JPS59116291A - ７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸エステルおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明ｄ新規な７−置換−３−セフェムー４−カルボ
ン酸エステルおよびその塩（Ｃ関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する新ｕ７７
　　￥を換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルお
よびその塩、それらの製法、それを含有する抗菌剤に関
する。

すなわち、この発明の目的は、多くの病原菌に対して高
い抗菌作用を有し、抗菌剤、特に経口剤として有用な新
規７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルお
よびその塩を提供することにある。

寸だ、この発すョｊの目的は、新規な７−置換−３＝セ
フェム−４−カルボン酸エステルおよヒソの塩の製法を
提供することにある。

さらにこの発明の目的は、有効成分として前記７−置換
−３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよＯ・その
塩を含有することを特徴とする抗菌剤を提供することに
ある。

この発明の７−置換−３−セファム−４−カルボン酸エ
ステルは新規化合物てあり、下記一般式％式％ ［式中、Ｒは低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルギル基または１−プロピオニルオキシエヂル基を意
味する］ この発明の目的化合物（Ｉ）および後述の製法１および
２で使用される原料化合物（ＩＩ）　−（ＩＶ）におい
て、それらの分子内の不斉炭素原子に基つく光学異性体
のような１個以−にの立体異性体対が存在することかあ
り、そのような異性体もこの発り］の範囲内に包含され
る。

さらに、この明細書において、「シン異性体」とは式 て示される立体も１０造を有する化合物を意味する。

目的化合物ｆｌ）の好適な塩は医薬として許容される塩
であり、そのような塩としてｄ：、例えは塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸伺加塩、例えは
ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、酒石＋ｌ、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルポン酸塩、ｐ　　）ルエンスルホシ酸
塩等の有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加
塩、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性
ア三ノ酸塩等のような酸付加塩が挙げられる。

この発明の目的化合物（Ｉ）ｔだはその塩は、以下に示
す製法により製造することができる。

製法１：ｊ−ステル化反応 もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体重たは
その塩 製法２ニアミノデアゾ一ル環形成反応 寸たはその塩 （式中、Ｘｉｚゴハロゲンを意味し、Ｒｉｄ、・前と同
じ意味）。

この明細書において使用される定義の具体例を以下詳細
に述へる。

Ｒの好釣な「低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキル基」としては、メトキシカルボニルオキシエチ
ルへエトキシカルボニルオキシメチル、プロボキシカル
ボニルオキシメチル、インプロポキシカルボニルオキシ
メチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル トキシカルボニルオキシエチル、］またｄ、２−工１〜
ギシカルボニルオキシエチル、１ｔ？ｖｕ２−フ。

ロボギシカルボニルオキシエチル、ｌ−１だは２−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、ｌ　−才たは２−
メトキシカルボニルオキシエチル、１−捷たは２−イソ
ブトギシカルポニルオキシエチル、】−寸だは２−第三
級ズトキシカルポニルオキシエチル、１−捷たは２−ヘ
キシルオキシカルボニルオキシエヂル、１−捷たは２−
また１は３ーメトキシカルボニルオキシブロピル、１−
ｔ？ｔＮ：２−捷だは３−エトキシカルボニルオキシプ
ロピルルポニルオキシブロピノへ　１−寸たは２−まだ
け３−捷だは４−エトキシカルボニルオキシフ１−１だ
は２−または３−または４−フ゛トキシカルポニルオキ
シブヂル、■−または２〜捷だは３−捷りば４−捷たは
５−ペンチルオキジ力ルポニルオキシペンヂル、１−４
たは２−捷たは３−址りＨ４−捷たは５−ネオペンチル
オキシカルボニルオキシペンチル たは４−捷たは５−捷たは６−ニトギシカルポニルオキ
シヘギシル等のよう々、各アルギル部分に炭素原子６測
寸てを有する直鎖状叫たは分枝鎖状の低級アルコキシカ
ルボニルオキシ低級アルキルか挙げられ、打型しく―、
、１−（自−０６）アルコキシカルボニルオキシ（自−
Ｃ６）アルキル、さらニ打型しく−、ｌ（Ｃｌ　　Ｃ，
）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃｌ−０３）アルキル
、最も好せしくは１−工トキシ力ルポニルオキシエヂル
である。

