JPH0360803B2

JPH0360803B2 -

Info

Publication number: JPH0360803B2
Application number: JP62137562A
Authority: JP
Inventors: Toyoo Ooine; Hiroshi Sugano; Yoshihisa Yamada; Totaro Yamaguchi; Satoshi Ooshima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1982-08-07
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1991-09-17
Also published as: DK361587A; ATE54450T1; NO832828L; DK358983D0; FI832770A0; DE3381734D1; BG42835A3; JPH0145473B2; KR840005816A; PL249964A1; JPS62294615A; EP0245619A1; SU1324586A3; ES8506707A1; NO161068C; JPS5951292A; US4742174A; JPH0246588B2; ES8502121A1; ZA835411B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌剤に関し、更に詳しくは一搬式（但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
R³はカルボキシ基又は式−COO^-で示される基を
表し、R²はR³がカルボキシ基である場合にはア
セトキシ基又は（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオ基、R³が式−COO^-で示され
る基である場合には式

【式】で示される基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基
又はカルバモイル基、ｎは整数２又は３を表す。）
で示される7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−オキシイミノ−アセタミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸化合物もし
くはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗菌剤に関する。本発明の抗菌剤の有効成分たるセフアロスポリ
ン化合物(1)もしくはその薬理的に許容しうる塩は
グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の各
種微生物に対し優れた抗菌活性を有し、抗菌剤と
して有用な医薬化合物である。例えば、該化合物
(1)は前記グラム陽性菌やグラム陰性菌により惹起
される各種感染症治療剤として、人間、家畜・家
禽（例えば、牛、馬、豚、鶏等）の化学療法剤と
して、或いは家畜・家禽、魚類等動物飼料の栄養
補給剤として用いることができる。上記本発明に係る化合物(1)においては、オキシ
イミノ基の異性配置がＺ（すなわち、シン）配置
である化合物が好ましい。又本発明に係る化合物
(1)においてはＺ（すなわち、シン）異性体が最良
の生物学的性質を有するが、該異性体（Ｚ配置）
はＥ（すなわち、アンチ）異性体を少量含むもの
であつてもよい。より具体的には、本発明に係る化合物(1)として
は、一般式(1)において、例えばR¹は水素原子又
はメチル基、エチル基、プロピル基の如き低級ア
ルキル基であり、；R²はR³がカルボキシ基である
場合にはアセトキシ基又は（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオ基であるか、或い
はR³が式−COO^-で示される基である場合には式

【式】で示される基であり、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基で
あり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げられ
る。これらのうち好ましい化合物としては、一般
式(1)において、R¹が水素原子又はメチル基であ
り；R²はR³がカルボキシ基である場合にはアセ
トキシ基又は（（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオ基であるか、或いはR³が式−
COO^-で示される基である場合には式

【式】で示される基であり、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基で
あり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げられ
る。他の好ましい化合物としては、一般式(1)におい
て、R¹が水素原子又はメチル基であり；R²はR³
がカルボキシ基である場合には（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオ基であるか、
或いはR³が式−COO^-で示される基である場合に
は式

【式】で示される基であり、Ｙは水素原子、３−ヒドロキシメチル基、４−ヒドロ
キシメチル基又は４−カルバモイル基であり；ｎ
が整数２又は３である化合物があげられる。さら
に他の好ましい化合物としては、一般式(1)におい
て、R¹が水素原子であり、R²が式

【式】で示される基であり、R³が式− COO^-で示される基であり、Ｙが水素原子、３−
ヒドロキシメチル基、４−ヒドロキシメチル基又
は４−カルバモイル基であり、ｎが整数２である
化合物が挙げられる。またより好ましい化合物と
しては一般式(1)において、R¹が水素原子であり、
R²が式

【式】で示される基、R³が式− COO^-で示される基、Ｙが水素原子、ｎが整数２
である化合物、即ち7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート又はその薬理的に許容しうる塩
が挙げられる。又とりわけ好ましい化合物として
は、一般式(1)において、R¹が水素原子、R²が式

