ó10,

1523 e 1337cm h Ó'H <D„0> 1,95 (3H,s) (2H, ABq

317.1Hz )

3,,97 (3H, s),

J4.8HZ) d, J4.8Hz), 6,56 (1H, br, s), 6,97 (lH,s) e 7,56 (1H, br,s); [espectro de massa: ião +ve ( tiog 1 icero 1 > MH⁺C514) , MNa.⁺, 5361.

Exemplo 2

7β-Ε2- (2-Aminotia.zol-4-i 1 ) -2-Z-metoxi iminoacetamidoi-3-Ç (5KS )-2,5-di h i d r o - 2 - o x o f u r an - 5 -i Imet i 1 1 cef-3-em-4-ca rboxilato de sódio.

( a ) 3— C ( 5RS ) — 2,5—d i hid rc·-—2-oxof uran —5—i 1 met i 1 1—7(1—fen i I a.cetami — docef- 3-em-4-carboxi1 ato de difeniImetiio.

7(l-f eni lacetamidocef-3-em—4-carboxi lato de acetona pura (20 mis) e iodeto de sódio à temperatura ambiente durante 2 horas. A através de celite e a acetona foi

3-Clorometi 1d i. f en i. 1 me t i 1 o (1 g ) em (0,31 g) foram agitados solução foi filtrada

BAD ORIGINAL

, U resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado sucessivamente com água, tiossulfato de sódio aquoso e solução salina. Após secagem e remoção do solvente obteve-se o composta de iodo, suficientemente puro, sob a forma de uma espuma amarelo claro. Uma solução de 3-iodometi1-7β—feni1-acetamidocef-3-em-4-carboxi1 ato de difeniImetilo (1 g) e 2-trimeti1 si 1oxifurano (0,25 g; ©,264 mis) em diclorometano (5 mis), foi adicionada a uma. suspensão de trifluoroacetato da prata (0,354 g) em diclorometano (5 mis) a -7S^:'C, sob arqão. A mistura. da reacção foi evaporada in vácuo deixada aquecer, então lavada com solução foi seca

1en tamente, até ácido clorídrico e concentrada até cromatografia luminosa sobre gel de de eti1o/hexano proporcionou o comp á temperatura ambiente sendo diluído e solução salina. A se obter um volume pequeno. A sílica com 5©,6©7 de acetato esto do título sob a forma de uma goma amarela, a qual solidificou por trituração com éter, (0,247 g, 277); KBrmax(KBr) 33©7 (br), 1774 (ressalto), 1719,

1662, 16©1 i:

principal 2,©9 (IH, dd , 13,7Hz), 3,52 (2H, ABq,

1452, e 1374cm SH (CDC1_)isómero

39,3, 13,7Hz), 3,16 (IH, dd , J2,6,

J9.7HZ), 3,65 (2H, s), 4,94 (IH, d.

J4.9Hz), 5,21 (IH, m), 5,39 <1H,

34,9, 9,©Hz), 6,©5 (IH,

1,6, ,7Hz), 6,15 (IH, d, 39,0Hz), 6,66 (lH,s), 7,21 (IH,

31,3, 5,7Hz) ,32 (15H, m); isómera secundário intei- alia (IH, dd, 37,3H, 13,9Hz), 3,67 (2H, s), 4,96 (IH, d, 34,6Hz), d d , dd , 1,7© >,©4 (IH, m) , 6,1.4 (J.H, d, 39,©Hz), e 6,37 (IH, s); Cespectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na )NMa. , 6©33 .

( b ) 7β—Amino—5— C ( SES ) — 2', 5—di hidro—2-oxofuran—5— i Imeti I lcef-3—em—

-4-carboxi lato de dif en i 1 meti. 1 o .

3-E (SES ) -2,5-di hidro—2-oxof ura.n-5-i 1 meti 1 l-7f!-f eni 1 ace— tamidocef- 3-em-4—carboxi1 ato de difeniImetilo (©,23 g) em diclorometano seco (5 mis) sob arqão, foi arrefecido até -2©-'C e tratada com N-metiImorfalino (©,©83 g; ©,©96 mis) seguido por

BAD ORIGINAL pentac: loreto de fósforo finamente pulverizada. Após ca de 45 minutos análise i.v, não revelou qualquer material de partida. Adioionou-se rápidamente metanol seco (5 mis) e a mistura da reacção foi deixada, aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então áqua (5 m Is 5 , dei xar.do-se então à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. D diclorometano foi removido in vacuo, o pH foi ajustado para 3 e extraído com porçSes de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água, solução salina e seguida. A remoção do solvente deu origem a uma goma revelando a cromatografia de placa delgada um produto

Purificação por cromatograf ia luminosa em gel de sílica. proporcionou o composto do título sob a forma de uma espuma amarelo claro (ΰ,ΟΡό g, 527.); n iumax (CH-,C 1-,) 3400 (v.w), 1770 (br), 1720 e lól0cm 1; SH (CDC1_) isómero principal 2,26 (IH, dd, J9,3, 13,3Hz), 3,09 (ÍH, dd, ,13,0, 13,8Hz), 3,57 (2H, ABq, J13,5Hz),

4,79 <1H, d, J4,7Hz), 4,93 C1H, d, J4,7Hz), 5,22 (IH, m), 6,03 secos em castanha, principal.

(IH, dd, ,11 η 1 L-/

Hz ) ó,91 (IH, s), 7,i:

(IH, br.d, J5,ÓHz)

7,35 (15H, m); isómero secundário inter a 1 ia 2,67 ( IH, dd , ,17,5, (IH, m>, 4,97 (IH, d, J4,SHz) e ó,93

4[espectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na , 4351.

(c) 7 β-E2-(2-Aminot iazoi-4-i1)-2-2-metoxi iminoacetamidol-3-[ ( 5RS ) -2,5-dihidrο-2-οxofuran-5-i 1 meti 1 3cef-5-eiri-4-carhox i 1 ato de difenilmetilo.

Λί_ 1 du

2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-me toxiiminoacético (0,035 g) foi reagido com cloreto de metanessuIfoni1 o (0,025 g, 0,017 mis) e diisopropiletilamina (0,029 q, 0,038 mis), em DMF (0,5 mis) tal como foi descrito no Exemplo í (c) ., Isto foi acoplado com 7[?>-amino-3-[ í 5RS >-2,5-dihidro-2-oxof uran-5-i lmet i 1 1 cef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (0,085 g) em diclorometano (1,5 mis). Após o mesmo processo de manipulação o produto crú foi

BAD ORIGINAL tf

ρ U r i ί i C 3. d α p OI' omatog raf i uminos

dar oriqem ao composto do título sob a
claro, (0,096 g	, 827); niuma	x 3460 (w)
1610 (ressa1 to)	, 1600, 1520	e 1370cm
39,0, 13,7Hz),	3,13 (IH,	dd, 31,9,
320,6Hz), 4,09	(3H, s), 5,07	( 1H , d ,
(3H, br.s, perm	. ) , 6,04 (2H,	m), 6,90
(IH, dd, 31,3,	5,SHz), 7,48	(10H, m)
alia 2,73 (IH,	dd, 37,4, 14	,0Hz), 4,
6,86 (IH, s) e	6,91 (1H, s);	E espectro

Na⁺) MNa⁺, 6683.

forma de , 1760 (v.

; óH (CDC1

13,7Hz), J4,9Hz) 5, ( 1H, s) , 6 , isómero ( 3H, s) de massa:

d e sílica p ara um sólido amarelo

b r), 172	íí ·-· ?	1 Cl 60 ,
\ ·—1 '-S -τ t , X-J-	( 1H,	d d
3,61 (	2H,	ABq,
24 (1H,	m) ,	5,37
,94 (IH,	S> '	7,19
secundár	io	inter
, 4,66	( IH,	m) ,

ião +ve (3NDBA, ( d ) 7β-E2- (2-Aminotiazo1 -4-i I ) -2-Z-metox.i iminoacetamido 3 -3-E(5R5)-2,5-dihidrQ-2-oxofuran-5-i1metil3cef-5~em-4-carbo::i1 ato de sódio.

7β- E 2- ( 2-ami notiazo1-4-i 1 ) -2-Z-metox i iminoacetamido3-3-E(5RS)-2,5-d ihidro-2-oxofuran-5-i1 meti13cef-3-em-4-carbox i1 ato de d i fen i 1 meti 1 o (0,086 q) foi desprotegido' e purificado tal como foi descrito no Exemplo l(d). 0 comgosto do títη 1 o foi obtido sob a forma de uma espuma branca. (0,02 q, 307); niumax (KBr) 1750 (br), 1663, 1601 (v,br), 1532, 1453 e 1365cm^-1; 6Ή (D_o0) 2,78 (IH, dd, 34,3, 14,5Hz), 2,95 (IH, dd, 37,6, 14,5Hz), 3,48 (2H,

ABq , 317,6Hz), 3,6’ 5 (3H, s) , 5,16 ( 1H, dd, 34,8Hz), 5,45 ( 1H, m) , 5,73 (IH, d, 34,8Hz), 6,17 (IH, d, 31,8, 5,8Hz), 7,00 (IH, s) e 7,70 (IH, dd , Jl,3, 5,8Hz); isómero secundário inter alia 2,58 (IH, dd, 37,0, 14,4Hz), 5,36 (IH, m), 6,99 (IH, s) e 7,74 (IH, d,

35,8Hz); [espectro de massa: ião +ve (tiog1icero1) MH⁺, 502,

MN a*, 524 3.

BAD ORIGINAL

E'xem ο 1 o

2-Amiriotia

Ί-4-ii )-Z-Z-me-í . íininoacetamido J

-d ihidro—3—meti 1-2-axofuran·

-i1idenemeti1) cef-3-em-4-carbaxilato de pivaioi1oximetilo.

Brometo de pivaioi1oximetilo (0,055 q) em acetona (1 ml) foi tratado com iodeto de sódio seco à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 solvente foi então removido in vacuo. Adicionou-se ao resídu.o uma solução de 7|ϊ-C2-( 2-aminot iazo 1-4-i 1 5 -2-Z-meto:·:i iminoacetamido3 -3- ( E-2,5-d i hidro-3-met i 1 -2-oxofuran-5-i1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxilato de sódio (0,145 g) em DMF seca (3 mis),. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, sendo então diluida com acetato de etilo, lavada com água e solução salina, seca e evaporada. 0 resíduo crú foi submetida a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a elu.ição com acetato de etilo/hexano a 607. para, proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido amorfo amarelo; (0,096 q, 567.); lambdama.x (EtOH) 360 (€25254), e 234 nm (18100); niumax (CH_,C1„.) 3450 (w), 1Ó00, 1520 e 1365cm^_1; «Ή (CDC1₇) 3,68 <2H, ABq, J17.5Hz), 4,08 (3H, (IH, br.s, perm), 5,37 (2H, ABq,

3300 (w, br), 1760 (br), 1680,

1,24 (9Ή, s), 2,08 (3H, s),

s), 5,19 (IH, d, J5.=Hz), 5,44

J5,5Hz), (IH, dd (3,9Hz; com D₇D colapsa para d, J4,9Hz), 6,81 (IH, s), 6,85 (IH, s), 7,28 (IH, s), e 7,72 (IH, d, J8,9Hz, perm); Eespectro de massa: ião +ve (tioq1icerol) MH⁺ 6063.

bad original â.

-4)9.)Exemplo 4

;etoxi iminoacstamido3-3—1('

5—d .1 hid rQ-2-Qxofurari-5-i 1 meti 1 3cef-3-em-4-carbax i 1 ato de pi va 1 oiloximeti1 o.

