JPH05505185A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明はβ−ラクタム含有新規化合物、特に新規な一群のセファロスポリン誘導 体、これらの製造、およびこれらの使用に関するものである。これらの化合物は 抗細菌性かあり、従って広範凹の微生物起因のヒトおよび動物の細菌性感染症の 治療に有用である。

７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキシイミノアセトアミド 〕セファロスポリン誘導体は報告されているが、その特定の下位集団は第３位置 か−ＣＨｔ　Ｓ　Ｈｅ　を置換基から成るものであり、Ｈｅｔは置換されていて もよい複素環基である。Ｅ　Ｐ　−Ａ　−０２４８６４５（田辺製薬）は特にか かる化合物の一群を開示しており、この場合Ｈｅｔはピリジニウム環（炭素によ り結合）であり、そのピリジニウム窒素はアンルアミノで置換されていてもよく 、例えばＮ−アセチル誘導体である。

更に、Ｅ　Ｐ　−Ａ　−１５３７０９９（明治製菓会社）はかかる化合物の上位 概念的に別の一群を開示しており、この場合、ＨｅｔはピリジニウムｙＪ（炭素 により結合）から成る二環式復製環系てあり、そのピリジニウム窒素はアミノ基 で置換されていてもよく、またアルキル基で置換されていてもよい、但し、これ の例示は示されていない。

ヨーロッパ特許出願第９０３０９４３．６号（ビーチャム・グループｐｌｃ）は ７−（（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（置シ　換されていてもよい）− オキジイミノ）アセトアミド〕置換基ラムチオメチル）置換基を育するセファロ スポリン誘導体の上位概念的な一群を開示している。

従って、本発明は下記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩を提供するものである 。

式中、Ｙ’は硫黄、−３Ｏ−１または−Ｓｏ、−：Ｒ’は水素、またはアミノ保 護基：Ｒｔは水素、置換されていてもよいＣ２〜１．アルキル基、または置換し ていてもよいＣ１〜７シクロアルキル基：　Ｃ０ｔＲ”はカルボキシ、またはカ ルボン酸残基陰イオン、またはＲ′基は容易に除去できるカルボキノ保護基；Ｙ ！は下記の式の基： Ｒ４Ｒ５ 式中、Ｒ４とＲ５は同一、または異なっていてもよく、それぞれ水素、置換され ていてもよい０１〜．アルキル基、置換されていてもよい０１〜．アルケニル基 、置換されていてもよいＣ２〜、アルキニル基、まｔ：はＲ４とＲ１は一緒に置 換されていてもよいＣ３〜、アルキリデン基を形成し：Ｘは無機、または有機陰 イオン、ｎは０またはｌであり、但し、（ｉ）　Ｃｏ！Ｒ’がカルボン酸残基の ときはｎは０であり、（ｎ）ＣＯＪ’がカルボキシ、またはＲ２基か容易に除去 できるカルボキシ保護基のときはｎはｌであり、陰イオンＸは適切な化学量論の 割合で存在してピリジニウム基の正電荷を均衡させるものである。

式（Ｉ）の化合物は第４級塩であり、ピリジニウム基の正電荷は常に対イオンで 均衡させるものである。この対イオンは分子内の負荷電基、例えばカルボン酸残 基陰イオンＣＯ，Ｒ’　（但しｎが０のとき）上に存在してもよく、またはこの 対イオンは外部陰イオンＸ（但しｎが１のとき）として存在してもよい。　。

更に、一つ、または一つ以上のカイラル中心か式（Ｉ）の化合物、例えばオキシ ム・エステル化基中に存在してもよい。本発明はそれぞれのカイラル中心に単独 のＲ，Ｓ形、またはこれらの混合物をその範囲に含むものである。

適切なＣＩ〜８．アルキル基は炭素数か１〜１２の直鎖および分岐鎖アルキル基 を含み、好ましいアルキル基は炭素数が１〜６であり、例えばメチル、またはエ チルである。適切なＣ１〜７シクロアルキル基はシクロペンチルを含む。

本明細書で用いる用語「了り−ル」はフェニルとナフチルを含み、それぞれ５箇 まで、好ましくは３箇までの基で置換されていてもよい。

本明細書で用いる用語「複素環基Ｊおよび「複素環Ｊは特に別に定義しない限り 各環に酸素、窒素、硫黄から選ばれた４箇までのへテロ原子を適切に含んだ芳香 族、非芳香族の単一、および縮合環を含むものが適切であり、これらの環は非置 換でもよく、または例えば３箇までの基で置換されていてもよい。各複素環は４ 〜７、好ましくは５箇、または６箇の環原子を育するのが適切である。縮合複素 環系は炭素環を含んでもよく、ただ１箇の複素環を含むことか必要である。

置換してもよいとしてこれまでに述べてきた基、例えばアルキル、シクロアルキ ル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキリデン、アリール、ま たは複素環基での適切な置換基の例を特に別に定義しない限り３箇までの下記の 群から選ばれた基（同一でも、異なっていてもよい）を含む：（ｉ）ハロゲン、 シアノ、アジド、ニトロ、フタルイミド、ホルミル、カルボキシ、カルボン酸塩 、スルホニル、スルホン酸塩またはオキソ： （ｉｉ）アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、カルバモイル、またはスルホンアミ ドで、その各基は窒素が下記の項（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）に列挙した基から 選ばれた１箇、または２箇の基（同一、または異なってもよい）で更に置換され ていてもよい： （ｎｉ）ヒドロキシ、オキシイミ、ノ、またはメルカプトで、その各基は水素が 下記の項（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）に列挙した１箇の基で置換されていてもよ い； （ｉｖ）　Ｒ’基（Ｒ’はアリール、または複素環基を示す）。

（ｖ）Ｒ１基（Ｒ＠はＣ１−＠アルキルルキル、Ｃ，〜．アルケニル、Ｃ，〜． シクロアルケニル、またはＣ，〜６アルキニルカルボニルを示し、各Ｒ＠は項（ ｉ）、（ｉｉ）、（ｌｉｌ）、（　ｉｖ　）、（ｖｉ）で列挙した基から選ばれ た３箇までの基（同一、または異なっていてもよい）で更に置換されていてもよ い； （ｖｉ）Ｒ’ＣＯ−、Ｒ２０ＣＯ−、Ｒ＠ＣＯ−、Ｒ＠ＯＣＯ−、Ｒ’　ＳＯ− 、Ｒ’　Ｓｏ，−、Ｒ＠ＳＯ−、またはＲ”　Ｓｏｔ−基（Ｒ’とＲ＠はそれぞ れ項（ｉｖ）、（ｖ）で定義したもの）。

本明細書で用いる用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、沃素を言う。

置換されていてもよいとしてこれまで定義してきたこれらのＲ１基上に存在して もよい置換基は好ましくはカルボキシル、エステル化カルボキシ、ヒドロキシ、 アルコキシ、シアン、カルバモイル、Ｎ−置換カルバモイル、アリールオキシ、 アラルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、置換アミノ 、ハロゲン、ニトロ、アジド、ホルミル、アシル、アシルオキシ、フタルイミド 、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシ−カルボニルアミ ノ、アリール、複素環基から選ばれる。

アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキリデン、ま たはアルキニル基の置換基は好ましくはハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カ ルボキシ、（０１〜．）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ（ Ｃ＋〜．）アルキルカルバモイル、スルホノ、スルファモイル、モノおよびジ（ Ｃ，〜．）アルキルスルファモイル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ，〜．）アルキ ルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ，〜．）アルコキシカルボニルアミノ、アリール 、複素環基、ヒドロキシ、（０１〜，）アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、ア リールカルボニル、複素環カルボニル、（Ｃ，〜．）アルキルチす、（Ｃ，〜． ）アルケンスルフィニル、および（Ｃ，〜．）アルケンスルホニルから選ばれる 。

アリール基の置換基は好ましくはハロゲン、（Ｃ，〜ｌ）アルキル、フェニル、 （Ｃ，〜．）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ．〜，）アルキル、メルカプト（Ｃ， 〜．）アルキル、ハロ（Ｃ，〜．）アルキル、メルカプト、ヒドロキソ、アミノ 、モノまたはジ（Ｃ，〜．）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ，〜６ ）アルコキシカルボニル、（０１〜．）アルコキシカルボニル（Ｃ．〜．）アル キル、（Ｃ，〜．）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、および（Ｃ，−、） アルキルカルボニルから選ばれる。

複素環基の置換基は好ましくはハロゲン、（Ｃ，〜６）アルキル、（Ｃ，〜．） アルコキシ、ハロ（Ｃ，〜．）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノおよびジ（ Ｃ，〜６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボ キシ・エステル、カルバモイル、（Ｃ，〜．）アルコキシカルボニル、アリール オキシカルボニル、（Ｃ，〜，）アルコキシカルボニル（Ｃ．〜．）アルキル、 アリーノペおよびオキソ基から選ばれる。

適切なアミノ保護基Ｒ＋は通常の条件下分子残基を破壊せずに除去できる技術上 公知のものである。アミノ基を保護する方法と生成保護誘導体を分裂する方法に ついての包括的な記載は例えばＴ、　Ｗ、　グリーンの「存機合成での保護基」 　（ウィリー・インターサイエンス社、ニューヨーク、１９８１）にある。

特に適切な保護基は例えばアミドとカーバメートを含む。

かかるアミノ保護基の例としては（Ｃ，〜６）アルカノイル：ベンゾイル＝　（ Ｃ３〜４）アルキル、（０１〜４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン 、またはニトロから選ばれた１箇、または２箇の置換基でフェニル環が置換され てもよいベンジル；　（Ｃ３〜４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキソカル ボニル、または上記ベンジルか置換されているトリチル：アリルオキシカルボニ ル、トリクロロエトキシカルボニル、またはクロロアセチルが含まれる。

好ましくはＲ１のＣ３〜１．アルキル基はアリールで置換されており、更にカル ボキシで置換されてもよいメチルである。アリール基は適切には３．４−ジヒド ロキシフェニルである。

Ｒ”基の特定例としてはメチル、ｌ−カルボキン−１−メチルエチル、シクロペ ンチル、水素、エチル、およびカルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ チルが含まれる。

Ｒ’　、Ｒ’基の特定例としては水素、メチル、エチル、４−カルボキシブタン −１−イル、メトキシカルボニルエチル、シクロプロピルメチル、イソプロピリ デン、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、シクロペンチル、プロブ− ２−エン−１−イル、および２−ヒドロキシエチルが含まれる。

Ｒ２の容易に除去できるカルボキシ保護基の範囲内には例えばエステル基が含ま れこれには医薬上許容され、生体内で加水分解性のエステル基が含まれる。

本発明の化合物は２箇、またはそれ以上の互変異性形態すなわち、下記の部分構 造を有する形態で存在しうる・本発明の化合物はシン形、またはアンチ形異性体 のいずれかとして存在してもよく、またはかかる一つの異性体を少なくとも７５ ％、好ましくは少なくとも９０％含有するシン形とアンチ形異性体の混合物とし て存在してもよい。

本明細書で用いる用語「シン形」と「アンチ形」はカルボキサミド基に関してＯ Ｒ”基の配置を指すもので、シン形配置（Ｚ−配置と呼ばれることもある）は下 記の式で表され：アンチ形配置（Ｅ−配置と呼ばれることもある）１才下記の式 ％式％ 本発明の好ましい化合物は下記の式（ＩＩ）のシン形異性体でＣｈＲ３ 式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｘ、Ｙ’　、Ｙ’　、ｎｌま前記定義と同じで ある。

また、本発明の範囲には塩、および式（Ｉ）の化合物で任意置換基として存在し てもよいカルボキシ基のカルボキシ保護誘導体（生体内での加水分解性エステル を含む）も含まれる。また、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物で任意の置換 基として存在してもよいアミ八または置換アミノ基の酸付加塩も含まれる。

Ｙｔ基ではピリジニウム環はピリジニウム窒素に対してα−１β−またはα−１ 好ましくはα−またはα−１より好ましくはα−の位置にある炭素により硫黄に 結合していてもよい。

本発明のβ−ラクタム抗抗菌菌性化合物医薬組成物に使用することを目的として いるので、式（Ｉ）の好ましい化合物は医１　薬上許容される、すなわち、下記 の式（Ｉａ）の化合物、または医薬上許容される塩、または医薬上生体中で加水 分解性のそのエステルであることが容易に理解されると考える。

（Ｉａ） 式中、Ｒ１、Ｙｌ、Ｙｔは前記定義と同じであり、Ｃｏ、Ｒ基はカルボキシ、ま たはカルボン酸残基険イオンであり、Ｚは適切な化学量論的割合で存在する医薬 上許容される無機、または有機陰イオンであり、Ｙｔ基のピリジニウム環上の正 電荷を均衡させるものである。

陰イオンが無機陰イオンのときは適切なＺは塩素イオン、臭素イオン、沃素イオ ン、燐酸イオン（すなわち、　１／３　ＰＯ，’−’）、硫酸イオン（すなわち 、Ｉ／２　ＳＯ４”−）を含み、陰イオンが存機陰イオンのときは酢酸イオン、 マレイン酸水素イオン、スルホン酸メチルイオン、クエン酸二水素イオン、フマ ール酸水素イオンを含む。

Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物の非医薬上許容される塩はＲ′か水素である 式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の製造上での中間体が第一の用 途である。

式（ｉ）の化合物の塩は在来の方法で塩交換により製造してもよい。

同様に、式（１）のカルボキシ保護誘導体、すなわち、Ｒ３か容易に除去できる カルボキシ保護基である式（Ｉ）の化合物はＲ２か水素である式（Ｉ）化合物、 または医薬上許容される。

その塩の製造上での中間体として使用してもよい。Ｒ３が容易に除去できるカル ボキシ保護基である範囲にはエステル基か含まれ、これには医薬上許容される生 体内で加水分解性のエステル基が含まれる。

上記から式（Ｉａ）の化合物には下記の式（Ｉｂ）の化合物の下位群が存在する ことが理解される。

（Ｉｂ） 式中、Ｒ１、ＹｌｌＹｌは式（Ｉａ）で定義したものであり、式（Ｉｂ）の化合 物はまたベタインとも呼ばれ、ベタインは隔離された非隣接の陽イオン性および 陰イオン性位置を有し、この陽イオン性位置に結合した水素原子を有さない非荷 電種として定義される。

また、式（Ｉａ）の化合物には第２の下位群、すなわち、下記の式（Ｉｃ）の化 合物が存在する二 （Ｉｃ） 式中、Ｒ’　、Ｙ’　、Ｙ”　Ｚは式（Ｉａ）で定義したものである。

