NO881531L - Acylderivater. - Google Patents

Acylderivater.

Info

Publication number
NO881531L
NO881531L NO881531A NO881531A NO881531L NO 881531 L NO881531 L NO 881531L NO 881531 A NO881531 A NO 881531A NO 881531 A NO881531 A NO 881531A NO 881531 L NO881531 L NO 881531L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
oxo
thia
thio
Prior art date
Application number
NO881531A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881531D0 (no
Inventor
Andre Furlenmeier
Erwin Goetschi
Paul Hebeisen
Werner Hofheinz
Helmut Link
Original Assignee
Sankei Yakuhin Kk
Nippon Pharma Dev Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankei Yakuhin Kk, Nippon Pharma Dev Inst filed Critical Sankei Yakuhin Kk
Publication of NO881531D0 publication Critical patent/NO881531D0/no
Publication of NO881531L publication Critical patent/NO881531L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Terapeutisk aktive acyIder SMSSSt^ nm^ S^ SJCøl 1 formel I. hvori A betyr. betyr H eller alkyl,ogbetyr H eller en beskyttelsesgruppe, X betyr H, halogen, alkoksy, nitro eller -OR, n er 1 eller 2, Reller Rbetyr H eller en ytterligere binding, Z betyr en direkte binding eller karbonyl, eller en gruppe -0-B hvori B betyr rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylen, og Rbetyr en substituert bicyklisk gruppe, samt lett hydrolyserbare estere og salter av disse forbindelser og hydrater av disse forbindelser med formel I eller av deres estere eller salter.Fremstilling av forbindelsene med formel I er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye acylderivater, nemlig cefalosporinderivater med generell formel I
i hvilken A betyr en gruppe med generell formel
hvori R^ representerer hydrogen eller lavere alkyl; R<1>og R<2>betyr hver hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, X betyr hydrogen, halogen, lavere alkoksy, nitro eller en ytterligere gruppe -OR<2>, n betyr tallet 1 eller 2, R<4>og R<5>betyr begge hydrogen eller sammen en ytterligere binding, og Z betyr en direkte binding eller karbonyl (der R<4>ogR^ begge representerer hydrogen) eller en gruppe med formel -0-B-
(der R<4>og R^ sammen representerer en ytterligere binding),
i hvilken B betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk lavere alkylen; og hvori videre R-<*>betyr en substituert bicyklisk gruppe med generell formel
i hvilken R^ og R<8>hver uavhengig representerer hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl eller (i formelene (a), (b), (e) og (f)) sammen representerer alkylen med 3 eller 4 karbonatomer, og R', R'' og R''' betyr hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl; hvorved forbindelsene med formel I, i hvilken R<4>og R^ representerer en ytterligere binding, foreligger i den synisomere form eller som en blanding med den antiisomere form, i hvilken den synisomere form overveier, samt lett hydrolyserbare estere og salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsene med formel I eller av deres estere og salter. Gruppen A er fortrinnsvis -NHCO-; Z er fortrinnsvis gruppen -0-B-; R-<*->og R<2>er fortrinnsvis hydrogen, X er fortrinnsvis hydrogen eller klor; n er fortrinnsvis 2. I henhold til dette er en foretrukket undergruppe med forbindelser iht. oppfinnelsen de med generell formel Ia
hvori B har ovenfor oppførte betydning og X-'- representerer hydrogen eller klor, samt lett hydrolyserbare estere og
salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsene med formel Ia eller av deres estere og salter.
B er fortrinnsvis gruppen -C( 0113)2" eHer~CH2~'De to grupper -(0H)2sitter fortrinnsvis i 3,4- eller 2,3-stilling.
Forbindelsene med formel I som har en oksyiminosubstituent (R<4>og r<5>sammen en ytterligere binding) og forbindelsene med formel Ia foreligger i den synisomere form og som blandinger med den antiisomere form, i hvilke den synisomere form overveier.
"Lavere alkyl" og "lavere alkenyl" betegner rettkjedede og forgrenede karbonkjeder med 1-7, særlig 1-4, karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, vinyl, allyl, 2-butenyl e.l. Modifiserte grupper som lavere alkoksy (lavere alkyl-O), lavere alkanoyl (lavere alkyl-C0-), lavere alkoksykarbonyl (lavere alkyl-OCO-) og lavere alkanoyloksy (lavere alkyl-COO-) har en analog betydning, også i kombinasjoner så som lavere alkanoyloksyalkyl. Lavere cykloalkyl og lavere cykloalkenyl har 3-7 karbonatomer så som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, metyl-cyklopropyl, cykloheksenyl. "Lavere alkylen" skal forstås analogt til "lavere alkyl" og har 1-7, særlig 1-4, karbonatomer, f.eks. "rettkjedet alkylen" så som -CH2-,
-CH2-CH2-; "forgrenet lavere alkylen" har 2-7, særlig 2-4, karbonatomer, f.eks.
"cyklisk lavere alkylen" har 3-7 karbonatomer, f.eks.
"Halogen" representerer klor, fluor, brom og jod, særlig klor.
Beskyttelsesgrupper R-<*->er de som vanligvis finnes i cefalo-sporinkjemien, f.eks. formyl, trityl, t-butoksykarbonyl, trifluoracetyl, kloracetyl, bromacetyl eller jodacetyl. Beskyttelsesgrupper R<2>er likeledes av den vanlige type, f.eks. lavere alkanoyl så som acetyl, lavere alkoksykarbonyl så som metoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, trimetylsilyl eller tetrahydropyranyl.
De bicykliske rester (a)-(d) er fortrinnsvis forbundet via stilling 5:
eller særlig via 7-stilling: Substituenten -CONR'R'' til gruppen (a) og substituenten -COOR''' til gruppen (e) sitter fortrinnsvis i 3-stilling:
En foretrukket undergruppe med forbindelser iht. oppfinnelsen består av dem i hvilke R<3>betyr en substituert bicyklisk gruppe med generell formel i hvilke R^<O>og R<8>^ hver uavhengig representerer hydrogen, metyl eller trifluormetyl eller sammen representerer alkylen med 3 eller 4 karbonatomer, og R''' betyr hydrogen eller metyl.
Foretrukne grupperR<3>er
hvoriR^<l>betyr metyl eller trif luormetyl, og R8-'- betyr hydrogen eller R^<l>og R<8>^ representerer sammen tetrametylen, og R'''' betyr hydrogen eller metyl. Særlig foretrukne grupper R<3>er
Salter av forbindelsene med formel I er farmasøytisk aksep-table salter og kan være salter med baser eller med syrer. Salter med baser er f.eks. alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsaltet; ammoniumsalter; jordalkalimetall-salter så som kalsiumsaltet; salter med organiske baser så som salter med aminer, f.eks. salter med diisopropylamin, benzylamin, dibenzylamin, trietanolamin, trietylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, N-metylmorfolin, pyridin, piperazin, N-etyl-piperidin, prokain. Forbindelsene med formel I danner også addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenider, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider som andre mineralsyresalter så som sulfater, nitrater, fosfater o.l., alkyl- og mono-arylsulfonater så som etansulfonater, toluen-sulfonater, benzensulfonater o.l. og også andre organiske syresalter så som acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, askorbater o.l.
Som lett hydrolyserbare estere av forbindelsene med formel I menes forbindelser med formel I, hvis karboksygruppe foreligger i form av en lett hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på slike estere som kan være av konvensjonell type, er lavere alkanoyloksyalkylestere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl- og 1-pivaloyloksyetyl-esteren; lavere alkoksykarbonyloksyalkylestere, f.eks. metoksykarbonyloksymetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl og 1- isopropoksykarbonyloksyetylester; laktonylestere, f.eks. ftalidyl- og tioftalidylester; lavere alkoksymetylestere, f.eks. metoksymetylester; og lavere alkanoylaminometyl-estere, f.eks. acetamidometylester. Andre estere, f.eks. benzyl- og cyanometylesteren kan også anvendes. Ytterligere karboksygrupper som kan foreligge i en forbindelse med formel I, kan også danne de ovenfor nevnte lett hydrolyserbare estere.
Forbindelsene med formel I (omfattende deres salter og lett hydrolyserbare estere) kan hydratiseres. Hydratiseringen kan finne sted i løpet av fremstillingsprosessen eller kan finne sted gradvis som en konsekvens av de hygroskopiske egenskaper til et opprinnelig vannfritt produkt.
Særlig foretrukne produkter er: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoy1]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoy1]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoy1]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[(2-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyi)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoy1]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-7-metyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]-
metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoy1]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[[3-karbamoyl-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3-klor-4,5-dihydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, samt deres salter.
Andre interessante produkter er: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karboksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-metoksykarbonyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(2,3-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-
metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-(cyklopropylkarbamoyl)-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(metoksykarbonyl)-7-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[[[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karboksy-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[5-metyl-2-(metylkarbamoyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karbamoyl-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[[2-karbamoyl-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karboksy-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[[2-karbamoyl-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(3-[3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karboksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-diace-toksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[(3-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[(3-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-diace-toksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-
[[(3-karbamoyl-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-diace-toksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt deres salter.
De ovenfor nevnte acylderivater fremstilles iht. oppfinnelsen ved
(a) å omsette en forbindelse med generell formel III
i hvilken R<3>har betydningen oppført ovenfor, og M representerer hydrogen eller en esterbeskyttelsesgruppe, med en karboksylsyre med generell formel IV
i hvilkenR1,R2,R<4>,R<5>, X, Z, A og n har ovenfor oppførte
betydning, eller en av dens reaktive derivater, og hvis ønsket å avspalte foreliggende beskyttelsesgrupper, eller (b) å omsette en forbindelse med generell formel V
i hvilkenR^, R<2>, R<4>,R^, X, Z, A, M og n har betydningen oppført ovenfor, og Y representer en avgangsgruppe, med en forbindelse med generell formel VI i hvilken R<3>har betydningen oppført ovenfor, og hvis ønsket å spalte av foreliggende beskyttelsesgrupper, eller (c) å omsette en forbindelse med generell formel VII i hvilkenR<1>,R<3>,R4,R5, Z og M har betydningen oppført ovenfor, med en forbindelse med generell formel i hvilken R<2>,R^, X og n har betydningen oppført ovenfor, eller et reaktivt derivat av en av karboksylsyrene Villa og Ville, og hvis ønsket å spalte av foreliggende beskyttelsesgrupper, eller (d) for fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilken R<4>og R^ sammen representerer en ytterligere binding, å omsette en forbindelse med generell formel IX hvori r! ogR<3>har betydningen oppført ovenfor, med et salt av en forbindelse med generell formel X i hvilken R<2>, A, B, X og n har betydningen oppført ovenfor, eller (e) for fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I, å utsette en karboksylsyre med formel I for en tilsvarende forestring, eller (f) for fremstilling av salter og hydrater av en forbindelse med formel I eller av hydrater av disse salter, å omdanne en forbindelse med formel I til et salt eller hydrat eller til et hydrat av dette salt.
