JPH07501311A - 新規な３−縮合ピリジニウムメチルセファロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 新規な３−縮合ピリジニウムメチル セファロスボリン化合物 技術分野 本発明は、新規セファロスポリン誘導体、その医薬的に許容される塩、生理学的 に加水分解できるエステルおよび溶媒化物に関するものである。本発明はまた、 これらの誘導体の製造方法、これらの誘導体を抗生物質として使用すること、な らびにこれらの誘導体を活性成分として含有する医薬組成物に関するものである 。

背景技術 多くのセファロスポリン化合物が合成されており、これらの化合物のセフェム核 はその３位置に四級アンモニウムメチル基を存し、そしてその７位置に種々のア シルアミノ基を有している。これらの化合物は、バクテリアに対してのみ選択的 毒性を示し、動物細胞に対しては実質的に作用しない。これらの化合物はバクテ リアにより発病する感染症の処置に、実質的な副作用を持たない抗生物質として 広く使用されている。従って、これらの化合物は医薬として格別に有用である。

近年、さらに強力な活性および広い抗バクテリアスペクトルを、特にセファロス ポリン耐性バクテリアに対する活性を存する、新規セファロスポリン誘導体の開 発に多くの研究がなされている。

この結果として、そのセフェム核の７−位置に側鎖として２−（２−アミノチア ゾ、−ルー４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基を有し、そして３ −位置に置換されている縮合ピリジニウムメチルを有する、多数のセファロスポ リン誘導体が開発されている。このような誘導体を開示する公知刊行物として、 ヘイメス等（ｌｅｙｍｅｓ）に対するＵ、Ｓ、特許Ｎ１１４１５２４３２、オチ アイ等（Ｏｃｈｉａｉ）に対するＵ、Ｓ、特許１１ｈ４０９８８８８、オカラガ ン（０−Ｃａｌｌａｇｈａｎ　）に対するＵ、Ｓ。

特許Ｎ［Ｌ４２５８０４１、カトナー（Ｋａｔｎｅｒ）に対するＵ。

Ｓ、特許１ｌｌｃＬ４７４８１７２、カトナー（にａｔｎｅｒ）に対するヨーロ ッパ特許Ｎ１０１３８５５２、プラッドバリイ（Ｂｒａｄｂｕｒｙ）に対するヨ ーロッパ特許に０１６４９４４、およびヤング（Ｊｕｎｇ）に対するヨーロッパ 特許Ｎ１１０３００６６４を挙げることができる。

本発明は、このような研究と比較して進歩した改良を達成したものである。

従って、本発明の目的は、グラム陽性およびグラム陰性の両方のバクテリアに対 して、強力な活性および広い抗バクテリアスペクトルを有し、かつまたβ−ラク タマーゼに対する優れた安定性を存する新規なセファロスポリン誘導体を提供す ることにある。

発明の開示 本発明は、下記式（１）で表される新規セファロスポリン誘導体またはその医薬 として許容される塩、生理学的に加水分解できるエステルまたは溶媒化物を提供 する・ 式中、Ｒ１は、水素であるか、または低級アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ ｓ　Ｃａアルキニルまたはシクロアルキルアルキル基、または式−（ＣＨ２）、 　Ｆ　（式中、Ｘはｌ−３の整数である）で示されるフルオロ置換低級アルキル 基、または式： （式中、　Ｒ′はヒドロキシ、アミノまたはＣＩ　Ｃ４アルコキシ基であり；　 Ｒ′およびＲ＃′は、同一または異なっていてもよく、水素または鈷−Ｃ３アル キル基を表し、あるいはＲ“とＲ”とは、これらか結合している炭素原子と一緒 になって、Ｃ３Ｄ？炭素環状環を形成していてもよく、モしてｙはＯ−３の整数 である）で表されるカルボキシ置換アルキル基であり； Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、または低級 アルキル、アミノ、カルボキシ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル またはＣ８−０７シクロアルキル基を表し。

ｎは、１または２の整数であり、そして２−オキソ−へテロ環状部分はピリジン 環と縮合して、セフェム核の３位置で、２，３−または３，４−縮合環置換基を 形成している。

本発明の化合物は、例えばストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　 ）　、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）　、メチシリン（ Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　）耐性スタフィロコッカス、コリネバクテリウム（Ｃ ｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）などのダラム 陽性バクテリア：エスケリッチャ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクタ −（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）　、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）　 、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）　、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）　、 プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｓｉａ　） 　、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）　、プソイドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍ ｏ口ａＳ）などのグラム陰性バクテリア：および種々の薬物耐性バクテリアに対 して強力な活性を示す。

本発明に係わる特に好適な特定の化合物を以下に示す。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［５ ，６−Ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ ミノアセトアミド］−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［５ ，６−Ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート： ７−β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロピニルオキシ イミノアセトアミド］−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５ ゜６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート： ７−β−［（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロ ピルメトキシイミノアセトアミド］　−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ −ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボ キシレート： ７−β−［（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルホキ ジメトキシイミノアセトアミ１’］　−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ −ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチルコー３−セフェム−４−カルボ キンレート： ７−β−［（Ｚ）　−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カ ルボキシプロブ−２−イル）オキソイミノアセトアミド］　−，３−［２，３（ ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３ −セフェム−４−カルボキシレート：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［ｌ−メチル− ２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］− ３−セフェム−４−カルボキシレート： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［ｌ−エチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート 。

７−β−［（Ｚ’）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メＩ・キ シイミノアセトアミド］−３−［ｌ−シクロプロピル−２，３（４Ｈ）−ジオキ ソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カル ボキシレート。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル ボキシプロブ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］　−３−［１−メチル− ２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］− ３−セフェム−４−カルボキシレート：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−イル）オキシイミノ アセトアミド］　−３−［１−エチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［ ５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−２−（２−カ ルボキシプロブ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］　−３−［１−シクロ プロピル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［５，６−ｃｌピリジニウム メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー１−　。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［４−メチル−２，３（ＩＨ）−ジオキソ−ピラジノ ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキンレート ： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミトコ−３”　［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラ ジノ［５，６−ｃ］ビリジニウムメチルコー３−セフェム−４−カルボキンレー ト： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキンイ ミノアセトアミトコ−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ ］ピリンニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３＝［ｌ−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４， ５−Ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４， ５−Ｃ］　ピリジニウムメチルコー３−セフェム−４−カルボキシレート： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２（３Ｈ）−オキ ソ−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボ キシレート： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシ−イル）−２−フルオ ロメトキシイミノアセトアミド］−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ ［４，５−Ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［’ｌ−メチルー２（３Ｈ）−オキソ−イミ ダゾ［４，５−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ ート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミドコ−３−［１−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダ ゾ［４，５−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー ト。

７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート：お よび ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノアセトアミド］　−１−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ ［４゜５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート。

本発明の新規セファロスポリン化合物は、ｓｙローまたはａｎｔｉ−異性体の形 態で、あるいは少なくとも約９０％の５ｙｎ−異性体と１０％よりも多くないａ ｎｔｉ−異性体とからなる、その混合物の形態で存在することができる。

また、Ｒ１か式・−Ｃ（Ｒ“）（Ｒ′）ＣＯＯＨ（式中Ｒ＃およびＲ″′は、相 互に異なる基である）で示されるカルボキシ置換アルキル基である場合、には、 Ｒ’およびＲ′が結合している炭素原子は不斉中心であることができ、ジアステ レオマーが生じる。従って、本発明はまた、上記式（１）で表されるセファロス ポリン誘導体のこのようなジアステレオマー、およびその混合物を包含する。

式（１）で表される化合物は、慣用の方法によってその無毒性塩に変換すること ができる。このような無毒性塩は、式（１）で表される化合物の医薬として許容 される塩であることができる。このような無毒性塩の中には、無機塩、例えばア ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩 （例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩などの金属塩 ；存機塩、例えば有機アミン塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン 塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、デシクロヘキシルアミン塩、Ｎ。

Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールア ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩 、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩など）：有 機カルボン酸またはスルホン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒 石酸塩、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネートな ど）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、塩 基性または酸性アミノ酸塩（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン 酸、リジンなと）：等が包含される。

式（１）で表される化合物の生理学的に加水分解できるエステルは、例えばイン ダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ シメチル、フェニルグリシルオキシメチルまたは５−メチル−２−オキソ−１， ３−ジオキソラン−４−イル　エステルおよびペニシリンおよびセファロスポリ ン抗生物質化学において広く使用されている、その他の生理学的に加水分解でき るエステルを包含する。

本発明はまた、式（１）で表される新規セファロスポリン誘導体の製造方法を提 供し、この方法は、式・ 式中、Ｒ４はアミノ保護基てあり、Ｒ６は水素であるか、または低級アルキル、 Ｃ，−Ｃ，アルケニル、ＣｓＣ４アルキニルまたはシクロアルキルアルキル基、 または式−（ＣＨ２）　、　Ｆ　（式中、ＸはＩ−３の整数である）で示される フルオロ置換低級アルキル基、または式：（式中、　Ｒ′はヒドロキシ、アミノ またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり：Ｒ″およびＲ＃′は、同一または異なっ ていてもよく、水素またはＣ＋　Ｃｓアルキル基を表し、あるいはＲ“とＲ”と は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ，−Ｃ７炭素環状環を形 成していてもよく：そしてｙは０−３の整数を表す）で表されるカルボキシ置換 アルキル基であり；Ｒ１はカルボキシル保護基であり；そしてＸは脱離性基であ る、 で表される化合物を、式： 式中、Ｒ２、Ｒ２およびｎは上記定義と同一の意味を有し、そして２−オキソ− へテロ環状部分はピリジン環と縮合して、２．３−または３．４−縮合環を形成 している、で表される化合物と反応させ、次いで必要に応じて、アミノ保護基お よび（または）カルボキシル保護基を分離する、 工程からなる。

式（１）で表される目的化合物の製造において、式（（Ｉ）で表される化合物は 、好ましくは式（Ｉｌｌ）で表される化合物の１当量に基づき、ｌ−２当量の量 で使用する、 ここで、本明細書で使用する記号および用語を説明する。