D composto do titulo foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 3, usando brometo de pivaloiloximeti 1ο (Θ,051 g) em acetona (1 ml), iodeto de sódio (0,039 g) e 7R-C2-(2-aminotia.zol-4-i. 1 ) -2-Z-metoxi. iminoacetamido 1 -3-C (5RS ) -2,5-d i hidro-2-oxofuran~5~iImeti1Jcef-3~em~4-csrboxi1 a to de sódio (0,13 g) em DMF (2 mis) .

Após purificação por cromatografia luminosa em gel de sílica, o produto foi obtido sob a forma de um sólido amorfo incolor, (0,055 g, 367.); niu.max (CH^Cl-,) 3450 (w), 3400 (w, br), 1750 (v.br), 16S0, 1600, 1520 e 1365cm^_1; 6Ή (CDC1.,) isómero principal 1,24 (9H, s), 2,18 (1H, dd, J9,5, 13,6Hz), 3,23 (IH, dd, J2,4, 13,7Hz), 3,66 (2H, ABq, J18,9Hz), 4,07 (3H, s), 5,08 (1H, d, J4,7Hz), 5,34 (1H, m), 5,43 (2H, br.s), 5,91 (2H, ABq, J5,8Hz>, 6,03 (IH, dd, J4,7, 3,8Hz), 6,19 (IH, dd, Jl,9, 5,7Hz),

6,87 (IH, s), 7,:

(IH, d, J9,0Hz), e 7,59 (IH, dd, Jl,:

i, 8Hz ) ;

isómero secundário inter (1H, dd, J 6 , S, 13,9 H z ) , (2H, ABq, J18,6Hz), 4,06 (3H, s>, 5,61 (IH, d, J3,9Hz), 5,47 (IH, s), 5,84 (2H, s), 6,15 (IH, dd, Jl,9, 5,7Hz), e 6,85 (IH, s).

BAD ORiGííval

Exemplo 5

7R- C2- (2-Amir<otiazol-4-i 1 ') -2-Z-metoxi iminoacetamido1-3- (ó-ftalidi1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxi1 ato de sódio.

(a) 7 β-FeniIacetamido-3-(E-f ta.1id i1idenemeti1)cef-3-em—4-c arboxilato de difenilmetilo

Brometo de trif eni 1 ( f tal idi 1 ) f osf ónic· (2,22 g), (D.W. Knight and G. Pattenden, J .Chern.Soc . , Perkin Trans.I, 1975, 635) e 3-formi l~7fl-feni 1acetamidocef-3-em-4-carboxi lato de difenilmetilo (2 g) foram dissolvidos em dic1orometano (60 mis). Adicionou-se a esta solução carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturada (20 mis) e a mistura foi. agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Após 5 minutos, a analise por cromatografia de placa delgada revelou que se tinha consumido todo o material de partida. A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico diluido, solução salina e seca. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de

Silica, fazendo-se a eluição composto do título puro foi

a m a r t; 1 a,	( 1 g ,
1680 (w ) ,	14 9'0
J18,5H z),	3,69
dd, J4,9,	B,9H
7,1-7,5 (16H, ,
de massa:	ião

417.) , niumax (w) e 1365 (2H, ABq, 16, ), 6,14 (IH, ), 7,58 (2H, ve (3-N0E<A, com acetato de etilo/hexano a 507.. 0 obtido sob a forma de uma espuma

(CHr.Clo) 3400 (vW)	, 1/óu,	1720 (w),
-T
(w) cm ; SH (CDC1	y 3,50	<2H, ABq,
2Hz ) , 5,32 (IH, d.	J4,9Hz),	5,97 (IH,
d, 9Hz ) , 6,36 (IH,	s), 6,85	(IH, s),
m> , e 7,87 (IH, d, Na.+ ) MNa+, 6511.	J6,7Hz);	C espectro

bad ©riginal ( b ) 7β—Amino—5— ( E—f ta I idi 1 idenemeti 1 ) cef-3-em-4-carboi 1 ato de d:i. fen i .1 meti 1 o

7β-ίeni1 acetamido-3-CE-ftalidi1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxi1 ato de difeni1 meti 1 o (1,3 g), dissolvido em diclorometano (10 mis) foi arrefecido até -20'^:'C sob argão. Adicionou-se então N-meti1 morfo1ino (0,5 ml) seguindo-se uma solução de pentacloreto de fósforo (0,561 q) em diclorometano (15 mis). Após ca 30 minutos, análise por i.v. não revelou qualquer material de partida. Metanol seco (10 mis) foi adicionado numa porção muito rápidamente, e a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água (20 mis) e a mistura foi. agitada vigorosamente durante 20-3Õ minutos. Depois de lavagem e secagem da fase orgânica, o produto crú foi purificado por cromatografia luminosa, fazendo-se a eluição com 70 e 807. de acetato de etilo/hexano. D composto dc· título foi obtido sob a forma de um sólido amarelo claro, (0,563 g, 537.), niumax (CH₇C1₇) 1780(s), 1720, 1600 (w,br), 1560 e 1210cm^_1; 6Ή ÍCDCU) 3,56 (2H, ABq, J18,7Hz), 4,93 (IH, d, J5,lHz), 5,10 (IH, d,

J5,lHz), 6,39(IH, s), ó,BS (IH, s), 7,21 (1CH, m), 7,46-7,08 (3H, m), e 7,87 (IH, d, J7,6Hz); [espectro de massa: ião +ve (3-MOBA, Na⁺, 5321.

Lir\u v»niaii\IHl_

c ) 7β-Ε 2- ( 2-ftminotiazo 1-4-i1 ) -2— f t a 1 id i 1 i deneaigt i 1 ) cef—3—em—4—car bo me tox iifliirioacetamida 3 -3 lato de difeniImetilo

CEAcido 2-(2-Aminotiazo1-4-i1)-2-Z-metox i iminoacético (0,018 g) em DMF seca (2 mis) sob arção foi arrefecido até -50^C’C e tratado sucessivamente com diisopropiletilamina (0,091 mis) e cloreto de metanessulfonilo (0,04 mis) durante 1 hora. Uma solução de 7F>-amino-3— (E-f ta 1 id i 1 idenemeti 1 ) cef -3~em-4-carboxi 1 ato de difeniImetilo (0,222 g) em dic1orometano (3 mis) e piridina (0,035 mis) foi adicionada ao intermediário activado a -5V''C sendo então a solução deixada aquecer lentamente até á temperatura ambiente, A solução foi diluída com diclorometano e lavada com água e solução salina, sendo então seca. Após remoção do solvente, o produto crú foi purificado por cromatograΐia luminosa sobre gel de sílica, fazendo-se a composto do título foi obtido amarelo, (0,051 q, 177.), niuma;

eluiçã.o com acetato de etilo. 0 sob a forma de um sólido amorfa : (CH_OC1_O) 1780 (s), 1720 <w), 1Ó80

ABq ,

J13,ÓHz), 4,09 (3H, ( 1H, perm.), ó,20 (1H„ dd, 34,9, S,9Hz;

d, J4,9Hz), 5,43 (2H, br :olapsa para d em agitação em

D.,,0, J4,9Hz), 6,42 (l.H, s), ó,83 (1H, s) (10H, m), 7,4-7,ó (3H, m), 7,36 (1H, m) e

J8,9 Hz perm.); [espectro de massa: ião +ve (3-NOBA, Na ) MNa , 7183.

(d)

7(3- C 2- ( 2-Aminot i azol -4-i 1 ) -2-Z-metoxi imi noacetamido 3-3- ( E-ftalidi1idenemetil)ce f-3-em-4-carbo x i1a to [3-[2- (2-ami no ti az cl-4-i 1 )—2-Z-metox i iminoacetamidol—3-(E-ftalidi1idenemeti 1)cef-3-em-4-carbox ilato de difen iImetilo (0,28ó q) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 mis) à temperatura ambiente. Após 5 minutos o ácido trifluoroacético foi removido in vácuo, substituído com tolueno, e re-evaporado. D resíduo foi triturado com éter para dar origem ao ácido crú sob a

BAD ORIGINAL

4tí forma de um sólido amarela amorfo. Este foi dissolvido em carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado, filtrado, e cromato— grafado sobre HP20SS fazendo-se a elu.ição oom porções de I00 ml de 0,2,4,6,8 e 107. de THF/áqu.a. As fracções contendo o produto, monitorizadas por cromatografia líquida de elevada performance, foram combinadas, concentradas e secas por congelação. D composto do título foi obtido sob a forma de um sólido amorfo amarelo, (0,119 g, 557.), 1 ambdamax (Η^,Ο) (€12570), e 212nm (€27685); niumax (KBr) 1761, 1669, 1609, 1527 e 1392cm S £H (d -DMSO) 3,96

O (3H, s), 5,23 (1H, d, J4,9Hz), 5,70 (1H, dd, J4,9, 3,1Hz), colapsa para um d com agitação em D_o0, J4,9Hz), 6,75 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,26 (1H, br.s, perm.), 7,64 (1H, m), 7,81 (2H, m), 7,92 (1H, d, J7,7Hz) e 9,65 (1H, d, J9,lHz, perm.); [espectro de massa: ião +ve (tiog1icerol) , 550, MMa⁺, 5723.

Exemplo 6

T.-C2

Amino t iazo 1 -4-i 1 ) -2-Z-me to ;< 1 i m i noac etam i d o 3

-2,5-dihid ro—4—meti 1 -2—oxo-3 - · fenil furan-5-i lide n eme ti 1 ) cef-3-ent—4-ca r bo~ j; i 1 a t o d e s 6 d 1 o ( ^a '> 5—Bromo-2,5—dihidro—4—meti 1 -2— oxo—3-f eni. 1 fu rano

2,5-DihidrD-4-meti 1-2—οχο-3-f eni. 1 f urano , (Patente cíds E.U.A. No. 3.622.569), (3,5 g) em tetracloreto de carbono (50 mis) e N-bromosuccinimida (3,85 g) foram aquecidos sob refluxo na presença cie 2,2 -azobisisobut i roni. tri 1 o (AIBN) (quantidade cat.) e uma lampada 150W. Após 1 hora formou—se uma solu.ção amarelo claro acompanhada pela presença de succinimida. A análise por cromatografia de placa delqada revelou uma mistura de produtos. Após filtração, e remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 107. de acetato de eti1o/hexano. 0 composto do título

BAD ORIGINAL &

foi obtido sob a forma de um óleo amarelo <Encontrados; Μ⁺, 251.9302. H^O^.Br niumax 1730 (s) e 1650 íwicm ^L; ·5Ή (CuCl (IH, s) e 7,45 <5H, m).

squ

M, 251.9 (3H, s),

6,30 ( b ) Brometo de 2,5-Di hidro-4-meti 1 —2-o;;o-5-f eni I furan-5-i 1 - trif eni 1. f osf ónio

5-Bromo-2,5-d i hi d rof uran-4-met i 1 -2-o;-: o-3-f en i 1 f urano (3,46 g) e trifeni1fosfina (4,14 g) em benzeno (50 mis), foram aquecidos sob refluxo durante a noite. □ sal incolor foi separado por filtração, lavado com benzeno, e em seguida com éter (2 porções), e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco, (6,13 g, 357), p.f. 214-217-'C (decomp), acetonítrilo/acetato de etilo. (Encontrados: C, 67,21; H, 4,61; Br, 15,657. requere C, 67,53; H, 4,69; Br,

15,517); niumax(CH > 1775 (s)cm^_1; 5Ή (CDC1₇) 2,14 (3H, d,

J4Hz), 7,1-3,5 (20H, m) e 9,75 (IH, d, J7Hz); [espectro de massa: ião + ve (tioglicerol) MH⁺, 4353.