Enhver reaktiv gruppe i utgangsforbindelsene som anvendes ovenfor, kan beskyttes hvis ønsket. Slik kan f.eks. fenoliske hydroksygrupper beskyttes ved hjelp av lavere alkanoyl-grupper så som acetyl, lavere alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl eller med trimetylsilyl eller tetrahydropyranyl; og aminogrupper kan beskyttes med f.eks. beskyttelsesgrupper som er avspaltbare med syrer, f.eks. t-butoksykarbonyl, trityl eller formyl, eller også beskyttelsesgrupper som er avspaltbare ved basishydrolyse så som f.eks. trifluoracetyl, eller med beskyttelsesgrupper som er avspaltbare med tiourea så som f.eks. klor-, brom- og jodacetylgrupper. Karboksygrupper kan beskyttes f.eks. med benzhydryl-, t-butyl-, allyl- eller trimetylsilylgrupper.
I henhold til fremgangsmåtevariant (a) iht. oppfinnelsen omsettes en forbindelse med generell formel III med en karboksylsyre med formel IV eller en av dens reaktive derivater. Som acyleringsmidler kommer de følgende i betraktning: korresponderende karboksylsyrer med formel IV i nærvær av 2-halogenpyridiniumsalter, f.eks. av 2-klor- eller 2-fluor-l-metylpyridiniumklorid eller tosylat, eller også i nærvær av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, fortrinnsvis sammen med N-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuccinimid. Det kan også anvendes korresponderende reaktive derivater av karboksylsyrer så som f.eks. syrehalogenider, syreanhydrider eller syreazider. Også anvendbare er korresponderende tio- estere så som f.eks. 2-benztiazolyltioester samt hydroksy-benztriazolestere eller N-hydroksysuccinimidestere. Mulige esterbeskyttelsesgrupper i forbindelsene III er f.eks. benzhydryl-, t-butyl-, allyl- eller trimetylsilylgrupper. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, eventuelt i blanding med vann, f.eks. aceton, metylenklorid, dimetylacetamid, dimetylformamid eller acetonitril, eventuelt i blanding med vann. Temperaturen ligger generelt mellom +30°C og romtemperatur.
I henhold til fremgangsmåtevariant (b) iht. oppfinnelsen tioleres en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI. Som mulige esterbeskyttelsesgrupper kommer de samme som oppført ovenfor for forbindelsene III i betraktning. Avgangsgrupper Y er f.eks. halogener, f.eks. jod, acyloksyrester, f.eks. lavere alkanoyloksyrester så som acetoksy, lavere alkyl- eller arylsulfonyloksyrester så som mesyloksy eller tosyloksy. Y i betydningen acetoksy anvendes fortrinnsvis. Derved kan reaksjonen utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved en temperatur på mellom 40 og 80°C, hensiktsmessig ved ca. 60°C, i vann eller i en buffer-oppløsning som har en pH på ca. 6-7. Når Y representerer et halogenatom, bør M i formel V representere en esterbeskyttelsesgruppe, hvorved reaksjonen fortrinnsvis utføres i et polart organisk løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid, etylacetat, acetonitril eller tetrahydrofuran. Temperaturen ligger fortrinnsvis mellom +30°C og romtemperatur.
I henhold til fremgangsmåtevariant (c) iht. oppfinnelsen omsettes et hydrazid med formel VII med en forbindelse med formel Villa, VHIb, VIIIc eller VUId eller med et reaktivt derivat av en av karboksylsyrene med formler Villa og VIIIc. Når karboksylsyren med formel Villa eller VIIIc anvendes, utføres omsetningen f.eks. i nærvær av et kondensasjons-middel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyl-diimidazol, cyanogen-klorid, Vilsmeier reagens e.l. Som reaktivt derivat av karboksylsyrene Villa og VIIIc anvendes f.eks. syrehalogenider, blandede anhydrider eller aktive estere. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis i området fra -MO til +20°C. Omsetningen med forbindelsene Villa, VHIb og VIIIc eller med tilsvarende reaktive derivater ut-føres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, metylenklorid, kloroform, acetonitril eller i en blanding av disse løs-ningsmidler. Når det anvendes forbindelser VHIb og VUId, ligger reaksjonstemperaturen fortrinnsvis i området fra 0°C til +50°C. Når forbindelser VUId anvendes, utføres reaksjonen fortrinnsvis i vann eller en lavere alkanol så som metanol eller etanol.
I henhold til fremgangsmåtevariant (d) iht. oppfinnelsen omsettes et ketocefalosporin med formel IX med et salt til et O-substituert hydroksylamin med formel X. Som salt kommer fortrinnsvis et mineralsyresalt i betraktning, f.eks. hydrokloridet eller et organisk sulfonat så som f.eks. p-toluen-sulfonat. Saltet anvendes fortrinnsvis i ca. ekvimolare mengder opp til et svakt overskudd. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et polart organisk løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, acetonitril, vann eller særlig i dimetylacetamid. Når sistnevnte løsningsmiddel anvendes, erholdes særlig høye mengder med synformen av sluttproduktet. Temperaturen ligger fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur.
Foreliggende beskyttelsesgrupper i en erholdt forbindelse, f.eks. på en fenolisk hydroksy- eller aminogruppe, kan spaltes av; fenoliske hydroksybeskyttelsesgrupper, f.eks. som følger: acetyl med vann ved pH 7-8 eller med ammoniakk, trimetylsilyl med etanol eller vann, tetrahydropyranyl ved sur hydrolyse, f.eks. med vandig saltsyre. Aminobeskyttel-sesgrupper kan avspaltes som følger: Aminobeskyttelsesgrup-per som er spaltbare med syre, fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere alkankarboksylsyre som eventuelt er halo-genert. Særlig anvendes maursyre eller trifluoreddiksyre. Vanligvis er temperaturen romtemperatur selv om det kan anvendes noe forhøyet eller noe senket temperatur, f.eks. i området fra 0°C til 40°C. Beskyttelsesgrupper som er spaltbare ved alkali, hydrolyseres generelt med fortynnet vandig kaustisk soda ved 0°C til 30°C. Kloracetyl-, bromacetyl- og jodacetylbeskyttelsesgrupper kan avspaltes ved hjelp av tiourea i et surt, nøytralt eller alkalisk medium ved ca. 0-30°C.
Foreliggende karboksybeskyttelsesgrupper kan avspaltes som følger: Når beskyttelsesgruppen representerer en trimetyl-silylgruppe, kan denne gruppe fjernes særlig lett ved behandling med vann eller etanol. Benzhydryl- og t-butyl-grupper kan avspaltes ved hjelp av maursyre eller trifluoreddiksyre som oppført ovenfor. Allylgrupper kan fjernes f.eks. ved hjelp av palladiumsalter eller tertiære aminer så som N-metylpyrrolidin eller N-metylmorfolin.
For fremstilling av lette hydrolyserbare estere av karboksylsyren med formel I iht. variant (e) omsettes fortrinnsvis karboksylsyren med halogenidet, fortrinnsvis med jodidet, som inneholder estergruppen. Omsetningen kan akselereres ved hjelp av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller karbonat eller et organisk amin som trietylamin. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsnings-middel så som dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid, dimetylsulfoksyd eller fortrinnsvis dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis i området på ca. 0 til 40°C.
Fremstillingen av salter og hydrater av forbindelsene med formel I eller av hydratene av disse salter kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved å omsette karboksylsyren med formel I med en ekvivalent mengde av den ønskede base, hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som vann eller i et organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton eller mange andre. Korresponderende saltdannelse utføres ved hjelp av en organisk eller uorganisk syre. Temperaturen ved saltdannelsen er ikke kritisk. Den ligger generelt ved romtemperatur, men kan også ligge noe over eller under, f.eks. i området fra 0°C til +50°C.
Fremstillingen av hydratene utføres for det meste automatisk i løpet av fremstillingsprosessen eller som en konsekvens av hygroskopiske egenskaper til det opprinnelige vannfrie produkt. For en planlagt fremstilling av et hydrat kan et fullstendig eller delvis vannfritt produkt (karboksylsyre med formel I eller ester eller salt derav) utsettes for en fuktig atmosfære, f.eks. ved ca. +10°C til +40°C.
Utgangsforbindelsene med formel III kan fremstilles ved tiolering analogt til reaksjonen ovenfor med forbindelsene V og VI. Det samme gjelder for fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel IX. Utgangsforbindelsene med formel VII kan fremstilles f.eks. fra de tilsvarende 3-acetoksymetyl-forbindelser ved tiolering analogt til reaksjonen ovenfor med forbindelsene V og VI.
Tiolene med formel VI er nye forbindelser; korresponderende karbamoylderivater [R^ = en gruppe (a)-(d)] kan fremstilles f.eks. fra de tilsvarende estere, f.eks. 2-(lavere alkoksykarbonyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-tiol (Eur. Pat. Publ. 150, 507) eller 3-(lavere alkoksykarbonyl)-pyrazolot1,5-a]-pyrimidin-7-tiol (J. Med. Chem. 1981, 24 (5), 610-13), eller fra analoge estere ved aminolyse med ammoniakk eller fra det korresponderende amin; eller fra de korresponderende karboksylsyrer i nærvær av 2-halogenpyridiniumsalter, f.eks. av 2-klor- eller 2-fluor-l-metylpyridiniumklorid eller tosylat, eller også i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid, fortrinnsvis sammen med N-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuccinimid; eller også fra det korresponderende syreklorid med ammoniakk eller det korresponderende amin. Fremstillingen av korresponderende 5-tioler er beskrevet i eksempler 3 og 5. Der omdannes et korresponderende substituert 5-amino-s-triazol med en°°,<»,oo-trifluoreddiksyreester eller med diketen, etterfulgt av et dehydratiseringsmiddel så som kon-sentrert svovelsyre eller polyfosforsyre til det korresponderende 5-hydroksy-s-triazolo(eller pyrazolo)[1,5-a]pyri-midin. Videre fremstilling av det ønskede 5-tiol utføres analogt til syntesen av 7-tiolene beskrevet i J. Med. Chem.