上記で、およびまた本明細書のどこかで、例えば「低級アルキルＪなどとして、 使用するものとして、「低級」の用語は炭素原子１−６個、好ましくはｌ−４個 を存する基を意味する。

アミノ保護基は、アシル基；置換されているか、または非置換のアリール−低級 アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルおよび４ −メトキシベンジル：ハロー低級アルキル基、例えばトリクロロメチルおよびト リクロロエチル；テトラヒドロピラニル、置換されているフェニルチオ基；置換 されているアルキリデン基：置換されているアラルキリデン基：および置換され ているソクロリデン基を包含することかできる。アミノ保護基としてのアシル基 は、例えばｃ、−ｃ、アルカノイル基、例えばホルミルおよびアセチル：Ｃｘ　 Ｃｓアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルおよびエトキシカルボ ニル；低級アルカンスルホニル基、例えばメタンスルホニルおよびエタンスルホ ニル、あるいはアリール−低級アルコキシカルボニル基、例えばヘンジルオキシ カルボニルを包含することかできる。ハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ またはニトロ基のような１−３個の置換基がまた、このアシル基に置換されてい てもよい。さらにまた、アミノ保護基は、アミノ基とシラン、ボロンまたはリン 化合物との反応によって生成される反応生成物を包含することができる。

Ｒ１などのカルボキシル保護基は、例えばメチルおよびｔ−ブチルなとの低級ア ルキル基；ビニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；メトキシメチルなとの 低級アルコキシ−低級アルキル基：メチルチオメチルなどの低級アルキルチオ− 低級アルキル基；２＋　２＋　２−１リクロロエチルなどのハロー低級アルキル 基、ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルなどの置換されているか、または非置換 のアラルキル基：あるいはシリル基を包含することができる。

上記アミノまたはカルボキシル保護基は、公知方法を使用して容易に分離するこ とができる（　ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ ｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版参照）。

脱離性基Ｘは、例えばフッ素、塩素およびヨウ素なとのハロゲン原子、アセトキ シなとの低級アルカノイルオキシ基：メタンスルホニルオキシなとの低級アルカ ンスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシなとのアレンスルホニル オキシ基、アルコキシカルボニルオキソ基等を包含することかできる。

本発明の実施に最適の態様 式（１１）で示される化合物の式（［［Ｉ）で示される化合物による置き換え反 応は、Ｘがアセトキシ基またはヨウ素原子である場合に、良好に行うことができ る。

−例として、式（目）において、Ｘかアセトキシ基である化合物を先ず、シリル 化剤によりシリル化して、その４位置のカルボキシ基および７位置の置換基のア ミノ基を保護する。シリル化剤としては、モノ−またはビス−トリメチルシリル アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ、Ｏ− ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリ メチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）およびヘキサメチルジ シラサン（ＨＭＤＳ）を使用することかできる。

この式（］ＩＩのシリル化化合物を次いて、室温においてトリメチルンリルヨウ ダイド（ＴＭＳＩ）と反応させて、式（（］）において、Ｘかヨウ素である化合 物を生成させる。この反応は、例えばＢｏｎ　ｊｏｕｋ　ｌ　ｉａｎに対するＵ 。

Ｓ、特許Ｎα４２６６０４９に教示されているような公知方法により行うことか できる。

別に、式（Ｉｌｌ）の縮合ピリジン化合物を、室温で、中性有機溶媒中において 、上記と同一のシリル化剤を使用して、シリル化させる。

生成する式（１１）のンリル化３−ヨウ１−メチルセファロスポリン化合物を次 いて、式（Ｉｎのンリル化縮合ピリジンと反応させて、式（１）のシリル化化合 物を生成させる。このシリル基を加水分解させ、本発明に係わる式（１）の化合 物を生成させる。

式（ＩＩ）の化合物の３位置に、式（Ｉｌｌ）の置換基を導入する反応は、有機 溶媒、例えば無水中性溶媒なとの存在の下に行う。適当な有機溶媒としては、ア セトニトリルおよびプロピオニトリルなとのニトリル溶媒：クロロホルム、四塩 化炭素およびジクロロメタンなとのアルキルハライド溶媒、テトラヒドロフラン およびジオキサンなどのエーテル溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのア ミド溶媒；酢酸エチルおよび酢酸メチルなどのエステル溶媒：アセトン、メチル エチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒ニジメチルスルホ キットなとのスルホキッド溶媒：ならびにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族 炭化水素溶媒を挙げることかできる。この反応は、０°Ｃ−２５°Ｃて行うこと かできる。

別の態様において、本発明に係わる式（１）の化合物は、３−アセトキノメチル 化合物、例えば式（１１）において、Ｘかアセトキシてあり、そしてＲ４かＨで ある化合物から直接に製造することかできる。

この反応は、慣用の方法で、例えば水と有機溶媒との混合物のような水性溶媒中 で行うことができる。少量のアルカリヨウダイ１−１例えばヨウ化カリウムを添 加して、反応速度を速めることができる。この反１．とは、約３５°Ｃ−約７０ °Ｃの温度で行う。有用な水混和性１１機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、 テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアセトアミドを包含する。

しかしながら、前者の方法、すなわち式（＋１）において、Ｘがヨウ素である化 合物を式（Ｉｌｌ）の化合物と反応させる方法が、反応性および収率の観点から 好適である。

アミノ保護基または酸保護基は、セファロスポリン抗生物質化学において周知の 、慣用の保護基脱離方法により容易に分離することができる。例えば、酸−また は塩基−加水分解あるいは還元を一般に採用することができる。−例として、保 護基がアミド基である場合には、このような化合物をイミノ−ハロゲン化および イミノ−エーテル化に付し、次いで加水分解する。トリ（ジ）−フェニルメチル またはアルコキシノＪルボニルなとの基の分離には、酸加水分解を好ましく採用 できる。この目的に好適な酸としては、ギ酸、三フッ化酢酸およびｐ−トルエン 酢酸のような有機酸、あるいは塩酸なとの無機酸を挙げることかできる。

この製造の期間中および製造後に、反応生成物およびそれらの中間体を安定にす るために、安定剤を使用することができる。安定剤としては、ヨウ化ナトリウム 、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、およびチオシアン酸カリウ ムからなる群から選択される一種または二種以上の塩を挙げることかできる。

式（１）で表される化合物は、公知セファロスポリン抗生物質と同様の立体化学 性を有する。すなわち、その７位置の側鎖は、β−配置（６Ｒ，７Ｒ）を有し、 一方この側鎖中のオキシイミノ基は、５ｙｎ−形またはａｎｔｉ　−形、あるい はその混合物として存在することができる。

従って、本発明の化合物は、５ｙｎ−形またはａｎｔｉ＝形の２−（ペテロ環状 ）−２−オキシイミノ酢酸およびカップリング剤を使用することによって製造す ることができる。その代わりに、式（１）で表される化合物の分離および精製は 、再結晶、カラムクロマトグラフィ、またはイオン交換クロマトグラフィによっ て行うことができる。

本発明はまた、活性成分として本発明に係わる式（１）で表される化合物、その 無毒性塩、生理学的に油分解できるエステルまたは溶媒化物の一種または２種以 上を、医薬上で許容される担体、賦形剤またはその他の添加剤と組み合わせて含 有する医薬組成物を提供する。

式（１）で表される抗生物質化合物、ならびにその無毒性塩、製紙学的に加水分 解できるエステル、または溶媒化物は、投与用に調剤することができ、これによ って単位用量形態または多回投与用量形態で提供することができる。このような 組成物は、種々の形態、例えば溶液、懸濁液、または水性または油性媒質中のエ マルジョンの形態であることかできる。これらの組成物は、慣用の添加剤、例え ば分散剤、懸濁化剤、安定剤などを含有することができる。さらにまた、本発明 の化合物は、使用前に、通常無菌の発熱性物質を含有していない水に溶解するこ とかできる、乾燥した粉末の形態にすることもできる。本発明の化合物はまた、 慣用の座薬基剤、例えばカカオ脂およびその池のグリセリド類を含有する座薬に 調剤することができる。

発明の好適態様 以下の例により、本発明をさらに詳細に説明する。これらの例は説明の目的ての み示すものであり、請求の範囲により適当に記載されている本発明を制限するも のと理解されるへきてはない。

製造例１ ２．３　（ＩＨ，４Ｈ）−ノオキソービラジノ［５，６−Ｃコピリジンの製造 メタノール１２０ｍ１中の３，４−ジアミノピリジン４ｇの溶液に、ナトリウム メトキシド４．３６　ｇを加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混 合物に、メタノール４０ｍ１中のジメチルオキザレー１−４．３ｇの溶液を、３ ０分間にわたって滴下して添加し、生成する混合物を、７時間加熱還流させた。

この混合物を減圧の下に濃縮し、水２４０ｍ１により稀釈し、次いて水浴中で冷 却させた。この反応混合物のｐＨを、１０９６塩酸の添加により６．５に調整し た。沈殿した固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、次いて乾燥させ、標題の 化合物４．５ｇを白色固形物として得た。

ＴＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：　３２３０　；　１７０９　；　１３８３゜Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１２、Ｉ　（２Ｈ，ｓ）　；８．４（ＩＨ，ｓ）； ８．２　（ＩＨ，ｄ）；７．０５　（ＩＨ，ｄ）。

製造例２ １−メチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−Ｃコピリジンの製 造 製造例１に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−メチルアミノピリジン を反応させ、標題の化合物を得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）：３４３３；１７０７；１４２０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　） ＋　１２．１　（ｌ　Ｈ９ｓ）；　８．４（ＩＨ，ｓ）；８．３　（ＩＨ，ｄ） ニア、４　（ＩＨ，ｄ）；３．５　（３Ｈ，ｓ）。

製造例３ ４−メチル−２，３（ＩＨ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジンの 製造 製造例１に記載の方法と同様の方法で、３−メチルアミノ−４−アミノピリジン を反応させ、標題の化合物を得た。

ＴＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：３２２５　；　１７０８　；　１３８０゜ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯｄｓ　）：８．５５　（ＩＨ，ｓ）；８．２６　（ＩＨ，ｄ）；７ ．０９　（ＩＨ，ｄ）；３．５３　（３Ｈ。

