CZ20011719A3 - Cefemové sloučeniny obsahující imidazo/4,5-b/pyridiniummethyl mající ąiroké antibakteriální spektrum - Google Patents

Cefemové sloučeniny obsahující imidazo/4,5-b/pyridiniummethyl mající ąiroké antibakteriální spektrum Download PDF

Info

Publication number
CZ20011719A3
CZ20011719A3 CZ20011719A CZ20011719A CZ20011719A3 CZ 20011719 A3 CZ20011719 A3 CZ 20011719A3 CZ 20011719 A CZ20011719 A CZ 20011719A CZ 20011719 A CZ20011719 A CZ 20011719A CZ 20011719 A3 CZ20011719 A3 CZ 20011719A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
hydrogen
optionally substituted
formula
reaction mixture
Prior art date
Application number
CZ20011719A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuhiro Nishitani
Hikaru Itani
Tadashi Irie
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Publication of CZ20011719A3 publication Critical patent/CZ20011719A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Cephemové sloučeniny se • AAA · A ·· ««· ·· A
obsahuj ící imidazo[4,5-b]pyridiniummethyl
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká cephemových sloučenin, které máji široké antibakteriálni spektrum proti různým patogenním bakteriím, a farmaceutických prostředků, ve kterých jsou obsaženy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména účinné proti MRSA (methicillin rezistentní S. aureus).
Dosavadní stav techniky
Studium tzv. širokospektrých cephemových sloučenin, které mají silnou antibakteriálni aktivitu proti Gram-pozitivním a
Gram-negativním bakteriím, se v současnosti soustředilo na cephemové sloučeniny, ve kterých je postranní řetězec 7 substituovaný aminothiazolem nebo aminothiadiazolem a pozice 3 je substituována kvartérní amonium-methylovou skupinou cyklického typu. Například, známé 7-aminothiazolové typy zahrnují cefepim-hydrochlorid (USP 4 406 899), cefpirom-sulfát (USP 4 609 653, JP(A) S57-192394) a cefoselis-sulfát (JP(A) H07-196665, WO97/41128) a 7-aminothiadiazolové typy zahrnují cefclidin (USP 4 748 173) a cefozopran-hydrochlorid (USP 4 864 022, JP(A) S62-149682, JP(A) H03-47189). Tyto cephemové sloučeniny nevykazují prakticky žádné nebo jen velmi slabé aktivity proti MRSA, který byl středem klinického zájmu.
Další dokumenty popisuj ící stejné typy cephemových
sloučenin zahrnuj i, například, JP ÍA) 4789/1983, JP (A)
155183/1985, JP (A) 97982/1985, JP (A) 97983/1985, JP (A)
24389/1982, JP (A) 57390/1983, JP (B) 65350/1991, JP(B)
14117/1992, JP (A) 231 684/1985, JP (A) 3078 6/1987, WO92/22556,
JP (A) 222058/1993, JP(A) 157542/1994, JP(A) 101958/1995 a
JP (A) 101960/1995.
Z nich JP(A) 4789/1983 popisuje cephemové sloučeniny, které jsou případně substituované a mají heterocyklický kation obsahující 2 nebo více atomů dusíku v pozici 3-. JP (A) 155183/1985 popisuje cephemové sloučeniny, které mají v pozici 3- nenasycený kondenzovaný heterocyklický kation obsahující 2 nebo více atomů dusíku. Tyto dokumenty nicméně nepopisují ani nenavrhují žádné konkrétní provedení cephemové sloučeniny, která má v pozici 3- imidazopyridinium-methylovou skupinu.
Ačkoliv JP(A) 105685/1985, stejně jako J. Med. Chem., 33, str. 2114-2121 (1990), popisuje cephemové sloučeniny, které mají v pozici 3- imidazopyridinium-methylovou skupinu, všechny příklady sloučenin jsou ovšem omezeny pouze na imidazo[4,5-c]pyridinium-methyl. Na druhou stranu sloučenina, která má imidazo[4,5-b]pyridinium-methylovou skupinu v pozici 3- je uvedena pouze chemickým názvem bez jakýchkoliv fyzikálních údajů a podobně. Dále mají sloučeniny typu [4,5-b] jako část postranního řetězce 7- pouze aminothiazolovou skupinu. Konkrétně dokument konrétně nepopisuje cephemovou sloučeninu, ve které je pozice 3- substituována imidazo[4,5-b]pyridinium-methylovou skupinou a postranní řetězec 7- aminothiadiazolem.
Proto bylo žádoucí vyvinout cephemové sloučeniny se širokým antibakteriálním spektrem, které mají aktivitu proti MRSA postačující pro klinické použití.
Podstata vynálezu
Původci předkládaného vynálezu prováděli intenzivní studie, aby zjistili, že zavedení imidazo[4,5-b]pyridinium-methylové skupiny do pozice 3- cephemových sloučenin vede k širokému antibakteriálnímu spektru a vynikající aktivitě proti MRSA, čímž dosáhli předkládaného vynálezu.
(1) Sloučenina obecného vzorce I:
(I) kde
X je N nebo CY a Y je H nebo halogen;
R1 je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina;
R2 je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný cykloalkyl;
R3 je vodík, hydroxyl, halogen, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný nižší alkoxyl, případně substituovaný nižší alkylthiol nebo případně substituovaný amin;
R4 je vodík, hydroxyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný nižší alkenyl, případně substituovaný nižší alkoxyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkyl(nižší) alkyl nebo případně substituovaný heterocyklus obsahující atom dusíku;
R5 je vodík, amin, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný nižší alkoxyl nebo případně substituovaný nižší alkylthiol nebo R4 a R5 případně dohromady tvoří alkylen, do kterého je případně zahrnut i heteroatom(y);
a vlnovka znamená syn- nebo anti-izomer nebo jejich směs, ester, farmaceuticky přijatelnou sůl, prolék nebo její solvát (dále je v dokumentu toto vše označováno jako sloučenina obecného vzorce I).
(2) Sloučenina podle bodu (1), ve které X je N.
(3) Sloučenina podle bodu (1), ve které R1 je amin.
w · ♦ · · · (4) Sloučenina podle bodu (1), ve které R” je vodík nebo případně substituovaný nižší alkyl.
(5) Sloučenina podle bodu (4), ve které R3 je nižší alkyl případně substituovaný halogenem.
(6) Sloučenina podle bodu (1), ve které R3 je vodík.
(7) Sloučenina podle bodu (1), ve které R4 je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný heterocyklus obsahující atom dusíku.
(8) Sloučenina podle bodu (7), ve které R4 je vodík, nižší alkyl případně substituovaný aminem, nižší alkylamin nebo hydroxy(nižší) alkylamin nebo případně substituovaný 4- až
6-členný nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku.
(9) Sloučenina podle bodu (1), ve které R5 je vodík.
(10) Sloučenina podle bodu (1), ve které vlnovka znamená syn-izomer.
(11) Sloučenina podle bodu (1), ve které X je N; R1 je amin; R2 je vodík nebo případně substituovaný nižší .alkyl; R3 je vodík; R4 je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný heterocyklus obsahující atom dusíku; R5 je vodík a vlnovka znamená syn-izomer.
Sloučenina podle bodu
R1 je amin; R halogenem;
je
R3 vodík nebo je vodík;
nižší
R4 je alkyl případně substituovaný vodík, nižší alkyl případně substituovaný aminem, nižší alkylamin nebo nižší hydroxy(nižší) alkylamin nebo případně substituovaný 4- až 6-členný heterocyklus obsahující atom dusíku; R3 je vodík a vlnovka znamená syn-izomer.
(13) Sloučenina podle bodu (12), ve které X je N; R1 je amin; R3 je vodík, -CH3, -CH2F,( -CH-CH3 nebo -CH2CH2F; R3 je vodík; R4 je vodík, -CH.., -CH CHS, -(CH2)2CH3, -(ΟΗ2)3ΝΗ2,
- (CH2) 3NHCH3, - (Cil ) -.NH (CH ·) OH, azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl; R3 je vodík a vlnovka znamená syn-izomer.
(14) Sloučenina podle bodu (13), ve které X je N; R1 je amin; R2 je vodík, -CH í·’ nebo -CCI CH ; R’ je vodík; R4 je vodík, « · · ♦ • · • · « · · • · bodu (14), její (CH2) 3NH2, ~ (CH2) 3NHCH3 nebo vlnovka znamená syn-izomer.
(15) Sloučenina podle přijatelná sůl nebo její hydrát, R2 -CH2F; R3 je vodík;
R4 je podle • ♦ « · ♦
• · · · · ·
R5 je vodík a farmaceuticky N; R1 je amin;
ve které X je
R5 je vodík a vlnovka
- (CH2)3NHCH3;
bodu (15), kdy se jedná o její sulfát nebo hydrát.
podle kteréhokoliv z bodů (1) až (16), která vykazuje antibakteriálni aktivitu proti Gram-pozitivnim bakteriím včetně MRSA a Gram-negativním bakteriím.
(18) Sloučenina podle bodu (17), u které je hodnota MIC50 proti MRSA 50 pg/ml nebo méně.
(19) Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů (1) až (18), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V:
kde R6 je odstupující skupina definici, která již byla uvedena, a ostatní symboly odpovídají nebo její soli jejího esteru se sloučeninou obecného vzorce IV:
kde všechny symboly odpovídají definici, která již byla uvedena, a potom případné odstranění (20) Sloučenina obecného vzorce chránících skupin.
IV:
♦ · 4 4 ♦ · · · 4 * « · · ·*··· 44*
kde všechny symboly odpovídají definici, která již byla uvedena.
(21) Sloučenina podle bodu (20), ve které R3 je vodík; R4 je (CH2) 3NRaCH3, kde Ra je H nebo chránící skupina pro amin, a R5 je vodík.
(22) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů (1) až (18).
(23) Prostředek určený pro použití jako antibakteriální činidlo, který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů (1) až (18) .
(24) Způsob prevence nebo léčení bakteriálních infekčních nemocí, který zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů (1) až (18).
(25) Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů (1) až (18) pro přípravu prostředku pro použití jako antibakteriálního činidla.
Nej lepší způsob provedení předkládaného vynálezu
Pojmy použité v předkládaném vynálezu jsou vysvětleny dále. Pokud není uvedeno jinak, každý pojem, a to sám o sobě i jako součást jiného, má obecný význam.
(Definice X)
X je s výhodou N nebo CH a ještě výhodněji N. Příklady halogenů spadajících pod Y zahrnují F, Cl a Br a preferovaný je z nich Cl.
(Definice R1)
Chrániči skupina pro amin je taková, která je známa z dané problematiky, jako je Ci až Cs alkanoyl (např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaroyl a sukcinyl) , C3 až C5 alkenoyl (např. akryloyl, krotonoyl a cinnamoyl), C6 až Ci0 arylkarbonyl (např. benzoyl, naftoyl, p-toluoyl a p-hydroxybenzoyl), heterocyklokarbonyl (příklad heterocyklylu: např. 2-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 4-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, llí-tetrazolyl, 2-furyl, 3-thienyl, 4-oxyzolyl, 3-isooxazolyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyridyl a 4-pyridazinyl), C3 až C6 alkylsulfonyl (např. methansulfonyl a ethansulfonyl), C6 až Cio arylsulfonyl (např. benzensulfonyl, naftalensulfonyl a p-toluensulfonyl) substituovaný oxykarbonyl (např. methoxymethyloxykarbonyl, acetylmethyloxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyl, 2-methansulfonylethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-kyanoethoxykarbonyl, p-methylfenoxykarbonyl, p-methoxyfenoxykarbonyl, p-chlorfenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyl oxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (Boc) a 2-propenyloxykarbonyl), substituovaný silyl (např.
trimethylsilyl a terc-butyldimethylsilyl) a případně substituovaný aralkyl (např. benzhydryl (BH) . Jedna nebo dvě jedna, jsou vázány na amin.
p-methoxybenzyl chránící skupiny, (PMB) a s výhodou
Preferované R1 ve světle antibakteriální aktivity je amin.
(Definice R)
Nižší alkyl zahrnuje přímý nebo rozvětvený Ci až C6 alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc-butyl, pentyl a hexyl, a preferovaný je C3 až C3 alkyl, preferovanější je methyl, ethyl nebo propyl.
Cykloalkyl zahrnuje C3 až C- cykloalkyl, jako je cyklopropyla, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Pokud je nižší alkyl nebo cykloalkyl substituovaný, pak příklady substituentu zahrnují halogen (např. F, Cl a Br) , hydroxyl, karboxyl, kyanoskupinu, amin, karbamoyloxyl, sulfamoyl, nižší alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl), nižší alkylthiol (např. methylthiol a ethylthiol) a preferovaný je halogen, zejména fluór. Počet substituentů je jeden nebo více.
S výhodou R2 zahrnuje vodík a případně substituovaný nižší alkyl (např. CH3, CH2F, CH2CH3 a CH2CH2F) a preferovanější je nižší alkyl substituovaný halogenem (např. CH2F). Vlnovka k ,,-OR s výhodou označuje syn-izomer pro část 7-amidové vazby.
(Definice R3)
Příklady halogenu zahrnují F, Cl, Br a I.
Příklady nižšího alkylu zahrnují nižší alkyly definované pro R2 a preferovaný je methyl.
Příklady nižšího alkoxylu zahrnují kyslík vázaný k nižšímu alkylu, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, terc-butoxyl, pentyloxyl a hexyloxyl.
Příklady nižšího alkylthiolu zahrnují síru vázanou k nižšímu alkylu, jako je methylthiol, ethylthiol, propylthiol, isopropylthiol, terc-butylthiol, pentylthiol a hexylthiol.
Pokud je nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo nižší alkylthiol substituovaný, pak příklady substituentů zahrnují halogen (např. F, Cl a Br) , hydroxyl, karboxyl, kyanoskupinu, amin, karbamoyloxyl, sulfamoyl, nižší alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl) a nižší alkylthiol (např. methylthiol a ethylthiol).