1981, 24, 610-613.
En syn-/antiblanding av en forbindelse med formel I som kan erholdes, kan atskilles i de korresponderende syn- og anti-former på vanlig måte, f.eks. ved omkrystallisering eller ved kromatografiske metoder som anvender et egnet løsnings-middel eller løsningsmiddelblanding.
Forbindelsene med formel I samt de korresponderende, lett hydrolyserbare estere og salter og hhv. hydrater av disse produkter har antibiotisk, særlig baktericidal, aktivitet. De har et bredt spektrum av aktivitet mot grampositive og gramnegative mikroorganismer, omfattende stafylokokker og forskjellige cefalosporinresistente gramnegative bakterier så som f.eks. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- og Klebsi-ellaarter.
Forbindelsene med formel I samt de korresponderende, lett hydrolyserbare estere og salter og hhv. hydratene av disse produkter kan anvendes for behandling og forebyggelse av infeksjonssykdommer. En daglig dose på ca. 0,1 til 4 g kommer i betraktning for voksne. Parenteral administrering av forbindelsene iht. oppfinnelsen er særlig foretrukket.
For å vise den antimikrobielle aktivitet til de nevnte produkter, ble forskjellige sluttprodukter, fremstilt iht. arbeidseksemplene oppført i det følgende, testet in vivo mht. deres aktivitet. Den minimale hemmende konsentrasjon (y.g/ml) ble målt. Det er henvist til numrene på arbeidseksemplene : Produktene iht. oppfinnelsen kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparasjoner som inneholder dem eller deres salter i blanding med et farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bærermateriale som er egnet for enteral eller parenteral administrering, så som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin etc. De farmasøytiske preparasjoner kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, suppositorier, kapsler; eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Hvis ønsket er de sterili-sert og/eller inneholder tilsetningsstoffer så som preser-verings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for å variere det osmotiske trykk, anestetika eller buffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Forbindelsene med formel I og deres salter og hhv. hydrater kommer fortrinnsvis i betraktning for parenteral administrering, og for dette formål fremstilles de fortrinnsvis som lyofilisater eller tørrpulvere for fortynning med vanlige midler så som vann eller isoton saltoppløsning. De lett hydrolyserbare estere av forbindelsene med formel I og deres salter og hhv. hydrater kommer også i betraktning for enteral administrering.
I arbeidseksemplene som følger, er alle temperaturer i grader Celsius.
Eksempel 1
0,75 g (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolot1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt oppløses i 10 ml dimetylacetamid, behandles med 0,60 g 1-[2-(aminooksy)-2-metylpropionyl]-2-(3,4-di-hydroksybenzoyl)hydrazin-hydroklorid og røres ved romtemperatur i 16 timer. Dimetylacetamid fjernes ved fordampning i høyvakuum, resten tas opp med vann og røres ved 0° i 30 min. for fullstendig utfelling av produktet. Ved filtrering og tørking i høyvakuum erholdes det (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4- tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-dihydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-tri-azolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som et hvitt pulver.<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H); 1,51 (s, 3 H); 2,59 (s, 3 H); 3,48 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,70 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,36 (d, J = 14 Hz, 1 H); 4,62 (d, J = 14 Hz, 1 H); 5,14 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,78 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 7,20 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 9,24 (s, H, bred); 8,59 (d, J = 8 Hz, 1 H); 9,92 (s, 1 H, bred) ppm.
IR (KBr): 1771.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karbamoyl-5- metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: En suspensjon av 2,50 g metyl-7-merkapto-5-metyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat i 25 ml 25 % vandig ammoniakk røres ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen filtreres, og faststoffet tørkes ved 50° i et vakuum. Det erholdes 7-merkapto-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid som et l:l:l-addukt med vann og ammoniakk.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,26 (s, 3 H); 6,72 (s, 1 H); 7,17 (s, 4 H, NH<+>4); 7,60 (bred s, 1 H); 7,84 (bred s, 1 H) ppm.
En blanding av 5,46 g (7R)-7-aminocefalosporansyre og 4,85 g 7-merkapto-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid behandles under kraftig omrøring med 50 ml 20 % oppløsning av bortrifluorid i acetonitril. Temperaturen holdes under 40° ved hjelp av isbadavkjøling. Reaksjonsblandingen røres ved 20° i 1 time og fortynnes deretter med 200 ml vann. Det dannes en hvit utfelling som samles ved filtrasjon. Det fremdeles fuktige materiale oppløses i 50 ml 3 N HC1, og oppløsningen filtreres. Et hvitt produkt utkrystalliserer fra filtratet etter et kort tidsrom. Ved filtrasjon, vasking med H2O og aceton og tørking i et vakuum erholdes det (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre som hydrokloridet.
1-H NMR (DMSO-d6): 6 2,61 (s, 3 H) ; 3,74 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 2,87 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 4,46 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 4,54 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 5,20 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 8,19 (s, 1 H) ppm.
MS: 422 M + H<+>).
IR (KBr): 1770.
En suspensjon av 1,71 g (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-hydroklorid i 20 ml metylenklorid behandles med 2,74 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid. Etter at alt er gått i oppløsning, tilsettes 1,32 g 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-s-(2-benzo-tiazolylJester, og blandingen røres ved 20° i 1,5 time. Uoppløst materiale atskilles ved filtrasjon, og filtratet fortynnes med 40 ml metylenklorid. Ved dråpevis tilsetning av 2 ml etanol erholdes det en gul utfelling som samles ved filtrasjon og tørkes i vakuum. Det erholdes (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som et gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,60 (s, 3 H); 3,54 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 3,74 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 4,42 (d, J = 14 Hz, 1 H); 4,56 (d, J = 14 Hz, 1 H); 5,14 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,72 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,41 (s, 2 H); 7,55 (s, 1 H) ppm.
1-[2-(aminooksy)-2-metylpropionyl]-2-(3,4-dihydroksybenzo-yDhydrazin-hydroklorid som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger:
1. Allyl- 2- metyl- 2-( ftalimidooksy) propionat
230 g a-bromoisobutyrylbromid tilsettes dråpevis under avkjøling med is til en oppløsning av 58 g allylalkohol og 316 g pyridin ill metylenklorid. Etter 1,5 time behandles blandingen med 1 1 3 N saltsyre, den organiske fase atskilles og vaskes i rekkefølge med 1 1 0,5 N saltsyre, 0,5 M vandig natriumbikarbonat og vann. Deretter fjernes løsnings-midlet ved fordampning. Resten tilsettes til en suspensjon av 146,8 g N-hydroksyftalimid, 165,8 g kaliumkarbonat og 20 g kaliumjodid ill DMSO. Blandingen røres ved 60° i 4 timer. Etter avkjøling helles blandingen i 6 1 vann, og produktet ekstraheres med 3 1 etylacetat. Etter vasking to ganger med 0,5 1 natriumkloridoppløsning fjernes løsnings-midlet ved fordampning, og resten omkrystalliseres fra 0,6 1 tert. butylmetyleter og 1,5 1 heksan. Produktet erholdes, sm.p. 51-53°.
2. 2- metyl- 2-( ftalimidooksy) propionsyre
Allylesteren (187,6 g) erholdt i trinn 1, oppløses i 1,5 1 acetonitril. Etter tilsetning av 1 g palladium-(II)-acetat, 6,5 ml trietylfosfitt og 62,4 g N-metylpyrrolidin røres blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet fjernes ved fordampning, og resten fordeles mellom 0,5 1 vann og 0,5 1 etylacetat. Den vandige fase justeres til pH 3-4 med 150 ml 3 N vandig HCl. Etter avkjøling filtreres produktet, sm.p. 133-135°.
3. 2- metyl- 2-( ftalimidooksy) propionsyre- 2- benzotiazol- tiol-ester
148,2 g trifenylfosfin og 187,9 g bis-(benzotiazol)-2-yl)-disulfid røres ved romtemperatur i 2 timer i 2 1 metylenklorid. Etter avkjøling til 0-5° tilsettes 98 g av syren erholdt i trinn 2, og blandingen røres ved 0-5° i ytterligere 3 timer. Uoppløst materiale filtreres fra, og filtratet fordampes. Resten krystalliseres under anvendelse av 1 1 etylacetat. Etter filtrasjon suspenderes det igjen i 1 1 isopropanol, sugefiltreres og tørkes. Produktet erholdt har sm.p. 170-172°.
4. Metyl- 3, 4- dihydroksybenzoat
En blanding av 180 g dihydroksybenzoesyre, 360 ml diklor-etan, 142 ml metanol og 18 g p-toluensulfonsyre kokes med en vannatskiller inntil destillatet er klart. Blandingen fordampes, resten tas opp i 1,5 1 dietyleter, vaskes med 1 1 mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med 0,4 1 vandig natriumkloridoppløsning hver gang. Etter for-nyet fordampning krystalliseres resten fra 3 1 toluen, og det erholdes produktet, sm.p. 136-137°.
5. 3, 4- dihydroksybenzhydrazid
120 g metyl-3,4-dihydroksybenzoat får reagere ved romtemperatur i 3 dager med 340 ml metanol og 340 ml hydrazinhydrat. Deretter tilsettes 340 ml vann, og blandingen fordampes i vakuum. Tilsetningen av vann og fordampningen gjentas to ganger. Endelig krystalliseres produktet fra 340 ml vann, sm.p. 260° med spaltning.