Ｘの好適な「ハロゲン」としてｄ−、塩素、臭素、よう
素等か挙けられる。

化合物（１）まだはその塩の製法を以下詳細に説明する
。

製法ｌ：エステル化反応 化合物（Ｉ）まだはその塩は、化合物（１１）もしくｄ
二そのカルボキシ基における反応性誘導体せたｄ：その
塩に、化合物ｆｆｌｌ）またはそのヒドロギシ基におけ
る反応性誘導体を作用させることにより製造できる。

化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲ
ン化物等のような、カルボキシ基のニスデル化に適用さ
れうる慣用の反応性誘導体が挙げられる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩およＯ・そのカルボキシ基に
おける反応性誘導体の好適な塩としては、前記化合物（
Ｉ）で例示しだ酸付加塩に加に−で、塩基との塩すなわ
ち、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の−ｙ’　／Ｌ
／　力ｖ　金ｋＪＬ例えはカルシウム塩、マクネシウム
塩等のアルカリ上金属塩、アンモニウム塩のよう々無機
塩基との塩、例乏−ばメチルア三ン塩、トリエチルアミ
ン塩等のアルキルアミン塩、ピリジン塩等のような有機
塩基との塩か挙げられる。

化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシ基における好適な反応性
誘導体としては、ヒドロキシ基が例えば塩素、臭素、よ
う素等のハロゲン等のような酸残基によって置換された
ような化合物佃）、およびこれに加えて、前記のような
化合物（ＩＩＩ＋の塩基との塩が挙げられる。

この反応は通常、例えばリヂラム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のようなアル
カリ土金属、例えば水素化ナトリウムｗ）Ｊ（素化アル
カリ金属、例えは水素化カルシウム等の水素化アルカリ
土金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、例えは炭酸水素すトリラム
、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、例乏−
はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウム第三級フトキシド等のアルカリ金属アルコギシド、
例えは酢酸ナトリウム等のアルカシ酸アルカリ金属、例
えばトリエチルアミン等のトリアｔ（ｙ　キ／Ｌ／アミ
ン、例えはピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリシン
類、キノリン等のような有機塩基もしくは無機塩基のｒ
ｒ在下に行なわれ、化合物αＩＩ）のヒドロキシ基にお
ける反応性誘導体かよう化物以外のハロゲン化物である
場合には、反応はよう化ナトリウムのような金属よう化
物の存在下に行なうのが打型しい。

この反応において、化合物側か遊離の形で使用される場
合、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド ロピル力ルポジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３　−
ジメヂルアミノプロビル）カルボジイミド等のカルボジ
イミド化合物、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４
．０］ウンテセン−７ミーな、１．４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン等のジアザビシクロ化合物、例
ｔば１−’，４ークロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール〃す導体のスルホン酸エステル
等のような、一般的にエステル化に使用される縮合剤の
存在下に反応を行なうのが好ましい。

この反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンセ゛ン、ジクロロメタン、塩化
エヂレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
スルホキンド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ヘキサメチルホス
ホルアミＦ等のような、この反応に悪影響を及はさない
慣用の溶媒、まだはそれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないか、通常冷却下、常温また
は加熱下に反応が行なわれる。

製法２ニアミノチアゾ一ル環形成反応 化合物ｍｔたけその塩は、化合物（ＩＶ）にヂオ尿素（
Ｖ）を作用させることにより製造できる。

この反応は通常、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２／クノー
ル、エクノーノペジオキサン、水等のようなこの反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、捷たはそれらの混合物
中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないか、通常冷却下ないし加熱
下の範囲で反応が行なわれる。

