JPH0161114B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を、R₂は水素ま
たは低級アルキル基を、R₃はアルキル基を示
す。） で表わされる新規セフアロスポリン誘導体（）
の塩〔以下、セフアロスポリン誘導体（）塩と
もいう〕、および当該セフアロスポリン誘導体
（）塩を有効成として含有してなる経口投与用
感染症治療剤に関する。 セフアロスポリン類は、一般に消化管からの吸
収性が悪く注射によつて投与している。 本発明者らは、経口投与可能なセフアロスポリ
ン誘導体を得るべく種々研究を重ねてきた結果、
前記の新規セフアロスポリン誘導体（）塩が消
化管からの吸収性にすぐれ、かつ吸収後速やかに
生体内酵素によつてセフエム環の４位の置換基の
エステル部分が加水分解されてセフアロスポリン
誘導体（）に対応する非エステル体（即ち、４
位が遊離のカルボキシル基である化合物）に変換
されること、即ちセフアロスポリン誘導体（）
塩を経口投与することによつて、すぐれた抗菌活
性を有する非エステル体の高い血中濃度が得ら
れ、しかもこの高血中濃度が長時間持続するこ
と、さらに、セフアロスポリン誘導体（）塩は
吸収効率が良いと同時に、安定で、かつ単離操作
ならびに経口投与製剤の製剤化が容易であるこ
と、さらに、有機酸の存在下にセフアロスポリン
誘導体（）塩を経口投与すれば、セフアロスポ
リン誘導体（）塩の消化管内での溶解性が著し
く高まり、セフアロスポリン誘導体（）塩の吸
収性が一層高まることを見出し本発明を完成する
に至つた。 一般式（）に関して、R₁における低級アル
キル基は直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよ
く、たとえばメチル、エチル、ｎ―プロピル、
iso―プロピル、シクロプロピル、ｎ―ブチル、
iso―ブチル、ｔ―ブチル、シクロブチルなどの
炭素数１〜４の直鎖状、分枝状または環状の低級
アルキル基が好ましいものとしてあげられる。 また、一般式（）に関して、R₂における低
級アルキル基は直鎖状、分枝状のいずれでもよ
く、たちえばメチル、エチル、ｎ―プロピル、
iso―プロピル、ｎ―ブチルなどの直鎖状または
分枝状の炭素数１〜４の低級アルキル基が好まし
いものとしてあげられる。 さらに、一般式（）に関して、R₃における
アルキル基は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、
その好ましい炭素数は１〜６である。具体的には
メチル、エチル、ｎ―プロピル、iso―プロピル、
iso―ブチル、sec―ブチル、ｔ―ブチル、ｎ―ヘ
キシル、iso―ヘキシルなどがあげられる。 セフアロスポリン誘導体（）塩とは、そのア
ミノチアゾール部分における酸付加塩であり、か
かる酸付加塩を形成するための酸としては、アミ
ノチアゾール部分と塩を形成し得、かつ医薬上許
容される酸であれば特に制限はない。かかる酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸、
シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒
石酸メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の有機酸が例示される。 セフアロスポリン誘導体（）塩は、そのオキ
シイミノ部分において、シン型あるいはアンチ型
の幾何異性体が存し、本発明においてはシン型を
用いることが好ましい。 また、セフアロスポリン誘導体（）塩は、ア
ミノチアゾール基がその互変異性体であるイミノ
チアゾリン基として存在することもあるが、かか
る態様が本願発明に包含されることはいうまでも
ない。 セフアロスポリン誘導体（）塩は、たとえば
次のような方法で製造できる。即ち、一般式 （式中、R₁は前記と同意義）で表わされる化
合物と一般式 （式中、R₂およびR₃は前記と同意義であり、
Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる化合
物とを反応させることにより製造される。ここに
ハロゲン原子としては、具体的にはクロル、ブロ
ム、ヨードなどがあげられる。本反応において化
合物（）のアミノ基は、保護基で保護してもよ
い。保護基は必要に応じて、もとのアミノ基に復
元出来る様なものであればよく、たとえば、２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニル基、２―
メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、ｔ
―ブトキシカルボニル基、クロロアセチル基、ト
リチル基などが繁用される。 化合物（）はそのまま反応に供してもよい
が、反応性誘導体としてから反応させるのが好ま
しい。化合物（）の反応性誘導体は、そのカル
ボキシル基における反応性誘導体であり、エステ
ル化反応に一般的に使用されるものが例示され
る。かかる反応性誘導体としては、たとえばナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属などとの無
機塩、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ンなどの有機アミンなどとの有機塩などが用いら
れる。 化合物（）の塩と化合物（）との反応は、
△²―異性体の副生を避けるため、冷却下に行う
ことが好ましい。 反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
チルアミド、ヘキサメチルトリアミドホスフエー
ト、アセトン、アセトニトリルなどの様な反応を
阻害しない溶媒の存在下に容易に進行させること
ができる。エステル化反応後、必要に応じ、自体
既知の方法によつて保護されたアミノ基の保護基
を脱離することにより、セフアロスポリン誘導体
（）が得られる。 さらに、セフアロスポリン誘導体（）は、た
とえば一般式 （式中、Ａはアミノ基またはアシルアミノ基を
示す。）で表わされる化合物と化合物（）とを
前述のエステル化反応と同様の方法で反応させ
て、Ａがアシルアミノ基の場合には得られた反応
物を常法により脱アシル化して、一般式 （式中、R₂およびR₃は前記と同意義）で表わ
される化合物に導いた後、この化合物（）と式 （式中、R₁は前記と同意義）で表わされる化
合物とを反応させ、化合物（）の７位のアミノ
基のアシル化を行うことにより製造できる。 上記一般式（′）において、Ａがアシルアミ
ノ基の場合、このアシル基としては、セフアロス
ポリン化合物の分野で自体公知のものをいずれも
用いることができる。Ａがアミノ基の場合、この
アミノ基は反応に際し保護されていてもよく、ま
たアミノ基含有アシルアミノ基の場合、そのアミ
ノ基は反応に際し保護されているのが好ましく、
これらのアミノ基の保護基としては、自体公知の
