JPH01287088A

JPH01287088A - 新規セフェム化合物およびその製法

Info

Publication number: JPH01287088A
Application number: JP4277089A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Nobusachi Yasuda; 修祥安田; Hiroshi Sasaki; 弘佐々木
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1989-11-17
Also published as: GB8805062D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規セフェム化合物および医薬として許容さ
れるその塩に関する。さらに詳細にはこの発明は、抗菌
作用を有する新規セフェム化合物および医薬として許容
されるその塩およびその製造法に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病ＥＲＩに
対して有効な新規セフェム化合物および医薬として許容
きれるその塩を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、新規セフェム化合物およ
びその塩の製造法を提供することである。

目的とするセフェム化合物は新規であり、下記−数式で
示すことができる。

［式中、Ｒはピバロイルオキシメチル基、（５一イ氏級
アルキルー２−オキソー１，３−ジオキソ−ルー４−イ
ル）（低級）アルキル基、またはシクロアルキルオキシ
カルボニルオキシ（低級）アルキル基を意味する］この発明に従って新規セフェム化合物は下記反応式で説
明される製造法により製造することができる。

（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩（Ｉ）またはその塩（式中、Ｒは前と同じ意味、およびＸは適当な脱離基を
意味する）。

目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は慣
用の無毒性塩であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機カルボン酸塩または有機スルホン酸塩のような有
機塩：例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩；例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等の
酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含きれる定義の好適な例および説明を以下
詳細に説明する。

１低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、１−ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、のような直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数１ないし６のアルカンの残基を意味し
、その好ましい例としては炭素数１ないし４個のアルキ
ル基が挙げられる。さらに好ましくはメチル基、エチル
基である。

「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチルのような炭素数８以下のシクロアルカ
ンの残基を意味し、その好ましい例としては炭素数３な
いし６のシクロアルキル基が挙げられ、より好ましい例
としては、シクロヘキシル基が挙げられる。

１脱離基」とは、式：で示される基で置換されうる基、好ましくは例えばフッ
素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン、例えばアセトキシ
等のアシルオキシ基等であり、最も好ましいものはハロ
ゲンである。

目的化合物（Ｉ）および原料化合物■において、Ｒのよ
り好ましい例としては、ピバロイル才キシ、チル基、（
５−メチル−２−才キソート３−ジオキソ−、、−４−
イル）メチル基、または１−（シクロヘキシルオキシ力
ルポニル才、キシ）エチル基が挙げれる。

目的化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に説明する。

化合物（１）またはその塩は、化合物（［）もしくはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより製造すること
ができる。

化合物（Ｉ［）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲ
ン化物等のようなカルボキシ基のエステル化に適用され
うる常用のものが挙げられる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩としては化合物（、Ｉ　）に
ついて例示したものを参照すればよく、またさらに無機
塩、その例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
セシウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ上金属塩のような金属
塩、アンモニウム塩等：有機塩、その例として、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、プロ力イン塩、ビフリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メ
タン塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジル
エチレンジアミン塩、１．８−ジアザビシクロ［５，４
，Ｏコランデカ−７一エン等の有機アミン塩等；および例えばアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩等
が挙げられる。

この発明は通常、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土
金属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化
物、例えば水素化カルシウム停のアルカリ土金属水素化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属
アルフキシト、例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属
アルカン酸塩、例えばトリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、例えばピリジン、ルチジン、ピコリン等のピ
リジン類、キノリン、１．８−ジアザビシクロ［５，４
゜０コウンデカ−７−エン等のような有機塩基亥たは無
機塩基の存在下に行われる。

反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドのような慣用の溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

上記説明のようにこの発明に従って得られた目的化合物
（Ｉ）は、例えば抽出、沈殿、分画晶出、再結晶、クロ
マトグラフィー等の常法により単離、精製することがで
きる。

このようにして得られる化合物（１）は常法に従って医
薬として許容されるその塩に変化させることができる。

この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩は新規化合物であり、強い抗菌作用を発揮して
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の
生育を阻止し、さらにまた経口投与によって高吸収性お
よび高排出性を示す。

従ってこれらは、とりわけ経口投与用の抗菌薬として有
用である。

治療のためには、この発明による化合物は経口投与非経
口投与または外用投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、前記化合物を有効成分として含有する常用
の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤はカ
ブセノ１　錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤のような固体
状であっても、また溶液、懸濁液、またはエマルジョン
のような液状であってもよい。所望に応じて上記製剤中
に助剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝液、およ
びその他乳糖、フマル酸、りエン醋、酒石酸、ステアリ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等のような通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および条件によって変化す
るが、この発明による化合物は平均１回投与量約１０ｍ
ｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５０
０＋ｎｇおよび１０００ｍｇの投与で病原菌感染症治療
に有効なことが分った。−数的には１日当りｔｍｇ／個
体と約６０００＋ｎｇ／個体との間の量またはそれ以上
の量を投与すればよい。