ｓ）。

製造例４ ■−エチルー２．３　（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジン の製造 製造例１に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−エチルアミノピリジン を反応させ、標題の化合物を得た。

ＩＲ（ｃ＋＋ｒ’）：ｌ７０３；１６１２：１３９１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　 ）：　１２．１　（ＩＨ，ｓ）；８．４（ＩＨ，ｓ）＋８．３　（ＩＨ，ｄ）； ７．４　（ＩＨ，ｄ）；４．０　（２Ｈ，ｑ）　；１．２　（３Ｈ，ｔ）。

製造例５ １−シクロプロピル−２，３（４Ｈ）−ノオキソービラジノ［５，６−ｃ］　ピ リジンの製造製造例１に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−シクロプ ロピルアミノビリジンを反応させ、標題の化合物を得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）：１７０７；１６１２；１４１６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ　） ：　１２．１　（ＩＨ，ｓ）；８．４（ＩＨ，ｓ）；８．３　（ＩＨ，ｄ）；７ ．４　（ＩＨ，ｄ）；３．５　（ＩＨ，ｒｎ）　；０．５　（４Ｈ，ｒｎ）　。

製造例６ ２　（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃコピリジンの製造 ３．４−ジアミノピリジン３ｇ、尿素１．６５ｇ、およびＮ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド３０ｍ１の混合物を、６時間加熱還流させた。この反応混合物を室温ま で冷却し、１２時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により採取し、メタノール ３０ｍ１中に溶解した。生成した溶液を活性炭により処理し、次いて減圧の下に 蒸発させ、標題の化合物３．１ｇを白色固形物として得た。

融点−３１５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３１２５；１７１７；１６３０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ、）：８．ｌ　４　（ＩＨ，ｓ）；８．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．１　９ Ｈｚ）；６．９７　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．１　９　Ｈｚ）　。

製造例７ １−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］　ピリジンの製造 製造例６に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−メチルアミノピリジン を反応させ、標題の化合物を得た。

融点・２６３−２６５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：２７３９　；　１７１５　：１６２４゜ＮＭＲ（Ｄ ２０）：８．１８　（ＩＨ，ｓ）＋８．１３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）　；７．＋　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）　；３゜２７ 　（３Ｈ，ｓ）。

製造例８ １−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−Ｃピリジン塩酸塩の製造 製造例６に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−ヒドラジノピリジンを 反応させ、標題の化自物を得た。

融点・３０９−３１０”Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３２３６　；　３１４４　；　３０７７　、＋７ ３９　＋　１７２３゜ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）ニア、５５−８．４５　（２Ｈ，２ｄ、Ｊ＝６．０ｆ（ｚ）； ８．４９　（ＩＨ，ｓ）；９．５０　（ＮＨ，ｂｓ）：　１２．５　（ＮＨ２、 ｂ　ｓ）　。

製造例９ ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］ 　ピリジンの製造製造例６に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−（２ −ヒドロキシエチル）アミノピリジンを反応させ、標題の化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００；３１４４；１７４０；１７＋５゜ ＮＭＲ（Ｄ２０）ニア、５５−８．４５　（２Ｈ，２ｄ）；８゜５　（ＩＨ，ｓ ）　；９．５　（ＮＨ，ｂｓ）　；３．３−３．５　（４Ｈ，ｄｄ）。

製造例１０ ２　（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン製造 製造例６に記載の方法と同様の方法で、２，３−ジアミノピリジンを反応させ、 標題の化合物を得た。

融点−２７（１−２７２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４６２；　１６９２；　１４３４゜ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ６）：　１１．２　（ＩＨ，ｓ）；　１０゜７１　（ＩＨ，ｓ）ニア、 ８５　（ＩＨ，ｓ、Ｊ−１，６，５，１Ｈｚ）　；７．２０　（ＩＨ，ｓ、Ｊ＝ １．６．７．７Ｈｚ）　；３．３３（３Ｈ，ｓ）。

例１ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミドコ−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ノオキソーピラジノ　［５ ゜６−Ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー１・の合 成 充分に乾燥させたジクロロメタン１０ｍ１中の７〜β−［（Ｚ）−２−（２−ア ミノチアゾール−４−イル）＝２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセト キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５００ｍｇの懸濁液に、室温で、Ｎ −メチル−Ｎ−（＋−リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．８０ｍ１ を少しづつ添加した。

この反応混合物を、窒素雰囲気の下に２５°Ｃにおいて５分間攪拌した。この攪 拌溶液に、０°Ｃにおいてヨウドトリメチルシラン０．５０…■をピペットによ り添加し、次いてこの反応混合物を室温で、３０分間攪拌した。その後で、溶媒 を減圧の下に蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル１０ｍ１ とテトラヒドロフランｌ。

Ｏｍｌとの混合物中に溶解し、この溶液を５分間攪拌した。

この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ヒス（トリメチルシリル）アセトアミド０．８０　ｍ ｌｌこよりシリル化された２、３　（ＩＨ。

４Ｉ］）−ジオキソ−ピラジノ　［５，６−ｃ］　ピリジン１ｓｏｍｇのアセト ニトリルｌ０ｍ１中の溶液に、少しづつ添加した。この反応混合物を、２５°Ｃ において３時間攪拌し、次いてこの混合物を、０°Ｃにおいてメタノール！、Ｏ ｍ１とアセトニトリル 合物を０°Ｃて３０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により採取し、固形生 成物を得た。この固形物に、水１００１１を加え、この混合物を飽和重炭酸ナト リウム溶液により中和し、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおける クロマトグラフィにより精製し、標題の化合物１００ｍｇを得た。

融点：２１０°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７７１　；　１６８５　；　１６１８゜ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄｌ　）：９．５５　（ＩＨ，ｄ）；８．５（２Ｈ，ｍ）；７．４　 （ＩＨ，ｄ）；６．９　（ＩＨ，ｓ）；５．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ；５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；３．８　（３Ｈ，ｓ）　。

例２ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ ミノアセトアミド］−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［５ ゜６−〇］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ ミノアセトアミドコ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５ １０ｍｇを、乾燥ジクロロメタ２１０ｍｌ中に懸濁し、次いて例１に記載の方法 と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（＋−リメチルシリル）トリフルオロアセト アミド０．８ｍｌと、次いてヨウドトリメチルシラン０．５ｍｌと反応させた。

この反応混合物を濃縮した。この濃縮物をアセトニトリル１０ｍ１とテトラヒド ロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、溶液を得た。別に、２．３　（ＩＨ，４ Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］コピリジン２００ｍｇ、アセトニトリ ル５ｍｌ中のＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０．８ｍｌと反応させ 、シリル化されたピリジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成された 溶液に添加した。この混合物を室温で３時間反応させた。次いで、この反応混合 物に、メタノール１ｍｌを添加して、保護基を分離した。沈殿した固形物を濾過 により採取し、次いで精製し、標題の化合物２００ｍｇを得た。

融点：２０８°Ｃ（分解） ＩＲ（ｃｍ−１）：１７７３；１６８７；１６２０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　 ）：９．５５　（ＩＨ，ｄ）；８．５（２Ｈ，ｍ）；７．４　（ＩＨ，ｄ）；６ ．９　（ＩＨ，ｓ）；５．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；５．１　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；４．４　（２Ｈ，ｑ）　；１．４　（３Ｈ，ｔ）　。

例３ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロピニル オキシイミノアセトアミド］　−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラ ジノ［５，６−ｃｌ　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ ートの合成 ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロピニル オキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル ボン酸５ＧＯｍｇを、乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中に懸濁し、次いて例１に記 載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロ アセトアミド０、８　ｍｌと、次いてヨウドトリメチルシラン０．５ｍｌと反応 させた。この反応混合物を濃縮した。この濃縮物をアセトニトリル１０ｍ１とテ トラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、溶液を得た。別に、２．３　（ ｌＨ，４Ｈ）−ジオキソービラジノ［５，６−ｃコピリジン２００ｍｇを、アセ トニトリル５ｍｌ中のＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド リジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成された溶液に添加した。こ の混合物を室温で３時間反応させた。次いで、この反応混合物に、メタノール１ ｍｌを添加して、保護基を分離した。沈殿した固形物を濾過により採取し、次い で精製し、標題の化合物２１０ｍｇを得た。

融点：２２０°Ｃ（分解） ＩＲ（ｃｍ−’）：Ｉ７７３；１６９０；１６２０。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＣ）−ｄ．　）　：９．６　（ＩＨ．　ｄ）　；ａ．ｓ　５（ ２Ｈ，ｍ）；７．４　（ＩＨ，ｄ）；６．９　（ＩＨ，ｓ）；５、８　（ＩＨ， ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；５．１　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝６Ｈ’ｚ）　；４．７　（２Ｈ ．　ｍ）　。

例４ ７−β−［　（Ｚ）−２−　（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロ プロビルメトキシイミノアセトアミドコ−３−［２．３　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオ キソ−ピラジノ［５．６−ｃｌ　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カ ルボキシレートの合成７−β−［　（Ｚ）−２−　（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−シクロプロピルメトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボン酸５４０ｍｇを、乾燥ジクロロメタ２１０ ｍｌ中に懸濁し、次いて例１に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（ １−リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．　８　ｍｌと、次いてヨウ ドトリメチルシラン０．　５　ｍｌと反応させた。この反応混合物を濃縮した。

この濃縮物をアセトニトリルＩＯｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中 に溶解し、溶液を得た。別に、２．　３　（ＩＨ，　４Ｈ）−ジオキソ−ピラジ ノ［５．６−ｃｌ　ピリジン２００ｍｇを、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ．Ｏ− ビストリメチルシリルアセトアミド０．８ｍｌと反応させ、シリル化されたピリ ジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成された溶液に添加した。この 混合物を室温で３時間反応させた。次いて、この反応混合物に、メタノール１ｍ ｌを添加して、保護基を分離した。沈殿した固形物を濾過により採取し、次いて 精製し、標題の化合物２３０ｍｇを得た。

融点＝２１５°Ｃ（分解） ＩＲ　（ｃｍ−’）：１７７４　；　１６９０。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｌ　）：９．６　（ＩＨ，ｄ）；８．５５（２Ｈ，ｍ） ；７．４　（ＩＨ．ｄ）；６．９　（ＩＨ，ｓ）；５．８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ６Ｈｚ）　；５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；４．３　（２Ｈ，ｄ）　； ０．５−１．０　（４Ｈ，ｍ）。

