NO833644L - Nye cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Nye cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO833644L
NO833644L NO833644A NO833644A NO833644L NO 833644 L NO833644 L NO 833644L NO 833644 A NO833644 A NO 833644A NO 833644 A NO833644 A NO 833644A NO 833644 L NO833644 L NO 833644L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
phenyl
cephem
Prior art date
Application number
NO833644A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Kinast
Michael Boberg
Karl-Georg Metzger
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO833644L publication Critical patent/NO833644L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye cefalosporiner og deres anvendelse som legemiddel, spesielt i den antibakterielle terapi samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
Ved oppfinnelsen stilles cefalosporiner med den generelle formel I til disposisjon.
hvori
R"*" betyr C, -Cfi-alkylfenyl eller halogensubstituert fenyl,
R 2 og R 3 som kan være like eller forskjellige betyr H, C-^-C^-alkyl, klor, brom, karbamoyl, N-C-^-C^-alkylkarbamoyl.
Foretrukkene forbindelser er slike hvor:
R<1>betyr C-, -C^-alkyl,
R 2betyr H, C]_-C2-alkyl, karbamoyl, klor, brom.
Helt spesielt foretrukket er forbindelsene hvor:
R<1>betyr CH3
R<2>, R3 betyr H.
Forbindelsene med formel I får man idet overfører syrene
med formel II, hvori R 4 betyr en vanlig beskyttelsesgruppe
anhydrider med formel III og omsetter disse med de kjente forbindelser med formel IV og deretter avspalter fra den dannede forbindelse med formel V beskyttelsesgruppen R 4.
For fremgangsmåten er det fordelaktig med R<4>å anvende
en syrelabil beskyttelsesgruppe som f.eks. tert.-butyloksy-karbonyl, trityl eller formyl og å foreta avspaltningen av R 4 i V med f.eks. trifluoreddiksyre eller maursyre.
Videre er det fordelaktig å velge R<5>= CH3.
Forbindelsene II og II lar seg fremstille etter følgende formelskjerna:
(Ved denne fremgangsmåte for fremstilling av II er R<4>=R<7->0-CO)
I første rekke omsettes forbindelsene med formel IX (se f.eks. E. Campaigne og T.P. Selby, J. Heterocycl. Chemie 17 (1980), 122) til forbindelsene med formel X.
R 4 betyr en aminbeskyttelsesgruppe som f.eks. acetyl, benzoyl,
formyl, tricloracetyl, benzyloksykarbonyl, metyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl,
R 6 og R 7 kan være like eller forskjellige og bety en eventuelt subsituert alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, cykloalkenyl-, aryl- eller heterocyklylrest, idet heteroatomer aom substituenter av restene samt dobbeltbindinger i alkenyl- og cykloalkenylrestene er adskilt minst med et C-atom fra oksykarbonylgruppen.
Spesielt betyr
R 6 og R 7 en eventuelt substituert alkylrest med 1-15 C-atomer,
en eventuelt substituert alkenylrest med 3-15 C-atomer, en eventuelt subsitutert cykloalkylrest med 3-10 C-atomer,
en eventuelt substituert cykloalenylrest med 5-10 C-atomer, en eventuelt substituert arylrest med 1 til 3 ringer eller en eventuelt substitutert heterocyklylrest med 1-3 ringer som kan inneholde inntil 5 nitrogen-, svovel- eller oksygen-atomer.
De nevnte alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- og cykloalkenyIrester kan være aubsitutert med alkylrester med 1-4 C-atomer, 0-alkylrester med 1-4 C-atomer, halogen, fortrinnsvis klor, eventuelt substituerte fenylrester C=N og Cl-C5-trialkylsilyl.
Alle aryl- og heterocyklylrester innbefattende de nevnte fenylrester kan være substituert med alkyl-, O-alkyl-, S-alkyl-, alkyloksykarbonyl-, halogen- og fenylrester, idet alle alkylrester kan ha 1 til 4 C-atomer, samt med nitro og
C=N.
Når disse rester R 6 og/eller R 7 er substituerte, fortrinnsvis ved overnevnte substituenter så kan de ha 1-5, fortrinnsvis 1 eller 2 substituenter.
Spesielt fordelaktig for fremgangsmåten er det når
R 4 betyr en basestabil, i syre avspaltbar beskyttelsesgruppe
som f.eks. tert.-butoksykarbonyl og når
R g betyr en basisk forsåpbar rest som f.eks. metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel X får man idet man lar den i og for seg kjente forbindelse formel IX .reagere i et egnet oppløs-ningsmiddel med en pyrokullsyreester med formel R<7->0-CO-0-CO-0-R<7>.
Som oppløsningsmidler egner det seg spesielt aprotiske,
polare oppløsningsmidler som f.eks. ecetonitril, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd, spesielt de to sistnevnte. Reaksjonen forløper spesielt fordelaktig ved værelsetemperatur eller ved lavere temperaturer f.eks. 0 til -5 0°C, idet man lar komponentene reagere med hver-andre 1-7 dager. Pyrokarbonsyreesteren anvendes vanligvis med 2-2,5 molekvivalenter.
For fremstilling av forbindelsene med formel XI blander man oppfinnelsen med formel X i et egnet oppløsmingsmiddel ved lave temperaturer med 1 til 1,1 ekvivalenter av en base og tilsetter deretter 1 til 1,2 ekvivalenter av et aldehyd med formel R<1->CHO.