アミノ基の保護基、たとえばｔ―ブトキシカルボ
ニル、カルボベンジルオキシ、トリチル基などが
用いられる。化合物（）のアミノ基は反応に際
し、保護されていてもよく、この保護基は化合物
（）のアミノ基の保護基と同様の保護基でよい。
化合物（）は遊離カルボン酸のまま、あるいは
その反応性誘導体として用いられる。すなわち、
遊離後あるいは、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、トリメチルアミン、ピリジン等の塩として
あるいはその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水
物、活性アミド、エステル等の反応性誘導体とし
てアシル化反応に供される。 化合物（）を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合、適当な縮合剤を用いることが好ましく、
縮合剤としては、たとえばＮ，N′―ジシクロヘ
キシルカルボジイミドのようなＮ，N′―ジ置換
カルボジイミド類、Ｎ，N′―カルボニルジイミ
ダゾール、Ｎ，N′―チオニルジイミダゾールの
ようなアゾライド化合物などの脱水剤などが用い
られる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカ
ルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えら
れる。 セフアロスポリン誘導体（）は、自体既知の
方法によつて、その塩にすることができる。 セフアロスポリン誘導体（）塩は、常法に従
つて単離製精することができる。 かくして製造されるセフアロスポリン誘導体
（）塩を自体公知の手段に従つて医薬用賦形剤
で希釈することにより本発明の経口投与用細菌感
染症治療剤を製造することができる。希釈は混合
等自体公知の手段に従つて行われる。賦形剤とし
て具体的には、たとえばデンプン、乳糖、砂糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が挙げられ
る。 ところで、本発明の細菌感染症治療剤には、さ
らに有機酸を添加することが好ましい。かくして
セフアロスポリン誘導体（）塩の消化管での溶
解性が高まり、ひいては血中への吸収性がより容
易となる。有機酸としては医薬上許容されるもの
であれば特に制限はなく、たとえばマレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、修酸、マンデル酸、マロン酸、安息香酸など
の有機カルボン酸などが好ましいものとしてあげ
られる。かかる有機酸の添加量は、セフアロスポ
リン誘導体（）塩の１モルに対して、通常0.1
〜20モル、好ましくは１〜10モルである。 本発明に係る細菌感染症治療剤には、所望によ
りさらに他の添加剤を配合してよく例えば結合剤
（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロースなど）、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば
カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク
など）などが好ましい添加剤として挙げられる。
諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手段
に従い、たとえばカプセル剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロツプなど経口投与に適した剤型
に製剤できる。 本発明の細菌感染症治療剤は、これを経口投与
すると有効成分たるセフアロスポリン誘導体
（）が速やかに消化管から吸収され、かつ吸収
後直ちに生体内酵素によつて加水分解されて対応
する非エステル体に変換される。 ところで、この非エステル体はすぐれた抗菌活
性を有するものであり、スタフイロコツカス・ア
ウレウス（Staphylococcus aureus）などのグラ
ム陽性菌、エシエリヒア・コリー（Escherichia
coli）、クレーブジラ・ニユーモニア（Klebsilla
pneumoniae）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabillis）、プロテウス・モルガニイ
（Proteus morganii）などのグラム陰性菌などに
対してすぐれた抗菌活性を有する。しかも非エス
チル体は極めて低毒性である。 従つて、本発明の細菌感染症治療剤は、たとえ
ば人を含む温血動物（犬、ネコ、牛、馬、ラツ
ト、マウスなど）の細菌に起因する疾病（たとえ
ば化膿性疾病、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路
感染症などに対する治療剤として用いることがで
きる。 セフアロスポリン誘導体（）塩の投与量は、
投与対象、症状その他によつて異なるが、たとえ
ば成人の化膿性疾患に対して投与する場合、セフ
アロスポリン誘導体（）塩に対応する非エステ
ル体塩に換算して、たとえば１回量約１〜20mg／
Kg体重程度を１日３〜４回程度経口的に投与す
る。 なお、化合物（）は、一般的に既知化合物で
あり、常套手段によつて製造することができる。 製造例 １ 1′―エトキシカルボニルオキシエチル ７―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―メトキシイミノアセトアミド〕―３―セフ
エム―４―カルボキシレート（シン異性体）塩
酸塩の製造： ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３―
セフエム―４―カルボン酸ナトリウム1.0ｇをジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ておき、これにα―ヨードジエチルカルボネート
0.5ｇを加え30分間撹拌する。反応後、酢酸エチ
ル80mlを加え、水（30ml×３）で、次いで飽和食
塩水（10ml×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。この溶液を濃縮し、イソプロピルエー
テル10mlを加えると標記化合物の結晶性白色粉末
の遊離の標記化合物が得られた。 収量0.7ｇ IR（KBrcm^-1値）：3320，1780，1760 NMR（（CD₃）₂CO中、δ値）：1.26（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz、―CH₃）、1.55（ｄ，3H，Ｊ＝６
Hz，―CH₃）、3.5〜3.8（ｍ，2H，―SCH₂
―）、3.9（ｓ，3H，―OCH₃）、4.17（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz，―CH₂―）、5.17（ｄ，1H，
Ｊ＝５Hz，