6. 1-( 3, 4- dihydroksybenzoyl)- 2-[ 2- metyl- 2-( ftalimidooksy)-propionyljhydrazin 56,1 g bis-trimetylsilyl-acetamid tilsettes til 23,2 g 3,4-dihydroksybenzhydrazid og kokes med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 55 g 2-metyl-2-(ftalimidooksy)propionsyre-2-benzotiazol-tiolester, og blandingen røres ved romtemperatur i 24 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ved fordampning kokes resten noen minutter i 0,5 1 etanol og fordampes i vakuum. Omkrystallisering fra 0,5 1 etanol gir produktet, sm.p. 233-235°. 7. 1-[ 2-( aminooksy)- 2- metylpropiony1]- 2-( 3, 4- dihydroksy-benzoyl) hydrazin- hydroklorid 5,85 g hydrazinhydrat tilsettes til en suspensjon av 46,7 g 1-(3,4-dihydroksybenzoyl)-2-[2-metyl-2-(ftalimidooksy)-propionyl]hydrazin i 400 ml etanol og røres ved romtemperatur i 1 time. Etter frafiltrering av uoppløst materiale fordampes filtratet, og resten tas opp i 120 ml etanol, filtreres og behandles med 23,4 ml 5 N etanolisk saltsyre og deretter dråpevis med 0,5 1 dietyleter. For rensing omkrystalliseres krystallisatet fra 140 ml etanol. Det erholdes produktet, sm.p. 198-201° (spalt.)
Eksempel 2
2,45 g (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og 1,95 g 1-[2-(aminooksy)-2-metylpropionyl]-2-(3,4-dihydroksy-
benzoyl)hydrazin-hydroklorid oppløses i 10 ml dimetylacetamid. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. 70 ml vann tilsettes, og den resulterende suspensjon røres ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Ved filtrasjon og tørking i høyvakuum erholdes det (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som et hvitt pulver.
^■H NMR (DMSO-d6): 6 1,47 (s, 3 H) ; 1,50 (s, 3 H) ; 2,60 (s, 3 H); 3,62 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,84 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,32 (d, J = 14 Hz, 1 H); 4,46 (d, J = 14 Hz, 1 H); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,91 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,76 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 7,24 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,29 (bred s, S 4 H); 7,49 (s, 1 H); 7,56 (s, 1 H); 8,48 (s, 1 H); 9,20 (s, 1 H); 9,29 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H); 9,66 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1772.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: Etyl-7-merkapto-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat (J. Med. Chem. 1981, 24 (5), 610-613) oppvarmes i 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning inntil alt er gått i opp-løsning. Reaksjonsblandingen avkjøles, og dens pH justeres til 1 med vandig saltsyre. Den resulterende utfelling filtreres fra, tørkes og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Det erholdes 7-merkapto-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyri-midin-3-karboksylsyre som et gult pulver med sm.p. 161-162°
(spalt.)
En suspensjon av 7-merkapto-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- karboksylsyre i 400 ml metylenklorid behandles med 6,3 ml l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin og behandles i et ultra- lydbad inntil det meste er gått i oppløsning. Blandingen sugefiltreres over et glassfiberfilter, og ammoniakk føres inn ved 20° i det klare filtrat. Det resulterer i en krystallin utfelling som filtreres fra under vakuum, tørkes og deretter omrøres i 100 ml H2O i 5 min. Det uoppløste materiale filtreres fra, og filtratet konsentreres i vakuum til halvparten av volumet. Ved henstand ved 0° erholdes det 7-merkapto-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamid som ammoniumsaltet i form av hvite krystaller.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,28 (s, 3 H); 6,65 (s, 1 H); 7,00 (bred s, 1 H); 7,17 (bred s, 4 H, NH<+>4); 7,94 (bred s, 1 H) ppm.
En blanding av 2,80 g 7-merkapto-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyri-midin-3-karboksamid-ammoniumsalt og 3,38 g (7R)-7-amino-cefalosporansyre behandles med 25 ml av en 20 % oppløsning av bortrifluorid i acetonitril og røres ved 20° i 40 min. Reaksjonsblandingen behandles med 30 ml vann, og pH justeres til 3,5 ved hjelp av en 28 % vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Bunnfallet som dannes derved, filtreres fra under vakuum, og det slik erholdte materiale kromatograferes på OPTI-UP (C12) (ANTEC AG, CH-Bennwil) med vann som eluent. Det erholdes (6R,7R)-7-amino-3-[[(3-karbamoyl-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,60 (s, 3 H); 3,56 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 4,30 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 4,43 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 4,82 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,04 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 7,50 (bred s, 1 H); 7,56 (bred s, 1 H) ; 8,48 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1795.
En suspensjon av 2,05 g (6R,7R)-7-amino-3-[[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre i 15 ml acetonitril og 15 ml vann behandles med 0,69 ml trietylamin, hvorpå det erholdes en klar oppløsning. 2,28 g 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-s-(2-benzotiazolyl)ester tilsettes til denne oppløsning. Etter omrøring ved 20° i 3 timer suge filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet fordeles mellom etylacetat og vann. Den vandige fase konsentreres noe i et vakuum, og pH justeres til 2,3 med 3 N saltsyre, hvorpå det dannes en gul utfelling. Etter filtrasjon, vasking med vann og tørking erholdes det (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksyl-amido)-3-[[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,61 (s, 3 H); 3,62 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 3,82 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 4,36 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 4,47 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 5,22 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,78 (dd, J = 8 og 5 Hz, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 7,49 (bred s, 1 H); 7,56 (bred s, 2 H); 7,84 (s, 1 H); 8,48 (s, 1 H); 9,82 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1779.
Eksempel 3
På analog måte som i eksempel 1 eller 2 kan det fremstilles: a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H); 1,50 (s, 3 H); 3,60 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,29 (d, J = 14 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,22 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,90 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,29 (m, 4 H); 7,50 (bred s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 8,58 (s, 1 H); 9,18 (s, 1 H); 9,23 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H); 9,64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1772.
MS (70 eV) 880 (M + H)<+>.
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3- [[[5-metyl-2-(metylkarbamoyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-oksc~5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
1-H NMR (DMSO-d6): 6 1,47 (s, 3 H) ; 1,50 (s, 3 H) ; 2,60 (s, 3 H); 2,80 (d, J = 5 Hz, 3 H); 3,64 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,85 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,43 (m, 2 H); 5,24 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,90 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (m, 4 H); 7,38 (s, 1 H); 8,83 (qu, J = 5 Hz, 1 H); 9,18 (s, 1 H); 9,20 (s, 1 H); 9,54 (s, 1 H); 9,67 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1777.
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 1,47 (s, 3 H) ; 1,50 (s, 3 H) ; 2,61 (s, 3 H); 3,00 (s, 3 H); 3,04 (s, 3 H); 3,62 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,84 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,41 (m, 2 H); 5,24 (d, J = 5 Hz); 5,90 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,72 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (m, 4 H); 7,38 (s, 1 H); 9,18 (s, 1 H); 9,22 (s, 1 H)/9,56 (s, 1 H); 9,66 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,01 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1776.
MS 885 (M + H)<+>.
d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[[3-karbamoyl-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 1,47 (s, 3 H); 1,50 (s, 1 H); 3,64 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,84 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,56 (m, 2 H); 5,25 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,92 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H);
6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 7,24 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,30 (m, 4 H); 7,68 (bred s, 1 H); 7,71 (s, 1 H); 9,18
(bred s, 1 H); 9,22 (s, 1 H); 9,56 (bred s, 1 H); 9,67 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,01 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1773.
MS (70 eV) 880 (M + H)<+.>
e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 1,48 (s, 3 H); 1,52 (s, 3 H); 3,00 (m, 4 H); 3,62 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,32 (m, 2 H); 5,17 (d, J = 5 Hz); 5,81 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 7,25 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,30 (s + m, 3 H); 7,85 (s, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 9,18 (s, 1 H); 9,20 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H); 9,64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,01 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1775.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karbamoyl-7-trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale for produkt a), kan fremstilles som følger:
En blanding av 11,5 g metyl-5-aminopyrazol-4-karboksylat,
16 ml etyl-°°,°°,°°-trifluoracetat og 150 g polyfosforsyre oppvarmes til 100° under omrøring i 16 timer. Etter avkjøling til 20° tilsettes kaldt vann, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med 1 N vandig saltsyre og vandig, mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over Na2SC>4. Løsningsmidlet fjernes ved fordampning i vakuum, og resten tas opp i eter. Det faste produkt filtreres fra under vakuum og omkrystalliseres fra 2-propanol. Det erholdes en isomer av produktet, nemlig metyl-7-hydroksy-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat med sm.p. 216-217°. Produktet som anrikes i moderluten, krystalliseres fra etylacetat. Det erholdes 5-hydroksy-7-(tri fluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat med sm.p. 149-150°.
En blanding av 2,70 g metyl-5-hydroksy-7-(trifluormetyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat og 1,26 g 4-dimetyl-aminopyridin oppvarmes til 100° i 2,5 timer i 50 ml fosfor-oksyklorid. Den resulterende oppløsning konsentreres i vakuum og fordeles deretter mellom etylacetat og mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase vaskes etter hverandre med 1 N saltsyre og mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat, fris fra løsningsmidlet i vakuum, og resten krystalliseres fra etylacetat/petroleter. Det erholdes 5-klor-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyri-midin-3-karboksylat med sm.p. 126-127°.
En blanding av 2,30 g metyl-5-klor-7-(trifluormetyl)pyr-azolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat og 2,0 g natriumhydro-gensulfid-monohydrat i 60 ml vann røres ved 60° i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles, surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum opp til krystallisering. Petroleter tilsettes, og det faste produkt filtreres fra under vakuum. Det erholdes metyl-5-merkapto-7-(trifluormetyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat.
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 3,82 (s, 3 H) ; 7,30 (s, 1 H) ; 8,40 (s, 1 H) ppm.
En oppløsning av 1,80 g metyl-5-merkapto-7-(trifluormetyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat i 800 ml 25 % vandig ammoniakk får stå ved 20° i 24 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum til et lite volum, surgjøres med 1 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes i vakuum. Den resterende krys-talloppslemming behandles med petroleter og filtreres. Det erholdes 5-merkapto-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyri-midin-3-karboksamid.
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 7,28 (s, 1 H) ; 7,62 (bred s, 1 H) ; 8,08 (bred s, 1 H); 8,45 (s, 1 H) ppm.
