JPS5951292A - セファロスポリン化合物 - Google Patents
セファロスポリン化合物Info
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- JPS5951292A JPS5951292A JP58138674A JP13867483A JPS5951292A JP S5951292 A JPS5951292 A JP S5951292A JP 58138674 A JP58138674 A JP 58138674A JP 13867483 A JP13867483 A JP 13867483A JP S5951292 A JPS5951292 A JP S5951292A
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規セファロスポリン化合物及びその製法に関
し、更に詳しくは一般式 １（１ （但し Ｒ１は水ｙ、原子又は低板アルキル基、 Ｒ３
はカルボキシ基又は式−ＣＯＯ−で示される基を表わし
Ｒ２はＲ３がカルボキシ基である場合（こはアセトキシ
基又は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５は水素曜
子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基、ｎは整数
２又は３′￥−表わす。）で示さｎる７、θ−Ｃ（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イルクー２−オ
キシイミノーアセクミドＪ−３−セフェム−４−カルボ
ンｅ 化合物らしくはその薬理的に許容しうる塩、それ
らの製法並びに該セファロス１１フ１６合物（Ｉ’Ｊも
しくはその薬理的Ｇこ許容しうる塩を有効成分としてな
る抗菌剤に関すＳ。 本発明の新規セファロスポリン化合物（Ｉ）もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩はグラム陽性菌及びグラム陰性
菌を含む広範囲の各１重微生物
し、更に詳しくは一般式 １（１ （但し Ｒ１は水ｙ、原子又は低板アルキル基、 Ｒ３
はカルボキシ基又は式−ＣＯＯ−で示される基を表わし
Ｒ２はＲ３がカルボキシ基である場合（こはアセトキシ
基又は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５は水素曜
子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基、ｎは整数
２又は３′￥−表わす。）で示さｎる７、θ−Ｃ（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イルクー２−オ
キシイミノーアセクミドＪ−３−セフェム−４−カルボ
ンｅ 化合物らしくはその薬理的に許容しうる塩、それ
らの製法並びに該セファロス１１フ１６合物（Ｉ’Ｊも
しくはその薬理的Ｇこ許容しうる塩を有効成分としてな
る抗菌剤に関すＳ。 本発明の新規セファロスポリン化合物（Ｉ）もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩はグラム陽性菌及びグラム陰性
菌を含む広範囲の各１重微生物
【こ対し優れ１こ抗菌活
性を有し、抗菌剤として有用な医薬染症治療剤として２
人間を含む哺乳動物の化学愈療法剤として、或いは動物
四科ので滲浦袷剤として用いることができる。 上記本発明の化合物（Ｉ） ｆこおいては、オキシイミ
ノ基の異性謁ｌｉ’ｊがＺ（丁αわち・シン）配置であ
る１′ヒ音物が好ましい。また不発明の化合物（１〕（
こ３いてはＺ（すな４−１も、シン）異性体が最良の生
物学的性質をイイするが、該異性体〔Ｚ配は〕はＥ（ｆ
なわち、アンチ）異性体を少檀淀むもＱ）であってもよ
い。 より具体的には１本発明の１じ合物ＴＩ）としては、一
般、ｔ（−ｒ−ｚこおいて１例えばＲ１か水素原子又は
メチル基、エチル基、プロピル４Ｎの如き低級アルキル
基であり；Ｒ２はＲ３がカルボキシ基である場昌・には
アセトキシ基又は（１−メチル−ＩＨ−テトで示される
基であり、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又はカル
バモイル基であり；ｎが整数２又は３である化合物が吊
げら才りる。こ３ｔらのうち好ましい化合物としては、
一般式（Ｉｌに８いて。 Ｒ１か水ＩＡ 原子又はメチル八であり、 Ｒ２はＰが
カルボキシ基である場合にはアセトキシ基又は（１−メ
チルー］ Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ基で、６
るか、或いはＲ３が式−ＣＯ（）−で示される基である
場合には式’ｈｑ’ＪＪ で示される基であり、Ｙは
水Ｘ 原−’Ｆ 、ヒドロキシメチル基又はカルバモイ
ル基で６す；ｎが者数２又：ま３である化合物が挙げら
れる。他の好ましい化合物としては、一般式（■）にお
いて Ｒ１か水素）息ト又はメチル枯でｊ５す、 Ｒ２
はＲ３がカルボキシ基である１す合には（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基であるか、或い
はＲ３が式−〇〇〇−で示される基である場合には式”
Ｑ−で示される爪であり、Ｙは水素源チ、３−ヒドロキ
シメチル基、４−ヒドロキシメチル基又は４−カルバモ
イル基であり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げら
れる。さらに他の好ましい化合物としては、一般式（Ｉ
）において Ｒ１が水素原子であり Ｒ２が式×ｙＹで
示される基であり Ｒ３が式−〇〇〇−で示される基で
あり、Ｙが水素原子、３−ヒドロキシメチル基、４−ヒ
ドロキシメチル基又４故ルバモイル基であり−ｎが整数
２である化合物が挙げられる。またより好ましい化合物
としては、一般式ＣＩ）において。 Ｒ１が水素原梨であり Ｒ２が式 １ｆＪＪ ’で示さ
れる基・Ｒ３が式−ＣＯＯ−で示される基、Ｙが水素原
子。 ｎが整数２である化合物、即ち７β−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロ
リドン−３−イル〕オキシイミノＪアセタミド）−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート又はその薬理的に許容しうる塩が挙げられる
。マタとりわけ好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）
において Ｒ１が水素原子、ｆが式Ａ３Ｙ で示され旧
、る基、Ｒ３が式−〇〇〇−で示される基、Ｙが水素原
子、ｎが整数２である化合物の左旋性異性体、即ち７β
−（（ｚ） −２−（２−アミ／チアゾール−４−イル
）−２−（（（３Ｓ ）−２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノｊアセタミド） −３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート又はそ
の薬理的に許容しつる塩が挙げられる。 本発明蚤こよれば、セファロスポリン化合物（Ｉ）は一
般式 （但し Ｈ４は保護基を表わし Ｒ１及びｎは前記と同
一意味を有する。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し Ｒ５はＲ２がアセトキシ基又は（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル］チオ基である場合には
カルボキシ基又は保護され１こカルボキシ基 Ｒ２が成
鳥３ で示される基である場蓄昏式−ＣＯＯ−で示され
る基を表わし Ｒ２及びＹは前記と同一意味を有する。 ） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させて一
般式 （但し、Ｒ’ ＋ Ｒ” ｅ Ｒ’ ＊ Ｒｓ及びｎは
前記と同一意味を有する。） で示される化合物とし９次いで該化合物（ＩＶ）から゛
保護基を除去することにより製することができる。 また、化合物（Ｉ）のうち一般式 ％式％ （但し Ｒ６は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾールづ−
イル）チオ基又は式−＋Ｎ〔）−ゞで示される基を表わ
し、 ｌｌ”、 Ｒ３，Ｙ及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示されるセファロスポリン化合物は、一般式（但し
Ｈ７は水素原子又は保護基を表わし・Ｒ１及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し、Ｙは
前記と同一意味を有する。）で示されるピリジン化合物
もしくは（１−メチル−５−メルカプト）テトラゾール
又はそれらの塩とを反応させ Ｒ７が保護基である場合
にはさらに該保護基を除去することによっても製するこ
とができる。 上記製法において一保護基Ｒ４又はＲ７としては。 ペプチド合成化学の分野でアミノ基の保護基として１ｊ
常用いられる種々の保、ｉｉｉ！八）ｉ：使用すること
ができる。このような保護基としては、 Ｎｌえばホル
ミル糸、アセチル基、ピバロイル基の如き低級アル刀／
イル基：クロロアセナル基、トリフルオロアセチル基の
如きモ／−，ジー又はトリハロゲノ−低級アルカノイル
基；メトキシカルボニル基。 エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニ
ル基の如き低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキ
シカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジルル基、 ３．４
−ジメトキシベンジル基の如き置換もシフは非置ｆフェ
ニル低級アルＴル基：ベンズヒドリル基、トリチル基の
如きジー又はトリフェニル低級アルキル基などが挙げら
れる。−万、化合物（旺〕又は（ＩＶ） ｌこおいてＲ
５が保護さ２’Ｌ ７こカルボキシ基である場合、カル
ボキシ基の保護基としては加水分解、酸処理・還元の如
き通常の処理により＋ ｔｅｒｔ、−ｆチル基の如き低
級アルキル基；ベンジルＭ、Ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基の如き置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基；ベンズヒドリル甚；トリメチルシリ
ル基の如きトリ低級アルキルシリルへなどが挙げられる
。ま１こ Ｒ５がカルボキシ基である場合には。 化合物（［〕は当当該会合反応こ先だってその塩に変換
するのか好ましい。化合物（［ＩＩ）、化合物（Ｖ）及
び（］−］メチルー５−メルカプトテトラゾールの塩と
しては１例えばナトリウム塩、カリウム塩の如き無機塩
、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩の如き倚機
アミン塩が好適に挙げらｎる。 また、化合物（Ｉ［）には一般式 （但し、※は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
し、Ｒ及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される
基が不斉炭素原′ｆ−を有するため２藺の光学異匹体が
存在するが、化ａ物（ｎ）は光学異性体及びラセミ体の
いずれも本発明の目的に使用することかできる。さらに
９本願明細書及び特許請求の範囲において、化合物（Ｉ
） 、 （Ｉ−ａ） 、 （旧、（■）又は（Ｖ）のう
ちＲ１が水素原子でありｎが２である化合物の左旋性異
性体とは前記化合物の不斉炭素原子の絶対配置がＳ−配
置ｄであることを意味し、ま１こ右旋性異性体とは前記
化合物の不斉炭素原Ｆの絶対配置がＲ−配Ｉばであるこ
とを、橡味する。 化合物（Ｔ［）もしくはその反応性誘導体と化合物（Ｉ
ＩＩ）もしくはその塩との縮合反応は常法により４易（
こ実施することができる。例えば、遊離の化合物（Ｉｔ
）と１６合物（ＩＩＩ ）との縮合反応は適当な温媒中
脱水剤の存在下に実施することができる。脱水剤として
は１例えばジシクロへキシル力ルボジイミ１−’、Ｎ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ／プロピル）カルボ
ジイミド、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル
、シュウ酸クロリド、トリフェニルホスフィンなどが好
適に挙げらｎる。また、ジメチルホルムアミドどオキシ
塩化リン、ジメチルホルムアミドどシュウ酸クロリド、
ジメチルホルムアミドとホスゲン、或いはジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル力）らａｌｌ！ＩＭさ２′！、
るヴイルスマイヤ試薬を本脱水剤として使用することも
できる。 溶媒としては１例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、°ｒアセトニトリルクロロホルム、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、ＮＮ−ジメチルアセタミド、酢！
浚エチル・ピリジン・水などを好適に使用することがで
きる。本反工６は一５０℃〜５０℃、好ましくは−３０
’Ｃ〜２０℃で実施するのが適当である。 また、化合物（ｎ）の反応性誘導体と化合物（Ｉ［）も
しくはその塩との縮合反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在
又は非存在下に実施することができる。 化合物（ｎ）の反応性誘導体としては１例えば化合物（
ｎ）の酸ハライド（例えば、酸クロリド、＠プロミド）
、混酸無水物（例えば、化合物（ＩＦ）と炭酸アルキル
エステルとの混酸無水物）・活性エステル（例えば、Ｐ
−ニトロフェニルエステル、２゜４−ジニトロフェニル
エステル、サクシソイミドエステル。７タルイミドエス
テル、ベンゾトリアソールエステル、２−ピロリドン−
１−イルエステル）、酸アジド、酸アミド（例えば、イ
ミダゾールアミド、４−Ｎ換〒イミグゾールアミド、ト
リアゾールアミド）などが好適に挙げられる。溶媒とし
ては、（列えばジオキ廿ン、テトラヒドロ７ラン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドｉ′１．酸
エチル、ピリジン、アセトン、水などを好適に使用する
ことができる。また脱酸剤としては、水酸化アルカ１７
．７属（例えば、水酸化ナトリウム、水醪化カリウム〕
、炭酸アルカリ金酸水素カリウム）、トリアルキルアミ
ン（例えば、トリメチルアミン、トリメチルアミン）、
ＮＮ−ジアルキルアニリン（例えは、ＮＮ−ジメチルア
ニリン、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン）、ピリジン、Ｎ
−アルキル−ホルモリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリ
ン）などが好適に挙げられる。本反応は一５０℃〜５０
℃、好ましくは一３０℃〜２０℃で実施′？！−るのが
適当である。 かくして得られる化合物（ＩＶ）から保護基を脱離する
には、ＩＡ］オ１オ加水分解、加溶媒かｆ４４・酸処理
、Ａ元の如き常法により容易に実施することができる。 例えは、保ＷｕＲ４がホルミル基、アセチル基、 ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニル基又はベンズヒドリル基で
３’＞す、カルボキシ方（の保、四基かｔｅｒｔ・、−
ブチル基又はベンズヒドリルｒ１（である場合、これら
保護基は化合物（ＩＶ）を酸で処理することにより除去
することができる。酸としては９例えばギ酸。 トリ７ルオロ酢酸、ベンゼンスル：ｊ−ン酸、Ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素などが早げら第１５．
とくにトリフルオロ酢酸を好適に使用することができる
。本反応は適当な溶媒又は無溶媒中で実施することがで
き、溶媒としては例えば、水。 メタノール、エタノール、酢酸、ジオキサンなどを使用
することができる。本反応は一り０℃〜７Ｏ℃、好まし
くは０℃〜３０℃で実施するのが適当である。なお１本
反応において、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合
には、アニソールの存在下に実施するのが好ましい。ま
た、保護基Ｒ４がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、Ｐ−
メトキシベンジル基又は３，４−ジメトキシベンジル基
であり、カルボキシ基の保護基がベンジル基、Ｐ−メト
キシベンジル基又はｐ−ニトロベンジル基である場合、
これら保護基の除去は化合物（ＩＶ）を水素ガス気流中
触媒の存在下に接触還元することにより実施することが
できる。触媒としては１例えばパラジウム−炭酸バリウ
ム、パラジウム・炭素、パラジウム黒などが好適に挙げ
られる。本接触還元反応は適当な溶媒中常圧乃至加圧ド
０℃〜１００℃、とくに１０℃〜４０℃で実施するのが
好ましい。溶媒としては１例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、水などを好適に用いることが
できる。保護基Ｒ４がトリフルオロアセチル基、ピバロ
イル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基であり、カルボキシ基の保護基がメチル基又はエチル
基である場合・これら保護基は化合物（ＴＶ）を加水分
解することにより除去することができる。化合物（ＩＶ
）の加水分解は常法により実施することができ１例えば
適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水）中
アルカリ試、薬（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム）又は酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）で処理す
ることにより実施することができる。本加水分解は０℃
〜７０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で実施するのが適
当である。さら番こ、保護基Ｒ４がクロロアセチル基で
ある場合、該保護基は適当な溶媒中化合物（ＩＶ）を千
オ尿素で処理することにより除去することができる。溶
媒としては９例えばメタノール、エタノール、水などを
好適に使用することができる。本反応は２０℃〜８０℃
。 好ましくは２０℃〜５０℃で実施するのが適当で（但し
、Ｙは前記と同一意味を有する、）で示されるピリジン
化合物又は（ｌ−メチル−５−メルカプト）テトラゾー
ル或いはそれらの塩との反応は適当な溶媒中容易に実施
することができる。溶媒としては９例えば水、アセトニ
トリル、ジメチルタ ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−１ジメチルアセ≠テミド、或い
はこれら溶媒の混合溶媒などを好適に用いることができ
る。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０
℃で実施するのが適当である。また１本反応はヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム、炭酸水素すトリウム又はリ
ン酸緩衝醪欣の存在下に実施するのが好ましい。 かくして得られる化合物において Ｒ７が保護基である
化合物の保護への除去は上記化合物（ＩＶ）から保護基
を除去する方法と同様にして実施することができる。 なお・本発明の原料化合１１”７ （ＩＩ）は新規化合
物であり１例えば一般式 （但し、Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と一般式 （但し、又はハロゲン原子を表わし Ｒ１及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示さ２する化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメチル
スルホキシド〕中アルカリ試薬（例えば、炭酸カリウム
）の存在−ド１０℃〜５０℃で反応させて一般式 （但し Ｒ１、Ｒ４及びｎは前記と同一意味を有下る。 ）で示さ２］２る化合物とし１次いで該化合物（■Ｊを
加水分解することにより製することができる。マタ、化
合物（ｎ）は化合物（■）を加水分解して一般式で示さ
れる化合物とし９次いで該化合物（■）と一般式 （但し Ｒ１・ｎ及びＸは前記と同一意味を有する一ト
リウム）の存在下１０℃−４０℃で反応させることによ
っても製することができる。なお、前記した如く、化合
物（ＴＩ）は一般式 〔但し、×は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
し Ｒ１及びｎは１１記と同一意味をイイ１−る。〕で
示される基が不斉炭素原子を有するため、２個の光学異
性体を含むものである。こ２′！、ら光学異性体は当該
化合物を光学分割することにより、各光学異性体に分離
することができる。例えは、化合物（ＩＩ）においてＲ
１が水系原子、ｎが整数２．Ｒ４かトリチル基である化
合物は、該化名・物（［Ｊのラセミ体をＬ−又はＤ−フ
ェニルアラニンメチルエステルと適当な溶媒（例えば、
メタノールとジオキサンとの混液）中で反応させて当該
化合物のジアステレオマーを形成さす３次いで該ジアス
テレオマー 性塩を溶液中から各々採取Ｃることにより９各成分に分
離することができる。本分別再結晶は１０℃〜４０℃で
実施するのが好ましい。 本発明のセフアロスポリン化合物（Ｉ）もしくはその薬
理的に許容しうる塩は、ストレプトコッカス（５ｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ） ｌ′ａ４（例んば、ストレプ
トコッカス・フエカーリス（Ｓ、 ｆａｅｏａｌｉｓ
） ｅストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ、ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａ！ ））、スタフイロコツカｙ、 （５ｔ