Som oppløsningsmiddel for reaksjonen kan f.eks. anvendes dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietyleter, tetrahydrofuran eller toluen - fortrinnsvis tetrahydrofuran og som base alkoholater, hydrider, amider eller metallorganyler - fortrinnsvis kalium-tert,-butaylat, litiumdiisopropylamid og butyllitium. For gjennomføring av reaksjonen setter man basen ved -50 tik -80°C til en oppløsning av X og tilsetter deretter ved -50 til -60°C aldehydet og omrører ca. 12 timer ved -50 til -60°C. For isolering av produktet med formdel XI nøytraliseres blandingen og opparbeides.
4 6 7
I forbindelsene med formel XI har R , R og R de i forbindelsene med formel X oppførte betydninger og B?~har den inn-ledningsvis nevnte betydning.
Til gjennomføring av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I er det ikke nødvendig å isolere forbindelsene med formel XI. Det er mer hensiktsmessig å omdanne dem in situ direkte til forbindelsene med formel XII. Hertil er det vanligvis tilstrekkelig å la blandingen etter tilsetning av aldehydet R^-CHO oppvarme seg til værelsetemperatur og å omrøre natten over ^ed væresIsetemperatur. Skulle da elimineringen av XI etter XII ikke være fullstending tilsetter man 1 til 1,2 ekvivalenter av en base - som f.eks. et hydrid, et alkoholat eller et amid - spesielt kalium-tert.-butylat og omrører ca, 10 timer ved værelsetemåeratur.
Hadde man derimot på forhånd isolert forbindelsene med formel XI så setter man for fremstilling av forbindelsene med formel XII til en oppløsning av forbindelsene med formel XI i et egnet oppløsningsmiddel 1,1 til 2,2 ekvivalenter av en base. Som oppløsningsmiddel og som baske kan det finne anvendelse de ved omsetning av X til XI nevnte forbindelser:, fortrinnsvis tetra-hydrof uran og kalium-tert.-butylat.
Man får forbindelsene med formel XII som E/Z-isomerblandinger som lar seg adskille f.eks. ved omkrystallisering eller ved søylekromatografi på kiselgel.
14 6
I forbindelsene med formel XII har R , R og R den samme betydning som i forbindelsene med formel XI.
For fremstilling Z-karboksylsyre med formel II kan man forsåpe Z-estrene som man kan få ved å adskilleE/Z-isomerblandingen av estrene med formel XII. Det er imidlertid for gjennomføring av fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formel 1 gunstigere å forsåpe E/Z-isomerblandingen av esteren med formel XII selektivt således at man under milde betingelser først overfører E-esteren i karboksylsyren med formel II a og adskiller og deretter forsåper den gjenblivende Z-ester hvori estergruppen er sterisk sterkere avskjermet under drastiske betingelser til Z-karboksylsyrene med formel II: De milde forsåpningsbetingelsene som fører til E-karboksyl?-"syren II a er f.eks. etanol/2 N natronlut/værelsetemperatur/ 24 timer. Hensiktsmessig gjennomfører man forsåpningen således at man etter overføring av forbindelsene med XI til forbindelsene med XII direkte til reaksjonsblandingen tilsetter 2 N natronlut og omrører ved værelsetemperatur og under svak oppvarming så lenge inntil E-esteren er forsåpet. Da adskiller man ved ekstraksjon i alkalisk Z-estern fra blandingen og forsåper den under drastiske betingelser.
Mere drastiske forsåpningsbetingelser er f.eks. etanol/
2 N natronlut/24 timer tilbakeløp - eventuelt også sterkere natronlut eller høyere kokende oppløsningsmiddel som f.eks. dioksan.
På denne måte får man de ønskede Z-karboksylsyrer med formel II og E-karboksylsyren med formel II a. Sistnevnte lar seg etter overføring til silylesteren - f.eks. med bistrimetyl-silylacetamid - i et egnet oppløsningsmiddel - f.eks. dietyl eter eller tetrahydrofuran - seg overføre med en base som kalium-tert.-butylat og etterfølgende hydrolyse med fortynnet syre igjen til en blanding av E-karboksylsyren med formel II a og Z-karboksylsyren med formel II.
Av denne E/Z-isomerblanding lar Z-karboksylsyrene med formel
II seg f.eks. ved krystallisering eller ved adskillelse av
en ioneutveksler renisolere.
Adskillelsen ved hjelp av ioneutveksler er enkel da Z-karboksylsyrene med formel II er meget sterkere sure enn E-karboksylsyrene med fofmel II a. Således elueres E-karboksylsyren med formel II a allerede med metanol av svakt basiske ioneutvekslere, Z-karboksylsyren med formel II derimot først etter tilsetning
av elektrolytter f.eks. 2 N natronlut. Med svakt basiske ioneutvekslere er å forstå slike ioneutvekslere i fast eller flytende form som inneholder tertiære aminogrupper som f.eks. "Lewatit" MP 62.
I forbindelsene med formel II og II a har R<1>og R<4>de samme betydning som ved forbindelsene med formel XII. I tillegg kan R 4 betyr H når før forsåpningen i forbindelsene med formel XII R 4 var en alkalisk forsapningbeskyttelsesgruppe som f.eks. acetyl. For gjennomføringen av fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formel I er det imidlertid mer hensiktsmessig når R<4>er en beskyttelsesgruppe som er stabil under forsåpningsbetingelsene, fortrinnsvis tert.-butyloksy-karbonyl.