本発明のβ−ラクタム抗生化合物は医薬組成物での使用を目的としているため、 これらの化合物はそれぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも５０％純度、更 に適切には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも９５％純度（％は重量 ／重Ｉ基準である）である。これらの化合物の不純製剤は医薬組成物で用いられ る更に純粋な形を調製するのに用いることができる。

本発明の中間化合物の純度はそれほど重要ではないか、実質的に純粋な形かβ− ラクタム抗生化合物には好ましいことか容易に理解されるものと考えられる。好 ましくは出来れば本発明の化合物は結晶形で得る。

本発明の化合物のあるものは有機溶媒から結晶化、または再結晶するとき、結晶 化溶媒が結晶性製品中に存在することもある。本発明はかかる溶媒和物をその範 囲に含むものである３、同様に、本発明の化合物のうちあるものは水を含有する 溶媒から結晶化、または再結晶される。かかる場合は、水和水が形成されること もある。本発明は化学量論的水和物と凍結乾燥の如き方法で製造されるいろいろ な量の水を含有する化合物とをその範囲に含むものである。

−Ｃｏ、Ｒ’が容易に除去できるカルボキシル保護基の適切な例にはカルボン酸 のエステル誘導体を形成する基か含まれ、これには生体内で加水分解性のエステ ルが含まれる。この誘導体は好ましくは容易に開裂されるものである。

エステル形成カルボキシル保護基の適切な例は在来の条件下で除去できる基であ る。Ｒ３のかかる基にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、 ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−）リクロロエチル、２ ，２゜２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメ チル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンゾイルオキシフェニル、４ −メチルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロビラン− ２−イル−ペンタクロロフェニル、アセトニル、ニードルエンスルホニルエチル 、ズトキシメチノペシリル、スタニル、または燐含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ’のオ キシム基（式中、Ｒ１はアリール、または複素環基）、または例えば下記に定義 の生体内で加水分解性のエステル基が含まれる。

カルボキシル基は任意の上記のエステルから特定のＲ３基に適した通常の方法、 例えば酸、または塩基接触加水分解により、または酵素接触加水分解により、ま たは分子の残基が実質的に影響受けない条件下で水素化分解により再生すること もできる。

適切な医薬上許容され、生体内で加水分解性のエステル基の例には人体内で容易 に開裂して親の酸、またはその塩を生ずる基が含まれる。この型の適切なエステ ル基には下記の部分式％式％： （ｉｖ） 式中、Ｒ′″は水素、（Ｃ，％ｓアルキル）、（Ｃ，〜７）シクロアルキル、メ チル、またはフェニル：Ｒ１′は（Ｃ，〜、）アルキル、（Ｃ，〜、）アルコキ シ、フェニル、ベンジル、（Ｃ，〜、）シクロアルキル、（Ｃ３〜、）アルキル 、（Ｃ，〜７）シクロアルキル、ｌ−アミノ、（Ｃ，〜、）アルキル、または１ −（Ｃ＋〜、）アルキルアミノ（Ｃ，〜ｌ）アルキル、またはＲ１とＲゝが一緒 になって１箇、または２箇のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニ レン基を形成する。Ｒ″はメチル、またはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ ，〜、）アルキレンであり、Ｒ６とＲｏは独立して（Ｃ，〜１）アルキルであり 、Ｒ１は（Ｃ，〜６）アルキル。

Ｒ１は水素またはハロゲン、（Ｃ，〜、）アルキルまたは（Ｃ，〜ｌ）アルコキ シから選ばれた３箇までの基で置換されていてもよいフェニルであり：Ｙ４は酸 素またはＮＨである。

適切な医薬上許容され、生体内で加水分解性のエステル基の例には例えばアセト キシメチル、ピバロイルオキソメチル、α−アセトキシメチル、α−ピバロイル オキソメチル、■−（ンクロヘキシル力ルポニルオキシ）プロブ−■−イル、（ １−アミノエチル）−カルポニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基 、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキノカルボニルオキシエチルのよ うなアルコキシカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジメチル アミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジア ルキルアミノアルキル、特にジー低級アルキルアミノアルキル基、フタリジル、 ジメトキシフタリジルのようなラクトン基、および第２β−ラクタム抗生物質ま たはβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルか含まれる。

更に適切な医薬上許容され、生体内で加水分解性のエステル基は下記の式のエス テル基である。

式中、Ｒ＠は水素、Ｃ３〜１アルキルまたはフェニルである。

式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適切な医薬上許容される塩には金属塩、例え ばアルミニウム塩、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシ ウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウムまたは置換 アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミンを有する もの、２−ヒドロキシエチルアミン、ビズ（２−ヒドロキシエチル）−アミンま たはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシ−低級アル キルアミンを有するもの、ジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミ ンを存するもの、またはプロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエ チレンジアミン、１−エフエナミン、Ｎβ−フェネチルアミン、デヒドロアビエ チルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、ま たはＮ−メチルグルコサミンを有するもの；またはリジン、アルギニンのような 塩基性アミノ酸、またはピリジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン型 の塩基、または公知のベニソリンおよびセファロスポリンとの塩を形成するため に用いられたその他のアミンか含まれる。この外の有用な塩にはリチウム塩と銀 塩が含まれる。

前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ［）の化合物の含まれる 特定部門の化合物にはＹｌが硫黄である化合物かある。

式（Ｉ）の適切な化合物には次の化合物か含まれる：（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２ −（２−アミノ−４−チアゾイル）−２−（Ｚ）−（シクロペンチルオキシイミ ノ）アセトアミド）−３−（１−（メチルアミン）ピリジニウム−４−チオメチ ル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ ヒドロキシイミノ）アセタミド）　−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム −４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート： Ｃ６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセタミｌ’）−３−ＣＩ−（４−カルボキシブタン−１−イ ル）アミノピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレ ート：（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＺ ）−（エトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（メチルアミン）ピリジ ニウム−４−チオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メトキシカルボニ ル）エチル−アミノコピリジニウム−４−チオメチル）−７−（２−（２−アミ ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミドラセフ− ３−エム−４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）− （メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（シクロプロピルメチルアミ ノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３＝〔ｌ−（イソプロピリジンアミノ）ピ リジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート：（６Ｒ ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキ シイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（プロピルアミノ）ピリジニウム−４ −チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド）−（１−（シクロペンチルアミノ）ピリジニウ ム−４−チオメチル〕セツー３−ニムー４−カルボキシレート：（６Ｒ，７Ｒ） −７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ ）アセトアミド）　−３−（１−（シクロペンチルアミノ）ピリジニウム−４− チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート：（６Ｒ，７Ｒ）　−７− （２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセ トアミド）−：３−（１−（プロプ−２−エン−１−イル）アミンピリジニウム −４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート。

１：６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）− （メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−プチルアミノビリジニウム− ４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート： （ＳＲ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）〜２−　（Ｚ）− （メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（ヘキシルアミノ）ピリジニ ウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メ（・キンイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（１−イソプロピル）アミノ ビツノニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド）−２−１１−〔（２−ヒドロキシエチル）アミ ノ〕　ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート ：（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）− （Ｒ，Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ ）アセトアミド）　−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチ ル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ （Ｓ）−カルボキン（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ）ア セトアミド）−３−ＣＩ−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セ フー３−エムー４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ （Ｒ）−カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ）ア セトアミド）−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セ フー３−エムー４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−チオメチル）−７−［２ （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ（３ ，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ］アセトアミド〕セフ−３− エム−４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−チオメチル）−７−（２ （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）　−（（Ｓ）−カルボキシ−（３ ，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３− エム−４−カルボキシレート：および （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−チオメチル〕−７−（２ （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（（Ｒ）−カルボキン（３，４ −ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム −４−カルボキシレート：または塩好ましくは医薬上許容されるその塩、または 生体内で加水分解性のそのエステル。

本発明の抗生物質は抗生物質技術上それ自体公知の技術と手法によりヒト用、ま たは獣医用医薬に用いられる任意の便利な方法で投与用に処方でき、従って本発 明は本発明の抗生化合物、例えば上記の式（Ｉ）の医薬上許容される化合物、ま たはその塩、または生体内で加水分解性のそのエステルと、医薬上許容される担 体、または添加剤とから成る医薬組成物をその範囲に含むものである。本組成物 は任意の適切な経路、例えば経口、または非経口経路で、または局所塗布での投 与用に処方される。

通常投与は非経口経路で行われる。本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、 トローチ、クリーム、または液状製剤（例えば経口、または滅菌非経口溶液、ま たは懸濁液）の形状であってもよい。経口投与用錠剤とカプセルは単位投与量の 形態であってもよく、在来の添加剤、例えば結合剤（例えば、シロップ、アラビ ヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドン） 、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビト ール、またはグリシン）、製錠滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル ク、ポリエチレン・グリコール、またはシリカ）：崩壊剤（例えば、じゃがいも 澱粉）二または許容される６Ｌ潤剤（例えば、硫酸ラウリル・ナトリウム）を含 有してもよい。錠剤は通常の医薬実務上公知の方法でコーチングされていてもよ い。経口液状製剤は例えば水性、または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップ、またはエリキシル剤の形態でもよく、または使用前に水、またはその他の 適切な媒体での復元用乾燥製品として供給してもよい。このような液状製剤は在 来の添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルローズ、グルコ ース・シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチルセ ルローズ、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、または水添食用脂）、乳化剤（例 えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビヤゴム）：非水性媒 体（これには食用油が含まれる）、例えば扁桃浦、油性エステル（例えばグリセ リン、プロピレン・グリコール、またはエチルアルコール）：保存剤、例えばｐ −ヒドロキシ安息酸メチル、またはプロピル、またはソルビン酸；必要あれば在 来の香料、または着色剤を含有してもよい。座薬は在来の座薬基剤、例えばカカ オ脂、またはグリセリドを含有する。

非経口投与では本化合物と滅菌媒体（水が好ましい）を用いて液状単位投与量形 が調製される。使用媒体と濃度如何により、本化合物は媒体中に懸濁されるか、 溶解される。溶液の調製では、本化合物は注射用水に溶解し、適切なバイアルび ん、またはアンプルに充填密封前に濾過滅菌される。

各種薬剤、例えば局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤を媒体中に溶解するのがよい。安 定性を向上には本組成物をバイアルびんに充填機凍結し、水分を真空除去する。

凍結乾燥粉末をパイアルびん中に密封し、注射用水の同伴バイアルびんを支給し て使用前に液に復元する。非経口懸濁液は本化合物を媒体中に溶解せずに懸濁さ せ、滅菌は濾過で行わないこと以外は実質的に同一の方法で調製される。本化合 物は滅菌媒体中に懸濁する前に酸化エチレンに曝らして滅菌する。界面活性剤、 または湿潤剤を本組成物に含有させて本化合物の均一分布を容易にするのかよい 。

投与方法如何により本組成物は０．１〜９９．５重量％、好ましくは１０〜６０ 重量％の活性物質を含有できる。本組成物が投与量単位から成るときは、各単位 は５０〜５００■の本活性成分を含有するのが好ましい。成人の治療に用いる投 与量は好ましくは平均成人患者（体重７０ｋｇ）−人当たり１００■〜１２ｇ／ 日の範囲にあり、例えば１５００■／日であり、これ　−は投与経路と回数によ って変わる。この投与量は約１．５〜１７０■／ｋｇ／日になる。投与量は１〜 ６ｇ／日が適切である。

１日の投与は本発明の化合物を２４時間内に数回分けて投与して行うのが適切で ある。例えば、２５０■を１日４回投与するが、実際にはそれぞれの患者に最適 な投与量と投与回数は患者の年齢、体重、応答性で変わり、医師が投与量を高く または低くし、また投与回数を変える場合も出てくる。このような投与方法は本 発明の範囲内である。

式（Ｉ）の本発明の医薬上許容される化合物、またはその塩、または生体内で加 水分解性のエステルを上記の投与量範囲で投与するときは何の毒性もみられなか った。

本発明の抗生化合物は本発明の組成物での唯一の治療剤てあり、他の抗生物質お よび／またはβ−ラクタマーゼ抑制剤との組み合わせも用いることができる。

本組成物はまた下記の式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、 またはエステルから成るのがよい。

式中、ＡはＥＰ−Ａ−００５３８９３（ビーチャム・グループｐｌｃ）に記載の ようなヒドロキシル：置換ヒドロキシル；チオール：式Ｓｏ！　Ｒ”の基（式中 、Ｒ＋ａはＣ１〜、アルキル）：置換チオール：アミノ：モノ−またはジー（ヒ ドロカルビル）置換アミノ：モノ−またはジ−アシルアミノ：置換されていても よいトリアゾリル基：または置換されていてもよいテトラアゾリル基である。

更に良好な組成物は式（Ｉ）の医薬上許容される抗生化合物、またはその塩、ま たは生体内で加水分解性のエステルと、医薬上許容される担体または添加剤と、 下記の式（ＩＶ）のβ−ラクタマーゼ抑制剤、または医薬上許容されるその塩、 または生体内で加水分解性のそのエステルとから成る。

式中、Ｂは水素、ハロゲン、または下記の式の基・（式中、Ｒ”とＲ１！は同一 、または異なり、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｉアルコキシカルボニル、またはカルボ キシである）、または医薬上許容されるその塩である。

更に適切なβ−ラクタマーゼ抑制剤にはＥ　Ｐ　−Ａ　−００４１７６８とＥＰ −Ａ−０１５４１３２（ビーチャム・グループｐｌｃ）に記載のような６−アル キリデンペネム類（Ｐｅｎｅｍｓ）が含まれる。

更に適切なβ−ラクタマーゼ抑制剤には６β−ブロモペニシラン酸とその塩、生 体内で加水分解性のエステル、および６β−ヨードペニシラン酸とその塩、生体 内で加水分解性のエステルが含まれる。

β−ラクタマーゼ抑制剤を含む本発明のこのような組成物は在来の方法で処方さ れる。

また、本発明は式（Ｉ）の本発明の医薬上許容される抗生化合物、その塩または 生体内で加水分解性のエステルの治療上の有効量を投与することから成るヒトお よび動物の細菌性感染症の治療方法を含むものである。

また、更に別の観点では、本発明は式（Ｉ）の化合物を医薬の製造に用いること である。

式（Ｉ）の本発明の医薬上許容される抗生化合物、またはその塩、または生体内 で加水分解性のエステルは広範囲のダラム陽性、グラム陰性菌に対して活性であ り、免疫的に危険な患者の細菌性感染症を含む広範囲の細菌性感染症の治療に用 いることができる。

