JPH05502665A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明は、新規なβ−ラクタム含有化合物、その製法およびその用途に関し、特 に新規なりラスのセファロスポリン類に関する。これらの化合物は抗菌特性を有 し、それ故に広範な生物によって引き起こされる動物（特にヒトを含めた哨乳類 ）における細菌感染の治療に有用である。

セファロスポリン型の化合物は抗生物質としてよく知られている。それらは一般 に７−β−アシルアミノセフ−３−エムカルボン酸とそれらの無毒性誘導体、例 えば塩、エステル、アミド、水和物などを含む。セフ−３−エム構造は種々の置 換基をもつことかでき、その置換基の性質と位置は化合物の生物学的活性に影響 を及ぼす。ＧＢ　１３９９０８６および＋３９９０８８　（両方ともＧｌａｘｏ ）は広範な置換セファミスポリン化合物系を開示している。

セファロスポリン型の別の化合物かＤＥ−ＯＬ−２２０４０６０および２２２３ ３７５、ＦＲ−Ａ−２１９１１８８３および２２０４４０３、ＧＢ　１４７４５ ２０、並びにＵＳ　３９１２５８９に開示されている。これらの化合物は次の構 造・ ［式中、Ｈｅｔはフェニル、フリルまたはチェニルである］の７−β側鎖を含ん でいる。

本発明者らは、高レベルの抗菌活性を存し、しかもエステラーゼによるｉｎ　ｖ ｉｖＯ分解に対し抵抗性を示す特定のクラスのセファロスポリン類を見いたした 。

本発明は、式（Ｉ）： Ｒ’　Ｈ Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミドであり：Ｒ２は式（ａ）・ のアノル基てあり、ここてＡ、は場合によりアミノまたは保護された形であり得 る置換アミノ基で置換されていてもよいチアゾリルであり、Ａ４は水素または有 機基であり。

ＣＯ□Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシレート陰イオンであるか、またはＲ ３が容易に除去できるカルボキシ保護基であり：ｘ　ハｓ　、　ｓｏ、ＳＯ，、 Ｏまた１ｔｃＨｔ　テあり、そしてＲ″は式 の基であり、ここてＲ５とＲ６は独立して水素またはＣ１１アルキルであるか、 またはＲ５とＲ′か一緒になってアルキン結合を形成し、そしてＲ７は水素、Ｃ １，アルキルまたはＣ２−４アルケニルである］ で表される化合物またはその塩を提供する。

本発明のβ−ラクタム抗生物質化合物は医薬組成物で使用するだめの治療剤を意 図しているので、式ＣＤに含まれる好適な化合物は薬学的に許容されるものであ り、すなわち式（Ｉａ）： Ｒ１，。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸは式（［）に関して定義した通りであり、基 Ｃｏ２Ｒ’はカルボキシ基またはカルボキシレート陰イオンである］て表される 化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉ ｖｏ加水分解可能なエステルであることか容易に理解されるであろう。

存利には、Ｒ１は水素である。

Ｒ１かホルムアミドである式（［）の化合物において、ホルムアミド基は−ＮＨ −ＣＨＯ一部分の水素原子かシス−またはトランス−の配座て存在することかで き、通常シス配座か支配的である。

Ｒ２か式（ａ）の基である本発明化合物はノンまたはアンチ異性体もしくはこれ らの混合物として存在し得ることか理解されよう。両方の異性体とも本発明の範 囲に包含される。好ましくは、Ｒ２か式（ａ）の基である本発明化合物はＺ配座 をもつ（すなわち、アミド結合に対してノンの基ＯＡ、をもつ）か、あるいはこ の異性体に富んでいる。

チアジンル系Ａ３は好ましくはチアゾール−４−イル系、すなわち式（ａ）のア シル基Ｒ２に含まれる適当なＡ、には、２−アミノチアゾール−４−イル、５− アミノチアゾール−４−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール−４ −イル、２−トリチルアミノチアゾール−４−イルなとかある。好ましくはＡ、 は２−アミノチアゾール−４−イルである。

適当な基Ａ４には水素、メチル、トリフェニルメチル（トリチル）、エチル、シ クロプロピルメチル、シクロブチル、ソクロペンチル、シクロアキル、ノクロヘ ブチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキンメチル、カルホキジプロピル、 ｔ−ブトキンカルボニルメチルおよびＣＨ□Ｘｔｌ−ｓｌ　（ここで１は叶３て あり、Ｘは塩素またはフッ素である）か含まれる。式（ａ）のアシル基Ｒ２に含 まれる特定のＡ４は水素、メチルおよびトリチルであり、好ましくはＡ４は水素 またはメチルである。

基Ａ４に関してここで用いる「有機基」なる用語は、抗菌活性セファロスポリン の７−位チアゾリルオキシイミノアセトアミド置換基と関係したあらゆる有機基 を含む。適当な基には特にＣ１１アルキル、Ｃ２１アルケニルおよびＣ２−１ア ルキニル（それぞれ置換されていてもよい）　、Ｃｚ−シクロアルキル、アリー ルおよびヘテロンクリルか含まれる。アルキル、アルケニルおよびアルキニルの ための任意の置換基はカルボキシ、Ｃ１−、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ 、Ｃ１，アルコキシ、ノアノ、水素、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロン クリル、Ｃ１−１ノクロアルキルなとである。

Ｒ３か薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル以外の容易に 除去できるカルボキン保護基であるか、または薬学的に許容されない塩の形であ る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も しくは薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを製造するた めの中間体として有用である。

基Ｒ３のための容易に除去できる適当なカルボキン保護基は、ｉｎ　ｖｉｖｏ加 水分解可能なエステルを含めた、カルホン酸のエステル誘導体を形成する基であ る。この誘導体は好ましくはｉｎ　ｖｉｖｏで容易に切断されるものである。

適当なエステル形成性カルボキン保護基としては慣用条件下で除去できるもので ある。かかる基Ｒ３にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ヘンジイルメチル、 ｐ−二トロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−　トリクロロエチル、 ２．２．２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニル メチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４ −メチルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒドロピラン−２ −イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、Ｉ）−トルエンスルホニルエチル 、メトキノメチル、ソリル、スタニルまたはリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ’　（ ここてＲ’はアリールまたはへテロシクリル）のオキツム基、または以下で定義 するようなｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル基が含まれる。

Ｃ０２Ｒ’カルポキソル基は上記エステルから特定のＲ３基に適した慣用法によ り、例えば酸または塩基触媒による加水分解、酵素による加水分解、あるいは分 子の残りの部分に実質的に影響を及ぼさない条件下での水素化分解により生成さ れる薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル基の例は、体内 で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するものである。この型の適当なエス テル基には部分式（ｉ）　、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（］Ｖ）Ｉａ ［式中、Ｒ”は水素、Ｃ１□、アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、メチルまた はフェニルであり、Ｒ’はＣ１−６アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、フェニル、 ヘンシル、Ｃｚ−ｔシクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＣ８−７ンクロアルキル 、１−アミノＣ１−６アルキル、またはｌ’−（Ｃ１，−、アルキル）アミノＣ １−、アルキルであるが、あるいはＲ′″とＲ１′か一緒になって１個または２ 個のメトキシフェニル、ベンノル、Ｃ８−７シクロアルキル、Ｃ１−、アルキル Ｃ１−７シクロアルキル、１−アミノＣ１−、アルキル、またはｔ−（ｃ、−ｇ アルキル）アミノ自−，アルキルで置換されていてもよい１．２−フェニレン基 を形成するか、あるいはＲ１とＲ″か一緒になって１個または２個のメトキノ基 で置換されていてもよい１．２−フェニレン基を形成し、Ｒ゛は場合によりメチ ルまたはエチル基で置換されていてもよいＣｌ−１アルキレンを表し、モしてＲ ６とＲ゛は独立してＣｔ−ｇアルキルを表し：Ｒ１はＣ１−、アルキルを表し、 Ｒ１は水素または３個までのハロゲン、Ｃ１−、アルキルまたはＣｌ−１アルコ ギシから選ばれる基で置換されていてもよいフェニルを表し、そしてＱは酸素ま たはＮ）Ｉである）て表されるものが含まれる。

適当なｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル基の例としては、例えばアセトキ ノメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキンエチル、α−ピバロイルオ キソエチル、１−（シクロヘキシル力ルポニルオギン）プロブ−１−イル、（］ −アミノエチル）カルボニルオキソメチルといったアシルオキシアルキル基：エ トキノカルポニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルといった アルコキンカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミ ノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルといったジアルキルア ミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノアルキル基、フタリジル、ジメトキン フタリンルといったラクトン基：および第二β−ラクタム抗生物質あるいはβ− ラクタマーゼ阻害剤に結合されたエステルか挙げられる。

別の薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル基は式［式中、 ＲＩＧは水素、Ｃ１−、アルキルまたはフェニルである］で表されるものである 。

また、式（＋）　才たは（ｌａ）の化合物中に任意の置換基とし゛Ｃ存在しうる カルボキシル基の塩およびカルボキノ保護誘導体（ｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能 なエステルを含む）も、本発明の範囲に含まれることか理解されよう。

式（＋）の化合物のカルボキシル基の薬学的に許容される適当な塩としては、金 属塩、例えばアルミニウム塩、ナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属塩、 カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウムまたは置 換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２− ヒドロキシエチルアミン、ヒス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス−（ ２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミン、ノノク ロペキンルアミンのようなシクロアルギルアミンとの塩、あるいはプロ力イン、 ノベンノルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１＝エフエナミン、 Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリノン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチル アミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、　Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルア ミン、エチレンジアミンとの塩、またはピリジン、コリジン、キノリンのような ピリジン型の塩基との塩、もしくは既知のペニシリンやセファ０スポリンとの塩 を形成するために使用されている他のアミンとの塩である。その他の有用な塩に はリチウム塩と銀塩がある。式（１）の化合物に含まれる塩類は慣用法を使って 塩交換により製造することができる。

式（１）または（Ｉａ）の化合物において、基Ｘは硫黄または酸化硫黄原子、す なわちスルホキッド（ＳＯ）やスルホン（ＳＯ□）基、てありうる。Ｘがスルホ キッド基であるときは、α−とβ−異性体の存在することか理解されよう。かが る異性体は両方とも本発明の範囲に含まれる。

好ましくは、Ｘは硫黄である。

適当なＲ４には３−メチルブト−２−エノイル、２−メチルプロブ−２−エノイ ル、ブドー２−イノイル、ヘキサ−２，４−ノエノイルおよび２−メチルブト− ２−エノイルが含まれる。

さらに、基Ｒ４は、二重結合に結合した基の配置により、２つの幾何異性体の形 で存在しうろことか理解されよう。シスとトランス異性体の両方が本発明の範囲 に含まれる。

いくつかの本発明化合物は保護されていてもよいアミノ基をもっている。適当な アミン保護基は、分子の残りの部分を破壊せずに、慣用条件下で除去し得る当分 野でよく知られたちのである。

アミン保護基の例としてはＣ１−、アルカノイル、ベンゾイル、フェニル環が１ 個または２個のＣｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルフキノ、トリフルオロメチル、 ハロゲンまたはニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジル：　 ＣＩ−＊アルコキノカルボニル、上記ベンジル基のように置換されたペンンルオ キシ力ルポニルまたはトリチル、アルコキシカルボニル、トリクロロエトキソカ ルポニル、クロロアセチルなとかある。

また、式（１）または（ｌａ）の化合物中に任意の置換基として存在するアミン 基または置換アミノ基、特にＡ２上のアミノ置換基、の酸付加塩も本発明の範囲 に含まれる。好適な酸付加塩は塩酸塩である。

ここで用いる「アリール」という用語はフェニルとナフチルを含み、それぞれ５ 個まで、好ましくは３個までのハロゲン、メルカプ）・、ＣＩ−Ｓアルキル、フ ェニル、Ｃ３１アルコキノ、ヒドロキシ（Ｃ，−、）アルキル、メルカプト（Ｃ ，−＠）アルキル、ハロ（Ｃ，、）アルキル、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、カ ルボキン、ＣＩ−ａアルキルカルボニルオキソ、アルコキシカルボニル、ホルミ ル、またはｃ１１アルキルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい 。

ここで用いる「ヘテロシクリルｊおよび「複素環」という用語は、各層に４個ま での酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を含む芳香族と非芳香族の単 環および縮合環を含み、各層は例えば３個までのハロゲン、自−６アルキル、Ｃ 。

−、アルコキシ、ハロ（Ｃ，、）アルキル、ヒドロキシ、カルボキン、カルホン 酸塩、（Ｃ，ａ）アルコキシカルボニルのようなカルボン酸エステル、（Ｃ，− 、）アルコキンカルボニル（Ｃ，、−、）アルキル、アリールおよびオキソ基か ら選ばれた基で置換されていてもよい。それぞれの複素環は適当には４−７個、 好ましくは５または６個の環原子をもつ。縮合複素理系は炭素環を含んでいても よいか、１個の複素環を含む必要かある。ヘテロシクリル基を含む本発明内の化 合物は、ヘテロシクリル基の性質により、２以上の互変異性体として存在し得る 。かかる互変異性体は全て本発明の範囲に含まれる。

ここで用いる「アルキル」および「アルコキシ」（または「低級アルキル」およ び「低級アルコキシ」）という用語は１−６個の炭素原子を含む直鎖または分技 鎖アルキル基を含み、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルである。特 定のアルキル基はメチルである。

ここで用いる「ハロゲンＪという用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味 する。

一部の本発明化合物は有機溶媒のような溶媒から結晶化や再結晶を行うことかで きる。この場合には溶媒和物か形成され得る。本発明は、その範囲内に、化学量 論的な溶媒和物（水和物を含む）と、凍結乾燥のような処理により生成される可 変量の水を含む化合物を包含する。

本発明の抗生物質化合物は医薬組成物での使用を意図しているのて、それらは実 質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７ ５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９５％の純度で提供 されることか容易に読み取れるであろう（％は重量基準）。純粋でない本化合物 の調製物は医薬組成物用のより純粋な形態をつくるために使用され、これらの純 粋でない本化合物の調製物は少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、好 ましくは１０＝５９％の式（１）の化合物またはその塩を含むだろう。

前述のことから、本発明内の化合物の一つの好適なサブクラスは式（Ｉｆ）：［ 式中、Ｒ４とＲ’は先に定義した通りてあり、Ａ４は水素またはＣ３−、アルキ ルである１またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるｉｎ　 ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルで表されることか理解されよう。特に好適な式 （１１）の化合物はＲ４が３−メチルブト−２−エノイル、２−メチルプロブ− ２〜エノイル、ブドー２−イノイル、へキサ−２，４−ジェノイル、および２− メチルブトへ２−エノイルであり、Ａ４が水素またはメチルであり、そしてＲ１ か水素であるか、またはＣ０２Ｒ”かこの酸の薬学的に許容される塩もしくはｉ ｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルである。