Příklady substituentu „případně substituovaného aminu zahrnují popsané nižší alkyly (např. methyl a ethyl) a popsané chránící skupiny pro amin a na aminu je umístěn jeden nebo dva substituenty.
RJ je umístěn na jakékoliv z pozic 2- až 4- pyridiniového cyklu. R3 je s výhodou vodík.
(Definice R4)
Nižší alkyl a cykloalkyl jsou stejné jako nižší alkyl a cykloalkyl, které byly definovány pro R2. Cykloalkyl(nižší)alkyl znamená nižší alkyl vázaný • · ·♦♦· k cykloalkylu, jako je cyklopropylinethyl, 1-cyklopropylethyl, 3-cyklopropylpropyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylethyl a 3-cyklohexylpropyl.
Příklady nižšího alkenylu zahrnují přímý nebo rozvětvený C2 až C6 alkenyl, jako je vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropenyl,
1- butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-l-propenyl,
2- methyl-2-propenyl, 1-pentenyl a 2-hexenyl a preferovaný je aryl.
Nižší alkoxyl je stejný jako nižší alkoxyl, který byl definován pro RJ.
V případě, že je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxyl, cykloalkyl a cykloalkyl(nižší)alkyl substituovaný, příklady substituentu zahrnují jednu nebo více, stejných nebo různých, skupin(y) vybraných z hydroxylu, případně substituovaného karbamoylu (na kterém je substituent methyl, ethyl, propyl nebo - (CH2) <CH (NH?) CONH2) , halogenu (např. F a
Cl), -CO (CH2) nCH (NH2) CONH2 (η = 1 až 3), případně substituovaného aminu, ve kterém je substituent nižší alkyl (např. methyl, ethyl a propyl), nižšího alkenylu (např. aryl), cykloalkylu (např. cyklopropyl), nižšího alkoxykarbonylu (např. terc-butoxykarbonyl), hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl kyseliny - oxy(nižšího)alkylu hydroxy(nižšího)alkylu (např. a 2-hydroxyethyl), sulfonové (např. 2-sulfonová kyselina oxyethyl) nebo amino(nižšího)alkylu (např. 2-aminoethyl), nižšího alkoxylu (např. methoxyl, ethoxyl a propoxyl), nižšího alkoxykarbonylu (např. methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl) a heterocyklu obsahujícího atom dusíku, který je popsán dále, ale preferovány jsou azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridyl a podobně.
Heterocyklus obsahující atom dusíku označuje aromatický nebo nearomatický heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden nebo více atom(ů) dusíku a případně atom(y) kyslíku a síry, jako je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolydinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl,
« • · AAA A A
A A A A · · » « morfolinyl, thiomorfolinyl, oxazolinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, triazolyl a tetrazolyl. Preferovaná je nearomatická skupina, zejména 4- až 6-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující atom dusíku, jako je azetidinyl (např. 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (např.
3-pyrrolidinyl) a piperidinyl (např. 4-piperidinyl).
Když je heterocyklus substituovaný, příklady substituentu zahrnují jednu nebo více stejných nebo různých skupin vybraných z halogenu (např. F a Cl), hydroxylu, hydroxy(nižšího)alkylu (např. hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl a 2-hydroxyethyl) , případně substituovaného aminu (ve kterém je substituent nižší alkyl (např. methyl, ethyl a propyl) a podobně), případně substituovaného karbamoylu (ve kterém je substituent např. methyl a ethyl), nižšího alkylu (např. methyl a ethyl), nižšího alkoxylu (např. methoxyl, ethoxyl a propoxyl), imino(nižšího)alkylu (např. iminomethyl a 1-iminoethyl), halogen(nižšího)alkylu (např. trifluormethyl), případně esterifikovaného karboxylu, nitroskupiny, nižšího alkylthiolu (např. methylthiol), nižšího alkoxyalkoxylu (např. methoxymethoxyl a ethoxyethoxyl), nižšího alkoxykarbonylu (např. methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl), acylaminu (např. acetylamin) a podobně. Kromě uvedených zahrnují možné substituenty na dusíkovém atomu heterocyklu také chránící skupiny pro amin, které již byly popsány.
R4 je s výhodou jedna, dvě nebo více stejných nebo různých skupin(y) vybraných z vodíku, případně substituovaného(nižšího) alkylu (ve kterém substituent s výhodou je nižší alkyl (např. methyl), hydroxy(nižší)alkyl (např. 2-hydroxyethyl), sulfonová kyselina - oxy(nižší)alkyl (např. 2-sulfonová kyselina - oxyethyl) a podobně), nižšíhoalkoxykarbonylu (např. terc-butoxykarbonyl), karbamoylu, nižšího alkylkarbamoylu (např. methylkarbamoyl), hydroxylu, halogenu, nižšího alkoxylu «· ··♦· ·* ««·· ·· * • · · · « · · ·· · • · · ···· · ·· • · · · · ····· *··· ·♦ ·· ··· ·· ··· (např. methoxylu) chránících skupin pro amin, které již byly popsány, (např. Boc, PMB) a podobně), heterocyklu obsahujícího atom dusíku a podobně, ještě výhodněji se jedná o vodík, -CH3, -CH2CH3, ~(CH2)2CH3, -(CH2)3NH2, - (CH2) 3nhch3, - (CH2)3NH(CH2)2OH, azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl a nejvýhodněji vodík, -;CH j.NH. , - (CH?) 3NHCH< nebo - ;CH } NH )CH ; OH.
(Definice Rb)
Nižší alkyl, ať sám nebo jako část nižšího alkylthiolu, je stejný jako nižší alkyl, který byl definován pro R. Nižší alkoxyl je stejný jako nižší alkoxyl, který byl definován pro R3.
Příklady substituentu na nižším alkylu, nižším alkoxylu nebo nižším alkythiolu zahrnují halogen (např. F, Cl a Br) , hydroxyl, karboxyl, kyanoskupina, amin, karbamoyloxyl, sulfamoyl, nižší alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl), nižší alkylthiol (např. methylthiol a ethylthiol) a podobně.
R5 je s výhodou vodík, methyl, methylthiol a podobně a ještě výhodněji vodík.
R4 a Rb případně dohromady tvoří alkylen, do kterého je případně zahrnut i heteroatom(y). Když je heteroatom dusík, pak je případně substituovaný nižším alkylem a podobně, což vede k tomu, že R4 a R° dohromady tvoří například -(CH2)3-N(CH3)-.
Estery sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ester, který je tvořen na 4-karboxylové části, např. ester použitelný jako meziprodukt nebo metabolický ester. Příklady esterového zbytku zahrnují např. případně substituovaný C2 až Cg alkyl, C2 až Cs alkenyl, C3 až Cv< cyklóalkyl, C:< až Ci0 cyklóalkyl (Cx až Cg) alkyl, případně substituovaný Cg až Ck, aryl, případně substituovaný C-? až Ci2 aralkyl, di (Cg až C10) arylmethyl, tri (Cg až Cio) arylmethyl a substituovaný silyl.
Příklady případně substituovaného Ci až Cg alkylu zahrnují, např. methyl, ethyl, propyl, butyl, terc-butyl, • *44 • · · ® 4 4 4 4 4 · • · · · · 4 · 4 4 «
- · · · · · ·*···
44444 4 4 4 * ·4·Φ 44 44 444 <4 ·4« pentyl a hexyl, přičemž každý je případně substituovaný benzyloxylem, Ci až C4 alkylsulfonylem (např. methansulfonyl) , trimethylsilylem, halogenem (např. F, Cl a Br) , acetylem, nitrobenzoylem, mesylbenzoylem, ftalimidem, sukcinoylimidem, benzensulfonylem, fenylthiolem, di-C; až C4-alkylaminem (např. dimethylaminem) , pyridylem, C,. až C4-alkylsufinylem (např. methansulfinyl) kyanoskupinou a podobně. Takový substituovaný Ci až C6 alkyl zahrnuje např. benzyloxymethyl, 2-methansulfonylmethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-jodethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-mesylbenzoylmethyl, ftalimidmethyl, sukcinoylimidmethyl, benzensulfonylmethyl, fenylthiomethyl a 1-dimethylaminoethyl. C2 až C6 alkenyl zahrnuje např. vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,1-dimethylaryl, 3-methyl a 3-butenyl. Cj až Cn.·, cykloalkyl zahrnuje např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a adamantyl. C3 až Cio cykloalkyl (Ci až C6) alkyl zahrnuje např. cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl. C6 až Ci... aryl zahrnuje např. fenyl, a-naftyl, β-naftyl a bifenyl, přičemž každý z nich je případně substituován nitroskupinou, halogenem (např. F, Cl a Br) a podobně a takový substituovaný aryl zahrnuje např. p-nitrofenyl a p-chlorfenyl. Případně substituovaný Ci až Ci2 aralkyl zahrnuje např. benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, fenylpropyl a naftylmethyl, přičemž každý z nich je případně substituován nitroskupinou, Ci až C4 alkoxylem (např. methoxyl), Ci až C4 alkylem (např. methyl, ethyl), hydroxylem a podobně. Příkladem takové substituované skupiny je p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl (PMB) nebo 3,5-di- terc-butyl-4-hydroxybenzyl. Di(C6 až Cu.aryl)methyl zahrnuje například benzhydryl a Ce až C-.; arylmethyl zahrnuje například trityl a substituovaný silyl zahrnuje například trimethylsilyl a terc-butyldimethylsilyl.
Příklady farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I zahrnují soli vzniklé s anorganickými bázemi, • · amoniakem, organickými bázemi, anorganickými kyselinami, organickými kyselinami, bazickými aminokyselinami, halogenidy a podobně a také vnitřní soli. Příklady anorganické báze zahrnují alkalické kovy (např. Na a K) a kovy alkalických zemin (např. Mg). Příklady organických bází zahrnuji prokain, 2-fenylethylbenzylamin, dibenzyl ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, polyhydroxyalkylamin a N-methylglukosamin. Příklady anorganických kyselin zahrnují zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a kyselinu fosforečnou. Příklady organických kyselin zahrnují kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu maleinovou.
Příklady bazických aminokyselin zahrnují lysin, arginin, ornithin a histidin.
Kvartérní amoniový kation na postranním řetězci
3- ve sloučenině obecného vzorce I případně tvoří vnitřní sůl se skupinou
4-C00 jako protiiontem. Když je skupina v pozici
4- COOH nebo COOR, kde R je ion kovu nebo esterový zbytek, kvartérní amoniový kation se kombinuj e s protiiontem. Sloučenina obecného vzorce I je z hlediska krystalizace, stability a manipulace při farmaceutické výrobě a podobně s výhodou anorganická sůl, výhodněji sůl kyseliny sírové a nej výhodněji monosulfát.
Prolék označuje derivát sloučeniny obecného vzorce I, který má chemicky nebo metabolicky rozložitelnou skupinu a lze jej převést na farmaceuticky aktivní sloučeninu obecného vzorce I pomocí solvolýzy nebo za fyziologických podmínek in vivo. Způsob výběru a přípravy vhodného prolékového derivátu je popsán např. v Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
Když má sloučenina obecného vzorce I karboxylovou skupinu, příklady proléku zahrnují esterový derivát připravený tak, že se nechá reagovat původní sloučenina ve formě kyseliny s příslušným alkoholem nebo amidový derivát připravený tak, že • φ • · φ φ se nechá reagovat původní sloučenina ve formě kyseliny s příslušným aminem. Preferované estery jako proléky zahrnují methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, terc-butylester a morfolinoethylester. Když má sloučenina obecného vzorce I hydroxylovou skupinu, příklady proléku zahrnují acyloxylový derivát připravený tak, že se nechá původní sloučenina obsahující hydroxyl reagovat s příslušným acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny. Preferovaný alkyloxyl zahrnuje -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -0C0 (zn-COONa-Ph) , -0C0CH2CH2C00Na,
-OCOCH (NH_ ) CH3 a -OCOC11 N ;CH ) · . Když má sloučenina obecného vzorce I amin, příklady proléku zahrnují amidový derivát připravený tak, že se nechá původní sloučenina obsahující amin reagovat s příslušným halogenem kyseliny nebo směsným anhydridem kyseliny. Preferované amidy zahrnují -NHCO (CH2) 20CH3, -NHCOCH (NH·-·) CH3 a podobně.
Solvát sloučeniny obecného vzorce I je s výhodou hydrát, např. semi- až dekahydrát a výhodněji tetra-, penta-, hexa-, hepta- nebo oktahydrát. Zejména preferovaný je krystalický monosulfát ve formě tetra- až oktahydrátu. Sloučenina obecného vzorce I je případně solvát tvořený s isopropanolem, ethanolem, kyselinou trifluoroctovou a podobně.
Sloučenina obecného vzorce I je s výhodou sloučenina, která již byla popsaná v bodech (11) až (18), výhodněji sloučenina obecného vzorce I, ve které X je N, R je amin, R2 je -CH2F, R5 je vodík, R4 je - (CH2) .NHCH , R3 je vodík a vlnovka označuje syn-izomer nebo její sůl, zejména například monosulfát. Mezi sulfáty jsou krystalické formy preferovány ve srovnání s nekrystalickými z hlediska jejich stability při farmaceutické výrobě a podobně a ještě preferovanější jsou krystalické hydráty jako je tetra- až hepta- nebo oktahydrát nebo monosulfát, zejména tetra- nebo pentahydrát. Tyto krystaly se vyznačují specifickým hlavním signálem v práškové spektru rentgenové difraktometrie.
•0 ···· ·· ·· ···· 0 · ····
Způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I jsou následuj íci.
