HU201947B - Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU201947B HU201947B HU881704A HU170488A HU201947B HU 201947 B HU201947 B HU 201947B HU 881704 A HU881704 A HU 881704A HU 170488 A HU170488 A HU 170488A HU 201947 B HU201947 B HU 201947B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylic acid
- amino
- thiomethyl
- oct
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 16 oldal, 6 ábra
A leírás terjedelme: 16 oldal, 6 ábra
HU 201 947 B
-1HU201947Β
Találmányunk új cefem-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új cefalosporin-származékok [mely képletben
Rz jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkalnoilcsoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
B jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatomszámú alkiléncsoport és
R3 jelentése valamely (a), (b), (e) vagy (f) általános tópletű helyettesített bicildikus csoport, ahol
R' és Rö jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoport vagy együtt 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek és R’, R” és R”’ jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport; mimellett az (I) általános képletű vegyületek szín-izomer formájában vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék alakjában vannak jelen] valamint e vegyületek sói előállítására.
Rz jelentése előnyösen hir ogénatom és X előnyösen hidrogén- vagy ldóratomot képvisel.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek előnyös al-csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek (mely képletben B jelentése a fent megadott és X1 jelentése hidrogén- vagy klóratom), valamint e vegyületek sói.
”B” előnyösen -C(CH3)2- vagy -CH2- csoport. A két (OH)2 csoport előnyösen 3,4-vagy 2,3-helyzethez kapcsolódik.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek színizomer formájában vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék alakjában vannak jelen.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” és „kis szénatomszámú alkenilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomos — előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó — csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butil-, vinil-, allil-, 2-butenil-csoport stb). Amódosított csoportok—pl. kis szénatomszámú alkoxicsoportok (kis szénatomszámú alkil-O-); kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (kis szénatomszámú alkil-CO-); kis szénatomszámú alkoxikarbonücsoportok (kis szénatomszámú alkil-OCO); és kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportok (kis szénatomszámú alkil-COO-) — analóg értelmezésnek felelnek meg, kombinációkban is (pl. kis szénatomszámú alkanoü-oxi-alkil-csoportok).
A „kis szénatomszámú cikloalkilcsoportok” és „kis szénatomszámú cikloalkenilcsoportok” 3-7 szénatomot tartalmaznak (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexil-, metil-ciklopropü-, ciklohexenilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkiléncsoportok kifejezésen — a „kis szénatomszámú alkilcsoportok” értelmezésével analóg módon — 1-7 szénatomot tartalmazó — előnyösen 1-4 szénatomos — csoportok értendők. így e csoportok egyenesláncú alkiléncsoportok (pl. -CH2- vagy -CH2-CH2-); elágazóláncú 2-7, előnyösen 2-4 szénatomos alkiléncsoportok [pl. -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, CH(C3H7)-, -C(CH3)2- vagy -CH2-C(CH3)2-]; 3-7 szénatomos kis szénatomszámú gyűrűs alkiléncsoportok [pl. az (i), (j), (k) vagy (1) képletű csoport] lehetnek
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel, előnyösen klóratom.
A 2-amino-4-tiazolil-gyűrű aminocsoportján levő védőcsoport a cefalosporin-kémiában szokásos valamely védőcsoport lehet, pl. formil-, tritil-, tercier-butoxikarbonil-, trifluor-acetil-, klór-ac^til-, bróm-acetü- vagy jód-acetil-csoport stb. Az Rz he10 lyén levő kis szénatomszámú alkanoilcsoport pl. acetilcsoport lehet.
Az (a)-(b) általános képletű biciklus csoportok előnyösen az 5-helyzeten keresztül [lásd az (a1) és (b1) általános képletű csoportok] vagy—különösen előnyösen—a 7-helyzeten keresztül [lásd az (a; és (bz) általános képletű csoportok] kapcsolódnak
Az (a) általános képletű csoportokban levő -COOR’R” szubsztituens és az (e) általános képletű csoportokban levő -COOR’” szubsztituens előnyösen a
3-helyzethez kapcsolódik [lásd az (a3) és (e3) általános képletű csoportok].
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjátképezikazR3 helyén valamely (a4), (b4)· (e4) vagy (») általános képletű helyettesített biciklikus csoportot tartalmazó származékok (mely képletekben R70 és R80 jelentése külön-külön hidrogénatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport vagy együtt 3-4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek és R”’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport),
R3 jelentése előnyösen valamely (a5), (a°), (bj, (b ), (e5) vagy (f5) általános képletű csoport (mely képletekben R71 jelentése metil- vagy trifluor-metil-csoport és R81 jelentése hidrogénatom vagy R'1 és R81 együtt tetrametüéncsoportot képeznek és
R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport).
R3 különösen előnyösen (a7) vagy (b7) képletű csoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmas bázisokkal vagy savakkal képezett sók lehetnek. A bázisokkal képezett sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy kálíumsók); alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók); szerves bázisokkal, pl. aminokkal (pl. diizopropil-aminnal.benzil-aminnal, dibenzil-aminnal, trietanol-aminnal, trietil-aminnal,
NN-dibenzil-etiléndiamínnal, N-metil-morfolínnal, piridinnel, piperazinnal, N-etil-piperidinnel, prokainnal stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. E sók hidrogénhalogenidek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok stb.), más ásványi savakkal képezett sók (pl. szulfátok, nitrátok vagy foszfátok), alkil-, vagy monoarü-szulfonátok (pl. etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb.) és más szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbínátok stb.) lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metü-etoxiimÍno]-acetamldo]-3-[(2-karbamoil-5-metil-sztriazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -ü)-tio-metil]-8-oxo-5tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-2HU 201947Β (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-tnetil-pira zolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metÍl]-8-oxo-5-tia1- azabiciklo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav; (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-inetil-etoxixmino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-6,7-dihidro5H-cildopenta[d]-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-8 il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2- én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karbanioil-7-metil-sz-tr íazoIo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metiI]-8-oxo-5-ti a-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihÍdroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimíno]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-7-(trífluor-m etil)-triazolo[l,5-a]pirimldin-5-il)-tio-metil]-8-o χο-5-tia-1 -azabiciklo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiinamo]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-(trifluor-ni etil)-pirazolo[l,5-a]pirinudin-7-il)-tio-metÍl]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[ 1 -[3 (3-klór-4,5-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil -etoxi-imino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-5-metíl-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavéssóik.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(6R,7R)-7~[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metll-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-7-metil-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoíl)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-metoxíkarbonil-7-metil -sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8 -oxo -5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolíl)-2-[l-[3(2,3-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-5-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetaniido]-3-[(2-ciklopropil-karbamoÍl)7-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirímidm-5-il)-tio-metil ]-8-oxo-5-tia~l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxiímino]-acetamido]-3-[3-(metoxikarbonil)-7-metii -pirazolof 1,5-a]pirimídin-5-il)~tío-metil]-8 -oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7~[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(3-karboxi-7-(trifiuor-meti l)-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-5-il) -tio-metil]-8-oxo -5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamÍdo]-3-[[5-metil-2-(metil-karbamoi
l)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8-o xo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-(diinetil-karbanioil)-5metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihÍdroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimmo]-acetamido]-3-[[2-karbamoil-5-(trifluormetil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]
-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-karbamoil-7-(trifluormetil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-nietil] -8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[_3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxlimino]-acetamido]-3-[[2-karbqxi-7,8-dihidro-6H
-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]
-tio-metil]-8-oxo-5-tÍa-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-karbanioil-7,8-dÍhidro6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5
-il]-tio-metil]-8-oxo~5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt
-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolU)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metíl-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimÍdin-5-il]-tio-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-6,7-dihidro5H-ciWopenta[d]pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-ti o-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2.0]okt-2-én
-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-6,7-dÍhidro5H-ciklopenta[d]pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-ti o-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2^én -2-karbonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-metil-pira zolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tÍo-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[i.3-(dimetil-karbamoíl)-5metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8οχο-5-tia-1-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolíl)-2-[l-[3-3HU201947Β (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimmo]-acetamido]-3-[[3-(dimetil-karbamoil)-5metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és sóik.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti acil-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyület (mely képletben R , B és X jelentése a fent megadott) sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben egy ilymódon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
A felhasznált kiindulási anyagokban levő reakcióképes csoportok kívánt esetben megvédhetők. így pl. a fenolos hidroxilcsoportok kis szénatomszámú alkanoilcsoportokkal (pl. acetilcsoporttal), kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportokkal (pl. metoxikarbonil-, tercier-butoxikarbonilcsoporttal) vagy trimetil-szilil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal védhetők meg. Az aminocsoportok pl. savval lehasítható védőcsoportokkal (pl. tercier-butoxikarbonil-, tritil- vagy formilcsoport), bázikus úton lehasítható védőcsoportokkal (pl. trifluor-acetil-csoport) vagy tiokarbamidos kezeléssel eltávolítható védőcsoportokkal (pl. klór-, bróm- vagy jód-acetilcsoport) védhetők meg. A karboxilcsoportok pl. benzhidril-, tercier-butil-, allil-vagy trimetil-szililcsoporttal védhetők meg.
A találmányunkszerin ti eljárás során egy (IX) általános képletű ketocefalosporint egy (X) általános képletű O-helyettesített hidroxil-amin sójával reagáltatok. E célból előnyösen ásványi savakkal képezett sókat (pl. hidrokloridokat) vagy szerves szulfonátokat (pl. p-toluolszulfonátokat) alkalmazhatunk. A sókat előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy kis fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben vagy vízben vagy — különösen előnyösen — dimetil-acetamidban) hajthatjuk végre. Utóbbi oldószer alkalmazása esetén különösen nagy mennyiségben kapjuk a végtermék szín-izomer formáját. A reakciót előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre.
Akapott vegyületben levő védőcsoportokat lehasíthatjuk. így pl. a fenolos hidroxilcsoporton vagy aminocsoporton levő védőcsoportokat a következőképpen távolítjuk el. A fenolos hidroxilcsoporton levő védőcsoportok közül pl. az acetilcsoportot vízzel pH 7-8 értéken vagy ammóniával; a trimetíl-szililcsoportot etanollal vagy vízzel; a tetrahidropiranilcsoportot savas hidrolízissel pl. vizes sósavval hasíthatjuk le. Az aminocsoporton levő védőcsoportok közül pl. a savval lehasítható védőcsoportokat előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak (különösen hangyasav vagy trifluor-ecetsav) segítségével távolíthatjuk el. Általában szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés vagy hűtés közben (pl. 0-40 °C-on) dolgozhatunk. A bázikus kezeléssel lehasítható védőcsoportokai általában híg vizes alkáliféin-hidroxidokkal távolíthatjuk el. A klór-acetil-, bróm-acetil- és jód acetil-csoportot tiokarbamiddal savas, semleges vagy lúgos közegben, kb. 0-30 °C-on hasíthatjuk le.
A karboxilcsoporton levő védőcsoportokat a következőképpen hasíthatjuk le; a trimetil-szilil-csoportot előnyösen vízzel vagy etanollal történő kezeléssel távolíthatjuk el; a benzhidril- és tercier butil csoportot előnyösen hangyasavval vagy trifluorecetsavval, a fenti módon hasíthatjuk le; az allilcsoportol pl. palládiumsók és tercier aminok (pl. N-metil-pirrolidin vagy N-metil-morfolin) segítségével hasíthatjuk le.