以下この発明を実施例に従って説明する。

実Ｊｌ礼上７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）　（４，７ｇ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４０ｍ１　）およびジメチルスル
ホキシド（４７ｍＱ）の混合溶液に炭酸センラム（２，
１７ｇ）を加える。常温で３０分間攪拌後、この溶液に
沃化ピバロイルオキシメチル（３゜６９ｇ）を水冷下に
加える。水冷下に３０分間ｆｆｌ＋’後、反応混合物を
水中に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＡ　）で抽出する。

抽出液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。濃縮物をジ
イソプロピルエーテルで粉砕して、？−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル（シン異性体）（４，７ｇ）を
固体として得る。

ｍｐ、　１３０−１４０℃（分解〕ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３３７０．　３３００．
　３２００．　１７８０．　１７４０゜１５６０、１６
３０．　１５３０．１２８０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．６　）　：　１．１７　（９Ｈ，！ｌ）、　
３．４９および３．７３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ＞、　　５．１２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．７６−５．９０　（２Ｈ，ｍ）
、　　５．８４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚおよび８Ｈｚ＞、　６．５８　（１）１．ｔ
、Ｊ＝４Ｈｚ）。

６．７３　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．０６　　（２Ｈ，
ブロード　ｓ）、　　９．４０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　　ｌｔ、３６　（ＬＨ，ｓ）。

衷」Ｕ１呈７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）（１，０ｇ）の酸１Ｍエチル（ｉｓｍａ　）中懸濁
液に、５Ｎ塩化水素のイソプロピルアルコール液（ｏ、
　ａ９７ｍｕ　）を加え、得うレる反応混合物を常温で
１０分間攪拌する０反応混合物をジエチルエーテルで粉
砕して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩
酸塩（シン異性体）　（’０．９７ｇ　）を得る。

ｍｐ．　１５２　　１５７℃（分解）ＩＲ　　（スジシール）　　：　　１７８０．　　１７
４５．　　１６７０，　　１６３０，　　１５２０。

１２８０　ａｍ”ＩＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ　６−Ｄ　２０．　　Ｓ　　
）　　二　１．１３　　（９Ｈ．ｓ）、　　３．４０−
４、００　（２Ｈ．ｍ）、　　５．１４　　（ＩＨ．ｄ
，Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．７５−５、９０　（３Ｈ．ｍ
）、　　６．５０−６．７０　（ＩＨ．ｍ）、　　６．
８３（ＩＨ．ｓ）叉ＩＬユ実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミ゛　フチ
アゾール−４ーイル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミ）？］ー３ーセフェムー４ーカルボン酸（シン異性体
）　（　５００ｍｇ）に４−ブロモメチル−５−メチル
−１．３−ジオキソ−ルー２−才ン（３３９ｍｇ）を反
応させて、７−［　２−（　２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−才キソー
１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル（シ
ン異性体）（　３５６ｍｇ）を得る。

ｍｐ．　１３５℃（分解）ＩＲ（スジヲール）　　：　　３３１０．　１８１０．
　１７８０．　１７３０．　１６７０゜１５２５．１３
１０．１２２０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ
）　：　２．１９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０　（２Ｈ
。

ブロード　ｓ）、　　５．００−５．２０　　（３Ｈ，
ｍ）、　　５．８３　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．　８）１ｚ）、　　６．５３　（ＬＨ，ｔ、Ｊ
＝３Ｈｚ）、　　６．６１　　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．０２　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
９．３４　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８Ｈ２）、１１．２５　　（ＩＨ，ｓ）東１０４工実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
コ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（
５００ｍｇ）に１−ヨード−１−（シクロへキシルオキ
シカルボニルオキジ）エタン（５０３ｍｇ）を反応させ
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−セフェム−
４−カルボン＃１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチルエステル（シン異性体）　（４１５ｍｇ
）を得る。

ｍｐ、　１０５℃（分解）ＩＲ（スジコール）　　：　　１７９０．　１７６０．
　１６６０．　１５３０．　１２９０゜１２６０　ａｍ
−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　’　１．０５−２
．　ｔｏ　＜１０Ｈ，ｍ＞、　１．４８＜３）１．ｄＪ
：５Ｈｚ＞、　　３．５８　　（２Ｈ，ｉロード　！り
、　　４．５０（ＩＨ，ブロード　ｓ）、　　５．０７
　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．８０（１Ｂ
、ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．５５　（
ＩＨ，ｍ）、　　６．５８（ＩＨ，ｓ）、　　６．７０
　（１）１．ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　７．０２　（２Ｈ
。

ブロード　ｓ）、　　９．３２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　　１１．２０（ＩＨ，ｓ）出　願　人　　藤沢薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはピバロイルオキシメチル基、（５−低級ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
）（低級）アルキル基またはシクロアルキルオキシカル
ボニルオキシ（低級）アルキル基を意味する］で示される化合物および医薬として許容されるその塩。２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
応性誘導体またはその塩を式：Ｘ−Ｒ（III）［式中、Ｒはピバロイルオキシメチル基、（５−低級ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
）（低級）アルキル基またはシクロアルキルオキシカル
ボニルオキシ（低級）アルキル基を意味し、Ｘは適当な
脱離基を意味する］で示される化合物と反応させること
を特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前と同じ意味］で示される化合物または医薬として許容されるその塩の
製造法。