(Způsob 1)
Sloučeninu obecného vzorce 1 lze syntetizovat tak, že se nechá reagovat 7-amino sloučenina obecného vzorce II:
(II)
kde každý symbol odpovídá definici, která již byla
uvedena, její ester nebo sůl (kt eré se všechny dále označují
jako sloučenina obecného vzorce II) s karboxylovou kyselinou
obecného vzorce III:
s-x 0
R- X. X JLcooh
N η
N
1 2 OR
(III)
kde každý symbol odpovídá definici, která již byla
uvedena, nebo jejím reaktivním derivátem (které se všechny
dále označují jako sloučenina obecného vzorce III).
Příklady esteru nebo soli sloučeniny obecného vzorce II zahrnují ty, jejichž definice již byla uvedena u sloučeniny obecného vzorce I.
Příklady reaktivních derivátu sloučeniny obecného vzorce III zahrnují soli s anorganickou bází, soli s organickou bází, halogenidv kyselin, azidy kyselin, anhydridy kyselin, směsné anhydridy kyselin, aktivní amidy, aktivní estery, aktivní thioestery. Anorganická báze zahrnuje alkalické kovy (např. Na a K) a kovy alkalických zemin (např.
♦· ····
Ca a Mg) . Organická báze zahrnuje například trimethylamin, triethylamin, terc-butyldimethylamin, dibenzylmethylamin a benzyldimethylamin; halogenid kyseliny zahrnuje například chlorid kyseliny a bromid kyseliny; směsný anhydrid kyseliny zahrnuje například směsný anhydrid monoalkylkarboxylové kyseliny, směsný anhydrid alifatické karboxylové kyseliny, anhydrid aromatické karboxylové kyseliny, anhydrid organické sulfonové kyseliny, aktivní amid například zahrnuje amid vytvořený s heterocyklickou sloučeninou obsahující atom dusíku. Příklad aktivního esteru zahrnuje organické fosfátové estery (např. diethoxyfosfátester a difenoxyfosfátester), p-nitrofenylester, 2,4-dinitrifenylester, kyanomethylester a aktivní thioester zahrnuje estery vytvořené s aromatickou heterocyklickou thiosloučeninou (např. 2- pyridylthioester).
Uvedenou reakci lze, pokud je to nutné, provést za použití příslušného kondenzačního činidla. Příklady kondenzačního činidla zahrnují např. N, N'-dicyklohexylkarbodiimid, N, 2V'-karbonyl diimidazol, N, AU-thiokarbonyldiimidazol, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, oxychlorid fosforečný, alkoxyacetylen, 2-chlorpyridiniummethyl-jodid a 2-fluorpyridiniummethyl-jodid.
Příklady rozpouštědel použitých v reakci zahrnují ethery (např. dioxan, THF, diethylether, terc-butylmethylether a diisopropylether), estery (např. ethylformiát, ethylacetát a butylacetát) , halogenované uhlovodíky (např.
dichlormethan.
chloroform a chlorid uhličitý), uhlovodíky (např. hexan, benzen a toluen), amidy (např. firmamid, N, N-dimethylformamid (DMF), N, N-dimethylacetoamid a N-methylpyrrolidon), ketony (např. aceton a methylethylketon), nitrily (např. acetonitril a propionitril), dimethylsulfoxid a vodu.
Množství sloučeniny obecného vzorce III je obvykle 1 až 5 molů, s výhodou 1 až 2 moly, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se provádí při teplotě -80 °C až 80 °C, s výhodou -40 °C až 50 °C.
·· v··· ·· • · · • · • · v · ·· ·
Sloučenina obecného vzorce II se připravuje • « · • ·
Λ » • ♦ · ·»·· ·· ·· ···· « ·· • ♦··· • ·· • Λ· ·· »·· například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II':
kde R6 je odstupující skupina (např. hydroxyl, halogen (např. Cl,
Br, I), karbamoyloxyl, substituovaný karbamoyloxyl a acyloxyl), její ester nebo její sůl (které se všechny dále označuj í jako sloučenina obecného vzorce s imidazo[4,5-b]pyridinovou sloučeninou obecného vzorce IV:
kde každý symbol odpovídá definici, která již byla uvedena, nebo její solí (které se všechny dále označují jako sloučenina obecného vzorce
Sloučeninu obecného vzorce II' lze připravit postupem podle známých prací (např
JP(A) 60-231684 a JP(A) 62-149682).
zahrnují acetoxyl, chloracetocyl,
Příklady acyloxylu v R' propionyloxyl, butyloyloxyl, pivaloyloxyl a 3-oxobutyloyloxyl.
Příklady substituovaného karbamoyloxylu zahrnuji methyl karbamoyloxyl a N, N-dimethylkarbamoyloxyl. Příklady soli sloučeniny obecného vzorce
IV zahrnuji soli vzniklé přídavkem anorganické dusičnan a fosforečnan) a (např.
formiát, kyseliny methansulfonát a p-toluensulfonát).
hydrochlorid, hydrobromid, síran, soli vzniklé přídavkem organické trifluoracetát, acetát, (Způsob 2) • · • · · ·
Sloučenina obecného vzorce I se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V:
kde každý symbol odpovídá definici, která již byla uvedena, její ester nebo sůl (které se všechny dále označují jako sloučenina obecného vzorce V) se sloučeninou obecného vzorce IV, která již byla popsána výše.
Příklady solí nebo esterů sloučeniny obecného vzorce V jsou stejné jako v případě sloučeniny obecného vzorce I.
Příklady rozpouštědla použitého pro reakci jsou stejné jako ty, které se používají ve způsobu 1, který již byl popsán výše. Kromě toho lze jako rozpouštědlo použít sloučeninu obecného vzorce IV.
Množství sloučeniny obecného vzorce IV je obvykle 1 až 5 molárních ekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molární ekvivalenty, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce V. Reakce se obvykle provádí při teplotě 0 °C až 100 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C, po dobu několika minut až několika hodin.
Během postupu je třeba přidat reakční mediátor, jako je jód (např. Nal a KI) a thiokyanát (např. thiokyanát sodný a thiokyanát draselný). Pokud R je hydroxyl lze reakci provést v přítomnosti různých sloučenin fosforu postupem podle JP (A) Kokai S58-43979.
(Způsob 3)
Sloučeninu obecného vzorce I, za předpokladu, že R 2 není vodík, lze získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI:
(VI) kde každý symbol odpovídá definici, která již byla uvedena, její ester nebo sůl (které se všechny dále označují jako sloučenina obecného vzorce VI) se sloučeninou R2OH, ve které R1 odpovídá definici, která již byla uvedena výše, nebo s jejím reaktivním derivátem. Reaktivní derivát R':OH zahrnuje sloučeninu R“Z, ve které Z je odstupující skupina, jako je halogen, methansulfonyloxyl a benzensulfonyloxyl.
(3-1) Reakce za použití RZOH
Sloučenina obecného vzorce VI a ROH se nechají reagovat v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla. Příklady dehydratačního činidla zahrnují oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, dialkylazodikarboxylát/fosfin a N, N'-dicyklohexylkarbodiimid. Rozpouštědla pro reakci zahrnují např. ethery a uhlovodíky, které již byly popsány výše. Množství sloučeniny R'OH je obvykle 1 až 1,5 molu vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI. Teplota reakce je obvykle 0 °C až 50 °C.
(3-2) Reakce za použití R‘Z
R2Z a Sloučenina obecného vzorce VI se nechají reagovat, pokud je to nutné, v přítomnosti báze. Rozpouštědla pro reakci zahrnují např. ethery, estery, halogenované uhlovodíky, uhlovodíky, amidy, ketony, nitrily, alkoholy a vodu. Báze zahrnuje například sůl alkalického kovu (např. Na2CO3, NaHCC3, K2CO3) , hydroxidy alkalických kovů (např. NaOH, KOH). Množství sloučeniny R'JZ je obvykle 1 až 5 molů vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI. Teplota reakce je obvykle
-30 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 80 °C.
Uvedená sloučenina obecného vzorce IV je známá nebo nová.
Dokonce i když je sloučenina obecného vzorce IV nová, lze ji snadno syntetizovat reakcemi, které jsou odborníkovi v dané problematice dobře známé. Reprezentativní způsob je následující.
(Způsob A)
Sloučeninu nechá reagovat
obecného
2) R4X-
vzorce IV lze
připravit sloučenina obecného vzorce VII tak, že s R4X~ se (R4 odpovídá definici, která již byla uvedena výše, za předpokladu, že R4 není Η; X je odstupující skupina jód a methansulfonyloxyl)) v přítomnosti báze (např. NaK a CsCO3) .
Reakci lze také provést za podmínek vhodných pro Mitsunobuovu reakci - R4OH / dialkyloxodikarboxylát / fosfin. Rozpouštědla pro reakci zahrnují např. ethery a amidy, které již byly popsány výše. 0 °C až 50 °C.
Teplota reakce je -20 °C až 150 °C, s výhodou
Získanou dále chemicky následuj ici.
sloučeninu obecného vzorce IV lze způsoby upravovat na jiné sloučeniny. Další
j sou
NHCHO • · · · • ·
Η
I 4
N-R nh2
R—C(0R)3
R-CCOX
XCN
nr4cor nh2
,(CH2)3NHCH3
H
CCI3------
(X = halogen, R = organický zbytek) (Způsob 4)
(V) (VIII) (Pro = N-chránicí skupina; R = nižší alkyl atd.)
odpovídá symbol byla která jiz
(kde každý uvedena)
Sloučenina obecného vzorce V a pyridinový derivát obecného vzorce VIII se nechají reagovat tak, že se získá sloučenina obecného vzorce IX (Krok 1), pak se cyklizuje v místě postranního řetězce 3- (krok 2) , čímž se získá sloučenina referenční příklady 31 až 33 a příklady
Reakci v kroku 1 lze provést postupem podle způsobu 2.
sloučeniny případně chráněná v případě, že N+
4-karboxylová skupina obecného vzorce
IX je ve
3-řetězci je spojen s protiiontem. Krok 2 cyklizace se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny. Příklady kyseliny zahrnují anorganické kyseliny (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, methansulfonát) a organické kyseliny (např.
toluensulfonát a kyselina mravenčí důvodu výtěžku, manipulace kyselinou je -20 °C až 100 a podobně. Teplota °C, s výhodou 0 °C při reakci až 30 °C a reakční doba je několik minut až několik hodin.
Rozpouštědla pro reakci zahrnují kyselinu octovou, ethylacetát, acetonitril, aceton, dimethlyformamid (DMF) a tetrahydrofuran (THF) . V preferovaném provedení se během provede u sloučeniny obecného vzorce IX skupiny pro amin (např. PMB a Boc) nebo cyklizace v kroku 2 odstranění chránící chránící skupiny pro
4-karboxyl (např. PMB).
Před každou z uvedených reakcí se každá z funkčních skupin jako je amin, imin, hydroxyl a karboxyl případně ochrání • · způsobem, který je odborníkům dobře známý a po reakci, pokud je to nutné, se provede odstranění těchto chránících skupin.
Sloučenina obecného vzorce I vykazuje široké antibakteriální spektrum, a tak ji lze použít pro prevenci nebo léčení savců (např. lidí) při různých nemocích způsobených pathogenními mikroorganismy, jako je infekce dýchacího ústrojí a genitourinární infekce. Charakteristiky sloučeniny obecného vzorce I zahrnují následující body:
(1) vynikající aktivita proti Gramnegativním bakteriím (2) vynikající aktivita proti Grampozitivním bakteriím (3) vynikající aktivita proti methicillin rezistentní S. aureus (MRSA) (4) vynikající aktivita proti Pseudomonas (5) vynikající dynamické vlastnosti in vivo: vysoká koncentrace v krvi, dlouhý doba působení a dobrý průchod do tkání; sloučenina obecného vzorce I není náchylná k odbourávání, proto dochází k vysokému vylučování neodbourané sloučeniny močí.
(6) vynikající rozpustnost ve vodě a bezpečnost
Sloučeninu obecného vzorce I lze orálně nebo parenterálně podávat ve formě injekcí, kapslí, granulí a podobně a preferovaná forma jsou injekce. Denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 mg/kg až 100 mg/kg, s výhodou 0,5 mg/kg až 50 mg/kg, které se podávají ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách podle potřeby. Farmaceutické přijatelné nosiče použitelné do injekcí zahrnují např. destilovanou vodu, fyziologický roztok a činidla upravující pH, jako jsou báze. Pro přípravu kapslí, granulí a tablet lze použít i jiné farmaceuticky přijatelné nosiče, jako jsou excipienty (např. škrob, laktosa, sacharosa, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý), pojivá (např. škrob, arabská guma, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, krystalická celulosa) a mazadla (např. stearát hořečnatý, talek).
• · « · · · • · • ·
Příklady provedení vynálezu
Příklady provedení jsou následující.
(zkratky)
HP - 20 = HP - 20 SS (Daiya iontově výměnná pryskyřice, Mitsubishikagaku) ; Me = methyl; Et = ethyl; i - Pr = isopropyl; t - Bu = terc-butyl, MeOH = methanol; EtOH = ethanol; i - PrOH = isopropanol; AcOH = kyselina octová; AcOEt = ethylacetát; Et-0 = diethylether; MeCN = acetonitril; MeNCl· - nitromethan; DMF = dimethylformamid; THF = tetrahydrofuran; Boc = terc-butoxykarbonyl; PMB = p-methoxybenzyl; BH = benzhydryl; Ms = methansulfonyl.
Referenční příklad 1
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1 (Aldrich, 1755 mg, 6,5 mmolů) v DMF (8 ml), byl za chlazení ledem přidán di-terc-butyldikarbonát (dále označovaný jako ,,(Boc)20) (1,65 ml, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a získaný olejovitý odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 2 (1,16 g, % molárních).
;H-NMR (CDCI3) δ: 1,71 (9H,s), 7,32 (1H, dd, J=4,8,
8, 1Hz) , 8,28 (1H, dd, J=l,8, 8,1Hz), 8,62 (1H, dd, J=l,8,
4, 8Hz) , 8,66 (lH,s) •
IČ (Nujol) cm'1 : 3136, 2979, 2853, 1761, 1744, 1606, 1577,
1531, 1506, 1403, 1370, 1156, 781.