( c ) 3- (E-2,5-dihidro-4~meti l-2-o::o-5~f eni 1 furan-5-i 1 idenemeti 1 ) -7f)-f eni 1 aç e tamidocef-3-em-4-c ar bo::i 1 ato de difeni 1 meti 1 o

Brometo de 2,5-di hidro--4-meti 1-2-oxo-3-f eni 1 f uran-5-i1trifeni1fosfónio (2,21 g) e 3-formil-7p-feni1acetamidocef-3-em-4-carbo::i lato de dif eni Imeti lo (2 q) em cíic lorometano (30 mis) e carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado (30 mlsd) foram agitados vigorosamente à temperatura ambiente durante ca 20 minutos. A análise por cromatografia de placa delgada revelou que se tinha consumida todo o material de partida. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico diluído, solução salina sendo então seca. Após remoção do solvente, o resíduo foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a

BAD ORIGINAL eluição com 407 de acetato

etilo/hexano. Após trituri cani éter, obteve-se o c o m ρ o s t o d o t í t u 1 o sob a forma de u.m composta cristalina amarelo clara, (€),643 ídecofflp.) acetato de etilo/hexano.

g , 257 5 , p.f. 180-183 '33 (Encontrados: C, 71,93; H,

5,10; M, 4,17; S, 4,547. C. -. ,3 requere C, 71,84; H, 4,82;

A. O

N, 4,19; S, 4,797); niumax (CH^.CU,) 1785, 1760, 1715, 1630, 1490 e 1365cm^_1; SH (CDC1_.) 1,93 (3H,s), 3,44 (2H, ABq, 316,7Hz), 3,67 (2H, ABq, 316,1Hz), 5,02 (1H, d, J4,9Hz), 5,93 (1H, dd.

3,9Hz), 6,03 <1H, d, 33,9Hz),

7,1-7,5 (2=H, m);Cespectro de masst 6911 .

s) , ião +ve (3-NOBA, Na⁺)

34,9, S ) E? MMa⁺ „

7β-Amino-5-(£-2

-dihidro-4-meti1

-οχο-3-feni1furan-5-i1idenemeti 1 ) cef-3-em-4-carboxi 1 ato de difeni l.meti lo

3- ( E-2,5-dihidro-4-meti 1 -2-o::o-3—f eni 1 furan-5-i 1 idenemeti 1 ) -7B~f erti 1 acetamidocef-3-eni-4-carboxi lato de dif eni 1 meti 1 o (0,6 g) em diclorometano (5 mis) sob argão, foi arrefecido até -20-‘C. Adicionou-se N-meti 1 mor fo 1 mo (0,217 mis), seguindo-se uma solução de pentacloreto de fósforo (0,253 g) em diclorometano (6,075 mis). A solução foi mantida a -20'^:'C durante 30-40 minutos,.

A análise por revelou qualquer material de partida mis), numa presente. Adicionou.-se rápidamente metanol seco (5 porção. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 3€> minutos. Adicionou-se eritão água (10 mis) e a solução foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. A solução salina sendo orgânica foi separada, lavada com seca. Após remoção do solvente o fase então resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica, fazendo—se a eluição com 707 de acetato cie etilo/hexano. □ composto do título foi obtido sob a forma de uma espuma amarela, (0,453 g, 927), niumax (CH^Cl^,) 1780 (ressalto), 1760, 1720(w) e 1615(vw)cm SH (CDCI-,) 2,06 (3H, s>, 3,47 (2H, ABq, 318,6Hz), 4,87 (1H, d.

BAD ORIGINAL

J 3,1Η ζ ) , 3 , uu ( 1Η , d , J 3,1Η ζ ) , 6 , 3.. 7,1-7,5 (15Η, m); Cespectro de massa:

ι. 1 ι-ι.

7,00 (IH, s) ião +ve (3-NuBA, Na⁺) MNa⁺, ( Kè ) /β-C 2- (2-Aminotiazo 1 -4-i 1 ) -2-2-metoxiiminoacetamido3-3- (E-2,5~dihidro-4~meti 1 -2-oxo-3-f en i 1 furan~5~i 1 idenemeti 1 ) cef-3-em·

-4-car box i 1 ato de difenilmeti1 o

Acido 2 - (2-Aminotiazol-4-i1)-2-Z-metoxi iminoacético (0,14 g) em DMF seca (2 mis), sob argão foi arrefecido até -50'-C. A isto adicionou-se diisopropiIetilamina (0,158 mis) e em seguida cloreto de metanessulfonilo (0,07 mis). A solução foi mantida a —50^,;’C durante 1 hora, adicionando—se então rápidamente, gota a gota, uma solução de 7R-amino-3~ (E-2,5-dihidro-4-meti l-2-oxo-3-f eni 1 furan-5-i 1 idenemeti 1 ) cef -3-em-4-car box i 1 ato de d i f eni lmeti lo (0,416 g) e piridina (0,061 mis) em diclorometano (4 mis). A mistura da reacção foi deixada aquecer lentamente até á temperahora. A solução foi diluída com , solução salina e foi então seca.

tura ambiente, durante o a 1 diclorometano e lavada com áqu h remi cio solvente e 'uma toq ra' . Limin os<

sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com 707. de acetato de eti 1 o/hexano, deu origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela (0,0408 g, 737.) , niumax (CH^Cl^) 3450 (v.w), 3350 (v.br),

1780

(3H, s) ,17 (IH, d, 35,0Hz), 5,41 (2H, s, perm.), 6,13 (IH, dd.

J5,0, 3,9Hz, colapsa até um d por agitação em D.

!0, 35,0Hz) (IH, s), 6,84 <1H, s>, 7,01 (IH, s), 7,1-7,5 (15H, m) e 7,76 (IH, d, J8,9Hz, perm.); Cespect.ro de massa: ião +ve (3-NOBA; Na⁺) , MNa⁺, 756 3.

BAD ORIGINAL

7|3-C 2- (2—Aminotiazο1-4-i1)-2-metox i iminoacetamido1 -2 5-d i hid ro—4—meti I — 2-o xo—5-fen i 1 furan—5-i I idenemeti 1 ) cef-3-em-4-carboxilato de sódio

7{?.-E 2- ( 2-Aminotiazol -4-i 1 ) -2-Z-ntetoxi iminoacetamido 3-3-(E-2,5-d ihidro-4-me ti1-2-oxo-3-feni1furan-5-i1idenemeti 1)cef-3-em-4-carboxi lato de di f eni Imeti lo (0,366 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 mis) à temperatura ambiente. Após 5 minutos o ácido foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter para dar origem a um sólido amorfa amarelo. Este sólido foi dissolvido em carbonato de sódio e hidroqénio aquoso saturado e cromatografado em HF'20S3, fazendo-se a eluição com THF/água.. As fracçSes contendo o produto indicadas por cromatografia líquida de elevada performance foram combinadas, concentradas e secas por congelação. D composto do título foi obtido sob a forma de um

sólido amarelo	*1	0,1	22 g	, 397.) ,	niumax	(KBr) 17	51, 1669,	1610,
1560, 1523, 13	34	n	1360	e 1307cm	1 ; ÓH	(d,-DMSO) ó	2,23 (3H,	s ) ,
3,37 (3H, s),		93	<2H,	A Bq, 317,	1Hz) ,	5,16 (IH,	d, 35,0Hz),	5,63
(IH, dd, 35,0		3,	1Hz ,	colapsa	para	d por ag	itação em	D^D,
J5,0Hz), 6,76	(	IH,	-· > ’	7,10 (IH	s) ,	7,26 (ΞΗ	, br.s, perm.),
7,4-7,0 (5H,	Π) )	E.	'7,64	(IH, d,	33,1	Hz, perm.)	; Lespectr	□ de
massa: ião +ve	(	tiog1 ice	rol), MH4	, 590	s* Ff Fm a , & 1	23 .

BAD ORIGINAL

Exemplo 7

Ácido 7β-Ε2-(2-aminotiazoί-4-i1)-2-Z-hidroxiiminoacetamidol-3-(E-2,5-d ihidro-3-me t.i I -2-oxofuran-5- i. 1 ideneme ti. 1 ) cef-3-em-4-carbax ί 1 i c o (a) 3- (E-2,5-di hidro—5-meti 1 -2-oxofuran-5-i1 idenemeti I ) -7β-E2-(2-tri fen i1 meti 1_aminotiazol-4-i1)~2Z-ti-ifenilmetoxiimino acetaniido3cgf-5-eiii-4-carboxilatD de dif eni Imeti Io

2- ( 2-T ri fen i 1 meti 1 aminotiazo1-4-i 1 ) -2-2/-tri fen i 1 metox i iminoacetato de sódio (0,832 g), em DMF seca (2 mis) foi arrefecido até ca -50-'C sob argão e tratado com cloreto de metanessu.lfonilo (0,083 mis)- A solução foi deixada aquecer até -15-C durante 30 minutos sendo então tratada com uma solução de 7f>-ami~ no-3- ( E-2,5-di hi dr D-3-meti .1 -2-oxof uran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef3-em-4~carboxilato de difeni1meti 1 o (O,474 g) e piridina (0,086 mis) em DMF (3 mis). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora, diluida com acetato de etilo e lavada com água (3x), solução salina e seca. Após remoção do solvente, cromatograf .ia luminosa sobre gel de sílica com 30, 407.

de acetato de eti1o/hexano, deu origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, (0,444 g, 38“/.) (ressalto), 1760, 1720, 1680 e 150Ocm

3,37 <2H, ABq, J17,6Hz), 5,14 (1H,

J5,l, 8,8Hz), 6,44 (1H, s), 6,48 (1H, 6,88 (1H, s), 7,00 (1H, s) e 7,2-7 massa: ião +ve (ΝΟΒΑ) MH⁺, 11283.

niumax (CH_C1_O> 3375, 1780 ¹ ; ÁH (CDCl-.) 1,83 (3H, s), d, J5,1Hz), 6,10 (ÍH, dd,

s) 6,77 (1H, br.s, perm.), 4 (40H, m); Eespectro de 'bad origin*- S?

( b ) Ácido 7β-£ 2- ( 2- ( 2-ami no ti.azo 1 -4-i 1 ) -2-Z-hidrox iiminoacetaiTiido j-5- ( E-25-d i hidro—3-meti l-Z‘-oxof uran-5-i 1 idenemeti 1 )cef-3-eíii-4-carboxí I ico

3- (E-2,5-di hidro-3-meti 1-2—oxofuran-5-i 1 idenemet i 1 ) -7(5-C 2- ( 2-tri f eni 1 meti 1 amino ti az o 1 -4—i 1 ) -2-Z-tri fen i Ime tox i iminoacetamido3cef-3-em-4-ca.rbo;-:i lato de difeniImetilo (0,B55 g) foi dissolvido em 907. de ácido fórmico <5 ml) e foi mantido à temperatura ambiente durante 1 hora, formando—se em seguida um precipitado cristalina. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,2 ml), e a mistura foi deixada mais 1 hora. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi agitado vigorosamente com água (30 mis) e éter (30 mis), filtrado, lavado com uma pequena porção de áqua e acetona sendo então seco. □ composto do título foi obtido sob a forma de um sólido amarelo, (=,25B g, 717.), niumax (K.Br) 1741,

1669, 1629,	1540	e	13B3cm 1; <SH	(d,-DMSO) 6	1 ,98	(3H,	s), 3,B9	(2H,
ABq, CJ17,5z)	cr	29	(1H, d, J5,	0Hz), 5,B6	( 1H,	dd ,	J5,0, 7,	9Hz ,
colapsa para	um	d	por agitação	com D_,0,	J5,0H	z ) ,	6,77 (1H,	s ) ,
6,81 (1H, s)	? * 1	B9	( 1H , s ) , 8 ,	11 (2H, v.	br.s.	perm	.), 9,68	( 1H,

d, J7,9Hz, perm.) e 11,B4 (1H, br.s, perm.); Eespectro de massa: ião +ve (tiog1icerol/ácido acético) ΜΗ , 4781.