例５ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノアセトアミド］　−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピ ラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシ レートの合成 ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ ルボン酸５３０ｍｇを、乾燥ジクロロメタン１５ｍ１中に懸濁し、次いで例１に 記載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−リメチルシリル）トリフル オロアセトアミド１ｍｌと、次いでヨウドトリメチルシラン０．５　ｍｌと反応 させた。この反応混合物を濃縮した。この濃縮物をアセトニトリル１５ｍ１とテ ］・ラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、溶液を得た。別に、２．３　 （ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［’５．６−ｃ］　ピリジン２００ｍｇ を、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０． ８　ｍｌと反応させ、シリル化されたピリジン誘導体を得た。この生成物を次い で上記で生成された溶液に添加した。この混合物を室温で３時間反応させた。次 いて、この反応混合物に、メタノール１ｍｌを添加して、保護基を分離した。沈 殿した固形物を濾過により採取し、次いで精製し、標題の化合物２５０ｍｇを得 た。

融点：２１８℃（分解） ＩＲ（ｃｍ−’）：　１７７２　；　１６８７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）： ９．６　（ＩＨ，ｄ）；８．５（２Ｈ，ｍ）；７．４　（ＩＨ，ｄ）；６．９　 （ＩＨ，ｓ）；５．８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝６Ｈｚ）　；４．６　（２Ｈ，ｓ）　。

例６ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル ボキシプロブ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］　−３−［２，３（ＩＨ 。

４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セ フェム−４−カルボキシレートの合成 ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル ボキシプロブ−２−イル）オキシイミノアセ１〜アミド］−３−アセトキシメチ ル−３−セフェム−４−カルボン酸５６０ｍｇを、乾燥ジクロロメタン１５ｍ１ 中に懸濁し、次いで例１に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（１− リメチルシリル）トリフルオロアセＩ・アミド１ｍｌと、次いてヨウドトリメチ ルシラン０．５　ｍｌと反応させた。この反応混合物を濃縮した。この濃縮物を アセトニトリル１５ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、溶 液を得た。別に、２．３　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−Ｃ］ コピリジン２００ｍｇ、アセトニ）・ジル５ｍｌ中のＮ。

０−ビストリメチルシリルアセトアミド０．８ｍｌと反応させ、シリル化された ピリジン誘導体を得た。この生成物を次いて上記て生成された溶液に添加した。

この混合物を室温で３時間反応させた。次いて、この反応混合物に、メタノール １ｍｌを添加して、保護基を分離した。沈殿した固形物を濾過により採取し、次 いて精製し、標題の化合物２５０ｍｇを得た。

融点：２２０°Ｃ（分解） ＩＲ（ｃｍ−’）：ｌ７７３；１６９２゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）　・９．５ ５　（ＩＨ，ｄ）　：８．５５　（２Ｈ，ｍ）；７．４　（ＩＨ，ｄ）：６．９ 　（ＩＨ，ｓ）；５．８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）：５．Ｉ　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）；１．５　（６Ｈ，ｓ）。

例７ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ ［５，’６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー トの合成 乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中に懸濁した７−β−［（Ｚ）　−２−（２−アミ ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド チル−３−セフェム−４−カルホン酸５００ｍｇを、例Ｉに記載の方法と同様の 方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０ ．８ｍｌと、次いてヨウドトリメチルシラン０．５ｍｌと反応させた。この反応 混合物を濃縮した。この濃縮物をアセトニトリル０ｍｌとテトラヒドロフラン１ ｍｌとの混合物中に溶解し、溶液を得た。別に、■ーメチルー２．３　（４Ｈ） −ジオキソ−ピラジノ［５．６−ｃコピリジン２４０ｍｇを、アセトニトリル５ ｍｌ中のＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０．　８　ｍｌと反応させ 、シリル化されたピリジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成された 溶液に添加した。この混合物を室温で３時間反応させた。

次いて、この反応混合物に、メタノール１ｍｌを添加して、保護基を分離した。

沈殿した固形物を濾過により採取し、次いて精製し、標題の化合物２５０ｍｇを 得た。

融点：２０５°Ｃ（分解） ＩＲ　（ｃＦ’）：　Ｉ　７７５　；　１７］４。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ．　）：９，６　（ＩＨ．ｄ）；８．５（２Ｈ，ｍ）； ７．４　（ＩＨ，ｄ）；６．９　（ＩＨ，ｓ）：５、８　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ ＝６ｔｌｚ）　；５．１　５　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８　（３Ｈ ，ｓ）；３．５　（３Ｈ，ｓ）。

例８ ７−β−［　（Ｚ）　−２−　（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト キシイミノアセトアミド］−３−［１−エチル−２．３（４Ｈ）−ジオキソ−ピ ラジノ［５．６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム＝４−カルボキシ レートの合成 乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中に懸濁した７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボン酸５００ｍｇを、例１に記載の方法と同様 の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０ ．８　ｍｌと、次いでヨウドトリメチルシラン０．５　ｍｌと反応させた。この 反応混合物を濃縮した。この濃縮物をアセトニトリル１０ｍ１とテトラヒドロフ ラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、溶液を得た。別に、１−エチル−２，３（４ Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジン２５０ｍｇを、アセトニト リル５…１中のＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０．８　ｍｌと反応 させ、シリル化されたピリジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成さ れた溶液に添加した。この混合物を室温で３時間反応させた。

次いで、この反応混合物に、メタノール１ｍｌを添加して、保護基を分離した。

沈殿した固形物を濾過により採取し、次いで精製し、標題の化合物２５０ｍｇを 得た。

融点＝２１Ｏ°Ｃ（分解） ＩＲ（ｃｍ−’）：　Ｉ　７７５　；　１７１６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＣＩ−ｄ、） ：９．６　（ＩＨ，ｄ）＋８．５（２Ｈ，ｍ）；７．４　（ＩＨ，ｄ）＋６．９ 　（ＩＨ，ｓ）＋５．８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６１１ｚ）；５．２　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ）　；３．８　（３Ｈ，ｓ）　；４．０　（２Ｈ，ｑ）　；１．２ （３Ｈ，ｔ）。

融点、２０８°Ｃ（分解） 例９ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−シクロプロピル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ− ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキ シレートの合成乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中に懸濁した７−β−［（Ｚ）−２ −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］− ３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５００ｍｇを、例１に記 載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロ アセトアミド０．８ｍｌと、次いてヨウドトリメチルシラン０．５　ｍｌと反応 させた。この反応混合物を濃縮した。この濃縮物をアセトニトリル１０ｍ１とテ トラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、溶液を得た。別に、１−シクロ プロピル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］　ピリジン２７ ０Ｂを、アセｌ−：　ｌ−リル５ｍｌ中のＮ、０−ビストリメチルシリルアセト アミド０．８　ｍｌと反応させ、シリル化されたピリジン誘導体を得た。この生 成物を次いで上記で生成された溶液に添加した。この混合物を室温で３時間反応 させた。次いで、この反応混合物に、メタノール１ｍｌを添加して、保護基を分 離した。沈殿した固形物を濾過により採取し、次いで精製し、標題の化合物２３ ０ｍｇを得た。

−ｃ］ピリジン２４０ｍｇを、アセ１−二トリル５ｍｌ中のＮ。

ＩＲ（ｃＦ’）　：１７７４　；　１７１６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）　： ９．６　（ＩＨ，ｄ）　；８．５（２Ｈ，ｍ）　ニア、４　（ＩＨ，ｄ）　；６ ．９　（ＩＨ，ｓ）　；５．８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；５．２　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝Ｕ−こスｒリメＴルソリルアセトアミｔ’０．８ｍｌと反応させ、 シリル化されたピリジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成された溶 液に添加した。この混合物を室温で３時間反応させた。次いで、この反応混合物 に、−４−カルボン酸５６０ｍｇを、例１に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−メ チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１ｍｌと、次いでヨ ウドトリメチルシラン０．５　ｍｌと反応させた。この反応混合物を濃縮した。

この濃縮物をアセトニトリル１５ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中 に溶解し、溶液を得た。別に、１−エチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジ ノ［５，６−Ｃ］　ピリジン２５０ｍｇを、アセトニトリル５ｍｌ中のＮ。

０−ビストリメチルシリルアセトアミド０．８ｍｌと反応させ、シリル化された ピリジン誘導体を得た。この生成物を次いで上記で生成された溶液に添加した。

この混合物を室温で３時間反応させた。次いで、この反応混合物に、メタノール ２ｍｌを添加して、保護基を分離した。沈殿した固形物を濾過により採取し、次 いて精製し、標題の化合物２３０ｍｇを得た。

融点：２１７°Ｃ（分解） ＩＲ（ｃｍ−’）：ｌ７７４　；　１７１７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：９ ．６　（ＩＨ，ｃり；８．５（２Ｈ，ｍ）；７．４　（ＩＨ，ｄ）；６．９　（ ＩＨ，ｓ）：５．８　（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝６Ｈｚ）；５．２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝６Ｈｚ）　；４．０　（２Ｈ，ｑ）　；１．５　（６Ｈ，ｓ）　；１．２７− β−［（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−（２−カルボキ シブロブ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］　−３−［１−シクロプロピ ル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ　［５，６−Ｃ］　ピリジニウムメチ ル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 乾燥ジクロロメタン１５ｍ１中に懸濁した７−β−［（Ｚ）−２−ｔ２−アミノ チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−イル）オキシイミ ノアセトアミド］−３−アセトキソメチルー３−セフェム−４−カルボン酸５６ ０ｍｇを、例１に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメデルシ リル）トリフルオロアセトアミド１ｍｌと、次いでヨウドトリメチルシラン０． ５ｍｌと反応させた。この反応混合物を濃縮した。

この濃縮物をアセトニトリル１５ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中 に溶解し、溶液を得た。別に、ｌ−シクロプロピル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ −ピラジノ［５，６−ｃｌ　ピリジン２７０ｍｇを、アセトニトリル５ｍｌ中の Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０．８ｍｌと反応させ、シリル化さ れたピリジン誘導体を得た。