Elementární analýza pro CuHixN^O.; · 0,lH2O • · · · ·· · · · · · · tf * · · ·«· ·«· • · · · · · · · » • ··· · ···'· vypočteno: C, 59,77; H, 6,02; N, 19,01 • · · · · 9 * · ··· · » «·· nalezeno: C, 59,55; H, 6,03; N, 19,35 (%)
Referenční přiklad 2
Me
Me
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1 (Aldrich,
920 mg, 7,72 mmolů) v THF (45 ml) byl za chlazení ledem přidán 60% NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (340 mg,
1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě až po teplotu 45 °C, pak byl po ochlazení ledem na laboratorní teplotu přidán Mel (0,53 ml,
1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a k odparku byla přidána voda a AcOEt, přičemž vodná vrstva byla podrobena chormatografickému čištění na HP-20, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 6 (728 mg, 70,8 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce 7 (125 mg, 12 % molárních).
(sloučenina strukturního vzorce 6) 1H-NMR (CDC13) δ: 3,87 (3H,s), 7,23 (1H, dd, J=5, 1,
8,1Hz), 7,68 (1H, dd, J=l,5, 8, 1Hz) , 8,11 (lH,s) 8,5O(1H, dd,
J=l,5, 5,1Hz).
Elementární analýza pro CvH-vN? · 0,25H2O vypočteno: C, 61,08; H, 5,49; N, 30,53 nalezeno: C, 61,25; H, 5,38; N, 30,53 (%) (sloučenina strukturního vzorce 7) JH-NMR (CDCI3) δ: 3,94 (3H,s), 7,25 (1H, dd, J=4,8,
8,1Hz), 8,04 (lH,s) 8,08 (1H, dd, J=l,5, 8,1Hz), 8,43 (1H, dd,
J=l,5, 4,8Hz).
Elementární analýza pro C-H7N3 · 0,15H2O vypočteno: C, 61,89; H,
5,42; N,
30, 93 nalezeno: C, 61,72; H,
5, 54;
Referenční příklad 3
Do roztoku
30,79
N, sloučeniny
strukturního vzorce
(Aldrich,
2,38 g, 20 mmolů) v THF (100 ml) byl za chlazení ledem přidán
60% NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (880 mg,
1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě, pak byl za chlazení ledem přidán EtI (1,8 ml, 1,05 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 4 °C po dobu 3 dnů. Pak byla reakční směs přefiltrována, odpařena za sníženého tlaku a k odparku byla přidána voda a AcOEt. Oddělená vodná vrstva byla podrobena chromatografickému čištění na HP-20, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 10 (2,14 g, 72,7 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce 11.
(sloučenina strukturního vzorce 10)
1H- •NMR (CDC13) δ: 1,57 (3H, t, J=7,5Hz), 4,27 1 (2H, q,
J=7,5Hz ), 7,25 (1H, dd, J=5,l, 8,1Hz) , 7,76 (1H, dd, J=l,5,
8,1Hz), 8,16 (1H,S), 8,58 (1H, dd, J=l, 5, 5, 1Hz) .
IČ (film) cm-1: 3399, 3084, 3052, 2981, 1650, 1610 , 1494,
1415, 1379, 1293, 1222, 783.
Elementární analýza pro C8H9N3 · 1,9H2O vypočteno: C, 52,97; H, 7,11; N, 23,16 nalezeno: C, 53,12; H, 7,16; N, 23,18 (%) (sloučenina strukturního vzorce 11) ^-NMR (CDC13) Ó: 1,59 (3H, t, J=7,5Hz), 4,38 (2H, q,
J=7,5Hz), 7,25 (1H, dd, J=5,l, 8,1Hz), 8,06-8,09 (2H,m) , 8,16 (1H,s), 8,42 (1H, dd, J=l,5, 5,1Hz).
Referenční příklad 4
sloučeniny strukturního (Aldrich, vzorce přidána sloučenina
Do roztoku mmolů) v DMF (28 ml) byla
3,3 g, 27,7 strukturního vzorce 15 (9 g, 1 ekvivalent) a uhličitan česný po dobu 2 hodin ekvivalentu) a výsledná reakční směs při teplotě 80 °C. Pak byla byla míchána reakční směs přefiltrována a extrahována směsí ethylacetát / nasycený roztok chloridu vysušena síranem sodného, organická vrstva pak byla promyta, hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku.
Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu (mobilní fáze gradient CHCI? / MeOH = 9:1 až 4:1 objemově), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 17 (2,47 g, 30 = molárních) jako nepolární frakce a sloučenina strukturního vzorce 16 (1,1 g, 13,7 = molárních) jako polární frakce.
(sloučenina strukturního vzorce 16) ’Η-NMR (d6-DMSO) δ: 1,39-1, 43 (9H,m) , 2,43-2, 47 (2H,m),
3,52-3,60 (2H,m), 3,83-3,89 (lH,m), 5,20 (1H, široký s), 7,30 (1H, dd, J=4,8, 8,1Hz), 8,14 (1H, dd, J=l,5, 8,1 Hz), 8,44 (1H, dd, J=4,8, 8,1Hz), 8,55 (1H, široký s).
IČ (Nujol) cm’’: 3101, 1696, 1672, 1604, 1294, 1249, 1167,
1132, 788, 775.
Elementární analýza pro C15H20N4O2 vypočteno: C, 62,48; H, 6,99; N, 19,43 nalezeno: C, 62,18; H, 6,90; N, 19,32 (%) • · ··*· * * · · Μ · · ·· • · ··· · «· « • · · · · · · ··· • · · ♦ ♦ · « · ** • · · · · · · ·a ♦ ··♦ «· ** ··« ·♦ «·· (sloučenina strukturního vzorce 17) XH-NMR (d6-DMSO) δ: 1,41-1,44 (9H,m), 2,5 (2H, široký s),
3,31-3, 88 (4H,m), 5,26 (1H, široký s) , 7,33 (1H, dd, J=4,8
8, 1Hz), 8,12 (1H, dd, J=l,5, 8,1 Hz), 8,40 (1H, dd, J=l, 5
3, 6Hz), 8,52 (1H, široký s).
IČ (Nujol) cm’1: 3110, 1670, 1596, 1577, 1243, 1168, 1114
773.
Referenční příklad 5
1) NaH
-
2) k XOOEt
COOEt
Do roztoku sloučeniny
42,89 mmolů) v THF (220 ml) atmosférou N;; přidán 60% obecného vzorce (5,11 g, byl za chlazení ledem pod
NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (1,89 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při laboratorní teplotě. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu -20 °C a byl k ní přidán ethylester kyseliny jodoctové (5,33 ml,
1,05 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána za chlazení ledem po dobu 1 hodiny. THF byl z reakční směsi odpařen za sníženého tlaku a k odparku byl přidán AcOEt a nasycený roztok chloridu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, odpařena za sníženého tlaku a čištěna chromatografií na silikagelu. Pomocí AcOEt byla vymyta sloučenina strukturního vzorce 22 (2,31 g, výtěžek % molárních), pak byla pomocí 7% MeOH / AcOEt (vyjádřeno v procentech objemových) vymyta sloučenina strukturního vzorce 21 (4,67 g, 53 % molárních).
(sloučenina strukturního vzorce 21) ·· · · φ φ φ » φ · · » · · φ · · · φ · φ · φ φ φφφφφ · » φ φφφφ φφφ© φφφφ φφ «φ φφφ «φ φφφ
H-NMR (CDC1J δ: 1,29 (3Η, t, J=7,2 Hz), 4,27 (2Η, q, J=7 Hz), 5,10 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,0, 1,4 Hz), 8,49 (1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz), 8,51 (lH,s).
IČ (CHClj) cm-1: 1755, 1499, 1420, 1365, 1295.
(sloučenina strukturního vzorce 22) ]H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,27 (2H, q,
J=7,0 Hz) 1 , 5,08 (2H, s), 7,27 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 8,1
(1H, dd, J=8,0, 1,4 Hz) , 8, 14 (1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz), 8,40
(1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz) .
IČ 1 (CHCl-J cm1: 1749, 1500, 1415
Referenční příklad 6
COONHMe
23
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 21 (1,03 g, mmolů) v methanolu (5 ml) byl za laboratorní teploty přidán roztok 30% methylaminu v methanolu (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (5 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 23 (0,95 g, 100 % molárních, žluté krystaly).
XH-NMR (CDCI3) δ: 2,79 (3H, d, J=4,5Hz), 4,88 (2H,s),
7,25 (1H, dd, J=8,4, 4,9 Hz), 7,75 (1H, široký s) , 7,82 (1H, dd, J=8,4, 1,4 Hz).
IČ (Nujol) cm’1: 1670, 1585.
Referenční příklad 7 • · · · ♦ ♦ 9 · · · * * · · ♦ ···♦ * · ♦ • 9 4 · · · · 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9
Do roztoku sloučeniny
NHBoc
999 9 99 99 ·«· «4 «*·
strukturního
15,5 mmolů) v DMF (15 ml) byl za chlazení ledem pod atmosférou
N- přidán 60% NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (0,68 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán roztok mesylátu (4,34 g, 1,1 ekvivalentu) v DMF (9 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě 35 °C. Dále byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu, čímž byla vymytím AcOEt získána sloučenina strukturního vzorce 25 (2,54 g, výtěžek 59 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce 24 (1,14 g, 27 % molárních) pak byla vymyta pomocí 7% MeOH / AcOEt (vyjádřeno v procentech objemových).
(sloučenina strukturního vzorce 24) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (9H,s), 2,11 (2H,m), 3,20 (2H,m), 4,27 (2H, t, J=10,5 Hz), 4,79 (1H, široký s), 7,25 (1H, dd,
J=ll,7, 7,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J=ll,7, 1,5 Hz), 8,21 (lH,s), 8,59 (1H, dd, J=7,2, 1,5 Hz).
IČ (CHCI3) cm'1: 1700, 1490, 1160.
(sloučenina strukturního vzorce 25) ^-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H,s), 2,10 (2H,m), 3,12 (2H,m), 4,40 (2H, t, J=10,2 Hz), 5,30 (1H, široký s) , 7,27 (1H, dd,
J=9,9, 7,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9, 9, 1,8 Hz), 8,12 (lH,s),
8,42 (1H, dd, J=7,2, 1,8 Hz).
IČ (CHCI3) cm1: 1700, 1495, 1160.
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1 (4,15 g, 34,84 mmolů) v DMF (35 ml) byl za chlazení ledem pod atmosférou N: přidán 60% NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (1,53 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán roztok mesylátu (10,26 g, 1,1 ekvivalentu) v DMF (20 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Dále byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu, čímž byla vymytím AcOEt získána sloučenina strukturního vzorce 27 (5,94 g, výtěžek 59 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce 26 (2,90 g, 29 % molárních) pak byla vymyta pomocí 6% MeOH / AcOEt (vyjádřeno v procentech objemových).
(sloučenina strukturního vzorce 26) ]'H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H,s), 2,12 (2H,m), 2,85 (3H,s), 3,32 (2H, t, J=6, 8 Hz), 4,22 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,25 (1H, dd,
J=8,2, 4,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,2, 1,4 Hz), 8,20 (lH,s), 8, 60 (1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz) .
IČ (CHCI3) cm-1: 1670, 1480, 1465, 1400, 1380, 1350.
(sloučenina strukturního vzorce 27) ’Η-NMR (CDClj) δ: 1,44 (9H,s), 2,18 (2H,m) , 2,85 (3H,s), 3,30 (2H, t, J=6, 8 Hz), 4,32 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,25 (1H, dd,
J=8,l, 4,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,l, 1,4 Hz), 8,15 (lH,s) , 8,40 (1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz).
IČ (CHCI3) cm'1: 1681, 1500, 1410, 1395, 1369.
• · ♦ · * · • t · ♦ · « ·
Referenční příklad 9
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 28 (5,76 g, mmolů) a sloučeniny strukturního vzorce 29 (8,22 g, ekvivalent) v dichlormethanu (40 ml) byla při teplotě -10 °C za míchání přidána ledem ochlazená směs dichlormethanu (20 ml) a AcOH (60 ml), do které byl přidán komplex boranu s pyridinem (4,44 ml, 1 ekvivalent) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku.
Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% MeOH / AcOEt, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 26 (11,25 g, 92 % molárních). Fyzikální data byla stejná jako v referenčním příkladu 8.
Referenční příklad 10
31 24
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 28 (8,8 g,
64,16 mmolů) a sloučeniny strukturního vzorce 31 (12,5 g,
1,1 ekvivalentu) v CH-Cl- (120 ml) byla postupně za chlazení ledem přidána AcOH (91 ml) a komplex boranu s pyridinem a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání přidána do ledem • · • ·♦· ochlazeného roztoku (91 ml) 28% amoniaku ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a AcOEt. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu mobilní fází 10% MeOH / AcOEt, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 24 (14,28 g, 80,5 % molárnich.) . Fyzikální data byla stejná jako v referenčním příkladu 7.
Referenční příklad 11
. 24 32
Do roztoku, sloučeniny strukturního vzorce 24 (1,14 g,
4., 13 mmolů) v DMF (6 ml) byl pod atmosférou N-.. přidán 60% NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (0,25 g,
1,5 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při ... laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán roztok bromsloučeniny (1,48 g, 1,5 ekvivalentu) v DMF (2 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty, pak byl za laboratorní teploty přidán 60% NaH (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (0,17 g, 1 ekvivalent) a tatáž bromsloučenina (0,99 g, 1 ekvivalent) a vše bylo mícháno další 2 hodiny. Dále byla reakční směs za míchání nalita do směsi ledové vody a AcOEt. Organická vrstva byla oddělena postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu mobilní fází 5% MeOH / AcOEt, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 32 (1,26 g, 70 % molárnich).