このようにして得られた目的化合物（Ｉ）は常法により
弔跡し、必要に応じて慣用の方法によりその塩とするこ
とがてきる。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は新規化合物
であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含めた種々
の病原菌の発育を阻止する高い抗菌活性を有し、抗菌剤
、特に経口用抗菌剤として有用である。

以下、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発
明の代表的化合物（Ｉ＋の尿中排泄試験結果を示す。

尿中排泄試験 （１）試験方法 試験化合物（１００ｍｆ／ｋＦｌ）を１群３匹のラット
に経口投与し、尿試料を０〜２４時間採集した。

（２）試験化合物 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボン酸１−　Ｄ、Ｌ−エトキシカルボニルオキシエ
チル（シン異性体）。

（３）試験結果 次表に尿中排泄値を百分率（％）で示す。

この発明の目的化合物（Ｉ）まだはその医薬として許容
される塩類を治療の目的で投与するにあたっては、上記
化合物を有効成分として含み、これに医薬として許容さ
れる担体、例えは経口、非経口、捷たは外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣
用製剤の形て投与てきる。このような製剤上しては錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、懸濁
剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体か金型れる。

さらに必要に応して、上記製剤中に補助剤、安定剤、湿
潤剤、そのほか乳糖、フマル酸、マレイン酸、りんと酸
、こはく酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、白土、しょ糖、コーンスターチ、クルク、ステア
リン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ泪ｊ１　
オリーフ゛泪］、カカオ脂、エヂレシグリコール等の繁
用される添加物を含有させることかできる。

化合物（Ｉ）の投与量１は、患者の年令、状態、疾病の
種類、および投与化合物（Ｉ）の種類により異なるが、
一般に１日当りｌ　ｍ（１ないし約４０００■捷たはそ
れ以上の量を患者に投与できる。１回の平均投与量とし
ては、この発明の目的化合物（Ｉ）約５０ｍｇ、１００
■、２５０　Ｆ７１１．５ｏｏ■、１０００　ｆｎ９．
２０００　ｍｇを、病原性微生物による疾病の治療に用
いることができる。

製法１で使用する原料化合物（１１）は公知化合物て瑞 あり、また製法２で使用する化合物（Ｉｌｌ）は＠加合
物であるが、新規化合物（ＩＶ）は例えば下記方法によ
り製造することができる。

化合物（■）の製造法 方法１ ＣＯＩＩ）Ｈ もしくはそのカルボキシ基における 反応性誘導体またはその塩 またはその塩 方法２ ＯＯＲ もしく幻そのアミン基における 反応性誘導体重たはその塩 方法３ （式中、ＲおよびＸは前と同じ意味）。

方法１ 化合物（■−ｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶ−ａ、
）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はその塩に、化合物ＩＩＩけたはそのヒドロキシ基にお
ける反応性誘導体を反応させることにより製造できる。

化合物（■−ａ）のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては、化合給田）で例示しだ反応性誘導体か
そのｉｔ挙げられる。

化合物（Ｉｉ’−ａ、）の好ｊ簡な塩としては、化合物
（１，１＋で例示した塩かそのｉｔ挙げられ、化合物（
ＩＶ−ｂ）の好適な塩としては、化合物（１）で例示し
だ塩をそのｔ−を挙げることができる。

このエステル化反応は製法１と実質的に回し方法で行方
わｈ、従って、例えば塩基、縮合剤、溶媒、反応温度等
の反応条件等は、製法１の説明を援用できる。

方法２ 化合物（ＩＶ−ｃ）は、化合物（［Ｖ−ｂ）もしくはそ
のアミノ基における反応性誘導体またはその塩に、ジケ
テンおよびハロゲンにより生成する活性酸を反応させる
ことにより製造てきる。

化合物（■−ｂ）のアミン基における反応性誘導体とし
ては、化合物（ＩＩ’−ｂ）さ、例えはトリメチルシリ
ルア中ドアミド、ヒス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド等のシリル化合物との反応によって生成するシリル誘
導体か挙けられる。