Az (I) általános kcpletű vegyületek sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű karbonsavat pl. ekvivalens menynyiségü kívánt bázissal, előnyösen oldószeres közegben (vízben vagy szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.) reagáltathatjuk. A sóképzést továbbá a megfelelő szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával is végrehajthatjuk. A sóképzcsnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és ál tálában szobahőmérsékleten (pl. 0-50 ‘C-on) dolgozhatunk.
A (IX) általános képletű vegyületeknek megfelelő, azonban a 3-helyzetben -CH2Y csoportot (ahol Y jelentése kilépő csoport) tartalmazó származékok és (VI) általános képletű vegyületek (mely képletben R3 a fenti jelentésű) reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok 4-helyzetű karboxilcsoportja észter védőcsoporttal védve lehet. Eszter-védőcsoportként pl. benzhidril-, tercier-butil-, allil- vagy trimetil-szilil-csoport jöhet tekintetbe. A (VI) általános képletű vegyületekben Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. jódatom), aciloxicsoport (pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, mint pl. acetoxi-csoport; vagy kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport, pl. meziloxivagy toziloxi-csoport) lehet. Előnyösen alkalmazhatunk Y helyén acetoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket. A tiolozási reakciót önmagában imsert módon végezhetjük el. így pl. mintegy 40-80 °C-os hőmérsékleten — előnyösen kb. 60 °C-on — vízben vagy kb. 6-7 pH-értékű pufferben dolgozhatunk. Az Y helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagok a 4-helyzetben észter-védőcsoporttal védett karboxilcsoportot tartalmaznak és a reakciót ez esetben előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, etilacetátban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el és -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk.
A (VI) általános képletű tiolok új vegyületek; a megfelelő karbamoil-vegyületek [RJ jelentése (a)(b) általános képletű csoport] pl. a megfelelő észté rckből, pl. 2-(kis szénatomszámú alkoxikarbonil)sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-tiolokból (150.507. sz. európai szabadalmi publikáció) vagy 3-(kis szénatomszámú alkoxikarbonil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-tiolokból [J. Med. Chem. 24(5), 610-613 (1981)] vagy az analóg észterekből ammóniával vagy a megfelelő aminokkal történő aminolízissel; vagy a megfelelő karbonsavakból 2-halogén-piridinium-sók (pl. 2-klór- vagy 2-fluor-l -metil-piridinium-klorid vagy -tozilát) vagy diciklohexilkarbodiimid — előnyösen N-hidroxi-benztriazollal vagy Nhidroxi-szukcinimiddel együtt — jelenlétében; vagy a megfelelő savkloridokból ammóniával vagy a
-4HU 201947Β megfelelő aminnal történő reagáltatással állíthatók elő. Amegfelelő 5-tiolok előállítását a 3. és 5. példában ismertetjük Ennek során a megfelelő helyettesített 5-amino-triazolt ω,ω,ω-trifluor-ecetsav-észterrel vagy diketénnel reagáltatjuk, majd vízelvonó- 5 szerrel (pl. tömény kénsavval vagy polifoszforsavval) kezeljük és ily módon a megfelelő 5-hidroxi-sztriazolo-/va.gy pirazolo[l,5-a]pirimidint kapjuk A kívánt 5-tiollá történő átalakítást a 7-tiolok szintézisére a J. Med. Chem. 24, 610-613 (1981) közle- 10 ményben leírtakkal analóg módon végezzük el.
Az (I) általános képletű vegyületek szín/anti formáinak kapott keverékét szokásos módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás úton, megfelelő oldószerek vagy oldószer-elegyek fel- 15 használásával) választhatjuk szét a megfelelő színés anti-formára.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendel8 keznek A vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok (beleértve Staphylococcus és különböző cefalosporin-rezisztens Gram-negatív baktériumokat, mint pl. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coll, Serratía marcescens, Proteus és Klebsiellafajokat) ellen széles hatás-spektrumot mutatnak
Az (Γ) általános képletű vegyületeket és sóikat fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk A napi dózis felnőtteknekkb. 0,1 és kb. 4 g közötti érték A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen parenterálisan adagolhatjuk
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek hatását az alábbi in vivő teszttel igazoljuk A minimális gátlási koncentrációt mérjük (pg/ml) és a teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk
I. táblázat
Mikroorganizmus | 1 | 2 | Teszt-vegyület, a példa sorszáma 3a 3b 3c 3d | 3e | |||
Staphylococcus aureus 6538 | 4 | 2 | 4 | 8 | 8 | 16 | 32 |
Escherichia coli 25922 | - | - | 0,12 | <0,06 | <0,06 | 0,25 | <0,06 |
Escherichia coli TEM1 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Klebsiella pneumoniac 418 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Klebsiella oxytoca 1082 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | 0,12 | 0,12 | 0,5 | 0,25 |
Enterobacter cloacae P 99 | 2 | 1 | 0,5 | 4 | 4 | 4 | 1 |
Proteus vulgáris 1028 | 0,25 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,12 |
Proteus aeruginosa 14381 IS | 0,25 | 0,12 | 0,25 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | 0,12 |
Proteus aeruginosa 14381 ÍR | 0,5 | 0,12 | 0,25 | 0,5 | 1 | 4 | 0,5 |
StreptococcuspyogenesB 15 | 0,25 | 0,12 | 0,25 | 0,12 | 0,25 | 1 | 0,5 |
Sterratia marcescens 69438 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 1 | 0,25 |
Mikroorganizmus | Teszt-vegyület, a példa sorszám; | a | |||||
4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 17 | |
Staphylococcus aureus 6538 | 8 | 4 | 4 | 16 | 4 | 16 | 2 8 |
Escherichia coli 25922 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | 0,12 | <0,06 | <0,06 <0,06 |
Escherichia coli TEM 1 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 <0,06 |
Klebsiella pneumoniae 418 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | <0,06 <0,06 |
Klebsiella oxytoca 1082E | 0,5 | 0,5 | 0,5 | <0,06 | 1 | 0,12 | 0,12 0,12 |
Enterobacter cloacae P 99 | 2 | 4 | 2 | 1 | 8 | 1 | 1 1 |
Proteus vulgáris 1028 | 0,12 | 0,25 | 0,12 | ,06 | 0,25 | 0,12 | 0,25 0,12 |
Proteus aeruginosa 14381 IS | 0,12 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,12 | 0,5 0,25 |
Proteus aeruginosa 14381 ÍR | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,12 | 0,5 0,5 |
StreptococcuspyogenesB15 | 0,5 | 0,12 | 0,25 | 2 | 0,25 | 0,25 | <0,06 1 |
Smarcescens 69438 | 0,12 | 0,25 | 0,12 | 0,5 | 0,5 | 0,12 | 0,5 0,25 |
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szerves vagy szervetlen, inért, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi 60 arabicumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilénglikol)-okat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szüárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szusz- 65 penzió vagy emulzió) lehetnek Akészítményekakívánt esetben sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító^, stabüizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, helyi érzéstelenítő szereket vagy puffereket) tartalmazhatnak A készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és e vegyületek hidrátjai előnyösen parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetők ki, különösen előnyösen liofilizátumok vagy száraz porok alakjában, amelyek
-5HU 201947Β felhasználás előtt szokásos hígítóanyagokkal (pl. vízzel vagy izotóniás konyhasó-oldattal) hígítandók
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik enterálisan is adagolhatok
Eljárásunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
0,75 g (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pir imidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4 .2.0]okt-2-én-2-karbonsav-káliumsót 10 ml dimetil-acetamidban oldunk, majd 0,60 g l-[2-(aminooxi)-2-metil-propionü]-2-(3,4-dihidroxi-benzoü) -hidrazin-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetü-acetamidot magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük és a termék teljes lecsapása céljából 0 °C-on 30 percen át keverjük. A terméket szűrjük és magasvákuumban szárítjuk. Fehér por alakjában 0,75 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2ammo-4-tiazolil)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil) -karbazoü]-1 -metü-etoxi-immo]-acetamido]-3-[( 2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat kapunk.
’H-NMRÍDMSO-dő): δ 1,46 (s, 3H); 1,51 (s, 3H);
2,59 (s, 3H),; 3,48 (d, J=18Hz, IH); 3,70 (d, J-18Hz, IH); 4,36 (d, J-14Hz, IH); 4,62 (d, J-14Hz, IH);
5,14 (d, J-5Hz, IH); 5,78 (dd, J-8Hz, és J=5Hz, IH);
6,75 (d, J-lOHz, IH); 6,86 (s, IH); 7,20 (d, J-lOHz, IH); 7,30 (s, IH); 7,86 (s, IH); 8,17 (s, IH); 9,24 (s, H, széles); 8,59 (d, J-8Hz, IH); 9,92 (s, IH, széles) ppm.
IR (KBr) 1771.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[(2-karbamoil -5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,50 g 7-merkapto-5-metU-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metU-észter és 25 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid szuszpenzióját szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szüárd anyagot 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A 7-merkapto-5-metU-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2 -karboxamid vízzel és ammóniával képezett, 1:1:1 arányú adduktját kapjuk. Kitermelés: 2,05 g (75%).
1 H-NMR (DMSO-dó): δ 2,26 (s, 3H);6,72 (s, IH);
7,17 (s, 4H, NH+4); 7,60 (széles s, IH); 7,84 (széles s, lH)ppm.
5,46 g (7R)-7-amino-cefalosporánsav és 4,85 g 7-merkapto-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2 -karboxamid elegyét keverés közben 50 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal kezeljük A hőmérsékletet sósjeges fürdővel való hűtéssel 40 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 20 ’C-on egy órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük. A még nedves anyagot 50 ml 3 n sósavban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletből fehér termék gyorsan kikristályosodik, amelyet szűrünk, vízzel és acetonnal mosunk, majd vákuumban szárítunk. A kapott termék a (6R,7R)7-amino-3-[(2-karbamoU-5-metü-sz-triazolo[l,5
-a]pirimidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabic iklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-hidroklorid. Kitermelés: 5,50 g (60%).
H-NMR;; (DMSO-de): δ 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J-17,5Hz, IH); 2,87 (d, J-17,5Hz, IH); 4,46 (d, J-12,5Hz, IH); 4,54 (d, J-12,5Hz, IH); 5,20 (d, J-5Hz, IH); 5,25 (d, J-5Hz, IH); 7,43 (s, IH); 7,89 (s, IH); 8,19 (s, IH) ppm.
MS: 422 (M+H*)· IR (KBr): 1770.
1,71 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av-hidrokloridot 20 ml metilén-kloridban 2,74 ml N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal kezelünk. Teljes oldódás után 1,32 g 2-amino-4-tiazol-tioglioxilsav-S-(2-benzotiazolil)-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 ’C-on másfél órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, majd a szűrletet 40 ml metüén-kloriddal hígítjuk. Ezután 2 ml etanolt csepegtetünk hozzá, a kiváló sárga csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Sárga por alakjában (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxüamido)-3-[(2-karbamoü-5-metil-sz-triazolo[l,5-a ]pirimÍdin-7-U)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicik lo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,60 g (74%).
‘H-NMR (DMSO-de): δ 2,60 (s, 3H); 3,54 (d, J-17,5Hz, IH); 3,74 (d, J-17,5Hz, IH); 4,42 (d, J-14Hz, IH); 4,56 (d, J-14Hz, IH); 5,14 (d, J-5Hz, IH); 5,72 (d, J-5Hz, IH); 7,41 (s, 2H); 7,55 (s, IH) ppm.