このほかの多くの用途の中で、式（Ｉ）の本発明の医薬上許容される化合物、ま たはその塩、または生体内で加水分解性のエステルはヒトの気管、尿管感染症の 治療に有用であり、また牛の乳腺炎の治療にも用いられる。

本発明の抗細菌性的に活性な化合物の特別な長所はβ−ラクタマーゼ酵素への安 定性であり、従ってβ−ラクタマーゼ産生菌に対して有効である。

更に、本発明は下記の式（Ｖ）の化合物：（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｙ ’は既に定義したものと同じであり、Ｒ”は離脱基であり、この場合、任意の反 応性基は保護される）と下記の式（ＶＩ）のチオピリドン化合物：ｃ式中、下記 の核（以下環Ｑと言う）は反応中直接基Ｙ！（既に定義した）の核に転換するも のであり１、Ｒ’、Ｒ’は既に定義したものと同じである〕で処理しく但し、Ｒ ”がアシルオキシ基のときは−Ｃｏ、Ｒ”は遊離酸の形、またはその塩でなけれ ばならない）、その後必要あれば下記の工程の一つ、またはそれ以上、すなわち 、ｉ）Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　（７）基のそれぞれ、または任意の一つ を異なるＲ２　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓの基に転換すること、ｉｉ）保護基を除去す ること、または １ｉｉ）生成物を炎に転換すること、 を実施することから成る式（Ｉ）の化合物（既に定義した）の製造方法を提供す るものである。

上記の方法の最後に、および以下に記載の式（Ｉ）の化合物の別の製造方法では 保護基を除去することが必要である。脱保護化は望ましくない副反応をあまり生 ぜさせない技術的に公知の任意の在来の方法で実施できる。

適切な離脱基Ｒ”にはハロゲン、例えば塩素、臭素、または沃素、またはアシル オキシ基、例えばアセトキシ基が含まれる。

Ｒ１３の好ましい基は塩素基、沃素基である。

本反応は溶媒中で行うのが好ましい。例えば、水、または出発物質に不活性な有 機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ア セトン、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチル スルホキシド、またはテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物が用いられる 。反応温度と反応時間は特に使用する出発化合物と溶媒に左右されるが、一般的 には反応は０〜１００°Ｃの範囲で選ばれた温度で数分から数日の選ばれた時間 実施される。

Ｒ”がアシルオキシである式（Ｖ）の化合物はアール・ブコート等のテトラヘド ロン（＋９７８）３４．２２３３に記載の手法と同様にして製造できる。

式（Ｖ）の好ましい化合物にはＲ１か既に定義したものと同じであり、特にＲ３ がジフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジル、またはトリメチルシリルである塩 およびエステルが含まれる。　式（ＶＩ）の化合物はイブラヒム・エルーサヤド ・エルーコホリ等のＪ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ　（＋９７４）土工、４８７ｉ：記載 の方法と同様にして対応するチオピラノンと下記の式（■）のヒドラジン誘導体 で処理して製造できる：Ｈ，ＮＮＲ’　Ｒ’　（Ｗ） 式中、Ｒ’　、Ｒ’は既に定義したものと同じである。

または、式（ＶＩ）の化合物は対応するピリドンから例えばローソン（Ｌａｗｅ ｓｓｏｎ）試薬、または五硫化燐を用いて在来の方法で処理することにより得ら れる。適切なピリドンはフリーマン等のＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１ ９４７）６９゜８５８に方法で製造できる。

式（ＶＩ）の化合物には下記の式（ＶＩａ）と（ＶＩｂ）の下位群の化合物が含 まれる。

式中、Ｒ４とＲｓは既に定義したものと同じである。

また、式（Ｉ）の化合物は下記の式（■）の化合物、または（式、Ｘ、Ｙｌ、Ｙ ｔ、ｎは既に定義したものと同じであり、Ｒ’は水素、または容易に除去できる カルボキシ封鎖基であり、７β−アミノ基はアシル化を行わせる基で置換されて いてもよく、任意の反応性基は保護されていてもよい）と、下記の式（ＩＸ）の 酸のＮ−アシル化誘導体二 Ｙ″−ｃ−ｃｏｔ　Ｈ （式中、Ｒ１は既に定義したものと同じであり、Ｙ’は下記の式の基： またはこれに転換できる基であり、Ｒ１は既に定義したものと同じであり、この 場合、任意の反応性基は保護されていてもよい）とを反応させ、その後必要あれ ば下記の工程の一つ、またはそれ以上、すなわち、 （ｉ）アミノ保護基Ｒ１を含む任意の保護基を除去すること（ｉｉ）基Ｒ１の基 Ｒ１へ転換すること、（伍）生成物を塩へ転換すること、 （ｉｖ）　Ｙ’を別のＹ６に転換できる基へ転換すること、または （Ｖ）基Ｒ４、またはＲｓのそれぞれ、またはいずれかを別の基Ｒ４、またはＲ ５へ転換すること、を実施することにより製造するのが適切である。

アシル化を行させ、式（■）の出発物質のアミノ基上に存在してもよい適切な基 にはシリル、スタニル、および燐基、例えば、トリアルキルシリル基（例えばト リメチルシリル）、トリアルキル錫基（例えばトリーｎ−ブチル錫）、式−Ｐ　 Ｒ”Ｒ’τの燐基（式中、Ｒ１′はアルキル、ハロアルキル、アリール、アラル キル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、また はジアルキルアミノ基、Ｒ１６はＲ”と同一、またハロゲン、またはＲ”とＲ１ ７は一緒になって環を形成するが含まれる。適切なこのような燐基は−Ｐ　（Ｏ Ｃ，Ｈ，）、、−Ｐ　−（Ｃｔ　Ｈｉ　）　ｔ、Ｏ−（ＣＨ，）、および式（■ ）の化合物のアミノ基上にアシル化前に直接導入してもよい基はトリメチルシリ ルである。

酸（ＩＸ）の適切な反応性Ｎ−アシル化誘導体を上記の方法にロライド、または ブロマイドが含まれる。酸ハライドを用いる了シル化は酸結合剤、例えば第３級 アミン（例えばピリジン、またはジメチルアニリン）、分子篩、または無機塩基 （例えば炭酸カルシウム、または重炭酸ナトリウム）、またはアセトアミドのシ リル化誘導体〔例えばトリメチルシリルアセトアミド、またはＮ１０−ビス（ト リメチルシリルアセトアミド）〕、またはアシル化反応中に放出されるハロゲン 化水素を結合するオキシランの存在下で行うことができる。オキシランとしては 好ましくは酸化（Ｃ，〜、）−１，２−アルキレン、例えば酸化エチレン、また は酸化エチレンである。酸ハライドを用いるアシル化反応は−５０°Ｃ〜＋５０ °Ｃ１好ましくは一２０°Ｃ〜＋２０°Ｃの温度で水性、または非水性媒体中、 例えば、水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセタミド 、ジメチルアセタミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１．　２−ジクロロ エタン、またはこれらの混合物中で実施できる。または、この反応を水と不混和 性の溶媒、特に脂肪族エステル、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトン 、または酢酸ブチルの不安定エマルジョン中で実施してもよい。好ましい溶媒と してはテトラヒドロフラン、無水塩素化炭化水素、特にジクロロメタンが含まれ る。

この酸ハライトバは酸（■）、またはその塩、またはその適切な誘導体をハロゲ ン化剤（例えば塩素化、または臭素化剤）例えば五塩化燐、オキシ塩化燐、塩化 チオニル、塩化オキザリル、またはホスゲンと反応させて製造できる。

上記の方法で使用できる酸（ＩＸ）の適切な誘導体には不安定エステル、例えば シリル・エステルが含まれる。適切なシリル・エステルとしては例えばトリ（Ｃ ，〜６）アルキルシリルエステル、特にトリメチルシリルエステルが含まれる。

また、酸（ＩＸ）のＮ−アシル化誘導体は対称性、または混合無水物でもよい。

適切な混合無水物はアルコキシギ酸無水物、または例えば炭酸モノエステル、ト リメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、燐の酸（例えば燐酸、亜 燐酸、ホスフィン酸）、または芳香族、または脂肪族スルホン酸（例えばｐ−ト ルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸）の無水物である。対称無水物を用 いるときは、この反応を触媒として２．６−ルチジンの存在下で実施してもよい 。

混合無水物を用いるときは、Ｎ−アシル化誘導体は有機塩基、例えばトリエチル アミンおよび／またはＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下適切な溶 媒、例えばＤＭＦ、またはジクロロメタン中で一５０°〜室温で製造するのか好 ましい。

また、Ｎ−アシル化誘導体は式（ＩＸ）の酸のアルカリ金属塩、例えばナトリウ ム塩から適切な溶媒、例えばＤＦＭ中で−５０゜〜室温で製造できる。このよう にして誘導した式（ＩＸ）の酸のアシル化誘導体は次いで式（■）の化合物と反 応させる。このアシル化反応は一５０°〜＋５０℃で適切な溶媒、例えば水、ア セトニトリル、ＤＭＦ、またはジクロロメタン中で０°Ｃ以下の温度で行うのが よい。この反応は適切な塩基、例えばトリエチルアミン、または炭酸水素ナトリ ウムの存在下実施できる。

２．４−ジニトロフェノール、チオフェノール、ノ＼ロフェノール（ペンタクロ ロフェノールを含む）、モノメトキシフェノール、Ｎ−ヒドロキジサクシンイミ ド、Ｎ−ヒドロキシベンシト、　リアゾール、または８−ヒドロキシキノリンの エステル：またはアミド、例えばＮ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアシリ（ ＩＸ）とオキシムとの反応で製造したアルキリデン・イミノエ（Ｘ）の千オニス テルである。

式中、Ｒ１とＲ１は既に定義したものと同じであり、素原子のほかに酸素、窒素 、硫黄から選ばれた１箇または２箇のへテロ原子を含むことができ、また置換さ れていてもよく、またはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環に縮合されて いてもよい。

式（ＩＸ）の酸から誘導された好ましいアシル化剤は下記の千オニステル（Ｘａ ）または（Ｘｂ）である：（Ｘａ　） ＯＲ” （Ｘｂ） 式中、Ｒ１とＲ′は既に定義したものと同じである。

式（Ｘａ）と（Ｘｂ）の化合物は酸（ＩＸ）を２，２′−ジピリジル−ジスルフ ィド、または２．２′−ジベンゾチアゾリルジスルフィドとそれぞれトリフェニ ルホスフィンの存在下ＥＰ−Ａ−００３７３８０（ビオヘミ−・ゲー・エム・ベ ー・バー）に記載の経路と同様の経路で製造することかできる。

−ル：イソキサゾリニウム塩、例えばＮ−エチル−５−フエニチルー５−メチル イソキサシリニウム・バークロレート：また−１，２−ジヒドロキノリンとの直 接反応で生成した反応性中間体か含まれる。

このほかの縮合剤としてはルイス酸（例えば、ＢＢｒ＊・Ｃ，Ｈ，）または燐酸 縮合剤、例えばジエチルホスホリル・シアナイドが含まれる。縮合反応は育種反 応媒体、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコ ール、ベンゼン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン中で行うのが好ましい 。

酸（ＩＸ）のＮ−アシル化誘導体の別の生成方法は式（ＩＸ）の酸をハロゲン化 カルボニル、好ましくは塩化オキザリル、またはハロゲン化ホスホリル、例えば オキシ塩化燐をハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくはジクロロメタン（溶媒は低 級アシル第３級アミド、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する） に添加して前もって作った溶液、または懸濁液で処理するものである。このよう にして誘導した酸（ＩＸ）のＮ−アシル化誘導体を次いで式（■）の化合物と反 応させる。このアシル化反応は一４０°〜＋３０℃で、必要あれば酸結合剤、例 えばピリジン、トリメチルシリルアセトアミド、またはＮ、Ｏ−ビス（トリメチ ルシリル・アセトアミド）の存在下で行うのがよい。触媒、例えば４−ジメチル アミノピリジンを添加してもよい。

上記アシル化反応の好ましい溶媒はジクロロメタンである。

式（ＩＸ）の中間体での好ましいアミノ保護基Ｒ’はトリチルであり、この場合 Ｒ’基はギ酸、またはトリフルオロ酢酸で処理して式（Ｉ）の生成物か除去する のがよい。

式（ＩＸ）の化合物はＣＢ２０２５３９８Ａに記載のものおよび高杉等のＪ、　 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　（１９８３）　３６．　８４６以下に記載のもの、お よびＥＰ−Ａ−（１２１０８１５（ビーチャム・グループｐｌｃ）に記載のこれ らの変法と類似の経路で製造できる。

１　特に上記の式（Ｉ）の化合物の中間体である式（■）の化合物は下記の式（ ＸＩ）の化合物、またはその酸付加塩＝（式中、Ｒｓ、Ｒ＋ｔ、Ｙ’は既に記載 のものと同じであり、７β−アミノ基はアミノ保護基で保護されていてもよい） と既に定義した式（ＶＩ）の化合物とを反応させ（但し、Ｒ１３かアシルオキシ 基のときは基Ｃｏｔ　Ｒ″は遊離酸の形、またはその塩であることが必要である ）、次いで必要あれば下記の工程の一つ、またはそれ以上、すなわち、 ｉ）基Ｒ’、Ｒ″のそれぞれ、またはいずれかを別の基Ｒ４、Ｒ１に転換するこ と： ｌｉ）保護基を除去すること：または 伍）基Ｒゝを基Ｒ１に転換すること、 を行って製造することができる。

上記の式（Ｖ）の化合物は上記の式（ＸＩ）の化合物、またはその誘導体（この 場合、７β−アミノ基はアシル化を起こさせる基で置換されており、反応基は保 護されていてもよい）と、上記に定義した式（ＩＸ）の酸のＮ−アシル化誘導体 とを反応させ、次いで必要あれば下記の工程の一つ、またはそれ以上、すなわち 、 （ｉ）保護基を除去すること； （ｉｉ）基Ｒ１！を別の基Ｒ”に変えること、または（ｍ）Ｙ’に転換できる基 をＹ６に転換すること、を行って製造できる。

式（ＸＩ）の化合物は公知であり、容易に入手できるものである。

Ｙｌが硫黄、−５Ｏ−１ま７’：は−３Ｏｔ−である式（ｒ）　＋７）化合物は 技術上公知の方法で相互転換できる。

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の製造に適したも のとしてこれまでに記載してきたのと類似の方法で製造できる。但し、式（Ｉａ ）、（Ｉｂ）または（ＩＣ）の化合物のそれぞれの製造方法は更に必要あれば生 成物を医薬上許容される塩、または医薬に許容される生体内で加水分解性のエス テルに転換する工程を含むものである。