En blanding av 1,60 g 5-merkapto-7-(trifluormetyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamid og 1,66 g (7R)-7-aminocefalo-sporansyre i 120 ml acetonitril behandles under omrøring med 20 ml av en 20 % oppløsning av bortrifluorid i acetonitril og røres ved 20° i ytterligere 5 timer. 100 ml vann tilsettes, og blandingen konsentreres i vakuum til et volum på ca. 80 ml. pH justeres til 2,8 med 25 % vandig ammoniakk. Etter omrøring i 1 time filtreres den erholdte utfelling, vaskes i rekkefølge med vann og aceton og eter og tørkes. Det erholdes (6R,7R)-7-amino-3-[[(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl )pyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 3,53 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 3,72 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 4,24 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 12,5 Hz, 1 H); 4,80 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,98 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,35 (bred s, 1 H); 7,52 (bred s, 1 H); 7,82 (s, 1 H); 8,57 (s, 1 H); 8,57 (s, 1 H) ppm.
En suspensjon av 1,425 g (6R,7R)-7-amino-3-[[(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre behandles med 0,475 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid. Etter at en klar oppløsning er oppnådd, tilsettes 1,20 g 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-s-(benzotiazolyl)ester, og blandingen røres ved 20° i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres over et glassfiberfilter, filtratet konsentreres i vakuum og fordeles mellom etylacetat og 0,25 M kaliumhydro-genkarbonatoppløsning. Den vandige fase konsentreres i vakuum og kromatograferes deretter på Opti-Up (C^) med eluering først utført med vann og deretter med vann/aceto-nitrilblandinger med økende mengder av acetonitril. Produktfraksjonene kombineres, konsentreres i vakuum og justeres til pH 2 med 3 N saltsyre, hvorved det dannes en gul utfelling. Det erholdes (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glyoksylamido)-3-[[(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo-
[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 3,60 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,77 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,30 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,62 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,20 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,76 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,40 (s, 2 H); 7,50 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 8,57 (s, 1 H); 9,29 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1775.
MS: 629 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karbamoyl-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale for produkt d), kan fremstilles analogt til eksempel 3a fra metyl-7-hydroksy-5-(trifluormetyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat beskrevet der.
Det erholdes som mellomprodukter: metyl-7-klor-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat,<3->H NMR (DMSO-d6): 6 3,87 (s, 3 H) ; 8,28 (s, 1 H); 8,96 (s, 1 H) ppm, metyl-7-merkapto-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, MS: 277 (M),
7-merkapto-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamid,<1>H NMR (DMSO-d6): 6 6,7 (bred s, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 7,40 (bred s, 1 H); 8,38 (s, 1 H), ppm, (6R,7R)-7-amino-3-[[[3-karbamoyl-5-(trifluormetylJpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, ■'■H NMR (DMSO-d6): 6 3,58 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,87 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,84 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,04 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,32 (s, 1 H); 7,76 (s,
1 H); 7,72 (s, 1 H); 8,77 (s, 1 H) ppm, IR (KBr): 1778,
MS: 475 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karbamoyl-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-
okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre erholdt, har de følgende karakteristika:<X>H NMR (DMSO-d6): 6 3,64 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,58 (bred s, 2 H); 5,26 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,78 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,68 (s, 1 H); 7,74 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 9,84 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1778.
MS: 629 (M + H) + .
Eksempel 4
Analogt til eksempel 1 ble det fremstilt: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[(2-karboksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-dinatriumsalt.
1-H NMR (D20): 6 1,64 (s, 3 H) ; 1,67 (s, 3 H) ; 2,69 (s, 3 H) ; 3,44 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,82 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,09 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,40 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,22 (d, J = 5
Hz, 1 H); 5,81 (d, J = 5 Hz, 1 H); 6,58 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,96 (s, 1 H); 7,10 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,21 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1763.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karboksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: 56 g metyl-5-amino-4H-s-triazol-3-karboksylat i 150 ml dimetylformamid behandles med 64 ml diketen (50 % i aceton), og blandingen røres ved 100° i 3 timer, avkjøles til romtemperatur og filtreres fra et utfelt biprodukt. Moderluten konsentreres i høyvakuum, og resten behandles med vann. Det krystalline produkt filtreres og omkrystalliseres fra vann.
Det erholdes metyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-hydroksy-7-metyl-5-okso-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat som hvite krystaller med sm.p. 211-214°.
47,8 g metyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-hydroksy-7-metyl-5-okso-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat innføres i 240 ml svovelsyre (100 %). Temperaturen stiger til 45°. Det røres ved denne temperatur i 15 min. og avkjøles deretter til 25°. Reaksjonsblandingen helles på is, og det utfelte produkt filtreres fra, vaskes med vann, aceton og eter og tørkes i vakuum. Det erholdes metyl-5-hydroksy-7-metyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat som et hvitt pulver.
^•H NMR (DMSO-d6): 6 2,50 (s, 3 H) ; 3,89 (s, 3 H) ; 6,28 (s, 1 H); 13,1 (s, bred, 1 H) ppm.
Fra metyl-5-hydroksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat fremstilles analogt til eksempel 3: Metyl-5-klor-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat,<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,92 (s, 3 H); 4,09 (s, 3 H); 7,11 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H) ppm, MS: 226 (M), metyl-5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat, 3-H NMR (DMSO-d6): 6 2,49 (s, 3 H) ; 3,91 (s, 3 H) ; 7,12 (s, 1 H); 14,8 (s, bred, 1 H) ppm, MS: 224 (M). 2 g metyl-5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat oppvarmes i 20 ml 2 N vandig NaOH inntil alt er oppløst. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres, og moderluten justeres til pH 2 med 6 N vandig saltsyre. Det gule produkt filtreres fra under vakuum og tørkes. Det erholdes 5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylsyre som et gult pulver.
<!>h NMR (DMSO-d6): 6 2,44 (s, 3 H); 6,91 (s, 1 H) ppm.
MS: 210 (M).
Fra 5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylsyre fremstilles analogt til eksempel 1: (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-karboksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,69 (s, 3 H); 3,50 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,73 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,12 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,56 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,76 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,96 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,32 (s, 1 H) ppm, IR (KBr): 1797,
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karboksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 2,69 (s, 3 H) ; 3,58 (d, J = 18 Hz, 1 H) ; 3,79 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,17 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,17 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,75 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,34 (s, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,60 (s, 1 H); 9,77 (d, J = 8 Hz, 1 H); 13,8 (s, bred, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1773.
Eksempel 5
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H); 1,48 (s, 3 H); 2,69 (s, 3 H); 3,54 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,13 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,59 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,20 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,88 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,29 (m, 4 H); 7,65 (s, 1 H); 8,20 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H); 9,63 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 13,5 (s, bred 1 H) ppm.
IR (KBr): 1772. MS: 827 (M + H)<+>.
( 6R, 7R) -7- ( 2-aitiino-4-tiazolglyoksylamido) - 3- [ [ ( 2-karbamoyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes her som utgangsmateriale, kan fremstilles analogt som i eksempel 1 via de følgende mellomprodukter: Utgående fra metyl-5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-2-karboksylat (eksempel 5): 5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid-ammoniumsalt,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,38 (s, 3 H); 6,77 (s, 1 H); 7,01 (s, bred, 4 H); 7,55 (s, 1 H); 7,81 (s, 1 H) ppm,
MS: 209 (M),
(6R,7R)-7-amino-3-[[(2-karbamoyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,70 (s, 3 H); 3,51 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,68 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,10 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,55 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,81 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,85 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H) ppm,
IR (KBr): 1782.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karbamoyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har de følgende karakteristika:<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,70 (s, 3 H); 3,56 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,79 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,16 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,61 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,18 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,76 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,44 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 9,79 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1773.
MS: 570 (M + H)<+>.
Eksempel 6
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[(2-metoksykarbonyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
1-H NMR (D20): 6 1,46 (s, 3 H) ; 1,48 (s, 3 H) ; 2,69 (s, 3 H) ; 3,55 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,86 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,94 (s, 3 H); 4,18 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5.21 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,90 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 7,35 (s, 1 H); 7,3 (s, bred, 2 H); 9.22 (s, 1 H); 9,54 (s, bred, 1 H); 9,64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,01 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1772.
MS: 842 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-metoksykarbonyl-7-metyl-s-triazolot1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes her som utgangsmateriale, kan fremstilles analogt som i eksempel 1 via de følgende mellomprodukter: Utgående fra metyl-5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-2-karboksylat (eksempel 4): (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-metoksykarbonyl-7-metyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
in NMR (DMSO-d6): 6 2,69 (s, 3 H); 3,49 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,76 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,94 (s, 3 H); 4,13 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,98 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,37 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1800.
MS: 437 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-aarino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-metoksykarbonyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har de følgende karakteristika: ^■H NMR (DMSO-d6): 6 2,70 (s, 3 H) ; 3,57 (d, J = 18 Hz, 1 H) ; 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,94 (s, 3 H); 4,18 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,19 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,76 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,37 (s, 1 H); 7,41 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 8,78 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 170.
MS: 591 (M + H)<+.>
Eksempel 7
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(2,3-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karl >amoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 1,49 (s, 3 H); 1,52 (s, 3 H); 2,61 (s, 3 H); 3,63 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,83 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,36 (d, J = 14 Hz, 1 H); 4,48 (d, J = 14 Hz, 1 H); 5,24 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,90 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,70 (t, J = 5 Hz, 1 H); 6,70 (t, J = 5 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 6,95 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,31 (s, 2 H); 7,35 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 9,35 (s, 1 H); 9,47 (s, 1 H); 9,62 (s, 1 H); 9,65 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,55 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1774.
MS: (70 eV) 827 (M + H)<+>.
1-[2-(aminooksy)-2-metylpropionyl]-2-(2,3-dihydroksybenzo-yDhydrazin-hydroklorid som anvendes her som utgangsmateriale, kan fremstilles fra 2,3-dihydroksybenzoesyre på analog måte som i eksempel 1. Den smelter ved 208-211° (spalt.).
Eksempel 8
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-(cyklopropylkarbamoyl)-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 0,70 (m, 4 H); 1,46 (s, 3 H); 1,49 (s, 3 H); 2,70 (s, 3 H); 2,90 (m, 1 H); 3,53 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,12 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,20 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,88 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,30 (m, 4 H); 8,91 (d, J = 5 Hz, 1 H); 9,18 (s, 1 H); 9,21 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H); 9,64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1777.