従って、好適なサブクラスの式（１１）の化合物に含まれる式（Ｉａ）の本発明 内の特定化合物は次の化合物とその薬学的に許容される塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ 加水分解可能なエステルを含む： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−メチルブト−２−エノイルオキシ メチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒトロキンイミノアセトアミド］−３−（３−メチルブト−２−エノイルオキ ツメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］−３−［（ε、Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジェノ イルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒドロキノイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ、　Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジ ェノイルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２） −ヒドロキシイミノアセトアミド１−３−（ブドー２−イノイルオキツメチル） セフ−３−エム−４−カルホン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチ アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキノイミノアセトアミド］−３−（ ２−メチルプロブ−２−エノイルオキツメチル）セフ−３−エム−４−カルボン 酸、および （６Ｒ，７Ｒ）−７−ｉ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒドロキノイミノアセトアミド−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２−エノイ ルオキツメチル］セフー３−エム−４−六本発明はさらに式（Ｉ［Ｄ ［式中、Ｒ１、ＣＤ、Ｒ’　、　Ｒ’およびＸは先に定義した通りてあり、反応 性の基は保護されていてよく、アミノ基はアシル化を起こさせる基で場合により 置換される］の化合物またはその塩を、式（１■） Ｒ２０Ｈ（ＩＶ） ［式中、Ｒ２は式（１）に関して定義した通りてあり、反応性の基は保護されて いてよい］の酸のＮ−アシル化用誘導体で処理し、その後必要に応してまたは所 望により１またはそれ以上の次の工程 ｌ）　保護基を除去する２ ｉｉ）　基Ｃ０２Ｒ”を異なる基ＣＯ□Ｒ３に変換する。

１ｉｉ）　基Ｘを異なる基Ｘに変換する。

ｉｖ）　生成物を塩に変換する を行うことから成る、式（［）の化合物の製造方法を提供する。

適当な式（ＩＩＩ）の化合物は塩とエステル、例えばＲ３かンフェニルメチルで あるエステルを含む。

式（ｍの酸は既知方法またはそれに類似した方法で製造することかできる。適当 な方法は、例えば英国特許第２１０７３０７　Ｂ号、英国特許第１．５３６．２ ８１号明細書、および英国特許第１．５０８．０６４号明細書に記載される方法 を含む。

アシル化を起こさせ、式（ＩＩＤの出発物質のアミン基上に場合により存在する 適当な基は、Ｎ−ノリル、Ｎ−スタニルおよびＮ−リン含有基、例えばトリメチ ルシリルのようなトリアルキルノリル基、トリーローブチルスズのようなトリア ルキルスズ基、式−ｐＲ１１Ｒ１２の基（ここてＲ１１はアルキル、］＼ロアル アルキルリール、アルアルキル、アルコキノ、ハロアルコキン、アルアルキル、 アルアルキルオキシ、またはンアルキルアミノ基であり、Ｒ１２はＲ１１と同し であるかまたはハロゲンてあり、あるいはＲ１１とＲ１２か一緒になって環を形 成する）を含む。かかる適当なリン基は−Ｐ（ＯＣ２Ｈ１）２、−Ｐ（Ｃ２Ｈ， ）２、である。式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基に場合により導入される基はト リメチルシリルである。

有利には、ノリル化反応は、アシル化反応に先立って、付随する塩基の添加を必 要としないノリル化剤を用いてその場で実施する。適当なノリル化剤の例は、Ｎ −（トリメチルシリル）−アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル） アセトアミド、Ｎ、０−ビス−（トリメチルノリル）−トリフルオロアセトアミ ド、Ｎ−メチル−Ｎ−１−リメチルンリルアセトアミト、Ｎ−メチル−Ｎ−トリ メチルンリルートリフルオロアセトアミト、Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル） 尿素、およびＮ、Ｏ−ビス−（トリメチルノリル）カルバメートである。好適な ノリル化剤はＮ、０−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミドである。適切に は、ノリル化反応をジクロロメタンのような不活性無水有機溶媒中室温または昇 温て、例えば３０−６０°Ｃ１好ましくは４０−５０°Ｃて行う。

上記方法は場合により少量の、例えば０．１当量の、１１０ゲン化シリル、例え はハロゲン化トリ（Ｃ，、）アルキルノリル、特に塩化トリメチルノリルの存在 下で行ってもよい。

上記方法では酸（［■）の反応性Ｎ−アシル化用誘導体か使用される。反応性誘 導体の選択はもちろん酸の置換基の化学的性質に影響されるだろう。

適当なＮ−アシル化用誘導体には酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物または臭 化物か含まれる。酸ハロゲン化物によるアシル化は、アシル化反応で遊離するハ ロゲン化水素と結合する酸結合剤、例えば第三アミン（例　ピリノン、ツメチル アニリン）、モレキュラーソープ、無機塩基（例　炭酸カルシウム、重炭酸すト リウム）、またはオキソシンの存在下で行う。オキシランは好ましくはエチレン オキシドやブ０ビレンオキシドといった（ＣＩ−１）−１，２−アルキレンオキ メトである。酸ハロゲン化物を用いるアシル化反応は水、アセトン、テトラヒド ロフラン、ｉ！ｔ￥酸エチル、ジメチルアセトアミト、ジメチルホルムアミド、 アセトニトリル、ジクロロメタン、１．２−ジクロロメタン、またはこれらの混 合物といった水性または非水性媒体中−５０°Ｃから＋５０°Ｃ１好ましくは一 ２０°Ｃから＋２０°Ｃの範囲の温度で実施する。別法として、この反応を水不 混和性溶媒、特に脂肪族エステルまたはケトン、例えばメチルイソブチルケトン や酢酸ブチル、の不安定なエマルジョン中で行ってもよい。

酸ハロゲン化物は、酸（］■）またはその塩もしくは反応性誘導体を、ハロゲン 化（塩素化または臭素化）剤、例えば五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリ ル、またはホスゲンと反応させることにより製造できる。

また、酸（［■）のＮ−アシル化用誘導体は対称または混合酸無水物であり得る 。適当な混合酸無水物は炭酸、モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフ ェニル酢酸、安容香酸、リン含存酸（例えばリン酸、亜すン醜、ホスフィン酸） 、または芳香族もしくは脂肪族スルホン酸（例えばｐ−ｈルエンスルホン酸、メ タンスルホン酸）との酸無水物である。対称または混合酸無水物を使用するとき は、この反応を触媒としての弱塩基、例えばピリジンまたは２，６−ルチジン、 の存在下で実施する。

酸（ｍの別のＮ−アシル化用誘導体は酸アジ化物、または活性量エステル、例え ば２−メルカプトピリノン、ノアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２．４ −ジニトロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール（ペンタクロロフェノ ールを含む）、モノメトキノフェノール、Ｎ−ヒトロキンスクシンイミド、Ｎ− ヒドロキノベンゾトリアゾールもしくは計ヒドロキシキノリンとのエステル、ま たはアミド、例えばＮ−アルキノリル、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンま たはＮ−アシルフタルイミド、または酸（ｍとオキツムとの反応により製造され るアルキリデンイミノエステルである。

酸（ｍの他の反応性Ｎ−アシル化用誘導体は、例えばＮ、　Ｎ’−ノエチルー、 ジプロピル−またはノイソブロピルーカルホジイミト、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへ キシルーカルホジイミト、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ツメチルアミノ）プロピ ル］−力ルホジイミトのようなカルボッイミド類；Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダ ゾール、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルノトリアゾールのような適当なカルボニル化合 物、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサシリニウム−３−スルホネート、Ｎ−ｔ 〜ブチル−５−メチルイッキサゾリニウム過塩素酸塩のようなイノキサシリニウ ム塩：またはＮ−エトキノカルボニル−２−エトキン−１，２−ノヒトロキノリ ニ／のようなＮ−アルコキノカルホニｌレー２−アルコキン−１，２＝ジヒドロ キシリン等の縮合剤を使って、その場で反応させることにより形成した反応性中 間体を含む。その他の縮合剤としてはルイス酸（例えばＢＢｒよ−Ｃ，Ｈ，）ま たはジエチルホスホリルノアニドのようなリン酸縮合剤かある。縮合反応は好ま しくは塩化メチレン、ツメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、ベ ンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機反応媒体中で実施する。

式（ｍの酸のＮ−アシル化用誘導体を形成させる別の方法は、式（ＩＶ）の酸を 、低級アシル第三アミド（好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）を含むハ ロゲン化炭化水素溶媒（好ましくはジクロロメタン）にハロゲン化カルボニル（ 好ましくは塩化オキサリル）またはオキシ塩化リンのようなハロゲンＣ上ホスホ リルを加えることにより予め形成させた溶液または懸濁液で処理することである 。このように誘導された式（ｍの酸のＮ−アシル化用誘導体はその復式（Ｉｌｌ の化合物と反応させる。このアシル化反応は有利には一４０℃から＋３０　’Ｃ の温度で、所望によりピリジンのような酸結合剤の存在下で、実施する。場合に より４−ツメチルアミノピリジンのような触媒を加えてもよい。上記アシル化反 応の好適な溶媒はジクロロメタンである。

好適な反応ては、７−位アミノ基か保護されていない式（Ｉｌｌ）の化合物を、 混合メタンスルホン酸無水物の形の式（１■）のオレフィン酸のＮ−アシル化用 誘導体で、ピリジンの存在下に処理する。混合酸無水物は適切には、酸またはそ のエステル（場合により塩形）を塩化メタンスルホニルと反応させてその場で形 成させる。

ＣＯ□Ｒ３の異なるＣＯ，Ｒ’への、およびＸの異なるＸへの任意変換、並びに 塩の任意形成はセファロスポリン・ペニシリン化学の分野でよく知られた方法を 使って実施することかできる。

例えば、基ＸかＳ、ＳＯまたはＳＯ７であるとき、基Ｘは、欧州特許出願公開第 ０１１４７５２号に記載されるような、セファロスポリン・ベニノリン合成の分 野でよく知られた酸化または還元法により別の基Ｘへ変換される。例えば、スル ホキット’　（Ｘ　＝　ＳＯ）は対応するスルフィト（Ｘ　＝　Ｓ）を適当な酸 化剤、例えばｍ−クロロ過安密、香酊のような有機過酸、て酸化することにより 製造できる。

上記方法および下記方法では、保護基の除去か必要であるかもしれない。脱保護 は望ましくない副反応を最小限に抑えるような当分野で知られた有利な方法を使 って実施する。望ましくない副生成物の分離には標準方法を使用する。

例えば、アシル側鎖Ｒ２のＡ、またはＡ６部分のトリチル保護基はギ酸中の水性 塩酸を用いて醜性条件下て除去てきる。酸不安定なＲ３カルボキシ保護基も同一 反応条件下で同様に除去できるだろう。

別の本発明方法では、式（＋）の化合物は、式（Ｖ）・［式中、Ｒ１、ＣＯ，Ｒ ’およびＸは先に定義した通りてあり、Ｒ７２は先に定義した通りのＲ２または それに変換可能なアシル基であり、反応性の基はとれも場合により保護される］ の化合物を、式（Ｖ［）：％式％（ ［式中、Ｒ４は式（１）に関して先に定義した通りであるｌのアシル化用オレフ ィン酸またはその誘導体と反応させ、その後必要に応じてまたは所望によりｌま たはそれ以上の次の工程− １）　基１１ｉ、２を基Ｒ２に変換する：ｌＩ）　保護基を除去する： １１１）基ＣＯ□Ｒ１を異なる基ＣＯ□Ｒ３に変換する；ｉｖ）　基Ｘを異なる 基Ｘに変換する：■）　生成物を塩に変換する。

を行うことにより製造することかできる。

式（Ｖ）の化合物中の特定の基Ｒ３はジフェニルメチルである。

式（Ｖ）の化合物中の特定の基Ｒ，２はフェニルアセチルである。

式（■１）の化合物は適切にはカルホン酸Ｒ’ＯＨである。

式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のカルボン酸との反応は、非プロトン性溶媒中の 式（■）のアルコールと式（Ｖｌ）のすレフイン酸の混合物を、ホスフィン誘導 体（適当にはトリフェニルホスフィン）およびアゾジカルホン酸エステル（適当 にはアゾジカルボン酸ノエチル）で処理することによりＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件 下て実施される。この反応は適切には溶媒としてのテトラヒドロフラン中、５０ −６７°Ｃの温度て、好ましくは還流温度で行う。

式（Ｖ）の化合物のＲ２２かＲ２以外である場合、Ｒ２ＨのＲ２への変換はセフ ァロスポリン核の７−位にアミノ基をもつ式（Ｉｌｌ）の化合物を経て行う。

Ｒ２２側鎖はβ−ラクタム化学で一般的に使用されるＤｅｌｆｔ法により除去で きる。適当な反応条件は低温（例えば−２０°Ｃ）でのジクロロメタン中の五塩 化リンとＮ−メチルモルホリンによる処理を伴う。生成物は塩酸塩として最初に 分離され、出発物質、異性体またはリン含有物質を除くことかできる。その後ア ルカリて処理すると、遊離塩基か単離される。

先に定義したような本発明化合物の中間体である式（Ｖ）の化合物およびその塩 は、式（Ｖ［Ｉ）： ［式中、Ｒ’、　ＣＯ，Ｒ’およびＸは先に定義した通りである１の化合物のア ミン官能基を、式（Ｖ［ＩＩ）： Ｒ２２０Ｈ（Ｖｌｔｌ） １式中、Ｒ２２は先に定義した通りである１の酸のアシル化用誘導体て選択的に アシル化し、その後必要に応してまたは所望によりｊまたはそれ以上の次の工程 ｉ）　基ＣＯＪ’を異なる基ＣＯ□Ｒ１に変換する：１１）　保護基を除去する ： １１１）基Ｘを異なる基Ｘに変換する：ｉｖ）　生成物を塩に変換する： を行うことにより製造することかできる。

例えば、Ｒ２２かフェニルアセチルで、Ｒ２かジフェニルメチルである式（Ｖ） の化合物は、水性アセトン中で温和な塩基性条件下に、例えば重炭酸ナトリウム の存在下に、Ｒ３か水素である式（Ｖｌ＋）の化合物を塩化フェニルアセチルと 反応させ、次にカルボン酸を形成させてジフェニルジアゾメタンで処理すること により製造できる。

式（Ｖｍの化合物は既知化合物であるか、またはβ−ラクタム化学の分野で知ら れた方法により既知化合物から製造できる。Ｘか硫黄である式（Ｖ［Ｄの化合物 を製造するための有利な出発物質は化合物７−アミノ−セファ０スボラン酸（７ −ＡＣＡ）てあり、これは３−位で簡単に脱アセチル化されて式（Ｖｌりの対応 化合物となる。

式（１■）、（ＶＩ）およびｍｌ＋）の化合物は一般に既知化合物であるか、標 準方法を使って既知出発物質から容易に製造てきる。

式（Ｉｌｌ）の化合物は新規化合物であると思われ、それ自体で本発明の一部を 構成（Ｉ［ｌ） の化合物は、既知化合物である対応するＮ−１１１換アセトアミド誘導体、例え ば７−フエ二ルアセトアミドセフー３−エム−４−カルボキシレートやそのエス テルのようなカルボキシ誘導体から製造できる。また、式（ＩＩＤの化合物は市 販されている式（Ｘ）。

［式中、Ｚはハロゲン特に塩素または臭素であり、ＲＩ２ＣＯはアシル基、特に 当業者には理解されるように容易に除去しうるアミノ保護アシル基、例えばフェ ニルメチルであり、［ｉ１３は当業者には理解されるような容易に除去しつるア ソルオキシ保護基、例えばエステル部分、特にジフェニルメチルである）の化合 物からも製造できる。

式（Ｘ）の化合物と酸Ｒ”ＯＨ（Ｖｌ）を、式Ｒｆ４ＮＹ（ここてＲ１はアルキ ルまたはアリールであり、Ｙは塩アニオン特にヨウ化物イオンである）の第四ア ンモニウム塩例えばヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下、亜硫酸塩 の存在下、溶媒−水性媒体相聞移動条件下で反応させると、式（ＸＩ）：の化合 物か形成される。