式（Ｉｂ）のベタインを式（Ｉｃ）の塩へ転換すること、またはその逆は在来の 方法で容易に実施できる。例えば、式（Ｉｃ）の塩は式（Ｉｂ）のベタインから 稀釈無機酸、例えば塩酸で処理して製造できる。

式（Ｉｃ）の第４級塩も在来の方法での塩交換、例えばイオン交換樹脂を用いて 製造できる。

本発明の抗生化合物はエシエリヒヤ・コリ（例えばＥＳＳ１ＪＴ４、ＪＴ４２５ ：ＮＣＴＣ１０４１８）；シュードモナス５ｌ）Ｉ）、例えばシュードモナス・ アエルギノーザ（例えば１０６６２およびダルグレイシュ）：セラチア・マルツ ェセンスｕｓ３２；クレープシイエラ・アエロゲ不スＡ；エンテロバクチル・ク ロアカニＮ１．Ｐ、ミラビリス（例えばＣ９７７，８８９）；Ｐ、モルガニイ： Ｐ、レトゲリ：Ｂ、スブチリス：スタフィコロツカス・アウレウス（例えば、オ ックスフォードとラッセル）：Ｎ、カタラリス１５０２を含む広範囲のグラス− 陰性菌、ダラム陽性菌に対して活性がある。

下記の実施例は本発明の化合物の製造例である。

（１，６ｄ　；　０．０３モル）をジクロロメタン（２５ｒｎｌ）中のジカルボ ン酸ジ−ｔ−ブチル（６，６ｇ；０．０３モル）で滴下処理し、９０分間攪拌し た。この混合物をべとつく残渣から傾斜回収し、ジクロロメタンで２回、ジクロ ロメタン／トルエンで１回最小容量になるまで蒸発させて１−メチルヒドラジン カルボン酸を一ブチルを得た（４ｇ、９７％）、δＨ（ＣＤＣ１＊）　１．４７ （９Ｈ，ｓ）および３．０３（３Ｈ，ｓ）。

エタノール（２０Ｊ）中で１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（０，５ ｇ；３．４ミリモル）と４−チオピロン（０，３４ｇ；３ミリモル）を２４時間 還流した。この溶液を蒸発乾固し、生成物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で溶 離すピリドンを得た（０．５５ｇ；７６％）：δＨ（ＣＤＣ１３）　１．４７（ ９Ｈ，ｓ）、　３．３７（３Ｈ，ｓ）、７．１９および７．３２（４Ｈ，ＡＢｑ 、Ｊ　７Ｈｚ）；λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）３５６ｎｍ（Ｅ　２９０５０　ｄｍ” ｍｏｌ−’　ＣＱＩ−’）（測定値：　Ｍ”　、　２４０．０９４５．ＣｚＨ＋ ＪＪｔＳの所要値二Ｍ。

２４０、０９３２）。

ｇ；４．１６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５−）で処理し、２．５時間攪拌 した。反応終了後、この混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。生 成物を重炭酸ナトリウムでｐＨ６−８に維持した水に抽出した。この水を低容積 になるまで蒸発させ、次いでこの生成物を蒸発によりシリカ・ゲルに吸収させた 。

次いで、この生成物をジクロロメタンのエタノール混合物で溶離するシリカ・ゲ ル・クロマトグラフィでｍＷして、標記の化合物を得た（０．４ｇ；６７％）　 ；　νｍａｘ（ＫＢｒ）１６８５．１６０５゜（３Ｓ）−１−アミノ−３−（ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソアゼチジン（０，１ｇ；０．５ ミリモル）と４−チオピラノン（０，０５６ｇ；０，５ミリモル）をピリジン（ ５ｒ！Ｌｌ）に溶解し、４０°Ｃで４時間、次いで３５°Ｃで１８時間加熱した 。揮発分を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン、次いで酢酸エチルで溶離する シリカ・ゲル６０上でクロマトグラフィを行って標記化合物を得た（０．０３６ ｇ；２５％）　；　ｖ　ｍａｘ（ＣＨｔＣｌｚ）　１８０５．１７１０および１ ６１５ｃｍ−’　；　δＨ（ＣＤＣ１，）ルオキシ力ルポニルアミノ）−４−ピ リドン（０，２３ｇ；１、Ｏミリモル）を順次炭酸カリウム（０，１４ｇ；１． ０ミリモル）、臭化シクロプロピルメチル（０，１ｇ；１．Ｏミリモル）で処理 した。この反応混合物を３時間攪拌し、減圧下蒸発させた。メタノール−ジクロ ロメタン（ｌ・１９）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精製して１−（Ｎ−（ｔ −ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（ジクロプロピルメチル）アミノコ−４−ピ リドンを得た（０．２２ｇ；７６％）：ｖ　ｗａｘ（ＫＢｒ）１７０８．１６４ ９．１６２９および１５８３ｃｍ−’；　δＨ（ＣＤＣ１，）０．１８トルエン （５−）中で後者の中間生成物（０，２２ｇ；０．８ミリモル）をロウソン（Ｌ ａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０，１７ｇ；０．４ミリモル）で処理し、８０°Ｃで１ 時間加熱した。この混合物を冷却させ、エタノール−ジクロロメタン混合物で溶 離するシリカ・ゲル６０上でクロマトグラフィを行って標記化合物を得た（０． ０７９ｇ；３５％）：δＨ（ＣＤＣＩ、）０．１９（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ　５．５Ｈ ｚ）。

０、６０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　５．５Ｈｚ）、　０．８８（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　５． ５Ｈｚ）、　１．２９（９Ｈ，ｓ）、　３．６２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、 および７．２−７．８（４）ｔ、＋＋）；Ｍ”　２８０゜１−（Ｎ−（ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−Ｎ−（プロブ−２−エン−１−イル）アミノコ−４−チ オピリドン（ｉ）Ｉ、２−ジオキシエタン（１０ｒｌＬｌ）中で１−　（ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ）−４−ピリドン（０，２１ｇ　＋１．０ミリモル ）を順次油中５０％水素化ナトリウム分散液（０，０４ｇ；１．Ｑミリモル）、 臭化シクロプロピル（１，Ｏｒｄ！、１２．５ミリモル）で処理した。４８時間 攪拌したのち、この混合物を減圧蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン（１ ：９）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精製して１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）−Ｎ−（プロブ−２−エン−１−イル）アミノコ−４−ピリドンを 得た（０．０４２ｇ＋１７％）：δＨ（ＣＤＣＩ＝）１．３７（９Ｈ，ｓ）、　 ４．２４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ）、　５．０−５．９（３Ｈ，ｍ）、　６． ３５（２Ｈ，ｍ）、および７．２６（２Ｈ，ｍ）；　Ｍ”　２５０゜トルエン（ ５−）中で実施例９（ａ）からのこの後者の中間生成物（０，１９９ｇ：０．４ ８ミリモル）をロウソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０，１９４ｇ：０．４８ミ リモル）と共に８０°Ｃで２時間加熱し、次いで冷却し、エタノールージクロロ メタン（１：５０）で溶離するシリカ・ゲル６０上でクロマトグラフィを行って 標記化合物を得た（０．０８９ｇ；７０％）：ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７１１ および１６１５ｅ＋ｎ−’　；　δＨ（ＣＤＣＩｓ）　１．４６（９Ｈ，ｓ）、 　４．２６ルオキシカルポニルアミノ）−４−ピリドン（０，１ｇ；０．０４７ ミリモル）を順次炭酸カリウム（０，０６４ｇ；０．０４７ミリモル）、ヨード プロパン（０，０８１ｇ　；０．０４７　ミリモル）で処理した。この反応混合 物を室温で３時間攪拌し、減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン４− ピリドンが得た（０．０９８ｇ；８２％）：トルエン（Ｉｏｎ／）中のこの後者 の中間生成物（０，０９８ｇ；０．３９ミリモル）をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏ ｎ）試薬（０１５ｇ＋０．３７ミリモル）で処理し、８０°Ｃで０．５時間加熱 した。この混合物を冷却し、エタノール−ジクロロメタン混合物で溶離するシリ カ・ゲル６０上でクロマトグラフィを行ってｌ−ＣＮ−（ｔ−ブチルオキシカル ボニル）−Ｎ−プロピルアミノコ−４−チオピリドンが得た（０．０５ｇ；４８ ％）。

δＨ（ＣＤＣＩｇ）０．９６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７）１ｚ）、　１．４５（９Ｈ ，ｓ）、　１．５−１．６５（２Ｈ４ｍ）。

この後者の中間生成物（０，２ｇ：０７７５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３ −）に溶解し、この反応混合物を１０分間攪拌し、トルエン（ｌｏＴＩＬｌ）を 加え、この混合物を減圧下蒸発させた。トルエンを更に２容（１０ｄ）加え、減 圧下蒸発させた。水（１０−）を加え、ｐＨを水性炭酸水素ナトリウムを用いて ７．２に調節した。この生成物をジクロロメタン中に抽出し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過、減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン（１：　９ ）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精製して標記化合物を得た（０．０７４ｇ； ５９％）ルオキシ力ルポニルアミノ）−４−ピリドン（０，２ｇ；０．９４ミリ モル）を順次炭酸カリウム（０，１２８ｇ；０．９４ミリモル）、ｌ−ヨードシ クロペンタン（０，１８４ｇ：ｏ、９４ミリモル）で処理した。この反応混合物 を室温で３時間攪拌し、減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン（１： ９）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精製して１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−Ｎ−（シクロペンチル）アミノコ−４−ピリドンを得た（０．１０ ９ｇ＋４１％）δＨ（ＣＤＣＩ　ｓ）＋　１．４５（９Ｈ，ｓ）、　１．５−２ ．０７（８Ｈ，ｍ）、　４．５−４．６２（ＩＨ。

ｍ）、　６．４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、および７．２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８ Ｈｚ）；　Ｍ”　２７８゜トルエン（ｌｏｍｊ）中のこの後者の中間生成物（０ ，１０４ｇ；０．３７ミリモル）をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０，１ ５ｇｏｏ、３７ミリモル）で処理し、アルゴン下８０″Ｃで０．　５時間加熱し た。この混合物を冷却し、エタノール−ジクロロメタン混合物で溶離するシリカ ・ゲル６ｏ上でクロマトグラフィを行って標記化合物を得た（０．０４２ｇ；３ ７％）：δＨ（ＣＤＣ１，）とくに１．４５（９Ｈ，ｓ）、　１．５−２．２５ （８Ｈ，ｍ）、　４．５−４．６５（ＩＨ，ｍ）７．２５および７．６（４Ｈ， ２ｓ）；　Ｍ”　２９４゜１−ＩＮ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）アミノ−４−チオピリドン Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ルアミノ）−４−ピリドン（０，１ｇ；０．４７ミリモル）を順次炭酸カリウム （０，６６ｇ；０．４７ミリモル）、１−ブロモブタン（０，０６５ｇ；０．４ ７ミリモル）で処理した。この混合物を４時間攪拌し、ついで減圧下蒸発させた 。エタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精製 して１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ピリ ドンを得たトルエン（１０ｄ）中でこの後者の中間生成物（０，０８８ｇ；０． ３３ミリモル）をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０，１３ｇ；０．３２ミ リモル）で処理し、８０°Ｃで０．５時間加熱した。この混合物を冷却し、エタ ノール−ジクロロメタン（ｌ：９）を用いるシリカ・ゲル６０上でクロマトグラ フィを行って標記化合物を得た（０．０５３ｇ；５７％）：δＨ（ＣＤＣＩり０ ．９５２８２゜ ルオキシ力ルポニルアミノ）−４−ピリドン（０，２ｇ；０．９４ミリモル）を 順次炭酸カリウム（０，１３２ｇ；０．９５ミリモル）、ｌ−ブロモヘキサン（ ０，２０３ｇ；１．２２ミリモル）で処理した。この混合物を１８時間攪拌し、 次いで減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶トルエン （ＩＯＪ）中でこの後者の中間生成物（０，２８ｇ；０．９５ミリモル）をロー ソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０，３８ｇ：ｏ、９４ミリモル）で処理し、８ ０℃で３５分間加熱した。

この混合物を冷却し、エタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離するシリカ ・ゲル６０上でクロマトグラフィを行って標記の化合物を得た（０．１７９ｇ； ６６％）；δＨ（ＣＤＣ１，）０．８９３１Ｏ。

ルオキシ力ルポニルアミノ）−４−ピリドン（０，２ｇ；０．９４ミリモル）を 順次炭酸カリウム（０，１３２ｇ：０．９５ミリモル）、２−ブロモプロパン（ ０，１５２ｇ；１．２２ミリモル）で処理した。この混合物を２４時間攪拌し、 次いで減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン（１：）〕−〕４−ピリ ドを得た（０．１１６ｇ；４９％）：トルエン（１０ｄ）中でこの後者の中間生 成物（０，１１６ｇ：ｏ、４６ミリモル）をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬 （０，１２４ｇ：ｏ、３１ミリモル）で処理し、８０°Ｃで３５分間加熱した。

この混合物を冷却し、エタノール−ジクロロメタン（１：　９）で溶離するシリ カ・ゲル６０上でクロマトグラフィを行って標記の化合物を得た（０．０５ｇ； ４１％）：δＨ（ＣＤＣＩ、）１．２２１−（Ｎ−（ｔ−ブ千ルオキシ力ルポニ ル）−Ｎ−（２−ヒトジクロロメタン（１０ｍｍ’）中で２−ヒドロキシエチル ヒドラジン（０，２２８ｇ；３．Ｏミリモル）をジ−ｔ−ブチルオキシカルボキ シレー）（０，６５ｇ；３．Ｏミリモル）で処理した。この反応混合物を０．７ ５時間攪拌し、次いで減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロロメタン（１：９ ）で溶離するシ（０，４１３ｇニア８％）；δＨ（ＣＤＣ１ｔ）１．４８（９Ｈ ，ｓ）、　３．５８（２１（、ｔ。