ａｐｈｙｉＯｃｏｃｃｕｓ月Ｋ（例えハ、スタフィロコ
ッカス・アラレス（Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロ
コッカス・エビデルミゾイス（Ｓ。 ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｅｑ ） ）及びシュードモナス（
Ｐｓｅｕｄｏｍ。 ｎａｓ）＠（例えば、ショートモナス・アエルギノ→ザ
（Ｐ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ） 、シュードモナス
ｅビュチ９” （Ｐ、ｐｕｔｉｄａ ） 、シュードモ
ナス・スタッツ工りＣＰ、 ａｔｕｔｚｅｒｉ ） ）
など（こ属する広範囲の種々の７ｄ閑に対し優れた抗菌
活性を示し、特にグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方
に対し優γした抗菌活性を示すという特徴がある。例え
ば・ストレプトコッカス−７エカーリス（５ｔｒｅｐｔ
ｏａｏｏｃｃｕ日・ｆａｅｃａｌｉｓ ） ＣＮ ４７
８に対する最小発錆阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，）Ｃ寒天平
板希釈法、３７℃で２０時間培養〕を測定したところ１
本発明の７β−（（２）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イルンオ
千ジイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ−異性
体）及び７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−４（１−メチル−２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ」ｒセタミド）−３−Ｃ（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコチオメチル
」−３−セフェム−４−カルボン酸は前記細菌に対しそ
れぞれ１２．５及び２５ｐＶｍｌのＭ、１．Ｃ，を示す
。まｋ・化合物（Ｉ）Ｔｈしくはその塩は・バシラス（
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ）属（例えばンラ 、ハ牢埠ス・サブチリｘ （Ｂ、ｓｕｂｔｉｌｉｇ）
） 、エシェリキア（Ｂｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｊ属
（例えば、エシェリキア・コリ（Ｅ、 ｃｏｌｉ ））
、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉ ）属（例え
ば、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ ） ） 、 １ ンテロバクター（Ｅｎｔ９ｒ
ｏｂａｃｔｅｒ） 属（例えば、：ｆ−ンｆロハク９−
・アエロゲネス（Ｂ、 ａｅｒｏＢｅｎｅｓ ） 、エ
ンテロ！くフタ−・クロアカニ（Ｅ、ｃｌｏａｃａｅ
） ｌ ＠セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ ） Ｗ、
（例えば、セレイシア・マルセツセンス（Ｓ、 ｍａｒ
ｃｅｓｃｅｎｓ ） ）などに属する細菌に対しても優
れた抗菌活性を示す。 サラに０本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）もしく
はその塩は、シトロバクタ−（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ
）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕａ ）属−シゲラ（
Ｓｈｉｇｅｌｌａ〕属 ／’（モフイルｘ （Ｈａｅｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ Ｊ属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。さらにマタ、セファロスポリン化合物（Ｉ）もしく
はその塩は生体組織での吸収性が良く、また治療効果が
長期間持続するため、スタフィロコッカス・アウレウス
やシュードモナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の
感染症に対しても優れた防禦効果を示すという特徴があ
る。また、化合物ＣＩ）もしくはその塩は種々の、θ−
ラクタマーゼ産生細菌に対し安定性が良く、とく（こプ
ロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒ
ｉｅ）により産生されるβ−ラクタマーゼに対し安定性
が良い。さらに、化合物（Ｉ）もしくはその塩ｌま低毒
性であり、高い安全性を示す。例えば、７β−（（Ｚ）
−２−（２−アミツナアゾール−４−イル）−２−Ｃ
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪアセタミ
ド）−３−（１−ピリジニオメチルツー３−セフェム−
４−カルボキシレート（Ｉ！−異性体］をＳＤ系雄性ラ
ットに投与量１０００ ”９７ＫＶで１４日間連続的に
皮Ｆ投与してもラットの死亡例１よ認められなかった。 本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）は医薬として使
用する場合、遊離化合物としても、またその薬理的に許
容しうる塩としても使用することができる。薬理的に許
容しうる塩としては１例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、アルミニウム塩の如き非毒性金１萬塩
ニトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の
如き非毒性アミンとの塩；塩酸、臭化水素酸の如き無機
酸どの塩；シュウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩などが
！トげられる。これら塩は１例えば化合物（Ｉ）を水性
溶媒中室温付近で等用のアルカリ試薬又は酸で処理する
ことζこより容り１に取１１１することができる。セフ
ァロスポリン化合物（Ｉ）もしくはその塩は経口的にも
非経口的（例えば、静脈内・筋肉内、皮−ド）にも投与
することができる。 本発明の化合・勿（Ｉｌもしくけその塩の１日当りの投
与量は、患各の年令１体重、状態および疾患の種類によ
っても異なるが８通常、１日当りの投与量は体ｖｘ ］
１９ｇり約０． ＯＯ２〜約０．：２’、好ましくは
０．０１〜０．０４！ｉ’が適当である。 本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩を医薬として使用
するｊＩ％合前記化合物（Ｉ）を経口もしくは非経口投
Ｌ）に適した医薬代形１刊と結合又は混合したｌ！！！
薬製剤として使用することができる。このような賦形剤
としては９例えばゼラチン、ラクトース、グルコース、
塩化ナトリウム、デン扮、ステ”ｒリン酸マグネシウム
、タルク、植物油、その他通常の賦形剤などを好適に使
用することができる。 医薬製剤は錠剤、被覆剤、丸剤、カプセルの如き固型剤
であってもよく、溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であ
ってもよい。これら医薬製剤は殺菌され及び／又は安定
剤、ｌ＠潤剤、乳化剤の如き補助剤を含むものであって
もよい。 尚・水明細書において、低級アルキル基とは炭素数１〜
４のアルキル基を意味する。 以下、実施例を示して不発明をさらに具体的に説明する
が、不発明はこれら実施例に限定されるものではｆ；い
。 実施例 〔抗菊活性、］對杏堕〕 下記検体化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，。 μ左Ｊ）をミューシー９ヒントン寒天（Ｍｕθ１ｌｅｒ
−Ｈｌｎｔｎｎ ａｇａｒ ） （Ｍ ＨＡ ； ＝
−：／ Ｚイ社製）培地を使用して寒天平板希釈法（
日本化学療法学会標準法〕により測定して求めた。その
結果は下記第１又は２表に示す通りである。 １．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（２−ピロ ５゜リドン−３−イル
〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ！
−異性体） ２．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕アセタ ６゜ミド）−３−（１−ピリジニオ
メチルノー３−セフェム−４−カルボキンレート３．７
β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（：（２−ピＯＩＪトン−３−イル）オキシイ
ミ／〕アセタミド）セファロスポランｅｔＩ！−異性体
７゜）・ナトリウム塩 ４．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃｔ２−ピロリドン−３−イル】オキ
シイミノＪアセタミド）セファロスポラン酸・ナトリウ
ム塩 ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ」アセタミド）−３−１：（］−］メチルーＩＨ−テ
トラゾールー５イル）チオメチルＪ−３−セフェムー４
−カルボン酸・ナトリウム塩 ７１ｊ−（（７，）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキン
イミ／Ｊアセタミド）−３−（４−カルバモイル−１−
ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−ピロリドン−３−イル〕オキシイミ
／」アセタミド）−３−（４−ヒドロキシメチル−１−
ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ８．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノＪアセタミド）−３−（３−ヒドロキシメチル
−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ９．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃ（１−メチル−２−ピロリドン−３
−イル〕オキシイミ／ノアセタミド）−３−（（］−］
メチルーＩＨ−テトラゾールー５イルコチオメチル」−
３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩 １０．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ｃｔ２−ピペリドン−３−イＩし】
オキシイミ／」アセタミド）−３−［（１−メチル−１
Ｈ−テ ／トラゾールー５−イル）チオメチル」−３−
セフェム−４−カルボン酸・ナトリ／ 第２表 実施例 （マウス（こむける細菌感染症防禦効果）雄性マウス（
１群：１０匹１体改：２０±１１）ｌこ非治療対照マウ
スを２４時間以内に死亡させるに十分な各種細菌を腹腔
内に接種した。これら細菌は６％ムチン加生理食塩液に
けん濁して接種した。菌接種１時間後に検体化合物を筋
肉内投ｒ手し、菌接種７日後の生存率より、検体化合物
の５０％有効量（ＥＤ５ｏ１ｍＶＫ９ ） ”；ｃプロ
ビット（Ｅ’ｒｏｂｉｔ。 〕法によって求／ｙ）７こ。結果はド記第３表１こ示す
通りである。尚、検体化合物は実験例１と同じであり・
また男３表中（こは実験９塁同様（こして測定した検体
化萱物のｉＪｌ、１． Ｃ，（μｌ／−）も併記し１こ
。 第 ３ 表 （注）：※：カツコ内の数値は検体化合物の最小発汀阻
止濃度（ｌｔｌ、 Ｉ、 Ｃ，μＶｍ１．）を表わず。 実施例 １ （１） オキシ塩化リン１８．２Ｎをジメチルホルム
アミド９．２ｍｔに水冷・かく押下に滴下し・該混合物
を２５℃〜３５℃で３０分間力）く拌する。該混合物を
Ｏ″Ｃ＋こ冷却後、クロロホルム１００−を加え・更に
一３５℃に冷却する。この混合物に（Ｚ）−２−（２−
１−リ＃チルアミ／チｒ′グールー４−イル）−２−Ｃ
（２−ピロリドノー３−イル〕オキンイミノＪ ｎｖ：
（１−ｂ’６性木〕２０グ及びトリエトルアミン５．６
−のＮ、Ｎ−ジメナルアミノアセタ。 ミド１６０−浴数を一３５℃〜−２５℃で滴下しＬｕ１
ｌシラ：／４Ｂ Ｓ’ ｌピリジ／Ｊ ５．６ ＋Ｊ’
＆びＮ、Ｎ−ジメチルｒセタミド１ （Ｊ ０１ｎｔの
ｌ昆台拐をＩＱ’Ｃ〜２０℃で２時ｌＩ、ｉ］かく拌す
ることにより調製どれる〕を−３５′Ｃ〜−２０℃でか
く拌Ｆに滴卜する。 混合物を同温で２０号間か（件した後、譲混台物を氷椿
２１中に注入し激しくハ）く拌ζる。析出沈殿をろ取し
、ηく、酢酸エチル、エーテルで順次洗浄；り減圧乾燥
することにより、７．＆−（（Ｚ）−２−（２−トリ≠
チルアミ７ｆ−ｒゾール−４−イル）−２−ＣＣ２−ピ
ロリドン−３−イル〕オキシイミノ」アセタミド）セフ
ァロスポラン酸Ｃ１−１４１１体１２６．５ ｆＪを無
色粉末として舟る。 Ｎ Ｍ Ｒ（１）！ＪＳＯ−ｄｒ、 ＋ δ
：２．０６（３Ｈ＝ｓ） 、２．１−２．５（２１１，
ｍｌ 、３．１−３．４（２Ｈ，ｍ）。 ３．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ７） 、 ３．７５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ） 。 ４．６−５．０２（３Ｈ，＋ｎ）、５．】７（］１１．
ｄ、Ｊ＝５１（ｚＪ 。 ５．６−５．９（ＩＨ，ｍｌ 、 ６．８１ＦＩＨ，ｌ
、７−］−７Ｍ］５）１．ｍ）７．９７（ＩＨ１Ｅ＋
３．８．８８（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓＪ 。 ９．６４ ＣＩ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）（２）
ヨウ比ナトリウム６７．５ ／及びピリジンｌＯ，ｆ
Ｊ ９ ｆ 水Ｉ ８ ｍｌ仁ジメチルホルムアミとの
混液（こ加え，該混合物を８ ０ ”Ｃに加熱する。 ｌ足台９力２こ ７ β−（ （Ｚ） − ２
− （ ２ − １− リ 千ルア ミ
フチアゾール−４ーイル） −２−（ （ ２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ」アセタミド）セファロ
スポランａ（７！−喝性体）１１．５Ｎを加え。 該混合物を８０℃で３５汁１１３かく拌する。冷後。 ７に 反応混合物に氷権９０−を加え，該混♂物を酢酸エチル
で洗，争する。１合物を減ＩＥ下にｄ５縮して酢酸エチ
ルを留去した？＆１０呪塩峻で液性をｐｔｌ ２とする
。析出晶をろ取し・水で洗予後乾操することにより′．
７β−（ （Ｚ） − ２ − （ ２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−
３−イル］オキシイミ／Ｊアセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル〕−３−セフェム−↓ーカルボキシレー
ト（ｌ−異性体）１１．９Ｓ’を淡黄色粉末として得る
。 ＋３） ７．１／− （ （Ｚ）−２− （ ２−
１−クチルアミノチアゾール−４ーイル）−２−Ｃ：（
２−ピロリドン−３′−イル）＃ーシイミ／Ｊアセタミ
ド）−３−（ｌ−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート（ｌ−異性木）５、５Ｖを８０１
１ギ酸水溶Ｗｔ９０艷に溶解し，該溶液を）（温で１時
間かく拌する。反応液を・城玉下にａ縮畿残貞に水２０
０、ｎ／を加える。不溶物をろ去し，ろ７（（を酢酸エ
チルでｌ＋：、浄後ρ．々圧Ｆに７５細して酢酸エチル
を留去する。残丘（欠・客層）を非イオン性成，？１樹
脂（商品名：々゛イヤイオンｌＰ − ２０ 、三菱化
）戊旺製〕２００−を充填したカラムに・１１ＩＩＩす
る。カラムを水で洗浄後２０呪メタノーノｖ：ｋ ｒ８
ｄりで＋８出する。浴出液を減千下：こ製経・１乾固す
る。残稈をアセトンで粉末とし，ろ取することにより．
７ｓ− （（Ｚ）−２−（２−アミノ千アゾールー４
ーイル〕−２−〔（２−ピロリドン−３−イル〕オキシ
イミノ」アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチルツ
ー３−セフヱム−４−カルボキシレートＣｌ−異性体）
１． ６ ９をｊ炎黄色粉末として得る。 本左旋性異性体の絶対配４＋こ括く表示ニア１ｊ−＜
（Ｚ） − ２ − （ ２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−Ｃ（（３Ｓ Ｊ−２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノＪアセタミド−３−（１−ピリジニオ
メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（０２０１ δ ： ２、２−２．７（２８．ｍ） 、３．１−３．８（４
Ｈ．ｍ） 。 ５、０５（ＩＨ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ） 、５２８（１Ｂ
，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 。 ５、３６（ ］ ＩＨ− ｄ 、Ｊ＝］ ４Ｔ（ｚ ）
ｅ５．６３ （ ］）Ｉ− ｄｊ＝］４Ｈｚ ） ｅ
５、８７（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９８（ＩＨ−
１。 ８、１０（２Ｆ！．ｔ．Ｊ＝７．５１１２）、８．５７
（Ｉｌｌ，ｔ．Ｊ＝７．５８Ｚ）。 ８−９８（１）！．ｄ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）〔α〕〒−３
８．０°（Ｃ＝１．水） 実施例 ２ オキザリルクロリド１．８１ｙをジメチルホルムアミド
１，１５ー含有クロロホルム４ ５ ｍｇ溶ノ涜に一５
℃〜０℃で加え，該混合物を同温で１５分間かく拌する
。混合物に（Ｚ） − ２ − （ ２−トリナルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［：（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ」酢履（／−異性体） ４．
９ ０ ！Ｆ及びトリエチルアミン０． ９ ７ ５
ｉ’のり ゛ロロホルム４５−溶府を一３０℃で
加え・同ｌ晶で５汁間かく拌する。この混合物に７β−
アミ／−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキンレートのクロロポルム耐α（この溶成
は１旬記セフ工ム化合物・２塩酸項：）、８ノをクロロ
ホルム４５ｒｎｌにけん濁し．該けん副成にＮ．０−ビ
ス（トリメ千ルシリル）アセタミド１２．７ｒｎｌを加
えて削記塩を溶解させることにより調製する）を−３０
℃〜−１０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌
後、腑圧下に濃縮乾固する。残稈に８０鴫ギ酸水溶腹１
００ ＋Ｊを加え９濃混合物を室温で１時間かく拌する
。混合物１に水１１０ｒｎＩ。 を加え、不溶物をろ夫する。ろ欣を酢酸エチルで洗浄後
減千下に六ｒ・６乾固する。残稈を水に溶解し、該溶液
を非イオン性吸着（＞ＩＣ旨（商品名：ダイヤイオンミ
ル−２０，三少化成社ｌＷ ）を充１真したカラる。残
ｌ呈をアセトンで粉末とし、ろ取することにより、７β
−（（Ｚ）−２−（２−アミｌチアゾール−４−イル）
−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪ
アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（Ｉ！−異性体）２．２
２Ｆを得る。 水晶の物ＩＪ化学的性質は実施例１の（３）で得た標品
と一致した。 実施例 ３ ＋１） （ＺＪ−２−（２−トリチルアミ７チアゾー
ルー４−イル＞−ｚ−Ｃ（ｚ−ピロ１１トン−３−イル
）オキシイミノＪ酢酸３．２！Ｖ／ｉ：テトラヒドロフ
ラン６０ ｍｌ ｌこけん濁し、に亥けんＴＡ８１（Ｎ
Ｉｔこ′ｌ−アミノセフγロスポラン酸ｔｅｒＩＪ・
−ブチルエステル２゜０５！ｉ’、ｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．２７２及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．９３Ｖを加え室温で３時間力）く拌する。 不溶物をろ去し、ろ液を減圧ドｌこｄａ縮する。残稈を
酢酸エチルに溶解し、該溶ｆ１りを１％塩酸、５幅炭酸
水素ナトリウム水及び水で順次洗浄する。酢酸エチル故
を乾燥後減圧ドに濃縮乾固する。残稈をソリ力ゲルクロ
マトグラフイ−（溶媒、クロロポルム：メタ／−ル＝
９８．５ ： １．５１で積装することにより・７β−
（（Ｚン−２−（２−トリｆルアミ／チアゾールー４−
イル）−１−［（２−ピロリドン−３−イル〕オキシイ
ミ／」アセタミド）セファロスポラン酸ｔｅｒｔ、 −
ブチルエステル４．３ノを淡黄色粉末として得る。 Ｍ、ｐ、 １３５−１４５°Ｃ（分解〕Ｎ Ｍ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） ６ ：１５２（９Ｈ，１，２
，０２（３１（，８）、２．２−２．７（２Ｈ，ｍ）。 ３．０−３．５（４１１２ｍ ）、４．５−５．３（４
１１，ｍ ） 、 ５．６−５．Ｑ （ｌ Ｈ，ｍ ）
。 ６．７Ｆ）（ＩＨ，ｓ）、６．９−７．５（１７Ｈ，Ｉ
ｎ）、８．４−８．７（ＩＨ、ｂｒｏａｄ）（２）７β
−＜ ＜７−）−２−（２−１−リチルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−Ｃ１，２−ピロリドン−３−イル
〕オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン％Ｊｔ
ｅｒｔ、−ブチルエステルｔ、ＯＺをトリフルオロ酢酸