For kopling av karboksylsyrer til 7-aminocefalosporansyrer
er i cefalosporinkjemien et stort antall metoder kjent som til slutt avleder seg fra peptidkjemien. Ved forsøkene til knytting av amidbindingen mellom Z-karboksylsyrene med formel II og cefalosporansyrene med formel IV svikter disse metoder imidlertid eller fører bare meget dårlige utbytter spesielt når R"<*>" er en alkylrest. Grunnene hertil er i den
store steriske hindring av karboksygruppen i karboksylsyren med formel II ved resten R"^ samt i den utpregede tendens av resten R etter aktivering av karboksylfunksjonen - f.eks. overføring i syrekloridet - å isomerisere til E-formen.
Man kan imidlertid aktivere Z-karboksylsyrene med formel II på en enkel, skånende og billig måte når man overfører dem ved lave temperaturer i blandede anhydrider med formel III.
Slik blandede anhydrider med formel III kan fremstilles idet man oppløser karboksylsyren II og et egnet amin i ekvimolare mengder i et egnet oppløsningsmiddel og lar det reagere med 1 til 1,05 ekvivalenter av et sulfonsyrederivat med formel
VII.
Som oppløsningsmiddel egner det seg alle oppløsningsmidler som er stabile under reaksjonsbetingelsene som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, metylenklorid, kloroform eller dimetylformamid.
Som amin egner det seg tertiære aminer som f.eks. trietylamin eller tributylamin, men også sterisk hindrede sekundære aminer som f.eks. disiopropylamin.
Omsetningene kan gjennomføres ved temperatuter mellom -80°C og værelsetemperatur, idet lave temperaturer unngår en iso-merisering av substituentene ved dobbeltbindingen. Fordelaktig gjennomføres reaksjonene ved -20 til -50°C ved en reak-sjonsvarighet på 10 min. til 10 timer.
Forbindelsene med formel III kan isoleres, idet man f.eks. arbeider i tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel og med trietylamin som base, frasuger det dannede trietylaminhydro-klorid og avdestillerer oppløsningsmiddelet i vakuum. Det er imidlertid mer hensiktsmessig å omsette de dannede oppløs-ninger av forbindelsene med formel III direkte med cefalospor- anatene med formel IV. Dertil oppløser man cefalosporan-atene med formel IV eller deres salter i et egnet oppløsnings-middel med 1-4 ekvivalenter av et amin, avkjøler oppløsningen til den ønskede etterfølgende reaksjonstemperatur og setter ved denne temperatur denne oppløsningen til overnevnte oppløs-ning av forbindelsen med formel III. For å unngå en isomeri-sering av resten R i reaksjonsproduktene med formel V gjennom-fører man reaksjonen hensiktsmessig ved -60 til -30°C og lar blandingen komme til værelsetemperatur i løpet av natten.
Til oppløsning av forbindelsene med formel IV kan det anvendes de ved fremstilling av forbindelsene med formel III nevnte oppløsningsmidler samt som base de der nevnte aminer.
Vanligvis er oppløseligheten av forbindelsene med formel IV meget begrenset i disse oppløsningsmidler således at man her fordelaktig på i og for seg kjent måte silylerer eller arbeider med vann som oppløsningsmiddel.
Det er spesielt fordelaktig å overføre karboksylsyren VI uten beskyttelsesgruppe med sulfonsyrederivatene VII til de blandede anhydrider med formel VII og å omsette disse med VI direkte til forbindelsene med formel I.
X betyr Cl, Br, OS00R
5
R betyr en alkylrest med 1-10 C-atomer som eventuelt kan være substituert med fluor, klor, CN, fenyl, alkoksykarbonyl, alkyloksy eller alkyl, idet sistnevnte alkyIrester kan ha 1-4 C-atomer eller en fenylrest som eventyelt kan være substituert med fluor, klor, brom, CN, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksykarbonyl - idet sistnevnte alkylgrupper kan ha 1-4 C-atomer - nitro, trifluormetyl og fenyl.
Når R er substituert er fortrinnsvis 1-3 substituenter, fortrinnsvis de nevnte tilstede.
Helt spesielt foretrukket betyr R<5>en metyl- eller p-tolyl-rest.
De blandede anhydrider med formel VIII fremstilles analogt
til anhydridene med formel III, idet man oppløser karboksylsyrene med formel VI og 1-1,4 ekvivalenter av et amin i et oppløsningsmiddel og lar det reagere med 1 til 1,2 ekvivalenter av et sulfonsyrederivat med formel VII.
Som oppløsningsmidler egner det seg oppløsningsmidler som er stabile under reaksjonsbetingelsene som f.eks. dietylester, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, metylenklorid, kloroform eller dimetylformamid.
Som amin egner det seg tertiære aminer som f.eks. trietylamin eller tributylamin eller også steriske hindrede skundære aminer som f.eks. diisopropylamin.
Omsetningene kan gjennomføres ved temperaturer mellom -80°C
og værelsetemperatur idet lave temperaturer unngår en iso-mering av substituentene ved dobbeltbindingen. Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen med CI-CO2CH2i dimetylformamid ved
-40 til -60°C.
Til oppløsning av forbindelsene med formel IV kan det anvendes de ved fremstillingen av forbindelsene med formel VII nevnte oppløsningsmidler samt som base de der nevnte aminer.
Vanligvis er oppløseligheten av forbindelsene med formel IV meget begrenset i disse oppløsningsmidler således at man her fordelaktig på i og for seg kjent måte silylerer eller arbeider med vann som oppløsningsmiddel.