ｇ；２．３７ミリモル）を４−チオプラノン（０，１６ｇ；１．４３ミｌＪモル ）で処理した。この混合物を６０°Ｃで１８時間攪拌し、次いで冷却、減圧下蒸 発させた。エタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離するシリカ・ゲル６０ 上で精製して標記化合物を得た（０．３５１ｇ：９１％）；エタノール（２５＋ ｄ）中で１−アミノ−２−オキソピペリジン（０，２２８ｇ：２ミリモル）と４ −チオピラノン（０，２３ｇ　；２ミリモル）を還流下３．５時間加熱した。揮 発分を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン、次いで酢酸エチルで溶離するシリ カ・ゲル６０上で精製して標記化合物を得た（０．２６４ｇ：６８％）　；　ν ｍａｘ（ＣＨｔＣＩｔ）１６９０．１６１０および１１］５ｃｍ−’；酢酸ジフ ェニルメチル（ＲＳ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（フタル イミドオキシ）（３，８ｇ；６．５６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍ／ ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｄ）で処理し、２時間攪拌した。この混合 物をトルエン（５０ｄ）で稀釈し、減圧下蒸発乾固した。

残渣をヘキサン（２Ｘ２００ｒｄ）とともにすりつぶし、次いでアセトン（３０ ｒｄ）に溶解した。生成した溶液をＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０ ，８４７１／；６．５３ミリモル）で処理し、３０分後面形物分を濾過回収し、 アセトンで洗滌して（Ｓ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（フ タルイミドオキシ）酢酸のＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩を得た（１ ．０５ｇ；６０％）；〔α）　ｏ　”＋１８９　’および７．６０−７．７０（ ４Ｈ，ｓ）。

上記の濾液を減圧下蒸発させ、稀塩酸と酢酸エチルへ分配した。酢酸エチル層を 乾燥しくＭｇ５０４）　、減圧下蒸発乾固した。

残渣をアセトン（１５ｒ！Ｌｌ）に溶解し、５−（−）−α−メチルベンゼン（ ０，６９＋ｄ；５．３ミリモル）で処理した。３０分後、固形分を濾過回収し、 アセトンで洗滌して（Ｒ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（フ タルイミドオキシ）酢酸のＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン塩を得た（１ ．０７ｇ；６７％）：〔α）＋＋”１８４°　（旦０．０４　：　ＥｔＯＨＨ， ｓ）。

（Ｓ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（フタルイミドキシ）酢 酸のＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（１，３１ｇ、２．４５ミリモル ）を稀塩酸と酢酸エチルとへ分配した。酢酸エチル層を乾燥し、過剰のジフェニ ルジアゾメタンで処理した。この溶液を減圧下蒸発させ、残渣をヘキサンと酢酸 エチルの混合物で溶離するシリカ・ゲル６０上のクロマトグラフィで？＊ｌｌて （Ｓ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（フタルイミドキシ）酢 酸ジフェニルメチルを得た（１．４ｇ；９８％）：δＨ（ＣＤＣ１，）、　２． ２１（６Ｈ，ｓ）、　６．００（ＩＨ，ｓ）、　６．８７（ＩＨ，ｓ）、　７． ００−７．６０（１３Ｈ，ｍ）、および７．６５−７．７５（４１（、ａ＋）。

（Ｓ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル’）−２−（フタルイミドキシ） 酢酸ジフェニルメチルをジクロロメタン（２５−）に溶解し、−６０℃に冷却し た。この溶液をメチルヒドラジン（０，１２５ｄ：２．３５ミリモル）で処理し 、温度をゆっくりと＋５℃まで上昇させた。次いでこの混合物を室温で１時間攪 拌した。固形分を濾過除去し、濾液を減圧下蒸発乾固した。残渣をメタノール（ ４０ｍ／）に溶解し、２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）グリオキシ ル酸（０，９５ｇ：２．３ミリモル）で処理した。２時間後、反応混合物を減圧 下蒸発乾固した。ジクロロメタンとエタノールの混合物で溶離するシリカ・ゲル ６０上でのクロマトグラフィで２−（（Ｚ）−Ｃ３）−（３，４−ジアセトキシ フェニル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ）−２− （２−トリチルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕−２−（２−ト リチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸を得た（１．１５ｇ：　−５８％）；δＨ （ＣＤＣ１ｔ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、６．００（Ｉ Ｈ，ｓ）。

６、７６（ＩＨ，ｓ）、　６．８５（ＩＨ，ｓ）、および６．９０−７．４０（ ２９Ｈ，ＤＩ）。

２−　（（Ｚ）−（Ｒ）　−（ジアセトキシフェニル）（ジフェニルメチルオキ シカルボニル）メチルオキシイミノ〕−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ リル）酢酸を同様にして（Ｒ）−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２− （フタルイミドキシ）酢酸の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩から 製造した（０．９１ｇ；４７％）。

δＨ（ＣＤＣ１ｚ）、　２．２７（３Ｈ，ｓ）、　２．２９（３Ｈ，ｓ）、　６ ．０１（ＩＨ，ｓ）、　６．７９（ＩＨ，ｓ）。

６、８５（ＩＨ，Ｓ）、および６．９０−７．４０（２９Ｈ，ｍ）。

−２−（Ｚ）−（シクロペンチルオキシイミノ）アセトアミ２−（２−アミノ− ４−チアゾリル’）−２−（Ｚ）−（シクロペンチルオキシイミノ）酢酸（２， ５７ｇ；１０ミリモル）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｄ）中にＮ、 Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，７４ｍ／；　１０ミリモル）と共に溶解 し、−３０°Ｃに冷却した。この混合物を塩化メタンスルホニル（０，７８ｄ： 　ｌ　Ｏミリモル）で処理し、１０分間０°Ｃに加熱し、次いで一３０°Ｃに再 冷却した。４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（クロロメ チル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩（４，０５ｇ；１０ミリモ ル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （３，５０ｄ；２０ミリモル）と共に溶解し、活性化酸の冷却溶液に加えた。こ の混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２５０ Ｊ）と水とに分散させた。水性層を新しい酢酸エチルで逆抽出し、次いでこれら の２種の有機相を順次水（２００ＪＸ　２）　、稀クエン酸（１００ｒｄＸ２） 、水、種型炭酸水素ナトリウム液、食塩水で洗滌した。これらの有機相を一緒に し、Ｍｇ５Ｏｔ上で乾燥し、蒸発させて４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）− ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（シクロペンチルオ キシイミノ）アセトアミド）−３−（クロスメチル）セフ−３−エム−４−カル ボキシレート（４，２ｇ；６９％）を得た；　ｖ　ｍａｗ（ＫＢｒ）　＋７８５ ．１７２３．１６７５．１６１２および１５１３ｃｍ−’　：δＨ（ＣＤＣ１ｉ ）　１．５−２．０（８Ｈ，１１）、　３．５０および３．７０（２Ｈ，ＡＢＱ 、Ｊ　１８Ｈｚ）。

この化合物は（０，１５ｇ：０．２５ミリモル）をアセトニトリル（５ｒＬｌ） に溶解し、沃化ナトリウム（０，０４５ｇ：０．３ミリモル）で、次いで１０分 後に１−（メチルアミノ）−４−チオピリドン（０，０４ｇ；０．２９ミリモル ）で処理した。ゴム状物かこの溶液から次第に沈殿し、更にアセトニトリル（５ −）を新たに加えた。７０分後、この混合物を蒸発乾固し、生成物をメタノール −ジクロロメタン混合物で溶離するシリカ・クロマトグラフィで精製した。生成 物含有画分を一緒にして蒸発させて４−メトキシベンジルｌ：６Ｒ，７Ｒ）−７ −Ｃ２−＜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（シクロペンチルオキ シイミノ）アセトアミド）−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チ オメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート沃化物（０，１３ｇ；６２％ ）を得たδＨ（ＣＤＣ１，＋　ＣＤ５ＯＤ）　１．５−２．０（８Ｈ，ｍ）、　 ３．０７（３Ｈ，ｓ）、　３．８３（３Ｈ，ｓ）。

６、８２（ＩＨ，ｓ）６．９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　８Ｈｚ）、　７．７５および ８．６５（４Ｈ，２ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）。

この化合物をジクロロメタン（Ｉｏｎ／）にトリフルオロ酢酸（０，３０ｍ／） と共に溶解した。反応が５０分で完了するまでこの混合物を攪拌した。この混合 物をジクロロメタンから２度蒸発させ、次いで残渣をエーテルと共にすりつぶし た。生成物をｐＨ８の水に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ上でクロマトグラフィにより精 製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて減容し、凍結乾燥して標記化合 物を得た（０．０１１ｇ；　１２％）νｍａＸ（ＫＢｒ）１７６２．１６７０． １６１７および１５３３ｃｍ−’　；　δＨ（ＤＩＯ）　１．５−２．１（８Ｈ ，ｍ）、　３．００（３）１．　Ｓ）、　３．４５および３．７０（２Ｈ，ＡＢ ｑ、　Ｊ　１８１（ｚ）、　４．１０および４゜４１　（２８，ＡＢｑ、　Ｊ　 １３Ｈｚ）、　４．７（ＩＨ，ｍ）、　５．１４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、 　５．７２　（ＩＨ，ｄ。

１：６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）− （ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（メチルアミノ）ピリジニウ ム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート ２−（２−１−リフチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（トリチルオ キシイミノ）酢酸（０，０６７ｇ：０．１ミリモル）をジクロロメタン（６，７ ｒＲＩ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，０１７＋ａｔ’ ；０．１ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０，００８ｄ：０．１ミリモル） で処理した。室温で１０分後には赤外線で単に部分活性化を示したにすぎないの で、更にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，０１７４ｄ）と塩化メタン スルホニル（０，００７７＋＋＋７）を加えた。更に１０分後には赤外線で反応 が完了したことを示した。、４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ〕−７−アミノ −３−（クロロメチル）セフ−３−ニムーカルボキシレート塩酸塩（０，０８１ ｇ；０．２ミリモル）をＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，０７＋Ｊ＋０．４ミリモル）含有ジクロ ロメタン（５−）に溶解し、前記活性化酸溶液に加え、１．５時間攪拌した。こ の溶液を酢酸エチルで稀釈し、次いで水、稀クエン酸、水、食塩水で洗滌した。

この溶液をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、蒸発させた。生成物をヘキサン−酢酸エチル 混合物で溶離するシリカ・ゲル・クロマトグラフィで精製して４−メトキシベン ジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（クロロメチル）−７−（２−（２−トリチルアミノ −４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（１−リチルオキシイミノ）アセトアミド〕 セフー３−エム−４−カルボキシレートを得た（０．０５５ｇ＋５５　−％）； δＨ（ＣＤＣＩ　り３．２２および３．５６（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１８Ｈｚ） 、　３．７８（３Ｈｓ）。

４．３５および４．５３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１２Ｈｚ）、　５．００（ＩＨ ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．２２（２Ｈ１ｓ）、　６．００（１８，ｄｄ、　 Ｊ　９および５Ｈｚ）、　６．４０（ＩＨ，ｓ）、　６．８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ 　８Ｈｚ）。

および７．０−７．６（３２Ｈ，ｍ）。

この後者の化合物（０，０５５ｇ：０．０５４ミリモル）をアセトニトリルＣ３ ｄ＞に溶解し、沃化ナトリウム（０，０１ｇ、０．０６ミリモル）、次いで１− （メチルアミノ）−４−チオピリドン（０，００８ｇ：０．０６ミリモル）で処 理した。

１．５時間攪拌後、この溶液をエーテル（４０ｒＲ１）に滴下した。

生成物を濾別し、エーテル、次いで水で洗滌し、真空乾燥して４−メトキシベン ジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチ ル）−７−（２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル’）−２−（Ｚ）−（ ）リチルオキシイミノ）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレート 沃化物を得た（０．０４６ｇ、６８％）：δＩ（（ＣＤＣＩ３）３、０４（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　３．３４および３．５７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１８ Ｈｚ）、　３．８２（３Ｈ。

ｓ）、　４．２０および４．４４（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１３Ｈｚ）、５．０７ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）。

５．２２および５．３０（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊｌｌ、５Ｈｚ）、６．０４（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ９および５）１ｚ）、　６．４３（ＩＨ，ｓ）、　６．７２（ＩＨ，ｓ 、　ｅｘｃｈ）、　６．９１および７．３８（４Ｈ，２ｄ、Ｊｍ／ｚ（Ｆ、　Ａ 、　Ｂ、　、　３ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）Ｍ“１１２６゜ この化合物（０，０４４ｇ；０．０３５ミリモル）を実施例１と同様にトリフル オロ酢酸（ｌ−）で処理して脱保護化して標記化合物（０，００９ｇ；５０％） を得た；　ｖ　ｆｆ１ａｘ（ＫＢｒ）。

１７６４、１６６０（Ｓｈ）、　＋６１７および１５２８ｃｍ−’　；　δＨ（ ＤｔＯ）３．００（３Ｈ，ｓ）。

３．４３および３．７１（２８，ＡＢＱ、　Ｊ　１７．５Ｈｚ）、　４．　ＩＩ および４．４１（２）ｉ、　ＡＢＱ、　Ｊ１３、５Ｈｚ）、　５．１５（ＩＨ， ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．７７（１８，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　６．９２（Ｉ Ｈ，ｓ）。

７、７８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、および８．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈ ｚ）　；ａ＋／ｚ（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−了ミノー４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１〜（４−カルボキシブタン−１− イル）アミノピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシ レートナト４−メトキシベンジル［６Ｒ，７Ｒ）−３−（クロロメチル’）−７ −（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ リル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレート（０，１ｇ　；　 ０．　１３ミリモル）をアセトニトリル（５−）中で１−（２−才キソピベリジ ン−１−イル）−４−チオピリドン（０，０２４４ｇ；０．１３ミリモル）、沃 化ナトリウム（０，１２７ｇ；０．１ミリモル）と反応させた。この混合物を２ ５時間攪拌し、セライトを用いて濾過し、減圧下蒸発乾固させた。生成物をジク ロロエタン、酢酸エチル、最後にメタノールのジクロロメタン溶液で溶離するシ リカ・ゲル６０クロマトグラフイで黄色発泡物として得た。

即ち、４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（Ｚ）〜（メトキシイ ミノ）−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド）−３−Ｃ １−（２−才キソビベリジン−１−イル）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ ー３−エムー４−カルボキシレート沃化物が得られた（０．　０７８ｇ；５６％ ）　；　ｖ　ｍａｘｃｃＨｔｃＩｘ’）１７８０．１６８０および１６１０ｃｍ −’　；δＨ（ＣＤＣＩ　、　）　１．８０−２．２０（４Ｈ，ｍ）、　２．３ ５−２．７５（２Ｈ，ｍ）、　２．９０−３．３０（２Ｈ。