２０−及びアニソール１−の混液に加え、該混合物ｆ；
：室ａ１ｔで２０分間力叛く拌する。混合物を減圧下に
濃縮してトリフルオロ酢酸を留去する。残稈にエーテル
を加え、析出粉末をろ取する。粉末を水１０ｒｎｌにけ
ん間し、該けん濁液に炭酸水素す） ＩＪウムを前記粉
末が溶解す゛る迄加える。得られる溶液を酢酸エチルで
洗浄後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アンパーライ）
ＸＡＤ −２，０−１ｋ・アンド・ハス社製〕を充填
しにカラムに４通ずる。溶出股を減圧下に濃縮して溶媒
を留去する。残稈にアセトンを加え、析出粉末をろ取す
ることにより、７β−（（Ｚ） −２−（２−アミ／チ
アゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−
イル〕オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン酸
・ナトリウム塩３２０ｍｇを無色粉末として得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（０２０）δ： ２．１０（３Ｈ，ＩＩＩ） 、２．２−２．７（２Ｈ，
Ｉｎ１） 、３．１５−３．８５（４１１，ｒｎ）。 ４．６−５．００（２ｋｌ、ｍ） １５．０１（ＩＨ、
ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ） 。 ｓ、１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ〕、５−７７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５１１ｚ ）。 ６．９８（ＩＩＩ、８） 実施例 ４ ヨウ化す） ＩＪウム１３Ｆ及び水４ｍ／の混合物を８
０℃−Ｃかく拌し、′濃混合物にピリジン３．６ｖ及び
７β−（（勾−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
） −２−Ｃ（２，−ピロリドン−３−イＩＬ）オキシ
イミノ」アセタミド）セファロスポランＲ加え７５℃〜
８０℃で１時間かく拌する。冷後２反応混合物を水１５
０ ｍｌに圧加し、該混合物を減圧下に濃縮乾固する。 残稈を水１５０−に溶解し、該溶液を２Ｎ塩酸でｐＨｌ
とする。不ｍ物をろ去し、ろ欣を酢酸エチルで洗浄後２
Ｎ水酸化ナトリウム水ｍｔ良でｐｉ−１６とする。この
溶液を減圧下１こ濃縮して全員３０．Ｑ Ｔｎｔとする
。得らｊしる溶液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイ
ヤイオンＨＰ −２０１三菱化成社製）を充填したカラ
ムに導通する。カラノ・を水で洗浄後、２０％メタノー
ル水溶水溶的出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固する。 残稈ニアセトンを加え、析出粉末をろ取すること番こ（
１−ピリジニオメチルツー３−セフヱム−４−カルボキ
シレート０．６７Ｐを粉末として得る。 Ｍ、Ｐ、＞２５０℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ｒＪ２０ ） δ ：２．２−２
．７（２Ｈ，ｍ＋ ＋３．１−３．７（４Ｈ、ｍ〕＋４
．９−５．５（４Ｈｓｍ）。 ５．８０（ＩＨｌｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．’１２（１）
１．ｓ）、７．８−９．１（５Ｈ１ｍ）Ｃ０１３％ ＋
１３．４°ｔ’ｃ ＝１．Ｑ、水〕実施例 ５ 実施例１の（１）と同様にして得られた７β−（（ＺＪ
−２−（２−）リチルアミへチアゾールー４−イル）−
２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル〕オキシイミノ」ア
セタミド）−ヒファロスボラン酸ｍＡ’−異性体）２．
５９を８０％ギ酸水謬穎５０「ｌに溶解し９該溶液を室
温で１時間かく拌する。不溶１１・１グをろ去し、ろ液
を減圧下に濃縮乾固する。残稈に水を・加え・この混合
物を炭酸水素す！・リウムで中性とする。混合物を酢酸
エチルで洗浄後、水層を減圧下に濃縮して平坦とする。 この水溶ｌ没を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイーｒ
イオンＨＰ−２０，三菱化成社製）２００−を充ｉｆｆ
Ｌ、 ｒ：カラ。残’Ｉｆｆをアセトンで粉末とし、
ろ取扱乾燥すること（こより、７β−（（ＺＪ−２−４
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ」アセタミド）セファ
ロスポラン酸（ｌ−異性体）・ナトリウム１ｆｆｉ１．
０Ｐ（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［：（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３〜イル
）オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン酸・ナ
トリウム頃 ＮＭＲ（Ｄ２ｏ ］δ： ２．１２（３Ｈ，ｆｉ）、２．３−２．６（２Ｈ，ｍ）
、３．２−３．９（４Ｈ，ｍ）。 ４．７５（］Ｈｅｄ−Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．９５（ＩＨ
９ｄ−Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ５．１０（Ｉ）！、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２５（１１
１，ｄ、Ｊ＝５Ｈ７）。 ５．８５（ＩＩｉ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０８（ＩＩ
ｉｓ）上記で得らｎム：化合物を実施例４と同様に処理
することにより・７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３
−イル）Ａ−キシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（ｉ！−異性体〕ヲ得る。 実施例 ６ オキザリルクロリド１．５６５’をジメチルホルムアミ
ド０．９９４含有クロロポルム３９ｒｎｌ溶故に一り℃
〜θ℃で加え、該混合物を同温で１５分間かく拌する。 混合物に（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｃ２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ」酢酸（ｄ−異性体）４．２３Ｆ及びトリ
エチルアミン０．８４ｙのり〔１０ホルム：！９ ｍｌ
溶１・佼を一３０℃で加え、同温で５分間かり拌する。 この混合物に７β−アミノ−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのクロロホ
ルム溶１俊（こりメチルシリル 塩を溶解させることにより調製する〕を−３０℃〜−１
０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌後．混合
物をｄ減圧下にａ酪乾固する。残Ｍｉこ８０％ギ酸水溶
イ゛筺１０ｏｍｌを加え，該混合物を室温で１時間かく
拌する。混合物に水１０ｏｒｎ！．を加え．不溶物をろ
去する。ろ欣を酢酸エチルで洗浄後織圧下に濃縮乾固す
る。残稈を水に溶ル！′シ，該溶液を非イオン性吸着樹
脂（商品名：ダイヤイオで溶出◆する。溶出液を減圧下
に濃縮乾固する。残査をアセトンで粉末とし、ろ取する
ことにより脅７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ＣＬ２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（］−ピピリジ
ニオメチルー−３−セフェム４−カルボキシレート（ｄ
−穴性体７２．１４ｆＩを１尋る。 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示ニアβ−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ
（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ７
′Ｊアセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル） −
３−ｉフェムー４−カルボキシレート ２４ Ｍ Ｒ（Ｄ２０ ）δ： ２．１−２．７（２１（、ｚ） 、３．１−３．７（４
Ｈ，ｍ＋） 、４．９−５．５（４Ｈ，ｍ） 。 ５．７９（ＩＬｄ、Ｊ＝５＋１ｚ） 、６：９２（ＩＨ
，１，７，８−９」（５Ｈ，０り〔αパ＋４５．７°（
Ｃ＝ｉ、水） 実施例 ７ オキザリルクロリド０．５７５４をジメチルホルムアミ
ド０．３５ン含有クロロホルム１５−溶液に−５“Ｃ−
０℃で加え、該混合物を同温で１５分間かく拌す゛る。 混合物に（Ｚ） −２−（２−トリ≠チルアミ７千アゾ
ールー４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕酢酸１，５４１、トリエチルアミン０
．３ｙ−及びクロロホルム１５−の混合物を一３０℃〜
−３５℃で加え、該混合物を同温で更に５分間かく拌す
る。この混合物に７β−アミノ−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのクロ
ロホルム溶ｉ’＋ｔ （このＭ鏝は前記セフェム化合物
・２塩酸塩１．８２５’をクロロホルム１０−１こけん
濁し、該ケんｒ８’ＪＨにＮ、０−ビス（トリメチルシ
リル〕アセタミド４ ｎｌ／を加えて前記塩を溶解させ
るコトにより調製するンを一り５℃〜−３０゛Ｃで加え
る。 混合−を同温で１０分間かく拌後、−３０℃〜−１０℃
で更に１時間かく拌する。混合物を減圧下に濃縮乾固す
る。残置に８０％ギＣ俊水溶液６０ ｍｌを加え、該混
合物を室温で１時間かく拌する。混合物に水５０ｔｎＩ
を加え・不溶物をろ去する。ろ欣を酢酸エチルで洗浄後
・減）Ｅ下に濃縮乾固する。 残置を水ｌこ溶解し、該溶液を非イオン性吸着樹脂（Ｍ
ａ品名：ダイヤイオンＨＰ −２０、三菱化成社製丁番
こ濃縮乾固する。残置をアセトンで粉７にとし。 ろ取すること（こより、７β−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミ／」アセタミド）−３−（１−
ピリジニオメチルツー３−セフェム−４−カルボキシレ
ート０． ＩＪ ４９ ヲ１％る。 水晶の物Ｊ１１化学的性ｆｒは実施例４で得た標品と一
致した。 実施例 ＋１．＋ （Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イ
ル〕オキシイミノ」酢ｊ俊４．０９をテトラヒドロフラ
ン３０ｍＺとＮ、Ｎ−ジメチルアミノアセタミド１０ｒ
ｒＪとの混成に溶解し、該１谷股に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．２７９及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．９３ ｇを加える。混合物をΩ℃〜５℃で
２時間かく拌後・該混合物を７−アミ／セフＴロスボラ
ン酸２．１２５’及びトリエチルアミン４ノ含有１１．
Ｎ−ジメチルアミノアセタミド水溶欣（水含有率二１５
％）３０ｍ／に氷玲下加える。混合物を同温で１．５時
間かく拌後、不溶物をろ去する。ろ欣を減圧下に濃縮し
て溶媒を留去する。残置を水３００−に注加し、該混合
物を炭酸水素すｌ−ＩＪウムでｐｌ（８とする。混合物
を酢酸エチルで／；ｌｌ：ｌ？後、２Ｎ塩酸でｐＨ３と
する。混合物を酢酸エチルで抽出しり抽出液を乾燥後減
圧下に濃縮乾固する。残置をエーテルで粉末とし、ろ取
することイこより、７β−（（ＺＪ −２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル〕−２−〔（２−ピロ
リドン−３−イル〕オキシイミノ」アセタミド）セファ
ロスポラン酸３．１１を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．１−２．５（２Ｈ，ｍＪ、
３．０−３．７（４Ｈ，ｍＪ 。 ４．４−５．２（４Ｈ，ｍ）、５．５−５．９（ＩＨ，
ｍ）、６．７１（ＩＨ，ｌ。 ７．０７．６ＣＩ５Ｈｚｍ） 、７．８４ＣＩＨ＊ＥＩ
）、８．８０１１！（、ｂｒｏａｄ ａ）。 ９．５０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｄ） （２）７β−（（リ−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ］アセタミド）セファロスポランｆｆｆ
３．０！ｉ’＋こ８０％ギ酸水溶液４０１ｄを加え、該
混合物を室温で２時間かく拌する。不溶物をろ去し、ろ
液を減圧下にａ縮乾固する。残置に水を加え、該混合物
を炭酸水素すｌ−ＩＪウムで中性とする。混合物をエー
テルで洗浄後、得られる水溶液を非イオン性吸着樹脂（
商品名：ダイヤイオンＨｐ −２０、三菱化成社製〕を
充填したカラムに導通する。溶出液を減圧下に濃縮乾固
することにより、７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３
−イル〕オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン
酸・ナトリウム塩１．５Ｐを１尋る。 氷晶の物理化学的性質は実施例３の（２）で得た標品と
一致した。 実施例 ９ （１） （Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ」酢酸３．２５５’をテトラヒドロフラン
２００−に溶解し、該溶液に７β−アミノ−３−（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾ−ｌシー５−イル〕チオメナ
ルコー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル３．１４ＳＦ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．０３ Ｍ及びジシクロへキシルカルボジイミド１
．５７５’を加える。混合物を室温で２時間かく拌する
。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。残置
を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１％塩酸、５幅炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食墳水で順次洗浄する。 酢酸エチル欣を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残置をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチル：ベン
ゼン−５：２〕で積装することにより、７β−（（Ｚ）
−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４〒イル）−
２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪア
セタミド）−３−〔（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル〕チオメチル」−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル３．７７を得る。 Ｍ、Ｐ、 １２２−１２６℃（分解）Ｎ Ｍ Ｐ
、 （ＣＤＣｌ３ ） δ ：２．２−２．７（
２Ｈ９ｍ） 、 ３．０−３．５ （２１１、ｒｎ ）
、３．６−３．７５（２Ｈ、ｒｎ） 。 ３．７１３（３Ｈ１１１）、４．２−４．４（２Ｈ，ｍ
）１５．０３（２）１．ｍ）。 ５．７−６．０５（ＩＨ２１′［Ｉ）ｅ６．７５（ＩＨ
１！り 、６．８８（］Ｈ１ｌ。 ７ｕ−７，５（２７Ｈ，ｍ）、８．８０（ＩＨ，ｂｒＯ
ａｄ）（２）７ β −（（Ｚ） −２−（２−１
−リ９Ｅチルアミ／チアゾールー４〜イル）−２−Ｃ（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド
）−３−Ｃ（１−メチル−Ｉ Ｉ＋−テトラゾール−イ
ル）チオメチルＪ − ３−セフェム−４−カルｔ＜ン
酸ベンズヒドリルエステル１３ Ｇ Ｏ ’？ ヲト’
Ｊ ７ ／ｌ／オロ６酸］０，ｎｌとアニソール０．
５−との混液１こ加え．該混合物を室温で２０分間かく
拌する。混合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を
留去する。残をにエーテルを加え．析出粉末をろ取する
。粉末を水にけん濁し．該（プんへ１ｉ液に炭酸水素ナ
トリウムを加えて粉末を溶解させる。この溶液を酢酸エ
チルで洗浄後，非イオン性吸着樹脂（商品名：アンバー
ライトＸＡＤ − ２ ＋ローム・アンド・ハス社製）
を充填したカラＡ ｌこ導通ずる。溶出液を減圧下に濃
縮乾固することにより，７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル］−２−［（ ２−ピロリド
ン−３−イル〕オキシイミノＪアセタミド）−３−１：
（］−］メチルー１Ｈーテトラゾールー５イル）チオメ
チル」−３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩
０．３Ｓ’を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｄ）ＡＳＯ−ｄｓ ）δ：２、１ −
２ｆｉ（ ２Ｈ 、ｍ ） 、 ３．’−３．５（２Ｈ
， ｍ ） 、 ３．９４（３Ｈ 、ｓ ） 、４．２
−４、５（２Ｈ 、 ｍ） 、４−６−４．８（ＩＬ
ｍ） ＋５．０３（ ＩＬ ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ ）
。 ５、５−５．８（］Ｈ．ｎｎ） 、６．７６ｔｌＨ 、
ａ ） 、７．３（２Ｈ．ｂｒｏａｄ ｓ）。 ８、００（ＩＨ 、Ｓ ） ｓ９．５５（ＩＨ−ｂｒｏ
ａｄ）実施例 】０ ジイミノ」アセタミド）セファロスポラン酸９６０７り
、イソニコチン酸アミド７３０ηｌ，ヨウ化ナトリウム
４．５ｖ及び水３−の混合物を６５℃〜７０℃で６時間
かく拌する。冷後反応混合物に水２０−を加え，不溶物
をろ去する。ろ液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイ
ヤイオン）ＩＰ−２０、三菱化成社製）１００ｒｎｌを
充填し、たカラムに導ｊＩｌする。カラムを水で洗浄後
２０％メタノール水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に
濃縮乾固することにより、７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（４
−カルバモイル−１−ピリジニオメチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１７５ηヲ淡黄色粉末とし１
得る。 Ｍ、ｐ、１６３−１６６℃（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＦ３Ｃ０ｚＤ ）δ： ２．５−３．０（２Ｈ＋ｍ） 、３．５−４．０（４Ｈ
，ａ＋） 、５．２−５．５（３Ｈ，ｍ）＋５．５−５
．８ （１日、ｍ） 、５．９−６．２（ＩＬｍ）＋７
．３５（ＩＨ，ａ）＋８．４−８．７（２Ｌｍ）、９．
１−９．４（２ＬＩｌｌ）実施例 １１ ７β−（（Ｚ） −２−（２−アミ／チアゾール−４−
イル）−２−１ｍ（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ」アセタミド）セファロスポラン酸９６０’９．
４−ヒドロキシメチルピリジン６５０ ＝／９ 、ヨウ
化ナトリウム４．５７及び水３Ｉ１１／の混合物を６５
℃〜７０℃で７時間かく拌する。反応後、反応混合物を
実施例１０と同様に処理することにより、７β−（（Ｚ
） −２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪアセタミ
ド）−３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート１５０■
を淡黄色粉末として得る。 Ｍ、ｐ、 １６２−１８４℃（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ２０ ）δ： ２．３−２．７（２Ｈ，ｍ ） 、３．１−３．７（４
Ｌｍ） ＃４．８−５．０（２Ｈ，ｍ ）。 ５．０３（２Ｈ，ｓ） 、５．２４（ＩＨｌｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）。 ５．３−５．６（１１１ｍ ） 、５．８３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ ） 、６．８１ （ＩＨ、ｓ ） 。 ７．８−８．２（２Ｈ，ｍ ）、８．６−９．０ （２
Ｈ、ｍ）実施例 １２ ７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾニル−４−
イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル〕オキシイ
ミノ」アセタミド）セファロスポラン酸９６０Ｉｎ９．
３−ヒドロキシメチルピリジン６５０〜．ヨウ化ナトリ
ウム４．５７及び水３−の混合物を実施例１０と同様に
処理することにより・７β−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ千アゾールー４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−
３−イル〕オキシイミノ、〕アセタミド）−３−（３−
ヒドロキシメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート８３ηを得る。 Ｍ、ｐ、 １２８−１３５℃（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＤｚＯ）δ： ２．１−２．８＋ ２Ｈ，ｆｆｌ ）、 ３．１−３．
