KR0174824B1 - 신규의 세펨 화합물 - Google Patents

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Abstract

신규의 피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)디온 및 그의 유도체가 세펨의 3위치에 4차 암모늄염을 이루는 아미노티아졸계 세펨화합물로서, 그람양성 및 음성균, 슈도모나스균주 들에 대해 기존 약물(CTX, CAZ)보다 광범위 항균력을 가지고 있음과 동시에 약동력학 측면에서도 훨씬 우수한 AUC 및 반감기를 가지고 있는 신규의 세펨계 화합물에 관한 것이다.

Description

신규의 세펨 화합물
본 발명은 약리학적으로 유용한 신규의 세펨화합물 및 그 염에 관한 것으로 하기 일반식(I)로 표시되는 신규화합물에 관한 것이다.
상기 식에서은 신(syn) 이성체이고, R1은 수소, 저급알킬, 카르복시 또는, 그의 무기 양이온염으로 치환된 저급알킬, 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급알킬이며, R2는 수소, 저급알킬이다.
본 발명에서 저급알킬이란 특별한 언급이 없는한 탄소수가 1에서 5까지인 직쇄, 측쇄를 가지고 있는 알킬과 탄소수가 3에서 6 까지인 시클로 알킬을 의미하며, 카르복시로 치환된 저급알킬 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급알킬에서 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert- 부틸, 부틸, 펜틸, 헥실 등 탄소수가 1에서 6 사이의 것이지만 1에서 4사이의 것이 특히 바람직하다.
보호기로는, tert-부틸, 디페닐메틸, 4-메톡시 벤질, 4-니트로 벤질, 벤질 등과 같이 일반적으로 사용되는 그룹으로 에스테르화된 카르복시를 의미한다.
상기식(I)에서 약리학적으로 유용한 염은, 나트륨, 포타슘 같은 알칼리 금속염류, 칼슘, 마그네슘 같은 알칼리 토금속염류 같은 무기양이온염과, 염산, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설파이드, 카아보네이트, 바이카아보네이트 같은 무기산 염과 말레이트, 락테이트, 타르테레이트 같은 유기산염, 벤젠 설포네이트, 메탄설포네이트, 4-톨루엔 설포네이트 같은 유기설포네이트와 아르기닌, 라이신, 글리신 같은 아미노산염과 트리메틸아민, 암모니아, 트리메틸아민, 피리딘, 프로카인, 피콜린 같은 아민염 등이 가능하다.
본 발명에서 3 치환기의 구체적인 예로는 다음과 같은 것이 예시되나 여기에 한정되지는 않는다.
일반식(II)로 3번 치환기를 표시하면 다음과 같다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염은 다음 일반식(III)과 (II)에 의한 치환 반응으로서 얻어질 수 있다.
상기식(III)에서 X는 할로겐 원자나 아세톡시기이고, 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 원자이며, 특히 브롬이나 요오드 원자가 바람직하다.
상기 반응은 -30℃ 내지 50℃에서 실시되며 반응용매로는 무수용매가 바람직하다. 적당한 유기용매로는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 같은 저급 니트릴용매, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 같은 할로겐화 알킬용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산 같은 에테르 용매, N,N-디메틸포름아미드 같은 아미드용매, 에틸 아세테이트, 메틸아세테이트 같은 에스테르 용매, 아세톤,메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 같은 케톤용매, 디 메틸설폭사이드 같은 설폭사이드용매, 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소용매와 그들의 혼합용매이다.
일반식(II)와 (III)에서 아민기와 카르복시기, 알코올기에는 치환반응에 참여하지 않는 보호기가 도입될 수 있다. 아민기의 보호기로는 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, tert-부톡시 카르보닐기, 벤젠옥시 카르보닐기, 트리페틸기, 4-메톡시 벤질기, 디페닐메틸기 등이 있고, 카르복시산기의 보호기로는 4-메톡시 벤질기, 벤질기, 4-니트로 벤질기, tert 부틸기, 디 페닐메틸기, 메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 피발로일옥시 메틸기 등이 있다. 기타 알코올기의 보호기로는 아세톡시기, 메톡시 메틸기, 테트라 히드로 퓨라닐기, tert-부틸기 등이 가능하다.