Akiindulási anyagként felhasznált l-[2-(aminooxi)-2-metü-propionil]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil) -hidrazin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
1. 2-metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav-allil-észter
230 g α-bróm-izobutiril-bromidot jéghűtés közben 58 g allil-alkohol, 316 g piridin és 1 liter metilén-klorid oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyhez egy óra múlva 1 liter 3 n sósavat adunk. A szerves fázist elválasztjuk és egymásután 1 liter 0,5 n sósavval, 1 liter 0,5 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 1 liter vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 146,8 g Nhidroxi-ftálimid 165,8 g kálium-karbonát és 20 g kálium-jodid 1 liter dimetü-szulfiddal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 ‘C-on keverjük, majd lehűtjük és 6 liter vízbe öntjük A terméket 3 liter etü-acetáttal extraháljuk, 2x0,5 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 0,6 liter tercierbutil-metil-éterből és 1,5 liter hexánból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 5Í-53 ’C-on olvad.
2. 2-metil-2-(ftálinúdo-oxi)-propionsav
Az 1. lépésnél kapott allil-észtert (187,6 g) 1,5 liter acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 1 g palládium(II)acetátot, 6,5 ml trietil-foszfitot és 62,4 g Nmetil-pirrolidont adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 0,5 liter víz és 0,5 liter etü-acetát között megosztjuk A vizes fázis pH-ját 3
-6HU 201947Β n vizes sósavval 3-4 értékre állítjuk be. Az elegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük. A kapott cím szerinti vegyület 133-135 C-on olvad.
3. 2-metil-2-(fuUimido-oxi)-propíonsav-2benzotiazol-tiol-észter
148,2 g trifenil-foszfin, 187,9 g bisz-(2-benzotiazol-2-il)-diszulfid és 2 liter metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet 0-5 'C-ra hűtjük, majd 98 g, a 2. bekezdés szerint előállított savat adunk hozzá és a reakcióelegyet további 3 órán át 0-5 ’C-on keverjük Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1 liter etil-acetát segítségével kristályosítjuk, szűrjük, majd 1 liter izopropanolban szuszpendáljuk, vákuumban leszivatjuk és szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 170-172 ’C-on olvad.
4. 3,4-dihidroxi-benzoesav-metil-észter
180 g 3,4-dihidroxi-benzoesav, 360 ml diklóretán, 142 ml metanol és 18 g p-toluolszulfonsav elegyét víz-elválasztóban addig forraljuk, míg tiszta desztillátumot nyerünk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 1,5 liter dietil-éterben felvesszük, 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x0,4 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Ismételt bepárlás után a maradékot 3 liter toluolból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 136— 137’C-on olvad.
5. 3,4-dihidroxi-benzhidrazid
120 g 3,4-dihidroxi-benzoesav-metü-észtert 340 ml metanolban 340 ml hidrazin-hidráttal szobahőmérsékleten 3 napon át reagáltatunk A reakcióelegyhez 340 ml vizet adunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk A maradékhoz vizet adunk, majd bepároljuk és ezt a műveletet kétszer megismételjük A terméket 340 ml vízből kristályosítjuk A kapott cím szerinti vegyület 260 ’C-os bomlás közben olvad.
Analízis: C7H8N2O3 képletre: számított: C: 50,00, H: 4,80, N: 16,66% talált: C: 49,70, H: 4,87, N: 16,40%.
6: l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2-[2-meíil-2(ftálimido-oxi)-propionil]-hidrazin
56,1 g bisz-trimetilszilil-acetamidot 23,2 g 3,4dihidroxi-benzhidrazidhoz adunk és 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 55 g 2(metil-2-(ftáIimido-oxi)-propionsav-2-benzotiazo 1-tiol-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk A maradékot néhány percen át 0,5 liter etanollal forraljuk, majd vákuumban bepároljuk Fél liter etanolból történő átkristályositás után 233-235 ’C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk
Analízis: C19H17N3O7 képletre: számított: C:57,14,H:4,29,N: 10,52%, talált: C:57,11,H:4,41,N: 10,49%.
7. l-[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2(3,4-dihidroxi-benzoÍl)-hidrazin-hidroklorid
5,85 g hidrazin-hidrátot 46,7 g l-(3,4-dihidroxibenzoil)-2-[2-metil-2-(ftálimido-oxi)-propionil]hidrazin 400 ml etanollal képezett szuszpenziójához adunk A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk A maradékot 120 ml etanolban felvesszük szűrjük 23,4 ml 5 n etanolos sósavval kezeljük, majd 0,5 liter dietilétert csepegtetünk hozzá. A terméket tisztítás cél jából 140 ml etanolból átkristályosít juk Akapott cím szerinti vegyület 198-201 ’C-on olvad (bomlás).
Analízis: Ci 1H15N3O5. HCl. C2H5OH képletre: számított: C: 44,39, H: 6,30, N: 11,95, Cl: 10,08%, talált: C:43,91,H:6,28,N: 12,04, Cl: 10,01%.
2. példa
2,45 g (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-karbamoil-5-metil-pirazoIo[l,5-a]pirim idm-7-ü)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-2-karbonsavat és 1,95 g l-[2-(aminooxi)-2-metil-propionil]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil) -hidrazin-hidrokloridot 10 ml dimetil-acetamidban oldunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, 70 ml vizet adunk hozzá és a képződő szuszpenziót szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük Az elegyet leszűrjük és magasvákuumban szárítjuk Fehér por alakjában 2,83 g (80%) (6R/7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metü-eto xi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-metil-pi razolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-ti a-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk ’H-NMR (DMSO-de): δ 1,47 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);
2,60 (s, 3H); 3,62 (d, J-18H, IH); 3,84 (d, J-18Hz, IH); 4,32 (d, J-14Hz, IH); 4,46 (d, J-14Hz, IH);
5,25 (d, J-5Hz, 1H);5,91 (dd, J-8Hzés J-5Hz, IH);
6,76 (d, J-lOHz, IH); 6,87 (s, IH); 7,20 (s, IH); 7,24 (d, J-lOHz, IH); 7,29 (széles s, ε 4H); 7,49 (s, IH);
7,56 (s, IH); 8,48 (s, IH); 9,20 (s, IH); 9,29 (s, IH);
9,55 (s, IH); 9,66 (d, J-8Hz, IH); 10,00 (s, IH) ppm.
IR (KBr) 1772.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-karbamoil -5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabíciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
7-merkapto-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimÍdin3-karbonsav-etü-észtert [J. Med. Chem. 24(5) 610613 (1981)] 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban teljes oldódásig melegítünk A reakcióelegyet lehűtjük és a pH-t vizes sósavval 1 -re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk és dimetil-formamidból átkristályositjuk. Sárga por alakjában 7-merkapto-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbon savat kapunk, op.: 161 -162 ’C (bomlás).
105 g 7-merkapto-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsavat és 400 ml metilén-ldorid szuszpenziójához 6,3 ml l-klór-N,N,2-trímetil-2propén-amint adunk, majd az anyag főtömegének feloldódásáig ultrahang fürdőn kezeljük A reakcióelegyet üvegszűrőn yákuumban leszivatjuk és az átlátszó szűrletbe 20 ’C-on ammóniát vezetünk A kiváló kristályos csapadékot vákuumban leszivatjuk, szárítjuk, majd 100 ml vízben 5 percen át keverjük.
-7HU 201947Β
Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet válóimban térfogatának felére bepároljuk. A maradékot 0 ’C-on állni hagyjuk. Fehér kristályok alakjában 2,90 g (26%) 7-merkapto-5-metil-pirazolo[l,5a]pirimidin-3-karboxamid-ammónium-sót ka- 5 púnk.
’H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,28 (s, 3H); 6,65 (s,
1H); 7,00 (széles s, 1H); 7,17 (széles s, 4H, NH4+)',
7,94 (széles s, 1H) ppm.
2,80 g 7-merkapto-5-metil-pirazolo[l,5-a]piri- 10 mídin-3-karboxamid-ammónium-sóés 3,38 g (7R)7-amino-cefalosporánsav elegyét 25 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 20 ’C-on 40 percen át keverjük, majd 30 ml vízzel kezeljük és a pH-t 28%-os vizes nátri- 15 um-hidroxid-oldat hozzáadásával 3,5-re állítjuk be.
A kiváló csapadékot vákuumban leszívatjuk, a kapott anyagot ΟΡΊΊ-UP (Ci2)-n kromatografáljuk (ANTEC AG., CH-Bennwill) és vízzel eluáljuk. íly módon 2,00 g (38%) (6R,7R)-7-amino-3-[(3-karba- 20 moil-5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat kapunk.
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 2,60 (s, 3H); 3,56 (d, J=17,5Hz, 1H); 3,78 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,30 (d, 25
J-12,5Hz, 1H); 4,43 (d, J-12,5Hz, 1H); 4,82 (d,
J-5Hz, 1H): 5,04 (d, J-5Hz. 1H); 7,20 (s, 1H); 7,50 (széles s, 1H); 7,56 (széles s, 1H); 8,48 (s, 1H) pm.
IR (KBr) 1795.
2,05 g (6R,7R)-7-amino-3-[(3-karbamoil-5-me- 30 til-pirazolo[l,5-a]pirimidín-7-il)-tio-metil]-8-oxo -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 15 ml acetonitrillel és 15 ml vízzel képezett szuszpenziójához 0,69 ml trietil-amint adunk. A képződő átlátszó oldathoz 2,28 g 2-amino-4-tiazol-tioglio- 35 xilsav-s-(2-benzotiazolil)-észtert adunk. A reakcióelegyet 20 ’C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban leszívatjuk és a szürletet etil-acetát és víz között megosztjuk A vizes fázist kis térfogatra bepároljuk, a pH-t 3 n sósav hozzáadásával 2,3 -ra állítjuk be. A 40 kiváló ságra csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. íly módon 2,45 g (87%) (6R,7R)-7-(2amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-karbamoil-5 -metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons 45 avat kapunk.
JH-NMR (DMSO-dó): δ 2,61 (s, 3H); 3,62 (d, J-17,5Hz, 1H); 3,82 (d, J=17,5Hz, 1H); 4,36 (d, J-12,5Hz, 1H); 4,47 (d, J-12,5Hz, 1H); 5,22 (d,
J-5Hz, 1H); 5,78 (dd, J-8 és 5Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 50
7,49 (széles s, 1H); 7,56 (széles s, 2H); 7,84 (s, 1H);
8,48 (s, 1H); 9,82 (d, J=8Hz, 1H) ppm. IR (KBr)
1779.
3. példa 55
Az 1. vagy 2. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l [3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[[3-karbamoil-7-(trifluor 60 -metil)-pirazolo[l,5-aJpirimidin-7-il]-tio-metÍlJ-8 -οχο-5-tla-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 1,46 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);
3,60 (d, J-18Hz, 1H); 3,80 (d, J=18Hz, 1H); 4,29 (d, 65
J-14Hz, 1H); 4,60 (d, J-12Hz. 1H); 5,22 (d, J=5Hz, 1H); 5,90 (dd, J-8Hz és 5Hz, 1H); 6,74 (d, J-lOHz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,22 (d, J-lOHz, 1H); 7,29 (m, 4H);
7,50 (széles s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,64 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, lH)ppm.IR(KBr) 1772.
MS (70 eV) 880 (M+H)+.