化合物（■−ｂ）の好適な塩として（ｄ：化合物（Ｉ）
で例示した酸伺加塩かそのｔ寸挙げられる。

この反応は通常、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキーソ
ーン、水溶″のような、この反応に悪影響を及はさない
慣用の溶媒捷だはそれらの混合物中て行なわれる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ないし加ｉ？
ａｌ’＋；にｐＸ応か行なわ瓦る。

方法３ 化合物（ＩＶ）は、化合物（１１’−ｃ）にニトロン化
剤を反応させることにより製造することかできる。

好適なニトロソ化剤としては、メチレン基のヒドロキシ
イミノメチレン基への変換に適用される慣用のニトロソ
化剤、すなわち、亜硝酸および例えば塩化ニトロシル、
臭化ニトロシル等のハロゲン化ニトロシル、例えば亜硝
酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属
、例えは亜硝酸ブヂノペ亜硝酸ペンチル等の亜硝酸アル
キル等のような亜硝酸の慣用の誘導体か挙げられる。

亜硝酸アルカリ金属をニトロソ化剤として使用する場合
、例えば塩酸、硫酸、き酸、酢酸等の無機酸型たは有機
酸のような酸の存在下に反応を行なうのが打型しい。

反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン等のような、この反応に悪影
響を及はさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
なわれる。

反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし常温で反
応を行なうのが好せしい。

以下この発明を実施例により説明する。

実施例１ 炭酸水素ナトリウム（１，３ｙ）の水冷水（５０ｍｅ　
）溶液に、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，２ｙ）を撹
拌下に加える。この〆液を凍結乾燥して、上記化合物の
す）　ｌ）ラム塩を得る。

この化合物をＮ、ｌ１ｌ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｅ　）に溶解し、これに炭酸エチル］、−Ｄ、Ｌ−ヨ
ードエチル（０，９７ｙ）を０〜５　”Ｃて撹拌下に加
える。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル
（１００ｍｅ　）と水（５０ｍｅ　）との混合物に加え
る。有機層を分取し、水、炭酸水素す）　ｌ）ラム飽和
水溶液および塩化ナトリウム水溶液て順次洗浄する。溶
媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付すと、７−［１−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３
−セフェム−４−カルシホン酸１−Ｄ、Ｌ−エトキシカ
ルボニルオキシエチル 工Ｒ（ヌジョール）：　　３３００（ブロード）、　　
１７８０−１７５０。

１６７０、　　１６２０，　　１．５２０ｃｍ’ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　　１．２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　　１．４８（３Ｈ。

ｄ、、Ｔ＝６Ｈｚ）、３．５−３．８（２Ｈ，ｍ）、４
．２０（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　
　５．８２（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　６．６８（ＩＨ，ｓ）、　　７
．０５（２Ｈ，ブロードＳ）。

９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１１．６（Ｉ
Ｈ，ｓ）実施例２ 実施例１と同様の方法で、７−（２−（２−アミノデア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
Ｉ’　］−］３−セフェムー４−カルポジ酸シン異性体
）に、プロピオン酸１−　Ｄ、Ｌ　−クロロエチルを反
応させて、７−［２−（２−７ミノチアゾールー４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−Ｄ、Ｌ−プロピオニルオキシ
コーチル（シン異性体）を得る。

工Ｒ（ヌジョール戸　３２７０．　１，７８０．　１７
４５．　　］、６６０ｃｙｕ　　’実施例３ ｍ　　７−−アミノー３−セフェムー４−カルボン酸（
６０ｙ）の１１１．Ｎ−ジメチル−アセドア三ド（６０
０ｍｅ　）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５゜４
．０］ウシデセシ−７（ｓ４．８１ｙ）を室温で加え、
同温度で３０分間撹拌する。この溶液に炭酸エチル１−
Ｄ、Ｌ−ヨードエチル（８７，８５ｙ）を水冷下に加え
、室温で１時間撹拌する。反応混合の 物を水と酢酸エチル奏混合物に加え、有イ幾層を分収し
た後炭酸すｌ−ＩＪウム飽和水溶液、水および塩化す）
−リウム水溶液で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去すると、７−アミノ−３−セフェム−
４−カルシボン酸］、−Ｄ、Ｌ−工１−ギシカルホニル
オギシエチル（４２，］、　ｊ；’　）を得る。