６−員環の転位は酸化−還元の順序で、例えば過安曹香酸による酸化とその後の 得られたスルホキット（Ｘｌ＋） ＝水素、Ｒ’＝アミノまたは保護アミノ置換基もしくはその酸付加塩を有するチ アの例えばＰＣｌ、による還元を行って、式（Ｉｌｌ）のアセトアミド誘導体、 すなわち式（Ｘ［［［）： の化合物を得ることにより実施できる。

式（Ｉｌｌ）の化合物は、式（Ｘｌｌｌ）の化合物から保護基Ｒ”ＣＯと）７Ｎ を除去することにより、例えばこれらの基かそれぞれＰｈＣＨ，ＣＯとＣＨＰｈ 、である場合はＤｅｌｆｔ開裂により、得ることかできる。

式（Ｘ）の化合物（ここでＲ＋２はフェニルメチルであり、１７Ｎはジフェニル メチルであり、モしてＲは不飽和側鎖・ を表す）から出発して式（Ｈの化合物へ至る典型的な全反応式は以下に示しであ る。例示した式（１）の化合物に関して特定の置換基か示されているか（例えば Ｒ１プール−４−イル、Ａ′・水素またはトリフェニルホスフィン）、示した全 合成経路は先に挙げたこれらの置換基のあらゆる可能性に応用できることか当業 者には理解されよう 本発明の方法において、′−セフェム類は上記合成経路で中間体として機能する ことに留意すべきである。セファロスポリン化学で公知の方法による後続の異性 化工程は本発明の３−セフェムをもたらすだろう。

さらに、本発明は、式（ｌａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく はｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルと製剤学的に許容される担体を含んて 成る医薬組成物を提供する。本発明組成物は経口、局所または非経口使用に適し た剤形のものを含み、ヒトを含めた唾乳動物における細菌感染の治療に使用され る。

本発明の抗生物質化合物は、他の抗生物質から類推して、ヒトまたは動物の医薬 として便利な方法で投与するために処方される。

経口、局所、非経口なとの経路による投与のために本組成物を処方することかで きる。本組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロセンシ剤、クリーム剤ま たは液体製剤、例えば経口または無菌非経口溶液剤あるいは懸濁剤、の形であり 得る。

本発明の局所処方物は、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼用軟膏、屯眼薬 または点耳薬、含浸包帯およびエーロゾル剤として提供され、防腐剤、薬物の浸 透を助ける溶剤、軟膏やクリーム中の軟化薬のような適当な慣用添カロ剤を含む ことかてきる。

本処方物はさらにクリームまたは軟膏用の基剤およびローンヨン用のエタノール またはオレイルアルコールのような適合性の慣用担体を含み得る。かかる担体は 本処方物の約１％から約９８％まで存在することかてきる。一般的には、それら は本処方物の約８０％以下を占めるであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量表示形態であり得、シロップ、ア ラビアゴム、ゼラチン、ノルビトール、トラガカント、ポリヒニルビロリトノと いった結合剤、乳糖、砂糖、トウモロコノデンプン、りン酸カル／・ラム、ノル ビトール、グリノンといった充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ エチレングリコール、ノリ力といった錠剤用滑沢剤、ノヤガイモデンブレのよう な崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤　なとの慣 用賦形剤を含むことかできる。錠剤は通常の製剤操作でよく知られた方法に従っ てコーティングを施してもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性のせ層 剤、溶液剤、乳剤、ノロツブ剤またはエリキンル削の形であるか、または使用前 に水や池の適当なビヒクルで用時調製するための乾燥製品として提供されてもよ い。この種の液体製剤は、例えばノルビトール、メチルセルロース、グルコース シロップ、ゼラチン、ヒドロキノエチルセルロース、カルボキンメチルセルロー ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂といった懸濁化剤、レシチン 、ノルビタンモノオレエート、アラビアゴムといった乳化剤、アーモンド油、グ リセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコールとい った非水性ビヒクル（食用油を含む）：ｐ−ヒドロキソ安息香酸メチルまたはプ ロピル、ソルビン酸といった防腐剤、所望により慣用の香味剤または着色剤、の ような従来の添加剤を含むことかできる。

座薬は通常の座薬用基剤、例えばカカオ脂や池のグリセリドを含むだろう。

非経口投与の場合は、本化合物と無菌ビヒクル（水か好適）を使って液体の単位 剤形を調製する。用いるビヒクルと濃度により、本化合物をビヒクルに懸濁して も溶解してもよい。溶液剤を調製する際には、本化合物を注射用の水に溶解して 、適当なバイアルまたはアンプルに充填・密封する前に濾過滅菌する。

有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤のような物質をビヒクル中に溶解する。

安定性を高めるために、バイアルに充填後本組成物を凍結して、水を真空下で除 くことかできる。その後、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を再 調製するために注射用水の入ったバイアルを一緒に供給する。非経口懸濁剤は、 本化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、かつ濾過滅菌を行うことかでき ないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。本化合物は無菌ビヒクルに 懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌できる。有利には、化合 物の均質分布を促進するために、組成物中に界面活性剤や湿潤剤を加える。

本組成物は、投与方法に応して、０．１重量％、好ましくはＩＱ−６０重量％の 活性物質を含む。本組成物か投薬単位から成る場合、各単位は好ましくは５０− ５００　ｍｇの活性成分を含むだろう。成人を治療する場合の投与量は、投与経 路および投与回数に応して、好ましくは＋００−３０００　ｍ８１日、例えば１ ５００　ｍｇ／日である。かかる投与量は１日あたり１．５−５０　ｍｇノ′ｋ ｇに相当する。適当には、投与量は１日あたり５−２０ｍｇ／ｋｇである。

式（１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加 水分解可能なエステルを上記の投与量範囲で投与する場合、毒性作用か全く現れ ない。

式（１ａ）の化合物は本発明組成物中の唯一の治療剤であっても、他の抗生物質 またはβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用してもよい。

有利には、本組成物はさらに、式（、ＸＩＶ）［式中、Ａはヒドロキシル、置換 ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、モノ−またはジ−ヒドロカル ビル−置換アミノ、もしくはモノ−またはノーアノルアミ人場合により置換され たトリアゾリル基１またはＥＰ　Ｏ０５３８９３に記載されるような場合により 置換されたテトラゾリル基である１の化合物またはその薬学的に許容される塩も しくはエステルを含む。

さらに有利な本組成物は、式（ＸＶ） ［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式 の基てあり、ここてＲ７とＲ′は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、０ １−６アルコキシカルポニル、またはカルボキンもしくはその薬学的に許容され る塩である］のβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしく はｉｎ　ｖｉｖＯ加水分解可能なエステルと共に、本発明による抗生物質化合物 および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。

別の適当なβ−ラクタマーセ阻害剤としては、下記式（ＸＶ＋）［式中、Ｒ１と ＲＩＧは同一であるかまたは異なり、それぞれ水素または場合により官能基で置 換されたＣ３−４゜炭化水素基もしくは複素環式基を表し、Ｒ１１は水素または 式Ｒ”または−ＳＲ’の基を表し、ここてＲ”は欧州特許出願第８１３０１６８ ３．９号（公開第００４１７６８号）に記載されるような、場合により置換され たＣ１−１゜炭化水素基または複素環式基である］の６−アルキリデンペネムま たはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル かある。

別の有利な本組成物は、式（［ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も しくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｂは 水素またはクロロを表す１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはｉ ｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルと共に含有する。

その他の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤には、例えばＥＰ−Ａ−０４１０７６８ およびＥＰ−Ａ−０１５４１３２（両方ともＢｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ）に記 載される、６β−プロモペニノラン酸とその薬学的に許容される塩またはｉｎ　 Ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルおよび６β−ヨートベニンラン酸とその薬学的 に許容される塩またはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルか含まれる。

β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含むかかる本発明組成物は 当分野で知られた技法および手順を用いて慣用方法により処方される。

本発明は、治療剤として使用するだめの、式（［ａ）の化合物またはその薬学的 に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを提供する。

本発明はさらに、細菌感染の治療に使用するための、式（Ｉａ）の化合物または その薬学的に許容される塩らしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを提 供する。

本発明はまた、治療上有効な量の式（ｌａ）の本発明抗生物質化合物またはその 薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを投与す ることから成る、ヒトおよび動物における細菌感染の治療方法を包含する。

さらに、本発明は、細菌感染治療用の医藁を製造するための、式（ｌａ）の化合 物またはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエス テルの使用を包含する。

本発明の抗生物質化合物はグラム陰性およびグラム陽性生物を含めた広範な生物 に対して活性を示す。

以下の実施例は本発明化合物を例示する。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ生物学的活性データ は、本発明化合物と既知化合物ＦＫ　４８２の比較幾何平均ＭＩＣ（最小阻止濃 度）の形て表１（ａ）　（６Ｒ７７Ｒ）−３−（３−メチルブト−２−エノイル オキシメチＪい−７−フェニル７−［？穏やかに還流しかつ激しく攪拌した、乾 燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−メチルブト−２−エン酸（０，５ｇ ）の溶液に、窒素下で順次トリフェニルホスフィン（１，５ｇ）、（６Ｒ，７Ｒ ）−３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセドアミトセフー３−エム−４−カ ルボン酸ジフェニルメチル（２，０ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１， ０ｍ１）を速やかに加えた。発熱反応か生じ、反応混合物の初期の褐色か直ちに 暗緑色になった。２分後混合物をトルエン（３０ｍｌ）で希釈し、減圧下で少量 になるまて蒸発させた。トルエンをさらに加え、ヒドラゾジカルボン酸ジエチル を結晶化した。これを濾過し、濾液を少量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に 飽和ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムて乾燥し、濾過後蒸発させてガムを得 た。これを溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（７：１３）を使ってノリ力ゲル クロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む両分（ｔｌｃ分析）を合わせ、 少量になるまで蒸発させた。この時化合物か結晶化した。それを濾過し、少量の エーテルで洗い、真空下で乾燥して表題化合物（１，２ｇ）を得た。

それはＶ、、、（ＫＢｒ錠）（中でも）６９７．１２２５．１６４７．１７１７ ．１７７９及び３２８０実施例１（ａ）からの生成物（０，６ｇ）を乾燥ジクロ ロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素下で攪拌しながら一２０°Ｃ以下に冷却し た。そこにＮ−メチルモルホリン（０，２４ｍ１　）とジクロロメタン（７，５ ｍ１）中の再昇華五塩化リン（０，２７ｇ）の溶液を加えた。この混合物を−２ ０’Ｃて１．５時間攪拌した。メタノール（２，５Ｔｌ１１　）を加え、攪拌を ０．５時間続け、その浸水（１５ｍｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を 周囲温度へ至らせ、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、全混合物を減圧下で一部蒸 発させた。結晶質沈殿か現れた。これを集め、エーテルと少量のアセトンで洗い 、真空下で短時間乾燥した。（赤外線スペクトルにより、この物質は表題化合物 の塩酸塩であることがわかった。）母液を数ｍｌの５１．１塩戯て処理し、酢酸 エチルと共に再蒸発させて更なる収穫の結晶を得た。これを集め、エーテルで洗 い、前の収穫物と合わせた。その後それらを水（２５ｍｌ）に懸濁し、テトラヒ ドロフラン−トルエン−酢酸エチル（１１１）を重層し、この混合物にＩＩＪ　 ＮａＯＨ溶液を注意しながら加えてｐＨ６にした。結晶質物質か溶液中に懸濁状 態で残存しなくなったとき、層を分離し、得られた非水性相を水、飽和ブライン で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過後蒸発させてガムを得 、これを２−３°Ｃて一夜貯蔵して一部を結晶化させた。残部は少量のエーテル てこすって固化し、それを濾過し、少量のエーテルで洗い、真空下で乾燥して表 題化合物（０，２８ｇ）を無色の結晶質固体として得た。

Ｖ、、、（ＫＢｒ錠）　６９７．１＋４３．１２２６．１６５４．　＋７１０． １７２６．１７６５及び３４１４　ｃｍ窒素下で一４０°Ｃに冷却し攪拌した乾 燥Ｄ１．ｌＦ（４ｍｌ）中の２−（２）−メトキンイミノ−２−（２−）リフェ ニルメチル７ミノチアゾーノデ４−イル）酢酸塩酸塩（０，２４ｇ）の溶液に、 ジ−イソプロピルエチルアミン（０，２６ｇ）と塩化メタンスルホニル（０，１ ２ｇ）を加えた。この混合物を一３０°Ｃて０５時間攪拌した。次に（ｂ）から の生成物（０，２４ｇ）とジ−イソプロピルアミン（０，１３ｇ）を混合物に加 え、−３０°Ｃないし一１０’Ｃて１時間攪拌した。トルエン（１５ｍｌ）、テ トラヒドロフラン（ｌｏｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ ）を加えた。層を分離し、溶媒層を水（５０ｍ１．）と飽和ブラインで洗った。

これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて生成物０．６ｇをガム として得た。それを溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（２・３）を使ってノリ 力ゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、純度の低い物質（０，０４ｇ）と共 に生成物（０，３２ｇ）をガムとして得た。

それはＶＬ、、（ＫＢｒ錠）　７００．　＋１３８．１２２３．　＋５２２．１ ６８４．１７１８．１７８７．３３００及び３３９１ｃｍ−’を有していた。

（２段階脱保護） 実施例１（ｃ）からの生成物（３２０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０，３ｍ１ ）　、水（０，３ｍ１）および９８％ギ酸（３ｍｌ）を加えた。この混合物を周 囲温度で１時間攪拌した。この時点て大部分の出発物質かより極性の新しい生成 物に変換された（ｔｌｃによる、７０％酢酸エチル／ヘキサン）。溶媒および酸 をトルエンと、さらにテトラヒドロフランと共蒸発させ、最終的に乾固させた。

トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、水浴温度で１０分間攪拌した。トルエンと テトラヒドロフランを加え、蒸発乾固させた。残留物をトルエンーテトラヒトロ フランー酢酸エチル（ｌ・ｌ：Ｉ）に取り上げ、水を加え、この混合物を希水酸 化ナトリウム溶液でｐＨ７，０に滴定した。層を分離し、水層をクロロホルム層 の存在下てｐＨ２，０に酸性化した。層の分離後、水層をトルエンーテトラヒト ロフランー酢酸エチルで抽出した。水を非水性層に加えて希水酸化ナトリウム溶 液でｐＨ７，０に滴定した。水層を分離し、１−プロパツールを添加してほぼ蒸 発乾固させ、その後アセトンと数回再蒸発させた。固体残留物はアセトン／エー テルてこすり、濾過し、少量のアセトンで洗い、真空下て乾燥して表題化合物（ ７２＋ｙ＋ｇ）を得た。

それはＶ□。（ＫＢｒ錠）　１１４５．１５２９．１６１１．１６８０．１７６ ３．３３６０及び３４１２ｃｍ−’を有していた。

、Ｓ） 実施例２ 窒素下で一３５°Ｃに冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミｔ”（６ ｍｔ）中の２−（２）−１−リフェニルメトキシイミノ−２−（２−トリフェニ ルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウム塩（０，５２ｇ）の溶液 に、塩化メタンスルホニル（０，１８ｇ）を加えた。−３５°Ｃて０．５時間後 に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（３−メチルブト−２−エノイルオキツ メチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（０，３６ｇ、実施 例Ｉｂのように製造した）とピリノン（６０ｍｇ）を加えた。徐々に温度を４０ 分間で約０°Ｃに上げた。一部の溶媒を真空蒸発て除き、残留物をトルエンーテ トラヒトロフランー酢酸エチル（１：ｌ：ｌ）と水に分配した。水相を少量のト ルエンで洗い、これを先の溶媒相と合わせ、その後水と飽和ブラインで順次洗い 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてガム（０，９ｇ）を得た。これを酢 酸エチル−ヘキサン（３７）を使ってシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに かけ、痕跡量のより極性の物質を除いた。目的化合物を含む両分を合わせ、減圧 下で蒸発させて表題化合物（０、６５ｇ）を得た。