【式】で示される基、R³が式−COO^- で示される基、Ｙが水素原子、ｎが整数２である
化合物の左旋性異性体、即ち7β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（（3S）２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミド｝−３−（１−ピリジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート又はその
薬理的に許容しうる塩が挙げられる。本発明に係るセフアロスポリン化合物(1)もしく
はその薬理的に許容しうる塩は、ストレプトコツ
カス（Streptococcus）属〔例えば、ストレプト
コツカス・フエカーリス（S.faecalis），ストレプ
トコツカス・ニユーモニエ（S.pneumoniae）〕、
スタフイロコツカス（Staphylococcus）属〔例
えば、スタフイロコツカス・アウレウス（S.
aureus），スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス（S.epidermides）〕及びシユードモナス
（Pseudomonas）属〔例えば、シユードモナス・
アエルギノーザ（P.aeruginosa），シユードモナ
ス・ピユチダ（P.putida），シユードモナス・ス
タツツエリ（P.Stutzeri）〕などに属する広範囲
の種々の細菌に対し優れた抗菌活性を示し、特に
グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対し優れ
た抗菌活性を示すという特徴がある。例えば、ス
トレプトコツカス・フエカリース
（Streptococcusfaecalis）CN478に対する最小発
育阻止濃度（M.I.C）〔寒天平板希釈法、37℃で
20時間培養〕を測定したところ、本発明に係る
7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕アセタミド｝−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−異性体）及び7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル−２
−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸は前記細菌に対しそれぞれ12.5及び25μ
ｇ／mlのM.I.Cを示すのに対し、セフメノキシム
（化学名：7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸）及びセフタジジム（化学名：7β−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロツプ−２−イルオキシイミ
ノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート）のM.I.
C.は前記細菌に対しそれぞれ100μｇ／ml以上であ
る。また、7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕−アセタミド｝−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸のスタフイ
ロコツカス・アウレウス
（Staphylococcusaureus）252Rに対する抗菌活性
はセフメノキシム及びセフジジムよりも16培以上
強い。加えて、化合物(1)もしくはその塩は、バシ
ラス（Bacillus）属〔例えば、バシラス・サブチ
リス（B.Subtilis）〕、エシエリキア
（Escherichia）属〔例えば、エシエリキア・コリ
（E.coli）〕、クレブシエラ（Klebsiella）属〔例え
ば、クレブシエラ・ニユーモニエ（K.
pneumoniae）〕、エンテロバクター
（Enterobacter）属〔例えば、エンテロバクタ
ー・アエロゲネス（E.aerogenes）、エンテロバ
クター・クロアカエ（E.cloacae）〕、セレイシア
（Serratia）属〔例えば、セレイシア・マルセツ
センス（S.marcescens）〕などに属する細菌に対
しても優れた抗菌活性を示す。さらに、本発明に係るセフアロスポリン化合物
(1)もしくはその塩は、シトロバクター
（Citrobacter）属、プロテウス（Proteuis）属、
シゲラ（Shigella）属、ヘモフイルス
（Haemophilus）属、サルモネラ（Salmonella）
属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。さらにまた、セフアロスポリン化合物(1)もし
くはその塩は生体組織での吸収性が良く、また治
療効果が長時間持続するため、スタフイロコツカ
ス・アウレウスやシユードモナス・アエルギノー
ザを含む種々の細菌の感染症に対しても優れた防
禦効果を示すという特徴がある。また、化合物(1)
もしくはその塩は種々のβ−ラクタマーゼ産生細
菌に対し安定性が良く、とくにプロテウス・ブル
ガリス（Proteusvulgaris）により産生されるβ
−ラクタマーゼに対し安定性が良い。さらに、化
合物(1)もしくはその塩は低毒性であり、高い安定
性を示す。例えば、7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（１−異性体）をSD系雄性ラ
ツトに投与量1000mg／Kgで14日間連続的に皮下投
与してもラツトの死亡例はみとめられなかつた。本発明に係るセフアロスポリン化合物(1)は医薬
として使用する場合、遊離化合物としても、また
その薬理的に許容しうる塩としても使用すること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩の如き非毒性金属塩；トリアルキル
アミン（例えば、トリエチルアミンの如き非毒性
アミンとの塩；塩酸、臭化水素酸の如き無機酸と
の塩；シユウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩など
が挙げられる。これら塩は、例えば化合物(1)を水
性溶媒中室温付近で等量のアルカリ試薬又は酸で
処理することにより容易に取得することができ
る。セフアロスポリン化合物(1)もしくはその塩は
経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、
皮下）にも投与することができる。本発明に係る化合物(1)もしくはその塩の１日当
たりの投与量は、患者の年齢、体重、状態および
疾患の種類によつても異なるが、通常、１日当り
の投与量は体重１Kg当たり約0.002〜約0.2ｇ、好
ましくは0.01〜0.04ｇが適当である。本発明に係る化合物(1)もしくはその塩を医薬と
して使用する場合前記化合物(1)を経口もしくは非
経口投与に適した医薬賦形剤と結合又は混合した
医薬製剤として使用することができる。このような賦形剤としては例えばゼラチン、ラ
クトース・グルコース、塩化ナトリウム、デン
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、その他通常の賦形剤などを好適に使用するこ
とができる。医薬製剤は錠剤、被覆剤、丸剤、カ
プセルの如き固型剤であつてもよく、溶液、けん
濁液、乳液の如き液剤であつてもよい。これら医
薬製剤は殺菌され及び／又は安定剤、湿潤剤、乳
化剤の如き補助剤を含むものであつてもよい。本発明に係るセフアロスポリン化合物(1)は一般
式（但し、R⁴は保護基を表し、R¹及びｎは前記
と同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一
般式（但し、R⁵はR²がアセトキシ基又は（（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ基で
ある場合にはカルボキシ基又は保護されたカルボ
キシ基、R²が式