８（４Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｌＩ）。 ４．９−５．１（２Ｈ，ｍ）、５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈ１。 ５．３−５．６（ｌＨｕｌ ）、５．８３（ＩＨ、ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ） 、６．９６（Ｉ Ｈ，ｓ ）。 ７．７−８．２（ＩＨ，ｍ＋、８．３−８．６（１８，
ｍ）、８．６−９．１（２Ｈ１ｍ）実施例 １３ ｆｌ）’（Ｚ）−２−（２−トリ≠チルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−［（］−］メチルー２−ピロリド
ンー３−イルオキシイミノ〕酢酸１．５７を子トラヒド
ロ７ラン５０ｆｎｌｌこｒ解し、該溶液に７β−アミノ
−３−（（］−］メチルーＩＨ−テトラゾールー５イル
）チオメチル」−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル１．４１．１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．６ｆ！及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．９２Ｆを加える。混合物を室温で２時間かく拌す
る。反応後、反応混合物を実施例９の（１）と同様に処
理することにより、７β−（（Ｚ） −７−（？−トリ
ー≠チルアミノチアゾール−４−イル）−２−４（１−
メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕ア
セタミド）−３−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）チオメチルＪ−３−セフェムー４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル１゜５８７を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ５ ）δ： ２．２−２．６（２Ｈ１ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓｌ、
３．１−３．５（２Ｈ，ｍ）。 ３．５−３．８（２Ｈ，ｍ）、 ３．８Ｐ（３Ｈ，ｓ）
、４．２−４．４（２Ｈ，ｍ）。 ４．８−５．２（２Ｈ，＋３．５−８−６．１ （１）
１．ｍ）、６．７２（ＩＩ（，１゜６．９０（ＩＨ，ｓ
） 、 ７．０−７．５（２５Ｈ、ｍ ） 、 ８．
５−８．８（２Ｈ１ｂｒｏａｄ ）（２）７β−（（Ｚ
） −２−（２−１−リ≠チルアミノチアゾールー４−
イル）−２（（１−メチル−２−ピロリドン−３−イル
］オキシイミノ」アセタミド）−３−４（１−メ千ルー
ＩＨ−テ奉うゾールー５−イル）チオメチル］−３−セ
フェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．５
７をトリフルオロ酸Ｉｆ １． Ｏ、Ｚとアニソール１
，５ｄの混液１こ加え、該混合物を室温で３０汁間かく
拌する。混合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を
留去する。残置にエーテルを加え、析出粉末をろ取する
。粉末を水］ ５ ｔｎｌにけんｒ：ｉ Ｌ 、該けん
濁液Ｉこ炭酸水素す） ＩＪウムを加えて粉末を溶解さ
せる。この溶液を酢酸エチルでｔ止子後、非イオン性吸
着、＋！脂（商品名：アンバーライトＸＡＤ −２・ロ
ーム・アント・ハスＡ１１）を充填したカラムに導１ｍ
する。奪出液を減圧下に深ｉ縮乾固７ｒることにより、
７．θ−（ＩＺ）−２−Ｃ２−アミノ千アゾールー４−
イル）−２−Ｃ（１−メチル−２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル〕千オメチル」−３−
セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩０．６１７を
得る。 ＮＭＲ（ＤｚＯ）６： ？、、１−２．７（２Ｈ，＋Ｔ＋３．２．８９（３Ｌｌ
、３．２−３．８ｒ４Ｌｍ）。 ４．０５（３Ｈ，ｓ）、４．０５−４．３（２Ｂ、ｍｌ
、４．９−５．３（２８１ｍ ）・５．７３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．００（ＩＨ＝８）実施例 １４ ＋１１ （Ｚ）−１−（２−）リチルアミ／チアゾー
ルー４−イル）−２−Ｃ（２−ピペリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸０．５！Ｆをテトラヒドロ７ラン１
０−に溶解し、該溶液昏こ７β−アミノ−３−〔（１−
メチル−ＩＨ−′テトラゾールー５−イル）チオメチル
〕−３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル０．４７！ｖ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．１５ Ｐ及ｒＪシ’、ｉ’りａヘキシルカルボジイ
ミド０．２４１を加える。Ｕ合物を室温で２．５時間か
く拌する。反応後１反応混合物を実施例９の（１）と同
様（こ処理することにより、７β−（（Ｚ） −２−（
２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ＣＣ
２−ピペリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド
）−３−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルコチオメチル」−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
スヒドリルエステル０．４７９を得７：、。 Ｎ Ｍ ｎ （ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ：２．００−２．
５（４Ｈ、ｍｌ 、３．０−３．３（２Ｍ 、ｍ＞ 、
３．６−３．８（２Ｈ，ｍ） 。 ３．８（３Ｈ，ｓ） 、４．１−４．３（２Ｈ，ｍ）、
４．６−４．８（ＩＨ，＋ｎ）。 ４．９−５．４（ＩＨ、ｍ ） 、 ５．８５（Ｉ Ｈ
ｌｄ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，Ｊ＝５）１ｚ） 。 ６．７１（］８１１ｇ、６．８１（ｌＦｌ、ｓ）、７．
０−７．６（２６Ｈ，ｍ）。 ９．６３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ ）（２）７
β−（（Ｚ）−２−Ｃ２−ｌ・り手ルアミノチアゾール
ー４−イル３−’？−１１：（？−ピペリドンー３−イ
ル）オ車ジイミノ〕アセタミド）−３−〔（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）千オメチル］−３−
セフェム−４−カルボニ／酸ベンスゝゝヒドリルエステ
ルｏ、４ｑをトリフルオロ酢酸１０．、／とアニソール
０．８ ＋Ｊとの混液に加え・該混合物を室温で３０′
ｆＹ間放置する。混合物を減圧下に濃縮してｌ・リフル
オロ酢酸を留去する。残置にエーテルを加え、析出粉末
をろ取する。粉末を水にけん而し、該けん濁液に炭酸水
素ナトリウムを加えて粉末を溶解させる。この溶液を酢
酸エチルで洗浄後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アン
バーライトＸＡＤ −２、ローム・アンド・ハス社ＦＡ
）全充填し１こカラムに導通する。カラムを水で洗浄？
Ｑ １ （１＜メタノール水溶液で溶出する。溶出液を
減圧下憂こ濃縮乾固することにより、７β−（（Ｚｌ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕−２−Ｃ（２
−ピペリドン−３−イル〕オキシイミノ〕アセタミド）
−３−４（１−メチル−１ｎ−テトラゾール−５−イル
）十オメ千ルＪ−３−セフェムー４−カルボン酸・ナト
リウム塩０．９ ｇを得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ！り）δ： １．５−２．３（４Ｆ： 、ｍ ） 、 ３．０−３．
４ （２Ｈ、ｍ ） 、 ３．４−３．６ （２ＦＩ
、ｍｊ 。 ３．９０（３Ｈ、ｍ ）、４．０−４．２（ＩＨ、ｍ）
、 ５．０３ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ） 。 ５．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）−５，８５（ＩＨ，
ｓｌ原料化合物の調ｎ （１） （Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステ
ル１５．８Ｆをジメチルスルホキシド７〇−に溶解し、
該溶液に無水炭酸カリウム５．８７を−に注舶し、析出
品をろ取後水で洗浄する。結晶をクロロホルムに溶解し
、該溶液を水で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残置（こ＠酸エチル１０
０ ｍ／ ヲ加え９濃混合物を室温で放置する。析出品
をろ取し、乾燥することにより、 （Ｚ） −２−（２
−）クチルアミノチアゾール−４−イルｌ−２−Ｃ（２
−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエ
ステル１６．０ｆＩを１与ル。 Ｍ、９．２０９−１１Ｑ℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ３ ）δ： １．３Ｑ（３１？ 、 ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）＋２．１−
２．６Ｃ２Ｈ＊ ｍ） 。 ３．１−３．６（２Ｈ，ｒ＋３．４．３ＩＣ２Ｆｌ、ｑ
、Ｊ＝＝７Ｈｚ）。 ４．９Ｑ（ＩＦＩ、 ｔ ｅ Ｊ＝７Ｈｚ ） 、６．
３３ （ＩＨ２Ｒ） 、７．０−７．６（１７Ｈ＊ ｍ
）（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸エチルエステル１６．９５１をメタノー
ル１６０ｍｔと２Ｎ水酸化ナト１７ウム水溶液３０−と
の混液に加え、該混合物を３０分間加熱還流する。冷浸
、析出品をろ取し、メタノールで洗浄する。結晶を水３
０イにけＡｔ Ａｍし、該けん濁液を２Ｎ塩酸でｐ１］
３とする。析出品をろ取し。 乾燥すること番こまり、（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イ
ル〕オキシイミ／〕酢＠１１．４グを得る。 Ｍ、ｐ、 １５０−１５３℃（分解〕Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ： １．８−２．４ｆ ２Ｈ、ｍ ）＋ ２．９−３．４（
２＋（、ｍ ） 、、４．６３（Ｉ Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７
Ｈｚ）６．７６（ＩＨ，ｓ）、６．９−７．６（１５Ｈ
，＋ｎ）、７．８５（ｌＨ，ｓ） 。 ８．７０ （］ ＩＨ、ｂｒｏａｄ ｓ ）！２’＋
（Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル】オキシイ
ミノｊ酢Ｐ３０ｙ及びメタノール６０、ｒｌをＴ、−フ
ェニルアラニンメチルエステル１０．５２含有ジオキサ
ン１００＋＋＋１１ｒ加λ、該混合物を５０℃に加熱し
て前記酸を溶解させる。この溶液にジオキサン７００ｖ
ｎ１を加え、該混合物を室温で５時間かく拌する。析出
品をろ取（ろ液を“ろ液工”と称する）シ、得られた粗
製物（１４，３５’） ヲメタ／−ル２４ ｙＪ （ζ
溶解する。この溶液にジオキサン２８０４を加え、該混
合物を室温で４時間かく拌する。析出１晶をろ取（ろ液
を“ろ液■“′と称する）することにより、 （Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノグアゾール−４−イル）−
２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル〕オキシイミノ〕酢
酸〔ｌ−異性体）ｌＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩〕２２グを得る。 〔Ｇ！〕七 −１，１，０°（Ｃ＝１．メタノール］上
記で潟らｎた奢１２．２！；’をメタ／−ル１２〇−に
溶解し、１亥溶液に０．１Ｎ塩酸１７６ｍ１を加える。 混合物を水冷下（こ２時「１ｒ１かく拌する。析出晶を
ろ取し、メタノールで洗浄することにより、（Ｚ）−２
−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−〔（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノｊ酢ｅ（／−
異性体３７．５１１を得る。 本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：〔２〕−λ−〔
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル〕−２−Ｃ（
（３Ｓ）−２−ピ〔Ｉ１１トン−３−イル〕オキシイミ
ノ〕酢酸 Ｍ、ｐ、ｌ ４２−１４３℃（汁カフ）〔α−橙−３８
．８°（Ｃ＝］、ジメチルホルムアミド） （３） 上記（２）で得られ１ころ液丁及び］■を合
わせ。 この溶液を減圧下に濃縮乾固する。残置をメタノール２
５０−に溶解し、該溶液に０．ＩＮ塩酸４５０ｄを滴下
する。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析出品をろ
取し・メタ／−ルで洗浄後乾燥することにより、（７，
）−２−Ｃ２−１−１１チルアミノ手アゾールー４−イ
ル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢ｉ（’１−異性体を過剰に含む）２０ｙを得る。 このようにして得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル） Ｗ ２− ［（２−１ｆ
“ロリドシー３−イル）オキシイミノ〕酢酸２０ ￥及
びメタノール４０ ＋Ｊ ヲＤ−７エニルアラニンメチ
ルエステル７．０１含有ジオキサン７Ｑ、、Ｊに加え、
該混合物を５０℃に加熱して前記酸を溶解する。この溶
液にジオキサン４５０ｒｎ！、を加え、該混合物を室温
で４時間かく拌する。析出品をろ取し、得られる粗製物
（１３，３５’）をメタノール２０−ｍｔｌこ溶解する
。 この溶液にジオキサン２６０．ｎ／を加え、該混合物を
室温で４時間かく拌する。析出晶をろ取することにより
、 （Ｚ） −２−（２−）クチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃ，Ｃ２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ」酢ｅＣｄ−異性体）・Ｄ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩１２．０７を得る。 〔α式＋１３．Ｃｆ（Ｃ＝１．メタノール〕上記で得ら
れた塩１２．０５’をメタノール１２〇−に溶解し、該
溶液ζこ０．ＩＮ塩酸１７４ｍＺを加える。混合物を水
冷下に２時間かく拌する。析出品をろ取し、メタノール
で洗浄することにより、（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル） −２−Ｃ（２−ピロリ
トン−３−イル〕オキシイミノ」酢酸（ｄ−異性体）
７．３５’を得る。 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示： （Ｚ） −２
−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イルル）オキ
シイミノ酢酸 Ｍ、ｐ、 ］ ４３−］、 ４４４℃分解〕〔α刊
＋３７．４°（Ｃ＝１．ジメチルホルムアミド〕 ＋４４ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル〕−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエス
テル２．７２をジメチルスルホキシド１２．／に溶解し
、該溶液に無水炭酸カリウム１．０７を窒素ガス気流下
唇こ加える。混合物を室温で１０分間かく拌する。混合
物に１−メチル−３−ブロモ−２−ピロリドン１．２ｇ
を加え＋ ７１ｉ！合物を室７．■て５時間かく拌する
。反応混合物を水１００ｒｎＩに注加し、析出品をろ取
する。結晶を酢酸エチル液ルし、該溶液を水で洗浄後乾
煙する。酢酸エチル液を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残置をイソプロヒルエーテルかは再結晶し、ろ取す
ることにより、（Ｚン−２−（２−）す≠チルアミノチ
ア゛ゾールー４−イル）−２−Ｃ（１−メチル−２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステ
ル２．１７を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ二 １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、２．０−２．７（
２Ｈ＃ｍＪ、２．８８（３Ｈ，８）。 ３．０−３．６（２Ｈ，１，４，３４（２夏１．ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）。 ４．９２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５４（ＩＨ，
ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｓ）。 ７．０−７．５（１５Ｈ，ｍ） ＣＺ） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−１：（１−メチル−２−ピロリドン−３−
イル］オキシイミノ〕酢酸エチルエステル２．７７をメ
タノール２７ ｍｔにけん濁し、該けん濁液に２Ｎ水酸
化す） ＩＪウム水溶液４．９ｍ／ヲ加える。混合物を
２０分間加熱還流する。冷後、混合物を減圧下に濃縮し
てメタノールを留去する。残置に２Ｎ塩酸を加えてＰＨ
２とし・酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残置をエーテルで結晶化し、ろ取す
ること１こより、 （Ｚ） −２−（２−）クチルアミ
ノチアゾール−４−イルＪ−２−Ｃ（１−メチル−２−
ピロリドン−３−イルＪオキシイミノ〕酢酸２．１！Ｉ
Ｍ’を得る。 Ｍ、ｐ、 １４２−１４５℃（分解）Ｎ Ｍ Ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄｓ ） δ ：２．０−２．５（２
Ｈ１ｍ）、２．７７（３Ｈ，８）、３．１−３．４（２
Ｈ−ｍ） 。 ４．７８（ｌＨ，ｔ、Ｊ＝−８Ｈｚ）、６．８７（ＩＬ
８）、６．９−７．５（１６Ｆ１．ｍ）（５１（Ｚ）
−２−（２−１−リチルアミノナアゾールー４−イル）
−２−ヒドロキシイミ／酢酸１．３７をジメチルホルム
アミド１０ｎｔに溶解し、該溶液に水床化ナトリウム（
６０％油状分散物）０．２４７を加える。混合物を室温
で１５分間かく拌する。混合物に３−ブロモ−２−ピペ
リドン０．６５７を加え、該混合物を室温で１．５時間
かく拌する。反応混合物を水１こ注加し、該混合物を酢
酸エチルとテトラヒドロ７ラン（１：１）との混液で６
ｔ：浄する。水層を１０％塩酸でｐ）Ｉ ３とし、酢酸
エチルとテトラヒト１コフラン（１：１）との混液で抽
出する。抽出液を乾燥後減圧ドに濃縮乾固する。残置を
エーテルで粉末とし、ろ取する。粉末（１，３）〕をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒、メタノール：クロ
ロホルム−Ｊ：４）で精製す−ることをこより、（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イルンー
２−Ｃ（２−ピペリドン−３−イルンオキシイミノ」酢
酸０．８５５’を得る。 Ｍ、ｐ、 １４５−１５０℃（分解〕自発手続補正書 昭和３−ど’４１０月／７日 特許庁長官殿 ■、小事件表示 ＩＭＪ、和σ年特許願第 ／θＢ ’７４− 号２、
発明の名称 ３、補ＩＩ：をする者 事件との関係 特許出願人 人ＩＩＪ（Ｊ大１９）市１Ｊｊｊ×道修１１１Ｊ ３
丁Ｆｊ２１番地（〒５４１）（２９５） ＩＩＩ辺製薬
株式会社 代表者松原一部 ４、代理 人 大阪府大阪市淀川区加島３’ｌ１６番８９号（〒５３２
） ’５、補正により増加する発明の数 補 正 の 内 容 １、明細書節１９頁９行目の 「又は」 を 「、トリチル基又は」 に訂正する。 ３、明細書第２４頁下から６行目の 「アラレス」 を 「アウレウス」 に１正する。 ４、明細書第３５頁第２表中の ［５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓ Ｊを「５ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ Ｊ に訂正する。 ５、明細＠第３７頁１２〜１３行目の 「ジメチルアミノアセタミド」 を 「ジメチルアセタミド」 に訂正する。 ６、明細書第４０頁下から８行目、同第４７頁下から２
行目及び同第５０頁７行目の 「７β−」を ｒ （６Ｒ、７Ｒ） −７−Ｊ に訂正する。 ７、明細Ｇ第６７頁６行目の 「（２−アミノ」 を ｒ（２−１−リチルアミ／」 に訂正する。
性を有し、抗菌剤として有用な医薬染症治療剤として２
人間を含む哺乳動物の化学愈療法剤として、或いは動物
四科ので滲浦袷剤として用いることができる。 上記本発明の化合物（Ｉ） ｆこおいては、オキシイミ
ノ基の異性謁ｌｉ’ｊがＺ（丁αわち・シン）配置であ
る１′ヒ音物が好ましい。また不発明の化合物（１〕（
こ３いてはＺ（すな４−１も、シン）異性体が最良の生
物学的性質をイイするが、該異性体〔Ｚ配は〕はＥ（ｆ
なわち、アンチ）異性体を少檀淀むもＱ）であってもよ