Ｖ、、、（ＫＢｒ錠）　６９９．１２１８．１２３９．１６８４．１７１５．１ ７９１及び３３８９ｃｍ−’実施例２（ａ）からの生成物（６５０ｍｇ）に９０ ％ギ酸−１０％水（−１ｍｌ　）を攪拌しながら加えた。４０分後濃塩醇（０， ２ｍ１）を加え、攪拌をさらに４０分間続けた。不溶性物質を濾過し、少量の９ ０％ギ酸で洗った。濾液を蒸発させてガムとなし、これをトルエンと再蒸発させ て乾固した。残留物をエーテル（ＩＯｍｌ）と水（１０ｍ１．）で処理した。不 溶性物質を濾過により除き（はんの痕跡量）、濾液は２段階で、最初はｐＨ２， ５へ、次にｐＨ３，０へ“中和”した。各段階で固体が結晶化し、それらを集め 、２．３＃４の水、次にトルエンで洗い、真空下で乾燥して表題化合物を得た。

１回目の収穫（１５５ｍｇ）　、２回目の収穫（３０ｍｇ）。

それはＶ、、、（ＫＢｒ錠）　＋０７６．１，１４４．　＋２２６．１５２８． 　１６３７．１７７３及び３３２１ｃｍ”窒素下で攪拌した乾燥テトラヒドロフ ラン（３０ｍｌ）中の（Ｅ、ε）−ヘキサ−２，４−ジエン酸（ノルビン酸）　 （０，６ｇ）とトリフェニルホスフィン（１，４５ｇ）の穏やかに還流した溶液 に、（６Ｒ，７Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセドアミトセフー ３−エム−４−カルホン酸ジフェニルメチル（２，０ｇ）を加えた。それか溶解 したらすぐにアブジカルボン酸ジエチル（１，０ｍ１）を加えた。激しい発熱反 応か生し、初期の暗赤−喝色か緑色になった。２．３分後大部分の溶媒を減圧下 で除き、トルエン（５０ｍｌ）を加え、全体を約２０ｍｔに再蒸発させた。不溶 性物質を濾過し、少量のトルエンで洗い、濾液を蒸発させてガムとなし、これを 溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（７：１３）を使ってシリカゲルのカラムク ロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む画分（ｔｉｅ分析）を合わせ、蒸 発させてガムとなし、これをエーテル−ヘキサンでこすって結晶化した。それを 濾過し、少量の同一溶媒で洗い、真空下で乾燥して表題化合物（０，６５ｇ）を 得た。

Ｖ、、、＜ヌンヨール　マル）　６９７．１＋３３．１６５５．１７１７．１７ ３７．　１７８５及び３２９７ｃｍ−１，それはｖ、１、（ＫＢｒ錠）　６９９ ．１０００．１１３３．１１８５．１２１８．１２３９．１６１５．１６４いた 。

実施例３（ａ）からの生成物（０，５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に 溶解し、窒素下で攪拌しなから一２０°Ｃ以下に冷却した。そこにＮ−メチルモ ルホリン（０，２０ｍ１．）とジクロロメタン（５，５ｍ１）中の五塩化リン（ ｏ、　２２ｇ）の溶液を加えた。この混合物を一２０°Ｃて０．５時間攪拌した 。メタノール（２，０ｍ１）を加え、混合物を周囲温度付近へ温めながら０．５ 時間攪拌した。その後水（２０ｍｌ）を加え、激しい攪拌を０．５時間続けた。

酢酸エチル（５０ｍりを加え、減圧下で蒸発させた。次いてトルエン−テトラヒ ドロフラン−酢酸エチルと若干の水を加え、この溶液に固体の炭酸カリウムを注 意しながら加えてｐＨ６，０に滴定した。層を分離し、有機層を飽和ブラインで 洗い、乾燥し、蒸発させてガムとした。この物質をｔｌｃにかけると、実質的に １つの生成物を示した。しかし、これは強いフェニル酢戯臭かしたので、それを トルエンーテトラヒトロフランー酢酸エチルに取り上げ、５％炭酸水素ナトリウ ム水溶液、次に飽和ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸 発させてガムとした。この物質はメトキシムの製造のためにそのまま使用した［ 実施例（３ｃ）］。このアミノ化合物を製造するための別の実験では、初めに塩 戯塩か結晶化しくｌｂと比較）、より純粋な遊離アミンを得ることかてきた。こ の物質を使ってヒトロキノムを製造した（実施例４）。

アン−ルー４−イル）アセトアミド］−３−［（Ｅ、　Ｅ）−ヘキサ−２，４− ジェノイルオキシメチル１セフ−３−エム−４−カルホン酸ジフェニルメチルＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２− （２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸塩酸塩（０，３６ ｇ）の溶液を窒素下で一４０°Ｃに冷却し攪拌した。塩化メタンスルホニル（０ ，１７７ｇ）を加え、−３０°Ｃて０．５時間攪拌した。次にテトラヒドロフラ ン−ジメチルホルムアミドｌ：ｌ　（２ｍｌ）中の実施例（３ｂ）からのアミノ 生成物（０，３６ｇ）を加え、この混合物を攪拌し、１時間かけて周囲温度へ徐 々に温めた。トルエンーテトラヒトロフランー酢酸エチル（ｌ：１１、３０ｍ１ ）次に水を加え、この混合物を振とう後分離した。有機層を水と飽和ブラインで 洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてガムを得、それを溶離剤として 酢酸エチル−へキサン（２３）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーにかけた 。目的生成物を含む画分（ｔｌｃ分析）を合わせ、蒸発させ、表題化合物（０， ２２ｇ）をガムとして得た。

それはＶ、、、＜薄膜’）　７００．　＋００５．１０４０．１１３７．１１８ ７．１２２０．１２４２．１５３５．１６８５、　１７２５．１７８５及び３２ ９５ｃｍ−’を存していた。

３（ｄ）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ、　Ｅ）−ヘキサ−２ ，４−ジェノイルオキシメチル１セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム ジクロロメタン（０，５［＋１１）中の実施例（３Ｃ）からの生成物（２００ｍ ｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）と２−３°Ｃて０．５時間処理した。これを テトラヒドロフランで希釈し、蒸発させてガムとし、その後テトラヒドロフラン と数回再蒸発させ、最後に少量のトルエンと蒸発させた。残留物を水（２，３ｍ １）で処理し、この水を捨てた。次にこの残留物をトルエン−酢酸エチル（１１ ）および水に取り上げ、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７，０に中和した 。水層をトルエンて洗い、真空下で蒸発させてほぼ乾固した。残存する水は共溶 媒としてｌ−プロパツール次にアセトンを使って蒸発させた。残留ソロツブを少 量のアセトンで希釈し、エーテルで沈殿させ、濾過し、エーテルで洗って粗生成 物（６２ｍｇ）を白色固体として得た。これを溶離剤として水−エタノールー酢 酸エチル（７：２３ニア０）を使ってシリカゲルクロマトグラフイーにかけた。

目的生成物を含む画分（ｔｉｃ分析）を合わせ、蒸発させ、アセトンと再蒸発さ せ、エーテルで沈殿させ、濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥して表題生成 物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。

■、、（ヌジョール　マル）　７２２．８０２．１００２．　１＋４．２．１１ ９０．１２１５．１６１５．１６４５、１７６５及び３３００　（非常に幅広） ｃｍ−’。

δ、、　（ＤｔＯ）　：　１．８１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　４．５Ｈｚ）　、　３． ４０及び３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ。

）　、　６．９９　（ＩＨ，ｓ）及び７．２６−７．３７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）実施 例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒトロキノイミノアセトアミト］−３−［（Ｅ、　Ｅ’）−ヘキサ−２，４− ジェノイルオキシメチル１セフ−３−エム−４−カルリフェニルメチルアミノチ アゾール−４−イノい−２−（Ｚ）−）リフェニルメトキンイミノアセトアミト ］セフ−３−エム−４−カルホン酸ノフェニルメチル窒素下で一３５°Ｃに冷却 し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の２−（Ｚ）−１− リフェニルメトキソイミノ−２−（２−１−リフェニルメチルアミノチアゾール −４−イル）酢酸ナトリウム（０，７ｇ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０ ，１３ｇ）を加えた。この混合物をこの温度で０．５時間維持した。これに少量 の乾燥テトラヒドロフランに溶解したアミノ核としての実施例３ｂの化合物（０ ，５ｇ）、およびビリノン（１３０ｍｇ）を加えた。４０分間かけて温度を周囲 温度近くに上げた。トルエンーテトラヒトロフランー酢酸エチル（１：ｌ：ｌ） と水をカロえ、分離し、存機層を水と飽和ブラインで順次洗い、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。蒸発１組溶＃剤として酢酸エチル−ヘキサン（３ニア）を使っ てシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、目的化合物を含む両分（ｔｌ ｃによる）を合わせ、蒸発させて表題化合物（０，６５ｇ）と純度の低い物質（ ０，１５ｇ）を得た それはＶＬ、、（ＫＢｒ錠）６７７、１１３２．１１８４．１２１８．１２３９ ．１６−Ｉｌ、１７１５．１７９１及び３３８９ｃｍ−’を有していた。

４（ｂ）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−（Ｚ＞−１＝　Ｆ’ｏ＊ンイミ／アセトアミド］−３−１（Ｅ、　Ｅ）−ヘ キサ−２，４−ジェノイルオキシメチル１セフ−３−エム−４−カルボン酸 実施例４（ａ）からの生成物（０，６ｇ）を９８％ギ酸（６ｍりと１．０Ｍ水性 塩酸（０，６ｍ１）の混合物と周囲温度で１時間攪拌した。濃塩酸（０，１ｍ１ ）を加え、さらに１時間攪拌した。不溶性物質を濾過し、少量の９０％ギ酸て洗 い、濾液を低容量へ蒸発させた。トルエンおよび／またはテトラヒドロフランと の蒸発を数回行い、最終的に白色固体の残留物を得た。これをエーテル／トルエ ンと水とに分配し、固体の炭酸カリウムを慎重に加えてｐＨを３．３に調整した 。１時間攪拌後、これを濾過し、少量のエーテルと水で洗い、真空下で乾燥して 表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。

Ｖ、ａｙ　（ＫＢｒ錠）　１００１．１１３７．１２４３．１６４１．１６７６ 、１７７３及び３３００　（非常に幅広）　ｃｍ〜１゜ δ１．ｌ（Ｄ＋−ＤＭＳＯ）　：　１．８３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　４．５Ｈｚ）　 、　３．５０及び３．６４　（２Ｈ，Ａ）　、　７．２０−７．３９　（ｍ）及 び９．５１　（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　８Ｈ２，Ｄ２０と交換）実施例５ （６Ｒ，７Ｒ”ｌ−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ ）−ヒト七キシイミノアセトアミド］−３−（ブドー２−イノイルオキソメチル ）セフ−３−エム−４−カルホン酸５（ａ）　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（ブドー２ −イノイルオキソメチル）−７−フエニルアセドアミトセフー３−エム−４−カ ルボン酸ジフェニルメチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のトリフェニルホ スフィン（１，４５ｇ）の溶液をアルゴン下で攪拌し、穏やかに還流加熱した。

そこに順次ブドー２−イン酸（テトロール酸）（０，５ｇ）　、（６Ｒ，７Ｒ） −３−ヒドロキシメチル−７−フェニルアセトアミドセフ−３−ニムー４−カル ホン酸ジフェニルメチル（２，０ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１，０ ｍ１）を速やかに加えた。激しい反応か生した。１０分攪拌後、等量のトルエン を加え、この混合物を氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および飽和ブライ ンで洗った。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてガム を得た。トルエンを加え、この混合物を一夜冷蔵庫（２−３°Ｃ）で貯蔵した。

ヒトラゾジカルホン酸ジエチルの結晶質沈殿を濾過し、トルエンで洗い、濾液を 部分的に蒸発させ、残留物を溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（７：１３）を 使ってシリカゲルクロマトグラフィーにかけて部分精製を行った。目的生成物を 含む画分（ｔｌｃ分析）を合わせ、蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、２ −３°Ｃてゆっくり結晶化させ、濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥して少 量のセフ−２−エム異性体を含む表題化合物（０，３５ｇ）を得た。上記スケー ルでの２回目の反応により、この純度の物質１．０５ｇを得た。ジクロロメタン の部分蒸発とその後の２−３°Ｃての冷蔵により、ジクロロメタンーエタノール から本化合物を再結晶することかできるとわかった。これによりセフ−２−エム を実質的に含まない物質か得られた。

それはＶ、、、（ＫＢｒ錠）　６９７．１０７３．　＋２５０．１５２２．１６ ５０．１７１１．１７２５．１７７７゜２２３８のにび３２８９ｃｍ＝：　ｍ／ ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ”　）　６０３を有していた。

実施例５（ａ）からの生成物（１，３７５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ ）に溶解し、窒素下で攪拌しなから一２０°Ｃに冷却した。そこにＮ−メチルモ ルホリン（０，５７ｍ１）とジクロロメタン（１６ｍｌ＞中の五塩化リン（ｏ、 　６４３ｇ）の溶液を加えた。この混合物を一２０°Ｃて０．５時間攪拌した。

メタノール（６ｍｌ）を加え、この混合物を０．５時間かけて周囲温度へ温めた 。その復水（２５ｍｌ）を加え、激しい攪拌を０．５時間続けた。酢酸エチル（ ５０ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で約１／２量に蒸発させた。これを繰り返し 、その後エーテルを加えた。重質の油を分離した。フラスコと内容物を速やかに 冷却すると、油か結晶化した。それを濾過し、少量のＩＩ塩酸次にエーテルで洗 い、空気中で短時間乾かした。それをトルエン（ｌｏｍｌ）とテトラヒドロフラ ン（２０ｍｌ）と水（３０Ｉ！１１）の混合物に懸濁し、固体の炭酸カリウムを 慎重に加えてｐＨ６，５にした。層を分離し、有機層を水と飽和ブラインで洗い 、硫酸すｌ・リウムで乾燥し、蒸発させてガムとなし、これは最終的に結晶化し た。これをジクロロメタンに溶解し、エタノールを加えるとわずかに混濁した。

種結晶を入れて２−３°Ｃに冷やした。１時間後結晶を濾過により回収し、少量 のへキサンで洗い、真空下で乾燥して表題化合物（０，４６ｇ＞を得た。［母液 は追加の量を含んでいた（ｔｌ、ｃ）　］。