·♦ ···-♦
34 • · • * ♦ · ···♦ • · · · · • ♦ · · · · « • » · · · ♦ · • * ♦ · · • · · · · · · ·<
:H-NMR (CDC1..J δ: 0,57 (9H, q, J=7,8 Hz), 0,93 (6H, t
J=7,8 Hz), 1,46 (9H,s), 2,15 (2H,m), 3,25 (2H, široký s), 3,38 (2H, široký s) , 3,68 (2H,m),. 4,21 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,8, 4,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,30 (lH,s),
8,59 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz).
Referenční příklad 12
Boc
N^/^OSÍEt3
Sloučenina strukturního vzorce 32 (1,26 g, 2,9 mmolů) byla smíchána s THF (6 ml), AcOH (3ml) a vodou (6 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi ledové vody a AcOEt. Vodná vrstva byla oddělena, její pH bylo pomocí NajCOj upraveno na hodnotu 8, a extrahována AcOEt.
Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 33 (0,93 g, 100 % molárních).
'H-NMR (CDC1.,) δ: 1,42 (9H,s), 2,18 (2H,m), 3,38 (4H,m),
3,78 (2H, t, J=5, 1 Hz), 4,23 (2H, t, J=7,5Hz), 7,21 (1H, dd,
J=8,l, 3,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,l, 1,2 Hz), 8,17 (lH,s),
8,55 (1H, dd, J=3,9, 1,2 Hz).
IČ (Nujol) cm“1: 3160, 1690, 1420, 1050.
Referenční příklad 13
28% NH4OH
-------------->.
CONH ·· »· ···* •to · ·· · • · · · to·· ♦ to · t ♦· • · · · to· • to ♦ to ·· · ·· · · to · •to •to •to • «
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 21 (3,47 g,
16,7 mmolů) z referenčního příkladu 5 v EtOH (20 ml) byl za míchání za laboratorní teploty přidán 28% amoniak ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních (20 ml) a výsledná směs byla dále míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn na HP-20SS, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce ^-NMR (DMSO-d6) δ: 4,96 (2H,s)
7,27
7, 92
(1,41 výtěžek
(1H, dd, J=8,2,
(1H, dd, J=8,2,
Hz) ,
1420,
1395, 1299.
Referenční příklad 14 (CH3)2NH
------------
CON(CH3)2
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 21 (1,03 g, mmolů) z referenčního příkladu 15 v methanolu (5 ml) byl za laboratorní teploty přidán 50% roztok dimethylaminu ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních (5 ml) a vše bylo mícháno po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a krystalický odparek byl promyt isopropanolem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 44 (0,75 g, 73 % molárnich).
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,87 (3H,s),
7,25 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 7,95
3,12 (3H,s), 5,32 (2H,s), (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz) ,
8,34 (lH,s), 8,40 (1H, dd, J=4,8, 1,0 Hz).
IČ (Nujol) cm'1: 1639, 1480, 1403, 1280.
Referenční příklad 15 * · ·φφ φ • · · · • · • φ · · · · · · • · · Φ φ Φ Φ ΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 21 z referenčního příkladu 13 v methanolu (5 ml) byl za laboratorní teploty přidán roztok aminosloučeniny
g.
ekvivalent) v methanolu (5 ml) a vše bylo mícháno po dobu hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn na HP-20, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 45 (1,40 g, výtěžek
3 % molárních) .
XH-NMR (CD.3OD) δ: 1,44 (9H,s), 1,6-2,0 (4H,m), 4,0 (lH,m), 5,06 (2H,s), 7,38 (1H, dd, J=8,2, 5,0 Hz), 8,0 (1H, dd, J=8,2, 1,4 Hz), 8,42 (lH,s), 8,46 (1H, dd, J=5,0, 1,4 Hz).
IČ (Nujol) cm'1: 3300, 1670, 1460, 1365.
Referenční příklad 16
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce (2,38 g, mmolů) v DMF (15 ml) byl z přidán NaH (60% suspenze v procentech hmotnostních) výsledná reakční směs byla laboratorní teplotě. Do hydrochlorid 2-pikolylchlorid (15 ml) byl za chlazení ledem . chlazení ledem pod atmosférou N2 v minerálním oleji, vyjádřeno (0,88 g, 1,1 ekvivalentu) a míchána po dobu 10 minut při dalšího roztoku obsahujícího l (3,61 g, 1,1 ekvivalentu) v DMF pod atmosférou N2 přidán NaH (60% suspenze v minerálním olej i, vyj ádřeno v procentech < · · · • · · ·····♦··· ' ·······♦· ·♦·· ·♦ «« ··· ·« ··· hmotnostních) (0,88 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při laboratorní teplotě. Pak byly obě reakční směsi za chlazení ledem smíchány a dále míchány po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Dále byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu, čímž byla mobilní fází AcOEt získána sloučenina strukturního vzorce 47 (2,05 g, výtěžek % molárních) a mobilní fází 7% MeOH / AcOEt (vyjádřeno v procentech objemových) byla získána sloučenina strukturního vzorce 46 (1,24 g, výtěžek 30 % molárních).
(sloučenina strukturního vzorce 46) 1H-NMR (CDC13) δ: 5,50 (2H,s), 7,0 (1H, d, J=8,l Hz), 7,24 (2H,m), 7,66 (2H,m), 8,29 (lH,s), 8,59 (2H,m) .
IČ (CHClj) cm'1: 1610, 1590, 1490, 1415, 1290.
(sloučenina strukturního vzorce 47) 1H-NMR (CDCI3) δ: 5,61 (2H,s), 7,24 (2H,m) , 7,63 (lH,m) ,
8,09 (lH,m), 8,25 (lH,s), 8,42 (lH,m), 8,59 (lH,m).
IČ (CHCI3) cm“1: 1599, 1500, 1410, 1281.
Referenční příklad 17 2) MsO
1) NaH
------------
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1 (1^19 g, mmolů) v THF (50 ml) byl za chlazení ledem pod atmosférou N2 přidán NaH (60% suspenze v minerálním oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních) (0,44 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán roztok mesylátu (2,52 g, 1,1 ekvivalentu) v THF (10 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Dále byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a ·♦ «··· « ·«· «
• 9 · ♦ • · · ··♦· • ·· • * *·· ♦ ·· • · · · · •a *·
4·
4· «· •4 odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu, čímž byla vymytím
5% MeOH /
AcOEt (vyjádřeno v procentech obj emových) získána sloučenina strukturního vzorce 48 (0,95
9, výtěžek sloučenina strukturního vzorce % molárních) pak byla vymyta pomocí
8% MeOH / AcOEt (vyjádřeno v procentech objemových).
(sloučenina strukturního vzorce 48) ^-NMR (CDC13)
4,36 (2H, t, J=6, 0 Hz), 5,51 (lH,s), 7,17 (1H, dd, J=8,2Hz,
4 ,8 Hz) , 7, 75 (1H, dd, J= 8,2 Hz, 1,6 Hz) , 8, 01 (1H,S), 8,47
( 1H, dd, J=4, 8 Hz, 1,6 Hz).
IČ ( CHCI3) cm-1: 3450, 1703, 1499, 1409, 1370 .
(sloučenina strukturního vzorce 49) ^-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (9H, s), 3,60 (2H, q, J=5, 8 Hz),
4,46 (2H, t, J=5, 8 Hz) , 5,00 ( 1H,s), 7,25 (1H, dd, J=8,0Hz,
4,8 Hz), 8, 03 (ih,s: ), 8,07 (1H, dd, J= 8,0 Hz, 1, 6 Hz) , 8,39
(1H, dd, J=4, 8 Hz, 1 ,6 Hz) .
IČ ( CHCI 3) cm“1: 3450, 1705, 1500, 1410, 1365.
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 1 (1,87 g,
15,7 mmolu) v DMF (15 ml) byl za chlazení ledem pod atmosférou
N: přidán NaH (60% suspenze v minerálním oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních) (0,69 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán roztok mesylátu (4,62 g, 1,1 ekvivalentu) v DMF (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní • · ··»· teploty. Dále byla reakčni směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu, čímž byla vymytím AcOEt získána sloučenina strukturního vzorce 51 (2,77 g, výtěžek 61 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce 50 (0,98 g, 22 % molárních) pak byla vymyta pomocí 7%
MeOH / AcOEt (vyjádřeno v procentech objemových).
(sloučenina strukturního vzorce 50) XH-NMR (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,52 (2H,m), 1,93 (2H,m),
3,18 (2H,m), 4,25 (2H, t, J=6, 9 Hz), 4,65 (lH,s), 7,23 (1H, dd, J=8,l Hz, 4,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,l Hz, 1,2 Hz), 8,12 (lH,s), 8,58 (1H, dd, J=4,8Hz, 1,2 Hz).
IČ (CHCI,) cm'1: 3460, 1705, 1505, 1495.
(sloučenina strukturního vzorce 51) XH-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H,s), 1,55 (2H,m), 1,98 (2H,m), 3,18 (2H,m), 4,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,70 (lH,s), 7,25 (lH,m) , 8,07 (1H,S), 8,07 (lH,m), 8,40 (1H, d, J=4,8 Hz).
IČ (CHC13) cm’1: 3460, 1705, 1500.
Referenční příklad 19
29 26
Do suspenze sloučeniny strukturního vzorce 52 (0,97 g,
7,1 mmolů) a aldehydu (1,43 g, 1 ekvivalent) v CH2C12 (6 ml), byl za mícháni postupně přidán ledem ochlazený roztok AcOH (10 ml) v CH2C12 (4 ml) a komplex boranu s pyridinem (0,72 ml, 1 ekvivalent) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakčni směs za míchání přidána do ledem ochlazeného roztoku (10 ml) 28% amoniaku ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a AcOEt. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a ·· ···· odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% MeOH / AcOEt, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 53 (1,75 g, výtěžek 81 % molárních).
^-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, t, J=6, 9 Hz), 1,44 (9H,s), 2,12 (2H,m), 3,25 (4H,m), 4,22 (2H, t, J=7,5Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,4 Hz, 4,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,20 (lH,s), 8,59 (1H, dd, J=4,5 Hz, 1,5 Hz).
IČ (CHCI.3) cm1: 1680, 1479, 1415, 1285.
Referenční příklad 20
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 24 (0,63 g,
2,28 mmolů) z referenčního příkladu 10 v DMF (3ml), byl za míchání při laboratorní teplotě pod atmosférou N2 přidán NaH (0,11 g, 1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Do reakční směsí byl za chlazení ledem přidán allylbromid (237 μΐ, 1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs nalita do směsi ledové vody a ethylacetátem, organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fází 10% MeOH / AcOEt, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 54 (0,41 g, výtěžek 57 % molárních).
XH-NMR (CDC1;)) δ: 1,44 (9H,s), 2,11 (2H,m), 3,28 (2H,m), 3,78 (2H,m), 4,21 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,09 (lH,m), 5,74 (lH,m), ··»· ·· ···· ·· «· · · ♦ 0 · · ·
0 · 0 ··· 9 · • · · · · · · 0 t • •400 · · · • 004 00 0» ··· 00 0
7,20 (1H, dd, J=8, 1 Hz, 4,5 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8, 1 Hz,
1,5 Hz), 8,18 (1H,S), 8,59 (1H, dd, J=4,5 Hz, 1,5 Hz).
IČ (CHC1J cm’1: 1675, 1410, 1350.
NBoc2
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 33 (0,97 g,
3,02 mmolů) z referenčního příkladu 12 v THF (15 ml) byl za chlazení ledem a míchání přidán tri-n-butyl-fosfin (1,13 ml,
1,5 ekvivalentu), di-terc-butyliminodikarbo-xylát (0, 995 g,
1,5 ekvivalentu) a 1,1'-azodikarbonylpiperidin (1,15 g,
1,5 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla nejprve míchána minut za chlazení ledem a pak dále po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo do reakční směsi přidáno ještě 0,5 ekvivalentu od každého z uvedených tří reaktantů a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Dále byla reakční směs přefiltrována, aby se odstranily nerozpustné produkty a filtrát byl rozpuštěn v AcOEt, který byl promyt, vysušen síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fází 2% MeOH / CHC13, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 55 (1,14 g, výtěžek 72 % molárních).
·· ·· ···· ·· •
• · • · • • « • ·
• • • • ··· • · •
• • • • • · • •
• • · • · • • • •
··<·· ·· ·· ··· • 9 ···
;H-NMR (CDCIJ δ: 1,48 (27H,s), 2,13 (2H,m), 3,37 (4H,m) ,
3,73 (2H, d, J=6,2 Hz), 4,21 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,21 (1H, dd,
J=7,8 Hz, 4,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=7,8 Hz, 1,2 Hz), 8,24 (1H,S), 8,58 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,2 Hz).
IČ (CHCI3) cm'1: 1680, 1478, 1290.
Referenční příklad 22
1) NaH
-------------
2) MsO
vzorce
OSiMe2t-Bu
Sloučenina strukturního
mmolů) byla rozpuštěna v DMF byla s ní provedena reakce s
1,1 ekvivalentem
NaH a mesylátem podle referenčního příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního výtěžek 25 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce % molárních).
(sloučenina strukturního vzorce 56)
1 H-NMR ( CDCI3) δ: : 0, 07 (3H, s ), 0,08 (3H,s), 0,92 (9H,s),
1,45 (9H,s) , 2,04 ( :2H,m) , 3,21 (2H,m), 3,86 (lH,m), 4,31
(2H,m) , 4,78 (lH,m) , 7,23 (1H, dd, J=8,4 Hz, 4,8 Hz), 7,78
(1H, dd, J= = 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8 ,14 (lH,s), 8,58 (1H, dd,
J=4,8 Hz, 1,5 Hz).
IČ (CHCI3) cm'1: 3460, 1704, 1500, 1365.