【式】で示される基である場合には式−COO^-で示される基を表し、R²
及びＹは前記と同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応さ
せて一般式（但し、R¹，R²，R⁴，R⁵及びｎは前記と同一
意味を有する。）で示される化合物とし、次いで該化合物（）か
ら保護基を除去することにより製することができ
る。また、化合物(1)のうち一般式（但し、R⁶は（（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオ基又は式

【式】で示される基を表し、R¹，R³，Ｙ及びｎは前記
と同一意味を有する。）で示されるセフアロスポリン化合物は、一般式（但し、R⁷は水素原子又は保護基を表し、R¹
及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し、Ｙは前記と同一意味を有する。）で示されるピリジリ化合物もしくは（１−メチル
−５−メルカプト）テトラゾール又はそれらの塩
とを反応させ、R⁷が保護基である場合にはさら
に該保護基を除去することによつても製すること
ができる。上記製法において、保護基R⁴又はR⁷としては、
ペプチド合成化学分野でアミノ基の保護基として
通常用いられる保護基であればよく、例えば酸処
理、還元、加溶媒分解、加水分解の如き通常の処
理により容易に除去しうる保護基を用いるのが好
ましい。一方、化合物（）又は（）において
R⁵が保護されたカルボキシ基である場合、カル
ボキシ基の保護基としては加水分解、酸処理、還
元の如き通常の処理により容易に除去しうる保護
基を用いるのが好ましい。又、R⁵がカルボキシ
基である場合には、化合物（）は当該縮合反応
に先だつてその塩に変換するのが好ましい。化合物（）には一般式（但し、＊は炭素原子が不斉炭素原子であるこ
とを意味し、R¹及びｎは前記と同一意味を有す
る。）で示される基が不斉炭素原子を有するため２個の
光学異性体が存在するが、化合物（）は光学異
性体及びラセミ体のいずれも本発明の目的に使用
することができる。さらに、本願明細書及び特許
請求の範囲において、化合物(1)、（１−ａ）、
（）、（）又は（）のうちR¹が水素原子であ
りｎが２である化合物の左旋性異性体とは前記化
合物の不斉炭素原子の絶対配置がＳ−配置である
ことを意味し、また右旋性異性体とは前記化合物
の不斉炭素原子の絶対配置がＲ−配置であること
を意味する。化合物（）もしくはその反応性誘導体と化合
物（）もしくはその塩との縮合反応は常法によ
り容易に実施するることができる。例えば、遊離
の化合物（）と化合物（）との縮合反応は適
当な溶媒中、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミド；ジメチルホルムアミドとオキシ
塩化リン又はジメチルホルムアミドとシユウ酸ク
ロリドから調整されるヴイルスマイヤー試薬）の
存在下、−50℃〜50℃で実施するのが好ましい。また、化合物（）の反応性誘導体（例えば、
酸ハライド、混酸無水物、活性エステル、酸アジ
ド、酸アミド）と化合物（）もしくは塩との縮
合反応は適当な溶媒中、脱酸剤（例えば、水酸化
アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリアル
キルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリ
ジン）の存在もしくは非存在下−50℃〜50℃で実
施するのが好ましい。かくして得られる化合物（）から保護基を脱
離するには、例えば加水分解、加溶媒分解、酸処
理、還元の如き常法により容易に実施することが
できる。一方、化合物（）もしくはその塩と式