ＩＲ（ヌジョール戸　１７８０．　１７５０ｃｍ−１Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　：　　１．２０（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１．４７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　３．３７−３．８０（２Ｈ，ｍ）、　　４
．２０（２＋１．　ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　４．８２
（ＩＨ，ｄ、、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　４．９５（］、Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．５３（ＩＨ，ｔ、　、
Ｔ＝５Ｈｚ）。

６、７３　（Ｌ　Ｈ，ｑ、、　Ｊ＝５Ｈｚ　）（２）　
　ジクテンＣ］−３，３４ｆ；’　）のジクロロメタン
（１２０ｍｅ　）溶液ニ、臭素（８，９５ｍｅ　）ノジ
クロロメタン（９ｍｅ　）溶液を一２０°Ｃて加え、同
温度で３０分間撹拌する。生成する活性酸溶液を、７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸１−Ｄ。

Ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル およびＮ　−　トリノチルシリルアセトアミド（１０４
．２ｙ）の酢酸エチル（４２０〃＋ｅ）溶液に、撹拌下
−３０°Ｃて加え、−１０℃で３０分間撹拌を続ける。

反応液を水に注き、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を炭酸すトリラム飽和水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネジクルボン酸Ｉ　
　Ｄ，Ｌ−エトキシカルボニルオキシエチルをジク０ロ
メタ’）（　２５３＋ｎＣ！　）およ０’　ｆｆ＋酸（
８　４　７１１ｅ　）に溶解する。この溶液に亜硝酸ナ
トリウム（７．’２８ｙ）の水（１５ｍｅ）溶液を一１
０°Ｃて加え、同温度で１０分間撹拌する。反応混液を
水に注き、次いでジクロロメタンて抽出する。抽出液を
炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩化す１−リウム
水溶液で１偵次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し、得られる７−（４−ブロモ−２−ヒドロ
キシイミノアセトアセトアミド）−３−セフェム−４−
カルボン酸１　−　Ｄ，Ｌ　−エトキシカルボニルオキ
シエチル フラン（１００ｍｅ）およびエタノール（１００ｍｅ）
に溶解する。この溶液にチオ尿素（６．４１ｙ）を加え
、室温で１峙間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルおよ０・水の混合物に加える。酢酸エチル
層を分収し、塩化す［・リウム水溶液で７光１争しイ流
酸マグネシウムてく屯畑（する。溶媒を留去して得る残
１１−ｊをシリカケルのクロマトグラフィーにイＸ１シ
精製すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ＋：１−３−
セフユムー４ーカルボン酸］．−Ｄ，Ｌ−エトキシカル
ボニルオキシエチルン異性体）（７．２（Ｊｙ）を得る
。

ＩＲ（ヌジョール）＋　　３３００（ブロード）、　　
１．７８０−］−７５０。

１６７０、　　１６２０，　　１５２０ｃｎ−’実施例
４ い）実施例３−ｍと同様の方法で、７−アミノ−３−セ
フェム−４−カルボン酸（４０ｙ）に、プロピオン酸Ｉ
　　ＤＳＬ−クロロエチル（３２．７８ｙ）を炭酸カリ
ウム（１６，５９１の存在下反応させて、７−アミノ−
３−セフェム−４−カルボン酸１−　Ｄ、Ｌ−プロピオ
ニルオキシエチル（２０，８ｙ）を得る。