Forbindelsen med formel VI får man idet man fra forbindelsene med formel II avspalter beskyttelsesgruppen R<4>- f.eks. Boc-beskyttelsesgruppen med trifluoreddiksyre.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I er omsetningen av cefalosporiner med formel XII
1 3
med pyridmer med formel XIII, idet R - R har de ved forbindelsene med formel I nevnte betydning.
Omsetningen gjennomføres i et polart organisk oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid eller i vann - fortrinnsvis i vann med et overskudd av pyridin - vanligvis 10 ekvivalenter ved temperaturer mellom 40 og 95°C og reaksjonstider mellom 5 minutter og 6 timer. For isolering av produktene med formel I er det fordelaktig etter ekstraheringen av pyridiner å kro-matografere det dannede råprodukt på en harpiks, f.eks. "diaion" HP 20 eller "XAD" 7 eller også på cellulose.
Forbindelsene med formel XII kan fåes på analog måte som forbindelsen ifølge oppfinnelsen er formel I. Hertil anvendes bare ved koplingen av forbindelsene med formel VIII istedenfor cefalosporanater med formel IV 7-aminocefalosporansyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sterk og bred anti-mikrobiell virkning spesielt mot gram-negative og gram-positive bakterier. Disse egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutisk virksomt stoff i medisinen. Ved deres hjelp kan de på grunn av gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer fremkommene sykdommer hindres,bedres og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer.
De er derfor spesielt godt egnet til profylaks og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og veterinær-medisin som frembringes av disse frembringere.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer behandles og/eller hindres, som forårsakes av følgende frembringere eller ved blandinger av følgende frembringere:
Micrococcacae, som stfylokokker, f.eks. staphylococcus
aureus, staph. spidermidis, staph. aerogenes og gaffkya tetragene (staph. = staphylococcus) ;
Lactobakteriaceae, som streptokokker, f.eks. streptococcus pyogenes, a- respektiv 3-hemolyserende streptokokker, ikke ( -)-hemolyserende streptokokker, str. viridans, str. faecalis (enterokokker) og dipolococcus pneumoniae (pneumokokker)
(str. = streptococcus);
Enterobacteriaceae, som escherichiae-bakterier av coli-gruppen: Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, enterobacter-bakterier, f-eks. E.aerogenes, E. cloacae, klebsielle-bakterier, f.eks. K. pneuminiae, serratia, f.eks. serratia marvescens (E. = enterobacter) (K. = klebsiella), proteae-bakterier av gruppen proteus: proteus, f.eks. proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabillis
(Pr. = proteus).
Pseudomonadaceae, som pseudomonas-bakterier, f.eks. pseudomonas aeruginoas, (Ps. = pseudomonas).
Bacteroidaceae, som bacteroides-bakterier, f.eks. bacteroides fragilis, (B = bacteroides).
Overnevnte oppramsing av frembringere er bare eksempelvis
og på ingen måte begrensende.
Som sykdommer som hindres, bedres og/eller helbredes kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal det eksempelvis nevnes:
Sykdommer i luftveiene og strupen:
Otitus; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitus; Endocarditis; Systeminfeksjoner; Bronchitis; Arthritis; lokale infeksjoner.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske tilberedninger som
ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen eller som består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen som fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkeltdeler, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkeltdose.
Enhetene kan f.eks. inneholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser
eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som admini-streres ved en applikasjon som vanligvis tilsvarer en hel,
en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.
Med ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer
er å forstå, faste, halvfasete eller flytende fortynnings-midler, fyllstoffer eller formuleringshjelpemidler av en hver type.
Som foretrukket farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes
tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, suppositorier. oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotions, pudder og sprays. Tabletter, dragéer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f.eks. stivelse, melke-sukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b) binde-midler f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, (c) fukteholdemidler, f.eks. glycerol, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natrium-karbonat, (e) oppløsningsforsinkere, f.eks. paraffin og (f) resorbsjonsakseleratorer, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemiddel, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorbsjonsmiddel, f.eks. kaolin og bentonit og (1) glide-midler, f.eks. talkum, kalsium og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under punktene (a)
til (i) oppførte stoffer.
Tablettene, dragéene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige eventuelt opakiseringsmiddel-holdige overtrekk og hylser og også være sammensatt således at de avgir det eller de virksomme stoffer bare eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen eventuelt forsinker, idet det som innleiringsmasse, f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt med et eller flere av de overnevnte bærestoffer også foreligge i mikroinnkapslet form.
Suppositoriene kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykoler, fett, f.eks. kakao-fett og høyere estere (f.eks. C14~alkohol med C^g-fettsyre) eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningen også foreligge i steril og blodisotonisk form.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de ovenfor opp-førte farmasøytiske tilberedninger fortrinnsvis være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis ca. 0,5 til 95 vekt-% av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan foruten forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks.
ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bære-stoffet eller- stoffene.
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger
kan appliseres lokalt, orgalt, parenteralt, intraperitonaltog/ eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller parenteralt som intra-venøst eller intramuskulært.
Generelt har det såvel i human- som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder fra ca. 1 til ca. 1000, fortrinnsvis 1 til 200 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkelt inngivninger for oppnåelse av de ønskede resultater. En enkelt inngivning inneholder det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i mengder med fra ca. 1 til 250, spesielt 1 til 6 0 mg/kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å av-vike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og legemsvekt og objektet som skal behandles, type og tyngde av sykdommen, typen av tilberedning og applikasjon av lege-middelet samt tidsrommet respektiv intervallet innen hvilket administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være'tilstrekkelig å komme med mindre enn overnevnte mengder virksomt stoff mens det i andre tilfeller de ovenfor anførte virksomme stoffmengder må overskrides. Fastleggelsen av den hver gang nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av de virksomme stoffer kan foregå av en hver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for utvidelse av virkningsspekteret kombineres med et annet 3-laktamanti-biotikum eller også med aminoglykosidantibiotika, som f.eks. gentamicin, sisomicin, kanamicin, amikacin eller tobramicin.