【式】（但し、Ｙは前記と同一意味を有する）で示されるピリジン化合物又は（１−メチ
ル−５−メルカプト）テトラゾール或いはそれら
の塩との反応は適当な溶媒中、０℃〜100℃でヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、炭酸水素ナト
リウム又はリン酸緩衝溶液の存在下に実施するの
が好ましい。かくして得られる化合物において、R⁷が保護
基である化合物の保護基の除去は上記化合物
（）から保護基を除去する方法と同様にして実
施することができる。なお、本発明に係る化合物（）を製するに際
し用いられる化合物（）も新規化合物であり、
例えば一般式（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と一般式（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、R¹及びｎ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド）中アルカリ試薬（例えば、炭
酸カリウム）の存在下10℃〜50℃で反応させて一
般式（但し、R¹、R⁴及びｎは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とし、次いで該化合物（）を
加水分解することにより製することができる。ま
た、化合物（）は化合物（）を加水分解して
一般式（但し、R⁴は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで該化合物（）と
一般式（但し、R¹，ｎ及びＸは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド）中脱
酸剤（例えば、水素化ナトリウム）の存在下10℃
〜40℃で反応させることによつても製することが
できる。なお、前記した如く、化合物（）は一
般式（但し、＊は炭素原子が不斉炭素原子であるこ
とを意味し、R¹及びｎは前記と同一意味を有す
る。）で示される基が不斉炭素原子を有するため、２個
の光学異性体を含むものである。これら光学異性
体は当該化合物を光学分割することにより、各光
学異性体に分離することができる。例えば、化合
物（）においてR¹が水素原子、ｎが整数２，
R⁴がトリチル基である化合物は、該化合物（）
のラセミ体をＬ−又はＤ−フエニルアラニンメチ
ルエステルと適当な溶媒（例えば、メタノールと
ジオキサンとの混液）中で反応させて当該化合物
のジアステレオマーを形成させ、次いで該ジアス
テレオマーを分別再結晶し難溶性塩を結晶とし
て、又易溶性塩を溶液中から各々採取することに
より、各成分に分離することができる。尚、本明細書において、低級アルキル基とは炭
素数１〜４のアルキル基を意味する。実験例１（抗菌活性、in vitro）下記検体化合物の最小発育阻止濃度（M.I.C，
μｇ／ｍｌ）をミユーラー・ヒントン寒天
（Mueller Hinton agar）（MHA：ニツスイ社
製）培地を使用して寒天平板希釈法（日本化学療
法学会標準法）により測定して求めた。その結果
は下記第１又は２表に示す通りである。化合物No. 化学名１ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−異性体）２ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート３ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン
酸（−異性体）・ナトリウム塩４ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン
酸・ナトリウム塩５ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸・ナトリウム
塩６ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（４−カルバ
モイル−１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート７ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（４−ヒドロ
キシメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート８ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（３−ヒドロ
キシメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート９ 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（１−メチル−２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・ナトリウム塩 10 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピペリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸・ナトリ
ウム塩セフメノキシム 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセタミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸セフタジジム 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロツプ−２−イルオキシイミノ）アセタミド〕
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート

【表】

【表】実験例２（マウスにおける細菌感染症防禦効果）雄性マウス（１群：10匹、体重：20±１ｇ）に
非治療対象マウスを24時間以内に死亡させるに十
分な各種細菌を腹腔内に接種した。これら細菌は
６％ムチン加生理食塩液にけん濁して接種した。
菌接種１時間後に検体化合物を筋肉内投与し、菌
接種７日後の生存率より、検体化合物の50％有効
量（ED₅₀、mg／Kg）をプロビツト（Probito）法
によつて求めた。結果は下記第３表に示す通りで
ある。尚、検体化合物は実験例１と同じであり、
また第３表中には実験例１と同様にして測定した
検体化合物のM.I.C（μｇ／ｍｌ）も併記した。〔（注）：第３表中のカツコ内の数値は検体化合
物の最小発育阻止濃度（M.I.C.μｇ／ｍｌ）を表
す。〕