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[[5-metil-2-(metil-karba moil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 1,47 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);
2.60 (s, 3H); 2,80 (d, J-5Hz, 3H); 3,64 (d, J-18Hz, 1H); 3,85 (d, J-18Hz, 1H); 4,43 (m, 2H); 5,24 (d, J=5Hz, 1H); 5,90 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,75 (d, J-lOHz, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,23 (d, J-lOHz, 1H);
7,28 (m, 4H);7,38 (s, 1H); 8,83 (qu, J-5Hz, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,67 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, 1H) ppm. IR (KBr) 1777.
c) b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2[l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-e toxi-immo]-acetamido]-3-[[2-(dimetil-karbamoil )-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-me til]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 1,47 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);
2.61 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,62 (d, J-18Hz, 1H); 3,84 (d, J-18Hz, 1H); 4,41 (m, 2H);
5.24 (d, J-5Hz); 5.90 (dd, J-8Hz és 5Hz, 1H); 6,72 (d, J-lOHz, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,22 (d, J-lOHz, 1H);
7,28 (m, 4H); 7,38 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,22 (s, 1H);
9,56 (s, 1H); 9,66 (d, J-8Hz, 1H); 1,01 (s, 1H) ppm.
IR (KBr) 1776. MS 885 (M+H)+.
d) b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2[ 1 -(3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l -metil-e toxi-inuno]-acetamido]-3-[[3-karbamoil-5-(triflu or-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabÍciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 1,47 (s, 3H); 1,50 (s, 1H);
3.64 (d, J-18Hz, 1H); 3,84 (d, J-18Hz, 1H); 4,56 (m, 2H); 5,25 (d, J-5Hz, 1H); 5,92 (dd, J-8Hz és J-5Hz 1H); 6,75 (d, J-lOHz, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,24 (d, J-lOHz, 1H): 7,30 (m, 4H); 7,68 (széles s, 1H); 7,71 (s, 1H);9,18 (széless, lH);9,22(s. 1H); 9,56 (széles s, lH);9,67(d,J-8Hz, 1H); 10,01 (s, lH)ppm.
IR (KBr) 1773. MS (70 eV) 880 (M+H)+.
e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l [3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[(2-karbamoü-6,7-dihidro-5H-cilílopenta[d]-sz-triazolo[l,5-a]pirimÍdin8-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]ok t-2-én-2-karbönsav,
H-NMR (DMSO-dó): δ 1,48 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 3,00 (m, 4H); 3,62 (d, J-18Hz, 1H); 3,80 (d, J-18Hz, 1H); 4,32 (m, 2H); 5,17 (d, J-5Hz); 5,81 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,75 (d. J-lOHz, 1H); 6,87 (s, 1H):
7.25 (d, J-lOHz, 1H); 7,30 (s+m, 3H); 7,85 (s, 1H);
8,15 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,55 (s, 1H);
9.64 (d, J-8Hz, 1H); 10,01 (s, 1H) ppm. IR (KBr) 1775.
Az a) bekezdés szerint előállított termék készítésénél kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-8HU 201947Β (2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[[3-karbamoü -7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü)-t io-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én -2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
11,5 g 5-amino-pirazol-4-karbonsav-metü-észter, 16 ml ω,ω,ω-trifluor-ecetsav-etü-észter és 150 g polifoszforsav elegyét 100 ’C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 20 ’C-ra hűtjük, majd hideg vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes sósavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot éterben felvesszük. A szilárd terméket vákuumban leszivatjuk és 2-propanolból átkristályositjuk A kívánt termék izomerjét — azaz 3,00 g 7-hidroxi-5-(trifluor-metü)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidm-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 216-217 °C. Az anyalúgban feldúsult terméket etil-acetátból átkristályositjuk A kapott
5-hidroxi-7-(trifIuor-metü)-pirazolo[l,5-a]pirimí din-3-karbonsav-metil-észter 149-150 ’C-on olvad. Kitermelés: 4,20 g (20%).
2,70 g 5-hidroxi-7-(trifluor-metil)-pirazoIo[l,5a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észter és 1,26 g 4(dimetü-ammo)-piridin 50 ml foszfor-oxi-kloriddal képezett elegyét 2,5 órán át 100 ’C-on melegítjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etü-acetát és telítetlen nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk A szerves fázist egymásután 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk Fehér, 126-127 ’Con olvadó kristályok alakjában 2,73 g (82%) 5-klór7-(trifluor-metn)-pírazolo[l,5-a]pirimidin-3-kar bonsav-metil-észtert kapunk
2,30 g 5-klór-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észter és 2,0 g nátríum-hidrogén-szulfid-monohidrát 60 ml vízzel képezett elegyét 60 ’C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályosodó elegyhez petrolétert adunk és a szilárd anyagot vákuumban leszivatjuk. íly módon 2,00 g (87%) 5-merkapto-7-(trifluor-metü)-pirazolo[l,5a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, Ή-NMR (DMSO-de): δ 3,82 (s, 3H); 7,30 (s, 1H); 8,40 (s, IH) ppm.
1,80 g 5-merkapto-7-(trifluor-metil)-pirazoIo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észter 800 ml 25% -os vizes ammónium-hidroxiddal képezett oldatát 20 ’C-on 24 órán át állni hagyjuk Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó kristályszuszpenziói petroléterrel kezeljük és szűrjük, íly módon 1,70 g (95%) 5-merkapto-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 7,28 (s, IH); 7,62 (széles s, IH):8,08 (széless, 1H);8,45 (s, IH)ppm.
1,60 g 5-merkapto-7-(trifluor-metiI)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid és 1,66 g (7R)-7amino-cefalosporánsav 120 ml acetonitrillel képezett elegyét keverés közben 20 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 20 ’C-on további 5 órán át keverjük Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet vákuumban kb. 80 ml-re pároljuk be. ApH-t 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal 2,8-ra állítjuk be. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, egymásután vízzel, acetonnal és éterrel mossuk és szárítjuk íly módon 2,50 g (85%) (6R,7R)-7-amino-3-[[3-karbamoil-7-(trifluor-me til)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-ox o-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk 'H-NMR (DMSO-dó): δ 3,53 (d, J-17,5Hz, IH);
3,72 (d, J-17,5Hz, 1H);4,24 (d, J-12,5Hz, 1H);4,58 (d, J-12,5Hz, IH); 4,80 (d, J-5Hz, IH); 4,98 (d, J=5Hz, IH); 7,35 (széles s, IH); 7,52 (széles s, 1H),
7,82 (s,lH); 8,57 (s,lH) ppm.
1,425 g (6R,7R)-7-amino-3-[[3-karbamoil-7(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ilj-tio -metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat 0,475 ml N,O-bisz(trimetü-szilil)acetamiddal kezelünk Az átlátszó oldathoz 1,20 g 2-amino-4-tiazol-tio-glioxilsav-s-(2-benzotiazolil )-észtert adunk A reakcióelegyet 20 ’C-on 2,5 órán át keverjük, majd üvegszűrőn átszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk a maradékot etil-acetát és 0,25 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk A vizes fázist vákuumban bepároljuk a maradékot Optí-Up (C12)-n kromatografáljuk és előbb vízzel, majd növekvő acetonitríl-tartalmú vízacetonitril elegyekkel eluáljuk A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a pH-t 3 n sósavval 2-re állítjuk be. Fehér csapadék alakjában 0,61 g (32%) (6R,7R)-7-(2-amino-4tiazol-glioxil-amido)-3-[[3-karbamoil-7-(trifluor -metü)-pirazolo[l,5-a]pirimÍdin-5-il]-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk.
’H-NMR (DMSO-dó): δ 3,60 (d, J-18Hz, IH);
3,77 (d, J-18Hz, IH); 4,30 (d, J-17Hz, IH); 4,62 (d, J-12Hz, 1H);5,2O (d, J-5Hz, 1H); 5,76 (dd, J-Hzés J-5Hz, IH); 7,33 (s, IH); 7,40 (s, 2H); 7,50 (s, IH);
7,80 (s, IH); 7,83 (s, IH); 8,57 (s, IH); 9,29 (d, J-8Hz, lH)ppm.
ÍR (KBr): 1775 MS: 629 (M+H)+
A d) bekezdés szerint előállított termék készítésénél kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[3-karbamoil -7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-é n-2-karbonsavat a 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 7-hidroxi-5-(trifluor-metil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észter bői állíthatjuk elő.
A fenti vegyület előállítása az alábbi közbenső termékeken keresztül történik
7-klór-5-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimi din-3-karbonsav-metil-észter, *H-NMR (DMSOdó): δ 3,87 (s, 3H); 8,28 (s, 1H); 8,96 (s, IH) ppm.
7-merkapto-5-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonsav-metil-észter, MS: 277 (M);
-9HU 201947Β
7-merkapto-5-(trifluor-metÍl)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboxamid; 'H-NMR: (DMSO-dö): δ 6,7 (széles s, IH); 7,05 (s, IH); 7,40 (széles s, IH); 8,38 (s, IH) ppm.
(6R,7R)-7-amino-3-[[3-karbamoil-5-(trifluor -metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av, Ή-NMR (DMSO-dö): δ 3,58 (d, J=18Hz, IH);
3,87 (d, J-18Hz, IH); 4,84 (d, J=5Hz, IH); 5,04 (d, J-5Hz, IH); 7,32 (s, IH); 7,76 (s, IH); 7,72 (s, IH);
8,77 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1778 MS: 475 (M+H)+.
A loipott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxüamido)-3-[[3-karbamoü-7-(trifluor-metil)-pirazo lo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav fizikai jellemzői az alábbiak:
^-NMR (DMSO-dó): δ 3,64 (d, J=18Hz, IH);
3,80 (d, J-18Hz, IH); 4,58 (széles s, 2H); 5,26 (d, J-5Hz, IH); 5,78 (dd, J=8Hz és J=5Hz, IH); 7,30 (s, IH); 7,68 (s, IH); 7,74 (s, IH); 7,91 (s, IH); 8,78 (s, IH); 9,84 (d,J-8Hz,lH) ppm.
IR (KBr): 1778 MS: 629 (M+H)+.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-7-metil-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tÍal-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátri umsó.
Ή-NMR (D2O): δ 1,64 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,44 (d. J-18Hz, IH); 3,82 (d, J=18Hz, IH); 4,09 (d, J-12Hz, IH); 4,40 (d, J-12Hz, IH); 5,22 (d, J-5Hz, IH); 5,81 (d, J-5Hz, IH); 6,58 (d, J-lOHz, IH); 6,96 (s, IH); 7,10 (s, IH); 7,22 (d, J-lOHz, IH);
7,21 (s, lH)ppm.IR(KBr): 1763.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-karboxi-7 -metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
g 5-ammo-4H-sz-triazol-3-karbonsav-metilészter és 150 ml dimetü-formamid oldatához 64 ml diketént (50%-os acetonos oldat) adunk, majd a reakcióelegyet 100 ’C-on 3 órán át keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a kiváló mellékterméket szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot magasvákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel kezeljük. Fehér,21 1-214 ’C-on olvadó kristályok alakjában 60 g 4,5,6,7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-5oxo-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-meti 1-észtert kapunk.
47,8 g 4,5,6,7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-5oxo-sz-trÍazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-meti 1-észtert 240 ml 100%-os kénsavhoz adunk. A hőmérséklet 45 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 25 ’C-ra hű tjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér por alakjában 37,6 g 5-hidroxi-7-metil-5-oxo-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk.
‘H-NMR (DMSO-de): δ 2,50 (s, 3H); 3,89 (s, 3H);
6,28 (s, IH); 13,1 (s, széles, lH)ppm.
Az 5-hidroxi-7-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidm-2-karbonsav-metil-észterből a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 5-klór-7-metil-sz-triazolo[l,5a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter,
Ή-NMR (DMSO-de): δ 2,92 (s, 3H); 4,09 (s, 3H):
7,11 (s, IH); 7,27 (s, IH) ppm. MS: 226 (M).