この生成物を次いで上記で生成された溶液に添加した。

この混合物を室温で３時間反応させた。次いで、この反応混合物に、メタノール ２ｍｌを添加して、保護基を分離した。沈殿した固形物を濾過により採取し、次 いで精製し、標題の化合物２５０ｍｇを得た。

融点＝２１５°Ｃ（分解） ＩＲ（ｃｍ−’）：ｌ７７５；１７１６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＝　）　：９． ６　（ＩＨ，ｄ）　；８．５（２Ｈ，ｍ）　；７．４　（ＩＨ，ｄ）　；６．９ 　（ＩＨ，ｓ）　；５．８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；５．２　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）　；３．５　（ＩＨ，ｍ）　；１．５　（６Ｈ，Ｓ）　；０ ．６７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ シイミノアセトアミド］−３−［４−メチル−２，３（ＩＨ）−ジオキソ−ピラ ジノ［５，６−ｃｌ　ピリジニウムメチルコー３−セフェム＝４−カルボキシレ ートの合成 乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル− ３〜セフェム−４−カルボン酸３４０ｍｇの懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリ メチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．５ｍｌを室温で、少しづつ添加し た。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃて５分間撹拌した。この攪 拌溶液に、０°Ｃてヨウトトリメチルシラン０．２４　ｍｌを加え、この反応混 合物を、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧の下に蒸発させ、油状物を得た。

この油状物を、アセトニトリルｌ０ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物 中に溶解した。生成した溶液を、５分間攪拌した。

この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ヒス（トリメチルシリル）アセトアミド０．８ｍｌに よりシリル化した４−メチル−２゜３（ＩＨ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６− ｃｌ　ピリジンのアセトニトリル１０ｍ１中の溶液に、少しづつ添加した。この 反応混合物を、２５°Ｃで３０分間攪拌し、次いてメタノール１．　Ｏｍｌとア セトニトリル２ｍｌとの混合物中に０°Ｃで加えた。沈殿した固形物を濾過によ り採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１０ｍ１を添加し、この混合 物を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液により中和し、次いで濃縮した。生成した残留物を、 シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付し、アセトニトリル：　Ｈ，Ｏ（４： 　Ｉ）により溶出することにより精製し、次いて濃縮して、標題の化合物４０ｍ ｇを得た。

融点、２２０°Ｃ（分解） ＴＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７６０　；　１６２０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ 　’）：９．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）　；８．５　（ＩＨ，ｓ）　； ８．３　（ＩＨ，ｄ）　；７．１０（ＩＨ，ｄ）；６．８　（ＩＨ，ｓ）；５． ６　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．８．４．５Ｈｚ）　；５．＋　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８６Ｈｚ）；４． ９　（２Ｈ，ｂｓ）；３．７５　（３Ｈ，ｓ）；３．５　（３Ｈ，ｓ）；３．４ 　（２Ｈ，ｍ）。

例１４ ７−β−［ＣＺ’）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロ メトキシイミノアセトアミド］　−３−［２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオキソ−ピ ラツノ［５，６−ｃｌ　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシ レートの合成 乾燥ジクロロメタン１５ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボン酸７００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１．Ｏｍｌを、少しづ つ添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃで５分間攪拌した 。この攪拌溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０゜４４ｍ１をピペットに より加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この混合物 を減圧の下に蒸発させて、溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物を、アセト ニトリルｌ０ｍ１とテトラヒドロフラン１．Ｏｍｌとの混合物中に溶解し、この 溶液を、５分間攪拌した。

この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．８８　ｍ ｌによりシリル化した２、３　（ＩＨ。

４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃｌ　ピリジンのアセトニトリル１０ｍ １中の溶液に、少しづつ添加した。

この反応混合物を、２５°Ｃで３０分間攪拌し、次いてメタノール１．Ｏｍｌと アセトニトリル２ｍｌとの混合物中に０°Ｃで加えた。この混合物を０°Ｃて、 ３０分間攪拌した。

沈殿した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１ ０ｍ１を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いて 濃縮した。

この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことにより精製し、 標題の化合物２５０ｍｇを得た。

融点＝２２０°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｎ＋−’）　：１７７０　；　１６８８　；　１６１９゜ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：、９．７２　（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ＝７．８４）（ｚ）　 ；８．５　１　（ＩＨ，ｓ）　；８．３５　（ＩＨ，ｂｓ）　；７．１０　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７）１ｚ）　；６．８８　（ＩＨ。

ｓ）　；６．３２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５５．１８Ｈｚ）　；５．６５（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝７．８４．４．８７Ｈｚ）　；５．０５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝４．８７Ｈｚ）　；４．９５　（２Ｈ，ｂｓ）　；３．４４７−β−［ ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト アミド］−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジニ ウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 乾燥ジクロロメタンｌ０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−アセトキシメチル− ３−セフェム−４−カルボン酸５００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチル−Ｎ− （トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌを、少しづつ添加し た。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃで５分間攪拌した。この攪 拌溶液に、０°Ｃてヨウドトリメチルシラン０．３８　ｍｌをピペットにより加 え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この反応混合物を 減圧の下に蒸発させて、溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物を、アセトニ トリル１０ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、生成した溶 液を、５分間攪拌した。この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア セトアミド０．６２ｍ１によりシリル化した２　（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミ ダゾ［４，５−ｃｌ　ピリジン１０ｍｇのアセトニトリルｌ０ｍ１中の溶液に、 少しづつ添加した。この反応混合物を、２５°Ｃで３時間攪拌し、次いでメタノ ール０．５　ｍｌとアセトニトリル５ｍｌとの混合物中に０°Ｃで加えた。沈殿 した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１０ｍ １を添加し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液により中和し、次いで濃縮した 。

生成した残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付し、アセトニトリ ル：Ｈ２Ｏ（４：　１）により溶出することにより精製し、次いで濃縮し、標題 の化合物１７０ｍｇを得た。

融点　２１９°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：ｌ７７２　；　１６５３　；　Ｉ　６３６゜ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ、’）：３．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）　：３．５ ３　（ＩＨ，ｍ）　；３．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．　１Ｈｚ）　；３．７ ８　（３Ｈ，ｓ）　；４，７７　（ＩＨ。

ｍ）；５．０６　（ＩＨ，ｄ）；５．６１　（ＩＨ，ｄｄ）；６゜７０　（ＩＨ ，ｓ）；７．１Ｂ　（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）　；８．４８　（ＩＨ， ｂｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）　；８．８５（ＩＨ，ｓ）＋９．４８　（ＩＨ，ｄｄ ）。

例！６ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４゜ ５−Ｃ］ピリジニウムメチルコー３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル− ３−セフェム−４−カルボン酸４５０ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチル−Ｎ− （トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．５　ｍｌを、少しづつ添加 した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５℃で５分間攪拌した。この攪 拌溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０．２４０＋１をピペットにより加 え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この混合物を減圧 の下に蒸発させて、溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリ ル１０ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解した。生成した溶液 を、５分間攪拌した。この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ トアミド０．５ｍｌによりフリル化したｌ−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン９０ｍｇのアセトニトリルｌ０ｍ１中の溶液に、少 しづつ添加した。

この反応混合物を、２５°Ｃで３時間攪拌し、次いでメタノール０．５　ｍｌと アセトニトリル５ｍｌとの混合物中にＯ℃で加えた。この混合物を、０°Ｃで３ ０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。

この固形物に、水１０ｍ１を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に より中和し、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラ フィに付すことにより精製し、標題の化合物５０ｍｇを得た。

融点＝２５０°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒ’）：１７６０　；　１６１６　；　１５９０゜ＮＭＲ（Ｄ ｚ　Ｏ）：８，３４　（ＩＨ，ｓ）；８．１　（ＩＨ。

ｓ）；７．３５　（ＩＨ，ｄ）ニア、００　（ＩＨ，ｓ）；５．９（ＩＨ，ｄ） ；５．＋５　（ＩＨ，ｄ）；４．６０　（２Ｈ。

ｑ）；３．８０　（２Ｈ，ｑ）；３．３５　（２Ｈ，ｑ）；３．１７−β−［Ｃ Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア ミド］−３−［１−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４゜５−ｃ］　ピ リジニウムメチルコー３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 乾燥ジクロロメタン１５ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル− ３−セフェム−４−カルボン酸６５０ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチル−Ｎ− （トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド７．８ｍｌを、少しづつ添加し た。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５℃で５分間攪拌した。この攪拌 溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０．４９ｍ１をピペットにより加え、 この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この混合物を減圧の下 に蒸発させて、溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリルｌ ｏｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、生成する溶液を、５ 分間攪拌した。この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ ド８．２ｍｌによりシリル化したｌ−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［ ４，５−ｃ］　ピリジン１６５ｍｇのアセトニトリル１０ｍ１中の溶液に、少し づつ添加した。この反応混合物を、２５°Ｃで３時間攪拌し、次いでメタノール ０．５　ｍｌとアセトニトリル５ｍｌとの混合物中に０°Ｃて加えた。この混合 物を、０°Ｃで３０分間攪拌した。

沈殿した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１ ０ｍ１を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いで 濃縮した。

この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことにより精製し、 標題の化合物１２０ｍｇを得た。

融点・２２４°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７８５　；　１６５３゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ 　）：９．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）　；８．９　（ＩＨ，ｓ）　；８ ．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）　；７．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ ）　；７．２　（２Ｈ。

ｂ）＋６．７　（ＩＨ，ｍ）；６．６　（２Ｈ，ｂｄ）；５．８（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝７．８，５．０ｆ（ｚ）　；５．１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．０）ｌｚ）　；５．４　（２Ｈ，ｂｄ）　；３．８　（３Ｈ，ｓ）；３ ．４　（２Ｈ，ｍ）。