MS: 867 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamino)-3-[[[2-(cyklo-propylkarbamoyl) -7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: 1,12 g metyl-5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat suspenderes i 4 g cyklopropylamin og 6 ml vann. Etter 3 timer konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum. Resten oppløses i vann og justeres til pH 2,0 med vandig saltsyre. Den erholdte utfelling filtreres og tørkes. Det erholdes N-cyklopropyl-5-merkapto-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid som et svakt gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 0,68 (m, 4 H); 2,50 (s, 3 H); 2,88 (m, 1 H); 6,98 (s, 1 H); 8,63 (d, J = 5 Hz, 1 H); 14,7 (s, bred, 1
H) .
MS: 249 (M).
Den videre omsetning utføres analogt som i eksempel 1 via de følgende mellomprodukter: (6R,7R)-7-amino-3-[[[2-(cyklopropylkarbamoyl)-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 0,70 (m, 4 H); 2,70 (s, 3 H); 2,93 (m, 1 H); 3,45 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,70 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,08 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,53 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,77 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,96 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 8,92 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1799.
MS: 462 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(l-amino-4-tiazolglyoksylamino)-3-[[[2-(cyklo-propylkarbamoyl) -7 -metyl-s-triazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-5-yl]-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har de følgende karakteristika:<1->H NMR (DMSO-d6): 6 0,70 (m, 4 H) ; 2,70 (s, 3 H) ; 2,93 (m, 1 H); 3,56 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,78 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,14 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,17 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,75 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,32 (s, 1 H); 7,44 (s, bred, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 8,92 (d, J = 5 Hz, 1 H); 9,78 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1777.
MS: 616 (M + H)<+>.
Eksempel 9
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[[[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karboksy-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,45 (s, 3 H); 1,48 (s, 3 H); 3,71 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,84 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,23 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,62 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,19 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,87 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,29 (m, 3 H); 7,83 (s, 1 H); 8,59 (s, 1 H); 9,24 (s, 1 H); 9,62 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1771.
MS: 881 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karboksy-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes her som utgangsforbindelse, kan erholdes fra metyl-5-merkapto-7-(trifluormetyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat (eksempel 3) på analog måte som i eksempel 5 eller 3. Det erholdes som mellomprodukter: 5-merkapto-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylsyre,
<+>H NMR (DMSO-d6): 6 7,28 (s, 1 H); 8,33 (s, 1 H) ppm,
MS: 263 (M);
(6R,7R)-7-amino-3-[[[3-karboksy-7-(trifluormetyl)pyrazo-lo [1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicykl-o[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 3,72 (m, 2 H); 4,22 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4.58 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,79 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,98 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 8,59 (s, 1 H) ppm,
IR (KBr): 1790,
MS: 476 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(3-karboksy-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har følgende karakteristika: 1-H NMR (DMSO-d6): 6 3,80 (m, 2 H) ; 4,25 (d, J = 12 Hz, 1 H) ; 4.59 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,17 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,74 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,40 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 8,59 (s, 1 H); 9,77 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm. IR (KBr): 1778, MS: 630 (M + H)<1>.
Eksempel 10
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(metoksykarbonyl)-7-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<X>H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H); 1,47 (s, 3 H); 2,67 (s, 3 H); 3,82 (s, 3 H); 3,87 (m, 2 H); 4,19 (d, J = 12 Hz, 1 H) ; 4,55 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,22 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,86 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 7,16 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 7,38 (s, bred, 2 H); 8,53 (s, 1 H); 9,20 (s, bred, 2 H); 9,56 (s, bred, 1 H); 9,62 (d, J = 8 Hz, 1 H); 9,99 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1776.
MS: 841 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[3-(metoksykarbonyl) -7-metylpyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes her som utgangsforbindelse, kan erholdes fra metyl-5-aminopyrazol-4-karboksylat på analog måte som i eksempel 5. Det erholdes som mellomprodukter: Metyl-4,5,6-tetrahydro-7-hydroksy-7-metyl-5-okso-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat,
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 1,78 (s, 3 H) ; 2,74 (d, J = 18 Hz, 1 H) ; 3,22 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,72 (s, 3 H); 6,93 (s, 1 H); 7,77 (s, 1 H) ; 10,33 (s, 1 H) ppm,
MS: 225 (M);
metyl-5-hydroksy-7-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat,
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 2,50 (s, 3 H) ; 3,77 (s, 3 H) ; 6,13 (s, 1 H); 8,18 (s, 1 H) ppm,
MS: 207;
metyl-5-klor-7-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyriraidin-3-karboksylat, 1-H NMR (DMSO-d6): 6 2,76 (s, 3 H) ; 3,83 (s, 3 H); 7,43 (s, 1 H); 8,67 (s, 1 H) ppm,
MS: 225, 227 (M) ;
metyl-5-merkapto-7-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat,
^■H NMR (DMSO-d6): 6 2,50 (s, 3 H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 6,93 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H) ppm,
MS: 223 (M);
(6R,7R)-7-amino-3-[[[3-(metoksykarbonyl)-7-metylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat,
^■H NMR (DMSO-d6): 6 2,67 (s, 3 H) ; 3,77 (m, 2 H) ; 3,83 (s, 3 H); 4,15 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,53 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,76 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,17 (s, 1 H); 8,52 (s, 1 H) ppm,
IR (KBr): 1781.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamino)-3-[[[3-(metoksykarbonyl) -7-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har følgende karakteristika: 1-H NMR (DMSO-d6): 6 2,67 (s, 3 H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 3,86 (m, 2 H); 4,21 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,56 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,18 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,74 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 7,40 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 8,53 (s, 1 H); 9,76 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1777.
MS: 590 (M + H)<1>.
Eksempel 11
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[[2-karbamoyl-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksylsyre.
1-H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H) ; 1,49 (s, 3 H) ; 3,65 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,86 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,59 (s, bred, 2 H); 5,24 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,93 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 7,15 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (m, 4 H); 7,92 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 9,22 (s, 2 H); 9,55 (s, 1 H); 9,68 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,02 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1774.
MS: (M + H)<+>881.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karbamoyl-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio] - metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes her som utgangsforbindelse, kan fremstilles som følger: 14,2 g metyl-5-amino-4H-s-triazolo-3-karboksylat tilsettes
ved 60° til en blanding av 14,6 ml etyltrifluoracetat i 50 g polyfosforsyre. Blandingen oppvarmes til 130° innen 1 time, hvorved noe av etanolen destillerer av. Reaksjonsblandingen røres ved 130° i 2 timer, avkjøles til 90° og behandles med is og etylacetat. Fasene atskilles, og den organiske fase vaskes i rekkefølge i hvert tilfelle to ganger med 1 N vandig saltsyre og mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten oppløses i vandig bikarbonatoppløsning og vaskes med etylacetat. Den vandige fase surgjøres med vandig saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes med magnesiumsulfat og konsentreres. Resten behandles med eter og avkjøles til 0°.
Det utskilte faste produkt filtreres fra under vakuum og omkrystalliseres fra isopropanol. Det erholdes 5-hydroksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat som hvite krystaller med sm.p. 232-234°. Det ønskede isomere metyl-7-hydroksy-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-2-karboksylat foreligger i moderluten og kan renses ved krystallisering fra etylacetat. Det erholdes hvite
krystaller med sm.p. 227-228°.
Som ytterligere mellomprodukter erholdes det analogt som i eksempel 3a: Metyl-7-klor-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat; hvite krystaller med sm.p. 183-185°; metyl-7-merkapto-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-2-karboksylat,<1>H NMR (DMSO-d6): 6 3,93 (s, 3 H); 7,12 (s, 1 H) ppm;
7-merkapto-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid,<1>H NMR (DMSO-d6): 6 5,73 (s, 4 H, bred); 7,25 (s, 1 H); 8,00 (s, 1 H, bred); 8,32 (s, 1 H, bred) ppm,
MS: (M) 263;
(6R,7R)-7-amino-3-[[(2-karbamoyl-5-(trifluormetyl)-s-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 3,57 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,78 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,52 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,62 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,90 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,05 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 8,40 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1777, MS: (M + H)<+>476.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karbamoyl-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har følgende karakteristika:<X>H NMR (DMSO-d6): 6 3,63 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,61 (m, 2 H); 5,20 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,80 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,41 (s, 2 H, bred); 7,81 (s, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 9,82 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1779.
MS: (M + H)<+>630.
Eksempel 12
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-[2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karbamoyl-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl] tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[ 4. 2. C^okt^-en^-karboksylsyre. 1- H NMR (DMSO-d6): 6 3,55 (d, J = 18 Hz, 1 H) ; 3,81 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,18 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,63 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,20 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,91 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,25 (m, 3 H); 7,96 (s, 1 H); 8,07 (s, 1 H) ; 8,31 (s, 1 H); 9,19 (s, 1 H); 9,23 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H); 9,64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,02 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1775.
MS: (M + H)<+>881.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karbamoyl-7-(trifluormetyl]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes her som utgangsforbindelse, kan fremstilles fra metyl-5-hydroksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat på analog måte som i eksempel 3.
Som ytterligere mellomprodukter erholdes det: Metyl-5-klor-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2- karboksylat; hvite krystaller med sm.p. 163-164°,
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 3,99 (s, 3 H) ; 8,42 (s, 1 H) ppm; metyl-5-merkapto-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[l,5-a]pyri-midin-2-karboksylat,
3- H NMR (DMSO-d6): 6 3,92 (s, 3 H); 7,43 (s, 1 H); 7,47 (s, 1 H) ppm, MS: (M) 278,
5-merkapto-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid,
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 7,40 (s, 1 H) ; 7,93 (s, 2 H, bred) ppm, MS: (M) 263;
(6R,7R)-7-amino-3-[[[2-karbamoyl-7-(trifluormetyl)-s-tri-azolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 3,49 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,72 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,14 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,79 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,97 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,97 (s, 1 H); 8,07 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H) ppm,
IR (KBr): 1779, MS: (M + H)<+>476.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[(2-karbamoyl-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har følgende karakteristika:
1-H NMR (DMSO-d6): 6 3,58 (d, J = 18 Hz, 1 H) ; 3,70 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,19 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,63 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,16 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,77 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,40 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 7,97 (s, 1 H); 8,09 (s,
1 H); 8,32 (s, 1 H); 9,67 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1775.
MS: (M + H)<+>630.