Eksempler
1. 7-[1-(tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z) - propenkarboksamido]-3-pyridiniummetyl-3-cefem-4-karboksylat 5 mmol (1,42 g) 1-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-(Z(-propenkarboksylsyre og 5,5 mmol (0,76 ml) trietylamin
ble oppløst i 30 ml vannfritt dimetylformamid, avkjøt til -55^C, tilsatt 5,1 mmol (0,4 ml) metansulfonsyreklorid og omrørt en halv time ved -55°C.
Den således fremstilte -55°C kalde oppløsning ble med en gang helt i en oppløsning av 4 mmol (1,16 g) 7-amino-3-pyridinium-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 4 mmol (0,55 ml) trietylamin i 2 mm vann, man lar det oppvarme i værelsetemperatur og holder derved pH med trietylamin på 8-9,5.
Etter 3 0 minutter innroteres blandingen i vakuum, residuet oppløses i litt vann, en pH på 3-4 innstilles, oppløsningen ekstraheres med eddikester og den vandige oppløsning lyo-filiseres.
2. 7-[1-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-butenkarboksamido]- 3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 1 av l-(2-tert.-butyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-butenkarboksylsyre.
3. 7-[l-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-penten-karboksamido]- 3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 1 av l-(2-tert.-butyloksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-pentenkarboksylsyre.
4. 7-[l-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-hepten-karboksamido]- 3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 1 av l-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-heptenkarboksylsyre.
5. 7-[l-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol~4-yl)-1 (Z) - propenkarboksamido]-3-(4-aminokarbonylpyridiniummetyl)-3- cef em- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 1 av l-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksylsyre og 7-amino-3-(4-aminokarbonylpyridiniummetyl)-3-cefem-4-karboksylat.
6a. 7-[1-(2-aminitiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat 41 mmol (7,5 g) 1-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksylsyre og 45 mmol (6,3 ml) trietylamin ble oppløst i 200 ml vannfritt dimetylformamid, avkjølt til -55°C, tilsatt 42 mmol (3,3 ml) metansulfonsyreklorid og omrørt i 30 min. ved -55°C.
Deretter ble den -55°C kalde oppløsning med en gang hatt
i en oppløsning av 31 mmol (11, 2g) 7-amino-3-pyridinium-metyl-3-cefem-4-karboksylat, 31 mmol (4,3 ml) trietylamin i 20 ml vann og latt det oppvarme til værelsetemperatur under sterk omrøring, idet pH ble holdt ved 8-9,5 med trietylamin.
For oppberedning ble blandingen innrotert i vakuum, residuet utdrevet med eter og vasket flere ganger med metylenklorid og aceton.
For å fjerne resten av salter og forurensninger ble produktet resnet ved kromatografi på cellulose med acetonitril/vann 5:1 eller ved absorbsjon på f.eks. "Diaion" HÅ 20 eller "XAD" 7 og desorbsjon med vann/aceton 90:10. Utbytte 10,5 g.
6b. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat 41 mmol (7,5 g) 1-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksylsyre og 45 mmol (7,8 ml.)i etyl-di-isopropylamin ble oppløst i 100 ml vannfritt dimetylformamid, avkjøt til -55°C, tilsatt 42 mmol (3,3 ml) metansulfonsyre i klorid og omrørt 40 min. ved -55°C.
Deretter ble den -55°C kalde oppløsning med en gang under sterk omrøring hatt på en oppløsning av 31 mmol (11,2 g) 7-amino-3-pyridiniummetyl-3-cefem-4-karboksylat i 12 ml vann, samtidig tilsatt 31 mmol (4,3 ml) trietylamin og oppvarmet til værelsetemperatur, idet pH ble holdt ved 8,5-9,5 med trietylamin.
Til opparbeidelse ble blandingen etter 10-20 min. innrørt i 1,5 1 aceton, utfellingen frasuget og vasket flere ganger med metylenklorid og aceton.
For å fjerne salter og forurensninger ble produktet renset
ved kromatografi på cellulose med acetonitril/vann 5:1 eller ved absorbsjon på f.eks. "Diaion" HP 20 eller "XAD" 7 under desorbsjon med vann/aceton 90:10. Ubytte 10,5 g.
7. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3- pyridiniummety1- 3- cefem- 4- karboksylat
Produktet ved eksempel 1 ble ved værelsetemperatur omrøret
2 timer med 20 ml trifluoreddiksyre, innrotert i vakuum, residuet utdrevet med eter, frasuget, vasket med trietylamin-holdig metylenklorid, metylenkloridet og aceton og renset som angitt i eksempel 6. 8. 7—[1—(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-butenkarboksamido]-3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat
For fremstilling ble produktet fra eksempel 2 omsattdlrcoTinnol 7
9. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-pentenkarboksamido]-3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Til fremstilling ble produktet fra eksempel 3 omsatt analogt eksempel 7.
10. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-heptenkarboksamido]-3- pyridiniummetyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Til fremstilling ble produktet fra eksempel 4 omsatt analogt eksempel 7.
11. 7-[1-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 4- aminokarbonylpyridiniummetyl)- 3- cefem- 4- karboksylat
Til fremstilling ble produktet fra eksempel 5 omsatt analogt eksempel 7.