Exemplo 8

7(5-E2~ (2-Aminotia.zol-4-j 1 ) -2-Z-metox i iminoacetamido 1-3- (E-2,5-dihidro-4-metox i-3-meti 1 -2-o:;gfurar)-5-i 1 idenemet i 1 ) cef-5-em-4-carboxilato de sódio (a) 2,5~Dihidro-5-hidrox i-4-metoxi.-3-meti 1-2-oxofuran

Anidrido 2-metoxi-3-meti1 maleico (9 q), (M.M. Kayser et al, Can.J.Chem.., 1906, 64, 104) em THF seco (50 mis) foi adicionado, gota a gota, a uma suspensão de borohidreto de sódio (1,5

q) em THF (200 mis) a 0—5'-'C, durante ç_s 30 minutos. Deixou-se a mistura da reacção aquecer até â temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A análise por cromatografia de placa delgada não revelou qualquer resto ds material de partida,. A solução foi neutralizada cuidadosamente com ácido clorídrico aquosa 5M serido então o THF removido in vacuo. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo lavada com solução salina e seca. Após remoção do solvente o material crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 50“/. de acetato de etilo/hexano. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um sólido cristalino incolor, (6,683 g, 737.), p.f. 79'^:'C, benzeno. niumax (CH^Cl^.,) 3540 (w), 3300 ( br) , 1755, 1670, 1455,

13B0 e 1352cm^-1; 6H (CDC1-.) 1,78 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,96 (IH, br.s, aguça-se por agitação em D^O) e 6,23 (IH, br.s, perm.).

( b) 5-£:romo-2,5-di hid ro-4-me tox i-3-meti 1 -2-oxof urano

2,5-Dihidro-5-hid roxi -4-met.ox i-3-me ti 1 -2-o xof urano (0,53 g) em éter dietílico seco (30 mis) foi arrefecido para entre 0-5'^:'C (gelo) e tratado com piridina (0,1 mis). Adicionou-se então gota a gota durante 10 minutos, uma solução de tribrometo de fósforo em éter (10 mis), formando—se em seguida um precipitado branco., A mistura da reacção foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A análise por cromatografia de placa delgada revelou uma conversão completa num produto menos polar. A solução de éter foi lavada com água, solução salina sendo então seca.A remoção do solvente proporcionou o composto do título sob a forma de um óleo incolor, suficientemente puro, niumax (CH.-jCl^) 1780, 1665, 1450 (w), 1395,

1340 e 1295cm“¹; 1,94 (3H, s), 4,13 (3H, s) e 6,59 (IH, s).

bad original è ( c ) Brometo dg 2, b—dihidro-4-metox i-3-meti 1 -2—oxofuran-5—i 1-trif en i I f osfón io

5-Bromo—2,5~di hid ro-4-metox i-3-meti1-2-oxofurano (ó,44 g) foi dissolvido em benzeno seco (100 mis). Adicionou-se trifenilfosfina e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi decantada a partir da goma cor de laranja, a qual foi então triturada com éter para dar origem a um sólido cristalino incolor. □ éter foi decantado e o sal foi seco sob vácuo. A solução decantada foi concentrada até se obter uma goma. A trituração deste com éter resultou numa segunda colheita de sal de fosfónio. As colheitas combinadas deram origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor, (14,41 g, 997.), niumax (CH,.C1,,) 1775, 1ÓÓ5, 1435, 1390 e 1330cm^_1 ; ÓH (CDCl,) 1,74 (3H, m), 3,95 (3H, s), e 7,5-8,1 (lóH, m); Eespectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na⁺) hf-Br, 3891.

( d ) 3- (E e Z-2,5-d.i hidro-4-me tox i-3-meti 1 -2-oxof uran-5- i 1 idenemet i 1 ) -7 β-f en i 1 acetamidocef -3-em-4-c ar box i 1 ato de cl i fen i 1 meti 1 o

Hidreto de sódio (0,094 g, pré-lavado com n-hexano e seco), foi dissolvido em dimetil sulfóxido quente (DMSO) sob argão, para dar origem a uma solução homogénea cinzento/verde. Adicionou—se então uma solução de brometo de 2,5--dihidro-4-metoxi-3-meti1-2—Dxofuran-5-i1trifeni1fosfónio (1,83 g> em DMSO (5 mis), e a resultante solução vermelho escura/castanho foi aqitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solução adicionou-se uma solução de 3-formi1-7β—feni1acetamidocef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (2 g) em SMSO (5 mis). A solução castanha foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A análise por cromatografia de placa delgada revelou a formação de dois produtos. A solução fo.i vertida para água e extraída (2x> com acetato de etilo. A) fase orgânica foi lavada com água, solução r

BAD ORIGINAL salina sendo então seca

. Após remoção do solvente in vaçuo, os produtos crús foram separados por cromatografia luminosa sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo a 5C em diclorometano. 0 primeiro componente a ser eluido, cristalizou a partir de-? metanol e revelou subsequentemente ser o isómero T_ composto do título, (0,333g; 147.); p.f.

etilo/hexano, (Encontrados: C, 67,26; H, ( n.o.e) do acetato de

136-190'-'C, 5,04; N,

4,33; S, 5,197.. CE^I-U^N^O S requere C, 67,51; H, 4,86; N, 4,50; 3, 5,157.); niumax (CH_OC1_O) 3400 (w), 3340 (vw), 1770 (br), 1720,

16Sf

1635, 1495, 1450 (w), 1370 e 1345cm ; ÍH (CDCU) 2,08 (3H,

s) , 3,63 (2H, ABq, J16,0H z) , (2H, ABq, J13 ,6H z), 4,07

.), 4,97 (IH.

J5,0Hz), 5,89 (IH, dd

0, 9,3Hz), d, J9,3Hz>, 6,71 (IH, s), 6,94 (IH, [espectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na⁺) MNa⁺, 6451.

(3H, í 1H, m ) ,

D segundo composto a ser eluido foi obtidD sob a forma, de uma espuma amarela e revelou ser o isómero E (n.o.e) do composto do títuk (0,299 g, 127.), niumax (CH^Cl^) 3400 (w)

1785 (ressalto). 1765, 1720, 1680, 1635, 1495, 1370 e 1320cm“¹ ôH (CDCl^) 1,93 <3H, s), 3,41 (2H, ABq, J18,3Hz), 3,67 (2H, ABq

Jló,2Hz), 3,33 (3H, s), 4,98 (IH, d, J5,8Hz), 5,87 (IH, dd, J5,8 S,9Hz), 6,08 (IH, d, J3,9Hz), 6,21 <1H, s), 6,96 (IH,

7,2-7,5 (15H, m): [espectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na')

6451 .

( e ) 7[)-Amino-3- (E-2,5-d i nid ro—4-me to x i-3-meti 1-2-oxofuran—5- ilidenemeti 1)cef-5-em-4-oarboxilato de difeni1meti lo

3-(E-2,5-di hidro-4-metoxi-3-meti1-2-oxofuran-5-i1idenemeti.1 )-7(1- f eni.lacetamidocef-3-em-4-oarboxilato de difeni 1 meti 1 o (0,47 g), em diclorometano seco (5 mis) foi arrefecido até -20'-C sob argão. Isto foi tratado com N-meti. lmorf α 1 ino (0,183 mis) e em seguida. com uma solução de pentacloreto de fósforo em r

BAD ORIGINAL diclorometano (5,13 mis, 40 mgs/ml). A solução foi mantida a -2O’-C durante 30 minutos adicionando-se em seguida rápidamente, numa porção, metanol (5 mis). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante mais 30 minutos s adicionou-se água (lô mis). A reacção foi agitada vigorosamente durante 30 minutos sendo então o diclorometano removido in vácuo. 0 pH foi ajustado para 7-8 com carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado sendo então extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada. Cromatografia 'luminosa' sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com 807. de acetato de eti 1 o,•''hexano proporcionou o composto do título sob a forma de uma espuma amarela, (0,221g, 537.), niumax (CH_OC1^) 3400 (vw), 1760, 1720, 1625, 1490 (w) e 1450 (w) cm¹; ÓH (CDCl^) 1,94 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J13,2Hz), 3,87 (3H, s), 4,33 (IH, d, J5,lHz), 4,98 (IH, d, J5,lHz), 6,25 (IH, s), 7,00 (IH, s) e

7,2-7,5 (10H, m); Cespectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na⁺) MMa⁺„ 527 1 .

( f ) 7j?>— E 2— (2-Aminotiazol-4-il )-2-Z-metoxiiminoacetamido 3-3- ( E-2,5—dihidro-4— meto.x i-3—meti 1 —2—oxofuran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef-3-ein-4-carboxilato de difeniImeti1 o

Acido 2-(2-aminotiazo1-4-i1>-2-Z-metoxiiminoacético (0,077 g) em DMF seca (2 mis) sob argão foi arrefecido até -50*C e tratado sucessivamente com diisopropiletilamina (0,036 mis) e cloreto de metenessu1foni1 o (0,033 mis) durante 1 hora. Adicionou-se ao intermediário activa.do a ~50’^:'C uma solução de 7fi-amina-3— ( Z-2,5-di hidro-4-metox i-3-meti .1 -2—oxof uran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef-3-em-4~carboxi1 ato de difenilmetilo (0,208 g) em dic lorometa.no (3 mis) e piridina (0,033 mis). A solução foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluída com dic1orometano e foi lavada com água, solução salina e então seca. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado _bAD origina por cromatográfia luminosa sobre gel eluição com ti tu 1 o sob a niumax 3470 acetato de etilo, para dar origem forma de um sólido amarelo claro.

(w), 3380 (w),

1525, 1445 (w), 1375 e 1315cm (2H, ABq, J16,lHz), 3,34 (3H, s)

J4,9Hz), 5,43 (IH, br.s, perm.í, ( w ) , 1 /1> 0 , i /

ÓHíCDCl-.) 1,93

4,10 (3H, s) i fazendo-se -a a o c o m ρos to do (0,24 g, 857.) , , 1670, 1630, (3H, s), 3,49

5,13 í1Η, d,

6,10 (IH, dd, J4,9, 8,9Hz;

colapsa para d, J4,9Hz por agitação em D_OD), 6,27 (IH, s), 6,B6

IH,

7' )-7,4 (10H, m), e 7,67 (IH, d, J8,9Hz);

[espectro de massa: ião +ve (3M0BA, Na ) MNa 7101 ( q ) 7β— [ 2- ( 2-Aminot iazoi-4-i 1 ) -2-Z-metoi: i iminoacetamidol—3— (E-2,5-d ihidro-4—me to>:i-3-meti I-2-oxofuran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef-3-em-•4-carboxi lato de sódio

7R-C2- (2-aminotiazol- 4-i 1 )-2~Z_-metoxi iminoacetamidol-3 (E-2,5-di hidro-4-metoxi-3-meti 1 -2-oxof uran-5-.i. 1 ideneme ti 1 ) cef-3-em-4-carboxi1 ato de difenilmeti1 o (0,227 g) foi dissolvido em

TFA (3 mis) à temperatura ambiente. Após 3 minutos a TFA foi mis) , evaporandotriturado com éter removida sob vácuo,

-se su.bsequentemente. □ resíduo oleoso foi para dar origem a um sólido amorfo amarelo claro. Este foi dissolvido em carbonato de sódio e hidrogénio saturado aquosa, filtrado através de kieselguhr e cromatografado em HF’20SS fazendo-se a eluição com 0, 2, 4, 6 e 37. de THF/água em porções de 100 ml. As fracçSes contendo o produto foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amorfo amarelo, (0,109 q, 617.), niumax (HBr)

- Ϊ £H (d DMSO)

1751, 1670, 1624, 1529, 1455.