Eksempel 13
På analog måte som i eksempel 3a fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karboksy-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H) ; 1,48 (s, 3 H) ; 2,30 (m, 2 H); 3,30 (m overlappende fra H20); 3,56 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,85 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,20 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,65 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,21 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,89 (dd, J = 5 Hz og J = 8 Hz, 1 H); 6,73 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H);
7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (m, 3 H); 9,20 (s, 2 H,
bred); 9,56 (s, 1 H); 9,64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karboksy-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes som utgangsforbindelse, kan fremstilles som følger: 2,80 g metyl-5-amino-4H-s-triazol-3-karboksylat suspenderes i 80 ml dimetylformamid og oppvarmes til 80° i 12 timer med 8,70 ml etylcyklopentanon-2-karboksylat. Dimetylformamidet fjernes ved fordampning i vakuum, og resten fordeles mellom etylacetat og 1 N vandig saltsyre. Den organiske fase
vaskes med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og konsentreres. For krystallisering blandes den resterende olje med eter. Det erholdes metyl-5-(5-oksocyklopentankarboksamido)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylat som krystaller med sm.p. 163-164° (spalt.).
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,4-1,9 (m, 3 H); 2,1-2,4 (m, 2H); 2,5-2,6 (m, 1 H); 3,04 (t, J = 10 Hz, 1 H); 3,84 (s, 3 H); 7,52 (s, 1 H); 11,87 (s, 1 H) ppm.
Cykliseringen av dette produkt til metyl-7,8-dihydro-5-hydroksy-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat utføres på analog måte som i eksempel 4. Det erholdes hvite krystaller med sm.p. 252-253° (spalt.).
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,17 (m, J = 10 Hz, 1 H); 2,50 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,88 (s, 3 H); 13,14 (s, 1 H, bred) ppm.
MS: (M) 234.
Som ytterligere mellomprodukter erholdes det på analog måte som i eksempel 3a: Metyl-5-klor-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat, 1-H NMR (DMSO-d6): 6 2,34 (m, J = 10 Hz, 1 H) ; 3,10 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,46 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,96 (s, 3 H) ppm, MS: (M) 252, 254; mety1-7,8-dihydro-5-merkapto-6H-cyklopenta[e][1,2,4]tri-azolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,17 (m, J = Hz, 2 H); 2,83 (t, J = 10 Hz, 1 H); 3,23 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 14,76 (s, 1 H, bred) ppm, MS: 250;
7,8-dihydro-5-merkapto-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo-[1,5a]pyrimidin-2-karboksylsyre,
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,16 (m, J = 10 Hz, 2 H); 2,83 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,23 (t, J = 10 Hz, 2 H),
MS: (M) 236.
Derfra erholdes det analogt som i eksempel 1: (6R,7R)-7-amino-3-[[[2-karboksy-7,8-dihydro-6H-cyklopenta-[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (D20): 6 2,37 (m, J = 10 Hz, 2 H); 2,94 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,34 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,48 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,78 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,13 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,59 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,77 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,05 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1790.
MS: (M + H)<+>493.
Derfra erholdes det analogt som i eksempel 1: (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karboksy-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,30 (m, J = 10 Hz, 2 H); 2,89 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,35 (t, J = 10 Hz, 1 H); 3,57 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,83 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,22 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,68 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,18 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,77 (dd, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,40 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 9,77 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1774.
MS: (M + H)<+>603.
Eksempel 14
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 -
[[[2-karbamoyl-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,46 (s, 3 H); 1,48 (s, 3 H); 2,30 (m, 2 H); 2,35 (m, 2 H); 2,85 (m, 2 H); 3,55 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,83 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,17 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,66 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,21 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,89 (d,d, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,24 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,28 (m, 3 H); 7,83 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 9,19 (s, 2 H); 9,56 (s, 1 H); 9,78 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1772.
MS: (M + H)<+>853.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karbamoyl-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger:
1,70 g metyl-7,8-dihydro-5-merkapto-6H-cyklopenta[e][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylat (eksempel 13) opp-løses i 300 ml 25 % vandig ammoniakk under omrøring og får stå ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen konsentreres og surgjøres med vandig saltsyre. Det utskilte faststoff filtreres fra under vakuum, vaskes i rekkefølge med vann og aceton og tørkes. Det erholdes 7,8-dihydro-5-merkapto-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksamid. 1-H NMR (DMSO-d6): 6 2,16 (m, J = 10 Hz, 2 H) ; 2,84 (t, J = 10 Hz, 2 H); 3,24 (t, J = 10 Hz, 2 H); 7,81 (s, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 14,73 (s, 1 H, bred) ppm.
MS: (M) 235.
Som ytterligere mellomprodukter erholdes det på analog måte som i eksempel 1: (6R,7R)-7-amino-3-[[(2-karbamoyl-7,8-dihydro-6H-cyklopenta-[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
1-H NMR (DMSO-d6): 6 2,34 (m, 2 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 3,31 (m, 2 H overlappende fra H20); 3,47 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,74 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,14 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,62 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,78 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,97 (d, J = 5 Hz, 1 H); 4,97 (d, J = 5 Hz, 1 H); 7,84 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H) ppm. IR (KBr): 1776, MS: (M + H)<+>448;
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karbamoyl-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 2,33 (m, 2 H) ; 2,91 (m, 2 H) ; 3,34 (m, 2 H overlappende fra H20); 3,54 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,81 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,19 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,68 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,19 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,77 (d, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,43 (s, 2 H); 7,81 (s, 1 H); 7,85 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 9,80 (d, J = 8 Hz, 1 H); 13,75 (s, 1 H, bred) ppm,
IR (KBr): 1777, MS: (M + H)<+>602.
Eksempel 15
På analog måte som i eksempel 1 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-(3-[3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karboksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 1,46 (s, 3 H); 1,50 (s, 3 H); 3,55 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,84 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,20 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,56 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,21 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,80 (d,d, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,31 (m, 3 H); 8,11 (s, 1 H); 8,20 (s, 1 H, bred); 9,24 (s, 1 H); 9,54 (s, 1 H, bred); 9,63 (d, J = 8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1774.
MS: (70 eV): 882 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karboksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre kan fremstilles på analog måte som i eksempel 4 fra metyl-5-merkapto-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-2-karboksylat (eksempel 12).
Som ytterligere mellomprodukter erholdes: 5-merkapto-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-karboksylsyre,
<1>H NMR (DMSO-d5): 6 7,15 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1653.
MS: (M + H)<+>264;
(6R,7R)-7-amino-3-[[[2-karboksy-7-(trifluormetyl)-s-tri-azolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre,
<3->H NMR (DMSO-d6): 6 3,52 (d, J = 18 Hz, 1 H) ; 3,78 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,18 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,61 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,84 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,00 (d, J = 5 Hz, 1 H); 8,10 (s, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1787.
MS: 477 (M + H)<+>.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-[[[2-karboksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilt, har følgende karakteristika:<1>H NMR (DMSO-dg): 6 3,58 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,80 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,21 (d, J = 12 Hz, 1 H); 4,64 (d, J = 12 Hz, 1 H); 5,16 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,78 (d,d, J = 8 Hz og J = 5 Hz, 1 H); 7,39 (s, 2 H); 7,78 (s, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 9,78 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1778.
MS: 631 (M + H)<+>.
Eksempel 16
På analog måte som i eksempel 2 fremstilles:
a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-acetoksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre.
<1->H NMR (DMSO-d6): 6 1,65 (s, 6 H) ; 2,0-2,44 (m, 8 H) ; 2,86-3,30 (m, 4 H); 3,86 (s, 2 H); 4,48 (bs, 2 H); 5,26 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,84-6,18 (m, 1 H); 6,85-7,66 (m, 4 H); 8,66 (s, 1
H) .
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-hydroklorid.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,64 (s, 6 H); 2,04-2,42 (m, 2 H); 2,86-3,33 (m, 4 H); 3,83 (s, 2 H); 4,50 (bs, 2 H); 5,28 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,84-6,15 (m, 1 H); 6,88-7,67 (m, 4 H); 8,67 (s, 1
H) .
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-acetoksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre. <1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,65 (s, 6 H); 2,33 (s, 6 H); 2,69 (s, 3 H); 3,84 (s, 2 H); 4,55 (bs, 2 H); 5,44 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,92-6,26 (m, 1 H); 6,94-7,66 (m, 5 H); 8,69 (s, 1 H). d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-acetoksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3-[[[3-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre. ^■H NMR (DMSO-d6): 6 1,63 (s, 6 H) ; 2,35 (s, 6 H); 2,66 (s, 3 H); 3,17 (s, 6 H); 3,87 (s, 2 H); 4,58 (bs, 2 H); 5,46 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,90-6,30 (m, 1 H); 6,92-7,66 (m, 5 H); 8,60 (s, 1 H). e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-hydroklorid.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 1,64 (s, 6 H); 2,68 (s, 3 H); 3,17 (s, 6 H); 3,88 (s, 2 H); 4,58 (bs, 2 H); 5,48 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,92-6,28 (m, 1 H); 6,94-7,67 (m, 5 H); 8,59 (s, 1 H).
Eksempel 17
På analog måte som i eksempel 2 fremstilles: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3-klor-4,5-dihydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,58 (s, 3 H); 3,44 (d, J = 18 Hz, 1 H); 3,65 (d, J = 18 Hz, 1 H); 4,40 (d, J = 14 Hz, 1 H); 4,74 (d, J = 14 Hz, 1 H); 5,09 (d, J = 5 Hz, 1 H); 5,73 (m, 1 H);
6,84 (s, 1 H); 7,26 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,32 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,75 (s, 1 H); 7,86 (s, 2 H, bred); 8,17 (s, 1 H, bred); 9,30 (s, 1 H, bred); 9,54 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm.
IR (KBr): 1765.