5-merkapto-7-metil-5-oxo-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-2-karbonsav-metü-észter,
Ή-NMR: (DMSO-de): δ 2,49 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 7,12 (s, IH); 14,8 (s széles, IH) ppm. MS: 224 (M).
g 5-merkapto-7-metil-sz-triazolo[l,5-aJpírÍmidin-2-karbonsav-metil-észtert 20 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban teljes oldódásig melegítünk A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és az anyalúg pH-ját 6 n vizes sósavval 2-re állítjuk be. A sárga terméket vákuumban leszivatjuk és szárítjuk Sárga por alakjában 1,50 g 5-merkapto-7-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk 'Η-NMR (DMSO-de): δ 2,44 (s, 3H); 6,91 (s, IH) ppm. MS: 210 (M).
Az 5-merkapto-7-metil-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-2-karbonsavból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karboxi-7-metil-sz-pir azolo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia -1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 2,69 (s, 3H); 3,50 (d, J-18Hz, 1H);3,73 (d, J-18Hz, lH);4,12(d,J-12Hz, IH); 4,56 (d, J-12Hz, IH): 4,76 (d, J-5Hz, IH); 4,96 (d, J-5Hz, IH); 7,32 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1797.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3[(2-karboxi-7-metil-sz-pirazolo[l,5-a]pirimidm-5
-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt
-2-én-2-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-de): δ 2,69 (s, 3H); 3,58 (d, J-18Hz, IH); 3,79 (d, J-l 8Hz, lH);4,17(d,J-12Hz, IH); 4,60 (d, J-12Hz, IH); 5,17 (d, J-5Hz, IH); 5,75 (dd, J=8Hz és J=5Hz, IH); 7,34 (s, IH); 7,40 (s, IH); 7,60 (s, IH); 9,77 (d, J-8Hz, IH); 13,8 (s, széles, IH) ppm. IR (KBr): 1773.
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxí-7-metil-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tial-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátrium só,
Ή-NMR (DMSO-de): δ 1,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);
2,69 (s, 3H); 3,54 (d, J-18Hz, IH); 3,80 (d, J-18Hz, IH); 4,13 (d, J-12Hz, IH); 4,59 (d, J-12Hz, IH);
5,20 (d, J-5Hz, 1H);5,88 (dd, J-8Hzés J-5Hz, IH);
6,74 (d, J-lOHz, IH); 6,85 (s, IH); 7,23 (d, J-lOHz, IH); 7,29 (m, 4H); 7,65 (s, IH); 8,20 (s, IH); 9,19 (s, IH); 9,21 (s, IH); 9,55 (s, IH); 9,63 (d, J-8Hz, IH); 10,00 (s, IH); 13,5 (s, széles, IH) ppm. IR (KBr): 1772. MS: 827 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-10HU 201947Β alabbiak:
Ή-NMR (2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[(2-karbamoil -7-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-il]-tio-meti l]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső termékeken keresztül 5 állítjuk elő:
Az 5-merkapto-7-metü-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-észterből indulunk ki:
5-merkapto-7-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-karboxamid-ammóniumsó, 10 ’H-NMR (DMSO-dó): δ 2,38 (s, 3H);6,77 (s, IH);
7,01 (s, széles 4H); 7,55 (s, IH); 7,81 (s, IH) ppm. MS:209(M).
(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karbamoü-7-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5- 15 tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ’H-NMR (DMSO-dó): δ 2,70 (s, 3H); 3,51 (d, J-18HZ, IH); 3,68 (d, J-18Hz, IH); 4,10 (d, J-12Hz,
IH); 4,55 (d, J-12Hz, IH); 4,81 (d, J-5Hz, IH); 4,99 (d, J-5Hz, IH); 7,31 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,21 (s, IH) 20 ppm. IR (KBr): 1782.
A (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)3-[(2-karboxi-7-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin -5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az 25 (DMSO-dó): δ 2,70 (s, 3H); 3,56 (d,
J-ΙδΗζ, IH); 3,79 (d, J-18Hz, IH); 4,16 <d, J-12Hz,
IH); 4,61 (d, J-12H, IH); 5,18 (d, J«5Hz, IH); 5,76 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 7,33 (s, IH); 7,44 (s, 2H); 30
7,80 (s, IH); 7,86 (s, IH); 8,22 (s, IH); 9,79 (d,
J-8Hz, IH) ppm. IR (KBr): 1773. MS: 570 (M+H)+. ő. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg mó- 35 dón az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazoIiI)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoilj-1 -metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-metoxikarbonil-7-metil -sz-triazolo[l,5-a]pírimidm-5-il)-tio-metil]-8-oxo 40 -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 1,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);
2,69 (s, 3H); 3,55 (d, J-18Hz, IH); 3,86 (d, J-18Hz,
IH); 3,94 (s, 3H); 4,18 (d, J-12Hz, IH); 4,60 (d, J-12Hz, IH); 5,21 (d, J-5Hz, 1H); 5,90 (d, J-8Hz és 45 J-5Hz, IH); 6,74 (d, J-lOHz, IH); 6,86 (s, IH); 7,23 (d, J-lOHz, IH); 7,28 (s, IH); 7,35 (s, IH); 7,3 (s, széles, 2H); 9,20 (s, széles, IH); 9,22 (s, IH); 9,54 (s, széles, IH); 9,64 (d, J-8Hz, IH); 10,01 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1772. MS: 842 (M+H)+. 50
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-metoxikar bonil-7 -metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-il)-tio -metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat az 1. példában ismertetett eljárással 55 analóg módon, az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő:
Az 5-merkapto-7-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észterbői (4. példa) indulunk ki: 60 (6R,7R)-7 -amino-3-[(2-metoxikarbonil-7 -metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 2,69 (s, 3H); 3,49 (d, 65
J-18Hz, IH); 3,76 (d, J-18Hz, IH); 3,94 (s, 3H); 4,13 (d, J-12Hz, IH); 4,56 (d, J-12Hz, IH); 7,79 (d, J-5Hz, IH); 4,98 (d, J-5Hz, IH); 7.37 (s, lH)ppm. IR (KBr): 1800 MS: 437 (M+H)+.
A kapott (6R,7R)-7-[(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[(2-metoxüiarbonü-7-metü-sz-troazolo [l,5-a]pirimidín-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tía-l-az abiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:
’H-NMR (DMSO-dó): δ 2,70 (β, 3H); 3,57 (d, J-18Hz, IH); 3,80 (d, J-18Hz, IH); 3,94 («. 3H);
4,18 (d, J-12Hz, IH); 4,60 (d, J-12Hz, IH); 5,19 (d, J-SHz, IH); 5,76 (dd, J-8Hz, és J-5Hz, JH); 7,37 (s, IH); 7,41 (s, 2H); 7,80 (s, IH); 8.78 (d, J-8Hz. IH) ppm. IR (KBr): 17O.MS:591 (M+H)+.
7. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(2,3-dihidroxi-benzoíl)-karbazoil]-1 -metil-etoxiimino]-acetamido]~3-[(2-karban»oü-5-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8 -oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbőnsav, ’H-NMR (DMSO-dó): δ 1,49 (s, 3H); 1,52 (s, 3H);
2,61 (s, 3H); 3,63 (d, J-18Hz, IH); 3,83 (d, J-lSHz, IH); 4,36 (d, J-14Hz, IH); 4,48 (d, J-14Hz, IH);
5,24 (d, J-5Hz, IH); 5,90 (dd, J-8Hzés J-5Hz, IH);
6,70 (t, J-5Hz, IH); 6,87 (s, IH), 6,95 (d, J-5Hz, IH);
7,31 (s, 2H); 7,35 (d, J-5Hz, 1HX 7,39 (s, IH); 7,87 (s, IH); 8,17 (s, IH); 9,35 (s, IH); 9,47 (s, IH); 9,62 (s, IH); 9,65 (d, J-8Hz, IH); 10,55 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1774. MS: (70 eV) 827 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(aminooxi)-2-metil-propionil]-2-(2,3-dlhldroxi-benzoil) -hidrazin-hidroldoridot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,3-dihidroxi-benzoesavból kiindulva állítjuk elő, op.: 208-211 ’C (bomlás).
8. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk eló:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-(l-[3(3,4-dihidroxi-benzoÜ)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-(ciklopropil-karbamoil)
-7-metil-sz-triazolo[l,5-aÍpírimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, ’H-NMR (DMSO-dó): δ 0,70 (m, 4H); 1,46 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,90 (m, IH); 3,53 (d, J-18Hz, IH); 3,80 (d, J-l 8Hz, lH);4,12(d,J-12Hz, IH); 4,58 (d, J-12Hz, IH); 5,20 (d, J-5Hz, IH); 5,88 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 6,75 (d, J-lOHz, IH);
6,85 (s, IH); 7,23 (d, J-lOHz, IH); 7,30 (m, 4H); 8,91 (d, J-5Hz, IH); 9,18 (s, IH); 9,21 (s, IH); 9,56 (s, IH); 9,64 (d, J-8Hz, IH); 10,00 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1777. MS: 867 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-(cikloprop ü-karbamoil)-7-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimldm -5-il]-tío-metílj-8-oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
1,12 g 5-merkapto-7-metil-sz-tri*zolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metilésztert (4. példa) 4 g cik11
-11HU 201947Β lemző fizikai állandói az alábbiak; Ή-NMR (DMSO-dő): δ 0,70
Iopropil-amidban és 6 ml vízben szuszpendálunk. A reakcióelegyet 3 órán át vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és a pH-t vizes sósavval 2re állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. Enyhén sárga por alakjában 0,96 g (70%) N-ciklo- 5 propil-5-merkapto-7-metil-sz-triazolo[l,5-a]piri midin-2-karboxamidot kapunk.
Ή-NMR: 0,68 (m, 4H); 2,50 (s, 3H); 2,88 (m,
IH); 6,98 (s, IH); 8,63 (d, J-5Hz, IH); 14,7 (s, széles, 1H).MS:249(M). 10
A továbbiakban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el és az alábbi közbenső terméken keresztül jutunk el a kívánt termékhez:
(6R,7R)-7-amino-3-[[2-(cíklopropil-karbamoil )-7-metü-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-5-il]-tio-me 15 tü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2.0]okt-2-én-2karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dő): 8 0,70 (m, 4H); 2,70 (s,
3H); 2,93 (m, IH); 3,45 (d, J-18Hz, IH); 3,70 (d, J=18Hz, lH);4,08(d, J=12Hz, 1H);4,53 (d, J-12Hz, 20
IH); 4,77 (d, J«5Hz, lh); 4,96 (d, J-5Hz, IH); 7,31 (s, IH); 8,92 (d, J-5Hz, IH) ppm. IR (KBr): 1799.
MS: 462 (M+H)+.