【式】）、6.01（ｄ，ｄ， 1H，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝９Hz，

【式】）、 6.5〜6.7（ｍ，1H，＝CH―）、6.5〜7.5（ｂ，
2H，―NH₂）、6.76（ｓ，1H，＝CH―）、
6.84（ｑ，1H，

【式】）、8.42（ｄ， 1H，Ｊ＝９Hz，―CONH―） 上記化合物0.5ｇを酢酸エチル10mlに溶解し、
13％塩化水素イソプロパノール溶液300mgとエチ
ルエーテル４mlの溶液を加えると白色粉末性結晶
が析出する。吸引ろ取後、減圧下に乾燥すると標
記化合物が得られた。収量0.4ｇ IR（KBr，cm^-1値）：1780，1758 NMR〔（CD₃）₂SO中、δ値〕：1.25（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz，―CH₃）、1.52（ｄ，3H，Ｊ＝６
Hz，―CH₃）、3.46〜3.86（ｍ，2H，―CH₂
―）、3.96（ｓ，3H，―OCH₃）、4.15（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz，―CH₂―）、5.16（ｄ，1H，
Ｊ＝５Hz，

【式】）、5.86（（ｄ，ｄ， 1H，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝９Hz，

【式】）、 ６〜８（br，3H，―NH⁺ ₃）、6.5〜6.8（ｍ，
1H，＝CH―）、6.8（ｑ，1H，Ｊ＝６Hz，

【式】）、6.95（ｓ，1H，＝CH―）、 9.88（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz、―CONH―） 製造例 ２ 製造例１に準ずる操作を行つて製造例１の化合
物に対応するメタンスルホン酸塩が得られた。 IR（KBr，cm^-1値）：2980，1780，1758，1630 NMR〔（CD₃）₂SO中、δ値〕：1.23（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz，―CH₃）、1.52（ｄ，3H，Ｊ＝６
Hz，―CH₃）、2.48（ｓ，3H，CH₃SO₃―）、
3.45〜3.85（ｍ，2H，―CH₂―）、3.97（ｓ，
3H，―OCH₃）、4.16（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz，
―CH₂）、5.14（ｄ，1H，Ｊ＝５Hz，