Ｖ、、、（ＫＢｒ錠＞　６９７．７０６．７’４２．１０７７、　＋２２５．１ ２４０．１７０９．１７２６．１７６６゜２２３５及び３４１６ｃｍ”’；　ｍ ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ”　）　４８５゜５（ｃ）　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（ ブト２−イノイルオキシメチル）−７−［２−（２−トリフェニルメチルアミノ チアゾール−４−イル）−２−（２）−トリフェニルメチルオキシイミノアセト アミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル窒素下で一３５°Ｃ に冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の２−（Ｚ） −トリフェニルメトキンイミノ−２−（２−１−リフェニルメチルアミノチアゾ ール−４−イル）酢酸ナトリウム（，０，７ｇ）の溶液に、塩化メタンスルホニ ル（０，１３ｇ）を加えた。０．５時間後に、実施例５ｂ−からの生成物（０， ４５ｇ）と続いてピリジン（８０ｍｇ）を加えた。この混合物を一２５°Ｃて４ ５分間攪拌し、水、トルエン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加え、攪 拌し、分離した。有機層を０．１１．１塩酸、希炭酸水素ナトリウム溶液および 飽和ブラインで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてガ ムを得た。これを溶離剤として酢酸エチル−へキサン（７１３）を使ってシリカ ゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。目的化合物を含む両分（ｔ：ｌｃ分 析）を合わせ、蒸発させて表題化合物（０，６３８）とやや不純な物質（０１２ ｇ）を得た。

それはＶＬ、、（ＫＢｒ錠）　６９９．７５１．１２４８．１７１０．１７９１ ．２２３９及び３３８４ｃｍ−’酸 実施例５ｃｃ）からの生成物（０，６３ｇ）をテトラヒドロフランで湿らせ、　 ＩＭ塩酸（０，５ｍ１）を含む９８／１００％ギ酸（５ｍｌ）に溶解した。０． ５時間後濃塩酸（０，１ｍ１）を加え、０５時間以上攪拌した。結晶質沈殿を濾 過し、少量の９０％ギ酸で洗い、濾液をトルエンとテトラヒトでフランで希釈し 、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をエーテルと水とに分配し、ｐＨ３，３に調 整した。この混合物を氷で冷し、濾過し、少量の水と次にエーテルで洗い、真空 下で乾燥して、数種の極性の小さい不純物か混しった表題化合物（０，２５ｇ） を得た。これを水−エタノールー酢酸エチル（２３７）を溶離剤として使ってシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶媒と水の蒸発後に白色固体の表題生成物 （２５ｍｇ）を得た。

それはＶ−、、（ヌジョール　マル）　＋０７０．　！２５５．　１６４０．１ ６７０．１７１０．　１７８０．２２４２及び３３００　（非常に幅広）ｃｍ− ’を有していた。

δ、（Ｄ、ＤＭＳ○）　：２．４０　（３Ｈ，ｓ）　３．４８及び３．６３（２ Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１８Ｈｚ）　、　４．７７及び５．１０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ 　１２．５Ｈｚ）　、　５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、　５．８２（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ　５及び８Ｈ２Ｄ２０によりｄ、Ｊ　５ｌ−１ｚへ崩壊）　、　６ ．６６　（ｓ）　、　７．１５　（ｓ、　Ｄｚ　Ｏと交換）及び９．４９　（ｌ 　Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈ２，Ｄ２０と交換）。

実施例６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒドロキシイミノアセトアミト）−３−（２−メチルプロブ−２−エノイルオ キシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、そのナトリウム塩およびそのピ バロイル不キソメチルエステル（１）窒素下で、穏やかに還流したテトラヒドロ フラン（６５ｍｌ）中の２−メチルプロブ−２−エン酸（メタクリル酸）　（０ ，９ｍ１）の攪拌溶液に、順次トリフェニルホスフィン（３，１［）、（６Ｒ， ７Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセドアミトセフー３−エム−４ −カルホン酸ノフェニルメチル（５，１−ＩＢ）およびアブノカルホン酸ノエチ ル（２，１ｍｌ、）を速やかに加えた。発熱反応か生し、より一層暗黒色になっ た。２分後冷却し、トルエン（５０１１１１）で希釈した。この混合物を希炭酸 水素ナトリウム溶液と次に水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾 過し、少量のトルエンで洗い、濾液を一部蒸発させた。この溶液を溶離剤として 酢酸エチル−ヘキサン（２３）を使ってシリカゲルのかラムクロマトグラフィー にかけた。最も純粋な状態で表題生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、エーテ ルに溶解して２−３°Ｃて一夜冷却した。結晶質生成物を濾過し、冷エーテルで 洗い、真空下て乾燥して表題生成物（１，４ｇ）を得た。これをジクロロメタン （ｉ＆小量）に溶かし、エタノール（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを部分 蒸発させて、′−セフェムを含まない３−セフェム（１，１ｇ）を得た。クロマ トグラフィーと結晶化により純度の低いカラム画分と母液から追加量（０，４ｇ ）を得た。

（１１）窒素下て０°Ｃに冷却して攪拌した乾燥ピリジン（２０ｍｌ）中のメタ クリル酸（１，７ｍ１）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１，７ｍ１）を加え た。０°Ｃて０．５時間後、（６Ｒ，７Ｒ）−３−ヒドロキソメチル−７−フエ ニルアセドアミトセフー３−エム−４−カルホン酸ジフェニルメチル（５ｇ）を 加えた。この混合物を０．５時間攪拌し、氷とやや過剰の２．５Ｍ硫酸の混合物 に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水と希炭酸水素ナトリウム溶液と飽和 ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、低容量へ蒸発させた。残留物を溶離 剤として酢酸エチル−ヘキサン（２３）を使ってシリカゲルのカラムク０マドグ ラフイーにかけた。目的生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、実施例６ａ（ｉ ）に記載したようにエタノールから結晶化させて表題生成物（１，０ｇ）を得た 。

それはＶ、、、（ＫＢｒ錠）　６９６．１１４５．１２２４．１６４８．１７１ ７．１７８１及び３２７７ｃｍ−’ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、ＭＮａ”　）６０５６（ ｃ）　（６Ｒ，７Ｒ）−３−（２−メチルプロブ−２−エノイルオキツメチル） −７−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル’）−２− （２）−ト１１フェニルメトキンイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カ ルボン酸ジフェニルメチル窒素下で一３５°Ｃに冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ツ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（Ｚ）−トリフェニルメトキノイミノ −２−（２−１−リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウ ム（０，８７ｇ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０，３ｇ）を加えた。

一３０″Ｃ以下て０．５時間後に、実施例６ｂからのアミノ化合物（０，５９［ ）と乾燥ピリジン（０，１ｇ）を加えた。この混合物を４５分間攪拌し、温度を 周囲温度近くに上げた。水、トルエン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルの 混合物を加え、攪拌し、層を分離した。溶媒層を希塩酸、希炭酸水素ナトリウム 溶液、水および飽和ブラインで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥 剤を濾過し、濾液を低容量へ蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中の３５％酢酸エ チルを使ってシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。目的化合物を含む画分 （ｔｌｃ分析）を合わせ、蒸発させてガム（０，９ｇ）を得た。

カラムを酢酸エチルで洗浄することにより少量（約０．１ｇ）のアミノ出発物質 か得られた。

表題生成物は（ＫＢｒ錠）　６９９．７５７．７８７．１１５０．１４９１．１ ６８８．１７２０．１７９１及アセトアミド］−３−（２−メチルプロブ−２− エノイルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボ〉酸およびそのナトリウム 塩 実施例６（Ｃ）からの生成物（０，８ｇ）を攪拌しなから９ｇ／１００％ギ酸（ ５ｍｌ）に溶解した。１．　Ｏｌ、！塩酸（０，２５ｍ１）と水（０，２５ｍ１ ）を加え、この溶液を０．５時間攪拌した。濃塩酸（０，２ｍ１）を加え、さら に４５分攪拌した。不溶性物質を濾過し、少量の９０％ギ酸て洗い、濾液をトル エンとテトラヒドロフランで希釈し、蒸発乾固させた。残留物をエーテルてこす り、濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥した。固体の塩酸塩をテトラヒドロ フラン（２−３ｍｌ）で湿らせ、トルエン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え 、固体の炭酸カリウムを慎重に加えてｐＨ３，１に漬定した。結晶質沈殿を濾過 し、トルエン／テトラヒドロフラン次に水で洗い、真空下で乾燥して表題酸（１ ３０ｍｇ）を得た。母液の蒸発により追加の収穫（合計１５０ｍｇ）を得た。

水（３５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（ｌｏｍｌ）に溶解した１回目の収穫の一 部（５０ｍｇ）を０．１Ｍ水水化化ナトリウムｐＨ６，０に滴定した。この溶液 をほぼ蒸発乾固させ、エタノールと再蒸発させて固体を得、これをエーテルでこ すり、濾過し、エーテルで洗って真空下で一夜乾燥し、表題化合物のナトリウム 塩（３８ｍｇ）を得た。

遊離酸はＶ、、、＜ヌノヨール　マル）　＋１６０．１６３４．１６７０．１７ １２．１７７５及び３３０８ｃｍ−’：　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＨ”　）　４ ６８を有していた。

ナトリウム塩はＶ、、、＜ヌンヨール　マル）　１１６０．１５３５．　＋６１ ０．１７１０．１７６５、３２００及び３３００ｃｍ−’を有していた。

δ、（Ｄ、−ＤＭＳ○）　：　１．８８　（３Ｈ，ｓ）　、　３．５２及び３． ６６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１８Ｈｚ）　、４．７７及び５．１０（２，ＡＢｑ、Ｊ 　１３Ｈｚ）、　５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）。

５．７１　（ＩＨ，ｓ）　、　５．８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５及び８Ｈ２，Ｄ ２０によりｄ、Ｊ　５Ｈｚへ崩ｆｉｍ）、　６．０５（ＩＨ，ｓ）、　６．６５ （ＩＨ，ｓ）、　７．１５（ｓ、Ｄ、　Ｏと交換）。

９．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ、　Ｄ、○と交換）及び１１．３１　（ｌ　 Ｈ，ｓ、Ｄ２０と交換）。

キノメチルエステノい 水（２５＋ｎｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例６（ｄ）からの 遊離酸く後のほうの収穫）　（１５０ｍｇ）をＯ，ＩＩＪ水酸化ナトリウム溶液 でｐ）１６．０に滴定した。二の混合物を減圧下で約１Ｏｎ＋ｌに蒸発させ、Ｎ 、Ｎ−ツメチルホルムアミド（１０ｍｌ）をカロえ、高真空下で約５ｍ１ｌ：、 蒸発させた。Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（ｌｏｍｌ）をカロえ、５ｍｌに再 蒸発させ、その後さらに５ｍｌの溶媒を加えた。これに２．２−ツメチルプロパ ン酸ヨードメチルのトルエン溶液（アセトレ（５ｍｌ）中２−３°Ｃて１０分攪 拌することによりブロモメチル化合物（６５ｍｇ＞、とヨウ化ナトリウム（１０ ０ｍｇ）から製造した。これを濾過し、蒸発させ、トルエン（３ｍｌ）に取り上 げて濾過した）を加えた。この混合物を窒素下に周囲温度で４５分間攪拌し、光 線から保護した。テトラヒドロフラン、トルエンおよび水を加え、振どう後分離 した。溶媒者を水、精成酸水素ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗い、硫酸 ナトリウムで乾燥し、蒸発させてガムとなし、これを数回のトルエンの添加後に 高ＪＥ窒下で蒸発させた。この残留物を少量のエーテルてこすり、濾過し、エー テルで数回洗い、真空下で一夜乾燥して表題生成物（６０ｍｇ）を淡黄色固体と して得た。

それはＶ、、、＜薄膜）　７５０．９８５．１１６０．１２９５．１６８０．　 ＋７２５．１７５５．１７９０及び３３００ｃｍ−’を存していた。

δ、（ＣＤＣ１３）　・１．２３　（９Ｈ，ｓ）　、　Ｉ、９４　（３Ｈ，ｓ） 　、　３．４３及び３．６０（２−７ＣＨを隠す）１６．１２（ＩＨ，ｓ）、７ ．０３（ＩＨ，ｓ）及び１０．４５　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓｌ　Ｄ２０と交換） 寒廼興二 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ千アブールー４−イル）−２−（Ｚ） −ヒドロキシイミノアセトアミド−３−（２−メチルプロブ−２−エノイルオキ シメチル）セフ−３−エム十カルボン酸（Ｒ，Ｓ）−］−了アセトキノエチル酸 塩実施例７ａ （６Ｒ，７Ｒ）−３（２−メチルプロブ−２−エノイルオキシメチル）−７−フ エニルアセドアミトセフー３−エム−４−カルホン酸（Ｒ，５）−１−アセトキ シエチル（遊離酸経由）（６Ｒ，７Ｒ）−３（２−メチルプロブ−２−エノイル オキシメチル）−７−フェニルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルホン酸ジ フェニルメチル（実施例５（ａ）、　３ｇ）を９８−＋００％ギ酸（４５ｍｌ） に溶解した。５！１（塩酸（１ｍｌ）と水（５ｍ１．）を加え、口Ｃで出発物質 の消失を監視した。トルエンを加え、反応混合物をほぼ蒸発乾固させた。追加の トルエンとテトラヒドロフランを加えて蒸発させ、最後にトルエンと酢酸エチル を加えて蒸発させた。この残留物をトルエン（ｌｏｍｉ）、テトラヒドロフラン （１０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、固体の 炭酸水素カリウムの添加によりｐ）１８に滴定した。層を分離し、水層を少量の 酢酸エチル−トルエンで洗い、その後ジクロロメタン（２０ｍｌ）、ヨウ化テト ラブチルアンモニウム（２ｇ）および酢酸ｌ−ブロモエチル（１，０ｍ１）を加 えた。固体の炭酸水素カリウムを少量ずつ添加してｐＨを５、５−７．５に維持 した。１．５および３．５時間後に追加の（０，４ｍｌと１．１ｍｌの）！′￥ 酸１−ブロモエチルを加えた。４５時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で 希釈し、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。少量のトルエンを加え、層を分 離し、溶媒層を水とブラインて洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾 過し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使ってシリカ ゲルのクロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む両分を合わせ、蒸発させ て気泡体（１，３３ｇ）を得た。

それはＶｍｔｘ　（ＫＢｒ錠）　：　６９８．９４３．１０７３．１１５２．１ ３７５．　＋５２８．１６６４．　＋７１９、　１７６０．１７８６及び３２８ ９ｃｍ−’：　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ″″）及び５２５゜δ−（ＣＤＣ１ ，）　：１．５３（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６Ｈｚ）　、　１．９４（３Ｈ，ｓ）　、　 ２．０８及び２．０９（合計３８．２ｘｓ）、３．３７及び３．５４　（２Ｈ， ＡＢＱ、Ｊ　１９Ｈｚ）　、　３．６０及び３゜６９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１ ６Ｈｚ）　、　４．８０−５．２５　（３Ｈ，ｍ）　、　５．６２　（ＩＨ，ｂ ｓ）　、　５．８０−５．９０　（ＩＨ，ｍ）　、　６．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ 　１２Ｈｚ、　Ｄ２０と交換）。