〔目的化合物(1)の調整〕

（１−ａ）オキシ塩化リン18.2ｇをジメチルホ
ルムアミド9.2mlに氷冷・かくはん下に滴下し、
該混合物を25℃〜35℃で30分間かくはんする。
該混合物を０℃に冷却後、クロロホルム100ml
を加え、更に−35℃に冷却する。この混合物に
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸（−異性体）20ｇ及びト
リエチルアミン5.6mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセ
タミド160ml溶液を−35℃〜−25℃で滴下し、
同温で20分間かくはんする。反応混合物に７−
アノセフアロスポラン酸16ｇを含むトリメチル
クロロシラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セタミドの混合物を−35℃〜−20℃でかくはん
下に滴下する。混合物を同温で20分間かくはん
した後、該混合物を氷水中に注入する。析出沈
澱をろ取し、水、酢酸エチル、エーテルで順次
洗浄後減圧乾燥することにより、7β−｛（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
（−異性体）26.5ｇを無色粉末として得る。（１−ｂ）ヨウ化ナトリウム67.5ｇ及びピリジ
ン10.9ｇを水18mlとジメチルホルムアミド18ml
との混液に加え、該混合物を80℃に加熱する。混合物に7β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド｝セフアロスポラン酸（−異性体）11.5ｇ
を加え、該混合物を80℃で35分間かく拌する。
冷後、反応混合物に氷水を加え、該混合物を酢
酸エチルで洗浄する。混合物を減圧下に濃縮し
て酢酸エチルを留去した後10％塩酸で液性をPH
２とする。析出晶をろ取し、水で洗浄後乾燥す
ることにより7β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−異性体）
11.9ｇを淡黄色粉末として得る。（１−ｃ） 7β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−異性体）
5.5ｇを80％ギ酸水溶液90mlに溶解し、該溶液
を室温で１時間かく拌する。反応液を減圧下に
濃縮後残査に水を加える。不溶物をろ去し、ろ
液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に濃縮して酢酸
エチルを留去する。残査（水溶液）を非イオン
性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−20、
三菱化成社製）カラムに導通する。カラムを水
で洗浄後20％メタノール水溶液で溶出する。溶
出液を減圧下に濃縮乾固する。残査をアセトン
で粉末とし、ろ取することにより7β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
アセタミド｝−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−異
性体1.6ｇを淡黄色粉末として得る。本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：
（6R，7R）−7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（（3S）−２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート〔α〕²⁰ _D−38.0゜（Ｃ＝1.水） (2) オキザリルクロリド1.81ｇをジメチルホルム
アミド1.15ml含有クロロホルム45ml溶液に−５
℃〜０℃で加え、該混合物を同温で15分間かく
はんする。混合物に（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（
−異性体）4.90ｇ及びトリエチルアミン0.97ｇ
のクロロホルム45ml溶液を−30℃で加え、同温
で５分間かく拌する。この混合物に7β−アミ
ノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートのクロロホルム溶液
（この溶液は前記セフエム化合物・２塩酸塩5.8
ｇをクロロホルム45mlにけん濁し、該けん濁液
に、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド
12.7mlを加えて前記塩を溶解させることにより
調整する）を−30℃〜10℃で加える。混合物を
同温で30分間かく拌後、減圧下に濃縮乾固す
る。残査に80％ギ酸水溶液100mlを加え、該混
合物を室温で１時間かく拌する。混合物に水を
加え、不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで
洗浄後減圧下に濃縮乾固する。残査を水に溶解
し、該溶液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダ
イヤイオンHP−20、三菱化成社製）カラムに
導通する。カラムを水で洗浄後20％メタノール
水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固
する。残査をアセトンで粉末とし、ろ取するこ
とにより、7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−異性体）2.22ｇを得
る。本品の物理化学的性質は上記（１−ｃ）で得
た標品と一致した。（３−ａ）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ〕酢酸3.2ｇをテト
ラヒドロフラン）60mlにけん濁し、該けん濁液
に７−アミノセフアロスポラン酸tert.−ブチル
エステル2.05ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール1.27ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド1.93ｇを加え室温で３時間かく拌する。不
溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する。残査
を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１％塩酸、５
％炭酸水素ナトリウム水及び水で順次洗浄す
る。酢酸エチル液を乾燥後減圧下に濃縮乾固す
る。残査をシリカゲルクロマトグラフイー（溶
媒、クロロホルム：メタノール＝98.5：1.5）
で精製することにより、7β−｛（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸tert.−ブ
チルエステル4.3ｇを淡黄色粉末として得る。 M.p.135−145℃（分解）（３−ｂ） 7β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド｝セフアロスポラン酸tert.−ブチルエステル
1.0ｇをトリフルオロ酢酸20ml及びアニソール
１mlの混液に加え、該混合物を室温で20分間か
く拌する。混合物を減圧下に濃縮してトリフル
オロ酢酸を留去する。残査にエーテルを加え、
析出粉末をろ取する。粉末を水にけん濁し、該
けん濁液に炭酸水素ナトリウムを前記粉末が溶
解する迄加える。得られる溶液を酢酸エチルで
洗浄後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アンバ
ーライトXAD−２、ローム・アンド・ハス社
製）カラムに導通する。溶出液を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残査にアセトンを加え、