例１８ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２（３Ｈ）−オキ ソ−イミダゾ［４，５−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カル ボキシレートの合成乾燥ジクロロメタン７０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（ ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３− アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７００ｍｇの懸濁液に室温で 、Ｎ−メチルーＮ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１６ｍ１を 、少しづつ添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃで５分間 攪拌した。この攪拌溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０．５ｍｌをピペ ットにより加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この 混合物を減圧の下に蒸発させて、溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物を、 アセトニトリル１０ｍ１とテトラヒドロフラン１ｍｌとの混合物中に溶解し、こ の溶液を、５分間攪拌した。この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル ）アセトアミド８、３　ｍｌによりシリル化した１−（２−ヒドロキシエチル） −２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］　ピリジン１６０ｍｇのアセト ニトリルｌ０ｍ１中の溶液に、少しつつ添加した。この反応混合物を、２５°Ｃ で３時間攪拌し、次いてメタノール０．６ｍｌとアセトニトリル６ｍｌとの混合 物中に０°Ｃで加えた。この混合物を、０°Ｃで３０分間攪拌し、沈殿した固形 物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水７０ｍ１を添加 し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いて濃縮した。こ の残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことにより精製し、標 題の化合物１１５ｍｇを得た。

融点、２５０°Ｃ ＮＭＲ：９．５　（ＩＨ，ｄ）；８．７　（ＩＨ，ｓ）＋８．５（ＩＨ，ｄ）； ７．４　（ＩＨ，ｄ）；７．１　（ＩＨ，ｓ）；６．７　（ＩＨ，ｓ）；５．６ 　（ＩＨ，ｄｄ）；５．１　（ＩＨ。

ｄ）；３．７５　（３Ｈ，ｓ）；３．０−３．６　（４Ｈ，ｍ）。

例】９ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３＝［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル− ３−セフェム−４−カルボン酸５００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチル−Ｎ− （トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７４　ｍｌを、少しづつ添 加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５℃で５分間攪拌した。この 攪拌溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０．３９ｍ１をピペットにより加 え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この混合物を減圧 の下に蒸発させて、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル１５ｍ１とテ トラヒドロフラン０．５　ｍｌとの混合物中に溶解し、この溶液を、５分間攪拌 した。この攪拌溶液を、Ｎ。

０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１．１　ｍｌによりシリル化した２ 　（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン１５０Ｂのアセ トニトリル３ｍｌ中の溶液に、少しづつ添加した。この反応混合物を、２５°Ｃ で３時間攪拌し、次いでメタノール０．５ｍｌとアセトニトリル５ｍｌとの混合 物中に０゛Ｃで加えた。この混合物を、０°Ｃで３０分間攪拌した。沈殿した固 形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１０ｍ１を添 加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いて濃縮した。

この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことにより精製し、 標題の化合物１１０ｍｇを得た。

融点　２５６°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１６６８　；　１７６９゜ＮＭＲ（Ｄ２０）　：３ ．３　（２Ｈ９ｑ）　；３．９５　（３Ｈ。

ｓ）　：４．６６　（２Ｈ，ｑ）　；５．２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ） 　；６．９６　（ＩＨ，ｍ）　；６．９　（ＩＨ，ｓ）　；７．４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５゜４Ｈｚ）。

例２０ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキンイミノアセトアミドコ−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４ ，５−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの合 成 乾燥ジクロロメタン１５ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボン酸７００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１．Ｏｍｌを、少しづ つ添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃて５分間攪拌した 。この攪拌溶液に、ｏ′ｃでヨウドトリメチルシラン０゜４４ｍ１をピペットに より加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、この混合物 を減圧の下に蒸発させて、溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物を、アセト ニトリルｌ０ｍ１とテトラヒドロフランｌ。

Ｏｍｌとの混合物中に溶解し、この溶液を、５分間攪拌した。この攪拌溶液を、 Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．８８ｍ１にょリシリル化し た２（ＩＨ。

３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１７８ｍｇのアセトニトリル ３ｍ１中の溶液に、少しづつ添加した。この反応混合物を、２５°Ｃて３時間攪 拌し、次いてメタノール１．　Ｏｍｌとアセトニトリル２ｍｌとの混合物中に０ °Ｃて加えた。この混合物を、０°Ｃで３０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾 過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１０ｍ１を添加し、こ の混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いて濃縮した。この残留 物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことにより精製し、標題の化 合物１１０ｍｇを得た。

融点、２１Ｏ°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７６３；１６５３；１６１６゜ＮＭＲ（Ｄ２０） 　・３．１８　（ＩＨ，ｄ）；３，５８　（１８゜ｄ）；４．４１　（ＩＨ，Ｓ ’）；４．９９　（ＩＨ，Ｓ）；５．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８０ｆ（ｚ） 　＋５．８１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５５．０７Ｈｚ）　；５．８８　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．８０Ｈｚ）　；７、＋　５　（ＩＨ，ｓ）　；７．４６　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ）　；８．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）　；８．４６　 （１８゜ｓ）。

例２】 ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミドコー３−［１−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダ ゾ［４，５−ｃ］　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー トの合成 乾燥ジクロロメタン５ｍｌ中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−フルオロメトキンイミノアセトアミド］−３−アセトキシメ チル−３−セフェム−４−カルホン酸３００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチル −Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．５ｍｌを、少しづつ 添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃで５分間攪拌した。

この攪拌溶液に、０°Ｃてヨウドｉ・リメチルシラン０．３ｍｌをピペットによ り加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、溶媒を減圧の 下に蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル１０ｍ１とテトラ ヒドロフラン０．５ｍｌとの混合物中に溶解し、生成した溶液を、５分間攪拌し た。この攪拌溶液を、Ｎ、　０−ヒス（トリメチルシリル）アセトアミド０．７ １ｍ１によりノリル化した１−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５ −ｃ］　ピリジン８５ｍｇのアセトニトリル３ｍ１中の溶液に、少しづつ添加し た。この反応混合物を、２５°Ｃで３時間撹拌し、次いでメタノール０．３ｍｌ とアセトニトリル２ｍｌとの混合物中に０°Ｃて加えた。この混合物を、０°Ｃ て３０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た 。この固形物に、水１０ｍ１を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液 により中和し、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグ ラフィに付すことにより精製し、標題の化合物６０ｍｇを得た。

融点＝２４２°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ　：１５３３；１６１６；１７５１゜ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ ）　：８．３５　（ＩＨ，ｓ）　；８．２　（ＩＨ２ｓ）　；７．３５　（ＩＨ ，ｄ）　；７．０６　（ＩＨ，ｓ）　；５．７８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５５．４Ｈ ｚ）　；５．８５　（ＩＨ，ｄ）　；５．３　（ＩＨ，ｄ）　；４．５５　（２ Ｈ，ｑ）　；３．３５　（２Ｈ。

ｑ）。

例２２ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］　−３−［１−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミ ダゾ［４，５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー トの合成 乾燥ジクロロメタンｌ０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミドコ−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボン酸５００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．６５ｍ１を、少し づつ添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５℃で５分間攪拌した 。この攪拌溶液に、０°Ｃてヨウドトリメチルシラン０．４５ｍ１をピペットに より加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、溶媒を減圧 の下に蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル１０ｍ１とテト ラヒドロフラン１．Ｏｍｌとの混合物中に溶解し、この溶液を、５分間攪拌した 。この攪拌溶液を、Ｎ。

０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．７１　ｍｌによりシリル化した ｌ−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］　ピリジン１６０ｍ ｇのアセトニトリル１０ｍ１中の溶液に、少しづつ添加した。この反応混合物を 、２５°Ｃで３時間攪拌し、次いでメタノール１．０　ｍｌとアセトニトリル４ １１との混合物中にＯ″Ｃで加えた。この混合物を、０°Ｃで３０分間攪拌した 。沈殿した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水 １０ｍ１を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次い て濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことに より精製し、標題の化合物１０５ｍｇを得た。

融点＝２１５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃＦ’）：１７７３　；　１６５４゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ＊　） 　・９．７５　（ＩＨ，ｄ）　；８．６５　（ＩＨ，ｓ）；８．５５　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；７゜６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）　；７．２　 （２Ｈ，ｍ）　；６゜９　（ＩＨ，ｓ）；５．８　（ＩＨ，ｍ）；５．６　（２ Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５５．０Ｈｚ）　；５．４　（２Ｈ，ｂｄ）　；５．１５　（ＩＨ。

ｄ）；３．４　（２Ｈ，ｍ）。

例２３ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］　−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［ ４，５−ｂｌ　ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの 合成 乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミドコ−３−アセトキシ メチル−３−セフェム−４−カルボン酸３００ｍｇの懸濁液に室温で、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．５５ｍ１を、少し づつ添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃで５分間攪拌し た。この攪拌溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０．３３ｍ１をピペット により加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その後に、溶媒を減 圧の下に蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル１５ｍ１とテ トラヒドロフラン０．３　ｍｌとの混合物中に溶解し、この溶液を、５分間攪拌 した。この攪拌溶液を、Ｎ。

０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．９０ｍ１によりシリル化した２ 　（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン１００ｍｇのア セトニトリル３ｍｌ中の溶液に、少しづつ添加した。この反応混合物を、２５° Ｃで３時間攪拌し、次いでメタノール０．５　ｍｌとアセトニトリル２ｍｌとの 混合物中に０°Ｃで加えた。この混合物を、０°Ｃて３０分間攪拌した。沈殿し た固形物を濾過により採取し、固形の生成物を得た。この固形物に、水１０ｍ１ を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いて濃縮し た。この残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付すことにより精製 し、標題の化合物２０ｍｇを得た。

融点：２３１°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１６１６　：　１６６８　；　１７６７゜ＮＭＲ（ Ｄ２０）　：３．４０　（２Ｈ，ｑ）　；４．６０　（２Ｈ。

ｑ）；５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ）；５．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝５５．０Ｈｚ）　；５．９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８０Ｈｚ）　；７．１ ０　（ＩＨ，ｍ）　；７．１５　（ＩＨ，ｓ）　；７゜５０　（ＩＨ，ｄ）；７ ．７５　（ＩＨ，ｄ）。