(3H, s), 3,58 (2H, ABq, 16,9Hz), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,14 (2H, d, J5,0Hz), 5,63 (IH, dd, J5,0 3,1Hz; colapsa para d, J5,0Hz por agitação oom D-,0) . , '3,74 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,26 (2H,

BAD originw- á br.s, perm. > e 9,61 (IH, d, J8,lHz, perni. ) : Lespectro de massa: ião +νε (tioq1icerol) MH⁺ 544, MNa.⁺ 5661.

ixemp 1 □

7R- 1. 2- (2-Aminotiazol-4-i 1 ) -2-Z-metoxiimincacetainidol-5- ( Z-2,5-d ihidro-4-roeto::i-5-mgti 1 -2-oxofuran-5-i 1 idenemeti 1. )cef-5-em-4-carboxilato de sódio (a) 7p-Amino-3-(Z-2,5-dihidro-4-metoxi—5-meti1-2-oxofuran-S-ilidenemeti1)cef-5-em-4-carboxi1 ato de difenilmetilo

3-(Z-2,5-dihidro-4-metox i-3-meti1-2-oxofuran-5-i1idenemetil)-7P~ fenilacetamidocef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (0,4 g) foi tratado com N-metilmorfolino (£',155 mis) e em seguida com pentacloreto de fósforo (4,36 mis, 40 mg/ml de solução em diclorometano) tal como foi préviamente descrito no Exemplo Bíe). A sequir à manipulação o produto crú foi triturado com éter/acetato de etilo para dar origem ao composto do título SDb a forma de um sólido amarelo claro contendo cerca de de 207. do material de partida não reagido, (0,261 g, 317.), niumax (CH^Cl^) 3400 vw) , (w), 1385 ^_1

1760, 1720, 1630, 1490 (vw),

DMSO) 1,98 (3H, s), 3,90 (2H,

1441 e 1345cm

6Ή (d

4,89

ABq, 318,0Hz), 4,06 (3H, s), (IH, br.d, J4,5HZ, agudiza para d, J5.2Hz em agitação com D_D), 5,11 (IH, d, 35,2Hz), 6,28 (IH, s), 6,92 (IH, s) e 7,25 - 7,5 (10H, m); [espectro de massa: iãow +ve (3M0BA, Na ) MNa 5271

BAD ORIGINAL

( b ) 7β-Ε 2-( 2-Aminotiazo 1 -4-i 1 ) -2-Z-metox i iminoacetaínido 3

-2 , 5-d i hidro-4-metoxi-5-meti l-2-oxofuran-5-i 1 idenemeti I ) cef j—fiTi—

-4-carbo;·: i 1 ato de difeniImetilo

Ácido 2-(2-aminotiazo1-4-i1 )-2-Z_-metoxí iminoacético <0,093 g) foiactivado com cloreto de raetanessulfonilo (0,047 mis) e diisopropileti1amina (0,105 mis) em DMF (2 mis) tal como foi descrito no Exemplo 8 (f).

Isto foi subsequentemente acoplado a 7[}-amino-3-( Z-2,5—di hidro-4-me tox i-3-meti1-2-oxofuran-5-i1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxilato de difeni1 meti lo (0,253 g) e piridina (0,04 mis) em d ic 1 arome ta.no (5 mis). A purificação por cromatograf ia luminosa sobre gel de sílica. fazendo-se a eluição com 807. de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto da título sob a forma de u.m sólido amarelo (0,191 g, 557.) , niumax (CH_C1,_,) 3475 (w), 3380 (w), 3320 (w), 1760, 1720, 1675, 1630, 1525, 1445 (w), 1370 e

1340cm^_í; 6Ή (CDC1_?) 2,09 <3H, s) , 4,03 (2Ή, ABq, J18,4Hz), 4,06 (3H, s), 4,11 <3H, s), 5,12 (IH, d, J4,9Hz), 5,62 (2H, br.s, perm.), 6,05 <1H, dd , J4,9, 9,0Hz, colapsa para d, J4,9Hz por agitação em D_n0> , 6,73 (IH, s), 6,90 (IH, s), 6,98 (IH, s),

7,3-7,5 (loH, m) e 7,59 (IH, d, J9,0Hz); Eespectro de massa: ião +ve (3Ν0ΕΆ, Na⁺) MNa⁺ 7103.

(c) 7β-Ε 2-(2-Aminotiazo1-4-i1)-2-Z-mgtoxiiminoacetamido3-3-(Z-2,5-d ihidro-4-metQ;·:i-5-meti 1-2-oxof uran-5-i 1 idenemeti 1 )cef-5-em—

-4-carboxi1ato de sódio

7(3—E 2- ( 2-aminotiazo1-4-i1 ) -2-Z-meto:·; i iminoacetamido3-3-(Z-2,5-dihidro-4~metoxi-3-meti 1-2-oxofuran-5-i1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxilato de d i f en i 1 meti 1 o (0,168 g) foi desprotegido com TFA (2 mis) tal como foi descrito no Exemplo 8 (g). A seguir a.

bad original purificação por cromatografia de coluna em HP20SS obteve-se o composto do titulo sob a forma, de um sólido amorfo mareio claro, (Θ,075 q, 577), niumax (KBr) 1742, 1665, 1625, 1529, 1453, 1333 e .

3,85 (3H, 35,©, ó,2

ÍH (d,-DMSO) o

s) , 4,15 (3H, s) ,©2 <3H, s), 3,· (2H, AB

5,©9 (IH, d, 35,©Hz), 5,63 (IH.

Hz, colapsa para d, 35,©Hz por agitação em D_n0), (2H, s, muda para (2H, br. s, perm.;

í, a 6,63 e 6,77 por agitação em D_r,0), 7,24 e 9,61 (IH, d, 33,2Hz, perm.); Cespectro de massa:

ão +ve (tioq1icerol) M -Na 52

MH ⁺ 544 e MNa'

Exemplo 1©

7(3-C2- (2-ftmiriotiazol-4-i 1 )-2-Z-meto;:iiminoacetamido3-5-C (5RS)—2~ oxotetrahidrofura.no-5-i Imeti 13cef-5~em-4-carbox i 1 ato de sódio (a) 5-C(5RS)-2-QXotetrahidrofuran-5-ilmeti13-7 β-fen i1acetamidocef-5- em-4-carboxi1 ato de di f en i. Ime ti 1 o

3-C ( 5RS )-2,5-di hidro-2-oxof uran-5-i 1 meti 1 3-7|3-f eni 1 acetamidocef- 3-em-4-carboxi1 ato de difeniImeti lo (Exempla 2(a)), (1,,58 g) em 5©X de etano1/benzeno (1©© mis) foi tratado com cloreto de tris (trif en i 1 fosf ina) ród io (I) (©,75 g) e 1©7. de paládio sobre carbono (©,2 g) e foi hidrogenado durante várias horas à temperatura ambiente. A reacção foi monitorizada por cromatograf ia de placa delqada. até a formação de um produto ligeiramente mais polar ficar completa. A solução foi filtrada através de uma pequena camada de gel de silica sendo então concentrada. A purificação por cromatografia luminosa proporcionou o composto do título sob a forma de um sólidD castanho (©,62 g, 39'/.); verificou-se que uma amostra recristalizada a partir de acetato de etilo era um isómero simples por análise espec troscópica, p.f. S4-39‘^:'C, niumax (KBr) 34©© (br), 3299,

1732, 177©, 1753, 1719, 1661, 1619, 1533, 1494, 1453 e 1373cm^-1;

BAD ORIGINAL è ,23 (2H, m), 2,43 ( 2H, m), 3,02 (2H, ABq, 316,7Hz), 3,66 (2H,

SH (CDCl^) 1,75 (IH, m> , dd, 32,3, 13,6Hz), 3,52 ί 1H, ABq ,

316,2Hz),	4,	66 (1H,	m), 4,93	( 1H, d	t λ ? J 7 j	7Hz)	3	5,87 (IH, dd, 34,7,
9,2Hz), 6,	1 1	( IH, d	, 39,2Hz)	, 6,84	( IH,	s)	e	7,25-7,5 (15H, m);
[espectro	de	massa:	ião +ve	(3NuBA,	Na+ )	MN a	+	6051 .

< b > 7β-Α)Τι.ίηρ-5- C ( 5BS )-2-o;:otetrahi drof uran-5-i I meti I 3cef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo

3t (5RS)-2-o:;otetrahidrof uran-5-i Imeti 1 l-7p,-f eni lacetamidocef-3~em-4~carboxi1 ato de difenilmetilo, (0,62 g) em diclorometano (5 mis) foi tratado com N-meti 1 morfo1ino (0,257 g) e pentacloreto de fósforo (7,2 mis, 40 mgs/ml de solução em diclorometano), tal como foi descrito no Exemplo S (e). A purificação por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com B07 de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto do título sob a forma de uma espuma castanha, (0,24 g, 497.), SH (CDC1_.) isómero principal 1,74 (IH, m) , 2,17 (IH, m), 2,3-2,5 (3H, m), 2,95 (IH, dd, J2,7, 13,9Hz), 3,56 (2H, ABq, J18,4Hz),

4,67 (IH, m), 4,77 (IH, d, 35,0Hz), 4,93 (IH, d, 35,0Hz), 6,88 (IH, s) e 7,25-7,5 (1ÕH, m); [espectro de massa: ião +ve (3N0BA, Na⁺) MNa ⁺ 4871..

(c ) 3-C C5RS)-2-0:;otetrahidrofuran—5—i Imeti 1 )-7(3-12- ( 2-triti 1 amino t iazo 1 -4-j 1 ) -2-Z-metox iiminoacetamido1cef-3-em-4-carboxi1 a to d e difeniImetilo

Clorohidreto de âcidD 2-(2-triti 1aminotiazol-4-i1>-2-Z-metoxiiminoacético, (0,257 q) foi activado com cloreto de metanessulfonilo (0,042 mis) e diisopropileti1amina (0,186 mis) tal como foi anteriormente descrito no Exemplo 3 (f). Isto foi tratado com 7B-amino-3-C(5RS)-2-dxdtetrahidrDfuran-5-iImeti1Icef-3-em-4-carboxilato de difenilmetilo (0,266 g) e piridina (0,039 bad original mis) em diclorometano (2 mis) do modo prescrito sendo então aquecido até 0*C. Após manipulação, cromatografia luminosa sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com 50 e depois com 607 de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto do título sob a forma, de um sólido incolor, ((0,242 g, 567), niumax (CH_OC1_,> 3380 (w) , 1780, 1720, 1Ó80, 1510 e 1365cm SH (CDC1-.) isómero principal 1,77 (1H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 3,03 (ÍH, dd, 32,2, 13,7Hz), 3,58 (2H, ABq, 318,7Hz), 4,09 (3H, s), 4,68 (1H, m), 5,04 (1H, d, J4,8Hz), 5,96 (1H, dd, 34,3, 8,9Hz, colapsa para d, J4,8Hz por agitação em D_n0), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, d, 3B,9Hz, perm.), 6,86 (1H, s), 7,03 (2H, br.s, perm.) e 7,25-7,5 (25H, m); [espectro de massa: iãc> +ve (3N0BA, Na⁺) MNa⁺ 9121, (d ) 7|1— [2- ( 2-Aminotiazo1-4-i 1 ) -2-Z-metoxi iminoacetamidol—3-C (5RS )

-2- oxotetrahidrofuran-5~iImeti11cef~3-em-4-carboxi1 ate de sódio

3-C ( 5RS)-2-oxotetrahidrofuran-5-i 1 meti 1 3-7(1- [2- ( 2-triti 1 aminotiazol-4-i 1 > -2-Z^-me toxiiminoacetamido 1 cef -3-em-4-carbox i~ lato de difeniImetilo (0,212 g) foi desprotegido com TFA (3 mis) tal como foi descrito no Exemplo 8(g). A seguir a purificação por cromatografia de coluna em HP20SS obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido amorfo, incolor, (0,069 g, 587), niumax (KBr)1757, 1671, 1603, 1529, 1457 (w), 1362 e 12S9cm^_Í; SH (d^-DMSO) isómero principal 2,0-2,2 (2H, m), .2,47 (3H, m), 2,84 (1H, dd, 35,3, 13,3Hz>, 3,35 (2H, ABq, 317,5Hz), 3,84 (3H, s),

4,80 (1H, m), 4,97 (1H, d, 34,7Hz), 5,53 (1H, dd, 34,7, 3,2Hz),

6,74 (1H, s), 7,26 (2H, br.s, perm.) e 9,53 (1H, d, 38,2Hz, perm.); isómero secundário inter alia 1,8-2,0 (1H, m), 4,65 (1H,

m) e 4,98 (1H, d, 34,5Hz); [espectro de massa: ião +ve (tioglicerol) MH⁺ 504, MNa⁺ 5261.