12. 1-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 1( Z)- propenkarboksylsyre.
50 g (0,176 mol) 1-(2-tert.-butoksykarbonylaminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksylsyre og 350 ml trifluoreddiksyre ble bragt sammen ved 0°C og omrørt 3 timer ved værelsetemperatur. Trifluoreddiksyre ble fjernet i vakuum og residuet under omrøring ved isavkjøling blandet med mettet vandig NaHCO^-oppløsning til pH 2 og deretter med mettet vandig KHCO^-oppløsning til pH 3m7-4,0. Utfellingen ble suget fra, vasket med vann og tørket i vakuum over P2°5*Utbytte 29,5 g (91%). 13. 7-[1-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido-3- ( 2- metylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 6 av 3 mmol (552 mg) 1-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksylsyre og 3 mmol (915 mg) 7-amino-3-(2-metylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboky-lat.
For opparbeidelsen ble blandingen helt i 450 ml aceton,
den dannede utfelling frasuget og renset ved absorbsjon på "Diaion" HP 20 og desorpsjon med vann/acetonitril 9:1. Utbytte 377 mg.
<1>HNMR (D^-DMSO)
b
6 = 9,35 (1H, d, J=6Hz, H-6-Py); 9,19 (1H, d, J=8 Hz, NH); 8,42 (1H, m H-4-Py) ; 1, 91 (2H, m, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,37 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol);
5,66 (1H, dd, J=8 Hz, J=5 Hz, H-7-laktam); 5.39 (2H, bs, CH2-Py); 5,07 (1H, d, J=5Hz, H-6-laktam); 3.42 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,09 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2), 2,84 (2H, s, Py-CH3); 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
14. 7-[-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 3- metylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-(3-metylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 370 mg.
<1>H-NI4R (D,-DMS0)
b
6 = 9,42 (1H, d, J=5 Hz, H-6-Py); 9,29 (1H, s, H-2-Py)!
9,18 (1H, d, J=7 Hz, NH) ; 8,42 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py);
8,06 (1H, m, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,38 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,65 (2H, m, H-7-laktam, CH2~Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 5,06 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 3,55 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2);
3.08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,48 (3H, s, Py-CH3);
1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
15. 7-[1-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 4- metylpyridinium) mety1- 3- cefem- 4- karboksylat Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-
(4-metylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 360 mg,
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,33 (2H, d, J=6 Hz, H-2,6-Py); 9,20 (1H, d, J=8 Hz, NH); 7,99 (2H, d, J=6Hz, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2) ; 6,30 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 5,68 (1H, dd, J=8 Hz, J=5 Hz, H-7, laktam); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH2"Py);
5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6—laktam) ; 5,03 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 5,03 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 3,55 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2) 3,04 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,60 (3H, s, Py-CH3); 1,76 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
16. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 4- etylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 16 av 7-amino-3-(4-etylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 140 mg.
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,35 (2H, d, J=6 Hz, H-2,6-Py); 9,18 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J=6 Hz, H-3.,5-Py); 6.98 (2H, bs, NH2) ;
6,29 (1H, =, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 5,68 (1H, dd, J=9 Ha, J=5 Hz, H.7-laktam); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,10 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 5,05 (1H, d, J=15Hz, CH2-Py); 3,54 (1H, d, J=18Hz, S-CH2); 3,04
(1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,89 (2H, q, J=6Hz, Py-CH2-CH3);
1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3); 1,26 (3H, t, J=6 Hz, Py-CH2~CH3)
17. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 2, 3- dimetylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-
(2,3-dimetylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 2 80 mg.
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,19 (1H, d, J=9 Hz, NH); 9,16 (1H, d, J=6 Hz, H-6-Py); 8,29 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py); 7,88 (1H, m, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH); 6,27 (1H, q J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol);
5,65 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktam); 5,38 (2H, bs, CH2-Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 3,42 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,07 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,74 (3H, s, Py-2-CH3); 2,40 (3H, s,Py-3-CH3) 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
18. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1-(Z)-propenkarboksyamido]-3-( ;2 , 4- dimetylpyridinium) metyl. 3 . cef em- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-(2,4-dimetylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karbokylat.
Utbytte: 32 0 mg.
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,20 (1H, d, J=9 Hz, NH); 9,17 (1H, d, J=6 Hz, H-6-Py); 7,83 (1H, s, H-3-Py); 7,81 (1H, d, J=6 Hz, H-5-Py);
6,98 (2H, bs, NH2); 6,28 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,17
(1H, s, tiazol); 5,65 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktam); 5,31 (2H, bs, CH2~Py); 5,05 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 3,40 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,05 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,75 (3H, s, Py-2-CH3), 2,50 (3H, s, Py-4-CH3);
1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
19. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1-(Z(-propenkarboksyamido]-3-( 3, 4- dimetylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat Fremstillingen foregikk analogt eksempel 16 av 7-amino-3-
(3,4-dimetylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 200 mg.
"""H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,20 (3H, m, NH, H-2,6-Py); 7,95 (1H, d, J=6 Hz, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,29 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 5,66 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktam);
5,58 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 5,00 (1H, d, J=15 Hz, CH2~Py); 3,52 (1H. d, J=18 Hz, S-CH2); 3,05 (1H, d, J=18Hz, S-CH2); 2,50 (3H, s, Py-4-CH3); 2,36 (3H, s, Py-3-CH3); 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
20. 7-[1-(2-aminitiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksyamido]-3-( 3, 5- dimetylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 16 av 7-amino-3-(3,5-dimetylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 220 mg.