析出粉末をろ取することにより、7β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
アセタミド｝セフアロスポラン酸・ナトリウム
塩320mgを無色粉末として得る。 NMR（D₂O）δ： 2.10（3H，ｓ），2.2−2.7（2H，ｍ），3.15−
3.85（4H，ｍ），4.6−5.00（2H，ｍ），5.01
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.98（1H，
ｓ） (4) ヨウ化ナトリウム13ｇ及び水４mlの混合物を
80℃でかくはんし、該混合物にピリジン3.6ｇ
及び7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポ
ラン酸3.2ｇを加え75℃〜80℃で１時間かくは
んする。冷後、反応混合物を水に注加し、該混
合物を減圧下に濃縮乾固する。残査を水に溶解
し、該溶液を2N塩酸でPH１とする。不溶物を
ろ去し、ろ液を酢酸エチルで洗浄後2N水酸化
ナトリウム水溶液でPH６とする。この溶液を減
圧下に濃縮しして全量30mlとする。得られる溶
液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオ
ンHP−20、三菱化成社製）カラムに導通す
る。カラムを水で洗浄後、20％メタノール水溶
液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固す
る。残査にアセトンを加え、析出粉末をろ取す
ることにより、7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝−
３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート0.67ｇを粉末として得
る。 M.p.＞250℃ 〔α〕²⁰ _D＋13.4゜（Ｃ＝1.0、水）上記(1)〜(4)記載方法に準じて下記目的化合物
を得る。 (5) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン
酸（−異性体）・ナトリウム塩本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：
（6R，7R）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（（3S）−２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝
セフアロスポラン酸・ナトリウム塩 NMR（D₂O）δ： 2.12（3H，ｓ），2.3−2.6（2H，ｍ），3.2−3.9
（4H，ｍ），4.75（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），4.95
（1H，ｄ，Ｊ＝13dl），5.10（1H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.85（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），7.08（1H，ｓ） (6) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ｄ−異性体）本右旋性異性体の絶対配置に基く表示：
（6R，7R）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（（3R）−２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート〔α〕²⁰ _D＋45.7゜（Ｃ＝１、水） (7) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸・ナトリ
ウム塩 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.1−2.5（2H，ｍ），3.1−3.5（2H，ｍ），3.94
（3H，ｓ），4.2−4.5（2H，ｍ），4.6−4.8
（1H，ｍ），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.5−
5.8（1H，ｍ），6.76（1H，ｓ），7.3（2H，
broads），8.00（1H，ｓ），9.55（1H，broad） (8) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（４−カルバ
モイル−１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート M.p.163−166℃（分解） (9) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（４−ヒドロ
キシメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート M.p.162−184℃（分解） (10) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−（ヒドロキシ
メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート M.p.128−135℃（分解） (11) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（１−メチル−２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド｝−
３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸・ナトリウム塩 NMR（D₂O）δ： 2.1−2.7（2H，ｍ），2.89（3H，ｓ），3.2−3.8
（4H，ｍ），4.05（3H，ｓ），4.05−4.3（2H，
ｍ），4.9−5.3（2H，ｍ），5.73（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），7.00（1H，ｓ） (12) 7β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（２−ピペリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸・ナトリ
ウム塩 NMR（D₂O）δ： 1.5−2.3（4H，ｍ），3.0−3.4（2H，ｍ），3.4
−3.6（2H，ｍ），3.90（3H，ｍ），4.0−4.2
（2H，ｍ），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.63
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.85（1H，ｓ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
R³はカルボキシ基又は式−COO^-で示される基を
表し、R²はR³がカルボキシ基である場合にはア
セトキシ基又は（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオ基、R³が式−COO^-で示され
る基である場合には式【式】で示される基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキメチル基又
はカルバモイル基、ｎは整数２又は３を表す。）
で示される7β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−オキシイミノ−アセタミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸化合物もし
くはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗菌剤。