ｍ）、　３．５０−４．２０（８Ｈ，ｍ）、　４．３０−４．６５（２Ｈ，ｍ） 、　４．９０−５．３０（３Ｈ，ｍ）、　６．４３（Ｉ）１．　ｓ）、　６．７ ０−７．４０（１９８，Ｉｌ＋）、　７．８０−８．１０（２＋（、ａ＋）、お よび８．７０−９．１５（２Ｈ，ｍ）　；ｍ／ｚ（Ｆ、Ａ、　Ｂ、　、チオグリ セロール）ＭＨ”　９６６゜この化合物（０，０７８ｇ；０．０７ミリモル）を 実施例１に記載の如く、室温でトリフルオロ酢酸（０，０４８８ｇ；４．３ミリ モル）のジクロロメタン（５Ｗｄ）溶液で脱保護化して標記の化合物を得た（０ ．００７９ｇ；１７％）ニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７６２．１６６４および１６１ ７ｃｍ−’　；（５Ｈ［Ｄ！Ｏ＋（ＣＤｓ）ｔｃＯ］　１．３９−１．６６（４ Ｈ，ｎ＋）、２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　７ Ｈｚ）、　３．４０および３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１８Ｈｚ）、　３． ９２（３ｔ（、ｓ）。

４．１１および４．３６（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈ２）、　５．１２（ＩＨ ，ｄ、　、７５Ｈｚ）、　５．７１（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　６．９３（ＩＨ，ｓ）、　７．７６（２）１．　ｄ、　 Ｊ　７Ｈｚ）、　８．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）　；ｍ／ｚ（Ｆ、　Ａ、　 Ｂ、　、チオグリセロール）　ＭＨ”　６４４゜実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ エトキシイミノ）アセトアミド）　−３−１：１〜（メチルアミノ）ピリジニウ ム−４−チオメチル〕セフー３〜エムー４−カルボキシレート ４−メトキシベンジル（ａＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（クロロメチル）セフ −３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩（０，４０５ｇ、１ミリモル）を酢酸 エチル（５０ｍｒ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｄ）とに分配した。各 相に分離し、有機相を水、飽和食塩水で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　、減圧下 蒸発乾固した。この残渣をアセトニトリル（ｌｏｄ）に再溶解し、１−（Ｎ−（ ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノコ−４−チオピリドン（０， ２４ｇ：Ｉミリモル）と沃化ナトリウム（０，１５ｇ；１ミリモル）で処理した 。１時間後、揮発物を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン、酢酸エチル、次い でメタノールのジクロロメタン混合物で溶離するシリカ・ゲル６０上でクロマト グラフィを行い、４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１ −（Ｎ−を−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート沃化物を 得た（０．６１７ｇ；９０％）　；　νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７２．１７１８お よび１６１４ｃｌ’　；　δＨ（ＣＤＣＩｓ）ｔ、　５４（９Ｈ，ｓ）、　１． ７２（２Ｂ、　ｂｒｓ、　ｅｘｃｈ）。

３．４９および３．８７（２Ｈ，ｍ）、　３．６９（３Ｈ，ｓ）、　３．８１（ ３Ｈ，ｓ）、　４．４６および２−　（Ｚ）−（エトキシイミノ）−２−（２− １−リチルアミノー４−チアゾリル）酢酸（０，４３１ｇ；０．９４ミリモロビ ルエチルアミン（ｏ、１２２ｇ；０．９４ミリモル）、次　５いて塩化メタンス ルホニル（０，１０８ｇ；０．９４ミリモル）を加え、混合物を一２０°Ｃで０ ．５時間攪拌した。この混合物を一４０°Ｃに冷却し、４−メトキシベンジル（ ６Ｒ，フル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート沃化物（０，６ｇ＋０．８ ６ミリモル）とピリジン（０，０７４ｇ；０．９４ミリモル）の乾燥ジクロロメ タン（１０７ｎｌ）の溶液で処理した。

生成混合物を室温にしてから１時間攪拌し、ジクロロメタン（５０Ｊ）で稀釈し た。この混合物を水（５Ｘ）、飽和食塩水で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　、減 圧下蒸発乾固した。ジクロロメタン、酢酸エチル、次いでメタノールのジクロロ メタン混合物で溶離りするシリカ・ゲル６０上のクロマトグラフィで４−メトキ シベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−Ｃ１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） −Ｎ−メチルアミノコピリジニウム−４−チオメチル）−７−Ｃ２−（Ｚ）−（ エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド 〕セフー３−エム−４−カルボキシレート沃化物か得られた（０．　５２６　ｇ 　：　５４　％）　；　Ｉ／ＩＤａＸ（ＣＨｔＣｌｚ）１７８５．１７２５　ｂ ｒ。

＋６７０．および１６１５ｃｍ”’　；　δＨ（ＣＤＣＩｓ）１．３４（３Ｈ， ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　１．５２（９Ｈ，ｓ）、　３．５５および３．８７（２ ８，ＡＢｑ、　Ｊ　１９Ｈｚ）、　３．６９（３ｔ（、ｓ）、　３．８１（３Ｈ ，ｓ）、　４．３６（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）、　４．５２および４．５８（２ Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１３Ｈｚ）。

８、０９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、および８．５６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈ ｚ）　；ｍ／ｚ　（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグリセロール）Ｍ“１０１２゜ 次いで、この化合物（０，５２ｇ；０．　４６ミリモル）を実施例１と同様にし て脱保護化して標記化合物を得た（０．０８１ｇ；３２％）　：　νｍａｘ（Ｋ Ｂｒ）１７６２．１６７０および１６１８ｃｍ−’；δＨ［Ｄ２０　＋（ＣＤｓ ）ｔｃＯ］１．２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ７）１ｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３． ４５および３．７１（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１８Ｈｚ）、　４．１３および４． ４２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　４゜２３（２Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈｚ）、 ５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、６．９４ （ＩＨ，ｓ）、　７．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、および８．５３（２Ｈ， ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）ｍ／ｚ　（Ｆ、　Ａ。

Ｃ６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メトキシカルボニル ）エチルアミチオピリジニウム−４−千オメチル）−７−Ｃ２−（２−アミノ− ４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフー３− エム−４−カルボキシレート １−　（（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−才キソア ゼチジン−１−イルシー４−チオピリドン（０，０７５ｇ；０．２６ミリモル） をテトラヒドロフラン（２ｍ１）、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄ）、 アセトン（２−）の混合物に加温しながら溶解し、この溶液を４−メトキシベン ジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（クロロメチル）−７−（２−（Ｚ）　−（メトキシ イミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド）（セフ −３−エム−４＝カルボキシレート（０，２０７ｇ：０．２６ミリモル）と沃化 ナトリウム（０，０３９ｇ；０．２６ミリモル）のアセトン（５−）溶液で処理 した。１．５時間後、揮発物を減圧上除去し、ジエチルエーテル（５０ｒｄ）を 残渣に加えた。沈殿物を濾過回収し、ジエチルエーテルで洗滌、大気乾燥した乾 燥固形分を乾燥ジクロロメタンに再溶解し、ジクロロメタン、酢酸エチル、次い でメタノールのジクロロメタン混合物で溶離するシリカ・ゲル６０クロマトグラ フイで４−メトキシベンジル（６Ｒ。

７Ｒ）−３−（１−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）− ２−（メトキシカルボニル）エチルアミノコピリジニウム−４−チオメチル）− ７−（２−（Ｚ）−メトキシイミノ’Ｉ　−２−（２−トリチルアミノ−４−チ アゾリル）アセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物を得た （０．０５１４ｇ；１６％）　；　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１ｚ）１７７５．１６９ ０ｂｒ、および１６１０ｃｌ’　；　δＨ（ＣＤＣＩｓ）１．４４（９Ｈ，ｓ） 、　３．４５−３．８７（ＩＯＨ、ｍ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、４．４２−４ ．４９（ＩＨ，ｍ）、４．２７および４．４９（２Ｈ，ＡＢｑ。

この中間体（０，０５ｇ；０．０４ミリモル）を実施例Ｉと同様にして脱保護化 して標記化合物を得た（０．０１２８ｇ：４９％）　；　νｍａｘ（ＫＢｒ）１ ７５８　ｂｒ、１６６９．１６１７　ｃｒ’；δＨ（ＤｔＯ＋（ＣＤｓ）、ＣＯ Ｉ　３．３９−３．８４（５）１．ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３ Ｈ。

ジクロロメタン中で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（クロロメチル ’）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４ −チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレート（０，ｌ ｏｇ：０．１２ミリモル）を１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ力ルボニ（０，ｏｚ ｇ；ｏ、１３ミリモル）で処理し、この混合物を３時間攪拌し、次いで減圧下蒸 発させた。エタノール−ジクロロメタン混合物で溶離するシリカ・ゲル６０上で 精製して４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（Ｎ−（ｔ−ブチル オキシカルボニル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノコ−ピリジニウム−４ −チオメチル）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチル アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレー ト沃化物を得た（０．０９８ｇ＋６８％）　：　νｍａｘ（ＫＢｒ）＋　７８２ ゜１７２６．１６７７およびｌ　６１３ｃｌ’　；δＨ（ＣＤＣ１２）　０．２ １　−（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　０．６２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ　７．５Ｈｚ） 、　０．８３−１．１５（１８，ｍ）、　１．５２（９Ｈ，ｓ）、　３．５７（ ］、ＩＨｄ、Ｊ　１９Ｈｚ）、　３．７５−３．９７（６Ｈ，ｍ）、　４．０７ （３Ｈ，ｓ）。

４．５６および４．６５（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１２Ｈｚ）、　５．０９（ＩＨ ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．１．９および５．２５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１ ２Ｈｚ）、　５．９５（ＩＨ，２ｄ、Ｊ　９および、Ｊ　５Ｈｚ）、　６．７１ （ＩＨ，Ｓ）、　６．８９（２Ｈ，ｄ）、６．９０−７．５０（１７Ｈ，ｍ）、 ８．２１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、おこの中間体生成物（０，０，９ｇ’： ０．０７７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１，０ｍＩ；１３ミリモル）で処理 した。この反応混合物を１０分間攪拌し、次いでトルエン（２ｒｎＩりで稀釈し 、減圧下蒸発させた。アセトン−水混合物で溶離するダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ 上で精製して標記化合物を得た（０．０２６ｇ　；５８９６）　；　νｍａｘ（ ＫＢｒ）＋７６５．＋６７０および１６１９Ｃｍ−’　；　δＨ（Ｄ、０）４、 ４０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．１３（Ｉ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ　５ Ｈｚ）、５．７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）。

この中間体生成物（０，０２ｇ：０．０３８ミリモル）をアセトン（０，５ｍＪ ）と水（０゜５−）中で２４時間攪拌し、減圧下蒸発させてアセトンを除去し、 次いで凍結乾燥して標記化合物を得た（０．０１９ｇ：８８％）　；　νｍａｘ （ＫＢｒ）１７６９．１６７０および１６１２ｅａ＋−’　；　δＨ（ＤｔＯ） 　１．９３（３Ｈ，ｓ）、　２．３１（３Ｈ，ｓ）、　３．４５および−（プロ ピルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフーアセトニトリル（１５ｒｄ り中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ２７Ｒ）−３−（クロロメチル）−７−（２ −（Ｚ）−メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）ア セトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレート（０３４ｇ：ｏ、４３ミリ モル）を１−（プロピルアミノ）−４−チオピリドン（０，０７４ｇ＋０．０４ ４ミリモル）と沃化ナトリウム（０，０６４ｇ；０．４３ミリモル）で処理した 。この混合物を３５分間攪拌し、濾過、減圧下蒸発させた。エタノール−ジクロ ロメタン混合物で溶離するシリカ・ゲル６０上て精製して４−メトキシベンジル （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−１−リチ ルアミノー４−チアゾリル）アセトアミド）−３−（１−（プロピルアミノ）ピ リジニウム−４−チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート沃化物を 得た（０．３８ｇ；９７％）；δＨ（ＣＤＣＩｓ）　１．０２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ 　７Ｈｚ）、　１．６８−１．７５（２Ｈ，ｍ）、　３．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ７ Ｈｚ）、　３．５２および３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１８）１ｚ）、　３ ．８０（３Ｈ，ｓ）、　４．０８（３Ｈ。

ｓ）、　４．２９および４．５３（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１３Ｈｚ）、　５．０ ９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　］、２Ｈｚ ）、　５．９４（ＩＨ，２ｄ、Ｊ　５Ｈｚおよび９Ｈｚ）、　６．７１（ＩＨ， Ｓ）。

９２６゜ 前記中間生成物（０，３８ｇ；０．４１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｄ） に溶解し、トリフルオロ酢酸で処理し、室温で０．５時間撹拌した。トルエン（ ５−）で稀釈、減圧下で蒸発、ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して標記 化合物を得た（０．０７８ｇ：３４％）　：　νｍａｘ（ＫＢｒ＞１７６８．ｌ ６７１、および１６１７ｃｍ−’；δ１（（Ｄ、０）０．９（３Ｆｉ、　ｔ、　 Ｊ　７Ｈｚ）、　１．５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．２（２Ｈ，ｔ、　 Ｊ　７Ｈｚ’）、　３．４２および３．７１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７．５Ｈ ｚ）、　３．９６（３Ｈ，ｓ）。

４．１および４．４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．１３（ＩＨ，ｄ、 　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．７２（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　７．０（１Ｂ、　ｓ）、　７．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７ Ｈｚ）、および８．４８（２１（、ｄ、　Ｊ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ　（Ｆ、Ａ、Ｂ、 、チオグリセロール）　ＭＨ”　５６４゜実施例９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（シクロペンチルアミノ）ピリ ジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレートアセトニト リル（５−）中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ２７Ｒ）−３−（クロロメチル） −７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チ アゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレー）　（０，１ｇ ＋（０，０３８ｇ、０．１２６ミリモル）と沃化ナトリウム（０，０１８ｇ；０ １２６ミリモル）で処理した。この混合物を０．５時間攪拌し、濾過、減圧下蒸 発させた。エタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離するシリカ・ゲル６０ 上で精製して４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（Ｎ−（１−ブ チルオキシカルボニル）−Ｎ−（シクロペンチルアミノコピリジニウム−４−チ オメチル）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−１−クチルア ミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレート 沃化物を得た（０．１２６ｇ：９５％）：ｖ　ｗａｘ（ＣＨｔＣＩｔ）１７８０ ．１７２０および１６０５ｃｍ−’　；　δＨ（ＣＤＣ１，）１．５２（９Ｈ。