い。 より具体的には１本発明の１じ合物ＴＩ）としては、一
般、ｔ（−ｒ−ｚこおいて１例えばＲ１か水素原子又は
メチル基、エチル基、プロピル４Ｎの如き低級アルキル
基であり；Ｒ２はＲ３がカルボキシ基である場昌・には
アセトキシ基又は（１−メチル−ＩＨ−テトで示される
基であり、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又はカル
バモイル基であり；ｎが整数２又は３である化合物が吊
げら才りる。こ３ｔらのうち好ましい化合物としては、
一般式（Ｉｌに８いて。 Ｒ１か水ＩＡ 原子又はメチル八であり、 Ｒ２はＰが
カルボキシ基である場合にはアセトキシ基又は（１−メ
チルー］ Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ基で、６
るか、或いはＲ３が式−ＣＯ（）−で示される基である
場合には式’ｈｑ’ＪＪ で示される基であり、Ｙは
水Ｘ 原−’Ｆ 、ヒドロキシメチル基又はカルバモイ
ル基で６す；ｎが者数２又：ま３である化合物が挙げら
れる。他の好ましい化合物としては、一般式（■）にお
いて Ｒ１か水素）息ト又はメチル枯でｊ５す、 Ｒ２
はＲ３がカルボキシ基である１す合には（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基であるか、或い
はＲ３が式−〇〇〇−で示される基である場合には式”
Ｑ−で示される爪であり、Ｙは水素源チ、３−ヒドロキ
シメチル基、４−ヒドロキシメチル基又は４−カルバモ
イル基であり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げら
れる。さらに他の好ましい化合物としては、一般式（Ｉ
）において Ｒ１が水素原子であり Ｒ２が式×ｙＹで
示される基であり Ｒ３が式−〇〇〇−で示される基で
あり、Ｙが水素原子、３−ヒドロキシメチル基、４−ヒ
ドロキシメチル基又４故ルバモイル基であり−ｎが整数
２である化合物が挙げられる。またより好ましい化合物
としては、一般式ＣＩ）において。 Ｒ１が水素原梨であり Ｒ２が式 １ｆＪＪ ’で示さ
れる基・Ｒ３が式−ＣＯＯ−で示される基、Ｙが水素原
子。 ｎが整数２である化合物、即ち７β−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロ
リドン−３−イル〕オキシイミノＪアセタミド）−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート又はその薬理的に許容しうる塩が挙げられる
。マタとりわけ好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）
において Ｒ１が水素原子、ｆが式Ａ３Ｙ で示され旧
、る基、Ｒ３が式−〇〇〇−で示される基、Ｙが水素原
子、ｎが整数２である化合物の左旋性異性体、即ち７β
−（（ｚ） −２−（２−アミ／チアゾール−４−イル
）−２−（（（３Ｓ ）−２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノｊアセタミド） −３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート又はそ
の薬理的に許容しつる塩が挙げられる。 本発明蚤こよれば、セファロスポリン化合物（Ｉ）は一
般式 （但し Ｈ４は保護基を表わし Ｒ１及びｎは前記と同
一意味を有する。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し Ｒ５はＲ２がアセトキシ基又は（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル］チオ基である場合には
カルボキシ基又は保護され１こカルボキシ基 Ｒ２が成
鳥３ で示される基である場蓄昏式−ＣＯＯ−で示され
る基を表わし Ｒ２及びＹは前記と同一意味を有する。 ） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させて一
般式 （但し、Ｒ’ ＋ Ｒ” ｅ Ｒ’ ＊ Ｒｓ及びｎは
前記と同一意味を有する。） で示される化合物とし９次いで該化合物（ＩＶ）から゛
保護基を除去することにより製することができる。 また、化合物（Ｉ）のうち一般式 ％式％ （但し Ｒ６は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾールづ−
イル）チオ基又は式−＋Ｎ〔）−ゞで示される基を表わ
し、 ｌｌ”、 Ｒ３，Ｙ及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示されるセファロスポリン化合物は、一般式（但し
Ｈ７は水素原子又は保護基を表わし・Ｒ１及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し、Ｙは
前記と同一意味を有する。）で示されるピリジン化合物
もしくは（１−メチル−５−メルカプト）テトラゾール
又はそれらの塩とを反応させ Ｒ７が保護基である場合
にはさらに該保護基を除去することによっても製するこ
とができる。 上記製法において一保護基Ｒ４又はＲ７としては。 ペプチド合成化学の分野でアミノ基の保護基として１ｊ
常用いられる種々の保、ｉｉｉ！八）ｉ：使用すること
ができる。このような保護基としては、 Ｎｌえばホル
ミル糸、アセチル基、ピバロイル基の如き低級アル刀／
イル基：クロロアセナル基、トリフルオロアセチル基の
如きモ／−，ジー又はトリハロゲノ−低級アルカノイル
基；メトキシカルボニル基。 エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニ
ル基の如き低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキ
シカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジルル基、 ３．４
−ジメトキシベンジル基の如き置換もシフは非置ｆフェ
ニル低級アルＴル基：ベンズヒドリル基、トリチル基の
如きジー又はトリフェニル低級アルキル基などが挙げら
れる。−万、化合物（旺〕又は（ＩＶ） ｌこおいてＲ
５が保護さ２’Ｌ ７こカルボキシ基である場合、カル
ボキシ基の保護基としては加水分解、酸処理・還元の如
き通常の処理により＋ ｔｅｒｔ、−ｆチル基の如き低
級アルキル基；ベンジルＭ、Ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基の如き置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基；ベンズヒドリル甚；トリメチルシリ
ル基の如きトリ低級アルキルシリルへなどが挙げられる
。ま１こ Ｒ５がカルボキシ基である場合には。 化合物（［〕は当当該会合反応こ先だってその塩に変換
するのか好ましい。化合物（［ＩＩ）、化合物（Ｖ）及
び（］−］メチルー５−メルカプトテトラゾールの塩と
しては１例えばナトリウム塩、カリウム塩の如き無機塩
、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩の如き倚機
アミン塩が好適に挙げらｎる。 また、化合物（Ｉ［）には一般式 （但し、※は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
し、Ｒ及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される
基が不斉炭素原′ｆ−を有するため２藺の光学異匹体が
存在するが、化ａ物（ｎ）は光学異性体及びラセミ体の
いずれも本発明の目的に使用することかできる。さらに
９本願明細書及び特許請求の範囲において、化合物（Ｉ
） 、 （Ｉ−ａ） 、 （旧、（■）又は（Ｖ）のう
ちＲ１が水素原子でありｎが２である化合物の左旋性異
性体とは前記化合物の不斉炭素原子の絶対配置がＳ−配
置ｄであることを意味し、ま１こ右旋性異性体とは前記
化合物の不斉炭素原Ｆの絶対配置がＲ−配Ｉばであるこ
とを、橡味する。 化合物（Ｔ［）もしくはその反応性誘導体と化合物（Ｉ
ＩＩ）もしくはその塩との縮合反応は常法により４易（
こ実施することができる。例えば、遊離の化合物（Ｉｔ
）と１６合物（ＩＩＩ ）との縮合反応は適当な温媒中
脱水剤の存在下に実施することができる。脱水剤として
は１例えばジシクロへキシル力ルボジイミ１−’、Ｎ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ／プロピル）カルボ
ジイミド、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル
、シュウ酸クロリド、トリフェニルホスフィンなどが好
適に挙げらｎる。また、ジメチルホルムアミドどオキシ
塩化リン、ジメチルホルムアミドどシュウ酸クロリド、
ジメチルホルムアミドとホスゲン、或いはジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル力）らａｌｌ！ＩＭさ２′！、
るヴイルスマイヤ試薬を本脱水剤として使用することも
できる。 溶媒としては１例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、°ｒアセトニトリルクロロホルム、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、ＮＮ−ジメチルアセタミド、酢！
浚エチル・ピリジン・水などを好適に使用することがで
きる。本反工６は一５０℃〜５０℃、好ましくは−３０
’Ｃ〜２０℃で実施するのが適当である。 また、化合物（ｎ）の反応性誘導体と化合物（Ｉ［）も
しくはその塩との縮合反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在
又は非存在下に実施することができる。 化合物（ｎ）の反応性誘導体としては１例えば化合物（
ｎ）の酸ハライド（例えば、酸クロリド、＠プロミド）
、混酸無水物（例えば、化合物（ＩＦ）と炭酸アルキル
エステルとの混酸無水物）・活性エステル（例えば、Ｐ
−ニトロフェニルエステル、２゜４−ジニトロフェニル
エステル、サクシソイミドエステル。７タルイミドエス
テル、ベンゾトリアソールエステル、２−ピロリドン−
１−イルエステル）、酸アジド、酸アミド（例えば、イ
ミダゾールアミド、４−Ｎ換〒イミグゾールアミド、ト
リアゾールアミド）などが好適に挙げられる。溶媒とし
ては、（列えばジオキ廿ン、テトラヒドロ７ラン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドｉ′１．酸
エチル、ピリジン、アセトン、水などを好適に使用する
ことができる。また脱酸剤としては、水酸化アルカ１７
．７属（例えば、水酸化ナトリウム、水醪化カリウム〕
、炭酸アルカリ金酸水素カリウム）、トリアルキルアミ
ン（例えば、トリメチルアミン、トリメチルアミン）、
ＮＮ−ジアルキルアニリン（例えは、ＮＮ−ジメチルア
ニリン、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン）、ピリジン、Ｎ
−アルキル−ホルモリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリ
ン）などが好適に挙げられる。本反応は一５０℃〜５０
℃、好ましくは一３０℃〜２０℃で実施′？！−るのが
適当である。 かくして得られる化合物（ＩＶ）から保護基を脱離する
には、ＩＡ］オ１オ加水分解、加溶媒かｆ４４・酸処理
、Ａ元の如き常法により容易に実施することができる。 例えは、保ＷｕＲ４がホルミル基、アセチル基、 ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニル基又はベンズヒドリル基で
３’＞す、カルボキシ方（の保、四基かｔｅｒｔ・、−
ブチル基又はベンズヒドリルｒ１（である場合、これら
保護基は化合物（ＩＶ）を酸で処理することにより除去
することができる。酸としては９例えばギ酸。 トリ７ルオロ酢酸、ベンゼンスル：ｊ−ン酸、Ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素などが早げら第１５．
とくにトリフルオロ酢酸を好適に使用することができる
。本反応は適当な溶媒又は無溶媒中で実施することがで
き、溶媒としては例えば、水。 メタノール、エタノール、酢酸、ジオキサンなどを使用
することができる。本反応は一り０℃〜７Ｏ℃、好まし
くは０℃〜３０℃で実施するのが適当である。なお１本
反応において、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合
には、アニソールの存在下に実施するのが好ましい。ま
た、保護基Ｒ４がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、Ｐ−
メトキシベンジル基又は３，４−ジメトキシベンジル基
であり、カルボキシ基の保護基がベンジル基、Ｐ−メト
キシベンジル基又はｐ−ニトロベンジル基である場合、
これら保護基の除去は化合物（ＩＶ）を水素ガス気流中
触媒の存在下に接触還元することにより実施することが
できる。触媒としては１例えばパラジウム−炭酸バリウ
ム、パラジウム・炭素、パラジウム黒などが好適に挙げ
られる。本接触還元反応は適当な溶媒中常圧乃至加圧ド
０℃〜１００℃、とくに１０℃〜４０℃で実施するのが
好ましい。溶媒としては１例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、水などを好適に用いることが
できる。保護基Ｒ４がトリフルオロアセチル基、ピバロ
イル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基であり、カルボキシ基の保護基がメチル基又はエチル
基である場合・これら保護基は化合物（ＴＶ）を加水分
解することにより除去することができる。化合物（ＩＶ
）の加水分解は常法により実施することができ１例えば
適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水）中
アルカリ試、薬（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム）又は酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）で処理す
ることにより実施することができる。本加水分解は０℃
〜７０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で実施するのが適
当である。さら番こ、保護基Ｒ４がクロロアセチル基で
ある場合、該保護基は適当な溶媒中化合物（ＩＶ）を千
オ尿素で処理することにより除去することができる。溶
媒としては９例えばメタノール、エタノール、水などを
好適に使用することができる。本反応は２０℃〜８０℃
。 好ましくは２０℃〜５０℃で実施するのが適当で（但し
、Ｙは前記と同一意味を有する、）で示されるピリジン
化合物又は（ｌ−メチル−５−メルカプト）テトラゾー
ル或いはそれらの塩との反応は適当な溶媒中容易に実施
することができる。溶媒としては９例えば水、アセトニ
トリル、ジメチルタ ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−１ジメチルアセ≠テミド、或い
はこれら溶媒の混合溶媒などを好適に用いることができ
る。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０
℃で実施するのが適当である。また１本反応はヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム、炭酸水素すトリウム又はリ
ン酸緩衝醪欣の存在下に実施するのが好ましい。 かくして得られる化合物において Ｒ７が保護基である
化合物の保護への除去は上記化合物（ＩＶ）から保護基
を除去する方法と同様にして実施することができる。 なお・本発明の原料化合１１”７ （ＩＩ）は新規化合
物であり１例えば一般式 （但し、Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と一般式 （但し、又はハロゲン原子を表わし Ｒ１及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示さ２する化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメチル
スルホキシド〕中アルカリ試薬（例えば、炭酸カリウム
）の存在−ド１０℃〜５０℃で反応させて一般式 （但し Ｒ１、Ｒ４及びｎは前記と同一意味を有下る。 ）で示さ２］２る化合物とし１次いで該化合物（■Ｊを
加水分解することにより製することができる。マタ、化
合物（ｎ）は化合物（■）を加水分解して一般式で示さ
れる化合物とし９次いで該化合物（■）と一般式 （但し Ｒ１・ｎ及びＸは前記と同一意味を有する一ト
リウム）の存在下１０℃−４０℃で反応させることによ
っても製することができる。なお、前記した如く、化合
物（ＴＩ）は一般式 〔但し、×は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
し Ｒ１及びｎは１１記と同一意味をイイ１−る。〕で
示される基が不斉炭素原子を有するため、２個の光学異
性体を含むものである。こ２′！、ら光学異性体は当該
化合物を光学分割することにより、各光学異性体に分離
することができる。例えは、化合物（ＩＩ）においてＲ
１が水系原子、ｎが整数２．Ｒ４かトリチル基である化
合物は、該化名・物（［Ｊのラセミ体をＬ−又はＤ−フ
ェニルアラニンメチルエステルと適当な溶媒（例えば、
メタノールとジオキサンとの混液）中で反応させて当該
化合物のジアステレオマーを形成さす３次いで該ジアス
テレオマー 性塩を溶液中から各々採取Ｃることにより９各成分に分
離することができる。本分別再結晶は１０℃〜４０℃で
実施するのが好ましい。 本発明のセフアロスポリン化合物（Ｉ）もしくはその薬
理的に許容しうる塩は、ストレプトコッカス（５ｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ） ｌ′ａ４（例んば、ストレプ
トコッカス・フエカーリス（Ｓ、 ｆａｅｏａｌｉｓ
） ｅストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ、ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａ！ ））、スタフイロコツカｙ、 （５ｔ
ａｐｈｙｉＯｃｏｃｃｕｓ月Ｋ（例えハ、スタフィロコ
ッカス・アラレス（Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロ
コッカス・エビデルミゾイス（Ｓ。 ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｅｑ ） ）及びシュードモナス（
Ｐｓｅｕｄｏｍ。 ｎａｓ）＠（例えば、ショートモナス・アエルギノ→ザ
（Ｐ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ） 、シュードモナス
ｅビュチ９” （Ｐ、ｐｕｔｉｄａ ） 、シュードモ
ナス・スタッツ工りＣＰ、 ａｔｕｔｚｅｒｉ ） ）
など（こ属する広範囲の種々の７ｄ閑に対し優れた抗菌
活性を示し、特にグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方
に対し優γした抗菌活性を示すという特徴がある。例え
ば・ストレプトコッカス−７エカーリス（５ｔｒｅｐｔ
ｏａｏｏｃｃｕ日・ｆａｅｃａｌｉｓ ） ＣＮ ４７
８に対する最小発錆阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，）Ｃ寒天平
板希釈法、３７℃で２０時間培養〕を測定したところ１
本発明の７β−（（２）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イルンオ
千ジイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ−異性
体）及び７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−４（１−メチル−２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ」ｒセタミド）−３−Ｃ（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコチオメチル
」−３−セフェム−４−カルボン酸は前記細菌に対しそ
れぞれ１２．５及び２５ｐＶｍｌのＭ、１．Ｃ，を示す
。まｋ・化合物（Ｉ）Ｔｈしくはその塩は・バシラス（
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ）属（例えばンラ 、ハ牢埠ス・サブチリｘ （Ｂ、ｓｕｂｔｉｌｉｇ）
） 、エシェリキア（Ｂｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｊ属
（例えば、エシェリキア・コリ（Ｅ、 ｃｏｌｉ ））
、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉ ）属（例え
ば、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ ） ） 、 １ ンテロバクター（Ｅｎｔ９ｒ
ｏｂａｃｔｅｒ） 属（例えば、：ｆ−ンｆロハク９−
・アエロゲネス（Ｂ、 ａｅｒｏＢｅｎｅｓ ） 、エ
ンテロ！くフタ−・クロアカニ（Ｅ、ｃｌｏａｃａｅ
） ｌ ＠セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ ） Ｗ、
（例えば、セレイシア・マルセツセンス（Ｓ、 ｍａｒ
ｃｅｓｃｅｎｓ ） ）などに属する細菌に対しても優
れた抗菌活性を示す。 サラに０本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）もしく
はその塩は、シトロバクタ−（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ
）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕａ ）属−シゲラ（
Ｓｈｉｇｅｌｌａ〕属 ／’（モフイルｘ （Ｈａｅｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ Ｊ属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。さらにマタ、セファロスポリン化合物（Ｉ）もしく
はその塩は生体組織での吸収性が良く、また治療効果が
長期間持続するため、スタフィロコッカス・アウレウス
やシュードモナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の
感染症に対しても優れた防禦効果を示すという特徴があ
る。また、化合物ＣＩ）もしくはその塩は種々の、θ−
ラクタマーゼ産生細菌に対し安定性が良く、とく（こプ
ロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒ
ｉｅ）により産生されるβ−ラクタマーゼに対し安定性
が良い。さらに、化合物（Ｉ）もしくはその塩ｌま低毒
性であり、高い安全性を示す。例えば、７β−（（Ｚ）
−２−（２−アミツナアゾール−４−イル）−２−Ｃ
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪアセタミ
ド）−３−（１−ピリジニオメチルツー３−セフェム−
４−カルボキシレート（Ｉ！−異性体］をＳＤ系雄性ラ
ットに投与量１０００ ”９７ＫＶで１４日間連続的に
皮Ｆ投与してもラットの死亡例１よ認められなかった。 本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）は医薬として使
用する場合、遊離化合物としても、またその薬理的に許
容しうる塩としても使用することができる。薬理的に許
容しうる塩としては１例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、アルミニウム塩の如き非毒性金１萬塩
ニトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の
如き非毒性アミンとの塩；塩酸、臭化水素酸の如き無機
酸どの塩；シュウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩などが
！トげられる。これら塩は１例えば化合物（Ｉ）を水性
溶媒中室温付近で等用のアルカリ試薬又は酸で処理する
ことζこより容り１に取１１１することができる。セフ
ァロスポリン化合物（Ｉ）もしくはその塩は経口的にも
非経口的（例えば、静脈内・筋肉内、皮−ド）にも投与
することができる。 本発明の化合・勿（Ｉｌもしくけその塩の１日当りの投
与量は、患各の年令１体重、状態および疾患の種類によ
っても異なるが８通常、１日当りの投与量は体ｖｘ ］
１９ｇり約０． ＯＯ２〜約０．：２’、好ましくは
０．０１〜０．０４！ｉ’が適当である。 本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩を医薬として使用
するｊＩ％合前記化合物（Ｉ）を経口もしくは非経口投
Ｌ）に適した医薬代形１刊と結合又は混合したｌ！！！
薬製剤として使用することができる。このような賦形剤
としては９例えばゼラチン、ラクトース、グルコース、
塩化ナトリウム、デン扮、ステ”ｒリン酸マグネシウム
、タルク、植物油、その他通常の賦形剤などを好適に使
用することができる。 医薬製剤は錠剤、被覆剤、丸剤、カプセルの如き固型剤
であってもよく、溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であ
ってもよい。これら医薬製剤は殺菌され及び／又は安定
剤、ｌ＠潤剤、乳化剤の如き補助剤を含むものであって
もよい。 尚・水明細書において、低級アルキル基とは炭素数１〜
４のアルキル基を意味する。 以下、実施例を示して不発明をさらに具体的に説明する
が、不発明はこれら実施例に限定されるものではｆ；い
。 実施例 〔抗菊活性、］對杏堕〕 下記検体化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，。 μ左Ｊ）をミューシー９ヒントン寒天（Ｍｕθ１ｌｅｒ
−Ｈｌｎｔｎｎ ａｇａｒ ） （Ｍ ＨＡ ； ＝
−：／ Ｚイ社製）培地を使用して寒天平板希釈法（
日本化学療法学会標準法〕により測定して求めた。その
結果は下記第１又は２表に示す通りである。 １．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（２−ピロ ５゜リドン−３−イル
〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ！
−異性体） ２．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕アセタ ６゜ミド）−３−（１−ピリジニオ
メチルノー３−セフェム−４−カルボキンレート３．７
β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（：（２−ピＯＩＪトン−３−イル）オキシイ
ミ／〕アセタミド）セファロスポランｅｔＩ！−異性体
７゜）・ナトリウム塩 ４．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃｔ２−ピロリドン−３−イル】オキ
シイミノＪアセタミド）セファロスポラン酸・ナトリウ
ム塩 ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ」アセタミド）−３−１：（］−］メチルーＩＨ−テ
トラゾールー５イル）チオメチルＪ−３−セフェムー４
−カルボン酸・ナトリウム塩 ７１ｊ−（（７，）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキン
イミ／Ｊアセタミド）−３−（４−カルバモイル−１−
ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−ピロリドン−３−イル〕オキシイミ
／」アセタミド）−３−（４−ヒドロキシメチル−１−
ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ８．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノＪアセタミド）−３−（３−ヒドロキシメチル
−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ９．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃ（１−メチル−２−ピロリドン−３
−イル〕オキシイミ／ノアセタミド）−３−（（］−］
メチルーＩＨ−テトラゾールー５イルコチオメチル」−
３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩 １０．７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ｃｔ２−ピペリドン−３−イＩし】
オキシイミ／」アセタミド）−３−［（１−メチル−１
Ｈ−テ ／トラゾールー５−イル）チオメチル」−３−
セフェム−４−カルボン酸・ナトリ／ 第２表 実施例 （マウス（こむける細菌感染症防禦効果）雄性マウス（
１群：１０匹１体改：２０±１１）ｌこ非治療対照マウ
スを２４時間以内に死亡させるに十分な各種細菌を腹腔
内に接種した。これら細菌は６％ムチン加生理食塩液に
けん濁して接種した。菌接種１時間後に検体化合物を筋
肉内投ｒ手し、菌接種７日後の生存率より、検体化合物
の５０％有効量（ＥＤ５ｏ１ｍＶＫ９ ） ”；ｃプロ
ビット（Ｅ’ｒｏｂｉｔ。 〕法によって求／ｙ）７こ。結果はド記第３表１こ示す
通りである。尚、検体化合物は実験例１と同じであり・
また男３表中（こは実験９塁同様（こして測定した検体
化萱物のｉＪｌ、１． Ｃ，（μｌ／−）も併記し１こ
。 第 ３ 表 （注）：※：カツコ内の数値は検体化合物の最小発汀阻
止濃度（ｌｔｌ、 Ｉ、 Ｃ，μＶｍ１．）を表わず。 実施例 １ （１） オキシ塩化リン１８．２Ｎをジメチルホルム
アミド９．２ｍｔに水冷・かく押下に滴下し・該混合物
を２５℃〜３５℃で３０分間力）く拌する。該混合物を
Ｏ″Ｃ＋こ冷却後、クロロホルム１００−を加え・更に
一３５℃に冷却する。この混合物に（Ｚ）−２−（２−
１−リ＃チルアミ／チｒ′グールー４−イル）−２−Ｃ
（２−ピロリドノー３−イル〕オキンイミノＪ ｎｖ：
（１−ｂ’６性木〕２０グ及びトリエトルアミン５．６
−のＮ、Ｎ−ジメナルアミノアセタ。 ミド１６０−浴数を一３５℃〜−２５℃で滴下しＬｕ１
ｌシラ：／４Ｂ Ｓ’ ｌピリジ／Ｊ ５．６ ＋Ｊ’
＆びＮ、Ｎ−ジメチルｒセタミド１ （Ｊ ０１ｎｔの
ｌ昆台拐をＩＱ’Ｃ〜２０℃で２時ｌＩ、ｉ］かく拌す
ることにより調製どれる〕を−３５′Ｃ〜−２０℃でか
く拌Ｆに滴卜する。 混合物を同温で２０号間か（件した後、譲混台物を氷椿
２１中に注入し激しくハ）く拌ζる。析出沈殿をろ取し
、ηく、酢酸エチル、エーテルで順次洗浄；り減圧乾燥
することにより、７．＆−（（Ｚ）−２−（２−トリ≠
チルアミ７ｆ−ｒゾール−４−イル）−２−ＣＣ２−ピ
ロリドン−３−イル〕オキシイミノ」アセタミド）セフ
ァロスポラン酸Ｃ１−１４１１体１２６．５ ｆＪを無
色粉末として舟る。 Ｎ Ｍ Ｒ（１）！ＪＳＯ−ｄｒ、 ＋ δ
：２．０６（３Ｈ＝ｓ） 、２．１−２．５（２１１，
ｍｌ 、３．１−３．４（２Ｈ，ｍ）。 ３．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ７） 、 ３．７５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ） 。 ４．６−５．０２（３Ｈ，＋ｎ）、５．】７（］１１．
ｄ、Ｊ＝５１（ｚＪ 。 ５．６−５．９（ＩＨ，ｍｌ 、 ６．８１ＦＩＨ，ｌ
、７−］−７Ｍ］５）１．ｍ）７．９７（ＩＨ１Ｅ＋
３．８．８８（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓＪ 。 ９．６４ ＣＩ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ ）（２）
ヨウ比ナトリウム６７．５ ／及びピリジンｌＯ，ｆ
Ｊ ９ ｆ 水Ｉ ８ ｍｌ仁ジメチルホルムアミとの
混液（こ加え，該混合物を８ ０ ”Ｃに加熱する。 ｌ足台９力２こ ７ β−（ （Ｚ） − ２
− （ ２ − １− リ 千ルア ミ
フチアゾール−４ーイル） −２−（ （ ２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ」アセタミド）セファロ
スポランａ（７！−喝性体）１１．５Ｎを加え。 該混合物を８０℃で３５汁１１３かく拌する。冷後。 ７に 反応混合物に氷権９０−を加え，該混♂物を酢酸エチル
で洗，争する。１合物を減ＩＥ下にｄ５縮して酢酸エチ
ルを留去した？＆１０呪塩峻で液性をｐｔｌ ２とする
。析出晶をろ取し・水で洗予後乾操することにより′．
７β−（ （Ｚ） − ２ − （ ２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−
３−イル］オキシイミ／Ｊアセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル〕−３−セフェム−↓ーカルボキシレー
ト（ｌ−異性体）１１．９Ｓ’を淡黄色粉末として得る
。 ＋３） ７．１／− （ （Ｚ）−２− （ ２−
１−クチルアミノチアゾール−４ーイル）−２−Ｃ：（
２−ピロリドン−３′−イル）＃ーシイミ／Ｊアセタミ
ド）−３−（ｌ−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート（ｌ−異性木）５、５Ｖを８０１
１ギ酸水溶Ｗｔ９０艷に溶解し，該溶液を）（温で１時
間かく拌する。反応液を・城玉下にａ縮畿残貞に水２０
０、ｎ／を加える。不溶物をろ去し，ろ７（（を酢酸エ
チルでｌ＋：、浄後ρ．々圧Ｆに７５細して酢酸エチル
を留去する。残丘（欠・客層）を非イオン性成，？１樹
脂（商品名：々゛イヤイオンｌＰ − ２０ 、三菱化
）戊旺製〕２００−を充填したカラムに・１１ＩＩＩす
る。カラムを水で洗浄後２０呪メタノーノｖ：ｋ ｒ８
ｄりで＋８出する。浴出液を減千下：こ製経・１乾固す
る。残稈をアセトンで粉末とし，ろ取することにより．
７ｓ− （（Ｚ）−２−（２−アミノ千アゾールー４
ーイル〕−２−〔（２−ピロリドン−３−イル〕オキシ
イミノ」アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチルツ
ー３−セフヱム−４−カルボキシレートＣｌ−異性体）
１． ６ ９をｊ炎黄色粉末として得る。 本左旋性異性体の絶対配４＋こ括く表示ニア１ｊ−＜
（Ｚ） − ２ − （ ２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−Ｃ（（３Ｓ Ｊ−２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノＪアセタミド−３−（１−ピリジニオ
メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（０２０１ δ ： ２、２−２．７（２８．ｍ） 、３．１−３．８（４
Ｈ．ｍ） 。 ５、０５（ＩＨ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ） 、５２８（１Ｂ
，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 。 ５、３６（ ］ ＩＨ− ｄ 、Ｊ＝］ ４Ｔ（ｚ ）
ｅ５．６３ （ ］）Ｉ− ｄｊ＝］４Ｈｚ ） ｅ
５、８７（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９８（ＩＨ−
１。 ８、１０（２Ｆ！．ｔ．Ｊ＝７．５１１２）、８．５７
（Ｉｌｌ，ｔ．Ｊ＝７．５８Ｚ）。 ８−９８（１）！．ｄ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）〔α〕〒−３
８．０°（Ｃ＝１．水） 実施例 ２ オキザリルクロリド１．８１ｙをジメチルホルムアミド
１，１５ー含有クロロホルム４ ５ ｍｇ溶ノ涜に一５
℃〜０℃で加え，該混合物を同温で１５分間かく拌する
。混合物に（Ｚ） − ２ − （ ２−トリナルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［：（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ」酢履（／−異性体） ４．
９ ０ ！Ｆ及びトリエチルアミン０． ９ ７ ５
ｉ’のり ゛ロロホルム４５−溶府を一３０℃で
加え・同ｌ晶で５汁間かく拌する。この混合物に７β−
アミ／−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキンレートのクロロポルム耐α（この溶成
は１旬記セフ工ム化合物・２塩酸項：）、８ノをクロロ
ホルム４５ｒｎｌにけん濁し．該けん副成にＮ．０−ビ
ス（トリメ千ルシリル）アセタミド１２．７ｒｎｌを加
えて削記塩を溶解させることにより調製する）を−３０
℃〜−１０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌
後、腑圧下に濃縮乾固する。残稈に８０鴫ギ酸水溶腹１
００ ＋Ｊを加え９濃混合物を室温で１時間かく拌する
。混合物１に水１１０ｒｎＩ。 を加え、不溶物をろ夫する。ろ欣を酢酸エチルで洗浄後
減千下に六ｒ・６乾固する。残稈を水に溶解し、該溶液
を非イオン性吸着（＞ＩＣ旨（商品名：ダイヤイオンミ
ル−２０，三少化成社ｌＷ ）を充１真したカラる。残
ｌ呈をアセトンで粉末とし、ろ取することにより、７β
−（（Ｚ）−２−（２−アミｌチアゾール−４−イル）
−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪ
アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（Ｉ！−異性体）２．２
２Ｆを得る。 水晶の物ＩＪ化学的性質は実施例１の（３）で得た標品
と一致した。 実施例 ３ ＋１） （ＺＪ−２−（２−トリチルアミ７チアゾー
ルー４−イル＞−ｚ−Ｃ（ｚ−ピロ１１トン−３−イル
）オキシイミノＪ酢酸３．２！Ｖ／ｉ：テトラヒドロフ
ラン６０ ｍｌ ｌこけん濁し、に亥けんＴＡ８１（Ｎ
Ｉｔこ′ｌ−アミノセフγロスポラン酸ｔｅｒＩＪ・
−ブチルエステル２゜０５！ｉ’、ｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．２７２及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．９３Ｖを加え室温で３時間力）く拌する。 不溶物をろ去し、ろ液を減圧ドｌこｄａ縮する。残稈を
酢酸エチルに溶解し、該溶ｆ１りを１％塩酸、５幅炭酸
水素ナトリウム水及び水で順次洗浄する。酢酸エチル故
を乾燥後減圧ドに濃縮乾固する。残稈をソリ力ゲルクロ
マトグラフイ−（溶媒、クロロポルム：メタ／−ル＝
９８．５ ： １．５１で積装することにより・７β−
（（Ｚン−２−（２−トリｆルアミ／チアゾールー４−
イル）−１−［（２−ピロリドン−３−イル〕オキシイ
ミ／」アセタミド）セファロスポラン酸ｔｅｒｔ、 −
ブチルエステル４．３ノを淡黄色粉末として得る。 Ｍ、ｐ、 １３５−１４５°Ｃ（分解〕Ｎ Ｍ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） ６ ：１５２（９Ｈ，１，２
，０２（３１（，８）、２．２−２．７（２Ｈ，ｍ）。 ３．０−３．５（４１１２ｍ ）、４．５−５．３（４
１１，ｍ ） 、 ５．６−５．Ｑ （ｌ Ｈ，ｍ ）
。 ６．７Ｆ）（ＩＨ，ｓ）、６．９−７．５（１７Ｈ，Ｉ
ｎ）、８．４−８．７（ＩＨ、ｂｒｏａｄ）（２）７β
−＜ ＜７−）−２−（２−１−リチルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−Ｃ１，２−ピロリドン−３−イル
〕オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン％Ｊｔ
ｅｒｔ、−ブチルエステルｔ、ＯＺをトリフルオロ酢酸
２０−及びアニソール１−の混液に加え、該混合物ｆ；
：室ａ１ｔで２０分間力叛く拌する。混合物を減圧下に
濃縮してトリフルオロ酢酸を留去する。残稈にエーテル
を加え、析出粉末をろ取する。粉末を水１０ｒｎｌにけ
ん間し、該けん濁液に炭酸水素す） ＩＪウムを前記粉
末が溶解す゛る迄加える。得られる溶液を酢酸エチルで
洗浄後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アンパーライ）
ＸＡＤ −２，０−１ｋ・アンド・ハス社製〕を充填
しにカラムに４通ずる。溶出股を減圧下に濃縮して溶媒
を留去する。残稈にアセトンを加え、析出粉末をろ取す
ることにより、７β−（（Ｚ） −２−（２−アミ／チ
アゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−
イル〕オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン酸
・ナトリウム塩３２０ｍｇを無色粉末として得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（０２０）δ： ２．１０（３Ｈ，ＩＩＩ） 、２．２−２．７（２Ｈ，
Ｉｎ１） 、３．１５−３．８５（４１１，ｒｎ）。 ４．６−５．００（２ｋｌ、ｍ） １５．０１（ＩＨ、
ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ） 。 ｓ、１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ〕、５−７７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５１１ｚ ）。 ６．９８（ＩＩＩ、８） 実施例 ４ ヨウ化す） ＩＪウム１３Ｆ及び水４ｍ／の混合物を８
０℃−Ｃかく拌し、′濃混合物にピリジン３．６ｖ及び
７β−（（勾−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
） −２−Ｃ（２，−ピロリドン−３−イＩＬ）オキシ
イミノ」アセタミド）セファロスポランＲ加え７５℃〜
８０℃で１時間かく拌する。冷後２反応混合物を水１５
０ ｍｌに圧加し、該混合物を減圧下に濃縮乾固する。 残稈を水１５０−に溶解し、該溶液を２Ｎ塩酸でｐＨｌ
とする。不ｍ物をろ去し、ろ欣を酢酸エチルで洗浄後２
Ｎ水酸化ナトリウム水ｍｔ良でｐｉ−１６とする。この
溶液を減圧下１こ濃縮して全員３０．Ｑ Ｔｎｔとする
。得らｊしる溶液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイ
ヤイオンＨＰ −２０１三菱化成社製）を充填したカラ
ムに導通する。カラノ・を水で洗浄後、２０％メタノー
ル水溶水溶的出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固する。 残稈ニアセトンを加え、析出粉末をろ取すること番こ（
１−ピリジニオメチルツー３−セフヱム−４−カルボキ
シレート０．６７Ｐを粉末として得る。 Ｍ、Ｐ、＞２５０℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ｒＪ２０ ） δ ：２．２−２
．７（２Ｈ，ｍ＋ ＋３．１−３．７（４Ｈ、ｍ〕＋４
．９−５．５（４Ｈｓｍ）。 ５．８０（ＩＨｌｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．’１２（１）
１．ｓ）、７．８−９．１（５Ｈ１ｍ）Ｃ０１３％ ＋
１３．４°ｔ’ｃ ＝１．Ｑ、水〕実施例 ５ 実施例１の（１）と同様にして得られた７β−（（ＺＪ
−２−（２−）リチルアミへチアゾールー４−イル）−