６．１１　（ＩＨ，Ｓ）、　６．９９及び７．０８（合計１．Ｈ，２ｘｑ、Ｊ　 ５．５Ｈｚ）及び７，２０　７゜４０（５Ｈ，ｍ）を育していた。

実施例７（ｂ） （６Ｒ，７Ｒ）−３−（２−メチルプロブ−２−エノイルオキシメチル）−７− ［２−（２−１−リフェニルメチルアミノチアゾールー４−イル）−２−（Ｚ） −トリフェニルメトキンイミノアセトアミド１セフ−３−エム−４−カルボン酸 （Ｒ，５）−１−アセトキシエチル（７−アミン化合物へのＤｅｌｆｔ開裂によ る） −２８’Ｃて乾燥ジクロロメタン（＋５＋ｎｌ）中の実施例７（ａ）からの生成 物（１，３ｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，６１ｍ１）と五塩化リン の溶液（０，６６ｇ、　４０ｍｇ／ｍｌジクロロメタン溶液１６．５ｍｌ　）を 加えた。−２０℃以下で０．５時間後、メタノール（７ｍｌ）を加え、さらに０ ．５時間後（この間温度か一９°Ｃに上昇した）水（４０ｍｌ）を加えた。この 混合物を激しく１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、大部分のジク ロロメタンを減圧下で蒸発させた。若干の酢酸エチルも反応混合物から蒸発した 。飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）、テトラヒ ドロフラン（１０ｍｌ）およびトルエン（ｌｏｍｌ）を加え、混合物を激しく攪 拌し、固体の炭酸水素カリウムの慎重な添加によりｐＨ６，５へ中和した。層を 分離し、水層を酢酸エチルて洗ｌｖ）、合わせた溶媒層を水と飽和ブラインで洗 い、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。ｔｌｃ（シリカゲル、酢酸 エチル−ヘキサン１１）により、この溶液（よ１つの主要な極性ゾーンと極性か より小さいかすかなゾーンを示した。これを蒸発させて油となし、直ちに乾燥テ トラヒドロフラン（３ｍｌ）に再溶解して次の工程で使用した。

窒素下に一３５°Ｃで乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミト（１５ｍｌ）中の２− （Ｚ）−トリフェニルメトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノ− チアナトリウム（１．５ｇ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．　５２ｇ）を 加えた。−３０°Ｃ以下で０．５時間後、ピリジン（１７５ｍｇ）と最初の工程 で製造した７−アミノ化合物のテトラヒドロフラン溶液を加えた。この混合物を １時間かけて徐々に周囲温度近くにまで温めた。トルエン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチルおよび水を加え、攪拌し、分離した。水石をトルエン−酢酸エチル で再抽出し、溶媒層を合わせ、ｌｌｔ＋塩酸、炭酸水素力ＩＪ’７ム溶液、水お よび飽和ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムて乾燥した。この溶液を濾過し、 濾液を減圧下で低容量（約５ｍｌ）へ蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルとへキ サンの１．３から２：３まての勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにかけ た。目的生成物を含む両分を合わせ、蒸発させて表題生成物（１．４ｇ）を気泡 体として得た。

それはＶ．、、（ＫＢｒ錠）　７００．　１０７２．　１１５３．　１２１０． 　１４４７．　１４９１．　１５２３．　＋６８６。

１７２０、　＋７６３．　１７９１．　３０５６及び３３８０ｃｍ−’：　ｒｎ ／ｚ　（ＦＡＢ，　ＭＮａ”　）　＋０６０：６、　１．５−１．６　（３Ｈ． 　ｍ）川．９５　（３Ｈ，　ｓ）　、　２．１０及び２．１１（合計３Ｈ，２ｘ ｓ）、３．２２及び３．４９　（２Ｈ．　ＡＢｑ．　Ｊ　１９Ｈｚ）　、　４． ７０−５．３０　（３Ｈ．　ｍ，不完全ｓ）　、　６．４１　（ｌＨ，　ｓ）　 、　６．７３　（ＩＨ，　ｂｓ．　Ｄ２　０と交換）、７．０４及び７。

１３（合計ＩＨ，　２ＸＱ，　Ｊ　５．５Ｈｚ）及び７．１５−７．５０　（３ ０Ｈ，　ｍ）を有していた。

実施例７（Ｃ） （６Ｒ．　７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ ）−ヒドロキシイミノアセトアヨ上巨辷とＡ力ヴ士王り１ゴ乏ｕ１０ニ士上≧辷 工けン酸（Ｒ，５）−１−アセトキシエチル塩酸塩（すなわち“アクセチル（ａ ｘｅｔ山”エステル） 実施例７（ｂ）からの表題生成物（１，３８ｇ）に９８−１００％ギ酸（１４ｍ ｌ）と５Ｍ水性塩酸（０，７５ｍ１）を加えた。この混合物を周囲温度で１．５ 時間攪拌した。結晶質沈殿を濾過により除き、少量の９０％ギ酸で洗った。濾液 を減圧下でほぼ蒸発乾固させ、その後２回連続してトルエン−テトラヒドロフラ ンを加えて再蒸発乾固させ、白色固体を得た。これをエーテルでこすり、濾過し 、エーテルで洗い、真空下で乾燥して表題化合物（０，６５ｇ）を無色の固体と して得た。

それｌ；！Ｖ−，，（ＫＢｒ錠）　９４６．　＋０１１．１０７３．１１５４． １５２７．１６３０．１，６７６、　＋７１８゜１７６０、　１７８６及び３１ １０ｃｒ’；　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、ＭＨ′″）５５４；δＨ（Ｄ、−ＤＭＳＯ） ＋１．４６及び１．４７（合計３Ｈ，２ｘｄ、Ｊ　５．５Ｈｚ）　、　１．８９ 　（３Ｈ，ｓ）　、　２．０３及び２．０６（合計３８，２ｘｓ）、３．６］及 び３．７４　（２Ｈ，ＡＢｑＩＨ，ｍ）　、　６．０５　（ＩＨ，ｓ）　、　６ ．８２及び６．８３（合計ＩＨ，２ｘｓ）、６．９０及び６．９９（合計ＩＨ， ２ｘｑ、、Ｊ　５．５Ｈｚ）、　９．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ、　Ｄ、　Ｏ と交換）及び１２．３０　（ＩＨ，ｂｓ、Ｄｔ　Ｏと交換）を有していた。

エステル（実施例６（ａ）　、２．３ｇ）を実施例７（ａ）に記載したように脱 保護し、その後ジクロロメタン（２０ｍｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム （１，５ｇ）および２゜２−ジメチルプロパン酸ブロモメチル（］、ｍりを使っ て再エステル化した。３時間攪拌後、追加（０，８ｍｌ　）のブロモ化合物を加 え、混合物を一夜攪拌した。酢酸エチルを加え、ジクロロメタンを減圧下で蒸発 させた。少量のトルエンを加え、層を分離し、溶媒層を水と飽和ブラインで洗い 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、低容量へ蒸発させ、溶離剤と して酢酸エチルとへキサン（１・ｌ）を使用してカラムクロマトグラフィーにか けた。目的生成物を含む両分を合わせ、蒸発させて表題生成物（０，４１ｇ）を 気泡体として得た。

それはδ−（ＣＤＣＬ　）：１．２２（９Ｈ，ｓ）、１．９４　（３Ｈ，ｓ）、 ３．３５及び３．５４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１９Ｈｚ）　、　３．６１及び３ ．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６Ｈｚ）。

４．８０−５．２０　（３Ｈ，ｍ）、　５．１０−５．１５　（ｌ　Ｈ，ｍ）　 、　５．７５−５．９５　（３８，ｍ）　。

（５Ｈ，ｍ）を存していた。

乾燥窒素の雰囲気下に一２５°Ｃ以下に冷却して攪拌した、乾燥ジクロロメタン （５ｍｌ）中の実施例８（ａ）からの表題化合物（０，４１ｇ）の溶液に、ジク ロロメタン（５ｍｌ）中の五塩化リン（０，２０４ｇ）の溶液とＮ−メチルモル ホリン（０，２０ｍ１）を加えた。０５時間後メタノール（２，５ｍｌ　）を、 さらに０．５時間浸水（１４ｍｌ）を加えた。この混合物を激しく０５時間攪拌 し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを蒸発させた。飽和塩化ア ンモニウム溶液（５ｍｌ）とトルエン（５ｍｌ）を加え、固体の炭酸水素カリウ ムの慎重な添加によりｐＨ６，５へ調整した。混合物を分離し、水と飽和ブライ ンで洗い、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で約５ｍｌへ蒸発させ、 その後テトラヒドロフラン（２０ｍ１．）を加えてこの溶液を２−３ｍ１に蒸発 させた。これを直接次の工程で使用した（下記参照）。

窒素下に一４５°Ｃて乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（ Ｚ）−トリフェニルメトキソイミノー２−（２−トリフェニルメチルアミノ−チ アゾール−４−イル）酢酸ナトリウム（０，５ｇ）の溶液に塩化メタンスルホニ ル（０，１６ｇ）を加えた。−３０°Ｃ以下で０．５時間後、最初の工程からの 溶液を加え、続いてピリノン（５４ｍｇ）を加えた。

この混合物を１時間かけて徐々に周囲温度近くにまで温めた。［・ルエン（３０ ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え、攪拌し、分離し た。溶媒層を希（＜ｌλ（）硫酸次に飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和ブ ラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を低容 量へ蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルとへキサン（ｌ・２）を使用してシリカ ゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む画分を合わせ、溶 媒の蒸発後に生成物を気泡体として得た。０．２９ｇの表題化合物か得られた。

それはＶ、、、（ＫＢｒ錠）　７００．９７８．　＋１５４．１２９０．　＋４ ４７．１５５２．１６８５．１７１９゜１７５５、＋７９２．２９７３及び３３ ２５ｃｍ−’；　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ”　）　１０８８　；δＨ（ＣＤ ＣＩ＋　）　：　１．２３　（９Ｈ，ｓ）　、　１．９５　（３Ｈ，ｓ）　、　 ３．２１及び３．４９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１９Ｈｚ）　、　４．８７及び５． ２３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１４Ｈｚ）　、　５．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈ ｚ）　、　５．６３　（ＩＨ，ｓ）　、　５．８８及び５．９６　（２Ｈ，ＡＢ ｑ、Ｊ　５．５Ｈｚ）、　６．０５　（ＩＨ，ｂｓ、　Ｄｈ　Ｏによりｄ、Ｊ　 ５Ｈｚに崩壊）　、　６．１２　（ＩＨ，ｓ）　。

６．４６　（ＩＨ，ｓ）　、　６．７８　（ＩＨ，ｂｓ）及び７．２０−７．４ ０　（３０Ｈ，ｍ）を有していた。

実施例８（Ｃ） 実施例８（ｂ）からの生成物（０，２６ｇ）を９８−１００％ギ酸（３ｍｌ）に 溶解した。５Ｍ水性塩酸（０，１４ｍ１）を加え、この混合物を水浴（補充しな かった）中で４．５時間攪拌した。不溶性沈殿を濾過により除き、少量の９０％ ギ酸で洗った。濾液と洗液は数回のトルエンとテトラヒドロフランの添加により 、最後はテトラヒドロフランのみの添加により減圧下で蒸発乾固させた。ガム様 の残留物をエーテルでこすり、固体の塩酸塩を濾過し、エーテルで洗い、真空下 で乾燥して表題生成物（０，１０ｇ）を得た。

δ、（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：１．１５ぐ９Ｈ，ｓ）　、　１．８８　（３Ｈ，ｓ） 　、　３．６１及び３．７４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１８Ｈｚ）　、　４．７８及 び５．０４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１３Ｈｚ）　、　５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ 　５Ｈｚ）　、　５．７３　（ＩＨ，ｓ）　、　５．８１及び５．９１　（２Ｈ ，ＡＢｑ、Ｊ　６Ｈｚ）、（７ＣＨ４重線を隠す）　、　６．０５　（ＩＨ，ｓ ）　、　６．８１　（ＩＨ，ｓ）及び９．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８ＨｚＤｚ　Ｏ と交換）を有していた。

酸化−還元系列による実施例６（ａ） ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−７−フェ ニルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルホン酸ジフェニルメチル（ＧＣＩＨ ）　（５ｇ）の溶液に、周囲温度て水（１５ｍｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモ ニウム（２ｇ）、メタクリル酸（１ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０， ２ｇ）を加えた。この混合物を攪拌し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７， ０に中和し、その後１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を時々添加してｐＨ６−７に維 持した。４時間後、層を分離し、溶媒層を等量のトルエンで希釈し、次いで水、 メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させてガム（ ６ｇ）を得た。

この物質（大部分か６（ａ）の２異性体）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再 溶解し、水浴中で２−３°Ｃに冷却して、５５％４−クロロ過安息香酸（４ｇ） を加えた。１．５時間後、この混合物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、メタ重亜 硫酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過してほぼ蒸発乾固させた。２−プロパツールを加え、再蒸発させてシロップ となし、これを２−プロパツール（３０ｍＨに溶解して一夜冷蔵した。結晶質の 塊か生し、それを濾過し、２−ブ０パノール次にエーテルで洗い、真空下で乾燥 して表題生成物（４，５ｇ）を得た。

別の実験では、］、ＯｇのＧＣＩＨを一夜の置換反応に付した。第二工程の酸化 剤を少しずつ加え（過剰酸化を避けるためにｔｌｃで監視）で表題生成物Ｃ８， ７ｇ）を得た。

それはＶ、、、（Ｋ　Ｂ　ｒ錠）　６９６．１０３４．１１５０．１６５０．１ ７１７．１７８５及び３２８５ｃｍ−’：　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、ＭＮａ”　６２ １　；δ１．１（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　Ｌ、９０　（３Ｈ，ｓ）　、　３゜１ ５及び３．７９　（２Ｈ，ＡＢｑ、旦　１９Ｈｚ）　、　３．５９及び３．６６ （２Ｈ，ＡＢｑ、止　１６−７．５０（およそ１５Ｈ，ｍ）を有していた。

実施例９（ｂ） 乾燥窒素雰囲気下で−２５ないし一３０°Ｃに冷却し攪拌したＮ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド（７０ｍｌ）に実施例９（ａ）からのスルホキッド（８，７ｇ）を 溶解した。三塩化リン（２，４ｍ１）を速やかに加え、−２５°Ｃで１０分間攪 拌した後氷上に注いた。生成物を濾過し、多量の水て洗い、ジクロロメタンに取 り上げ、再度水て洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後蒸発させてガムを 得た。これを少量のトルエンに溶解し、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１ １）を使ってシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な化合物（ 薄層クロマトグラフィーによる）を含む画分を合わせ、蒸発させた。純度の低い 画分ち合わせて、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（２：３）を使って再度ク ロマトグラフィーにかけた。必要な化合物を含む両分を合わせ、蒸発させ、先の 物質と一緒にして、少量のエーテルてこすり、濾過し、乾燥して合計５．６ｇの 表題生成物を得た。

）”ｌ−３−（２−メチルプロブ−２−エノイルオキソメチル）セフ−３−エム −４−カルホン酸およびそのナトリウム塩 メチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ ド１セフ−３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチル乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（７ｍ１．）中の２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（トリフェニル メチルアミノチアゾール−４−イル）酢酢塩酸塩（０，５ｇ）の溶液を窒素下で 一３５°Ｃに冷却した。それにノイソプロピルエチルアミン（０，３５ｍ１　） と塩化メタンスルホニル（０，０８ｍ１　）を加え、この混合物を０．５時間攪 拌した。実施例６（ｂ）からのアミン化合物（０，５ｇ）と乾燥ピリジン（０， ０８ｍ１）を加え、この混合物を１時間かけて徐々に周囲温度近くにまで温めた 。トルエン（６ｍｌ）　、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および水（２０ｍｌ） を加え、振とうし、分離した。水層を少量のトルエンで再抽出し、溶媒層を合わ せ、水で数回、次に飽和ブラインて洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後 蒸発させてガムを得た。これを溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１１）を使 ってシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。目的化合物を含む画分（ｔｌｃ による）を合わせ、蒸発させて気泡体（０，６ｇ）を得た。