BAD ORIGINAL

Exemplo 11

Àc ido 7R-E2- ( 2-aminotiazol-4-i1 ) -2-Z-hidro;<i iroinoac&tamido3-3- ( Z-2,5-di hidro-4-me tox i-3-meti 1 -2-axofuran-5-i 1 idenemeti 1 ) ce-f-5-em-4-o a rbo x ί 1 i c o (^a * 5-(Z-2,5-Di hidro-4-metoxi-5-meti1-2-oxofuran-5-i1idenemeti1)-7β- C 2-(2-tri ti Iaminotiazo1-4-i1)-2-Z-tri ti 1oxi iminoacetamido1cef-3- em-4-carboxi1 ato de difeniImetilo

2- ( 2-tri ti laminotiazo1 -4-i 1 ) -2-2,-tri ti 1 ox i iminoacetato de sódio (0,759 g), em DMF seca (5 mis) foi arrefecido até ca

-60*C sob argão. Esta solução foi tratada com cloreto de metanessulfonilo (0,085 mis) e deixada aquecer até -15'-C. Adicionou-se uma solução de 7R-amino-3-( Z.-2,5-dihidro-4-metoxi-3-meti 1-2-oxofuran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef-3-em-4-carboxi 1 ato de di f en.i 1 meti 1 o, (0,46 g) em DMF seca (5 mis), e a solução foi deixada atingir a temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A solução foi diluida com acetato de etilo e lavada com água, solução salina sendo então seca. Após remoção do solvente o resíduo foi submetido a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 5y'Á de acetato de etilo/hexano para dar origem ao composto do tí t u 1 c; sob a forma de uma espuma amarela, (0,375 g, 367.), niumax 3380, 1770 (br), 1725, 1685, 1630, 1505 (br), 1440, 1370 e

1345cm^_1; SH (CDCL₇) 2,07 (3H, s), 3,74 e 3,96 C2H, ABq, J1B,3Hz)aguça-se por agitação em D^O), 5,08 (IH, m, aguça-se até d, J5,0Hz por agitação em D_0), 6,12 Í1H, br.m, aguça-se para d,

J5,0Hz por agitação em D_o0), 6,43 (IH, br.s, aguça-se por agitação em D₇09, 6,74 (IH, s), 6,78 (IH, br.s, perm.), 6,98 (18, s) e 7,20 a 7,55 (40H, m, aroma-H); [espectro de massa: ião +ve (ΝΟΒΑ, Ma⁺) MMa ⁺ , 11803.

BAD ORIGINAL

b) : ido 7β~C 2~(2~am ino) ; 1-4-i1)-2—6-hidroxiiminoacetamido!

-5- ( Z—2,5—d ihidro—4-metox i-3-meti I—2-oxofuran—5— i 1 idenemeti i )cef-3-em-4-carbox ílico

3- (Zj-2,5-di hidro—4-metoxi-3-meti 1 -2-oxof uran-5-i 1 idenemeti 1) -7β- C2.tritilaminotiazo1-4-i1)-2-Z-tri ti 1 ox iaminoacetamidolcef-3-em- 4-carboxi1 ato de difeni1meti1 o, (0,35 g) foi dissolvida em 987. de ácido fórmico (2,7 mis) contendo ácido clorídrico 1M (0,3 mis) á temperatura ambiente. Após ca 5 minutos formou-se um precipitado cristalina incolor. Após 1 hora adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1 gota) e a. mistura da reacção foi deixada durante mais 30 minutos. A solução/sólido foi filtrada e o sólido foi lavado com uma pequena porção de ácido clorídrico a 107. em ácido fórmico, e em seguida água. □ filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com água e o pH foi ajustado para 3 com hidróxido de sódio 0,1M. □ sólido amarelo claro foi separado por filtração e lavado com pequenas quantidades de água, metanol e em seguida com éter dietílico. Após secagem, o resíduo foi agitado vigorosamente em acetato de etilo (1 ml) durante a noite. Após filtração e secagem, o composto do títu1o foi obtido sob a forma de um sólido amarelo claro, (0,017 g, 467), niumax (KBr) 1751 (br), 1670 (ressalto), 1630, 1526,

1451, 1389 e 1353cm^_1; 6Ή (d -DMSO) 2,06 (3H, s), 3,87 e 4,00 ò (2H, ABq, 317,8 Hz), 4,19 (3H,s), 5,24 (IH, d, J5,0Hz), 5,86 (IH, dd, 34,9, B,2Hz, colapsa para d, J4,9Hz por agitação em D^O), 6,49 (IH, s), 6,63 (IH, s), 7,15 (2H, br.s, perm.), 9,49 (IH, d, J8,2Hz, perm.) e 11,33 (IH, s, perm.); Cespectro de massa; ião +vb (tiog.1 icerol ) MH⁺ 5081.

BAD ORIGINAL

Exemplo 12

Ác ido_7 (3 - C 2 - ( 2 - a m i η o t i a z ο I -- 4 - i 1 ) - 2 - Z - h i d r o x i i m i η o a c e t a m i d o 3 - 3 -(2,5-dihidro-2-oxofuran-5-i. I. meti 1 ) cef-3-em-4-carboxí 1 ico ( a ) 3- (2,5-di hidro—2-oxcfuran-5-i Imeti 1 ) -7(3- E2- ( 2-tr i f eni I meti 1aminotiazol-4-i1)-2-Z-trifeni1metoxiiminoacetamido 3cef-3-em-4-carboxiíato de difeniImetilo

2- ( 2-T ri fen i 1 me ti 1 aminotiazol-4-i 1 ) -2-Z_-tr i f en i 1 me tox iíminoacetato de sódio (1,33 g) em DMF (5 mis) foi activado com cloreto de metanessulfoni1 o (0,148 mis) tal como foi descrito no Exemplo 7 (a). Tratamento com 7í3-amino-3-E(5ES)-2,5-dihidro-2-oxofuran-5-iImeti13cef-3-em-4-carboxilato de difeniImetilo (0,737 g) em DMF (5 mis), manipulação e purificação por meio de cromatografia repetida sobre gel de sílica, luminosa, proporcionaram o isómero principal do composto do título, (0,ól4 q, 357«), niumax

3330	(w)	, 1735,	177	0 (ressa1 to) , 1755	(ressa1 to)	n	1725,	1ÓS5,
1510	e 1	370cm ;	SH	(CDCl,) 2,25 (1H,	dd, J 9,9,	•t ~r á ·_	,7Hz),	·_, 1 õ
( 1H,	dd ,	J 2,9,	13,	7Hz), 3,49 e 3,53	(2H, ABg, J	1 !_/	,7Hz),	5,03
( 1H,	d ,	J 4,9Hz	) ,	5,22 (1H, J 7,9Hz	) , ó , 0 5 ( 1H	5	dd, J	1,9,

5,7Hz), ó,14 (1H, dd, J 4,9, 9,1Hz), ó,45 amplo, perm.), ó,90 (1H, s), 7,07 (1H, d (1H, s) , ó,7 ó (1H, s J 9,1Hz, perm.), 7,19 (1H, dd, J 1,4, 5,7Hz) e 7,24 a 7,50 (40H, m); Eespectro de massa: ião +ve (ΝΟΒΑ, Na ) MNa 11383. 0 isómero secundário não se deslocou.

( b ) Ácido 7R-E2-(2-aminotiazol-4-i1 )-2—Z-bidrox.iiminoacetamido3-3-(2,5-dihidro-2-oxpfuran-5-iImeti1)cef-3-em-4-carboxí1ico.

3-(2,5-di hidro-2—oxofuran-5-i1 meti 1)-7R-E2-(2—tri feni1meti 1aminotiazol-4-i1)-2-Z-trifeni1metoxiiminoacetamidolcef-3-emwoon,G_INAL

-4-carboxi1ato de difeni1meti 1o (0,3/5 g) foi dissolvido nu.ma fórmico (3 mis).Após alguns minutos tinha-se formado um precipitado cristalino incolor. A solução foi mantida. à temperatura ambiente durante 45 minutos senda então filtrada. 0 sólido foi lavado com uma pequena porção de 107 de ácido clorídrico concentrado/ácido fórmico e em sequ.ida. com água. 0 solvente foi removida a partir do filtrado in vácuo e o resíduo foi dividido entre água e éter (5 mis). A fase aquosa foi ajustada para pH 3 e filtrada. A solução homogénea amarela foi cromatografada sobre

HP20SS, fazendo-se (porçSes de 100 ml)

A:

eluição com 2,4,6,8 e 107 de THF/áqua ; fracções contendo o produto foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar origem ao (0,037 1363,

14,5Hz), 2,94 (1H, dd, J

ABq, J 17,6Hz), 5,17 (1H, d, J composto do titulo sob a forma de um sólido branco amorfo 1751 (v. amplo), 1670, 1629, 1529, (1H, dd, J 4,6, g, 247.), niumax (KBr) -1

1262 e 1178cm

7.

14,5Hz)

3,38 e 3,59 (2H,

4,7Hz), 5,44 (1H, m), 5,73 (1H, d, J 4,7Hz), 6,16 (1H, dd, J 1,9, 5,3Hz), 7,06 (1H, s) e 7,70 (1H, dd, J 1,1, 5,8Hz);[espectro de massa: ião +ve (tiog1icerol) MH⁺ 466, MHa⁺ 4831.

Exemplo 13

7β-Γ2-(2-AminotiazoI-4-i1)-2-Z-metox i iminoacetamidol-5-(Ε-2-oxotetrahidrofuran-3-i1idenemeti1)cef-5-em—4-cãrboxi1 ato de sódio.

(a) Brometo de 2-oxotetrahidrofuran-5-i1trifeniIfosfónip

3-Bromo-2-oxotetrahidrc>f uran (5 g) e trifeni1fosfina (7,,49 g> em benzeno seco (50 mis) foram deixados à temperatura ambiente durante 4 dias. A solução foi decantada a partir de goma cor de laranja. Isto foi dissolvido em diclorometano e concentrado para dar origem a uma espuma castanho claro.