A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamino)-3-[[2-(ciklopropil-karbamoil)-7-metil-sz- 25 triazolo[l,5-a]pirimÍdin-5-ü]-tio-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jel(m, 4H); 2,70 (s,
3H); 2,93 (m, IH); 3,56 (d, J-18Hz, IH); 3,78 (d, 30
J-18Hz, lH);4,14(d, J-12Hz, 1H);4,58 (d, J-12Hz,
IH); 5,17 (d, J-5Hz, 1H); 5,75 (dd, J-8Hz és J-5Hz,
IH); 7,32 (s, IH); 7,44 (s, széles, 2H); 7,80 (s, IH);
8,92 (d. J«5Hz, IH); 9,78 (d, J-8Hz, IH) ppm. IR (KBr): 1777. MS: 616 (M+H)*). 35
9. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3- 40 (3,4-dUiidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[3-karboxi-7-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav. 45
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 1,45 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);
3,71 (d, J-18Hz, IH); 3,84 (d, J-18Hz, IH); 4,23 (d, J-12Hz, IH); 4,62 (d, J-12Hz, IH); 5,19 (d, J-5Hz,
IH); 5,87 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 6,75 (d, J-10 Hz, IH); 6,65 (s, IH); 7,23 (d, J-lOHz, IH); 7,29 (m, 50
3H); 7,83 (s, IH); 8,59 (s, IH); 9,24 (s, IH); 9,62 (d,
J=8Hz, IH): 10,00 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1771. MS:
881 (M+H) .
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[[3-karboxi-7- 55 (trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio -metü]-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat az 5. vagy 3. példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-merkapto-7-(trifluor-metil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3 -karbonsav-metil- 60 észterből (3. példa) állíthatjuk elő. Az alábbi közbenső terméket kapjuk:
5-merkapto-7-(trifluor-metil)-pirazolo[ 1,5-a] pirimidin-3-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 7,28 (s, 1H);«,33 (s, IH) 65 ppm. MS: 263 (M).
(6R,7R)-amino-3-[(3-karboxi-7-(trifluor-metil )-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ’H-NMR (DMSO-dő): δ 3,72 (m, 2H); 4,22 (d, J-12Hz, IH); 4,58 (d, J-12Hz, lh); 4,79 (d, J-5Hz, IH); 4,98 (d, J«5Hz, IH); 7,84 (s, IH); 8,59 (s, IH); ppm. IR (KBr): 1790. MS: 476 (M+H)+.
A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[[3-karboxi-7-(trifluor-metil)-pirazoloí
1,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tÍa-1 -aza biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:
1 H-NMR (DMSO-dő): δ 3,80 (m, 2H); 4,25 (d, J-12Hz, IH); 4,59 (d, J-12Hz, IH); 5,17 (d, J-5Hz, IH); 5,74 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 7,40 (s, 2H);
7,80 (s, IH); 7,86 (s, IH); 8,59 (s, IH); 9,77 (d, J-8Hz, lH)ppm.IR(KBr): 1778.MS:630(M+H)+.
10. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoü]-l -metil-etoxíimino]-acetamido]-3-[[3-metoxikarbonil-7-metil -pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil)-8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,
H-NMR (DMSO-dő); δ 1,46 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 4,19 (d, J-12Hz, IH); 4,55 (d, J-12Hz, IH); 5,22 (d, J-5Hz, IH); 5,86 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 6,74 (d, J-lOHz, IH); 6,86 (s, IH); 7,16 (s, IH); 7,22 (d, J-lOHz, IH); 7,28 (8s, IH); 7,38 (s, széles 2H); 8,53 (s, IH); 9,20 (s, széles, 2H); 9,56 (s, széles, IH); 9,62 (d, J-8Hz, IH); 9,99 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1776. MS:841 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-metoxikar bonil-7-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-U)-tiometil]-8-oxo-5-tÍa-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsavat az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-amino-pirazol-4-karbonsav-metil-észterből állíthatjuk elő. Az alábbi közbenső terméket kapjuk:
4,5,6,7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-5-oxo-pÍ razolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsav-metil-észter, lH-NMR (DMSO-dő): δ 1,78 (s, 3H); 2,74 (d, J-18Hz, IH); 3,22 (d, J-18Hz, IH); 3,72 (s, 3H);
6,93 (s, IH); 7,77 (s, IH); 10,33 (s, IH) ppm. MS: 225 <M).
5-hidroxi-7-metil-pirazolo[l,5-a]pirimídin-3karbonsav-metü-észter, 1 H-NMR (DMSO-dő): δ 2,50 (s, 3H); 3,77 (s, 3H);
6,13 (s, IH); 8,18 (s, IH) ppm. MS: 207 (M).
5-klór-7-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-kar bonsav-metil-észter, ^-NMR (DMSO-dő): δ 2,76 (s, 3H); 3,83 (s, 3H);
7,43 (s, IH); 8,67 (s, IH) ppm. MS: 225,227 (M).
5-merkapto-7-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin3-karbonsav-metü-észter, 1 H-NMR (DMSO-dő): δ 2,50 (s, 3H); 3,82 (s, 3H);
6,93 (s, IH); 8,31 (s, IH) ppm. MS: 223 (M).
(6R,7R)-7-amino-3-[(3-metoxikarbonil-7-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo
-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát,
-12HU 201947 Β állandói az alábbiak: Ή-NMR (DMSO-dó) ’H-NMR (DMSO-dó): δ 2,67 (s, 3H); 3,77 (m,
2H); 3,83 (s, 3H); 4,15 (d, J=12Hz, 1H); 4,53 (d, J-12Hz, IH); 4,76 (d, J-5Hz, 1H); 4,99 (d, J-5Hz, lH);7,17(s, lH);8,52(s, lH)ppm.IR(KBr): 1781.
A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil- 5 amido)-3-[(3-metoxikarbonil-7-metil-pirazolo[l, 5-a]pirimidin-5-il]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabi ciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai : δ 2,67 (s, 3H); 3,82 (s, 3H): 10
3,86 (m, 2H); 4,21 (d, J-12Hz, IH); 4,56 (d, J-12Hz,
IH); 5,18 (d, J-5Hz, IH); 5,74 (dd, J-8Hz és J-5Hz,
IH); 7,18 (s, IH); 7,40 (s, 2H); 7,80 (s, IH); 8,53 (s,
IH); 9,76 (d, J-8Hz, IH) ppm. IR: 1777. MS: 590 (M+H)+. 15
11. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l -[3- 20 (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-karbamoil-5-(trifluormetil)-sz-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metü] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 25
H-NMR (DMSO-dó): δ 1,46 (s, 3H); 1,49 (s, 3H);
3,65 (d, J-18HZ, IH); 3,86 (d, J=18Hz, IH); 4,59 (s, széles, 2H); 5,24 (d, J-5Hz, IH); 5,93 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 6,75 (d, J-lOHz, IH); 6,87 (s, IH); 7,15 (d, J-lOHz, IH); 7,28 (m, 4H); 7,92 (s, IH); 8,03 (s, 30
IH); 8,36 (s, IH); 9,22 (s, 2H); 9,55 (s, IH); 9,68 (d,
J-8Hz, IH): 10,02 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1774. MS: (M+H)+881.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[[2-karbamoü 35 -5-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidÍn-7U]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
14,2 g 5-amino-4H-sz-triazol-3-karbonsav-me- 40 til-észtert 60 'C-on 14,6 ml trifluor-ecetsav-etilészter és 50 g polifoszforsav elegyéhez adunk. Az elegyet egy órán át 130 ’C-on melegítjük, miközben kevés etanol desztillál ki. A reakcióelegyet 130 ’Con 2 órán át keverjük, majd jéggel és etil-acetáttal 45 kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist egymásután 1 n vizes sósavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vizes hidrogén-karbonát-oldatban old- 50 juk és etü-acetáttal mossuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük és 0 ’C- 55 ra hűtjük. A kiváló szilárd anyagot vákuumban leszívatjuk és izopropanolból átkristályositjuk. A kapott 2,00 g 5-hidroxi-7-(trifluor-metü)-sz-triazolo( 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter 232234 “C-on olvadó fehér kristályokat képez. A kívánt 60 izomer 7 -hidroxi-5-(trifluor-metü)-sz-triazolof 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert az anyalúgból nyerjük ki és etil-acetátos kristályosítással tisztíthatjuk. Fehér, 227-228 ’C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 2,50 g. 65
A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső terméket állítjuk elő:
7-kIór-5-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]piri midin-2-karbonsav-metil-észter,op.: 183-185 ‘C;
7-merkapto-5-(trifluor-metü)-sz-triazolo(l,5a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter, 1 H-NMR (DMSO-dó): δ 3,93 (s, 3H);7,12($, IH) ppm.
7-merkapto-5-(trifluor-metil)-sz-triazolo[lj5a]pirimidin-2-karboxamid, *H-NMR (DMSO-dó): δ 5,73 (s, 4H, széles); 7,25 (s, IH); 8,00 (s, IH, széles); 8,32 (s, IH, széles) pm. MS:(M)263;
(6R,7R)-7-amino-3-[[2-karbamoil-5-(trifluor -metü)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,
Ή-NMR: (DMSO-dó): δ 3,57 (d, J-18Hz, IH);
3,78 (d, J-l 8Hz, IH); 4,52 (d, J-12Hz, IH); 4,62 (d, J-12HZ, IH); 4,90 (d, J-5Hz, IH); 5,05 (d, J-5Hz, IH); 7,94 (s, IH); 8,04 (s, IH); 8,40 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1777 MS: (M+H)+ 476.
A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glíoxilamido)-3-[[2-karbamoil-5-(trifluor-metil)-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metilj-8-oxo-5-tia1 -azabíciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:
’H-NMR (DMSO-dó): δ 3,63 (d, J-18Hz, IH);
3.80 (d, J-ΙδΗζ, IH); 4,61 (m, 2H); 5,20 (d, J«5Hz, IH); 5,80 (d,d, J-8Hz és J-5Hz, IH); 7,41 (s, 2H, széles); 7,81 (s, IH); 7,95 (s, IH); 8,03 (s, IH); 8,36 (s, IH); 9,82 (d, J-8Hz, IH) ppm. IR (KBr): 1779 MS: (M+H)+630.
12. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tíazoliI)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoü)-karbazoilj-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-karbamoil-7-(trifluormetü)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metíl] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 3,55 (d, J-18Hz, IH);
3.81 (d, J-18Hz, IH); 4,18 (d, J-12Hz, IH); 4,63 (d, J-J2HZ, IH); 5,20 (d, J-5Hz, IH); 5,91 (dd, J-8Hz és J=5Hz. IH); 6,75 (d, J-lOHz, IH); 6,85 (s, IH);
7,22 (d, J-l 0Hz, IH); 7,25 (m, 3H); 7,96 (s, IH); 8,07 (s, IH); 8,31 (s,lH);9,19(s, lH);9,23(s, lH);9,55(s, IH); 9,64 (d, J-8Hz, IH); 10,02 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1775. MS: (M+H)+ 881.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-{[2-karbamoil -7-(trifluor-metü)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidín-5il]-tío-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsavat 5-hidroxi-7-(trifluor-metil)sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-és zterből, a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
Az alábbi közbenső termékeket kapjuk:
5-klór-5-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-ajpiri midin-2-karbonsav-metil-észter, fehér kristályok, op.: 163-164’C;
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 3,99 (s, 3H); 8,42 (s, IH) ppm.
-13HU 201947Β
5-merkapto-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]p irimidin-2-karbonsav-metil-észter, 'H-NMR (DMSO-dó): 8 3,92 (s, 3H); 7,43 (s, 1H); 7,47 (s, 1H) ppm.MS:(M)278.
5-merkapto-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]p irimidin-2-karboxamid, ^-NMR (DMSO-dó): δ 7,40 (s, 1H); 7,93 (s, 2H, széles) ppm. MS: (M) 263.
(6R,7R)-7-amino-3-[[2-karbamoil-7-(trifluor -metil)-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8 -οχο-5-tia-1 -azablciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.