表題生成物はＶＬ、、（ＫＢｒ錠）　７００．７５４．１０３７．１１４９．１ ２２０．１５２２．１６８４゜＋７１９．　１７８８．２９２６．３３０３及び ３３９５ｃｍ−’：　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ”　）　９１２　＋れ（ＣＤ ＣＩｚ　）　：　１．９２　（３Ｈ，ｓ）　、　３．４Ｃ１及び３．５８（２Ｈ ，ＡＢＣＩ、Ｊ　１９Ｈｚ）　、　４．０８　（３Ｈ，ｓ）　、４．０９及び５ ．１７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１４Ｈｚ）　、　５．０６（］ＩＨｄ、丈３Ｈｚ） 　、　５．６０　（ＩＨ，ｓ）　、　５．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５及び９Ｈｚ 　）　、　６゜０８　（ＩＨ，ｓ）　、　６．７４．６．７９．６．９５及び７ ．００（合計４８）及び７．２０−７．５０　（およそ２５８１ｍ）を有してい た。

ド］−３−（２−メチルプロプル２−ニノイルオキシメチル）セフ−３−エム− ４−カルボン酸およびそのナトリウム塩 実施例１．０（ａ）からの物質にテトラヒドロフラン（０，２ｍ１）を加えた。

０２５時間後、９８−１００％ギ酸（５ｍｌ）を加え、この混合物を水浴で冷却 し、０．５時間後ＩＬ＋水性塩酸（０，５ｍ１）を加えた。ゼラチン状の沈殿か 現れ、再溶解した。さらに０．５時間後混合物を濃塩酸（０，１ｍ１）で処理し 、０．７５時間攪拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残留物をエーテルてこ すった。一部か脱保護されなかったので、それを周囲温度でギ酸（３ｍｌ）に再 溶解し、その後順次ＩＭ水性塩＠（０，４ｍ１）次に濃塩酸（０，１ｍ１）で処 理した。０．７５時間後、反応混合物をトルエンとテトラヒドロフランの混合物 と共に減圧下で蒸発させ、得られたガムをエーテルでこすった。不溶性物質を濾 過により集め、エーテルで洗い、真空下で乾燥した。この物質をテトラヒドロフ ラン（１ｍｌ）と水（３ｍｌ）で処理し、炭酸カリウムを慎重に添加して混合物 のｐＨを３，３に調整した。水相をデカントし、ガムを水（１ｍｌ）と１時間攪 拌した。結晶質の遊離酸を濾過し、少量の水で洗い、真空下て乾燥して表題生成 物（０，１ｇ）を得た。

それはｖ−ｗ　（Ｋ　Ｂ　ｒ錠’）　１０３８．１１５６．１５２８．　＋６３ ０．１６７５．１７＋４．１７８３．２９３９及び３３１７ｃｍ−’を有してい た。

それを少量の水に懸濁し、非常に希薄な水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６，５に徐 々に滴定した。不溶解物質を濾過により除き、共溶剤としてｌ−プロパツール、 テトラヒドロフランおよびアセトンを順次使用して濾液を蒸発乾固させた。残留 物はアセトン−エーテルでこすり、濾過し、真空下て乾燥して表題化合物をその ナトリウム塩（５５ｍｇ）として得た。

それはＶ、、、＜ヌジョール　マル）　１０３８．１１６４．１５３６．　＋６ １４．１７１１．１７６８及び３３０７ｃｍ−’及びδ、（Ｄ、−ＤＭＳ○）　 ；　１．８８　（３Ｈ，ｓ）　、　３．２４及び３．５０（２Ｈ。

及び８Ｈｚ）　、　Ｄ２０により５．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚへ崩壊）、 　５．６７（ＩＨ，Ｓ）、　６．０２　（ＩＨ，ｓ）　、　６．７４　（ＩＨ， ｓ）　、　７．２４　（約２８．ｂｓ、大部分かＤ２０と交換）及び９．５４　 （Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈ２Ｄ２０と交換）を有していた。

実施例１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２〜アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） 〜ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−［（ｚ）−２−メチルブト−２−エノ イルオキシメチル１セフ−３−エム−４−カルボン酸、そのナトリウム塩および ”アクセチル”エステル実施例１．１（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２−エノイルオキシメチル１ −７−フェニルアセトアミドセフ−３−エム−１−オキシド−４−カルボン酸ジ フェニルメチルＧＣＩＩＩ　（実施例９（ａ）参照）　（５ｇ）、ツク０ロメタ ン（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、チグリン酸［（Ｚ）−２−メチルブト−２− エン酸、２．５ｇ］およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１，７ｇ）の混合 物を攪拌し、１０％水醇化ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に滴定した。

水酸化ナトリウム溶液を使って溶液を中性に保ち、蒸発によって失われたジクロ ロメタンの代わりに少量のクロロホルムを加え、この反応混合物を一夜攪拌した 。層を分離し、溶媒層をトルエン（５０ｍｌ　）で希釈し、順次メタ重亜硫酸ナ トリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和ブラインで洗い、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させてガムを得た。

これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、粗い粉末の５５％３−クロロ 過安息香酸（４ｇ）を加えた。この混合物を水浴中で２時間攪拌した。過剰のメ タ重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、振とうし、分離し、溶媒層を炭酸水素ナトリ ウム溶液と飽和ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、部分的 に蒸発させた。２−プロパツール（約５０ｍ１）を加え、蒸発を続行した。生成 物か晶出し始めた。

体積が約２５ｍ１に減少したとき、２−プロパツール（約５０ｍ１）を加え、生 成物を濾過により集め、２−プロパツール次いでエーテルで洗い、真空下で乾燥 して表題生成物（３，９ｇ）を得た。

少量をジクロロメタン−２−プロパツールから再結晶した。

それはＶＬ、、（ＫＢｒ錠）　６９７．１０３４．１２２１．１２４９．１３８ ２．１５３２．　＋６４８．　＋７１８゜１５Ｈ，ｍ）を有していた。

窒素下で一２２°Ｃに冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに実施 例１１（ａ）からの表題生成物（３，６６ｇ）を溶解した。三塩化リン（１，０ ｍ１）を一度に全部加えた。−２０’Ｃ（内部温度）で８分後、混合物を氷上に 注いだ。固体を濾過により集め、多量の水で洗い、真空下で乾燥して表題生成物 （３，４ｇ）を得た。

テトラヒドクフランーエタノールから再結晶した少量の試料はＶ、ａｙ　（Ｋ　 Ｂ　ｒ錠）　６９８．７３３．　＋２５９．　１５２８．　１６−１７．　１７ ０５．　１７８５．３０３３及び３２９５２０−７．５０　（１５Ｈ，ｍ）を存 していた。

実施例＋１．（ｃ） ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解した実施例１１（ｂ）からの生成物（３， ３ｇ）を窒素雰囲気下で一２０°Ｃ以下に冷却し攪拌した。Ｎ−メチルモルホリ ン（１，３４ｍ１）とジクロロメタン（３４ｍｌ）中の五塩化リン（１，５，ｇ ）の溶液を加えた。内部温度か一２５°Ｃから一１２°Ｃに上かり、その後急速 に一２０°Ｃに再び下がった。この混合物を０．５時間攪拌し、メタノール（１ ２ｍｌ）を加え、さらに０．５時間浸水（５０ｍｌ）を加えた。この間温度を周 囲温度近くにまで上昇させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン と多量の酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。５Ｍ水性塩！（２ｍｌ）　、次にエ ーテル（５０ｍｌ）を加えた。エーテルと水層を重質の油からデカントした。こ れに水、テトラヒドロフランおよびトルエンを重層し、希水酸化ナトリウム溶液 でｐＨ６，０に滴定した。溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後少量に なるまで蒸発させた。これを溶離剤として酢酸エチルとへキサン（７３比）を使 ってシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。目的化合物を含む両分（ ｔｌｃによる）を合わせ、蒸発させて油を得、これをエーテル（５ｍｌ）に溶解 し、−１０°Ｃで一夜冷蔵して結晶化させた。それを濾過により回収し、少量の エーテルで洗い、真空下で乾燥して表題生成物（１，０ｇ）を得た。

それはＶＬ、、（ＫＢｒ錠）７０３．１０７９．　＋０９９．１２２０．１２５ ２．１３７１．１６３０．１６４７６．９０　（ＩＨ，ｍ）　、　６．９５　（ ＩＨ，ｓ）及び７．２０−７．５０　（およそＩＩＨ，ｍ、交換可能なプロトン を含む）を有していた。

ルメチルアミノチアゾールー４−イル）−２−（Ｚ）−トリフェニルメトキンイ ミノアセト窒素下で一３７°Ｃに冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド（１０ｍｔ）中の２−（Ｚ）−１−リフェニルメトキシイミノ−２−（２− トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウム（０，７５ｇ ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０，１８ｍ１）を加えた。この混合物を一３ ５°Ｃと一４５°Ｃの間で０．５時間攪拌した。実施例８（Ｃ）からの生成物（ ０，５ｇ：）とビリソン（８５ｍｇ）を加え、４５分かけて周囲温度へ温めた。

そこへトルエン（ｌｏｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）　、酢酸エチル（ ５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加え、この混合物を振とうし、分離した。溶媒 層を順次希求性塩酸（約０，５λ（）、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ブラ インで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、低容量へ蒸発 させた。これを溶離剤として酢酸エチルとへキサン（２３比）を使ってシリカゲ ルのカラムクロマトグラフィーにかけた。

溶媒の蒸発後、表題化合物（０，８９ｇ）を気泡体として単離した。

それはＶ、、。（ＫＢｒ錠）　；　６９９．７５３．　＋２５３．１４４７．１ ４９１．１５２２．１６９０．１７０５Ｈ２へ崩壊）　、　６．４２　（ＩＨ， ｓ）　、　６．７５　（ＩＨ，ｓ、　Ｄ、○と交換）、６．７５−６゜９０　（ ＩＨ，ｍ）　、　６．９６　（ＩＨ，ｓ）及び７．１０−７．６０　（３５Ｈ， ｒｎ）を存していた。

実施例１１（ｄ）からの生成物をギ酸（９８−１００％、　７ｍ１）および１Ｍ 水性塩酸（０，７ｍｌ　）に溶解し、この混合物を０．５時間攪拌した。その後 濃塩酸（０，１ｍ１）を加え、この混合物を１時間攪拌した。沈殿を濾過により 除き、少量の９０％ギ酸で洗った。濾液はトルエンと混合し、はぼ蒸発乾固させ 、再度トルエンとテトラヒドロフランと共に蒸発させ、残留物をエーテルてこす り、濾過により回収した。エーテル湿潤物質を水に加え、希水酸化ナトリウム溶 液でｐＨ３，５に滴定した。表題の遊離酸を濾過により集め、水で洗い、水に懸 濁し、少量のトルエンを重層し、希水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６，５に滴定し た。この混合物をソリ力濾過助剤パッドを通して濾過し、水溶液を１−プロパツ ールで希釈し、減圧下てほぼ蒸発乾固させた。それをテトラヒドロフランと共に 再蒸発乾固させ、残留物をエーテルてこすり、濾過し、エーテルで洗い、真空下 で乾燥して表題ナトリウム塩（１７５ｍｇ）を得た。

それはＶＬａｙ　（ＫＢｒ錠）　、７３５．　＋２６４．１３９５．１５２８． １６７５．１７６４及び３３２４ｃｍ実施例１１（ｅ）からの生成物（０，９７ ｇ）にギ酸（９８−１００％、　ｌ０ｍ１）中の１．０Ｍ水性塩酸０、１ｍｌの 溶液を加えた。すへてか溶解したら、さらに０．９ｍｌの１Ｍ塩酸を加えた。

３０分後、濃塩酸（０，１ｍ１．）を加えた。周囲温度でさらに１．５時間後、 不溶性物質を濾過により除き、少量の９０％ギ酸て洗った。濾液は真空下で蒸発 乾固させ、ギ酸（４ｍｌ）に再溶解し、５Ｍ塩酸（０，１５ｍ１）を加え、この 混合物を１時間攪拌した。沈殿を再度濾過により除き、少量の９０％ギ酸で洗い 、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留物をエーテルてこすり、濾過し、エーテ ルで洗い、乾燥して表題生成物（０、２５ｇ）を無色の固体として得た。

それはＶ、ａｔ　（ＫＢｒ錠）　７３４．１０７３．１２５８．１３８０．　＋ ５２７．１６２９．１６７７、１７０８１．７９　（３Ｈ，Ｓ）　、　２．０３ 及び２．０６　（３Ｈ，２ｓ）　、　３．６０及び３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ）　 、　６．８１　（およそ２Ｈ，ｂｓ）、６．８９及び６．９９　（ＩＨ，２ｘｑ 、Ｊ　５．５Ｈｚ）　、　９゜（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｚ）−２〜メチルブト −２−エノイルオキシメチル１−７−フェニルアセトアミドセフ−３−エム−４ −カルボン酸（Ｒ，５）−１−アセトキンエチル（遊離酸経由）実施例１１（ａ ）からの生成物（３ｇ）をギ酸（９８−１００％、５０ｍ１）に溶解し、ＩＩＪ 水性塩酸（５ｍｌ）で処理した。２時間後（１，５時間でのｔｉｃは出発物質が 殆と残っていないことを示した）、混合物を約１／４１ｋに蒸発させ、トルエン とテトラヒドロフランを加えて数回蒸発乾固させた（残留物は油と懸濁固体から 成っていた）。これを酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランおよび飽和炭 酸水素ナトリウムで処理してｐＨ８とした。溶媒層を捨て、水層にジクロロメタ ン（２０ｍｌ）、クロロボルム（ＩＯｍｉ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム （０，７５ｇ）　、酢酸１−ブロモエチル（２，０ｍ１）および固体の炭酸カル シウム（５ｇ）を加えた。この混合物を激しく２時間攪拌し、その後追加（５ｇ ）の炭酸カルシウムと追加（１ｍｌ）の酢酸１−ブロモエチルを加え、−夜攪拌 した（溶媒の損失を防ぐためにカバーした）。不溶性物質を濾過により除き、水 、クロロホルムおよび多量の酢酸エチルで洗い、濾液を部分蒸発させて塩素化溶 媒を除いた。トルエン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加え、振とうし 、分離した。溶媒層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液 を蒸発させてガムとなし、これを溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（ＩＩ）を 使ってシリカゲルのかラムクロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む画分 （ｔｌｃによる）を合わせ、蒸発させると表題生成物（０，９ｇ）か気泡体とし て得られた。

それハＶ、□７３３．９４４．１０７３．１２５８．　＋３８０．１５２８．１ ７０９．１７８５．３０２９及び３３、Ｊ　１７Ｈｚ）　、　４．８０−５．２ ０　（３Ｈ，ｍ）　、　５．８０−５．９０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、６．００−６ ．１５（ＬＨ，ｍ）　、　６．８０−６．９５　（ＩＨ，ｍ）　、　６．９９及 び７．０９（ＩＨ，２ｘ１．　Ｊ　５．５）１ｚ）及び７．２０−７．４０　（ ５Ｈ，ｍ）　：ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ”　）　；５．３９を有していた。