BAD ORIGINAL . 1 i d en etrif eni 1 fosfo r a. η o , ( b) 2-Dxotetrahidrofu.ran

Brometo de 2-oxotetrahidrofuran-3-i1trifeni1fosfónio (1,717 g) foi dissolvido em áqu.a (20 mis) e a solução foi filtrads através de kieselguhr. D pH foi ajustado para 7,5 com hidróxido de sódio 5M. 0 precipitado acinzentado foi separado por filtração, lavado com 503 de éter/acetona e seco, para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado (0,77 g, 557.), (Encontrados; Μ⁺, 346.1124.

C^H O^F' requere uá.ci 1-7 -z_

346.1123); niumax (CH„C1„> 1645, 1430 <w), 1430 (w), 1365 (w)

1315 (w)cra ; SH (CDC-1,) 2,6) 7,3-7,9 (15H, m).

5H.

7Hz), 4, (2H, t.

M, e

7Hz ) e (c) 7β-Fen i1acetamido-5-(Ε-2-oxotetrahidrofuran-3-iIidenemeti1)cef-2-em-4—carboxilato de d i f en i. 1 meti lo .

3-Formi 1-7(5-fen i 1 a.cetamidocef-2-em-4-carbox i 1 ato de difeni1 meti lo (0,45 g), (Patente Britânica No. 1.342.241; 1974), e o fosfora.no preparado no exemplo 13 (c), (0,333 g) em diclorometano (10 mis) foram mantidas à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução foi concentrada e submetida a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fino, fazendo-se a eluição com 40,59 e 607. de acetato de etilo/hexano. Obteve—se o composto do titulo sob a forma de um sólido amorfo incolor (9,461 g, 997), p.f. 169-171^C-C (acetato de etilo), (Encontrados: C, 63,28; H, 4,65, N,

4,89; S, 5,377.. Ε-.^Η^.,-,Ν^Ο, S requere C, 68,26; H, 4,86; N, 4,82; ·.· <· x o

S, 5,527); niumax (CH^Cl^) 3240 (w), 1789, 1745, 1689, 1630 (w) e 1490cm~^; SH (CDC1_?) 2,68-3,02 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,14 (2H, m), 5,25 (IH, d, J 4,9Hz), 5,26 (IH, s), 5,59 <1H, dd, J 4,0, 3,3Hz), 6,34 (IH, d, J 8,3Hz), 6,64 (IH, s), 6,37 (IH, s), 7,91 (IH, t, J 2,6Hz) e 7,2-7,4 (15H, m); [espectro de massac ião +ve (3N0BA, Na⁺) MNa.⁺ 6Θ31 .

BAD ORIGINAL ft (d ) 7 β-Fen i 1 acetamido-3- (E--2-oxotetrahiárof urs.n-5-i 1 idenemeti 1 ? cef-5-em—4—carboi 1 ato dg dif eni i meti 1 □ .

isómero-2 preparado no exemplo 13(c) (0,848 q), foi dissolvido em dic1orometano (20 mis) arrefecido até 0-5*C e tratado com ácido m-c1oroperbenzoico, (0,327 g, 857 de pureza). Após 3y minutos a análise por cromatografia de placa delgada não revelou qualquer material de partida. A solução foi diluida com diclorometano e lavada com bissulfito de sódio aquoso, carbonato de sódio e hidroqénio e solução salina. Depois de secagem e remoção do solvente, o sulfóxido crú foi obtido sob a forma de um sólido cristalino branco. Este produto foi dissolvido em DMF seca (5 mis), arrefecida até ca -30°C sob arqão e tratado com tricloreto de fósforo (0,4 g) durante 15-30 minutos, até a cromatogra-fia de placa delgada revelar que a reacção se encontrava completa. A solução foi vertida para água e extraída com porções de acetato de etilo, seca e concentrada. A trituração com éter deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido amorfo amarelo claro (0,437 g, 527), niumax (KBr) 1775, 1757, 1728,

1669,	ί crn 1 ja	7,	149	·-' ?	145	1 e 1330cm ;	ò'H (d	6	DMSO) 2,9-	3,1 (IH	, m) ,
“T -S_T —’ i, ·-*		IH,	m)	5	7 cr. <i '_y	0 e 3,58 (2H,	ABq ,	J	13,8Hz),	3,89 e	4,00
(2H,	ABq ,	3	17,	7Hz		4,20-4,37 (2H	, m) ,	5	,22 (1H,	d, 3 5	,1Hz),
cr t j,, od	( IH,	dd	q	3 5	, 1,	8,3-Hz ) , 6,98	( IH,	s	), 7,2-7,	6 (15H,	m) e
9,25	< IH,	d ,	3	3,	3Hz	);[espectro de	mass	a:	ião +ve	(3NDBA,	Na+)

MNa⁺ 603 3.

( e ) 7ft-Aroino—3- ( Ε-2-oxotetrahidrof uran-5-i 1 idenemeti 1 ) cef-5-em-4-carboxi1 ato de difeniImetilo.

β-Fen i 1 acetamido-3- CE-2-oxotetrahid rof uran-3-i 1 ideneme ti 1 ) cef-3-em-4-carbox i 1 a to de clifenilmeti. lo <0,33 g) em diclororaetano seco (3 mis), arrefecido até -20°C sob arqão, foi

BAD ORIGINAL tratado com N-meti1morto1ino (0,146 g, 0,153 mis) e com uma solução de tricloreto de fósforo (0,173 g) em dic1orometano (4,4 mis). Após 30 minutos a -20°C, adicionou-se rápidamente numa porção metanol (5 mis). A mistura da reacção foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionando-se então água (10 mis). Após agitação vigorosa durante mais 30 minutos os solventes foram completamente removidos in vácuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo/hexano depois de ajustar o pH para 3 usando amónia aquosa 0,330.. Depois de lavagem e secagem da camada orgânica, o solvente foi removido e o produto crú foi triturado com éter. Croma.toq ra f ia luminosa sobre gel de sílica fino fazendo-se a eluição com acetato de etilo proporcionou. o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara (0,116 g, 397.), niumax (CH^CU.) 1730. 1750 e 2,57-2,72 (1H, m), 2,80-2,96 (1H, m>, 3,61 (2H, m), 4,85 (1H, d, J 5,1Hz), 4,98 (1H, d, s) e 7,2-7,5 (10H, m); [espectro de massa: i MNa⁺ 4353.

1720cm	6Ή (CDC1-.)
(2H, s),	4,07-4,26
J 5,1Hz),	7,04 (1H,

ão +ve (3N0BA, Na ^h) ( f ) 3- (E-2-0;<otetrahid rof uran-3- i 1 i den eme t i 1 ) - 7 β- E 2- ( 2- tr i fen i 1 me ti1amino tiazo1 -4-i 1 ) -2- Z -me t ox i i m i η o a c e t a. m id o 3 c ef -3 - z m-4-c a r b ώ xilato de difeniImetilo.

Clorohidreto de ácido 2-(2-trifeniImetilaminotiazol-4—i1)-2-Z-metoxiiminoacético (0,114 g) foi activado com diisopropiletilamina <0,016 g,, 0,033 mis) e cloreto de metanessulfonilo (0,027, 0,019 mis) em DMF (2 mis) tal como foi descrito no exemplo 3 (f). Adicionou-se ao éster activado 7D-amino-3—(E-2-oxotetrahidrofuran-3-i1idenemeti1)cef-3-em-4-carboxilato de difeniImeti1 o (0,1 g) e piridina (0,017 g, 0,013 mis) em diclorometano (2 mis), do modo prescrito. Seguindo o mesmo processo, e purificação por cromatografia luminosa sobre gel de sílica obteve—se o composto do título sob a forma de um sólido amorfo,

BAD ORIGinml.

inco1or

(0,

114 g

<1

597.) ,

n i u

max

(CH2

Cl

) 333y,

1785,

1750, 1

~7 r- &

1680 e 1

510'

-1 c m ;

s

H (CD

Cl,,)

54

0

( IH,

m) ,

•—l _ Λ- / ‘-i

2,95 (1Η,

ffi ) ,

3,59 (2H

c

) , 4,

06

-4,23

(5H

c π —'

m em

=

obreposiç

Íj O ) 4

5,10 (1Η,

d !>

J 4,9Hz)

5 5

,99 (

IH

, dd,

J 4

m ? 7 i

m O

,7Hz

colapsa a

té d,

J 4,9Hz

po r

agitação

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D^D)

K

6,76

( 1H„

s)

6,o

2

( IH,

d , J

3,7H

z , Serm.

por

ag i tação

em

β^,Ο)

5

7,03

( IH,

<5 )

e 7,

o_

7,5 (25H,

m) ;

Cespec tro

de

+ +

massa.: ião +ve (3NQBA, Na ) MNa 9103.

(g ) ?[?»- C 2- (2-fliriinotiazo 1 -4-i 1 ) —2-Z-metox i iminoacetamido 3 -3- ( E-2-oxotetrahidrofuran-3-ί1idenemeti1)cef--3-em~4-carboxilato de iód io

3— ( Ε—2—Oxotetrahidrof uran—3-i 1 idenemeti 1 )—7f3—C2- ( 2—tri— fen i1 metilaminotiazo1 -4-i 1 ) -2-Σ-metox i. iminoace tamido 3 cef ~3-em-4-carboxilato de difeniImetilo (0,105 g) foi desprotegido com TFA (2 mis) tal como foi descrito no exemplo 3 (g). A purificação do material crú por cromatograf ia de coluna com KF'20SS proporcionou o composto do título sob a forma de um sólido amorfo branco,, 97.), niumax (KBr) 1770, 1670, 1617, 1!

d ?

6Ή (d,-DN3O) 3,0-3,15 (IH, m).

12.06c m

3,73 (2H, ABq, J 16,0Hz), 3,34 (3H, s), d, J 5,0Hz), 5,16 (IH, dd , ,J 5,0, ( IH 5,0Hz por

39, 1337, 1342 e 3,2-3,35 (IH, m), 3,70 e 4,15-4,35 (2H, m), 5,06 3,«Hz colapsa para d, J em D„0), 6,74 (IH, s), 7,26 (2H, s, perm.),

7,63 (IH, s) e 9,64 (IH, d, J 8,0Hz, perm.): [espectro de massa: ião +ve (3NDBA, Na⁺) MH⁺ 5243.

BAD ORIGINAL ( * «

Dados Biológicos In Vitro

CII-1 (uq/ml>

Examplo No.	Orqanism0
E.coli (NCTC 10418)	S.aureus (Oxfôrd)
1	<0,03	1,0
2	0,06	1,0
5	0,12	16,0
6	4,0	4.0 /
7	4.0 1	64,0
Θ	<0,03	1,0
9	0,03	0,5
10	0,25	1,0
11	2,0	4,0
12	0,25	0,25
13	<0,06	2,0

BAD ORIGINAL 0

Claims (7)

1. Id. - Processo para a preparação de um composto com fórmula (I) ou de um seu sal:

   (I) em que r! é hidrogénio, metoxi ou formamido;

   R é um grupo acilo, em particular o de uma cef alosporina. antibacterianamente activa;

   CO_R^-' é um grupo carboxi ou um anião carboxi 1 ato, ou

   Llíll grupo protector rapidamente removível; R ' ê um anel butenolida ou por um ou dois grupos halogériio ou arilo, os butanolida, substituído facultativamente alquilo, dialquilamino, alcóxi, hidroxi, quais podem ser iguais ou diferentes, du, em que dois átomos de carbono adjacentes que se encontram disponíveis para substituição definem a ligação comum de um sistema bicíclico condensado aromático;

   X é S, SO, SO-,, 0 ou CH-,; e a linha tracejada adjacente a R^ representa um dupla ligação facultativa, caracterizado por compreender:

   BAD ORIGINAL Λ atsmento de um composta c<

   f ár (II) ou de um seu.