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,20 (2H, s, H-2,6-Py); 9,18 (1H, d, J=9Hz, NH);
8,27 (1H, s, H-4-Py); 6,97 (2H, bs, NH2); 6,28 (1H, =, J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,65 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktam); 5,60 (1H, d, J=15 Hz, CH2~Py);
5,07 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 5,00 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 3,51 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,42 (6H, s, Py-3,5-CH3); 1,74 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
21. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(z)-propenkarboksyamido]-3-( 3- klorpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-
(3-klorpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 210 mg.
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
6 = 9,92 (1H, s, H-2-Py); 9,50 (1H, d, J=6 Hz, H-6-Py); 9,22 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,88 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py);
8,22 (1H, dd, J=8 Hz, J=6 Hz, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH);
6,30 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 5,68 (2H, m, H-7-laktam); CH2~Py); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 5,08 (1H, J=15 Hz, CH2"Py); 3,54 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,16 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,76 (1H, d, J28 Hz, C=C-CH3).
22. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 3- aminokarbonylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-(3-aminokarbonylpyridinium)mety1-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 540 mg.
<1>H-NMR (Dg-DMSO)
<5 = 9,78 (2H, m, H-2,6-Py); 9,21 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,94
(1H, d, J=8 Hz, H-4-Py); 8,28 (1H, m, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,29 (1H, q, J=8 Hz, C-CH); 6,18 (1H, s, tiazol);
5,73 (1H, d, J=15 Hz, CH2"Py); 5,69 (1H, dd, J=9 Hz, J=5Hz, H-7-laktam); 5,20 (1H, d, J=15 Hz, CH3-Py); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 3,47 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,17 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
23. 7-[l-(aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksamido]-3-( 4- aminokarbonylpyridinium) metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Fremstillingen foregikk analogt eksempel 13 av 7-amino-3-(4-aminokarbonylpyridinium)metyl-3-cefem-4-karboksylat.
Utbytte: 35 0 mg.
<1>H-NMR (Dc-DMSO)
5 = 9,62 (2H, d, J=6 Hz, H-2,6-Py); 9,17 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,42 (2H, d, J=6Hz, H-3,5-Py); 6,96 (2H, bs, NH2); 6,28 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 5,71 (1H, d, J=18 Hz, CH2~PY);
5,68 (1H, dd, J=5 Hz, H-7-laktam); 5,13 (9H, d, J=5 Hz, CH2-Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktam); 3,55 (1H, d,
J= 18 Hz, S-CH2); 3,08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,75
(3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
24. 7-[l-(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksyamido]~3-pyridiniummetyl- 3- cefem- karboksylsyre- klorid- hydroklorid
Under nitrogen ble det oppløst 7,0 g (38,6 mmol) l(2-aminotiazol-4-yl)-1(Z)-propenkarboksylsyre i 100 ml DMF og blandet med 7,4 ml (42,8 mmol) etyl-diisopropylamin ved 20°C. Man avkjølte tiø -55°C under omrøring, blandet med 3,1 ml (40
mmol) mesylklorid og etteromrørte i 40 min. 10,7 g (29 mmol) 7-amino-3-pyridiniummetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-klorid-hydrat (inneholder 0,7 molekvivalenter HC1 ekstra) ble i mellom-tiden i 12 ml vann under tilsetning av 5,8 ml (41 mmol) trietylamin innstilt på pH = 7 og avkjøt til 10°C. Den -55°C kalde DMF-oppløsning ble under omrøring tilhelt, samtidig holdt
man ved tilsetning av trietylamin pH-verdien ved 9,5. Etter 10 min. ble det avkjølt til 0°C og innstilt med konsentrert
2 N HC1 på pH 1,5-2. Nå ble det igjen tilsatt 50 ml 2 N HC1
og deretter tilsatt tilsammen 600 ml i-propanol i løpet av
2 timer, mens produktet utkrystalliserte. Man omrørte 1 time i isbad, sugde godt av og vasket med isopropanol og eter.
10,6 g (64 %) produkt-dihydrat.
NMR-signaler (i CD3OD) ved
6 = 9,1 (2H), 8,64 (ØH), 8,18 (2H), 6,7 (1H), 6,46 (1H),
5,95 (1H), 5m85 (1H), 5,48 (1H), 5,3 (1H), 3,75 (1H),
3,4 (1H) og 1,98 ppm (3H).
Beregnet: C 42,4 H 4,4 Cl 12,5 N 12,4 S 11,3 Funnet: C 42,0 H 4,4 Cl 12,5 N 12,3 S 11,2

Claims (7)

1. Forbindelse med formel I
hvor i R betyr C-^-Cg-alkyl, fenyl eller halogen-substi tuer t fenyl og, R 2 og R 3 som kan være like eller forskjellige betyr H, C^- C^ -alkyl, klor, brom, karbamoyl eller N-C] _--C4 -alkyl-karbamoyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr C^-C^-alkyl, R<3> betyr hydrogen, og R betyr H, C^ -C^ -alkyl, karbamoyl, klor, brom.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakter i s-' ert ved at R1 =CH3 og R2 =R3 =H.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en karboksylsyre med formel VI
hvori R"'" har den i krav 1 angitte betydning i et polart organisk oppløsningsmiddel ved lave temperaturer og omsettes med en forbindelse med formel VII
hvori X R 5 bbeettyyr r ekn loral, kybrlorm eset lmleed r O1S-O10 zo-CR -5a, toomger som eventuelt kan være substituert med fluor, klor, CN, fenyl, alkyl, oksykarbonyl, alkyloksy eller alkyl, idet sistnevnte alkylrester kan ha 1-4 C-atomer eller en fenylrest som eventuelt kan være substituert med fluor, klor, brom, CN, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkoksykarbonyl, idet sistnevnte alkylgrupper kan ha 1-4 C-atomer - nitro, trifluormetyl og fenyl, til et anhydrid med formel VIII
og den således dannede oppløsning settes til en vandig oppløsning av et cefalosporat med formel IV eller deres salt i nærvær av 1-4 ekvivalenter av en base.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det polare organiske oppløsningsmiddel er dimetylformamid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 og 5, karakterisert ved at basen er trietylamin.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at et cefalosporin med formel XII
hvori R"*" har den i krav 1 angitte betydning i et organisk eller vandig oppløsningsmiddel omsettes med et pyridin med formel
hvori R 2 og R 3 har den i krav 1 angitte betydning ved en temperatur på 40 til 95°C.