ｓ）、　１．５８−１．８０（２Ｈ，ｍ）、　１．６２（４Ｈ，ｓ）、　２．０ ５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　３．５７およびこの後者の中間生成物（０，１２ ｇ；０．１１４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（Ｉｒｎｌ）で処理し、２時間攪 拌し、トルエン（５−）を加え、混合物を減圧上蒸発させた。ダイヤイオン　。

ＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して標記化合物を得た（０．０１３ｇ；　１９％）　 ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）１７６１．１７２６．１６７５および１６１３ｃｍ−’ 　；アセトニトリル（５＋ＩＬｌ）中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ２７Ｒ）− ３−（クロロメチル）−７−（２−（Ｚ）−メトキシイミノ）−２−（２−トリ チルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシ レー）（０，１２ｇ；０．１５ミリモル）を１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル ボニル）−Ｎ−（プロブ−２−エン−イル）アミノコチオピリドン（０，０４５ ｇ：０．１７ミリモル）と沃化ナトリウム（０，０２２ｇ；０．１４８ミリモル ）で処理した。この混合物を０．５時間攪拌し、次いで減圧上蒸発させた。エタ ノール−ジクロロメタン混合物（１：１９）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精 製すると４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（Ｎ−（ｔ−ブチル オキシカルボニル’）−Ｎ−（プロブ−２−エン−１−イル）アミノ）−７−（ ２−ＣＺ）−（メトキシイミノ）−２−（２−）クチルアミノ−４−チアゾリル ）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレートを得た（０．１３ｇ； ８４％）：δＨ（ＣＤＣ１＊）　１．５３および１．６２（９８゜２ｓ）、　３ ．５５および３．９０（２Ｈ，八Ｂｑ、　Ｊ　１８Ｈｚ）、　３．８１　（３Ｈ ，ｓ）、　４．０７（３Ｈ，ｓ）。

４、４０−４．６８（２Ｈ，ｍ）、　５．００−５．４８（４Ｈ，ｍ）、　５． ３２−６．００（２Ｈ，ｍ）、　６．７０−６、８０（２Ｈ，ｍ）、　６．８７ （２１（、ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　７．２０（ＩＨ，ｓ）、　７．２５−７．４ ３（１７Ｈ，ｍ）８、１４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、および８．４９（２Ｈ ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）　；　ｒａ／ｚ　（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、。

チオグリセロール）Ｍ′″１０２４゜ この後者の中間生成物（０，１３ｇ＋０．１２７ミリモル）をトリフルオロ酢酸 （２ｒＩＬｌ）で処理した。この反応混合物を３分間攪拌し、トルエン（５＠ｌ ）を加え、次いで混合物を減圧上蒸発させた。ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上 で精製して標記化合物を得た；　（０，０４６ｇ；６５％）　；　νｍａｘ（Ｋ Ｂｒ）１７６４゜１６７０および１６１７ｃｍ−’　；　δＨ（Ｄ！Ｏ）　３． ４４および３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ１７、５Ｈｚ）、　３．８７（２Ｈ， ｄ）、　３．−９６（３Ｈ，ｓ）、　４．１２および４．４１　（２Ｈ，ＡＢｑ 、　Ｊ１４Ｈ２）、　５．００−５．２９（３Ｈ，ｍ）、　５．７６（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．８０−６．００（ＩＨ，ｍ）。

６．９９（ＩＨ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、および８．４６（２ Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）　；ｍ／ｚ　（Ｆ、Ａ、Ｂ、、チオグリセロール）ＭＨ ″″５６２゜実施例＋１ Ｃ６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−（ブチルアミノピリジニウム− ４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート アセトニトリル（１（ｌａｔ’）中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ１７Ｒ〕−３ −（クロロメチル）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−トリ チルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシ レー１−（０，１ｇ：０．１２６ミリモル）を１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）アミノコ−４−チオピリドン（０，０４ｇ；０１４ミリ モル）と沃化ナトリウム（０，０１８ｇ　；０．１２ミリモル）で処理した。こ の混合物を０．５時間攪拌し、次いで減圧上蒸発させた。エタノール−ジクロロ メタン（１：９）で溶離するシリカ・ゲル６０上で精製して４−メトキシベンジ ル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノコピリジニウム−４−チオメチル）−７−（２−ＣＺ）−（メトキ シイミノ）−２−（トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３ −エム−４−カルボキシレート沃化物を得た（０．１１ｇ；８４％）：δＨ（Ｃ ＤＣ１，）０．９１−１．１０（３Ｈ，ｍ）　、　１．２３−１．６７（４Ｈ， ｍ）、１．４５および１、５０（９Ｈ，２ｓ）、　３．５５および３．９２（２ Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１９Ｈｚ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ）。

３、９９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　７．’５Ｈｚ）、　４．０７（３Ｈ，ｓ）、　４． ５６および４．６４（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ１２、５Ｈｚ）、　５．０９（ＩＨ， ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　２．５Ｈｚ）、　５．９６（ ＩＨ，ｑ。

Ｊ　５Ｈｚ）、　６．７２（ＩＨ，ｓ）、　６．７５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ ）、　６．８９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ）。

７、０２（ＬＨ，ｓ）、　７．２４−７．４３（１７Ｈ，ｍ）、　８．２２およ び８．４５（４Ｈ，２ｄ、止７Ｈｚ）；　ｍ／ｚ（Ｐ、Ａ、Ｂ、、チオグリセロ ール）Ｍ″″１０４０゜この後者の中間生成物（０，１０５ｇ；０．１ミリモル ）をトリフルオロ酢酸（２−）で処理した。この反応混合物を３分間攪拌し、ト ルエン（５−）を加え、混合物を減圧上蒸発させた。ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ 樹脂上で精製して標記化合物を得た（０．０１７ｇ：２９％）　；　νｍａｘ（ ＫＢｒ）、　１７６１．１６７０．およ（３Ｈ，Ｓ）、　４．０９および４．３ ９（２Ｂ、　ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．２３（ＩＦｌ、　ｄ、　Ｊ　５ ）１ｚ）。

５７８゜ アセトニトリル（１０ｄ）中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ２７Ｒ）−３−（ク ロロメチル）−７−（２−（、Ｚ＞　−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチ ルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレ ー１−（０，１ｇ；ｏ、１２６ミリモル）を１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキソカル ボニル）−Ｎ−へキシルアミノコ−４−チオピリドン（０，０５ｇ；０．１６ミ リモル）と沃化ナトリウム（０，１ｇ　；　０．　１２ミリモル）で処理した。

この混合物を３５分間攪拌し、蒸発して減容した。次いで、これを激しく攪拌し なからジエチルエーテル（３０Ｊ）に加えた。沈澱物を濾別し、真空乾燥してル ）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−（２−１−ジチルアミノ−４ −チアゾリル）アセトアミド）セフ−３−壬ムー４−カルボキシレート沃化物を 得た（０．０９ｇ１Ｏ％）　；　ｌ／　ｍａｘ（ＣＨｔＣｌｚ）　１７８０．１ ７２０および１６０５；　δＨ（ＣＤＣ１，）０、８３−０．９６（３Ｈ，ｍ） 、　１．２５−１．７４（１７Ｈ，ｍ）、　３．５６および３．８３（２Ｈ，Ａ Ｂｑ。

Ｊ　１９Ｈｚ）、　３．８１　（３ｔ（、ｓ）、　３゜９８（２Ｈ，ｔ、Ｊ　７ Ｈｚ）、　４．０８（３Ｈ，ｓ）、　４．５５および４．６４（２Ｈ，ＡＢｑ、 　Ｊ　１２Ｈｚ）、　５．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５．２３（２Ｈ ，ｄ、Ｊ　１．５Ｈｚ）、　５．９６（ＩＨ，２ｄ、Ｊ　５および９１（ｚ）、 　６．７３（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）、　６．９０（Ｉ）Ｉ。

ｂｒ、　ｓ）、　６．８９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　７．２３−７．４０ （１７Ｈｚ、　ｍ）、　８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７この後者の中間生成物（０ ，９０ｇ；０．８４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２−）で処理した。この反 応混合物を１０分間攪拌し、トルエン（Ｉｏｎ／）を加え、混合物を減圧下蒸発 させた。ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して標記化合物を得た（０゜０ ２３ｇ、４５％）　；　νｍａｘ（ＫＢｒ）１７６４．１６７４および＋６１９ ｃｏ＋−’　；δ（ＤｔＯ）０．８０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　１．１６ −１．５７（８Ｈ，ｍ）。

３、２５（２Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、　３．４１および３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ 、　Ｊ　１８Ｈｚ）、　３．９３（３Ｈ，Ｓ）、　４．１２および４．４０（２ Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．１２（Ｉｔ（、ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）。

６０６゜ 実施例１３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）＝（ メトキシイミノ）アセトアミド）　−３−［１−（１−イソプロピル）アミノピ リジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレートアセトニ トリル（１０＋＋ｔ／）中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ３７Ｒ）　−３−（ク ロロメチル）−７−（２−（Ｚ）　−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチル アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレー ）　（０，１４ｇ；ン（０，０５ｇ：０．１８６ミリモル）と沃化ナトリウム（ ｏ、０２６ｇ；Ｏ，ｉ７ミリモル）で処理した。この混合物を３５分間攪拌し、 濾過し、減圧下蒸発させて減容した。次いでこれをジエチルエーテル（４０ｍ７ ）の攪拌溶液に滴下し、沈殿物を濾別して４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ） −３−ピルアミノコピリジニウム−４−チオメチル）−７−（２−（Ｚ）−（メ トキシイミノ）−２−（２−）リチルアミノー４＝チアゾリル）アセトアミド〕 セフー３−エムー４カルボキンレート沃化物を得た：δ）ｌ（ＣＤＣＩＩ）特に １．３２（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　１．５１（９Ｈ，Ｓ）、　３．５９お よび３．８７（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１９Ｈ２）、　３．８０（３Ｈ，Ｓ）、　 ３．７５−３、８６（ＩＨ，ｍ）、　４．０６（３Ｈ，ｓ）、　４．５８−４． ８２（３Ｈ，ｍ）、　５．０８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）。

５、２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　３Ｈｚ）、　５．９５（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ　５お よび９Ｈｚ）、　６．６９（ＬＨ，ｓ）。

６、８８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　７．２０−７．４５（１９Ｈ，ｍ）、 および８．３０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）実施例１４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ’）− （メトキシイミノ）アセトアミド）−２−Ｎ−〔（２−ヒドロキシエチル）アミ ノコ−ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート アセトニトリル（１０−）中で４−メトキシベンジル〔６Ｒ２７Ｒ）−３−（ク ロロメチル）−７−（２−（Ｚ）　＝（メトキシイミノ）−２−（２−）ジチル アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレー ト（０，１４ｇ、リドン（０，０５ｇ＋０．１８５ミリモル）と沃化ナトリウム （０，０２６ｇ：０．１７ミリモル）で処理した。この混合物を３５分間攪拌し 、濾過し、減圧下蒸発させて減容した。この溶液をジエチルエーテル（４０ｄ） に滴下し、沈澱物を濾別して４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１− （Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）アミノ コピリジニウム−４−チオメチル）−７−（２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）− ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕セフー３−エムー ４カルボキシレート沃化物を得た（０．１５６ｇ；８６％）：δＨ（ＣＤＣ１２ ）１、４５−１．６０（９８，０１）、　３．５５−３．６５（ｌＨ，ｍ）、　 ３．７５−３．９５（７Ｈ，ｍ）、　４．０８（３Ｈ。

ｓ）、　４．４１および４．５１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１２Ｈｚ）、　５．１ ５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５）（ｚ）、　５．２０および５．２８（２Ｈ，ＡＢｑ、 　Ｊ　１２Ｈｚ）、５．９３（ＩＨ，Ｑ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　６．７４（ＩＨ， Ｓ）。

６．８９および７．３６（４Ｈ，２ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、　７．２５−７．３５（ １５Ｈ，ｍ）、　７．８０および８．５２（４Ｈ，２ｄ、　Ｊ７）１ｚ）；　ｒ ｔｒ／ｚ　（Ｆ、Ａ、Ｂ、、チオグリセロール）Ｍ３１０２８゜ この後者の中間生成物（０，ｔｓｔｇ、ｔ、４７ミリモル）をトリフルオロ酢酸 （２−）で処理した。この反応を１０分間攪拌し、トルエン（ｌｏｄ）を加え、 混合物を減圧下蒸発させた。

ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して標記化合物を得た（０．０２２ｇ； ２７％）　：　νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７１．１６７０および１６１９ｃｍ−’ ；δＨ（ＤｔＯ）３．３５−３．５０（３Ｈ，ｍ）、　３．６０−３．７８（３ Ｈ，ｍ）、　３．９５（３Ｈ，ｓ）。

ド）−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３− エム−４−カルボキシレート２−　（（Ｚ）−（Ｒ，５）（３，４−ジアセトキ シフェニル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ）−２ −（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸（０，ｓｇ；ｏ、９５ミリモル ）をジクロロメタン（１６ｒＲＩりに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（０，２５ｍ／。

１．４３ミリモル）で処理した。塩化メタンスルホニル（０，１１−；１．４０ ミリモル）をこの攪拌溶液に滴下した。１時間後、この混合物を４−メトキシベ ンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（クロロメチル）セフ−３−エム−４ −カルボキシレート塩酸塩（０，８５ｇ：２．１ミリモル）とＮ、Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（０，７２＋ａ／；４．２ミリモル）のジクロロメタン（２ ０ｍ／）溶液で滴下処理した。この混合物を１．５時間攪拌し、蒸発乾固した。