H-NMR (DMSO-dó): δ 3,49 (d, J-18Hz, 1H);
3,72 (d, J-18Hz, 1H); 4,14 (d, J=12Hz, 1H); 4,58 (d, J-12Hz, 1H); 4,79 (d, J-5Hz, 1H); 4,97 (d, J-5Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,31 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1779 MS: (M+H)+ 476.
A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[[2-karbamoil-7-(trifluor-metil)-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat jellemző fizikai állandói az alábbiak:
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 3,58 (d. J-18Hz, 1H);
3,70 (d, J-18Hz, 1H); 4,19 (d, J-12Hz, 1H); 4,63 (d, J-12HZ, 1H); 5,16 (d, J-5Hz, 1H); 5,77 (dd, J-8Hz és J=5Hz, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,67 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1775 MS: (M+H)+ 630.
13. példa
A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-7,8-dihidro-6H -ciklopenta[e][l ,2,4]triazolo[l ,5-a]pirimidin-5-il] -tio-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav, 1 H-NMR (DMSO-dó): δ 1,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);
2,30 (m, 2H); 3,30 (m, átlapolás H2O-tól); 3,56 (d, J-18Hz, lH);3,85(d, J-18Hz, lH);4,20(d,J=12Hz, 1H); 4,65 (d, J-12Hz, 1H); 5,21 (d, J=5Hz, 1H); 5,89 (dd, J-5Hz és J-8Hz, 1H); 6,73 (d, J-lOHz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,22 (d, J=10Hz, 1H); 7,28 (m, 3H); 9,20 (s, 2H, széles); 9,56 (s, 1H); 9,64 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, 1H) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-karboxi-7 ,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidm-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicikl o[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,80 g 5-amino-4H-sz-triazolo-3-karbonsavmetil-észtert 80 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 8,70 g ciklopentanon-2-karbonsav-etil-észter jelenlétében 80 C-on 12 órán át melegítjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n vizes sósav között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kristályosítás céljából éterrel elegyítjük. A kapott 5-(5-oxo-ciklopentán-karboxamido)-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-metil-észt er 163-164 C-on bomlás közben olvadó kristályokat képez.
1 H-NMR (DMSO-dó): δ 1,4-1,9 (m, 3H);2,l-2,4 (m, 2H); 2,5-2,6 (m, 1H); 3,04 (t, J-lOHz, 1H); 3,84 (s, 3H); 7,52 (s, 1H); 11,87 (s, 1H) ppm.
Akapott terméket a 4. példában ismertetett eljárással analógmódon 7,8-dihidro-5-hidroxi-6H-ciklopenta[e][l ,2,4]triazolo[l ,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észterré ciklizáljuk. A kapott fehér kristályok 252-253 °C-on bomlás közben olvadnak.
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 2,17 (m, J-lOHz, 1H);
2,50 (t, J-lOHz, 2H); 3,16 (t, J-lOHz, 2H); 3,88 (s, 3H); 13,14 (s, 1H, széles) ppm. MS: (M) 234.
A további közbenső terméket a 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő:
5-klór-7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,4]tria zolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter,
Ή-NMR (DMSO-dó): 6 2,34 (m, J-10Hz, 1H);
3,10 (t, J-lOHz, 2H), 3,46 (t, J-lOHz, 2H); 3,96 (s, 3H) ppm. MS: (M) 252,254;
5-merkapto-7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,
4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-ész tér,
Ή-NMR (DMSO-dó): δ 2,17 (m, J-Hz, 2H); 2,83 (t, J-10H, 1H); 3,23 (t, J-lOHz, 2H); 3,91 (s, 3H); 14,76 (s, 1H, széles) ppm. MS: (M) 250.
7,8-dihidro-5-merkapto-6H-ciklopenta[e][l,2, 4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav, ’H-NMR (DMSO-dó): δ 2,16 (m, J-10Hz, 2H);
2,83 (t, J-lOHz, 2H); 3,23 (t, J-lOHz, 2H). MS: (M) 236.
A fenti vegyületből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karboxi-7,8-dihidro-6 H-ciklopenta[e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-i l]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2 -én-2-karbonsav, lH-NMR (D2O): δ 2,37 (m, J-10Hz, 2H); 2,94 (t. J-lOHz, 2H); 3,34 (t, J-lOHz, 2H); 3,48 (d, J-18Hz, 1H); 3,78 (d, J-18Hz, 1H); 4,13 (d, J-12H, 1H); 4,59 (d, J-12Hz, 1H); 4,77 (d, J-5Hz, 1H); 5,05 (d, J-5Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1790 MS: Q4+H)+ 493.
A fenti vegyületből a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tíazol-glioxil-amido)-3[(2-karboxi-7,8 -dihidro-6H-ciklopenta[e][l ,2,4] triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tío-metil]-8-oxo-5tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ’H-NMR (DMSO-dó): δ 2,30 (m, J-lOHz, 2H);
2,89 (t, J-lOHz, 2H); 3,35 (t, J-lOHz, lh); 3,57 (d, J-18Hz, lH);3,83(d,J=18Hz, lH);4,22(d,J«12Hz. 1H); 4,68 (d, J-12Hz, 1H); 5,18 (d, J-5Hz, 1H); 5,77 (dd, J=8Hz és J-5Hz, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (s, 1H);
9,77 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1774 MS: (M+H)+603.
14. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazoli!)-2-[l-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamldo]-3-[(2-karbamoil-7,8-dihidro6H-ciklopenta[e][l ,2,4]triazolo[l ,5-a]pirimldin-5 -il)-tio-metil]-8-oxo-5-tla-1 -azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karbonsav,
-14HU 201947Β alabbiak:
Ή-NMR lH-NMR (DMSO-dő): δ 1,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);
2,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,55 (d, J-18Hz, IH); 3,83 (d, J-l 8Hz, lH);4,17(d, J-12Hz,
IH); 4,66 (d, J-12Hz, IH); 5,21 (d, J=5Hz, IH); 5,89 (d, d, J-8Hz és J-5Hz, IH); 6,24 (d, J-lOHz, IH); 5 6,85 (s, IH); 7,22 (d, J-lOHz, IH); 7,28 (m, 3H); 7,83 (s, IH); 8,22 (s, IH); 9,19 (s, 2H); 9,56 (s, IH); 9,78 (d, J-8Hz, IH); 10,00 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1772 MS: (M+H)+ 853.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- 10 (2-amino-4-tiazol-glioxil-amixo)-3-[(2-karbamoil -7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabÍci klo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 15
1,70 g 7,8-dihidro-5-merkapto-6H-ciklopenta[e][l ,2,4]triazolo[ 1,5-a)pirimidin-2-karbonsav -metil-észtert (13. példa) 300 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxidban keverés közben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagy- 20 juk. A reakcióelegyet bepároljuk és vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot vákuumban leszivatjuk, egymás után vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott 7,8-dihídro-5-merkapto-6H-ciklopenta[e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirim 25 idin-2-karboxamid jellemző fizikai állandói az (DMSO-dő): δ 2,16 (m, J-lOHz, 2H);
2.84 (t, J-lOHz, 2H); 3,24 (t, í-10Hz, 2H); 7,81 (s,
IH); 7,93 (s, IH); 14,73 (s, IH, széles) ppm. MS; (M) 30
235.
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső termékeket kapjuk;
(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karbamoil-7,8-dihidro -6H-ciklopenta[e][l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin- 35
5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav,
H-NMR (DMSO-dő): δ 2,34 (m, 2H); 2,88 (m,
2H); 3,31 (m, 2H átlapolás H2O-tól); 3,47 (d, J-18Hz, IH); 4,14 (d. J-12Hz, IH); 4,62 (d, J-12Hz, 40
IH); 4,78 (d, J-5Hz, IH); 4,97 (d, J-5Hz, IH); 7,84 (s, IH); 8,22 (s, IH) ppm. (IR (KBr): 1776 MS: (M+H)+448.
(6R,7R)-7-(2-ammo-4-tiazol-glioxil-amido)-3[(2-karbamoil-7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l ,2,4 45 ]triázolo[l,5-a]pirimidin-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 1 H-NMR (DMSO-dő): δ 2,33 (m, 2H); 2,91 (m,
2H); 3,34 (m, 2H átlapolás H2O-tól); 3,54 (d, J-18Hz, 1H);3,81 (d, J-18Hz, lH);4,19(d, J-12Hz,' 50
IH); 4,68 (d, J-12Hz, IH); 5,19 (d, J-5Hz, IH); 5,77 (dd, J-8Hz, és J-5Hz, IH); 7,43 (s, 2H); 7,81 (s, IH);
7.85 (s, IH); 8,21 (s, 1H);9,8O (d, J-8Hz, IH); 13,75 (s, IH széles) ppm. IR (KBr): 1777 MS: (M+H)+602.
15. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[I-[3(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metÍl-etoxi- 60 imino]-acetamido]-3-[[2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tÍo-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 1,46 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 65
3,55 (d, J-18Hz, IH); 3,84 (d, J-18Hz, IH); 4,20 (d, J«12Hz, IH); 4,56 (d, J-12Hz, IH); 5,21 (d, J-5Hz, IH); 5,80 (d,dJ-8Hz és J-5Hz, IH); 6,74 (d, J-lOHz, IH); 6,88 (s, IH); 7,23 (d, J-lOHz, IH);
7,31 (m, 3H); 8,11 (s, IH); 8,20 (s, IH, széles), 9,24 (s, IH); 9,54 (s, IH, széles); 9,63 (d, J-8Hz, IH); 10,00 (s, IH) ppm. IR (KBr): 1774 MS: (70 eV): 882 (M+H)+.
A (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazoI-glioxil-amido)3-[[2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-tríazolo[l,5-a ]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicik lo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-merkapto-7(trifluor-metü)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-kar bonsav-metil-észterből (12. példa) állítjuk elő.
Az alábbi közbenső termékeket kapjuk:
5-merkapto-7-(lrifluor-metil)-sz-triazolo[l,5a]pirimidin-2-karbonsav, ’H-NMR (DMSO-dő): δ 7,15 (s, IH) ppm.
IR (KBr): 1653 MS: (M+H)+ 264.
(6R,7R)-7-amino-3-[[2-karboxi-7-(trifluor-me til)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 3,52 (d, J-18Hz, IH);
3.78 (d, J-18Hz, IH); 4,18 (d, J-12Hz, IH); 4,61 (d, J-(12Hz, IH); 4,84 (d, J-5Hz, IH); 5,00 (d, J-5Hz, lH);8,10(s, lH)ppm.
A kapott (5R,6R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-([2-karboxi-7-(trifluor-metil)-sz-triazo lo[l ,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l azabici!do[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak:
*H-NMR (DMSO-dő): δ 3,58 (d, J-18Hz, IH); 3,80 (d, J-18Hz, IH); 4,21 (d, J-12Hz, IH); 4,64 (d, J-12HZ, IH); 5,16 (d, J-5Hz, IH); 5,78 (d,d, I-8Hz, és J-5Hz, IH); 7,39 (s, 2H); 7,78 (s, IH); 8,12(s, IH);
9.78 (d, J-8Hz, lH)ppm.
IR (KBr): 1778 MS: 631 (M+H)+.
Jó. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoü]-l-metil-eto xi-imíno]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-6,7-dihidro-5H-ciídopenta[d]pirazolo[l,5-a]pirimidin-8-il) -tío-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2en-2-karbonsav,
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 1,65 (s, 6H); 2,0-2,44 (m, 8H), 2,86-3,30 (m, 4H); 3,86 (s, 2H); 4,48 (bs, 2H); 5,26 (d, J-5Hz, IH); 5,84-6,18 (m, IH); 6,857.66 (m,4H); 8,66 (s, IH).