【式】）、5.82（ｄ，ｄ，1H，Ｊ＝５ Hz，Ｊ＝８Hz，

【式】）、6.5〜6.7（ｍ， 1H，＝CH―）、6.68（ｑ，1H，Ｊ＝６Hz，

【式】）、6.95（ｓ，1H，―Ｓ―CH ＝）7.0〜7.5（br，3H，―NH⁺ ₃）、9.78（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz，―CONH―） 製剤処方例 １〜２ 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造
する。 （処方例１） 製造例１の化合物 62.5mg力価 ステアリン酸マグネシウム ２mg ハイドロキシプロピルセルローズ 2.0mg デンプンを加えて全量 250mgとなす （処方例２） 製造例２の化合物 62.5mg力価 コハク酸 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ハイドロキシプロピルセルローズ 2.0mg デンプンを加えて全量 200mgとなす 製造処方例 ３ 下記の組成に従い、デンプンの一部とステアリ
ン酸マグネシウムを混合したものに、デンプン、
製造例１の化合物およびマレイン酸を添加混合
し、通常のカプセル充填方法に従いカプセル剤を
製造する。 製造例１の化合物 62.5mg力価 マレイン酸 50mg ステアリン酸マグネシウム １mg デンプンを加えて全量 150mgとなす 製剤処方例４ 下記の組成に従いドライシロツプ剤を製造す
る。 製造例１の化合物 62.5mg力価 マレイン酸 25mg 砂 糖 70mg CMC―Na 20mg 製剤処方例 ５ 下記の組成に従いドライシロツプ剤を製造す
る。 製造例１の化合物 62.5mg力価 クエン酸 50mg ブドウ糖 200mg CMC―Na 20mg 製剤処方例 ６ 下記の組成に従い懸濁ドライシロツプ剤を製造
する。 製造例１の化合物 62.5mg力価 クエン酸 50mg エタノール ２ml 単シロツプ 75ml CMC―Na 20mg 水を加えて全量 100mlとなす 急性毒性実験 本発明のセフアロスポリン剤をマウスに経口投
与した際の急性毒性の結果は次の通りである。 投与対象：雄性マウス（ICR ５週令）ｎ＝３ 投与方法：前記製造例で得たセフアロスポリン
誘導体を１％メチルセルローズ懸濁液と
し、マウスに0.5ｇ〜5.0ｇ／Kg経口投与し
た。 結 果：化合物 LD₅₀（ｇ／Kg） 製造例１の化合物 ＞5.0 〃 ２ 〃 〃 経口投与実験 １ 本発明のセフアロスポリン製剤をヒトに経口投
与した際の非エステル体の尿中回収率の結果は第
１表に示すとおりである。 投与対象：健康成人３名 投与方法：非エステル体として62.5mg力価の製
剤を経口投与した。 定量方法：バチリス・ズブチリス（Ｂ・
subtilis）を検定菌としてペーパーデイスク
法で定量した。 第１表：

【表】 ある。
注2) 上記尿中回収率は３例平均で
ある。
経口投与実験 ２ 本発明のセフアロスポリン製剤を下記のセフエ
ム系抗生物質〔化合物(イ)〜(ハ)〕に変更した以外
は、経口投与実験１と同様の条件により実験を行
い、非エステル体の尿中回収率を測定した。 化合物 (イ) 1′―エトキシカルボニルオキシエチル ７―
〔２―（1H―テトラゾール―１―イル）アセトア
ミド〕―３―（２―メチル―１，３，４―チアジ
アゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボキシレート 化合物 (ロ) 1′―エトキシカルボニルオキシエチル 7β―シ
アノメチルチオアセトアミド〕―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート 化合物 (ハ) （５―メチル―１，３―ジオキソール―２―オ
ン―４―イル）メチル ７―〔２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート（シン異性体） 以上の化合物(イ)〜(ハ)の結果を下記第２表に記載
する。

【表】 加しなかつた。
注2) 上記尿中回収率は3例平均である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を、R₂は水素ま
   たは低級アルキル基を、R₃はアルキル基を示
   す。） で表わされるセフアロスポリン誘導体の塩。 ２ シン異性体である特許請求の範囲第１項記載
   のセフアロスポリン誘導体の塩。 ３ 一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を、R₂は水素ま
   たは低級アルキル基を、R₃はアルキル基を示
   す。） で表わされるセフアロスポリン誘導体の塩を有効
   成分として含有してなる経口投与用細菌感染症治
   療剤。 ４ セフアロスポリン誘導体の塩がシン異性体で
   ある特許請求の範囲第３項記載の経口投与用細菌
   感染症治療剤。 ５ 有機酸を添加してなる特許請求の範囲第３項
   または第４項記載の経口投与用細菌感染症治療
   剤。 ６ 有機酸の添加量がセフアロスポリン誘導体の
   塩の１モルに対して0.1〜20モルである特許請求
   の範囲第５項記載の経口投与用細菌感染症治療
   剤。