残渣を酢酸エチルと水とに分配し、。

有機相を稀クエン酸と食塩水で洗滌し、次いで乾燥、減圧下蒸発させた。ヘキサ ン−酢酸エチル混合物で溶離するシリカ・ゲル６０上で残渣を精製し４−メトキ ンベンジル（６Ｒ，７Ｒ）３−（クロロメチル）−７−（２−（Ｚ）−ＣＲ，Ｓ ）−（３゜４−ジアセトキシフェニル）ジフェニルメチルオシキカルポニル）メ チルオキシイミノ）−２−（２−１リチルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミ ド〕セフー３−エムー４カルボキシレートを得た（０．８５ｇ；７２％）：δＨ （ＣＤＣＩ、　＋Ｄ、Ｏ）２．２３゜２．２６．２．２９および２．３０（それ ぞれ３Ｈ，４ｓ）、　３．１５および３．３３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１８Ｈｚ ）、　３．３３および３．４７（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１８Ｈｚ）、　３．８１ （６Ｈ，Ｓ）、　４．００および４．５５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１２Ｈｚ）、 　４．００および４．６２（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ　１２Ｈｚ）、　４．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　４．９ ７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、　５．２０および５．２６（それぞれ２Ｈ，２Ａ ＢＱ、　Ｊ　１２Ｈｚ）、　５．８−５．９（２Ｈ，ｍ）、　６．０１　（ＩＨ ，ｓ）６、１０（Ｉｌ、　ｓ）、　６．７６（２Ｈ，ｓ）、　６．８−７．４（ 約６６Ｈ，ｍ）、　８．１８（ＬＨ，ｂｒｓ）、および８．２４（ＩＨ，ｂｒｓ ）；　ｍＨｚ　（Ｆ、Ａ、Ｂ、、ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム） 　ＭＮ　ａ　”　１２１８゜この後者の中間生成物（０，２ｇ；０．１７ミリモ ル）をア七ト二トリル（１０ｄ）に溶解し、沃化ナトリウム（０，０２５ｇ　： ０．１７ミリモル）で処理した。５分後、１−（メチルアミノ）−４−チオピリ ドン（０，０２５ｇ：０．１８ミリモル）を加え、混合物を３時間攪拌した。こ の混合物を撹拌ジエチルエーテル（７０ｍｊ）に滴下した。固形分を濾過回収し 、乾燥エーテル、水で洗滌し、ＫＯＨ上で減圧乾燥して４−メトキシベンジル（ ６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（Ｚ）−ＣＣＲ，５）−（３，４−ジアセトキシフェ ニル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ）−２−（２ −１−リチルアミノー４−チアゾリル）アセトアミド）−３−（１−（メチルア ミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート 沃化物を得た（０．１５ｇ；６５％）ニジｗａｘ（ＫＢｒ）１７７５．１７２４ ．１６８４．１６１７および１５１３ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤＣ１，＋ＤｔＯ） ２．２１．２．２６．２．２９．および２．３１（それぞれ３Ｈ，４Ｓ）、　３ ．００および３．０２（それぞれ３Ｈ，２ｓ）、　３．１６および３．２５７、 ５２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、および８．７２（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ） 　；　ｍＨｚ　（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　。

チオグリセロール）ＭＨ″″１３００゜この後者の中間生成物（０，１５ｇ；０ ．１０５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｄ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（ ０，５ｍｊ’；６．ｓミリモル）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、減圧 下蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル（３Ｘ２０Ｊ）とともにすりつぶし 、次いで水に溶解して種水性炭酸ナトリウムでｐＨ７とした。この生成物を水、 水とテトラヒドロフランの混合物で溶離するダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で 精製した。生成物含有画分を一緒にし、凍結乾燥してナトリウム（６Ｒ，７Ｒ） −７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（（Ｒ，Ｓ）−カ ルボキシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチルオキシイミノツーアセトアミ ド）−３−ＣＩ−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３− エム−４−カルボキシレートを得た（０．０３ｇ　；３６％）　；　νｗａｘ（ ＫＢｒ）１７６４．　＋６７０．１６１７．１５２９および１５０１ｃｍ−’　 ；δＨ（Ｄ＊０）２．２９（６Ｈ，ｓ）、　２．３１（６Ｈ，ｓ）、　２．９９ （６Ｈ，ｓ）、　３．２４および３．５１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１９Ｈｚ）、 　３．２４および３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１９Ｈｚ）、　４．１４およ び４、３５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　４．１４および４．３７（２ Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　５ ．０３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、　５．５４（２Ｈ，ｓ）、　５．６４（ＩＩ 、　ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）５、６８（１８，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ）、　６．９８（２ Ｈ，ｓ）、　７．２−７．５（６Ｈ，ｍ）、　７．７９（４Ｈ，ｄ、　Ｊ７Ｈｚ ）、および８．４８（４Ｈ，ｂｒｏａｄ）：　ｍＨｚ　（Ｆ、Ａ、Ｂ、、チオグ リセロール）　Ｍ　（Ｈ−Ｎａ）　”　７７２゜この後者の中間生成物（０，０ ２３ｇ、０．０３ミリモル）を水（５−）とメタノール（５−）に溶解し、槽水 酸化ナトリウムで処理してｐＨ９，４とした。５分後、この混合物を０．１Ｍ塩 酸で中和し、溶媒を減圧下除去した。この生成物を水とテトラヒドロフランとの 混合物で溶離するダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製した。生成含有画分を 一緒にし、凍結乾燥して標記化合物を得た（０．０１６ｇ；７５％）。

ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）１７６２．１６６０．１６１７および１５２７ｃｍ−’； 　δＨ（Ｄ、０）３．００（６Ｈ。

（２１（、ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　４．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５Ｈｚ） 、　４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、　５．３７（２Ｈ，ｓ）、５．５８（ ＩＨ，ｄ、　Ｊ５Ｈｚ）、５．６１（１Ｂ、ｄ、　Ｊ５Ｈｚ）、６．７５−６． ９２（４Ｈ。

ｍ）、　６．９６（４Ｈ，ｓ）、　７．７９（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　お よび８．４７（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）。

ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２− （Ｚ）−（Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイ ミノツーアセトアミド〕＝３−　（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チ オメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート標記化合物を実施例１５に記 載の方法を用いて２−（（Ｚ）−（Ｓン−（３，４−ジアセトキシフェニル）（ ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ）−２−（２−トリチ ルアミノ−４−チアゾリル）酢酸から製造した。

実施例１７ ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２− （Ｚ）−（（Ｒ）−カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシ イミノツーアセトアミド〕−３−（１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チ オメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート標記化合物を実施例１５に記 載の方法を用いて２−（（Ｚ）−（（Ｒ）−（３，４−ジアセトキシフェニル） （ノフェニルメチルーオキシカルボニル）メチルオキシイミノ）　−２−（２− トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸から製造した。

実施例１８ ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−チオメチル） −７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）（（Ｒ，Ｓ）−カル ボキシ（３，４−ジ−ヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド 〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート 標記化合物を実施例１５に記載の如くして製造した。但しく１−メチルアミノ） −４−チオピリドンを１−アミノ−４−チオピリドンにかえた。

実施例１９ ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−チオメチル） −７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）（（Ｓ）−カルボキ シ（３，４）−ジ−ヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕 セフ−３−エム−４−カルボキシレート 標記化合物を実施例１５に記載の方法を用いて２−（（Ｚ）−（（Ｓ）−３，４ −ジアセトキシフェニル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシ イミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸と１−アミノ−４ −チオピリドンから製造した。

実施例２０ ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−チオメチル） −７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）（（Ｒ）−カルボキ シ（３，４−ジ−ヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕セ フ−３−エム−４−カルボキシレート 標記化合物を実施例１５に記載の方法を用いて２−　（Ｚ）−（（Ｒ）−（３， ４−ジアセトキシフェニル）（ジフェニルメチル−オキシカルボニル）メチルオ キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸と１−アミノ −４−チオピリドンから製造した。

！煎 メチル）セファロフポリン誘導体とその医薬組成物は抗菌性治療で有用である。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩；▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）式中、Ｙ１は硫黄、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−；Ｒ１は水素、または アミノ保護基；Ｒ２は水素、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、または 置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ、また はカルボン酸残基陰イオン、または基Ｒ３は容易に除去できるカルボキシ保護基 ；Ｙ２は下記の式の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４とＲ５は同一、または異なっていてもよく、それぞれ水素、置換さ れていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルケニル、 置換されていてもよいＣ１−６アルキニル、またはＲ４とＲ５は一緒になって置 換されていてもよいＣ１−６アルキリデン基である）；Ｘは無機、または有機陰 イオン；ｎは０または１（但し、（ｉ）ＣＯ２Ｒ３がカルボン酸残基であるとき は、ｎは０、（ｉｉ）ＣＯ２Ｒ３がカルボキシのとき、または基Ｒ３が容易に除 去できるカルボキシ保護基のときはｎは１である）、陰イオンＸは適切な化学量 論の割合で存在してピリジニウム基上の正電荷を均衡させるものである。
2. ２．下記の式（ＩＩ）の請求項１の化合物；▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２は請求項１の定義したものて と同じである。
3. ３．下記の式（Ｉａ）の請求項１、または２の化合物、またはその医薬上許容さ れる塩、または医薬上許容させる生体内で加水分解性のエステル； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）式中、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、ｎは請求 項１で定義したものと同じであり、基ＣＯ２Ｒはカルボキシ、またはカルボン酸 残基陰イオン、Ｚは適切な化学量論の割合で存在して基Ｙ２のピリジニウム環上 の正電荷を均衡させる医薬上許容される無機、または有機陰イオンである。
4. ４．下記の式（Ｉｂ）の請求項３の化合物、またはその医薬上許容される塩、ま たは医薬上許容される生体内で加水分解性のエステル； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）式中Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２は式（Ｉａ） で定義したものと同じである。
5. ５．Ｒ２がアリール置換、または更にカルボキシで置換されていてもよいメチル である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｒ２がカルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルである請求項５ の化合物。
7. ７．Ｒ２がメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、シクロペンチル、水素 、またはエチルから選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
8. ８．Ｒ４とＲ５がそれぞれ水素、メチル、エチル、４−カルボキシ−ブタン−１ −イル、メトキシカルボニルエチル、シクロプロピルメチル、イソプロピリデン 、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、シクロペンチル、プロブ−２− エン−イル、２−ヒドロキシエチルから選ばれる前記請求項のいずれかに記載の 化合物。
9. ９．〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ） −（シクロペンチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（メチルアミノ ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔 ６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ヒ ドロイキイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（メチルアミノ）ピリジニウム− ４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（４−カルボキシブタン−１−イ ル）アミノピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ ート；〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ ）−（エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（メチルアミノ）ピリジニ ウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−〔（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メトキシカルボニ ル）エチルアミノ〕ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔２−（２−アミノ −４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３ −エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（シクロプロピルメチルアミノ） ピリジニウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔 ６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシ イミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（イソブロピリジンアミノ）ピリジニウム −４−チオメチルル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ 〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミ ノ）アセトアミド〕−３−〔１−（プロピルアミノ）ピリジニウム−４−チオメ チル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（シクロペンチルアミノ）ピリジ ニウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ， ７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキシ イミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（プロブ−２−エン−１−イル）アミノピ リジニウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６ Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メト キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−ブチルアミノピリジニウム−４−チオ メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（ヘキシルアミノ）ピリジニウム −４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（１−イソプロピル）アミノピリ ジニウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（メトキ シイミノ）アセトアミド〕−２−〔１−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕ピリ ジニウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔〔Ｒ， Ｓ〕−カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセ トアミド〕−３−〔１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−セ フ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミ ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔（Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジヒドロ キシフェニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕−３−〔１−（メチルアミ ノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート ； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔 （Ｒ）−カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルオキシイミノ〕ア セトアミド〕−３−〔１−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕− セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−アミノピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔２ −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ（ ３，４−ジヒドロキシフエニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕−セフ− ３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−アミノピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔２ −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔（Ｓ）−カルボキシ（３、 ４−ジヒドロキシフエニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕−セフ−３− エム−４−カルボキシレート；および 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−アミノピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔２ −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔（Ｒ）−カルボキシ（３， ４−ジヒドロキシフエニル）メチルオキシイミノ〕アセトアミド〕−セフ−３− エム−４−カルボキシレート； から選ばれた式（Ｉ）の化合物、またはその塩、好ましくは医薬上許容される塩 、または生体内で加水分解性のエステル。
10. １０．医薬上、または獸医学上許容される担体と混合された、前記請求項のいず れかに記載の医薬上、または酸医学上許容される化合物から成る医薬、または獸 医学組成物。
11. １１．更にβ−ラククマーゼ抑制剤を含む請求項１０の組成物。
12. １２．治療に用いる請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
13. １３．下記の式（Ｖ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１は請 求項１で定義したものと同じであり、Ｒ１３は離脱基であり、反応性基は保護さ れていてもよい）の化合物を下記の式（ＶＩ）：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩ）〔式中、核： ▲数式、化学式、表等があります▼ は反応中に直接基Ｙ２（請求項１に定義したものと同じ）の核に転換するもので あり、Ｒ４，Ｒ５は請求項１で定義したものと同じである）のチオピリドン化合 物で処理し（但しＲ１３がアシロキシ基のときは−ＣＯ２Ｒ３は遊離形であるか ら、その塩でなけれはならない）；その後必要あれば下記の工程の一つ、または それ以上、すなわち、 ｉ）基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のそれぞれ、またはそのいずれかを異なる基Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５に転換すること；ｉｉ）保護基を除去すること；または ｉｉｉ）生成物を塩に転換すること； を行うことから成る請求項１の化合物の製造方法。
14. １４．下記の式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、ｎは請 求項１で定義したものと同じであり、Ｒｘは水素、または容易に除去できるカル ボキシル封鎖基であり、７β−アミノ基はアシル化を起させる基と置換されてい てもよく、反応性基は保護されていてもよい）の化合物、またはその塩を下記の 式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ１２は請求項１で定義し たものと同じであり、Ｙ５は下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、またはこれに転換できる基であり、Ｒ１は請求項１で定義したものと同じ であり、反応性基は保護されていてもよい）の酸のＮ−アシル化誘導体と反応さ せ、その後、必要あれば以下の工程の一つ、またはそれ以上、すなわち：（ｉ） アミノ保護基Ｒ１を含む保護基を除去すること；（ｉｉ）基Ｒ２を基Ｒ３に転換 すること；（ｉｉｉ）生成物を塩に転換すること；（ｉｖ）Ｙ５に転換できる基 をＹ５に転換すること；（ｖ）基Ｒ４、またはＲ５のそれぞれ、またはそのいず れかを異なる基Ｒ４、またはＲ５に転換すること；を行うことから成る請求項１ の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
15. １５．請求項１４の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
16. １６．下記の式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ１３、Ｙ２は請求 項１３で定義したものと同じであり、７β−アミノ基はアミノ保護基で保護され ていてもよい）の化合物、またはその酸付加塩を請求項１３の式（ＶＩ）の化合 物と反応させ（但し、Ｒ１３がアシロキシ基のときは基ＣＯ２Ｒ３は遊離酸の形 か、その塩でなければならない）、その後必要あれば、下記の工程の一つ、また はそれ以上、すなわち、ｉ）基Ｒ４、Ｒ５のそれぞれ、またはそのいずれかを異 なる基Ｒ４、Ｒ５に転換させること； ｉｉ）保護基を除去すること；または ｉｉｉ）基Ｒ３を基Ｒｘに転換させること；を行うことから成る請求項１４の式 （ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法。