実施例＋１（ｈ） （６Ｒ２７Ｒ）−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２−エノイルオキシメチル］ −７−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル＞−２−（ Ｚ）−ｈリフェニルメトキソイミノアセＩ・アミド１セフ−３−エム−４−カル ボン酸（Ｒ，５）−ｔ−アセトキンエチル（７−アミン化合物へのＤｅ！ｆｔ開 裂による） 窒素下で一２０°Ｃ以下に冷却し攪拌した乾燥ジクロロメタン（］Ｏｍ１．）中 の実施例１１（ｇ）からの生成物（０，９ｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン （０，４２ｍ１．）とジクロロメタン中の五塩化リン（０，４６ｇ）の溶液を加 えた。この混合物を一２０°Ｃ以下で０．５時間攪拌し、その後メタノール（５ ｍｌ）を加えた。０５時間後、この間に温度は一８°Ｃに上昇したか、水（２５ ｍｌ）を加えて０．５時間激しく攪拌した。酢酸エチルを加え、ジクロロメタン を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム（ＩＯ ｍｌ）を加え、この混合物をｌＯｏＣで固体の炭酸水素カリウムによりｐＨ６， ５に中和した。層を分離し、溶媒層を飽和ブラインて洗い、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、低容量へ蒸発させた。テトラヒドロフラン（約２０ｍ１）を 加え、蒸発させて２−３ｍ１の残留物を残し、これを次の工程で使用した（下記 参照）。ｔｌｃは出発物質の不在と新たな極性ゾーンの存在を示した。

窒素下で一４０°Ｃに冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＩＯ ｍｉ）中の２−（２）−トリフェニルメトキシイミノ−２−（２−トリフェニル メチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウム（１，０４ｇ）の溶液に塩 化メタンスルホニル（０，３７ｇ）を加えた。−４０°Ｃで０．５時間後、ピリ ジン（１２０ｍｇ）と上記のように製造したテトラヒドロフラン溶液を加えた。

この反応混合物を１時間かけてほぼ周囲温度へ温めた。

そこへトルエン、テトラヒドロフランおよび水を加え、攪拌し、分離した。溶媒 層を希塩酸（約０．５λ（）、精成酸水素ナトリウム溶液および飽和ブラインで 洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、低容量へ蒸発させ、 これを溶離剤として３５％酢酸エチル／ヘキサンを使ってシリカゲルのカラムク ロマトグラフィーにかけた。適当な両分からの溶媒の蒸発後、表題化合物を気泡 体として単離した。

それはＶ、。（ＫＢｒ錠）　；　７０（１，１０７２，＋２５１．１５２３．１ ６９０．１７０７．１７３４．１７６４、　１７９１．３０５７及び３３８４ｃ ｍ−’：　ｒｎ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ”　）　；　１０７４．　δ、（ＣＤ Ｃ１，）　：１．５５−１．６０　（３Ｈ，ｍ）　、　１．８１　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ　９）１ｚ）　、１．８３（３Ｈ、ｓ）　、　２．０８．２．０９　（３Ｈ， ２ｘｓ）　、　３．２２及び３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１９）１ｚ）　、　 ４．８８．４．９３及び５．２０　（２Ｈ，ＡＢｑ、一対の二重ピーク、Ｊ、１ ４Ｈｚ）　、　５．０−１及び５．０５　（ＩＨ，２ｘｃｉ、Ｊ　４．５Ｈｚ） 　、６．０−６．１５　（ＩＨ，ｒｎ）　、　６．４０　（ＩＨ。

ｓ）　＝　６．７２　（ＩＨ，ｓ、Ｄｔ　Ｏと交換）　、　６．８０−６．９５ 　（ｌ　Ｈ，ｍ）　、　７．０３及び７゜（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ｙ 　ミ、’　チアゾール−４−イ／ｌ、）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア ミド］−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２−エノイルオキシメチル１セフ−３ −エム−４−カルボ（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２−エノ イルオキシメチル）−７−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール− ４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドｊセフ−３−エム−４− カルボン酸ジフェニルメチル窒素下で一３８°Ｃに冷却し攪拌した乾燥Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中の２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２− ）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酩酊塩酸塩（０，４７ｇ）の 溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０，１８ｍ１　）と塩化メタンスル ホニル（８０μｌ）を加えた。−３５℃で０．５時間後、実施例８（ｃ）からの アミン生成物（０，４５ｇ）とピリジン（８０μｌ）を加え、１時間かけて徐々 に周囲温度へ温めた。そこへトルエン（ＩＯｍｉ）、テトラヒドロフラン（５ｍ ｌ）　、酢酸エチル（５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加え、この混合物を振と うし、分離した。水音をトルエンで洗い、合わせた溶媒層を順次捨水性塩酸（約 ０．５１Ｊ）、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和ブラインで洗い、無水硫 酸ナトリウムて乾燥した。この溶液を低容量へ蒸発させ、溶離剤として酢酸エチ ルとヘキサン（２：３）を使ってシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ た。目的生成物を含む両分（ｔｌｃによる）を合わせ、減圧下で蒸発させて表題 生成物（０，６ｇ）を気泡体として得た。

それはＶ、、、（ＫＢｒ錠）　：　７００．　＋０３７．　＋２５５．１５２２ ．１６８５．　＋７０８．１７８７．２９３５、３２９２及び３３９０ｃｍ”’ ：　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＮａ−）　９２６　；δＨ（ＣＤＣｌ２　）ｓ）　 、　６．８０−６．９０　（ＩＨ，ｍ）　、　６．９５　（ＩＨ，ｓ）　、　７ ．０１　（ＩＨ，ｓ）及び７．２０−７．５０を有していた。

実施例１２（ａ）からの生成物（０，５８ｇ）を９８−１００％ギ酸（５ｍｌ） に溶解した。すべてか溶解したとき、ＩＭ水性塩醸（０，５ｍ１）を激しく攪拌 しながら加え、沈殿しｔミガムを再溶解した。０．５時間後濃塩酸（０，１ｍ１ ）を加え、この混合物を４５分間攪拌した。不溶性物質を濾過により除き、少量 の９０％ギ酸で洗い、その後濾液は共溶媒としてトルエンとテトラヒ）・ロフラ ンを用いて蒸発乾固させた。残留物を再度テトラヒドロフランと蒸発させ、エー テルてこずり、塩酸塩を濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥して０．３ｇを 得た。これを少量のトルエンを含む水に懸濁し、非常に希薄な水酸化ナトリウム 溶液でｐＨ３，５に滴定した。未溶解物質を濾過し、少量の水とトルエンで洗い 、湿潤固体として遊離酸（約０．６ｇ）を得た。これを水に再懸濁し、希水酸化 ナトリウム溶液でｐＨ６，５に滴定した。少量の不溶性物質を濾過により除き、 濾液は共溶媒として１−プロパツールを用いてほぼ蒸発乾固させた。残留物をテ トラヒドロフランと、次にアセトンと一緒に再蒸発させ、アセトン−エーテルで こすり、濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥して表題生成物（Ｉ７５ｍｇ） を得た。

それはＶｓｍｇ　（ＫＢｒ錠）７３５．１０３９．１２６２．　＋３８９．１５ ２９．１６０９．１７００．１７６４、２９３９及び３２９５ｃｍ−’；　ｍ／ ｚ　（ＦＡＢ、　ＭＨ”　）　；　５１８：６．（Ｄ、−ＤＭＳＯ）５．５９　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５及び８Ｈｚ、　Ｄｔ　Ｏによりｄ、Ｊ　５Ｈｚ）　、　６ ．７３　（ＩＨ，ｓ）、６．７５　６．８５　（ＩＨ，ｍ）　、　７．２６　（ ２８，ｓ、　Ｄ２０と交換）及び９．５５（ＩＨ幾何平均ＭＩＣ 要約書 式（１） ％式％ Ｒ’は水素、メトキシまたはホルム了ミドてあり。

Ｒ２は式（、’ａ） のアノル基であり、ここで１へ、は場合によりアミン基で置換されていてもよい チアゾリルであり、へ４は水素または有機基であり；　ＣＯ２Ｒ３はカルボキン 基またはカルボキシレート陰イオンであるか、またはＲ３が容易に除去できるカ ルボキシ保護基であり。

Ｘはｓ　、　ｓｏ、　ｓｏ２、ｏまたはＣＨ２であり、モしてＲ４は新規且つヒ トおよび動物の細菌感染の治療に有用な不飽和アシルである。

国際調査報告 Ｃ ｊ。

し・ １−＋−ｍ−−＋ａ−１ＩＩｃＪｎ−ｍ　−ＰＣＴ／ＧＢ　９０１０１８７９１ ｍｅｌＩＩＮｌｄＭＩｌ＾、、ｋＣ１＋＝−ＭＬ　ＰＣＴ／ＧＢ　９０１０１８ ７９国際調査報告 ！、、ｌＩ＠ｌ１１．．．針、、、、、、、、、、、、、、、、、＋、、、、、 、ｐ、、、酎ａｆ＋、−−ｔｏｐ耐−−−？１１０１／９１ｎｅｔｗｒｅｎ＋内 ｐＨ＠Ｍ１６１石＠ＩＩＩＭ１１１１轡１＋ａｌｉｅｌｙ＋ｈｅｕｎｓｎ＋ｃｖ ｎｒ＋”ｌｌＩＣ’＝ｎ＋Ｒｅ１ｌｌｙ翌撃戟fｌｌｌ’ｌａｅＩＭ詐１？１１ １１１ａｌｌＲ１ａ’ｆｆ１ｌｌ＋ｅｎ

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミドであり；Ｒ２は式（ａ）： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼のアシル基であり、ここでＡ３は場合 によりアミノまたは保護された形であり得る置換アミノ基で置換されていてもよ いチアゾリルであり、Ａ４は水素または有機基であり； ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシレート陰イオンであるか、またはＲ ３が容易に除去できるカルボキシ保護基であり：ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏまた はＣＨ２であり；そしてＲ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここでＲ５とＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか 、またはＲ５とＲ６が一緒になってアルキン結合を形成し、そしてＲ７は水素、 Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−４アルケニルである］ で表される化合物またはその塩。
2. ２．式ＩＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ は請求項１で式（Ｉ）に関して定義した通りであり、基ＣＯ２Ｒ８はＣＯ２Ｒ３ であり、ここでＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシレート陰イオンであ る］で表される請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはｉ ｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
3. ３．Ｒ１は水素である、請求項１の化合物。
4. ４．基Ｒ２はＺ配座の式（ａ）の基である、請求項１、２または３の化合物。
5. ５．チアゾール系Ａ３はチアゾール−４−イル系である、請求項１−４のいずれ か１項の化合物。
6. ６．Ａ３は２−アミノチアゾール−４−イルである、請求項５の化合物。
7. ７．Ａ４は水素、メチル、トリフェニルメチル、エチル、シクロプロピルメチル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ クチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、ｔ−ブトキシカル ボニルメチルおよびＣＨｎＸ（２−ｎ）（ここでｎは０−３であり、Ｘは塩素ま たはフッ素である）から選択される、請求項１−６のいずれか１項の化合物。
8. ８．Ｘは硫黄である、請求項１−７のいずれか１項の化合物。
9. ９．Ｒ４は３−メチルブト−２−エノイル、２−メチルプロプ−２−エノイル、 ブト−２−イノイル、ヘキサ−２，４−ジエノイルおよび２−メチルブト−２− エノイルから選択される、請求項１−８のいずれか１項の化合物。
10. １０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メチルブト−２−エノイル オキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容され る塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
11. １１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−メチルブト−２−エノイ ルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容さ れる塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
12. １２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４− ジエノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学的 に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
13. １３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４ −ジエノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学 的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
14. １４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（ブト−２−イノイルオキシメ チル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩もし くはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
15. １５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルプロプ−２−エノ イルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容 される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
16. １６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３［（Ｚ）−２−メチルブト−２− エノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、またはその薬学的に 許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル。
17. １７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メチルブト−２−エノイル オキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
18. １８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４− ジエノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
19. １９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルプロプ−２−エノ イルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
20. ２０．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルプロプ−２−エノ イルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸２，２−ジメチルプロパノ イルオキシメチル。
21. ２１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルプロプ−２−エノ イルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキ シエチル塩酸塩。
22. ２２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルプロプ−２−エノ イルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸２，２−ジメチルプロパノ イルオキシメチル塩酸塩。
23. ２３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルプロプ−２−エノイ ルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
24. ２４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２ −エノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
25. ２５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２ −エノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸（Ｒ，Ｓ）−１−ア セトキシエチル塩酸塩。
26. ２６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−２−メチルブト−２− エノイルオキシメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム。
27. ２７．実施例１−１２に関して実質的に上述した請求項１の化合物。
28. ２８．請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：式（ＩＩＩ） ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４ およびＸは先に定義した通りであり、反応性の基はどれも保護されていてよく、 またアミノ基はアシル化を起こさせる基で場合により置換されている］の化合物 またはその塩を、式（ＩＶ）：Ｒ２ＯＨ（ＩＶ） ［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義した通りであり、反応性の基はどれも保護 されていてよい］の酸のＮ−アシル化用誘導体で処理し：その後必要に応じてま たは所望により１またはそれ以上の次の工程：ｉ）保護基を除去する； ｉｉ）基ＣＯ２Ｒ３を異なる基ＣＯ２Ｒ３またはＣＯ２Ｒ３に変換する；ｉｉｉ ）基Ｘを異なる基Ｘに変換する；ｉｖ）生成物を塩に変換する； を行うことから成る方法。
29. ２９．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４ およびＸは請求項１で定義した通りであり、反応性の基はどれも保護されていて よく、またアミノ基はアシル化を起こさせる基で場合により置換されている］で 表される化合物またはその塩。
30. ３０．Ｒ３はジフェニルメチルである、請求項２９の式（ＩＩＩ）の化合物。
31. ３１．次の化合物： （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（３−メチルブト−２−エノイルオキシメチ ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、（６Ｒ，７Ｒ）−７− アミノ−３−［（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイルオキシメチル］セフ− ３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３ −（ブト−２−イノイルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェ ニルメチル、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−メチルプロプ−２−エノイルオキシメ チル）セフ−３−エム４−カルボン酸ジフェニルメチル、または（６Ｒ，７Ｒ） −７−アミノ−３−［（Ｚ）−２メチルブト−２−エノイルオキシメチル）セフ −３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、である、請求項３０の化合物。
32. ３２．請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３およびＸは 式（Ｉ）において定義した通りてあり、Ｒ２２は先に定義した通りのＲ２または それに変換可能なアシル基であり、反応性の基はどれも場合により保護されてい る］の化合物を、式（ＶＩ）：Ｒ４ＯＨ（ＶＩ） ［式中、Ｒ４は式（Ｉ）において先に定義した通りである］のアシル化用オレフ ィン酸またはその誘導体と反応させ；その後必要に応じてまたは所望により１ま たはそれ以上の次の工程： ｉ）基Ｒ２２を基Ｒ２に変換する； ｉｉ）保護基を除去する； ｉｉｉ）基ＣＯ２Ｒ３を異なる基ＣＯ２Ｒ３またはＣＯ２Ｒ３に変換する；ｉｖ ）基Ｘを異なる基Ｘに変換する； ｖ）生成物を塩に変換する； を行うことから成る方法。
33. ３３．１種またはそれ以上の請求項２で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはそ の薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル；およ び製剤学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
34. ３４．治療物質として使用するための、請求項２で定義した式（Ｉａ）の化合物 、またはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエス テル。
35. ３５．細菌感染の治療に使用するための、請求項２で定義した式（Ｉａ）の化合 物、またはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエ ステル。
36. ３６．細菌感染治療用の医薬を製造するための、請求項２で定義した式（Ｉａ） の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可 能なエステルの使用法。
37. ３７．治療上効果的な量の請求項２で定義した式（Ｉａ）の抗生物質化合物、ま たはその薬学的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル をヒトまたは動物に投与することから成る、ヒトまたは動物における細菌感染の 治療方法。