２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル〕オキシイミノ」ア
セタミド）−ヒファロスボラン酸ｍＡ’−異性体）２．
５９を８０％ギ酸水謬穎５０「ｌに溶解し９該溶液を室
温で１時間かく拌する。不溶１１・１グをろ去し、ろ液
を減圧下に濃縮乾固する。残稈に水を・加え・この混合
物を炭酸水素す！・リウムで中性とする。混合物を酢酸
エチルで洗浄後、水層を減圧下に濃縮して平坦とする。 この水溶ｌ没を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイーｒ
イオンＨＰ−２０，三菱化成社製）２００−を充ｉｆｆ
Ｌ、 ｒ：カラ。残’Ｉｆｆをアセトンで粉末とし、
ろ取扱乾燥すること（こより、７β−（（ＺＪ−２−４
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ」アセタミド）セファ
ロスポラン酸（ｌ−異性体）・ナトリウム１ｆｆｉ１．
０Ｐ（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［：（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３〜イル
）オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン酸・ナ
トリウム頃 ＮＭＲ（Ｄ２ｏ ］δ： ２．１２（３Ｈ，ｆｉ）、２．３−２．６（２Ｈ，ｍ）
、３．２−３．９（４Ｈ，ｍ）。 ４．７５（］Ｈｅｄ−Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．９５（ＩＨ
９ｄ−Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ５．１０（Ｉ）！、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２５（１１
１，ｄ、Ｊ＝５Ｈ７）。 ５．８５（ＩＩｉ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０８（ＩＩ
ｉｓ）上記で得らｎム：化合物を実施例４と同様に処理
することにより・７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３
−イル）Ａ−キシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（ｉ！−異性体〕ヲ得る。 実施例 ６ オキザリルクロリド１．５６５’をジメチルホルムアミ
ド０．９９４含有クロロポルム３９ｒｎｌ溶故に一り℃
〜θ℃で加え、該混合物を同温で１５分間かく拌する。 混合物に（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｃ２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ」酢酸（ｄ−異性体）４．２３Ｆ及びトリ
エチルアミン０．８４ｙのり〔１０ホルム：！９ ｍｌ
溶１・佼を一３０℃で加え、同温で５分間かり拌する。 この混合物に７β−アミノ−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのクロロホ
ルム溶１俊（こりメチルシリル 塩を溶解させることにより調製する〕を−３０℃〜−１
０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌後．混合
物をｄ減圧下にａ酪乾固する。残Ｍｉこ８０％ギ酸水溶
イ゛筺１０ｏｍｌを加え，該混合物を室温で１時間かく
拌する。混合物に水１０ｏｒｎ！．を加え．不溶物をろ
去する。ろ欣を酢酸エチルで洗浄後織圧下に濃縮乾固す
る。残稈を水に溶ル！′シ，該溶液を非イオン性吸着樹
脂（商品名：ダイヤイオで溶出◆する。溶出液を減圧下
に濃縮乾固する。残査をアセトンで粉末とし、ろ取する
ことにより脅７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ＣＬ２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（］−ピピリジ
ニオメチルー−３−セフェム４−カルボキシレート（ｄ
−穴性体７２．１４ｆＩを１尋る。 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示ニアβ−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ
（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ７
′Ｊアセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル） −
３−ｉフェムー４−カルボキシレート ２４ Ｍ Ｒ（Ｄ２０ ）δ： ２．１−２．７（２１（、ｚ） 、３．１−３．７（４
Ｈ，ｍ＋） 、４．９−５．５（４Ｈ，ｍ） 。 ５．７９（ＩＬｄ、Ｊ＝５＋１ｚ） 、６：９２（ＩＨ
，１，７，８−９」（５Ｈ，０り〔αパ＋４５．７°（
Ｃ＝ｉ、水） 実施例 ７ オキザリルクロリド０．５７５４をジメチルホルムアミ
ド０．３５ン含有クロロホルム１５−溶液に−５“Ｃ−
０℃で加え、該混合物を同温で１５分間かく拌す゛る。 混合物に（Ｚ） −２−（２−トリ≠チルアミ７千アゾ
ールー４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕酢酸１，５４１、トリエチルアミン０
．３ｙ−及びクロロホルム１５−の混合物を一３０℃〜
−３５℃で加え、該混合物を同温で更に５分間かく拌す
る。この混合物に７β−アミノ−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのクロ
ロホルム溶ｉ’＋ｔ （このＭ鏝は前記セフェム化合物
・２塩酸塩１．８２５’をクロロホルム１０−１こけん
濁し、該ケんｒ８’ＪＨにＮ、０−ビス（トリメチルシ
リル〕アセタミド４ ｎｌ／を加えて前記塩を溶解させ
るコトにより調製するンを一り５℃〜−３０゛Ｃで加え
る。 混合−を同温で１０分間かく拌後、−３０℃〜−１０℃
で更に１時間かく拌する。混合物を減圧下に濃縮乾固す
る。残置に８０％ギＣ俊水溶液６０ ｍｌを加え、該混
合物を室温で１時間かく拌する。混合物に水５０ｔｎＩ
を加え・不溶物をろ去する。ろ欣を酢酸エチルで洗浄後
・減）Ｅ下に濃縮乾固する。 残置を水ｌこ溶解し、該溶液を非イオン性吸着樹脂（Ｍ
ａ品名：ダイヤイオンＨＰ −２０、三菱化成社製丁番
こ濃縮乾固する。残置をアセトンで粉７にとし。 ろ取すること（こより、７β−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミ／」アセタミド）−３−（１−
ピリジニオメチルツー３−セフェム−４−カルボキシレ
ート０． ＩＪ ４９ ヲ１％る。 水晶の物Ｊ１１化学的性ｆｒは実施例４で得た標品と一
致した。 実施例 ＋１．＋ （Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イ
ル〕オキシイミノ」酢ｊ俊４．０９をテトラヒドロフラ
ン３０ｍＺとＮ、Ｎ−ジメチルアミノアセタミド１０ｒ
ｒＪとの混成に溶解し、該１谷股に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．２７９及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．９３ ｇを加える。混合物をΩ℃〜５℃で
２時間かく拌後・該混合物を７−アミ／セフＴロスボラ
ン酸２．１２５’及びトリエチルアミン４ノ含有１１．
Ｎ−ジメチルアミノアセタミド水溶欣（水含有率二１５
％）３０ｍ／に氷玲下加える。混合物を同温で１．５時
間かく拌後、不溶物をろ去する。ろ欣を減圧下に濃縮し
て溶媒を留去する。残置を水３００−に注加し、該混合
物を炭酸水素すｌ−ＩＪウムでｐｌ（８とする。混合物
を酢酸エチルで／；ｌｌ：ｌ？後、２Ｎ塩酸でｐＨ３と
する。混合物を酢酸エチルで抽出しり抽出液を乾燥後減
圧下に濃縮乾固する。残置をエーテルで粉末とし、ろ取
することイこより、７β−（（ＺＪ −２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル〕−２−〔（２−ピロ
リドン−３−イル〕オキシイミノ」アセタミド）セファ
ロスポラン酸３．１１を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．１−２．５（２Ｈ，ｍＪ、
３．０−３．７（４Ｈ，ｍＪ 。 ４．４−５．２（４Ｈ，ｍ）、５．５−５．９（ＩＨ，
ｍ）、６．７１（ＩＨ，ｌ。 ７．０７．６ＣＩ５Ｈｚｍ） 、７．８４ＣＩＨ＊ＥＩ
）、８．８０１１！（、ｂｒｏａｄ ａ）。 ９．５０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｄ） （２）７β−（（リ−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ］アセタミド）セファロスポランｆｆｆ
３．０！ｉ’＋こ８０％ギ酸水溶液４０１ｄを加え、該
混合物を室温で２時間かく拌する。不溶物をろ去し、ろ
液を減圧下にａ縮乾固する。残置に水を加え、該混合物
を炭酸水素すｌ−ＩＪウムで中性とする。混合物をエー
テルで洗浄後、得られる水溶液を非イオン性吸着樹脂（
商品名：ダイヤイオンＨｐ −２０、三菱化成社製〕を
充填したカラムに導通する。溶出液を減圧下に濃縮乾固
することにより、７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３
−イル〕オキシイミノ」アセタミド）セファロスポラン
酸・ナトリウム塩１．５Ｐを１尋る。 氷晶の物理化学的性質は実施例３の（２）で得た標品と
一致した。 実施例 ９ （１） （Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ」酢酸３．２５５’をテトラヒドロフラン
２００−に溶解し、該溶液に７β−アミノ−３−（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾ−ｌシー５−イル〕チオメナ
ルコー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル３．１４ＳＦ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．０３ Ｍ及びジシクロへキシルカルボジイミド１
．５７５’を加える。混合物を室温で２時間かく拌する
。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。残置
を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１％塩酸、５幅炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食墳水で順次洗浄する。 酢酸エチル欣を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残置をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチル：ベン
ゼン−５：２〕で積装することにより、７β−（（Ｚ）
−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４〒イル）−
２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪア
セタミド）−３−〔（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル〕チオメチル」−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル３．７７を得る。 Ｍ、Ｐ、 １２２−１２６℃（分解）Ｎ Ｍ Ｐ
、 （ＣＤＣｌ３ ） δ ：２．２−２．７（
２Ｈ９ｍ） 、 ３．０−３．５ （２１１、ｒｎ ）
、３．６−３．７５（２Ｈ、ｒｎ） 。 ３．７１３（３Ｈ１１１）、４．２−４．４（２Ｈ，ｍ
）１５．０３（２）１．ｍ）。 ５．７−６．０５（ＩＨ２１′［Ｉ）ｅ６．７５（ＩＨ
１！り 、６．８８（］Ｈ１ｌ。 ７ｕ−７，５（２７Ｈ，ｍ）、８．８０（ＩＨ，ｂｒＯ
ａｄ）（２）７ β −（（Ｚ） −２−（２−１
−リ９Ｅチルアミ／チアゾールー４〜イル）−２−Ｃ（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド
）−３−Ｃ（１−メチル−Ｉ Ｉ＋−テトラゾール−イ
ル）チオメチルＪ − ３−セフェム−４−カルｔ＜ン
酸ベンズヒドリルエステル１３ Ｇ Ｏ ’？ ヲト’
Ｊ ７ ／ｌ／オロ６酸］０，ｎｌとアニソール０．
５−との混液１こ加え．該混合物を室温で２０分間かく
拌する。混合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を
留去する。残をにエーテルを加え．析出粉末をろ取する
。粉末を水にけん濁し．該（プんへ１ｉ液に炭酸水素ナ
トリウムを加えて粉末を溶解させる。この溶液を酢酸エ
チルで洗浄後，非イオン性吸着樹脂（商品名：アンバー
ライトＸＡＤ − ２ ＋ローム・アンド・ハス社製）
を充填したカラＡ ｌこ導通ずる。溶出液を減圧下に濃
縮乾固することにより，７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル］−２−［（ ２−ピロリド
ン−３−イル〕オキシイミノＪアセタミド）−３−１：
（］−］メチルー１Ｈーテトラゾールー５イル）チオメ
チル」−３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩
０．３Ｓ’を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ （ Ｄ）ＡＳＯ−ｄｓ ）δ：２、１ −
２ｆｉ（ ２Ｈ 、ｍ ） 、 ３．’−３．５（２Ｈ
， ｍ ） 、 ３．９４（３Ｈ 、ｓ ） 、４．２
−４、５（２Ｈ 、 ｍ） 、４−６−４．８（ＩＬ
ｍ） ＋５．０３（ ＩＬ ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ ）
。 ５、５−５．８（］Ｈ．ｎｎ） 、６．７６ｔｌＨ 、
ａ ） 、７．３（２Ｈ．ｂｒｏａｄ ｓ）。 ８、００（ＩＨ 、Ｓ ） ｓ９．５５（ＩＨ−ｂｒｏ
ａｄ）実施例 】０ ジイミノ」アセタミド）セファロスポラン酸９６０７り
、イソニコチン酸アミド７３０ηｌ，ヨウ化ナトリウム
４．５ｖ及び水３−の混合物を６５℃〜７０℃で６時間
かく拌する。冷後反応混合物に水２０−を加え，不溶物
をろ去する。ろ液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイ
ヤイオン）ＩＰ−２０、三菱化成社製）１００ｒｎｌを
充填し、たカラムに導ｊＩｌする。カラムを水で洗浄後
２０％メタノール水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に
濃縮乾固することにより、７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（４
−カルバモイル−１−ピリジニオメチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１７５ηヲ淡黄色粉末とし１
得る。 Ｍ、ｐ、１６３−１６６℃（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＦ３Ｃ０ｚＤ ）δ： ２．５−３．０（２Ｈ＋ｍ） 、３．５−４．０（４Ｈ
，ａ＋） 、５．２−５．５（３Ｈ，ｍ）＋５．５−５
．８ （１日、ｍ） 、５．９−６．２（ＩＬｍ）＋７
．３５（ＩＨ，ａ）＋８．４−８．７（２Ｌｍ）、９．
１−９．４（２ＬＩｌｌ）実施例 １１ ７β−（（Ｚ） −２−（２−アミ／チアゾール−４−
イル）−２−１ｍ（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ」アセタミド）セファロスポラン酸９６０’９．
４−ヒドロキシメチルピリジン６５０ ＝／９ 、ヨウ
化ナトリウム４．５７及び水３Ｉ１１／の混合物を６５
℃〜７０℃で７時間かく拌する。反応後、反応混合物を
実施例１０と同様に処理することにより、７β−（（Ｚ
） −２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪアセタミ
ド）−３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート１５０■
を淡黄色粉末として得る。 Ｍ、ｐ、 １６２−１８４℃（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ２０ ）δ： ２．３−２．７（２Ｈ，ｍ ） 、３．１−３．７（４
Ｌｍ） ＃４．８−５．０（２Ｈ，ｍ ）。 ５．０３（２Ｈ，ｓ） 、５．２４（ＩＨｌｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）。 ５．３−５．６（１１１ｍ ） 、５．８３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ ） 、６．８１ （ＩＨ、ｓ ） 。 ７．８−８．２（２Ｈ，ｍ ）、８．６−９．０ （２
Ｈ、ｍ）実施例 １２ ７β−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾニル−４−
イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル〕オキシイ
ミノ」アセタミド）セファロスポラン酸９６０Ｉｎ９．
３−ヒドロキシメチルピリジン６５０〜．ヨウ化ナトリ
ウム４．５７及び水３−の混合物を実施例１０と同様に
処理することにより・７β−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ千アゾールー４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−
３−イル〕オキシイミノ、〕アセタミド）−３−（３−
ヒドロキシメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート８３ηを得る。 Ｍ、ｐ、 １２８−１３５℃（分解） Ｎ Ｍ Ｒ（ＤｚＯ）δ： ２．１−２．８＋ ２Ｈ，ｆｆｌ ）、 ３．１−３．
８（４Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｌＩ）。 ４．９−５．１（２Ｈ，ｍ）、５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈ１。 ５．３−５．６（ｌＨｕｌ ）、５．８３（ＩＨ、ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ） 、６．９６（Ｉ Ｈ，ｓ ）。 ７．７−８．２（ＩＨ，ｍ＋、８．３−８．６（１８，
ｍ）、８．６−９．１（２Ｈ１ｍ）実施例 １３ ｆｌ）’（Ｚ）−２−（２−トリ≠チルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−［（］−］メチルー２−ピロリド
ンー３−イルオキシイミノ〕酢酸１．５７を子トラヒド
ロ７ラン５０ｆｎｌｌこｒ解し、該溶液に７β−アミノ
−３−（（］−］メチルーＩＨ−テトラゾールー５イル
）チオメチル」−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル１．４１．１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．６ｆ！及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．９２Ｆを加える。混合物を室温で２時間かく拌す
る。反応後、反応混合物を実施例９の（１）と同様に処
理することにより、７β−（（Ｚ） −７−（？−トリ
ー≠チルアミノチアゾール−４−イル）−２−４（１−
メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕ア
セタミド）−３−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）チオメチルＪ−３−セフェムー４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル１゜５８７を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ５ ）δ： ２．２−２．６（２Ｈ１ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓｌ、
３．１−３．５（２Ｈ，ｍ）。 ３．５−３．８（２Ｈ，ｍ）、 ３．８Ｐ（３Ｈ，ｓ）
、４．２−４．４（２Ｈ，ｍ）。 ４．８−５．２（２Ｈ，＋３．５−８−６．１ （１）
１．ｍ）、６．７２（ＩＩ（，１゜６．９０（ＩＨ，ｓ
） 、 ７．０−７．５（２５Ｈ、ｍ ） 、 ８．
５−８．８（２Ｈ１ｂｒｏａｄ ）（２）７β−（（Ｚ
） −２−（２−１−リ≠チルアミノチアゾールー４−
イル）−２（（１−メチル−２−ピロリドン−３−イル
］オキシイミノ」アセタミド）−３−４（１−メ千ルー
ＩＨ−テ奉うゾールー５−イル）チオメチル］−３−セ
フェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．５
７をトリフルオロ酸Ｉｆ １． Ｏ、Ｚとアニソール１
，５ｄの混液１こ加え、該混合物を室温で３０汁間かく
拌する。混合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を
留去する。残置にエーテルを加え、析出粉末をろ取する
。粉末を水］ ５ ｔｎｌにけんｒ：ｉ Ｌ 、該けん
濁液Ｉこ炭酸水素す） ＩＪウムを加えて粉末を溶解さ
せる。この溶液を酢酸エチルでｔ止子後、非イオン性吸
着、＋！脂（商品名：アンバーライトＸＡＤ −２・ロ
ーム・アント・ハスＡ１１）を充填したカラムに導１ｍ
する。奪出液を減圧下に深ｉ縮乾固７ｒることにより、
７．θ−（ＩＺ）−２−Ｃ２−アミノ千アゾールー４−