한편, 아민기, 카르복실기 및 알코올기를 동시에 보호시킬 수 있는 실릴화를 이용할 수도 있다. 이때의 실릴화 시약으로는 N,0-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-메틸-N(트리메틸실릴)아세트아미드, N,0-비스(트리메틸 실릴)트리플루오로 아세트 아미드, N-메틸-N-(트리메틸 실릴) 트리 플루오로 아세트 아미드 등이 있는데, 이들은 아민기, 카르복시기 및 기타 알코올기 등을 무수용매에서 동시에 보호시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.
일반식(II)와 (III)에서 약리학적으로 유용한 염은 일반식(I)에서 언급한 내용과 동일하다.
본 발명에서 세펨의 3위치에 치환되는 헤테로 화합물은 피리도 [3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온의 유도체로서 참고예와 같이 합성하였다.
일반식(I)의 화합물은 유기용매로의 추출, 결정화 및 컬럼 크로마토그래피 방법등으로 분리 및 정제하였다. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염을 주성분으로 하는 항생제는 주로 주사제(정맥주사제, 근육주사제)이고, 기타 켑셀제, 정제, 산제등의 경구제와 직장투여제, 유지성좌제, 수용성좌제 등 여러가지 제형으로 사용될 수 있다.
이들의 각종제제는 일반적으로 쓰여지는 부형제, 중량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 융해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
이들 화합물들은 스트렙토코커스 속균, 스타필로 코커스 속균, 코넬레박테리움속균, 바실러스 속균 등 그람양성균과 에쉐리키아 콜리, 크렙시엘라속균, 세라티아 마르세센스, 살모넬라속균, 프로테우스 속균 및 슈도모나스 속균 등의 그람음성균들에 대하여 광범위한 항균활성을 나타낸다.
항균활성을 입증하기 위하여 일반식(I)의 화합물들을 체외적 항균 활성 측정법에 의하여 시험 하였고, 비교약물로는 세포탁심(CTX), 세프타지딤(CAZ)을 사용하였다.
체외적 항균활성 측정시험은 다음 방법에 따라 최소억제농도(MIC:Minimum Inhibitory Concentration)를 ㎍/㎖로 표시한다. 이들 화합물들의 MIC 치는 한천희석법(Agar-dilution method)에 따라 결정하였다. 즉, 2배 단계 희석한 시험화합물 1.5㎖를 시험관에 분주하고 뮬러-힌톤 한천 13.5㎖를 가했다. 혼합 후 멸균된 페트리디쉬에 부은 후 응고시킨 다음 혼합 한천 플레이트상에 시험균 현탁희석액(약 106cfu/㎖)을 규접종기를 사용하여 접종했다. 37℃에서 18시간 배양한 후 시험균의 증식이 억제된 시험화합물의 농도를 MIC로 한다. 표1은 시험화합물들의 MIC를 나타낸다.
일반식(I) 화합물 중에서 실시예 1의 화합물에 대한 약동력학을 알아보기 위해 다음과 같이 실험을 실시하였다.
동물은 ICR 마우스(웅성 25gr 내외)를 사용하였고,(n=5마리/각 채혈시간). 비교약물은 세프라지딤(CAZ)을 사용하였다. 약물 투여는, 꼬리정맥을 통해서 한 후(I.V bolus 40㎎/㎏) 각 채혈 시간마다 심장에서 혈액을 채취하여 플라스마 만을 생검정에 이용하였다. 생검정은 한천희석법을 사용하였고, 이때 균주는 E. coli (c4074)를 이용하였다.
표2는 약동력학 결과를 나타내는데 비교약물보다 AUC 반감기등에서 월등히 우수함을 알 수가 있다.
일반식(I)화합물중에서, 실시예1의 화합물에 대한 감염동물 실험에서 방어효과(PD)를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
사용동물은 ICR 마우스(웅성, 25gr 내외)를 사용하였고, 1.5 × 10 개의 병원성 대장균(E. coli ; c 402)을 5% 호그 가스트릭 뮤신에 현탁시켜서 마우스 복강내에 주사하였다.
균 주사후 1시간후에 각 약물을 피하주사하였다. 그런 다음 5일동안 마우스의 생존, 치사를 관찰하여 생존률을 통계처리하여 PD치를 구하였다.
표3은 그 결과를 대조약물(CAZ, CTX, 세포트리악손:CTRX)과 비교하여 나타내었다.
마우스에 대한 급성독성 실험결과로 25gr 체중의 웅성 ICR 마우스에 대해 실시예 1의 화합물을 투여하여 14일간 관찰한 결과 LD치는 3gr/kg이상이었다.
본 발명은 실시예를 참고로 하여 설명한 것인 바 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
[참고예 1]
3,4-디아미노피리딘 4gr을 메탄올 120㎖에 용해시키고, 소디움 메톡사이드 4.36gr을 가하여 실온에서 30분간 교반시킨다.
디 메틸 옥살레이트 4.3gr을 메탄올 40㎖에 녹인 용액을 30분간 적가시키고 7시간 동안 환류시킨다.
반응액을 감압 농축하여 물 240㎖를 가하여 용해시키고 얼음냉각후에 10% 염산을 서서히 첨가하여 PH=6.5로 조절한 후 생성된 고체를 여과 건조하면 목적화합물 4.5gr을 얻을 수 있었다.
[참고예 2]
3-니트로-4-클로로피리딘 0.83gr을 에탄올 20㎖에 녹이고 40% 메틸아민 1.3㎖를 적가한다. 실온에서 4시간 반응한후 생성된 고체를 여과하여 메탄올로 세척하고 건조하면 3-니트로-4-메틸아미노피리딘 0.6gr을 얻는다.
3-니트로-4-메틸아미노 피리딘 0.6gr을 에탄올에 현탁시킨 후 5% Pd-C 1.1gr을 가하여 3∼4기압으로 가압수소반응 시킨다. 6시간 후에 메탄올로 세척하면서 여과하여 농축하면 3-아미노-4-메틸아미노-피리딘 0.44gr을 얻을 수 있었다. 3-아미노-4-메틸아미노-피리딘 0.44gr을 메탄올 15㎖에 녹이고 참고예 1과 동일 방법으로 소디움 메톡사이드 0.39gr과 디 메틸 옥살레이트 0.39gr으로 반응하여 목적화합물 0.8gr을 얻을 수 있었다.
[참고예 3]
참고예 2와 동일 방법으로 에틸아민을 대신 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
[참고예 4]
참고예 2와 동일방법으로 시클로프로필아민을 대신사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
[실시예 1]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3[2,3(1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미드]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 500㎎을 건조된 디클로로 메탄 10㎖에 현탁시키고, 실온에서 N-메탄-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세토아미드 0.8㎖를 가한후 1시간 교반하여 실릴화 한후 얼음 냉각하여 요오드 트리메틸 실란 0.5㎖를 가한 후 서서히 실온으로 유지하면서 20분간 반응시킨다.
반응액을 농축한 후 이 농축액에 아세토 니트릴 10㎖와 테트라 히드로 퓨란 1㎖을 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도 [3,4-b] 피라진-2,3(1H,4H) 디온 200㎎을 아세토니트릴 5㎖ 용매에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖와 아세토 니트릴 5㎖혼합액을 가하여 탈보호하면서 생성된 고체를 여과한다. 이 고체를 30% 에탄올 수용액에 녹이고 소디움바이카보네이트를 사용하여 pH 6.5로 맞추어 농축후 잔사(vesidue)를 아세토 니트릴과 물 4:1 비율의 혼합용매로 실라카겔 크로마토그래피상에서 용출하여 동결건조하면 목적화합물 200㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 2]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2,3-1H,4H)-디옥소피라지노[5,6-C]피리디니오 메틸] -3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트 아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 510㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴) 트리플루오로 아세트아미드 0.8㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 10㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖을 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도 [3,4-b]피라진-2,3-(1H,4H) 디온 200㎎을 아세토니트릴 5㎖ 에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖를 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 200㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 3]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파질옥시이미노 아세트아미도]-3-[2,3-1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오 메틸] -3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- 프로파질옥시이미노 아세트 아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 500㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴) 트리플루오로 아세트아미드 0.8㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축시킨다. 이 농축액에 아세토니트릴 10㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹이고, 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)디온 200㎎을 아세토니트릴 5㎖ 에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖를 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 200㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 4]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로프로필메톡시이미노 아세트아미도]-3-[2,3-1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로프로필 메톡시 이미노 아세트 아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 540㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴) 트리플루오로 아세트아미드 0.8㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 10㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖을 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)디온 200㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖가하여 얻어진 실릴화 피리딘 유도체를 가하여 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 230㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 5]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노 아세트아미도]-3-[2,3-1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 530㎎을 건조된 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸 실릴)트리플루오로 아세트아미드 1㎖와 요오도트리 메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 15㎖와 테트라히드로 퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)디온 200㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스 트리메틸 실릴 아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 250㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 6]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노 아세트아미도]-3-[2,3(1H,4H)디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 560㎎을 건조된 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 15㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-2,3-(1H,4H)디온 200㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 2㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 250㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 7]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도노]-3-(4-메틸-2,3(1H)-디옥소 피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 500㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 0.8㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 10㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-4-메틸-2,3(1H)디온 240㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 250㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 8]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3- [4-에틸-2,3(1H)-디옥소 피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 500㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 0.8㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 10㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-4-에틸-2,3-(1H)디온 250㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 230㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 9]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3- [4-시클로프로필-2,3(1H)디옥소 피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 500㎎을 건조된 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 0.8㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 10㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-4-시클로프로필-2,3(1H) 디온 270㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 1㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 230㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 10]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-[4-메틸-2,3(1H)디옥소 피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 560㎎을 건조된 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 15㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-4-메틸-2,3(1H)디온 240㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 2㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 200㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 11]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-[4-에틸-2,3(1H)디옥소 피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 560㎎을 건조된 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 15㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-4-에틸-2,3(1H)디온 250㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 2㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 230㎎을 얻을 수 있었다.
[실시예 12]
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-[4-시클로프로필-2,3(1H)디옥소 피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 560㎎을 건조된 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 실시예1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1㎖와 요오도트리메틸실란 0.5㎖으로 반응시켜 농축후 이 농축액에 아세토니트릴 15㎖와 테트라히드로퓨란 1㎖를 가하여 녹인다. 이 녹인 용액에 피리도[3,4-b]피라진-4-시클로프로필-2,3(1H)디온 270㎎을 아세토니트릴 5㎖에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.8㎖ 와 반응시켜 얻어진 실릴화된 피리딘 유도체를 가한 후 3시간 동안 실온에서 반응시키고 메탄올 2㎖ 가하여 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 250㎎을 얻을 수 있었다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)로 표현되는 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염 화합물
    상기 식에서은 신(syn) 이성체를 나타내며 R1은 수소, 저급알킬, 카르복시(혹은, 그의 무기 양이온염 중 어느 하나로 치환된) 저급알킬이며, R2는 수소 또는 저급알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2는 수소인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2,3(1H,4H)디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 에틸이고, R2는 수소인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[2,3- (1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 프로파질이고, R2가 수소인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파질옥시이미노아세트아미도]-3-[2,3- (1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 시클로프로필 메틸이고, R2는 수소인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로프로필 메톡시이미노 아세트아미도]-3-[2,3-(1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 카르복시메틸이고, R2는 수소인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시 메톡시이미노 아세트아미도]-3-[2,3- (1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 1-카르복시-1-메틸에틸이고 R2는 수소인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-[2,3-(1H,4H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2는 에틸인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[4-메틸-2,3-(1H)-디옥소-피라지노[5,6-C] 피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 1-카르복시 1-메틸에틸이고 R2는 메틸인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노 아세트아미도]-3-[4-메틸-2,3-(1H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고 R2는 에틸인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[4- 에틸-2,3-(1H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 1-카르복시-1-메틸에틸이고 R2는 에틸인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시) 이미노 아세트아미도]-3-[4-에틸-2,3-(1H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 메틸 R2는 시클로프로필인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[4- 시클로프로필-2,3-(1H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1아 1-카르복시-메틸에틸이고 R2는 시클로프로필인 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시 이미노 아세트아미도]-3-[4-시클로프로필-2,3-(1H)-디옥소-피라지노[5,6-C]피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물.
  14. 하기 일반식(II)와 (III)의 화합물을 치환반응시켜서 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서 R1과 R2는 1항에서 정의한 바와 같고 X는 아세톡시나 할로겐 원자를 나타낸다. 할로겐원자 중에서 요오드나 브롬이 바람직하다.
  15. 제14항에 있어서, 할로겐 원자는 요오드나 브롬임을 특징으로 하는 일반식(I)의 제조방법.
  16. 제14,15항에 있어서, 일반식(II)와 (III)의 화합물을 무수용매에서, N-메틸-N-(트리메틸)실릴 트리플루오로 아세트아미드, N,O-비스트리메틸실릴-트리플루오로 아세트아미드, N-메틸-(트리메틸실릴)-아세트아미드, N,O-비스트리메틸 실릴아세트 아미드의 실릴화시약으로 실릴화하여 치환반응시키는 일반식(I)의 제조방법.
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