NO833644A 1982-10-23 1983-10-06 Nye cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling NO833644L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823239365 DE3239365A1 (de) 1982-10-23 1982-10-23 Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833644L true NO833644L (no) 1984-04-24

Family

ID=6176491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833644A NO833644L (no) 1982-10-23 1983-10-06 Nye cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4489076A (no)
EP (1) EP0107138B1 (no)
JP (1) JPS5993086A (no)
KR (1) KR840006487A (no)
AT (1) ATE29498T1 (no)
AU (1) AU556826B2 (no)
CA (1) CA1208206A (no)
DE (2) DE3239365A1 (no)
DK (1) DK486183A (no)
ES (1) ES526674A0 (no)
FI (1) FI73689C (no)
GR (1) GR79682B (no)
HU (1) HU189763B (no)
IL (1) IL70012A (no)
NO (1) NO833644L (no)
NZ (1) NZ206017A (no)
PH (3) PH20918A (no)
PT (1) PT77501B (no)
ZA (1) ZA837850B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3343208A1 (de) * 1983-11-30 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418376A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte sowie verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese von cephalosporinen
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
AT397963B (de) * 1985-03-29 1994-08-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta-(2-(2- amino-4-thiazolyl)-alkenoylamimo)-3-cephem-4- carbonsäureestern
JP4554395B2 (ja) 2005-02-17 2010-09-29 浜松ホトニクス株式会社 光源装置
JP4589142B2 (ja) 2005-02-17 2010-12-01 浜松ホトニクス株式会社 光源装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4970990A (no) * 1973-09-29 1974-07-09
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4148997A (en) * 1977-11-07 1979-04-10 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
GB2025398B (en) * 1978-05-26 1982-08-11 Glaxo Group Ltd Gephalosporin antibiotics
IT1148888B (it) * 1980-07-15 1986-12-03 Schiena Ricerche Di Composti antibiotici
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen

Also Published As

Publication number Publication date
KR840006487A (ko) 1984-11-30
NZ206017A (en) 1985-11-08
GR79682B (no) 1984-10-31
FI833846A (fi) 1984-04-24
FI73689B (fi) 1987-07-31
ATE29498T1 (de) 1987-09-15
FI73689C (fi) 1987-11-09
DK486183D0 (da) 1983-10-21
JPS5993086A (ja) 1984-05-29
PT77501B (en) 1986-02-12
HU189763B (en) 1986-07-28
EP0107138B1 (de) 1987-09-09
ZA837850B (en) 1984-06-27
DK486183A (da) 1984-04-24
PH20665A (en) 1987-03-23
US4489076A (en) 1984-12-18
PT77501A (en) 1983-11-01
PH20918A (en) 1987-05-28
PH20908A (en) 1987-05-27
EP0107138A2 (de) 1984-05-02
ES8406491A1 (es) 1984-07-01
CA1208206A (en) 1986-07-22
FI833846A0 (fi) 1983-10-20
IL70012A0 (en) 1984-01-31
DE3239365A1 (de) 1984-04-26
HUT34210A (en) 1985-02-28
AU2044783A (en) 1984-05-03
AU556826B2 (en) 1986-11-20
EP0107138A3 (en) 1985-05-15
DE3373476D1 (en) 1987-10-15
IL70012A (en) 1987-09-16
ES526674A0 (es) 1984-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4336253A (en) Cephalosporin antibiotics
NO881531L (no) Acylderivater.
GB2117770A (en) Cephalosporin derivatives
JPH0354111B2 (no)
NO833644L (no) Nye cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4608373A (en) Cephem compounds
NO170021B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater
EP0272487A1 (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
US5055572A (en) Cephalosporin derivatives
US4757065A (en) Cephalosporins
US4690921A (en) Cephalosporin compounds and salts thereof
JP2848538B2 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
JPS60255796A (ja) セフアロスポリン類およびその製造法
US4501741A (en) Cephalosporin antibiotics
KR900003500B1 (ko) 새로운 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물의 제조방법
US4626535A (en) Cephalosporins
NO153298B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-methylenderivater av thienamycin
JP2934274B2 (ja) カルバペネム誘導体
US5306717A (en) Cephalosporin derivatives
JPH07501311A (ja) 新規な３−縮合ピリジニウムメチルセファロスポリン化合物
JPH01287088A (ja) 新規セフェム化合物およびその製法
NO860072L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater.
NO883287L (no) Cefalosporiner.
JPS6366320B2 (no)
JPH0651706B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物