(sloučenina strukturního vzorce 57) ]H-NMR (CDCI3) δ: 0,05 (3H,s), 0,06 (3H,s), 0,91 (9H,s)
1,44 (9H,s), 2,12 (2H,m), 3,24 (2H,m) , 3,89 (lH,m), 4,38 (2H • · • ·
t, J-2,7 Hz) , • · 43 .* . • · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · • · ♦ · · · ·
4, 94 (lH,m), 7,20 (1H, dd, J=8, 1 Hz, 4, 8 Hz) ,
8,07 (1H, dd, J=8, 1 Hz, 1,2 Hz), 8,08 (lH,s), 8,40 (1H, dd,
J=4,8 Hz, 1,2 Hz) .
IČ (CHC13 ) cm“1: 3460, 1702, 1510, 1360.
Referenční příklad 23
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce (0,89 g,
2,12 mmolů) v acetonitrilu (6 ml) byla přidána 12 M HC1 (0,35 ml, 2 ekvivalenty) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní . teploty. Pak byla do reakčni směsi za míchání přidána voda a AcOEt, vodná vrstva byla oddělena a neutralizována pomocí Na2CO3. Získaný roztok byl odpařen za sníženého tlaku na objem 3 ml, pak k němu byl za teploty 50 °C přidán roztok (Boc)20 (490 μΐ) v dioxanu (4 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakčni směs byla odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 58 (0,36 g, výtěžek 56 % molárních).
2H-NMR (CDC13) δ: 1,40 (9H,s), 2,00 (2H,m), 3,21 (2H,m),
3, 50 (1H ,m) , 4 ,48 (2H,m), 6,0 (lH,m), 7,22 (1H, dd, J=8,0 Hz,
5, 0 Hz) , 7,82 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 8,23 (lH,s), 8,53
(1H, dd, J=5, 0 Hz, 1,6 Hz) .
IČ (CHC13) cm“1 : 3450, 1695, 1500, 1495.
Referenční příklad 24
(1,93 g, 16,2 mmolů) byla s ní provedena reakce s
Sloučenina strukturního vzorce rozpuštěna v DMF (15 ml) a byla
1,1 ekvivalentem NaH a mesylátem podle referenčního příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 59 (0,57 g, výtěžek 9 % molárnich) a sloučenina strukturního vzorce 60 (3,85 g, výtěžek 58 % molárnich).
(sloučenina strukturního vzorce 59) 1H-NMR (CDC1J δ: 0,10 (6H,s), 0,96 (9H,s), 1,45 (9H,s),
3, 53 (2H, m) , 4,05 (lH,m) , 4,37 (2H, d, J=6, 6 Hz: I , 4, 88 (1H, d,
J=8, 2 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,2 Hz, 4,6 Hz) , 7,96 (1H, dd,
J=8, 2 Hz, 1,6 Hz) , 8, 08 (1H,S), 8, 57 (1H, dd, J=4, 6 Hz,
1, 6 Hz) .
IČ (CHC13) cm _1: 3440, 1705, 1498, 1365.
(sloučenina strukturního vzorce 60)
1H-NMR (CDClj) δ: 0,07 (6H,s) , 0,93 (9H,s), 1,37 (9H,s)
3, 51 (lH,m) , 3,69 (lH,m), 4, 14 (1H, m) , 4,48 (2H, d, J=5,4 Hz)
5, 51 (lH,m) , 7,24 (1H, dd, J=8,4 Hz, 4,8 Hz) , 8,06 (1H,S)
8,08 (1H, dd, J= 8, 4 Hz, 1 ,5 Hz) , 8,40 (1H, dd, J=4,8 Hz
1,5 Hz) .
IČ (CHCl.s) cm-1: 3450, 1708, 1495, 1410, 1363.
Referenční příklad 25
Sloučenina strukturního vzorce 59 (0,57 g, 1,4 mmolů) z referenčního příkladu 24 byla rozpuštěna v acetonitrilu (4 ml) a pak s ní byla provedena reakce s 12 M HC1 (0,23 ml) podle příkladu 23, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 61 (0,40 g, 97 % molárních).
^-NMR (CDC13) δ: 1,43 (9H,s), 3,70 (2H,m) , 4,06 (lH,m),
4,50 (2H,m), 6,07 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,4 Hz,
5, 1 Hz) , 8,07 (1H, dd, J= :8, 4 Hz, 2,1 Hz) , 8,20 (lH,s), 8,50
(1H, dd, J=5, 1 Hz, 2,1 Hz) .
IČ ( :chci3) cm”1: 34 30, 1695, 1490, 1413, 1361, 1285.
Referenční příklad 26
Sloučenina strukturního vzorce
8,9 mmolů) byla rozpuštěna v DMF byla ní provedena reakce s
1,1 ekvivalentem
NaH a mesylátem podle referenčního příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního a sloučenina strukturního vzorce
Q.
(sloučenina strukturního vzorce 62) XH-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H,s), 3,28 (2H,m), 3,37 (3H,s), • · • · · · • · dd, J=7, 8 Hz, 4,2 Hz), 7,95 (1H, dd, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,13 (lH,s), 8,60 (1H, dd, J=4,2 Hz, 1,6 Hz).
IČ (CHClj) cm’1: 3440, 1705, 1500, 1410, 1365.
(sloučenina strukturního vzorce 63)
1H-NMR ( CDCI3) δ: 1,36 (9H,s), 3,34 (3H,s), 3,38 (2H,m)
4,22 (lH,m) , 4, 49 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,55 (1H, m) , 7,25 (1H
dd, J=8,0 Hz, 5, 0 Hz), 8,05 (lH,s), 8,08 (1H, dd, J=8,0 Hz
1,4 Hz), 8,40 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,4 Hz) .
IČ (CHCI 3) cm’ x: 3440, 1705, 1500 , 1410, 1365
Referenční příklad 27
65 strukturního vzorce 1 (2,14 g, 17,96 mmolů) byla rozpuštěna a byla s ní provedena reakce s
1,1 ekvivalentem
NaH mesylátem podle referenčního příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního a sloučenina strukturního vzorce (sloučenina strukturního vzorce 64) XH-NMR (CDCls) δ: 1,51 (9H,s), 2,14 (4H,m), 2,94 (lH,m),
4,37 (4H,m), 7,25 (1H, dd, J=8,2 Hz, 4,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,2 Hz, 1,4 Hz), 8,21 (lH,s), 8,60 (1H, dd, J=4, 6 Hz, 1,4 Hz).
IČ (CHC13) cm’1: 1681, 1480, 1450, 1415, 1362.
(sloučenina strukturního vzorce 65) 1H-NMR (CDClj) δ: 1,36 (9H,s), 2,10 (4H,m), 2,94 (lH,m) ,
4,35 (4H,m), 7,26 (1H, dd, J=8,0 Hz, 4,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,2 Hz), 8,12 (lH,s), 8,40 (1H, dd, J=4,6 Hz,
1,2 Hz) .
IČ (CHCI3) cm’1: 1681, 1488, 1421, 1405, 1363.
λ • · • · • · · • · · · • 0 · • 0
Φ··
• 00 vzorce 1
6,57 mmolů) byla byla a
mesylátem podle
NaH a provedena reakce s
Sloučenina strukturního rozpuštěna v DMF
1,1 ekvivalentem referenčního příkladu 18, čímž byla získána sloučenina strukturního výtěžek 22 % molárních) a sloučenina strukturního vzorce (sloučenina strukturního vzorce
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H,s), 3,08 ( lH,m) , 3,70 (2H,m),
4, 06 (2H,m), 4,43 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,8 Hz,
4, 6 Hz), 7,76 (1H, dd, J=7, 8 Hz, 1,6 Hz) , 8, 14 (lH,s), 8,61
(1H, dd, J=4,6 Hz, 1,6 Hz).
IČ (CHCI.3) cm1 : 1685, 1503, 1415, 1370 •
(sloučenina st rukturního vzorce 67 )
^-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H,s), 3, 20 ( lH,m) , 3,77 (2H,m),
4, 04 (2H,m), 4,52 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,2 Hz,
(1H, dd, J=4, 8 Hz, 1,6 Hz) .
IČ (CHCI3) cm”1: 1688, 1500, 1416,
1370.
• · • · « · • ·
···· · · · · ··· ··
Referenční příklad 29
Sloučenina strukturního vzorce 68 (161,5 g, 1,48 molu) byla přidána do směsi CH2CI2 (1,6 ml) a AcOH (1,6 ml) a výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty a pak ochlazena na teplotu -15 °C. Pak byl do reakční směsi postupně přidán komplex boranu s pyridinem (150 ml, 1 ekvivalent) a roztok aldehydu (360,2 g, 1,3 ekvivalentu) v CH2CI2 (300 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -15 °C. Pak byla reakční směs postupně promyta vodným NaOH a nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 69 (289 g, výtěžek 69,6 % molárních).
teplota tání 101 °C až 104 °C (AcOH/Et2O) 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H,s), 1,82 (2H,m), 2,84 (3H,s),
3,09 (2H, t, J=6, 6 Hz) ,
3,56 (2H, t,
J=6, 6 Hz),
6,66 (lH,m),
6,75 (lH,m), 7,55 (1H, d, J=4,3 Hz).
IČ (CHCI3) cm'1: 1680, 1485, 1460, 1405.
Referenční příklad 30
Boc (Me)2NCH(OMe)2
---------------=►
CH3
N=CH^NMe2
Sloučenina strukturního vzorce 69 (200 g, 0,713 mmolů) z referenčního příkladu 29 byla rozpuštěna v N, N-dimethylformamidacetalu (142 ml, 1,5 ekvivalentu) a výsledná reakční směs ·
« · · · byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C. Pak byla reakční směs nalita do směsi AcOEt a vody pro extrakci. Vrstva AcOEt byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 70 (239 g, výtěžek 100 % molárních).
H-NMR (CDCIj) δ: 1,45 (9H,s), 1,87 (2H,m), 2,87 (3H,s),
3,09 (6H,s), 3,13 (2H, t, J=6, 4 Hz), 3,34 (2H, t, J=6,9 Hz),
6,74 (2H,m) 7,56 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz).
IČ (CHClj) cm'1: 1685, 1635, 1590, 1580, 1485, 1395.
Referenční příklad 31
MeO- O —CH2Br(PMB-Br) PMB 1 Boc CH
---------------------------------------------I |
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 70 (50,8 g,
0,151 mmolů) z referenčního příkladu 30 v DMF (250 ml) byl za míchání přidán NaHCO3 (38,17 g) a p-methoxybenzylbromid (PMB-Br, 33,5 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny při teplotě 25 °C. Pak byla reakční směs rozpuštěna v AcOEt, který byl promyt nasyceným roztokem
chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen za
sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního
vzorce 71 (59,64 g, výtěžek 86 % molárních).
XH-NMR (CDC13) δ: 1,39 (9H,s), 1 , 65 (2H,m), 2,70 (3H,s),
3,03 (3H,s), 3,07 (3H,s) , 3,10 (4H,m), 3,78 (3H,s), 4,37
(2H,s), 6,80 (3H,m; i, 7,03 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1 ,7 Hz) , 7,23
(2H, d, J=8,7 Hz), 7, 87 (1H, dd, J=4,7 Hz, 1 ,6 Hz) , 8,33
(lH,s) .
IČ (CHCl.i) cm'1: 1685, 1 635, 1580, 1520, 1405.
Referenční příklad 32
O O t-BuO——O——Ot-Bu (Boc2O)
------------------->
Sloučenina strukturního vzorce 70 (312 g, 0,9291 molu) z referenčního příkladu 30 a di-terc-butyldikarbonát (243 g,
1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v THF (624 ml) a výsledná reakční směs byla za míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, čímž se odstranil THF, k odparku byl přidán AcOEt a roztok byl extrahován 10% roztokem kyseliny šťavelové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních). Vodná vrstva byla oddělena, neutralizována pomocí 4 M vodného NaOH a pak extrahována AcOEt, promyta, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 72 (356,9 g, výtěžek 85 % molárních).
^-NMR (DMSO-d6) 5: 1,21 (9H,s), 1,35 (9H,s), 1,59 (2H,m) ,
2,70 (3H,s), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,15 (2H, t, J=7,lHz),
6,89 (1H, dd, J=7,6 Hz, 4,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J=7,6 Hz,
1,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,44 (lH,s).
IČ (CHCl.j) cm1: 1690, 1638, 1585, 1465, 1405.
Referenční příklad 33
Br (BH-Br)
BH
Boc
CH3
N=CH-^NMe2
Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 70 (3,50 g, mmolů) z referenčního příkladu 30 v DMF (20 ml) byl za míchání postupně přidán NaHCCb. (2,52 g) a difenylmethylbromid • ·
5i «·«· « · 4 · · · · (BH-Br, 2,72g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 5 °C a po dobu 8 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozpuštěna v AcOEt, který byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu byla získána sloučenina strukturního vzorce 73 (2,55 g, výtěžek 51 % molárních).
^-NMR (CDC13) δ: 1,35 (9H, s), 1,60 (2H,m) , 2,67 (3H, s), 2,80 (3H,s), 2,88 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,04 (3H,s), 3,13 (2H,m), 6,15 (1H,S), 6,70 (1H, dd, J=7,8 Hz, 4,8 Hz), 6,91 (1H, dd, J=7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,21 (10H,m) 7,88 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,8 Hz), 8,33 (1H,s).
IČ (CHC13) cm'1: 1685, 1625, 1572, 1400.
Příklad 1
(1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 2 (776 mg,
3,53 mmolů) v suchém acetonitrilu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3 (3,21 g,
1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc. Pak byla reakční směs míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána pěnovitá sloučenina strukturního vzorce 4b.
(2) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 4b ve směsi CHCI (35 ml), MeNO? (15 ml) a anisolu (10 ml) byl během
1.5 hodiny za chlazení ledem a pod atmosférou N2 přidán roztok AlClj v MeN02 (1,5 M, 20 ml). Pak byl do reakční směsi přidán led, 1 M HC1 a éter, přičemž vodná vrstva byla oddělena a odpařena za sníženého tlaku. Po chromatografií na HP-20 byly získané frakce lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 5b (bezbarvý prášek, 583 mg).