例２４ ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノアセトアミド］　−３−［２（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ ［４，５−Ｃ］　ビリジニウムメチルコー３−セフェム−４−カルボキシレート の合成 乾燥ジクロロメタン１５ｍ１中の７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキ シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７００＋ｎｇの懸濁液に室温で、Ｎ− メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．９５ｍ１を、 少しづつ添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気の下に、２５°Ｃで５分間攪 拌した。この攪拌溶液に、０°Ｃでヨウドトリメチルシラン０．４０ｍ１をピペ ットにより加え、この反応混合物を、室温て３０分間攪拌した。その後に、溶媒 を減圧の下に蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル１０ｍ１ とテトラヒドロフラン１．Ｏｎ＋１との混合物中に溶解し、この溶液を、５分間 攪拌した。この攪拌溶液を、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０ ．８０ｍｌによりシリル化した２　（ＩＨ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５ −ｃ］　ピリジン１８０ｍｇのアセトニトリル１０ｍ１中の溶液に、少しづつ添 加した。この反応混合物を、２５°Ｃで３時間攪拌し、次いでメタノール１．　 Ｏｍｌとアセトニトリル２ｍｌとの混合物中に０℃で加えた。この混合物を、０ °Ｃで３０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により採取し、固形の生成物を 得た。この固形物に、水１０ｍ１を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム 溶液により中和し、次いで濃縮した。この残留物を、シリカゲルにおけるクロマ トグラフィに付すことにより精製し、標題の化合物８０ｍｇを得た。

融点：２２８°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ　：ｌ７６１；１６５３；１６１６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄａ　）：３．３５　（ＩＨ，ｑ）；４．５０　（２Ｈ，ｓ）；４．７５　（ ２Ｈ，ｑ）；５．２５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）　；５．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）　：６．９ ５　（ＩＨ，ｓ）　；７．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；８．３５　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；８．６０　（ＩＨ。

Ｓ）。

上記例に示されている標題の化合物を、以下の表１にまとめて示す。

表１ 例番号　Ｒｚ　、Ｒ２Ｒ３Ｉｉピ団ＩＬ例　１　２　ＣＨ３−ＨＩＩ　３，４− 縮合例　２　２　ＣＨ３Ｃ）１２−　ＨＨ３ｅ４−縮合例　３　２　ＨＣＣ−ｅ Ｈスス−１１Ｈ３，４−縮合例　５　２　ＨＯＯＣＣＨ２−ＨＨ３，４−縮合例 　フ　２　口３−　０３−　Ｈ３ａ４−縮合例　８　２　Ｃ１１３−Ｃ１４３０ ２−Ｈ３ｔ　４−縮合例工３　２　ＣＨ３−Ｈα３−３，４−縮合例１４　２　 ＦＣｌ２−　）Ｉ　Ｈコ、４−縮合表　１（つづき） 例番号　ヌ□　Ｒ２２１縮合位置 例１５　１　ＣＨ３−ＨＨ３＃４−縮合例１６　１　０１３−　０４３−　Ｒ３ ，４−縮合例１フ　Ｉ　Ｑ（ｙ　Ｈ２Ｎ−Ｈ３＃４−縮合例１８　１　ＣＨ３− ８００Ｍ２Ｃ）４２−　Ｈ３ｔ４−縮合例１９　１　０（３−１１Ｈ２，３−縮 合例２０　１　ＦＣｌ２−　ＨＨ３，４−縮合例２１　１　ＦＣｌ２−　ＣＨ３ −Ｈコ、４−縮合例２２　°ｌ　ＦＣＪ（２−Ｈ２Ｎ−Ｈ３−４−縮合例２３　 １　ＦＣ）１２−　ＨＨ２ｔ３−縮合例２４　１　ＨＯＯＣＣＨ２−ＨＨ３ｔ　 ４−縮合工業的用途 本発明によって得られる存利な効果および本発明の工業的用途を、以下の実験例 で説明する。

実験例１ インビトロ活性 本発明の数種の代表的化合物の、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対するイ ンヒドロ抗バクテリア活性を、下記の２倍稀釈法により評価した。対照化合物と しては、セホタキシム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ　；　ＣＴ　Ｘ　）およびセフタ ジジン（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ　；　ＣＡＺ）を使用した。

例１．２．３．５．６．７．９およびＩＯの化合物の、およびまた対照化合物の ２倍連続稀釈液をそれぞれ調製した。試験管に、各稀釈液１．５ｍｌを、引き続 いてムラーーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天１３．５　ｍｌを 加え、次いで一緒に混合した。充分に混合した後に、この混合物を、殺菌したペ トリ皿に注ぎ入れ、凝固させた。被験微生物稀釈懸濁液（約１０’ｃｆｕ／スポ ツト）をそれぞれ、このムラー−ヒントン寒天にイノキュレータ−により接種し た。３７℃で１８時間インキュベートした後に、被験化合物および対照化合物の 最低抑止濃度（ＭＩＣ値；μｇ／ｍｌ）を測定した。この結果を、以下の表２に 示す。

実験例２ インビトロ活性 本発明のその他の代表的化合物のインビトロ抗バクテリア活性をさらに例示する ために、種々のダラム陽性およびグラム陰性微生物に対する、その最低抑止濃度 を測定し、セホタキシム（ＣＴＸ）およびセフタジジン（ＣＡＺ）と比較した。

これらのインビトロ抗バクテリア活性は、実験例１に記載の方法と同様の２倍稀 釈法によって、測定した。

被験化合物の、およびまた対照化合物の２倍連続稀釈液をそれぞれ調製し、ムラ ー−ヒントン寒天培地に分散させた。次いで、１０’ｃｆｕ／スポツトで、標準 試験微生物種２μＩを培地に接種し、３７℃で２０時間インキュベートした。イ ンキュベート後に、被験化合物および対照化合物のＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）を測 定した。この結果を、以下の表３に示す。

表３ 被験化合物 Ｓ、バイオゲンス　Ａ３６６ａ　Ｏ，００７０，００７０，０９１１０，０１３ ０，００７０，００７０，０１３Ｓ、パイオゲンス　Ｃ４００３０，００７０， ＣＯ７０，１９６０，０１３０，００７０，０！３　０．０２５ＳＩアウレウス 　Ａ２９２１ユ　１．ｓ６３　０．７１１２　！２．５　１．５６３　１．Ｓ６ コ　１．Ｓ６コ　１．Ｓ６コＳ、アウレウス　Ｃ４０３６０，７ｇ２　０．１Ｂ ２　１２．５　１．５６３　０．７ａ２　！、５６］　１，５５３ＭＲ３Ａ　Ｃ １０６０２Ｓ　２５　Ｓｏ　ｌｏｏ　２５　Ｚｏｏ　５０Ｓ、エビデルミジス　 Ａ２５９３３　０．３９１　Ｇ、３９１　６．２５　０．３９１　０ｊ９１　０ ．３９１　０．７１２＆コリ　ＡｌＯ３コロ　０．００４　＜０．００２　０． ０２５　０．００７　０．００４　０．００？　０．００７Ｂ、コリ　Ａ２５９ ２２　０．Ｏ１２０，００？　Ｇ、０４９　０．０１３　０．０１３　０．０！ ３　０．０２５Ｂ、コリ　Ｃ４０５２０，００？　０．００４　０．０２５　０ ．００７　０．（１０７０，００？　０．０１３Ｂ、クロアカニ　Ｃ４００ａ　 ０．００４　＜０．００２　０．０１３　０．００４　０．００４　０．００４ 　０．００７Ｅ、クロアカ、Ｔ−Ｃ４００９０，０１３０，００？　０．０１！ 　０．０！３　０．００？　０．０！１　０．０１３に、オキシト力　Ｃ４０２ ２１，５ｇコ　０．７１１２　０．７ａ２　０．）８２　０．】９１　１．５６ コ　１．５６コ先ブニユモニアエ入１００３１　０．００７　０．００４　’０ ．０２５　０．００？　０．００４　０．００７　０．００７先プニュモニア、 Ｚ　Ｃ４０２！　’Ｏ，ＯＱ７　０．００４　０．０２５　０．００？　０．０ ０４　０．００７　０．０１３Ｐ、ミラビリス　入２Ｓタココ　０．０１３　０ ．００４　０．００７　Ｇ、０１３　０．００フ　０．０！３　０．０１３Ｐ、 レットゲリ　入９９１９　０．００４　０．（１０４０，００７０，００４０， ００４０，００７０，０１３Ｓ、タイフイムリウム０４０４５　Ｇ、０１３　０ ．００？　０．０４９　０．０！３　０．００７　０．０１３　０．０１３Ｓ、 マルセセンス）４７１１７　０．０１３　０．００７　０．０２５　０．０１： Ｉ　Ｏ，ＣＯ７０，０１３０，０１３Ｐ・アエルギノーザ　１１０１４５　１． ５６３　１．５ｇ３　３．１２５　３．１２５　１．５６３　３．１２５　３． １２５Ｐ、アエルギノーザ　Ｃ４ｏ２ａ　（１，００４＜０．００２　０．００ ７　０．００７　０．００４　０．００７　０．００７Ｐ、アエルギノーザｕ７ １！５３　０．１８２　０．７ａ２　１．ＳＧ３　１．５５コ　０．）８２　１ ．５６コ　１．５６３表　３（つづき） Ｓ、パイオゲンス　Ａ１１６６Ｂ　０．００７　０．０１３　０．００７　０． ０！’Ｉ８Ｓ、パイオゲンス　Ｃ４００３０，００７（ＬＯ工：ｌ　Ｏ，００？ 　０．１９６Ｓ、アウレウス　Ａ２９２１ユ　０．７８２　０．７８２０，７８ ２　６．２５Ｓ、アウレウス　Ｃ４０３６０，７ｇ２　０．７ｇ２　０．７８２ 　６．２５ＮＲ３Ａ　Ｃ１０６０２５２５１ｏｏ　Ｚｏ。