イル）−２−Ｃ（１−メチル−２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル〕千オメチル」−３−
セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩０．６１７を
得る。 ＮＭＲ（ＤｚＯ）６： ？、、１−２．７（２Ｈ，＋Ｔ＋３．２．８９（３Ｌｌ
、３．２−３．８ｒ４Ｌｍ）。 ４．０５（３Ｈ，ｓ）、４．０５−４．３（２Ｂ、ｍｌ
、４．９−５．３（２８１ｍ ）・５．７３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．００（ＩＨ＝８）実施例 １４ ＋１１ （Ｚ）−１−（２−）リチルアミ／チアゾー
ルー４−イル）−２−Ｃ（２−ピペリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸０．５！Ｆをテトラヒドロ７ラン１
０−に溶解し、該溶液昏こ７β−アミノ−３−〔（１−
メチル−ＩＨ−′テトラゾールー５−イル）チオメチル
〕−３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル０．４７！ｖ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．１５ Ｐ及ｒＪシ’、ｉ’りａヘキシルカルボジイ
ミド０．２４１を加える。Ｕ合物を室温で２．５時間か
く拌する。反応後１反応混合物を実施例９の（１）と同
様（こ処理することにより、７β−（（Ｚ） −２−（
２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ＣＣ
２−ピペリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド
）−３−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルコチオメチル」−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
スヒドリルエステル０．４７９を得７：、。 Ｎ Ｍ ｎ （ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ：２．００−２．
５（４Ｈ、ｍｌ 、３．０−３．３（２Ｍ 、ｍ＞ 、
３．６−３．８（２Ｈ，ｍ） 。 ３．８（３Ｈ，ｓ） 、４．１−４．３（２Ｈ，ｍ）、
４．６−４．８（ＩＨ，＋ｎ）。 ４．９−５．４（ＩＨ、ｍ ） 、 ５．８５（Ｉ Ｈ
ｌｄ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，Ｊ＝５）１ｚ） 。 ６．７１（］８１１ｇ、６．８１（ｌＦｌ、ｓ）、７．
０−７．６（２６Ｈ，ｍ）。 ９．６３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ ）（２）７
β−（（Ｚ）−２−Ｃ２−ｌ・り手ルアミノチアゾール
ー４−イル３−’？−１１：（？−ピペリドンー３−イ
ル）オ車ジイミノ〕アセタミド）−３−〔（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）千オメチル］−３−
セフェム−４−カルボニ／酸ベンスゝゝヒドリルエステ
ルｏ、４ｑをトリフルオロ酢酸１０．、／とアニソール
０．８ ＋Ｊとの混液に加え・該混合物を室温で３０′
ｆＹ間放置する。混合物を減圧下に濃縮してｌ・リフル
オロ酢酸を留去する。残置にエーテルを加え、析出粉末
をろ取する。粉末を水にけん而し、該けん濁液に炭酸水
素ナトリウムを加えて粉末を溶解させる。この溶液を酢
酸エチルで洗浄後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アン
バーライトＸＡＤ −２、ローム・アンド・ハス社ＦＡ
）全充填し１こカラムに導通する。カラムを水で洗浄？
Ｑ １ （１＜メタノール水溶液で溶出する。溶出液を
減圧下憂こ濃縮乾固することにより、７β−（（Ｚｌ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕−２−Ｃ（２
−ピペリドン−３−イル〕オキシイミノ〕アセタミド）
−３−４（１−メチル−１ｎ−テトラゾール−５−イル
）十オメ千ルＪ−３−セフェムー４−カルボン酸・ナト
リウム塩０．９ ｇを得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ！り）δ： １．５−２．３（４Ｆ： 、ｍ ） 、 ３．０−３．
４ （２Ｈ、ｍ ） 、 ３．４−３．６ （２ＦＩ
、ｍｊ 。 ３．９０（３Ｈ、ｍ ）、４．０−４．２（ＩＨ、ｍ）
、 ５．０３ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ） 。 ５．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）−５，８５（ＩＨ，
ｓｌ原料化合物の調ｎ （１） （Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステ
ル１５．８Ｆをジメチルスルホキシド７〇−に溶解し、
該溶液に無水炭酸カリウム５．８７を−に注舶し、析出
品をろ取後水で洗浄する。結晶をクロロホルムに溶解し
、該溶液を水で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残置（こ＠酸エチル１０
０ ｍ／ ヲ加え９濃混合物を室温で放置する。析出品
をろ取し、乾燥することにより、 （Ｚ） −２−（２
−）クチルアミノチアゾール−４−イルｌ−２−Ｃ（２
−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエ
ステル１６．０ｆＩを１与ル。 Ｍ、９．２０９−１１Ｑ℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ３ ）δ： １．３Ｑ（３１？ 、 ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）＋２．１−
２．６Ｃ２Ｈ＊ ｍ） 。 ３．１−３．６（２Ｈ，ｒ＋３．４．３ＩＣ２Ｆｌ、ｑ
、Ｊ＝＝７Ｈｚ）。 ４．９Ｑ（ＩＦＩ、 ｔ ｅ Ｊ＝７Ｈｚ ） 、６．
３３ （ＩＨ２Ｒ） 、７．０−７．６（１７Ｈ＊ ｍ
）（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸エチルエステル１６．９５１をメタノー
ル１６０ｍｔと２Ｎ水酸化ナト１７ウム水溶液３０−と
の混液に加え、該混合物を３０分間加熱還流する。冷浸
、析出品をろ取し、メタノールで洗浄する。結晶を水３
０イにけＡｔ Ａｍし、該けん濁液を２Ｎ塩酸でｐ１］
３とする。析出品をろ取し。 乾燥すること番こまり、（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イ
ル〕オキシイミ／〕酢＠１１．４グを得る。 Ｍ、ｐ、 １５０−１５３℃（分解〕Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ： １．８−２．４ｆ ２Ｈ、ｍ ）＋ ２．９−３．４（
２＋（、ｍ ） 、、４．６３（Ｉ Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７
Ｈｚ）６．７６（ＩＨ，ｓ）、６．９−７．６（１５Ｈ
，＋ｎ）、７．８５（ｌＨ，ｓ） 。 ８．７０ （］ ＩＨ、ｂｒｏａｄ ｓ ）！２’＋
（Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル】オキシイ
ミノｊ酢Ｐ３０ｙ及びメタノール６０、ｒｌをＴ、−フ
ェニルアラニンメチルエステル１０．５２含有ジオキサ
ン１００＋＋＋１１ｒ加λ、該混合物を５０℃に加熱し
て前記酸を溶解させる。この溶液にジオキサン７００ｖ
ｎ１を加え、該混合物を室温で５時間かく拌する。析出
品をろ取（ろ液を“ろ液工”と称する）シ、得られた粗
製物（１４，３５’） ヲメタ／−ル２４ ｙＪ （ζ
溶解する。この溶液にジオキサン２８０４を加え、該混
合物を室温で４時間かく拌する。析出１晶をろ取（ろ液
を“ろ液■“′と称する）することにより、 （Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノグアゾール−４−イル）−
２−ＣＣ２−ピロリドン−３−イル〕オキシイミノ〕酢
酸〔ｌ−異性体）ｌＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩〕２２グを得る。 〔Ｇ！〕七 −１，１，０°（Ｃ＝１．メタノール］上
記で潟らｎた奢１２．２！；’をメタ／−ル１２〇−に
溶解し、１亥溶液に０．１Ｎ塩酸１７６ｍ１を加える。 混合物を水冷下（こ２時「１ｒ１かく拌する。析出晶を
ろ取し、メタノールで洗浄することにより、（Ｚ）−２
−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−〔（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノｊ酢ｅ（／−
異性体３７．５１１を得る。 本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：〔２〕−λ−〔
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル〕−２−Ｃ（
（３Ｓ）−２−ピ〔Ｉ１１トン−３−イル〕オキシイミ
ノ〕酢酸 Ｍ、ｐ、ｌ ４２−１４３℃（汁カフ）〔α−橙−３８
．８°（Ｃ＝］、ジメチルホルムアミド） （３） 上記（２）で得られ１ころ液丁及び］■を合
わせ。 この溶液を減圧下に濃縮乾固する。残置をメタノール２
５０−に溶解し、該溶液に０．ＩＮ塩酸４５０ｄを滴下
する。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析出品をろ
取し・メタ／−ルで洗浄後乾燥することにより、（７，
）−２−Ｃ２−１−１１チルアミノ手アゾールー４−イ
ル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢ｉ（’１−異性体を過剰に含む）２０ｙを得る。 このようにして得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル） Ｗ ２− ［（２−１ｆ
“ロリドシー３−イル）オキシイミノ〕酢酸２０ ￥及
びメタノール４０ ＋Ｊ ヲＤ−７エニルアラニンメチ
ルエステル７．０１含有ジオキサン７Ｑ、、Ｊに加え、
該混合物を５０℃に加熱して前記酸を溶解する。この溶
液にジオキサン４５０ｒｎ！、を加え、該混合物を室温
で４時間かく拌する。析出品をろ取し、得られる粗製物
（１３，３５’）をメタノール２０−ｍｔｌこ溶解する
。 この溶液にジオキサン２６０．ｎ／を加え、該混合物を
室温で４時間かく拌する。析出晶をろ取することにより
、 （Ｚ） −２−（２−）クチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−Ｃ，Ｃ２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ」酢ｅＣｄ−異性体）・Ｄ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩１２．０７を得る。 〔α式＋１３．Ｃｆ（Ｃ＝１．メタノール〕上記で得ら
れた塩１２．０５’をメタノール１２〇−に溶解し、該
溶液ζこ０．ＩＮ塩酸１７４ｍＺを加える。混合物を水
冷下に２時間かく拌する。析出品をろ取し、メタノール
で洗浄することにより、（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル） −２−Ｃ（２−ピロリ
トン−３−イル〕オキシイミノ」酢酸（ｄ−異性体）
７．３５’を得る。 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示： （Ｚ） −２
−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イルル）オキ
シイミノ酢酸 Ｍ、ｐ、 ］ ４３−］、 ４４４℃分解〕〔α刊
＋３７．４°（Ｃ＝１．ジメチルホルムアミド〕 ＋４４ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル〕−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエス
テル２．７２をジメチルスルホキシド１２．／に溶解し
、該溶液に無水炭酸カリウム１．０７を窒素ガス気流下
唇こ加える。混合物を室温で１０分間かく拌する。混合
物に１−メチル−３−ブロモ−２−ピロリドン１．２ｇ
を加え＋ ７１ｉ！合物を室７．■て５時間かく拌する
。反応混合物を水１００ｒｎＩに注加し、析出品をろ取
する。結晶を酢酸エチル液ルし、該溶液を水で洗浄後乾
煙する。酢酸エチル液を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残置をイソプロヒルエーテルかは再結晶し、ろ取す
ることにより、（Ｚン−２−（２−）す≠チルアミノチ
ア゛ゾールー４−イル）−２−Ｃ（１−メチル−２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステ
ル２．１７を得る。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ二 １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、２．０−２．７（
２Ｈ＃ｍＪ、２．８８（３Ｈ，８）。 ３．０−３．６（２Ｈ，１，４，３４（２夏１．ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）。 ４．９２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５４（ＩＨ，
ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｓ）。 ７．０−７．５（１５Ｈ，ｍ） ＣＺ） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−１：（１−メチル−２−ピロリドン−３−
イル］オキシイミノ〕酢酸エチルエステル２．７７をメ
タノール２７ ｍｔにけん濁し、該けん濁液に２Ｎ水酸
化す） ＩＪウム水溶液４．９ｍ／ヲ加える。混合物を
２０分間加熱還流する。冷後、混合物を減圧下に濃縮し
てメタノールを留去する。残置に２Ｎ塩酸を加えてＰＨ
２とし・酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残置をエーテルで結晶化し、ろ取す
ること１こより、 （Ｚ） −２−（２−）クチルアミ
ノチアゾール−４−イルＪ−２−Ｃ（１−メチル−２−
ピロリドン−３−イルＪオキシイミノ〕酢酸２．１！Ｉ
Ｍ’を得る。 Ｍ、ｐ、 １４２−１４５℃（分解）Ｎ Ｍ Ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄｓ ） δ ：２．０−２．５（２
Ｈ１ｍ）、２．７７（３Ｈ，８）、３．１−３．４（２
Ｈ−ｍ） 。 ４．７８（ｌＨ，ｔ、Ｊ＝−８Ｈｚ）、６．８７（ＩＬ
８）、６．９−７．５（１６Ｆ１．ｍ）（５１（Ｚ）
−２−（２−１−リチルアミノナアゾールー４−イル）
−２−ヒドロキシイミ／酢酸１．３７をジメチルホルム
アミド１０ｎｔに溶解し、該溶液に水床化ナトリウム（
６０％油状分散物）０．２４７を加える。混合物を室温
で１５分間かく拌する。混合物に３−ブロモ−２−ピペ
リドン０．６５７を加え、該混合物を室温で１．５時間
かく拌する。反応混合物を水１こ注加し、該混合物を酢
酸エチルとテトラヒドロ７ラン（１：１）との混液で６
ｔ：浄する。水層を１０％塩酸でｐ）Ｉ ３とし、酢酸
エチルとテトラヒト１コフラン（１：１）との混液で抽
出する。抽出液を乾燥後減圧ドに濃縮乾固する。残置を
エーテルで粉末とし、ろ取する。粉末（１，３）〕をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒、メタノール：クロ
ロホルム−Ｊ：４）で精製す−ることをこより、（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イルンー
２−Ｃ（２−ピペリドン−３−イルンオキシイミノ」酢
酸０．８５５’を得る。 Ｍ、ｐ、 １４５−１５０℃（分解〕自発手続補正書 昭和３−ど’４１０月／７日 特許庁長官殿 ■、小事件表示 ＩＭＪ、和σ年特許願第 ／θＢ ’７４− 号２、
発明の名称 ３、補ＩＩ：をする者 事件との関係 特許出願人 人ＩＩＪ（Ｊ大１９）市１Ｊｊｊ×道修１１１Ｊ ３
丁Ｆｊ２１番地（〒５４１）（２９５） ＩＩＩ辺製薬
株式会社 代表者松原一部 ４、代理 人 大阪府大阪市淀川区加島３’ｌ１６番８９号（〒５３２
） ’５、補正により増加する発明の数 補 正 の 内 容 １、明細書節１９頁９行目の 「又は」 を 「、トリチル基又は」 に訂正する。 ３、明細書第２４頁下から６行目の 「アラレス」 を 「アウレウス」 に１正する。 ４、明細書第３５頁第２表中の ［５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓ Ｊを「５ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ Ｊ に訂正する。 ５、明細＠第３７頁１２〜１３行目の 「ジメチルアミノアセタミド」 を 「ジメチルアセタミド」 に訂正する。 ６、明細書第４０頁下から８行目、同第４７頁下から２
行目及び同第５０頁７行目の 「７β−」を ｒ （６Ｒ、７Ｒ） −７−Ｊ に訂正する。 ７、明細Ｇ第６７頁６行目の 「（２−アミノ」 を ｒ（２−１−リチルアミ／」 に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基 Ｒ３はカ
ルボキシ基又は式−〇１）Ｏ−で示される基を表わしＲ
２はＲ３がカルボキシ基である場合にはアセトキシ基又
は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル〕チオ
基 Ｒ３が式−０００−で示される基である場合には式
８Ｙで示される紙を表わし、Ｙは水素原子、ヒドロキシ
メナル紙又はカルバモイル基、ｎは整数２又は３を表わ
す。】 で示される７β−（（ｚ・）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イルツー２−オキシイミノ−アセタミド」−
３−セフェム−４−カルボン酸化合物もしくはその薬理
的に許容しうる塩。 ２、一般式 （但し Ｒ，１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ４は
保護基・ｎは整数２又は３を表わす。）で示される化合
物もしくはその反応性誘導体と一般式 で示される基を表わし Ｒ５はＲ２がアセトキシ基又は
（１−メチル−］］Ｈ−テトラゾールー５−イルチオ基
である場合にはカルボキシ基又は保護さである場合には
式−ＣＯＯ−で示される基を表わし。 Ｙ ＋ｉ 水素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバモ
イル基を表わす。）で示される化合物もしくはその塩と
を縮合反応させて一般式 （但し Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物とし１次いで該化合物（［％ｒ）から
保護基を除去し、要すれば生成物をその薬理的に許容し
つる塩番こ変換することを特徴とする一般式（但し、Ｒ
３はＲ２がアセトキシ基又は（１−メチルる基である場
合には式−ＣＯＯ−で示される基を表わで示さ１する７
β−（（Ｚ＋−２−（２−アミ／チン゛ ア＃−ルー４−イル）−２−オキシイミノーアセタミド
コ−・３−セフェム−４−カルボン酸化合物もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩の製法。 ３、一般式 （ｆｆｊ、Ｌ、Ｒ”は水素原子又は低級アルキル１＜、
１ 、 Ｒ７は水素原子又は保護基・ｎは整数２又は３
を表わす。）で示される化合物もしくはその塩と一般式
（但し、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバ
モイル基を表わ丁。） で示されるピリジン化合物もしくは（１−メチル−５−
メルカプト）テトラゾール又はそγＬらの塩とを反応さ
せ−Ｒ７が保護基である場合にはさらに保護基を除去し
、′ｄすれば生成物をその薬理的にｄＦ谷しうる塩１こ
変換することを特徴とする一般式（但し、Ｒ６は（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ基又は式
べ）７で示される基を３ぞわし Ｒ３は１（６か（］−
］ナナルー１Ｈ−テトには式−Ｃ，ＪＯ−で示される基
を表わし、 Ｒ’ 、 ｎ及びＹは前記と同一、α味を
荷ｊ。〕 で示すｚ’ｔ ルアβ−〔（ｚ＞−２−（２−゛ｙミノ
チアゾールー４−・ｆル）−２−オ＋ジイミノーアセタ
ミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸化合物もしくは
その薬理的に許容しうる塩の弾性。 ４、一般式 （但し Ｒ１は水素原子又は低犬アルキル基 Ｒ３はカ
ルボキシ基又は式−ＣＯＯ−で示される基を表わしＲ２
はＲ３かカルボキシ基である場合にはアセトキシ基又は
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基
Ｒ３が式−０００−で示される基であパ１ 水素源）、ヒドロキシメチル基又はカルキモイル基、ｎ
は整数２又は３を＆１つ１０ ）で示される７β−Ｃ（
Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−オキシイミノ−アセタミド」−３−セフェム−４−カ
ルボン酸化合物もしくはその薬理的に許容しつる塩を有
効成分としてなる抗菌剤。
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| GB8222823 | 1982-08-07 |
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