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,10 a 3,50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,10 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,12 (1H, d, J=5, 1 Hz), 5,62 (2H, ABq, J=14,4 Hz), 5,79 (1H, dd, J=5, 0 Hz,
8.5 Hz), 7,54 (1H, dd, J=6,4 Hz, 8,0 Hz), 8,10 (2H, široký s),
8, 55 (1H, d, J=5, 1 Hz), 8,56 (lH,s), 8,72 (1H, d, J=6 Hz)
9, 53 (1H, d, J=9 Hz).
IČ (KBr) cm’1: 3340, 2983, 1773, 1665, 1609, 1527, 1388
1037 .
Elementární analýza pro C20H19N9O5S2 • 2,5 H2O
vypočteno: C, 41,81; H, 4,21; N, 21,94 (%) nalezeno: C, 41,54; H, 4,32; N, 22,10 (%).
Reakční schéma příkladu 2-1 až příkladu 2-4 je následuj ící:
• · · · « · · · • · ·
BocNH
COOPMB N=7
9b: X = N, R = Et (Příklad 2-1)
9c: X = N, R = CH2F (Příklad 2-2)
9e: X = CH, R = Et (Příklad 2-3)
9f: X = CH,
R = (Přiklad 2-4)
Přiklad 2-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 6 (510 mg,
3,83 mmolů) v suchém acetonitrilu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (3,34 g, 1,15 ekvivalentu), výsledná reakčni směs byla ponechána stát přes noc a pak míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakčni směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 8b.
IČ (Nujol) cm’1: 3431, 3211, 1773, 1715, 1681, 1636, 1613,
1548, 1246, 1155, 1035.
(2) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 8b ve směsi CH2C12 (40 ml), MeN02 (30 ml) a anisolu (10 ml) byl za chlazení ledem a pod atmosférou N2 přidán roztok AlCl., v MeN02 (1,5 M, 15 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu
1,5 hodiny. Pak byl do reakčni směsi přidán led, 1 M HC1 a éter, přičemž vodná vrstva byla oddělena, odpařena za • · · · sníženého tlaku a podrobena chromatografii na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 9b (bezbarvý prášek, 1,35 g).
XH-NMR (D6-DMSO) δ: 1,18 ( 3H, t, J=7,2 Hz) , 2,95 a 3, 52
(2H, ABq, J=17,4 Hz), 4,06 (3H, s) , 4, 04 až 4,19 (2H,m), 5, 02
(2H, d, J=5,1 Hz), 5,64 až 5, 69 (3H,m), 7,95 (1H, dd,
J=6, 3 Hz, 8,1 Hz) , 8,13 (2H, široký s) , 8,88 (1H, dd,
J=0, 9 Hz, 8,1 Hz), 9, 04 (lH,s), 9, 44 (1H, d, J=8,7 Hz), 9, 71
(1H, d, J = 5,7 Hz) .
IČ ( KBr) cm’1: 3386, 2984, 1773, 1665, 1636, 1614, 1528,
1389, 1357, 1038.
Elementární analýza pro C21H21N9O5S2 * 3,6 H2O vypočteno: C, 41,46; H, 4,67; N, 20,72 (%) nalezeno: C, 41,59; H, 4,79; N, 20,95 (%).
Příklad
2-2 roztoku sloučeniny strukturního vzorce 6 (153 mg,
1,1 mmolů) v suchém acetonitrilu (2 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce
3c
1,3 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc a pak míchána po dobu hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 8c.
3211, 1772,
1734, 1714, (2) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 8c ve směsi CHCI- (30 ml), MeNCb (30 ml) a anisolu (2 ml) byl za chlazení ledem a pod atmosférou N; přidán TiCl4 (0,73 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Pak byla reakční směs zpracována stejným způsobem jako v příkladu 1(2), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 9c (bezbarvý prášek, 254 mg).
• *
lH-NMR (D6-DMSO) δ: 2,95 a 3, 55 (2H, ABq, J=17,4 Hz), 4,06
(3H,s), 5,03 (2H, d, J=5,1 Hz), 5, 62 až 5,69 (3H,m), 5,71 (1H,
d, J=55,2 Hz), 7,95 (1H, dd, J=6, 3 Hz, 8, 1 Hz) , 8,18 (2H,
široký s) , 8,87 (1H, d, J=8,4 Hz) , 9,03 (lH,s), 9,66 (1H , d,
J=8,4 Hz), 9,72 (1H, d, J=6,3 Hz).
IČ (KBr) cm-1: 3398, 2984, 1774, 1671, 1614, 1528, 1394,
1359, 1064, 991.
Elementární analýza pro C2oHiSN905S2F · 3,8 H2O vypočteno: C, 39,00; H, 4,19; N, 20,46; S, 10,43; F, 3,09 (%) nalezeno: C, 39,28; H, 4,19; N, 20,48; S, 10,43; F, 2,80 (%) ·
Přiklad 2-3 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 6 (90 mg,
0,67 mmolů) v suchém acetonitrilu (3 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3e (716 mg, 1,4 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc a pak míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 8e.
IČ (Nujol) cm'1: 3203, 1784, 1716, 1680, 1549, 1244, 1154,
1030.
(2) Odstranění chránících skupin a čištění bylo u sloučeniny strukturního vzorce 8e provedeno stejně jako u sloučeniny 8e, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 9e (bezbarvý prášek, 220 mg).
•’Η-NMR (D6-DMSO) δ : 1, 16 (3H, t, J=6, 9 Hz), 2,98 a 3, 54
(2H, ABq, J=18 Hz), 4, 05 ( :2h, q, J=7 Hz) , 4,07 (3H,s), 5, 03
(1H, d, J=4, 8 Hz) , 5, 64 až 5, 68 (3H,m) , 6,67 (lH,s), 7,19 (2H,
široký s), 7,96 (1H, dd, J= 6 Hz, 8,4 Hz) , 8,88 (1H, dd,
♦ · ♦ · · · • · ····>♦
J v ··*··· • · · · ·· · · · · ·
J=0,3 Hz, 8,1 Hz), 9,04 (lH,s), 9,46 (1H, d, J=8,l Hz), 9,73 (1H, dd, J=0, 9 Hz, 6, 6 Hz) .
IČ (KBr) cm-1: 3398, 2979, 1774, 1662, 1636, 1616, 1535, 1384, 1357, 1038.
Elementární analýza pro C /Η/νίΝ.Ό-,Η. · 3,8 H2O vypočteno: C, 43,24; H, 4,88; N, 18,34; S, 10,50 (%) nalezeno: C, 43,23; H, 4,94; N, 18,50; S, 10,43 (%) .
Příklad
2-4 roztoku sloučeniny strukturního vzorce 6 (146 mg,
1,1 mmolů) suchém acetonitrilu (7 ml) a DMF (2,5 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3f
1,25 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc a pak míchána po dobu hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla sníženého tlaku, čímž byla získána krystalická odpařena za sloučenina strukturního vzorce 8f.
(2) Odstranění chránících skupin a čištění bylo u sloučeniny strukturního vzorce 8f provedeno stejně jako u sloučeniny 8e, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 9f (bezbarvý prášek, 350 mg).
A-NMR (D6-DMSO) δ: 1,46 až 1,74 (8H,m), 3,49 (1H, d,
J=19, 5 Hz) , 4,08 ( 3H,s), 4,64 (lH,m), 4, 86 (1H, d, J=4,8 Hz),
5, 70 (2H, m) , 5,80 (1H, dd, J=4,5 Hz , 8,1 Hz) , 6,77 (lH,s),
7,18 (2H, široký s) , 7 ,92 (1H, dd, J=6, 3 Hz, 8, 1 Hz), 8,45
(1H, d, J=8,4 Hz), 8, 89 (1H, d, J=8, 1 Hz), 9, 02 (lH,s), 9,45
(1H, d, J=6,3 Hz).
IČ (KBr) cm'1: : 3399 , 2957, 2870, 1786, 1617 , 1534, 1498,
1348, 1061, 1033, ! 989.
Elementární analýza pro C25H2sNo05S: 2 · 4,7 H2O
vypočteno: C, 45,0; H, 5,35; N, 16,79; S, 9,61 (%) nalezeno: C, 45,01; H, 5,10; N, 16,95; S, 9,76 (%) .
00 0 9 0 0 • · 9 9 0 0 0 9 9
0 0 9 0 0 9 9 0 0 9
9 0 • • »99 • 9 9
0 0 0 9 9 9 9 9 · 9
« ♦ 9 • 9 0 9 9 9
• 00 0 ♦ 0 0 · «99 9 9 9 99
Reakční schéma příkladu 3-1 až příkladu 3-4 je následuj ící:
BocNH
3c: X = N, R = CH2F
3d: X = N, R = CH2CH2F
13a: X = N, R = Me (Příklad 3-1)
13b: X=N, R = Et (Příklad 3-2) 13c: X = N, R = CH2F (Příklad 3-3) 13d: X = N, R = CH2CH2F (Příklad 3-4)
Příklad 3-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 10 (368 mg,
2,5 mmolů) v suchém acetonitrilu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3a (2,33 g, 1,25 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc a pak míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 12a.
IČ (Nujol) cií': 3448, 3211, 1733, 1714, 1683, 1635, 1613,
1551, 1248, 1156, 1038.
(2) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 12a ve směsi CH-Clj (35 ml), MeNO2 (35 ml) a anisolu (3 ml) byl za chlazení ledem a pod atmosférou N2 přidán roztok A1C12 v MeN02 (1,5 M, 10 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu
2,5 hodiny. Pak byl do reakční směsi přidán led, 1 M HC1 a éter, přičemž vodná vrstva byla oddělena, odpařena za • · ♦ · ♦ · · · ···· • · · · ··· · · · co *········· o O β·····φφ* ··♦» ·· ·· ··« «* **» sníženého tlaku a podrobena chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 13a (bezbarvý prášek, 641 mg).
XH-NMR (D6-DMS0) Ó: 1,52 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,00 a 3,53 (2H, ABq, J=17,4 Hz), 3,83 (3H,s), 4,51 (2H, q, J=7,5 Hz),
5,01 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,63 až 5,68 (3H,m) , 7,95 (1H, dd,
J=6, 0 Hz, 8,4 Hz) , 8, 11 (2H, široký s) , 8,94 (1H, dd,
J=0,9 Hz, 8,1 Hz) , 9, 13 ( )1H,S) , 9,46 (1H, d, J=8, 4 Hz) , 9, 71
(1H, d, J=6,0 Hz). IČ (KBr) cm“1: 3372, 3284, 2939, 1775, 1668, 1610, 1528,
1387, 1293, 1227, 1040.
Elementární analýza pro CjbNOy · 2,4 H>0 vypočteno: C, 42,98; H, 4,43; N, 21,48; S, 10,93 (%) nalezeno: C, 42,99; H, 4,63; N, 21,58; S, 10,65 (%).
Příklad 3-2 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 10 (240 mg,
1,63 mmolů) v suchém acetonitrilu (1 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (1,50 g, 1,2 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla ponechána stát přes noc a pak míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 12b.
IČ (Nujol) cm“1: 3429, 3203, 1773, 1714, 1681, 1634, 1612, 1548, 1245, 1154, 1034.
(2) Se sloučeninou strukturního vzorce 12a byla provedena stejná reakce jako se sloučeninou strukturního vzorce 12a, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 13b (630 mg).
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51 (3H, t,
J=7,2 Hz), 2,99 a 3,53 (2H, ABq, J=17,4 Hz), 4,10 (2H, q, J=6,9Hz), 4,51 (2H, q, J=7,2Hz), 5,01 (1H, d, J=4,5Hz), 5,66 až 5,69 (3H,m), 7,94 (1H, t, J=6,6 Hz), 8,12 (2H, široký • · · · t · • · ·
s), 8,94 (1H, d, J=8,l Hz), 9,12 (lH,s), 9,44 (1H, d,
J=8,7 Hz), 9,67 (1H, d, J=6,3 Hz).
IČ (KBr) cm'1: 3399, 2938, 1775, 1669, 1634, 1613, 1526,
1385, 1293, 1227, 1038.
Elementární analýza pro C22H23N9O5S2 · 3,4 H2O vypočteno: C, 42,70; H, 4,85; N, 20,37; S, 10,24 (%) nalezeno: C, 42,91; H, 5,03; N, 20,57; S, 9,88 (%).
Příklad 3-3 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 10 (368 mg,
2,5 mmolů) v suchém acetonitrilu (7 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3c (1,9 g, 1,15 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc při teplotě 4 °C. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 12c.
IČ (Nujol) cm'1; 3430, 3209, 1771, 1734, 1713, 1689, 1635,
1613, 1550, 1248, 1156, 1121.
(2) Se sloučeninou strukturního vzorce 12c byla provedena reakce podle příkladu 2-2(2) s TiCl4 a anisolem, čímž byl získán lyofilizovaný prášek sloučeniny strukturního vzorce 13c (350 mg).
^-NMR (D6-DMSO) δ: 1,52 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,99 a 3,54 (2H, ABq, J=17,4 Hz), 4,51 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,04 (1H, d,
J=4,8 Hz), 5,65 až 5,7 (3H,m), 5,71 (1H, d, J=55,5Hz), 7,95 (1H, dd, J=6,0 Hz, 8,1 Hz), 8,19 (2H, široký s), 8,94 (1H, dd, J=0, 9 Hz, 8,1 Hz), 9,12 (lH,s), 9,65 až 9,71 (2H,m).
IČ (KBr) cm“1: 3399, 2983, 1775, 1671, 1613, 1528, 1388,
1080, 991.