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l (3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imíno]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-6,7-dihidro-5H-cildopenta[d]pirazolo[l,5-a]pirimídin-8-il) -tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-hidroklorid,
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 1,64 (s, 6H); 2,04-2,41 (m, 2H); 2,86-3,33 (m, 4H); 3,83 (s, 2H); 4,50 (bs, 2H); 5,28 (d, J-5Hz, IH); 5,84-6,15 (m, IH); 6,887.67 (m,4H); 8,67 (s,lH).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l[3-(3,4-diacetoxi-benzoU)-karbazoil]-l-metil-eto
-15HU201947Β
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK xi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-metil-pi razolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,Ή-NMR (DMSO-dó): 81,65 (s, 6H); 2,33 (s, 6H);
- 2.69 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 4,55 (bs, 2H); 5,44 (d, 5J=5Hz, IH); 5,92-6,26 (m, IH); 6,94-7,66 (m, 5H);8.69 (s, IH).d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-imino]-acetamido]-3-[[3-(dimetil-karbamoil)- 10 5-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidm-7-il]-tio-metü]8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbo nsav,Ή-NMR (DMSO-dó): 81,63 (s, 6H); 2,35 (s, 6H);2,66 (s, 3H); 3,17 (s, 6H); 3,87 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H); 155,46 (d, J-5Hz, IH); 5,90-6,30 (m, IH); 6,92-7,66 (m, 5H); 8,60 (s, IH).e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l [3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eto xi-ímino]-acetamido]-3-[[3-(dimetil-karbamoil)- 20 5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidm-7-il]-tio-metü]8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2^n-2-karbonsav-hidroklorid,Ή-NMR (DMSO-dó): 81,64 (s, 6H); 2,68 (s, 3H);
- 3,17 (s, 6H); 3,88 (s, 2H); 4,58 (bs, 2H); 5,48 (d, 25J-5Hz, IH); 5,92-6,28 (m, IH); 6,94-7,67 (m, 5H);8,59 (s,lH).17. példaAz 1. példában ismertetett eljárással analóg mó- 30 dón az alábbi vegyületet állítjuk elő:(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3(3-klór-4,5-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil -etoxi-Ímino]-acetamido]-3-[(2-karbamoU-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metü]-8- 35 oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó,Ή-NMR (DMSO-dó): 8 2,58 (s, 3H); 3,44 (d, J-18Hz, IH); 3,65 (d, J=18Hz, IH); 4,40 (d, J-14Hz,IH); 4,74 (d, J-14Hz, IH); 5,09 (d, J-5Hz, IH); 5,73 40 (m, IH); 6,84 (s, IH); 7,26 (d, J-2Hz, IH); 7,32 (d,J-2Hz, IH); 7,75 (s, IH); 7,86 (s, 2H, széles); 8,17 (s,IH, széles); 9,30 (s, IH, széles); 9,54 (d, J-8Hz, IH) ppm. IR (KBr): 1765.A kiindulási anyagként felhasznált 1 -[(2-amino- 45 oxi)-2-metü-propionil]-2-(3-klór~4,5-dihidroxibenzoil)-hidrazin-hidrokloridot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-klór-4,5-dihidroxi-benzoesavból kiindulva állíthatjuk elő.18. példaIntramuszkuláris adagolásra szolgáló száraz ampullák készítése1 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoü)-karbazoil]-l-metil-eto 55 xi-imino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz -triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5 -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nát riumsóból szokásos módon liofilizátumot készítünk, amelyet ampullákba töltünk. A liofilizátumot 60 felhasználás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokain-hidrokloriddal elegyítjük1. Eljárás (I) általános képletű új cefalosporinszármazékok (mely képletbenRz jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkalnoücsoport;X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;B jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatonjszámú alkiléncsoport ésR3 jelentése valamely (a), (b), (e) vagy (f) általános képletű helyettesített biciklíkus csoport, aholR' és R° jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoport vagy együtt 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek és R’, R” és R’” jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport; mimellett az (I) általános képletű vegyületek szín-izomer formájában vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék alakjában vannak jelen) és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely QX) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyület (mely képletben R, B és X jelentése a fent megadott) sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben egy ílymódon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.(Elsőbbség: 1987.06.26.)2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-ammo-4-tiazolü)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi -benzoil)-karbazoü]-l-metü-etoxi-imino]-acetam ido]-3-[(2-karbamoü-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglioxilamido)-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz-tríazolo [ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8 -οχο-5-tia-1 -az abiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 1 -[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazin sójával reagáltatunk, majd a reakcióterméket kívánt esetben sóvá alakítjuk (Elsőbbség: 1987.04.10.)3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi -benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxi-iminoj-acetamido]-3-[(3-karbamoil-5-metil-pirazolo[l,5-a]pir imidin-7-il)-tÍo-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4 .2,0]okt-2-én-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglíoxilamino)-3-[(3-karbamoil-5-metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbohsavat 1 -[2-(amínooxi)-2-metü-propionü]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil) -hidrazin sójával reagáltatunk, majd a reakcióterméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.(Elsőbbség: 1987.04.10.)
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R , R , X és B jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy sóját nem-toxikus, inért, gyógyászatilag alkalmas szüárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy az ilyen készítményekben használatos excipiensekkel összekeverjük.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH140787 | 1987-04-10 | ||
CH165787 | 1987-04-30 | ||
CH241387 | 1987-06-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT46919A HUT46919A (en) | 1988-12-28 |
HU201947B true HU201947B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=27172951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU881704A HU201947B (en) | 1987-04-10 | 1988-04-06 | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0286145A3 (hu) |
JP (1) | JPS63258479A (hu) |
KR (1) | KR880012612A (hu) |
AU (1) | AU604868B2 (hu) |
DK (1) | DK179388A (hu) |
FI (1) | FI881650A (hu) |
HU (1) | HU201947B (hu) |
IL (1) | IL85972A0 (hu) |
MC (1) | MC1921A1 (hu) |
NO (1) | NO881531L (hu) |
NZ (1) | NZ224129A (hu) |
PH (1) | PH25104A (hu) |
PT (1) | PT87201A (hu) |
YU (2) | YU70988A (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
NZ225383A (en) * | 1987-08-07 | 1990-03-27 | Sankei Yakuhin Kk | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
US5077432A (en) * | 1990-01-22 | 1991-12-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups |
US5030724A (en) * | 1990-01-22 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups |
EP0544166A3 (en) * | 1991-11-26 | 1993-11-03 | Hoffmann La Roche | Cephalosporinderivatives |
US6488673B1 (en) | 1997-04-07 | 2002-12-03 | Broncus Technologies, Inc. | Method of increasing gas exchange of a lung |
US7027869B2 (en) | 1998-01-07 | 2006-04-11 | Asthmatx, Inc. | Method for treating an asthma attack |
US6273907B1 (en) | 1997-04-07 | 2001-08-14 | Broncus Technologies, Inc. | Bronchial stenter |
US6200333B1 (en) | 1997-04-07 | 2001-03-13 | Broncus Technologies, Inc. | Bronchial stenter |
US5972026A (en) | 1997-04-07 | 1999-10-26 | Broncus Technologies, Inc. | Bronchial stenter having diametrically adjustable electrodes |
US7921855B2 (en) | 1998-01-07 | 2011-04-12 | Asthmatx, Inc. | Method for treating an asthma attack |
US8181656B2 (en) | 1998-06-10 | 2012-05-22 | Asthmatx, Inc. | Methods for treating airways |
US7198635B2 (en) | 2000-10-17 | 2007-04-03 | Asthmatx, Inc. | Modification of airways by application of energy |
US8251070B2 (en) | 2000-03-27 | 2012-08-28 | Asthmatx, Inc. | Methods for treating airways |
US7104987B2 (en) | 2000-10-17 | 2006-09-12 | Asthmatx, Inc. | Control system and process for application of energy to airway walls and other mediums |
US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
EP2662116B1 (en) | 2008-05-09 | 2022-09-21 | Nuvaira, Inc. | Systems and assemblies for treating a bronchial tree |
CN112089394A (zh) | 2009-10-27 | 2020-12-18 | 努瓦拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
WO2011060200A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
WO2013184319A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Systems and methods for treating tissue of a passageway within a body |
WO2014018153A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Electrodes for tissue treatment |
US9272132B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-03-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device for treating airways and related methods of use |
WO2014071372A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Devices for delivering energy to body lumens |
US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
EP3708104A1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable catheter and related methods of manufacture and use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
JPS61267583A (ja) * | 1985-01-21 | 1986-11-27 | Sankei Yakuhin Kk | 新規なβ−ラクタム抗生物質 |
NZ215527A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-28 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
-
1988
- 1988-03-07 MC MC881968A patent/MC1921A1/xx unknown
- 1988-03-30 DK DK179388A patent/DK179388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-04 IL IL85972A patent/IL85972A0/xx unknown
- 1988-04-06 HU HU881704A patent/HU201947B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 NZ NZ224129A patent/NZ224129A/xx unknown
- 1988-04-06 AU AU14309/88A patent/AU604868B2/en not_active Ceased
- 1988-04-06 PH PH36758A patent/PH25104A/en unknown
- 1988-04-08 YU YU00709/88A patent/YU70988A/xx unknown
- 1988-04-08 PT PT87201A patent/PT87201A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 FI FI881650A patent/FI881650A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 NO NO881531A patent/NO881531L/no unknown
- 1988-04-08 JP JP63085489A patent/JPS63258479A/ja active Pending
- 1988-04-09 KR KR1019880004078A patent/KR880012612A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-11 EP EP19880105733 patent/EP0286145A3/en not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-06-16 YU YU01236/89A patent/YU123689A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU70988A (en) | 1989-12-31 |
MC1921A1 (fr) | 1989-04-06 |
FI881650A (fi) | 1988-10-11 |
PT87201A (pt) | 1989-05-12 |
FI881650A0 (fi) | 1988-04-08 |
YU123689A (en) | 1991-06-30 |
NO881531L (no) | 1988-10-11 |
NZ224129A (en) | 1991-02-26 |
PH25104A (en) | 1991-02-19 |
AU604868B2 (en) | 1991-01-03 |
AU1430988A (en) | 1988-10-13 |
IL85972A0 (en) | 1988-09-30 |
KR880012612A (ko) | 1988-11-28 |
HUT46919A (en) | 1988-12-28 |
NO881531D0 (no) | 1988-04-08 |
DK179388A (da) | 1988-10-11 |
EP0286145A2 (en) | 1988-10-12 |
EP0286145A3 (en) | 1990-10-10 |
DK179388D0 (da) | 1988-03-30 |
JPS63258479A (ja) | 1988-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU201947B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US5064953A (en) | Intermediates cephalosporin derivatives | |
DK159783B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-oe2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamidoaa-3-(substitueret methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-(syn)-isomere eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf samt syn-isomere 2-(4-thiazolin-4-yl)-eddikesyrederivater | |
EP0197409A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
JPS5989689A (ja) | 7−置換−3−ビニル−3−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤 | |
CZ347592A3 (en) | Cephalosporin derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon | |
SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
US5138066A (en) | Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
JPH01261392A (ja) | アシル誘導体及びその製造方法 | |
US4888332A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
US4987129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US5593984A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0508375A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof | |
EP0584797A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
JPH0733777A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JPS6341914B2 (hu) | ||
US5412093A (en) | 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins | |
JPH11279180A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤 | |
JPS61251685A (ja) | 新規な1−オキサ−1−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
KR910008374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |