KR940000012B1

KR940000012B1 - 새로운 세펨화합물

Info

Publication number: KR940000012B1
Application number: KR1019910024441A
Authority: KR
Inventors: 김충섭; 안승호; 조성기; 윤여홍
Original assignee: 제일제당 주식회사; 김정순
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1991-12-26
Publication date: 1994-01-05

Abstract

내용 없음.

Description

새로운 세펨화합물

본 발명은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 폭넓은 항균력을 나타내며 여러가지 내성균에게도 강한 항균력을 나타내는 약리학적으로 유용한 신규의 세펨화합물 및 그 염에 관한 것으로 구체적으로 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

상기식(I)에서 R은 수소, 저급알킬, 카르복시(또는 그의 무기 양이온 염)로 치환된 저급알킬 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급알킬이다. 피리딘 고리의 3, 4번 위치에 치환체가 결합된다. 본 발명에서 저급알킬이란 특별한 언급이 없는 한 탄소수가 1에서 5까지인 직쇄 또는 측쇄를 가지는 알킬과 탄소수가 3에서 6까지인 시클로알킬을 의미하며, 카르복시로 치환된 저급알킬에서 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 부틸, 펜틸, 헥실 등 탄소수가 1에서 6사이의 것이며, 탄소수가 1에서 4사이의 것이 보다 바람직하다.

보호기는 tert-부틸, 디페닐메틸, 4-메톡시벤질, 벤질, 4-니트로벤질 등과 같은 일반적으로 사용되는 그룹으로 에스테르화된 카르복시를 의미한다.

상기식(I)에서 약리학적으로 유용한 염은 나트륨, 포타슘 같은 알카리금속 염류와 칼슘, 마그네슘 같은 알카리토금속류와 같은 무기 양이온 염과 염산, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 카보네이트, 바아카보네이트 같은 무기산 염, 말레이트, 락테이트, 타르트레이트 같은 유기산염, 벤젠 설포네이트, 메탄 설포네이트, 4-톨루엔 설포네이트 같은 유기 설포네이트와 아르기닌, 라이신, 글리신 같은 아미노산 염 및 트리메틸아민, 암모니아, 트리에틸아민, 피리딘, 프로카인, 피콜린 같은 아민염 등이 가능하다.

본 발명에서 3번 위치의 치환기에 구체적인 예로는 아래와 같은 것을 예시하나 여기서 한정하는 것은 아니다.

4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘

3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘

일반식(I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염은 다음 일반식(II)와 (III)에 의한 반응으로 얻어질 수 있다.

상기식(II)에서 X는 할로겐 원자나 아세톡시기이고, 할로겐 원자는 요오드, 브롬, 염소원자를 말하고, 특히 브롬이나 요오드가 바람직하다. 상기 반응은 -30℃에서 50℃까지의 온도에서 실시되며 반응용매로는 무수용매가 바람직하다. 적당한 유기용매로는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 같은 저급 니트릴 용매, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 같은 할로겐화 알킬, 테트라하이드로푸란, 디옥산 같은 에테르, N-N-디메틸포름아미드 같은 아미드, 에틸아세테이트 같은 에스테르, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 같은 케톤, 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 및 그들의 혼합용매가 가능하다. 일반식(II)의 아민기와 카르복시기의 보호기는 치환반응에 참여하지 않는 기가 사용된다.

예로서 아민기의 보호기로는 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리페닐기, 4-메톡시벤질기, 디페닐메틸기 등이 있고, 카르복시기의 보호기로는 4-메톡시벤질기, 4-니트로벤질기, tert-부틸기, 디페닐메틸기, 메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 피발로일옥시메틸기 등이 가능하다.

그외에 아민기, 카르복시기의 보호기로서 실릴화 시약으로는 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-메틸-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 등이 있는데 이는 아민기와 카르복시기를 동시에 보호시킬 수 있는 장점이 있다. 일반식(II), (III)의 약리학적으로 유용한 염은 일반식(I)에서 언급한 내용과 동일하다.

본 발명에서 세펨의 3번 위치에 치환되는 헤테로 화합물은 아미노피리딘 유도체와 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진 유도체와의 아미드 결합을 이루는 신규의 물질로서 참고예와 같이 합성하였다. 일반식(I)의 화합물은 유기용매로, 추출, 결정화 및 컬럼크로마토그라피 방법으로 분리 및 정제하였다. 이들 화합물들은 스트렙토코커스속균, 스타필로코커스속균, 코리네박테리움속균, 바실러스속균 등 그람양성균과 에쉐리키아콜리속균, 크렙시엘라속균, 세라티아마르세센스속균, 살모넬라속균, 슈도모나스속균 등의 그람음성균에 대하여 광범위한 항균활성을 나타낸다.

항균활성을 입증하기 위하여 일반식(I)의 화합물을 체외적 향균활성 측정법에 의하여 시험하였고 세포탁심(CTX)을 비교물질로 사용하였다. 체외적 항균활성 측정시험은 다음 방법에 따라 최소억제농도(MIC : Mimimum Inhibitory concentration)을 μg/ml로 표시한다.

이들 화합물의 MIC 값은 한천희석법(Agar-dilution method)에 따라 결정하였다. 즉, 2배 단계 희석한 시험화합물 1.5ml을 시험관에 분주하고, Muller-Hinton Agar 13.5ml을 가한다. 혼합후 멸균된 페트리디쉬에 부은후 응고시킨 다음 혼합 한천 플레이트상에 시험균 형탁 희석액(약 10cfu/ml)을 균접종기(innoculator)를 사용하여 접종한다.

37℃에서 18시간 배양 후 시험균의 증식이 억제된 시험화합물의 농도를 MIC로 한다.

표 1은 시험화합물들의 MIC를 나타낸다.

표 1> 본 발명 화합물의 MIC 값

일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 주성분으로 하는 항균제는 주로 주사제(정맥주사제, 근육주사제), 캅셀제, 정제, 산제 등의 경구제와 직장 투여제, 유지성 좌제, 수용성 좌제 등 여러가지 제형으로 사용된다.

이들의 각종 제제는 일반적으로 쓰여지는 부형제, 중량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 융해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하되, 이들 실시예에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

[참고예 1]

4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘

4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐 클로라이드(1.04g)를 아세토니트릴(30ml)에 녹이고 0℃까지 식힌다. 0℃에서 티리에틸아민(0.7ml)을 부가한 후 4-아미노피리딘(0.5g)을 넣으면 5분 이내에 흰색고체가 생성된다. 2시간 후 여과하여 고체를 얻는다. 이 고체를 메탄올 100ml에 넣고 20분 동안 교반하여 여과한 후 목적 화합물을 얻었다.

m.p. : 215~220℃

NMR(CDCl₃) : 1.3(3H, t), 4.1(2H, d), 7.5(2H, 2-d), 8.5(2H, 2-d), 11.3(1H,s)

[참고예 2]

3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘

4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐 클로라이드(1.04g)을 아세토니트릴(30ml)에 녹이고 0℃까지 식힌다. 참고예 1과 같은 방법으로 0℃에서 트리메틸아민(0.7ml)를 부가하고 3-아미노피리딘(0.5g)을 넣으면 흰색고체가 생성되며 2시간 후 이를 여과하여 고체를 얻는다. 이 고체를 메탄올(100ml)에 넣고 20분 동안 교반하여 여과한 후 목적 화합물을 얻었다.

m.p. : 219~220℃

NMR(CDCl₃) : 1.3(3H, t), 4.0(2H, d), 7.4(2H, m), 8.3(2H, m)

[실시예 1]

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 건조된 디클로로메탄(10ml)에 현탁시키고, 실온에서 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(1.1ml)를 가한 후 1시간 교반하여 실릴화하고 얼음냉각에서 요오드트리메틸실란(0.47ml)를 가한 후 서서히 실온에 방치하면서 30분 동안 교반한다. 반응액을 농축한 후, 아세토니트릴(10ml)과 테트라하이드로푸란(1ml)에 녹인 용액에 4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘(200mg)을 아세토니트릴(10ml) 용매에서 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(1.4ml)와 함께 2시간 동안 실온에서 반응시켜 생성된 실릴화된 피리딘 유도체를 가하여 3시간 동안 반응 후, 메탄올(0.6ml)과 아세토니트릴(2ml) 혼합액을 가하여 탈보호하고 10분 교반한 후 여과한다. 생성된 고체를 물(10ml)에 현탁하여 중조로 pH를 유지하고 농축하여 30% 에탄올 수용액을 전개 용매로 실리카겔 컬럼을 통과시킨 후 동결 건조하여 목적 화합물(50mg)을 얻었다.

m.p. : 219℃(dec)

IR(KBr, Cm^-1: 1780

NMR(DMSO -d6) : 1.5(1H, t), 3.8(3H, s), 4.0(4H, m), 4.3(2H, d), 5.1(1H, d), 5.8(1H, d), 6.8(1H, s), 7.1(2H, s), 8.1(2H, m), 9.0(2H, m), 9.5(1H, d), 11.5(1H, s)

[실시예 2]

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(920mg)을 건조된 디클로로메탄(10ml)에 현탁시키고, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(2ml), 요오드트리메틸실란(0.9ml)으로 반응하여 농축후 아세토니트릴(10ml)과 테트라하이드로푸란(4ml)에 녹인 용액에 4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘(2.5ml)을 가해 실릴화된 피리딘 유도체를 가하여 3시간 반응하여 메탄올(1ml)을 가하고 탈보호시킨 후 여과 정제하여 목적 화합물(300mg)을 얻었다.

m.p. : 225℃(dec.)

IR(KBr, Cm^-1: 1775

NMR(DMSO -d6) : 1.8(3H, t), 3.8(3H, s), 4.0(4H, m), 4.3(2H, d), 4.6(1H, d), 5.2(1H, d), 5.8(1H, dd), 6.8(1H, s), 7.2(2H, s), 7.4(1H, m), 8.2(2H, q), 8.9(2H, m), 9.5(1H, d), 11.6(1H, s)

[실시예 3]

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(520mg)을 건조된 디클로로메탄(8ml)에 현탁시키고 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(1.4ml), 요오드트리메틸실란(0.6ml)으로 반응하여 농축후 아세토니트릴(7ml)과 테트라하이드로푸란(1ml)에 녹인 용액에, 4-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘(200mg)을 아세토니트릴(5ml)용매에서 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(1.7ml)와 반응시켜 생성된 실릴화된 피리딘 유도체를 가하여 3시간 반응하고 메탄올(0.5ml)을 가하여 탈보호시키고 여과, 정제하여 목적 화합물(100mg)을 얻었다.

m.p. : 213℃(dec.)

IR(KBr, Cm^-1: 1768, 1685

NMR(DMSO -d6) : 1.8(3H, t), 4.0(4H, m), 4.6(2H, s), 5.1(1H, d), 5.8(1H, dd), 6.8(1H, s), 7.2(2H, s), 8.2(2H, m), 9.2(2H, m), 9.5(1H, d), 11.3(1H, s)

[실시예 4]

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 건조된 디클로로메탄(10ml)에 현탁시키고 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(1.2ml)를 가한 후 요오드트리메틸실란(0.47ml)으로 반응하여 농축후 아세토니트릴(10ml)과 테트라하이드로푸란(2ml)에 녹인 용액에 3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘(220mg)을 아세토니트릴(10ml)용매에서 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(1.5ml)와 반응시켜 생성된 실릴화된 피리딘 유도체를 가하여 3시간 반응하고 메탄올(0.7ml)을 가하여 탈보호시켜서 여과, 정제하여 목적 화합물(60mg)을 얻었다.

m.p. : 215℃(dec.)

IR(KBr, Cm^-1: 1770, 1690

NMR(DMSO -d6) : 1.8(3H, t), 4.8(3H, s), 4.0(4H, m), 5.1(1H, d), 5.8(1H, dd), 6.8(1H, s), 7.8(3H, m), 8.8(1H, d), 9.5(1H, d), 11.5(1H, s)

[실시예 5]

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시아미노)아세트아미도]-3-[3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(690mg)을 건조된 디클로로메탄(8ml)에 현탁시키고 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(1.5ml)를 가한 후 요오드트리메틸실란(0.8ml)으로 반응하여 농축후 아세토니트릴(10ml)과 테트라히이드로푸란(3ml)에 녹인 용액에 3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미드)피리딘(300mg)을 아세토니트릴(10ml) 용매에서 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(2.0ml)와 반응시켜 생성된 가해 실릴화된 피리딘 유도체를 가하여 3시간 반응하고 메탄올(0.7ml)을 가하여 탈보호시키고 여과, 정제하여 목적 화합물(180mg)을 얻었다.

m.p. : 227℃(dec.)

IR(KBr, Cm^-1: 1773, 1690

NMR(DMSO -d6) : 1.7(3H, t), 3.6(3H, s), 4.0(4H, m), 4.2(2H, d), 4.7(2H, m), 5.2(1H, d), 5.6(1H, d), 6.7(1H, s), 7.2(2H, s), 7.4(1H, d), 8.2(2H, q), 8.9(2H, m), 9.5(1H, d), 11.6(1H, s)

[실시예 6]

7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 건조된 디클로로메탄(7ml)에 현탁시키고, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(1.4ml)를 요오드트리메틸실란(0.6ml)으로 반응하여 농축후 아세토니트릴(8ml)과 테트라하이드로푸란(1ml)에 녹인 용액에 3-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르복시아미도)피리딘(190mg)을 아세토니트릴(6ml) 용매에서 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(1.0ml)와 반응시켜 생성된 가해 실릴화된 피리딘 유도체를 가하여 3시간 반응하고 메탄올(0.5ml)을 가하여 탈보호시키고 여과 정제하여 목적 화합물(80mg)을 얻었다.

m.p. : 221℃(dec.)

IR(KBr, Cm^-1: 1771, 1693

NMR(DMSO -d6) : 1.5(3H, t), 4.5(3H, s), 3.9(4H, m), 5.2(1H, d), 5.6(2H, m), 6.8(1H, s), 7.7(3H, m), 8.8(1H, d), 9.4(1H, d), 11.4(1H, s)

Claims

하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염 ;

상기식에서, R은 수소, 저급알킬, 카르복시(또는 그의 무기양이온염)로 치환된 저급알킬을 나타내면, 4차 피리디늄의 아미드 결합은 피리딘의 3, 4번에 위치한다.
하기 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 치환반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법 ;

상기식에서, R은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 또는 아세톡시기를 나타내며, 할로겐원자는 요오드 또는 브롬원자가 바람직하다.