1-(2-aminooksy-2-metylpropionyl)-2-(3-klor-4,5-dihydroksy-benzoyl)hydrazin-hydroklorid anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles utgående fra 3-klor-4,5-dihydroksybenzoesyre på analog måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 18
Fremstilling av tørrampuller for intramuskulær administrering: Et lyofilisat av 1 g av natriumsaltet til (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-dihydroksybenzoyl)kar-bazoyl] -1-metyletoksy ] imino] acetamido] -3- [ [(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilles på vanlig måte og fylles i en ampulle. Forut for administrering behandles lyofilisatet med 2,5 ml av en 2 % vandig lidokain-hydrokloridoppløsning.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av acylderivater med generell formel I
i hvilken A betyr en gruppe med generell formel
hvori R^ representerer hydrogen eller lavere alkyl; R-1- og R <2> betyr hver hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, X betyr hydrogen, halogen, lavere alkoksy, nitro eller en ytterligere gruppe -OR <2> , n betyr tallet 1 eller 2, R <4> og R <5> betyr begge hydrogen eller sammen en ytterligere binding, og Z betyr en direkte binding eller karbonyl (der R <4> og R^ begge representerer hydrogen) eller en gruppe med formel -0-B-(der R <4> og R^ sammen representerer en ytterligere binding), i hvilken B betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk lavere alkylen; og hvori videre R <3> betyr en substituert bicyklisk gruppe med generell formel
i hvilkenR ' og R <8> hver uavhengig representerer hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl eller (i formelene (a), (b), (e) og (f)) sammen representerer alkylen med 3 eller 4 karbonatomer, og R', R'' og R''' betyr hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl; hvorved forbindelsene med formel I, i hvilken R <4> og R^ representerer en ytterligere binding, foreligger i den synisomere form eller som en blanding med den antiisomere form, i hvilken den synisomere form overveier, samt lett hydrolyserbare estere og salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsene med formel I eller av deres estere og salter, karakterisert ved(a) å omsette en forbindelse med generell formel III
i hvilken R <3> har betydningen oppført ovenfor, og M representerer hydrogen eller en esterbeskyttelsesgruppe, med en karboksylsyre med generell formel IV
i hvilken R-1-,R<2> ,R<4> ,R ^, X, Z, A og n har ovenfor oppførte betydning, eller en av dens reaktive derivater, og hvis ønsket å avspalte foreliggende beskyttelsesgrupper, eller(b) å omsette en forbindelse med generell formel V
i hvilkenR<1> ,R<2> ,R<4> ,R ^, X, Z, A, M og n har betydningen oppført ovenfor, og Y representer en avgangsgruppe, med en forbindelse med generell formel VI
i hvilken R <3> har betydningen oppført ovenfor, og hvis ønsket å spalte av foreliggende beskyttelsesgrupper, eller(c) å omsette en forbindelse med generell formel VII
i hvilken R-^,R<3> ,R<4> ,R ^, Z og M har betydningen oppført ovenfor, med en forbindelse med generell formel
i hvilken R <2> ,R ^, X og n har betydningen oppført ovenfor, eller et reaktivt derivat av en av karboksylsyrene Villa og VIIIc, og hvis ønsket å spalte av foreliggende beskyttelsesgrupper, eller(d) for fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilken R <4> og R^ sammen representerer en ytterligere binding, å omsette en forbindelse med generell formel IX
hvori R-L og R <3> har betydningen oppført ovenfor, med et salt av en forbindelse med generell formel X
i hvilken R <2> , A, B, X og n har betydningen oppført ovenfor, eller (e) for fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I, å utsette en karboksylsyre med formel I for en tilsvarende forestring, eller (f) for fremstilling av salter og hydrater av en forbindelse med formel I eller av hydrater av disse salter, å omdanne en forbindelse med formel I til et salt eller hydrat eller til et hydrat av dette salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av acylderivater i henhold til krav 1 med generell formel Ia
i hvilken R <3> og B har betydningen i krav 1, og X- <*-> representerer hydrogen eller klor, samt lett hydrolyserbare estere og salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsene med formel Ia eller av deres estere og salter, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til ett av kravene 1-2, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer, og videre at det anvendes en av fremgangsmåtealternativene (a), (b), (d) (e) og (f).
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til krav 3, hvor R <3> betyr en karbamoylsubstituert bicyklisk gruppe med generell formel
hvoriR ^ <O> ogR<8> ^ hver uavhengig representerer hydrogen, metyl eller trifluormetyl eller sammen representerer alkylen med 3-4 karbonatomer, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1, hvori R <3> representerer gruppen karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1, hvori R <3> representerer en gruppe
karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 3 ved fremstilling av: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 - [[(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl) karbazoyl] -1-metyletoksy] imino] acetamido] -3-[[(2-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, eller (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karbamoyl-5-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, samt salter av disse forbindelser, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 3 ved fremstilling av: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(2,3-di-hydroksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]- metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 - [[(2-karboksy-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]- 3-[[(2-metoksykarbonyl-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-(cyklopropylkarbamoyl)-7-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-midin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(metoksykarbonyl)-7-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[[[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-karboksy-7-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 - [[[5-metyl-2-(metylkarbamoyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-araino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3 - [[[2-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og salter av disse forbindelser, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 3 ved fremstilling av: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karbamoyl-5-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl) karbazoyl] -1-metyletoksy] imino] acetamido] -3-[[[2-karbamoyl-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karboksy-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-di-hydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karbamoyl-7,8-dihydro-6H-cyklopenta[e][1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-(3-[3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[2-karboksy-7-(trifluormetyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 5-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-diace-toksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido] - 3-[[(3-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-8-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-diace-toksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(3-karbamoyl-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[3-(3,4-diace-toksybenzoyl)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3,4-di-hydroksybenzoyl )karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[[3-(dimetylkarbamoyl)-5-metyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre og salter av disse forbindelser, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 ved fremstilling av: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-[3-(3-klor-4,5-dihydroksybenzoy1)karbazoyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-3-[[(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, eller salter derav, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO881531A 1987-04-10 1988-04-08 Acylderivater. NO881531L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140787 1987-04-10
CH165787 1987-04-30
CH241387 1987-06-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881531D0 NO881531D0 (no) 1988-04-08
NO881531L true NO881531L (no) 1988-10-11

Family

ID=27172951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881531A NO881531L (no) 1987-04-10 1988-04-08 Acylderivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0286145A3 (no)
JP (1) JPS63258479A (no)
KR (1) KR880012612A (no)
AU (1) AU604868B2 (no)
DK (1) DK179388A (no)
FI (1) FI881650A (no)
HU (1) HU201947B (no)
IL (1) IL85972A0 (no)
MC (1) MC1921A1 (no)
NO (1) NO881531L (no)
NZ (1) NZ224129A (no)
PH (1) PH25104A (no)
PT (1) PT87201A (no)
YU (2) YU70988A (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
FI883320A (fi) * 1987-08-07 1989-02-08 Sankei Yakuhin Kk --laktam, dess framstaellning och mellanprodukter foer dess framstaellning.
US5077432A (en) * 1990-01-22 1991-12-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
EP0544166A3 (en) * 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
US6200333B1 (en) 1997-04-07 2001-03-13 Broncus Technologies, Inc. Bronchial stenter
US7027869B2 (en) 1998-01-07 2006-04-11 Asthmatx, Inc. Method for treating an asthma attack
US6488673B1 (en) 1997-04-07 2002-12-03 Broncus Technologies, Inc. Method of increasing gas exchange of a lung
US5972026A (en) 1997-04-07 1999-10-26 Broncus Technologies, Inc. Bronchial stenter having diametrically adjustable electrodes
US6273907B1 (en) 1997-04-07 2001-08-14 Broncus Technologies, Inc. Bronchial stenter
US7921855B2 (en) 1998-01-07 2011-04-12 Asthmatx, Inc. Method for treating an asthma attack
US8181656B2 (en) 1998-06-10 2012-05-22 Asthmatx, Inc. Methods for treating airways
US7198635B2 (en) 2000-10-17 2007-04-03 Asthmatx, Inc. Modification of airways by application of energy
US8251070B2 (en) 2000-03-27 2012-08-28 Asthmatx, Inc. Methods for treating airways
US7104987B2 (en) 2000-10-17 2006-09-12 Asthmatx, Inc. Control system and process for application of energy to airway walls and other mediums
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP4166107A1 (en) 2008-05-09 2023-04-19 Nuvaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP4193948A1 (en) 2009-10-27 2023-06-14 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
US9149328B2 (en) 2009-11-11 2015-10-06 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
EP3868321B1 (en) 2012-06-04 2022-11-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems for treating tissue of a passageway within a body
EP2877113B1 (en) 2012-07-24 2018-07-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Electrodes for tissue treatment
US9272132B2 (en) 2012-11-02 2016-03-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device for treating airways and related methods of use
US9283374B2 (en) 2012-11-05 2016-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for delivering energy to body lumens
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
JP6479005B2 (ja) 2013-08-09 2019-03-06 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． 医療器具

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
CA1277977C (en) * 1985-01-21 1990-12-18 Shigeo Shimizu Beta-lactam antibiotics
NZ215527A (en) * 1985-04-01 1989-06-28 Mochida Pharm Co Ltd Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT87201A (pt) 1989-05-12
YU123689A (en) 1991-06-30
DK179388A (da) 1988-10-11
YU70988A (en) 1989-12-31
FI881650A (fi) 1988-10-11
JPS63258479A (ja) 1988-10-25
HUT46919A (en) 1988-12-28
HU201947B (en) 1991-01-28
PH25104A (en) 1991-02-19
MC1921A1 (fr) 1989-04-06
AU604868B2 (en) 1991-01-03
IL85972A0 (en) 1988-09-30
EP0286145A3 (en) 1990-10-10
DK179388D0 (da) 1988-03-30
EP0286145A2 (en) 1988-10-12
NO881531D0 (no) 1988-04-08
NZ224129A (en) 1991-02-26
FI881650A0 (fi) 1988-04-08
AU1430988A (en) 1988-10-13
KR880012612A (ko) 1988-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO881531L (no) Acylderivater.
EP0150507A2 (en) Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
US5036064A (en) Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
JPS5989689A (ja) ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤
JPS6145995B2 (no)
DK149282B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat
HU183143B (en) Process for preparing new 7-amino-3-/2-oxoethyl/-cefem-4-carboxylic acid derivatives
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
NO801400L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner
NO170021B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater
US5138066A (en) Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
US5055572A (en) Cephalosporin derivatives
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US5073550A (en) Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain
US5593984A (en) Cephalosporin derivatives
US4987129A (en) Cephalosporin derivatives
KR870000528B1 (ko) 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법
US4482551A (en) Cephalosporin derivatives
EP1077981B1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
GB2195334A (en) 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives
US5416081A (en) Cephalosporin compounds
EP0042220B1 (en) Process for the preparation of beta-lactam antibiotics
NO813375L (no) Acylderivater.
EP0045717B1 (en) New cephalosporin derivatives, their production and their use
US4665168A (en) Cephalosporin intermediate