   (II)

   13 4 4 em que R , CO^R , R , X e a linha tracejada adjacente a. R são tal como foram definidos no que se refere á fórmula (I) e em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos, e em que o grupo amino é substitu.ido facultativamente com um grupo que permite que a acilação tenha lugar; com um derivado por N-acilação de um ácido com a fórmula (III):

   R²DH (III) em que R é ta.l como foi definido no que se refere à fórmula (I) e em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos; ou (b) o tratamento de um composto com a fórmula

   BAD ORIGINAL

   CO ₂r³ (IV)

   1 o 3 ern que X, R , R e C0_oR são tal como foram definidos no que se refere à fórmula (I) e a linha tracejada representa uma dupla ligação na. posição 2 ou 3 do núcleo da cefalosporina, com um composto ilídeo de fósforo com a fórmula (V):

   F'' ............... R⁴ (V) em que P' é o resíduo de fósforo e R é tal como foi definida na que se refere à fórmula (I); ou (c) o tratamento de um composto com a fórmula (V.T):

   (VI) em que R R^, CO^R’ e X são refere à fórmula (I), com um tal como foram definidos, no que composto com a fórmula (VII):

   se

   ÉÂD ORIGINAL

   OSiMe.

   (VII) em que o anel turana é substitu.ide facultativamente tal coma foi 4 aqui anteriormente definido para R na fórmula (I) para dar origem a um composto com a fórmula (I) em que a dupla ligação 4 adjacente a R se encontra ausente;

   e em seguida, se necessário ou desejado, a realização de um ou mais dos passos que se seguem:

   i) remoção de quaisquer grupos protectores;

   ii) conversão do qrupo CO^R’' num qrupo diferente CO^R^-’;

   ·? o iii) conversão do grupo R'^- num qrupo R'^- diferente;

   iv) conversão do grupo X num grupo X diferente;

   η Δ.

   v) redução de um butenolida num F\ butanolida;

   vi) redução de uma dupla ligação facultativa adjacente a R ;

   vii) conversão do produto num sal.
2. 2ê. - Processo de acorda com a reivindicação 1, ’ caracterizado por se preparar um composto em que R^ é um grupo acilo com a fórmula (a) a (f):

   BAD ORIGINAL ft ^Α1^{( CH}2 ⁾d~ F^H — ^{( CH}2 ’π!-^C0~ (a)

   A_n— X
3. 3— ^(0Η2>— CO(d)

   A-C-CON °\ — CO(<?) (f )

   S

   A.

   em que p é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; A^ é C^-C^ alquilo', alquila substituído, C^._^ cicloalquilo, c ic lo-hexeni lo, ciclo-hexadienilo, um grupo aromático (incluindo heterbaromático), tal como fenilo, fenilo substituído, tienilo, piridilo, ou um grupo tiazolilo substituído facultativamente, um grupo alquiltio ou alquiloxi; X^ é um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um ácido carbo:·:ílico, éster carboxí 1 ico, ácido sulfónico, um grupo acido, tetrazolilo, hidroxi, aciloxi, amino, ureido,

   BAD ORIGINAL t

   acilamino, heterociclilaraino, guanidino ou acilureido; A^ é um grupo aromático, por exemplo um fenilo, 2,ó-dimetoxifenilo, 2-a1coxi-1-nafti 1 o, 3-ari1isosazoli1 o, ou um grupo 3-ari1-5-meti 1 isoxazo 1 i 1 o , tal como 3-( 2-c 1 oro-6-f luorof en i 1 '/ -5-meti 1 isoxazol-4-ilo; um grupo alquilo substituído; ou um ditietano substituído; é um grupo -CH^OCH.-,-, -CH^SCH-- ou alquileno; X_, é um átomo de oxigénio ou de enxofre; A-. é um grupo arilo ou heteroarilo tal como fenilo, fenilo substituido ou aminotiazo1i1 o em que o grupo amino é protegido facultativamente;

   hidrogénio.

   alquilo, C_._g cicloalquilo, alcoxicarbonil alquilo, C,-, , alquenilo, carboxi(C, Jalquilo, C^. , alquinilo, arilo

   z.— a · 1—6 z—6 ou arilíC, ./alquilo.

   1 ~ o

   3â. - Processo de acordo com & reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R'^- é um grupo acilo com a fórmumla (a) em que A é fenilo, X é hidrogénio e p e m li são 0; ou F2 é um grupo acilo com a fórmula (e) em que A.. é 2-aminotiazol-4-i1 ou 2-triti 1aminotiazo1-4-i1 o e A^ é hidrogénio, metilo ou trifeni1 meti lo.
4. 4ã· · cações 1 a 3, é hidrogénio;

   - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicarão terizado por se preparar um composto em que R^ 'Λ

   F5' é 2-(2-aminotiazo 1-4-i 1 )-2-Z—metox i-iminoaceti 1 o ou 2-( 2-aminotiazol-4-i 1 )-2-Z_-hidroxi-iminoaceti 1 o ; CO^R^-' é

   3 ^x 4 carboxi ou um anião carboxilato, ou R é piva1oi1meti1 o; R é ftalidilo, ou um derivado 2,5-d i-hidro-2-oxof u.rs.n-5-i 1 o , 2-oxotetra-hidrofuran-5-i1 o ou 2-oxotetra-hidrofurano-3-i1 o facultativamente mono- ou di-subst.ituídos por um ou dois grupos selecciona-dos de entre C. , alquilo, C, , alcoxi e fenilo; e X é enxofre.

   1 “*O ' i ~O
5. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (Ia) ou um seu r

   BAD ORIGINAL d £

   S3.1 f ·3. ΓΓΠFFF !_{ t ί C 3. iTíE? Π t E? 3 C £? i tá V Ç 1 OU. vivo -farmacsut icamente aceitável ;

   U. ΓΠ s e u. έ s t e? r h i d r o 1 i s é v e 1 i n (ia) em que R , R^, R , X e a linha tracejada adjacente a R são tal como foram definidos a respeito da fórmula (I) na reivindicação 1 o CD-,R^U' é um grupe? carboxi ou um anião carboxilato.

   óõ, - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se prepararem cs seguintes compostos:

   Ác ido 7(3-E 2- ( 2-aminotiazo 1 -4-i 1 )-2-Z-metox i-iminoacetamido3-3- (E-2,5-d i-hidro-3-me ti 1 -2-oxof uran-5-i. 1 idenometi 1 ) oef-3-em-4-carbox ί 1 i c o ,

   Ácido 7(3- E 2- ( z-aminotiazo 1 -4-i 1 ) — 2-Z-ineto;:i-iminoacetamido3— 3-E(5RS)-2,5-d i-hidro-2-oxofuran-5-,i 1meti 13 cef-3-em-4-carboxilico.

   Ácido 7R- E 2— (2-aminot iazo 1 -4—i 1 ) — 2Z_-metoxi-iminoacetamid o 3-3— ( E-fta1id i1idenorneti 1)cef~3-em-4-carbox ί1ico,

   Ácido 7(3- E 2- ( 2-aminot iazo 1—4-i 1 ) -2—Z-metox i-iminoacetamido 3-3- (E~2,5—d i—hid ro-4—meti 1 — 2—oxo-3—f eni 1 f uran-5-i 1 idenome ti 1 > cef—3—ent— -4-car box.1 .1 ico ,

   Γ

   BAD ORIGINAL l

   Ácido 7J5-C2- ( 2-aminotiazol -4-i 1 ) -2-Z.-hid rox i -i mino ace t amido 3 -3— (E-2,5—d i-hid ro—3-meti 1—2-oxofuran—5—i1idenemeti1)cef-3-em-4car bo χ11ico,

   Ac ido 7p~E2-(2-aminotiazc1-4-i1)-2-Z-metoxi-iminoacetamido1-3-(E-2,5-d i-hidro-4-metox i-3-met i1-2-oxofuran-5-iI-idenometil)cef-3—em—4—carboxí1ico.

   Ácido 7p- E2-(2-aminotiazo1-4-i1)-2-Z-metoxí-iminoacetamido3-3-(Z-2,5~dí-hidro-4-metoxi~3~meti1-2-oxofuran-5-ί1idenometi 1)cef-3-em-4-carboxί1ico,

   Ácido 7p- C 2-(2-aminoti az ol-4-i1)-2-Z-metoxi-iminoacetamidol-3— C <5F(5) - 2- oxotetra-hidrofuran-5-i1 meti 13cef-3-em-4-carbox ílica.

   Ácido 7p-E2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-Z-hidrc>xi-iminoacetamido3-3— ( Z-2,5-d i-hidro-4-me tox i.-3-me ti 1 - 2-oxof uran-5-i. 1 idenome ti 1 ) cef-3-em-4-carboxí1ico,

   Ácido 7p- E 2-(2-aminot iazo1-4-i1)-2-Z-hidrox i-iminoacetamido3-3-(2,5-di-hidro-2-oxofuran-5-iImeti1)cef-3-em-4-carboxílico, ou

   Ácido 7p— E2—(2—aminotiazo1 —4—i1)-2-Z-metoxi—iminoacetamidoj—3—(2— -oxotetra-hidrofuran-3-i1idenometi1>cef-3-em-4-carboxí1ico, ou um seu sal ou um seu éster hidrolisável in vivo, farmacêuticamente aceitáveis.
6. 7â. - Processo de acordo CDm a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (II) ou um seu sal :

   r-----BAD ORIGINAL (II)

   1 ο 3 4 4 em que R , R , CD^R , R , X e a linha tracejada adjacente a R são tal come foram definidos no que se refere à fórmula (I) na reivindicação 1.

   Bõ. - Processo de acordo oom a reivindicação 7, caracterizada por se prepararem os seguintes compostos:

   Ac ido 7 Í!-amino-3- ( E-2,5-d i-hi d ro—3-met i 1 -2-oxof uran-5— i 1 idenometi. 1 ) cef3-em-4-oarbox í 1 ico ,

   Ac ido 7B-amino-3-C(5R5)-2,5-d i-hidro-2-oxofuran-5-i1meti 1 3cef-3—em—4—c arbo >: í 1 ioo,

   Ac ido 7 jí-amino—3- (E— f ta 1 idi 1 idenome t i 1 ) cef—3—em—4—carbox í 1 ico ,

   Acido 7(3-amino-3-(E-2,5-di-hidro-4-meti 1 -2-oxo-3-f eni 1 íuran-5~.i 1 idenometi 1 )cef—3-em-4~carboxí lico,

   Acido 7(1—amino—3— (E-2,5—di — hidra—4—metoxi—3—metil—2—oxafuran—5—

   -i1idenometi1)cef-3—em-4-carboxí1ico,

   Acida 7 fi-amino-3- ( Z.-2,5-d i-hi d ro-4-me tox i-3-met i 1 -2-oxofuran-5—i1idenometi1)cef-3-em-4-carboxí1ico,

   BAD ORIGINAL

   L

   À

   Acido 7 β-am i no-3-C (oES ) —2—oo te t rs—hi d rof u ran—o—i 1 met i 1 3 c e f—3—em — “4-carboKílico, ou

   Ac ido 7β—amino—3—(E—2—oxotet ra—hid ro-furan—3— i1idenaneti1)—cef—3— -eni-4-carboxílico, ou um seu sal ou éster.
7. 9ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica; caracterizado por compreender a mistura de uma unidade de dosagem de um composto com a fórmula (Ia) ou de um seu sal ou éster hi.drol isàvel in vivo, farmaceuticamente aceitáveis, tal como foi definido na reivindicação 1, com um veículo farma— ceuticamente aceitável, l©ê. - Processo para a preparação de uma composição g4farmacãutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida composição compreender ainda um inibidor de β-lactamase.