ＩＲ（フィルム）：　　１７８０．　１７５０ｃｍ−１
ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ　：　　０．９８（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　１．４２（３Ｈ＋　ｄ＋　
Ｊ−６１（ｚ　）、２．２５　（２１（、ｑ、Ｊ−”７
Ｈｚ　）、３．２２−３．７０（２Ｈ，ｍ）、　　４．
８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　５．０３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　６．５８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　　６．８７（Ｌ　Ｈ，ｑ＋　Ｊ　−６Ｈｚ　） （２）実施例３−（２）と同様の方法で、７−アミノ−
３−セフェム−４−カルボン酸１−Ｄ、Ｌ−プロピオニ
ルオキシエチル（２１ｙ）に、ジケテン（６４ｍｅ　）
および臭素（１４，７５ｙ）から生成するｈＩｊ性酸を
反応させ、次いで、生成する７−（４−ブロモアセトア
セトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸１−Ｄ、
Ｌ−プロピオニルオキシエチルに亜硝酸ナトリウム（６
，４８ｆ！　）を反応させ、さらに生成する７−（４−
ブロモー２−ヒドロキシゴミ／アセトアセトアミド）−
３−セフェム−４−カルボン酸１−Ｄ、Ｌ−プロピオニ
ルオキシエチルにチオ尿素（５，７１Ｐ　）を反応させ
て、７−［２−（２−アミノチアソ゛−ル−４−イル）
−２＝ヒドロキシイ三ノアセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボン酸１−Ｄ、Ｌ−ブロピオニルオキシエチ
ル（シン異性体）（１，８５ｙ）をＭる。

ＩＲ（ヌジョール）・　３２７０．　１？８０．　１７
４５．　１６６０□−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）Ｉｊ
：　　１．０３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１．４
８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　２．３７（２１（
、ｑ、　、Ｔ＝８Ｈｚ）、　　３．４８−３．８（２Ｈ
，ｍ）、　　５．１５（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ）、　
　５．８７（］、　］ＨＩｄ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、５　Ｈ
ｚ　）、６．６５　（Ｉ　Ｈｌｔ、Ｊ−５Ｈｚ　）＋６
．６７（ＩＨ，ｓ）、　　６．９３（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝
５１（ｚ）、　　７．０８（２Ｈ２）七−ドｓ）、　　
９．４２（ＩＨ，ｃｌ、、Ｊ＝８）（ｚ）。

１１．３３（ＩＨ，ブロード　Ｓ） 特許出願人　　藤沢薬品工業株式会社 Ｑ５４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式、 ［式中、Ｒけ低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
   アルキル基１だはｌ−プロピオニルオキシエチル基を意
   味する］ で示される化合物またはその塩。 ２）　　Ｒカ１　　（Ｃ）　　Ｃａ　）　７　ｉレコキ
   シカルホ゛ニルオキシ（ＣＩＣ３）アルキル基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）７−［２−（２−アミノチアソ゛−ル−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミｊｊｌ−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
   ル（シン異性体）である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４）　　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）〜２−ヒドロキシイ三ノアセトアミド〕−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸１−プロピオニルオキシエヂル（シ
   ン異性体）である特許請求の範り第１項記載の化合物。 ５）（イ）式 で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体首たけその塩に、式 ％式％） ［式中、Ｒは低級アルコキシ力ルポニルオギシ（低級）
   アルキル基型たｒ／ｉｌ−プロピオニルオキシエチル基
   を意味する］ で示される化合輪重たはそのヒドロキシ基における反応
   性誘導体を作用させ、式 （式中、Ｒは前と同じ意味） で示される化合物まだはその塩を得るか、捷だは、（ロ
   ）式 ） で示される化合物に、式 ■４２１寸−Ｃ−４用。 ＩＩ　　　　　　　（Ｖ） で示されるチオ尿素を反応させ、式 （式中、Ｒは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
   、式 （式中、Ｒは前と同し意味） で示される化合輪重だはその塩の製法。 ６）式 ［式中、ＲＯ５低級アルコキシカルボニルオキシ（低級
   ）アルキル基型たけ］−プロビオニルオキシエヂル基を
   意味する］ で示される化合物件たはその塩を含有することを特徴さ
   する抗菌剤。