Ｓ、エビデルミジスＡ１２２２１１　０．３９１　０．３９１　０．３９１　３ ．１２５Ｅ、コリ　Ａ１０５コロ　０−０２！＋　０．０２５　０．０１３　０ −０４９Ｅ、コリ　入２Ｓ９２ス　０−０りａ　０−０９８　０−０４９　０． １９６Ｅ、コリ　Ｃ４０５２０＋０４９　０．０２５　０．Ｏ１２０，０９８Ｅ 、クロアカニ　Ｃ４００８０，Ｏ１２０，Ｏ１２０，００７０＋０２５Ｅ、クロ アカニＣ４００９０，０９８０−０４９（ＣＯ４９０，０９ａんオキシト力　Ｃ ４０２ス　５０　工２−５　Ｏ，７！１２　０．７ａ２んプニュモニアエＡ！０ ０３１　０＋Ｏｉコ　０−００７　０，００４　０＋０９８瓦ブ：−ユ％：−ア ｍ　Ｃ４０２１０，Ｏ１３０，０１３Ｇ、００４　Ｇ、０４９Ｐ、ミラビリス　 Ａ２５９３３　０．００？　０．００？　０．０１３　０．０４９Ｐ６レツトゲ リ　Ａ９９１９　０．００４　０．００７　０．００４　０．０２５Ｓ、タイフ ィモリウムＣ４０４５（ＣＯ４９０，０２５０，０１３０，工９６Ｓ、ｖルセセ ンス　Ａ２７１１７　０−０４９　０．０４９　０．０４９　０．Ｏ”Ｊ６Ｐ、 アエルギノーザ＾１０１４５　２５　：１２．５　２５　コ、１２５Ｐ、アエル ギノーザＣ４０２ｆＩ　０−００４　ｏ、ｏｏｉ　＜０．００２　０．ＯＸコＰ 、アエルギノーザＡ２７！１５３　１２．５　６．２５　１２．５　１５４３フ ロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＢＥ、ＦＲ，ＩＴ）、ＡＴ。

ＡＵ、ＢＧ、ＣＡ、ＣＨ，ＤＥ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、　ＮＬ、　Ｒ Ｕ、　５Ｅ （７２）発明者　チョ　スンプ　キ 大韓民国１３７−０６０　ソウル、スチョーク。

パングバエードング、１７２ （７２）発明者　アン　ヤング　ソー 大韓民国１３４−０７２　ソウル、カングドングーク、ミュンギル　２−トング 、ジュコング　アパートメント　９１２−４０８ （７２）発明者　チョイ　キョウング　イオブ大韓民国１３８−２００　ソウル 、ソングパーク、ムーンジェオングードング、ファミリー　アパートメント　１ ０２−２０４ （７２）発明者　キム　ジェ　ハク 大韓民国４４０−１９０　キョンッギード、スウト　２０１−１３０１ （７２）発明者　ユン　ロク　リム 大韓民国４４１−０７０　キョンッギード、スウォンーシ、クウォンスンーク、 インキニートング、シンバンポ　アパートメント （７２）発明者　バルク　スンプ　ヨング大韓民国１２２−０１２　ソウル、エ ウンビュウングーク、エウンガム　２−トング、６６９（７２）発明者　ヨーン 　ヨエオ　ホング大韓民国１３９−２４０　ソウル、ノウオンーク、コングネウ ングードング、　６０９−１０（７２）発明者　リュ　チュン　セオン大韓民国 １５７−２２２　ソウル、カシグスーク、ハリグワ　２−トング、　６１４−２ ３２（７２）発明者　リー　コラン　ホ 大韓民国１２２−０５０　ソウル、エウンピュウング〜夕、ガルヒュンードング 、　２８１−１４８

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその医薬として許容される塩、生 理学的に加水分解できるエステルまたは溶媒化物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１は、水素であるか、または 低級アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルまたはシクロアル キルアルキル基、または式−（ＣＨ２）ｘＦ（式中、ｘは１−３の整数である） で示されるフルオロ置換低級アルキル基、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はヒドロキシ、アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ′ ′およびＲ′′′は、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−Ｃ２ア ルキル基を表し、あるいはＲ′′とＲ′′′とは、これらが結合している炭素原 子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７炭素環状環を形成していてもよく；そしてｙは０ −３の整数を表す）で表されるカルボキシ置換アルキル基であり；Ｒ２およびＲ ３は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、または低級アルキル、ア ミノ、カルボキシ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルまたはＣ２− Ｃ７シクロアルキル基を表し；ｎは、１または２の整数であり；そして２−オキ ソ−ヘテロ環状部分はピリジン環と縮合して、セフェム核の３位置で、２，３− または３，４−縮合環置換基を形成している。
2. ２．Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、フルオロメチル、２−カルボキ シプロプ−２−イルまたはカルボキシメチル基であり；Ｒ２が、水素であるか、 またはメチル、エチル、シクロプロピル、アミノまたはヒドロキシエチル基であ り；そしてＲ３が、水素であるか、またはメチル基である、請求項１に記載の化 合物。
3. ３．７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ シイミノアセトアミド］−３−［２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［ ５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ ミノアセトアミド〕−３−［２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５， ６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート： ７−β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロビニルオキシ イミノアセトアミド］−３−［２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオキソーピラジノ［５ ，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロ ピルメトキシイミノアセトアミド］−３−［２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ− ピラジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシ レート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノアセトアミド］−３−［２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオキソ−ピラ ジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー ト； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル ボキシプロプ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］−３−［２，３（１Ｈ， ４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェ ム−４−カルボキシレート；７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２，３（ ４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェ ム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−エチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−シクロプロピル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ− ピラジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシ レート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル ボキシプロプ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２ ，３（４Ｈ）−ジオキソ−ビラジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３− セフェム−４−カルボキシレート；７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル）オキシイミノアセ トアミド］−３−［１−エチル−２，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６ −ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；７−β− ［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ ロプ−２−イル）オキシイミノアセトアミド］−３−［１−シクロプロピル−２ ，３（４Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３− セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［４−メチル−２，３（１Ｈ）−ジオキソ−ピラジノ ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［２，３（１Ｈ、４Ｈ）−ジオキソ−ピラジ ノ［５，６−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［２（１Ｈ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４， ５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−アミノー２（３Ｈ）−オキソーイミダゾ［４， ５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２（３Ｈ）−オキ ソーイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボ キシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ ミノアセトアミド］−３−［２（１Ｈ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４，５−ｂ ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［２（１Ｈ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４ ，５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２（３Ｈ）−オキソ−イミダ ゾ［４，５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［１−アミノ−２（３Ｈ）−オキソ−イミダ ゾ［４，５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート ； ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−フルオロメ トキシイミノアセトアミド］−３−［２（１Ｈ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；また は ７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノアセトアミド］−３−［２（１Ｈ，３Ｈ）−オキソ−イミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジニウムメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート： である、請求項１に記載の化合物。
4. ４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１は、水素であるか、または 低級アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルまたはシクロアル キルアルキル基、または式−（ＣＨ２）ｘＦ（式中、Ｘは１−３の整数である） で示されるフルオロ置換低級アルキル基、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はヒドロキシ、アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ′ ′およびＲ′′′は、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−Ｃ３ア ルキル基を表し、あるいはＲ′′とＲ′′′とは、これらが結合している炭素原 子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７炭素環状環を形成していてもよく；そしてｙは０ −３の整数を表す）で表されるカルボキシ低級アルキル基であり；Ｒ２およびＲ ３は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、または低級アルキル、ア ミノ、カルボキシ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルまたはＣ３− Ｃ７シクロアルキル基を表し；ｎは、１または２の整数であり；そして２−オキ ソーヘテロ環状部分はピリジン環と縮合して、セフェム核の３位置で、２，３− または３，４−縮合環置換基を形成している、 で表される化合物、あるいはその医薬として許容される塩、生理学的に加水分解 できるエステルまたは溶媒化物の製造方法であって、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ４はアミノ保護基であり、 Ｒ６は水素であるか、または 低級アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルまたはシクロアル キルアルキル基、または式−（ＣＨ２）ｘＦ（式中、ｘは１−３の整数である） で示されるフルオロ置換低級アルキル基、または式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、Ｒ′はヒドロキシ、アミノまたはＣｌ−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ′ ′およびＲ′′′は、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−Ｃ３ア ルキル基を表し、あるいはＲ′′とＲ′′′とは、これらが結合している炭素原 子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７炭素環状環を形成していてもよく；そしてｙは０ −３の整数を表す）で表されるカルボキシ置換アルキル基であり；Ｒ６はカルボ キシ保護基であり；そしてＸは脱離性基である、で表される化合物を、有機溶媒 の存在の下に、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、Ｒ２、 Ｒ３およびｎは上記定義と同一の意味を有し、そして２−オキソ−ヘテロ環状部 分はピリジン環と縮合して、２，３−または３，４−縮合環を形成している、 で表される化合物と反応させ、次いで必要に応じて、アミノ保護基および（また は）カルボキシ保護基を分離する、 工程からなる、製造方法。
5. ５．有機溶媒が、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル溶媒； クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロメタンなどのアルキルハライド溶媒； テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミドなどのアミド溶媒；酢酸エチルおよび酢酸メチルなどのエステル溶媒 ；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン溶 媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド溶媒；ならびにベンゼンおよびト ルエンなどの芳香族炭化水素溶媒からなる群から選ばれる、請求項４に記載の方 法。
6. ６．式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）で表される化合物の１当量に 基づき、１−２当量の量で使用する、請求項４に記載の方法。
7. ７．式（ＩＩ）において、Ｘがアセトキシである化合物を先ず、シリル化剤によ りシリル化して、その４位置のカルボキシ基および７位置の置換基のアミノ基を 保護し、生成するシリル化化合物を次いで、トリメチルシリルヨウダイドと反応 させて、式（ＩＩ）において、Ｘがヨウ素である化合物を生成させ、次いで式（ ＩＩＩ）のシリル化縮合ピリジンと反応させる、請求項４に記載の方法。
8. ８．シリル化剤が、モノ−またはビス−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メ チル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ ル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフ ルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、およびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ ）からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
9. ９．反応を、一種または二種以上の安定剤の存在の下で行う、請求項４に記載の 方法。
10. １０．安定剤が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カ リウム、およびチオシアン酸カリウムからなる群から選択される、請求項４に記 載の方法。
11. １１．請求項１−３のいづれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるセファロスポリ ン化合物あるいはその医薬として許容される塩、生理学的に加水分解できるエス テルまたは溶媒化物の一種または二種以上の治療有効量を、医薬的に許容される 担体、賦形剤、またはその他の添加剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
12. １２．抗生物質として使用する、請求項１−３のいづれか一項に記載の式（Ｉ） で表される化合物。
13. １３．抗生物質として使用する医薬の製造に、請求項１−３のいづれか一項に記 載の式（Ｉ）で表される化合物を使用すること。