Elementární analýza pro C2iH2oNoO'jS2F · 3,6 H2O vypočteno: C, 40,27; H, 4,38; N, 20,12; S, 10,24; F, 3,03 • · • 4 *·
4· 4 4 • · ·
9
9 • · • ·
• 4 · · 4 4 nalezeno: C, 40, 43; Η, 4,45; N, 20, 23; S, 9,96;
(%) ·
Příklad 3-4 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 10
2,5 mmolů) v suchém acetonitrilu (6 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3d (2,5 g, 1,3 ekvivalentu), výsledná reakční směs byla míchána za chlazení ledem po dobu 1 hodiny a pak byla ponechána stát přes noc. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 12d.
IČ (Nujol) cm”1: 3190, 1783, 1714, 1634, 1612, 1546, 1245,
1153.
(2) Se sloučeninou strukturního vzorce 12d byla provedena reakce stejně jako se sloučeninou strukturního čímž byl získán lyofilizovaný prášek sloučeniny vzorce 12c, strukturního
A-NMR ( D6-DMSO) 6: 1,51 (3H, t, J=7, 0 Hz) , 2,98 a 3,53
(2H, ABq, J= 17,4 Hz), 4,25 (lH,m), 4,35 (lH,m), 4,46 až 4,54
(3H, m) , 4,66 (lH,m) , 5,02 (1H, d, J=5,1 Hz) , 5,66 až 5, 70
(3H, m) , 7,94 (1H, dd, J=6, 0 Hz, 8, 1 Hz), 8,13 (2H, široký s) ,
8, 94 (1H, d, J=8,4 Hz ), 9,12 (lH,s) , 9,52 (1H, d, J=8,4 Hz) ,
9, 67 (1H, d, J=6, 3 Hz) •
IČ (KBr) cm”1: 33 99, 2984, 1775, 1670, 1612, 1528, 1386,
1292,
Elementární analýza pro
H£O vypočteno: C, 41,97; H,
4,48; N,
F,
3, 02 nalezeno: C, 42,22; H,
4,58; N,
20,15; S, 9,99;
F,
2,73
Reakční schéma příkladu 4-1 až příkladu
4-2 je následuj ící:
• * · ♦
3c: X = N, R = CH2F
18b: X=N, R = Et
18c: X= N, R = CH2F
19b: X = N, R = Et (Příklad 4-1) 19c: X = N, R = CH2F (Příklad 4-2)
Přiklad 4-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 16 (590 mg, mmoly) v suchém acetonitrilu (6 ml) byla za chlazení ledem přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (1,86 g,
1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu
1,5 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla zředěna směsí Et-O / EtOH, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 18b.
IČ (Nujol) cm'1: 3424, 3204, 1785, 1714, 1681, 1634, 1612, 1545, 1246, 1155, 1063.
(2) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 18b ve směsi CH2C12 (30 ml), MeNO2 (35 ml) a anisolu (3 ml) byl za chlazení ledem a pod atmosférou N2 přidán roztok A1C13 v MeNO2 (2 M, 12 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Pak byl do reakční směsi přidán led, 1 M HCl a éter, přičemž vodná vrstva byla oddělena, odpařena za sníženého tlaku a podrobena chromatografii na HP-20. Frakce získané vymytím mobilní fází 2% acetonitrilem ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, obsahujícím 0,003 M HC1, byly lyofilizovány, čímž byl získán hydrochlorid sloučeniny strukturního vzorce 19b (bezbarvý prášek, 360 mg).
XH-NMR (D6-DMSO) δ: 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz),
2,52 až 2,74 (2H,m), 3,12 (1H, d, J=18 Hz),
3,67 až 3,8 (2H,m), 4,11 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,06 (1H, d, J=4, 8 Hz),
5,61 až 5, 07 (2H,m),
5,75 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,7 Hz), 5, 84 (1H, d, J=14 Hz) , 8, 00
(1H, široký t, J=7,0 Hz) , 8, 14 (2H, široký s) , 9, 09 (1H,
široký d, J=8,l Hz), 9,37 (1H,s), 9, 42 (1H, d, J=5, 7 Hz) , 9, 49
(1H, d, J=8,7 Hz) •
’Ή-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t, J= =7, 2 Hz) , 2, 68 až 2, 80
(1Η,m) , 2,85 až 2,97 (lH,m), 3,31 a 3 ,63 (2H, ABq, J=18 Hz) ,
3,63 až 3,88 ( 3H,m), 4, 08 až 4, 19 (lH,m) , 4,33 (2H, Q/
J=6,9 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz) , 5, 62 a 5, 49 (2H, ABq,
0=14,4 Hz) , 5,62 až 5,72 ( :iH,m) , 5, 85 (1H, d, J=4,5 Hz) , 7, 92
(1H, dd, J=6, 3 Hz, 8, 4 Hz) , 8,85 (1H, d, J=8,4 Hz) , 8,89 (1H,
d, J=5,7 Hz), 9,03 (1H,s) .
IČ (KBr) cm’1: 3398, 2982, 1771, 1668, 1611, 1461, 1391,
1037 .
Elementární analýza pro C · ,;H . N ; (1 S. · 1,25 HC1 · 4,8 H2O vypočteno: C, 39,45; H, 5,08; N, 19,16; S, 8,78; Cl, 6,07 (%) nalezeno: C, 39,45; H, 4,95; N, 19,16; S, 8,52; Cl, 6,08 (%) ·
Příklad 4-2 (1) Se sloučeninou strukturního vzorce 16 (355 mg,
1,2 mmolů) byla provedena reakce podle příkladu 4-1, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 18c.
IČ (KBr) cm’1: 3221, 1773, 1717, 1692, 1612, 1153.
(2) Se sloučeninou strukturního vzorce 18c byla provedena reakce jako v příkladu 2-2, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 19c (bezbarvý prášek, 31 mg) .
• 44 * • 4 ♦ ·*· • 4 • · · · · · ···· ' 4 · · ♦ ·· · · · * ♦ ··♦*···· •*•44 4 44· ··♦· 4· 44 ··· ·« ««·
‘H-NMR (DO) δ: 2,67 až 2,77 (1H, m) , 2, 82 až 2, 94 (lH,m),
3, 30 a 3,63 (2H, ABq, J= = 18 Hz) , 3,58 až 3, 84 (3H,m: l , 4,03 až
4, 10 (lH,m), 5,23 (1H, d, J=4,i 3 Hz), 5, 61 a 5, 96 (2H, ABq,
J=14, 4 Hz) , 5,61 až 5,72 (lH,m) , 5,82 (1H, d, J=54 Hz), 5,87
(1H, d, J=4, 5 Hz) , 7, 90 (1H, dd, J=6, 3 Hz, 8, 4 Hz) , 8,84 (1H,
d, J= -8, 4 Hz) , 8, 88 (1H, d , J=6, 3 Hz), 9,00 ( lH,s).
IČ (KBr) cm'1: 3427, 1771, 1671, 1613, 1525, 1 462, 1396,
1079, 1064.
Elementární analýza pro C. dl.. 3N1,)O5S2F · 1 ,15 HCI · - 4,4 H2O
vypočteno: C, 38,16; H, 4,59 ; N, 19,35; S, 8,86; Cl, 5,63;
F, 2, 63 (%)
nalezeno: C, 38,13; H, 4,62; N, 19,66; S, 8,83; Cl, 5,84;
F, 2,56 (%) .
Reakční schéma příkladu 5-1 až příkladu 5-4 je následující:
34c: R = CH2F
34d: R = CH2CH2F
35a: R = Me (Přiklad 5-1)
35b: R = Et (Příklad 5-2)
35c: R = CH2F (Přiklad 5-3)
35d: R = CH2CH2F (Přiklad 5-4)
Příklad 5-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 24 (0,24 g, 0,87 mmolu) v suchém acetonitrilu (10 ml) byla za laboratorní teploty a za míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3a (0,71 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla dále míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla výsledná reakční směs odpařena za sníženého tlaku, k odparku byl přidán Et2O (50 ml) a odfiltrováním byla získána sloučenina strukturního vzorce 34a (0,69 g, 78 % molárních) ve formě prášku.
'Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38 (9H,s), 1,50 (9H, s), 2,00 (2H,m),
2,99 (2H,m), 3,40 (2H,m), 3,93 ( 3H,s), 4,50 (2H,m), 5,09 (1H,
d, J=4,8 Hz) , 5,28 (2H,s), 6,09 a 5, 58 (2H, ABq, J=14,8 Hz) ,
5,93 (1H, dd, J=8,6 Hz, 4,8 Hz), 6, 93 ( 2H, d, J=8,6 Hz) , 7, 38
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J=7, 8 Hz, 6,2 Hz) , 8,85 (1H,
d, J=6, 2 Hz) , 9,01 (1H, d, J= = 7, 8 Hz ), 9,07 (lH,s), 12, 6
(1H,s) .
IČ (Nujol) cm’1: 1770, 1679, 1550, 1460.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 34a (0,68 g,
0, 666 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2CI2 (12 ml) a MeNO? (3 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl do tohoto roztoku přidán anisol (0,87 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -5 °C. Pak byla do reakční směsi za míchání přidána do směsi 0,25 M HC1 (15 ml) a Et2O (30 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et.:O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 35a (0,16 g, 37 % molárních).
]H-NMR (D_O) δ: 2,39 (2H,m) , 3, 13 (2H, t, J=8,7 Hz) , 3, 30
a 3, 64 (2H, ABq, J=12,1 Hz), 4, 05 (3H, s) , 4,64 (2H, t,
J=7,2 Hz) , 5,22 (1H, d, J=4,8 Hz) , 5, 62 a 5,89 (2H, ABq,
J=9,9 Hz) , 5,85 (1H, d, J=4,8 Hz) , 7, 88 (1H, dd, J=8,1 Hz,
6, 3 Hz) , 8,80 (1H, d, J=8,l Hz) , 8,84 (1H, d, J=6, 3 Hz) , 8,38
(1H,s) .
IČ (KBr) cm’1: 1771, 1609, 1525, 1392.
·· ·«·· ·♦ ····
Příklad 5-2 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 24 (0,41 g,
1,48 mmolů) v DMF (7 ml) byla za chlazení ledem a míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (1,35 g,
1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla pomalu za míchání přidána do Et2O (300 ml) , pak byla sraženina odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 34b.
^-NMR (d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, 3=7,2 Hz), 1,38 (9H,s),
1,50 (9H,s), 2,01 ( 2H,m), 3,30 (2H,m), 3,50 (2H ,m), 3, 77
(3H,S), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz) , 4,50 (2H, t, J=7,8 Hz) , 5, 10
(1H, d, 3=4,8 Hz), 5,29 (2H,s), 6,10 a 5,58 (2H, ABq,
J=14,7 Hz), 5,94 (1H , dd, J=8,6 Hz, 5,0 Hz), 6,94 (2H, d,
J=9, 0 Hz) , 7,38 (2H, d, J= 8,6 Hz) , 7,96 (1H, dd, J=8,2 Hz,
5, 8 Hz) , 8,86 (1H, d, J=5, 8 Hz), 9,01 (1H, d, J=8,2 Hz) , 9, 07
(lH,s), 9,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 12,59 (lH,s) ) .
IČ (Nujol) cm 1: 1785, 1550, 1515, 1510, 1375.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 34b (1,45 g, 1,4 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (28 ml) a MeNO2 (9 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl do tohoto roztoku při teplotě -5 °C přidán anisol (1,83 ml, 12 ekvivalentů) a roztok A1C13 v MeNO2 (1 M, 14 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (60 ml) a Et2O (120 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 35b (0,32 g, 31 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,36 (2H,m) , 3,11 (2H, t, J=8,6Hz), 3,28 a 3,61 (2H, ABq, J=18,0Hz), 4,615 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,30 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,21 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,60 a 5,87 (2H, ABq, J=14,7 Hz), 7,86 (1H, dd,
6 6 00 0000 ·· ···· • · 0 · * · 00 0 0 • · • 0 • 0 • 0
0 0 · · · 0 · 0 0 · 0000 00 «4 v v * • · •
J=8,2 Hz, 6, 2 Hz) , 8, 78 (1H, d, J=8,2 Hz) ), 8,81 (1H, d,
J=6, 2 Hz) , 8,85 (1H, s) .
IČ (KBr) cm'1 : 1772, 1615, 1524, 1387.
Elementární analýza pro C2 -11. ,N.,O.S. · 1,3 HCl · 4,1 H2O
vypočteno: C, 39,02; H, 5,05; N, 19,79; S, 9,06; Cl, 6,51 nalezeno: C, 39,04; H, 5,10; N, 19,46; S, 9,08; Cl, 6,53
Příklad 5-3 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 24 (0,71 g,
2,57 mmolů) v DMF (10 ml) byla za chlazení ledem a mícháni přidána sloučenina strukturního vzorce 3c (2,35 g,
1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla pomalu za míchání přidána do Et2O (500 ml) a vzniklá sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 34c (2,79 g).
]H-NMR (dp.-DMSO) δ: 1,38 (9H,s), 1,51 (9H,s), 2,0 (2H,m),
2,98 (2H,m), 3,48 (2H,m), 3,77 (3H,s), 4,50 (2H, t, J=7,8 Hz), 5,12 (1H, d, J=5 Hz), 5,28 (2H,s), 6,09 a 5,59 (2H, ABq, J=14,6 Hz), 5,82 (2H, d, J=55, 6 Hz), 5,95 (lH,m), 6,93 (2H, d,
J=9 Hz) , 7,38 (2H, d, J=9 Hz ), 7,95 (1H, dd, J=7,8 HZ,
5, 8 Hz) , 8,85 (1H, d, J=5,8 Hz), 9, 01 (1H, d, J=7, 8 Hz), 9,08
(1H, s) , 12,7 (1H,s).
IČ (Nujol) cm'1: 1785, 1545, 1515, 1459, 1375.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 34c (2,78 g,
2, 68 mmo lu) byla rozpuštěna ve směsi CH Cl. (50 ml) ) a MeNO2
(25 ml) a výsledný roztok byl ochlazen ledem. Pak byl do tohoto roztoku při teplotě -5 °C za míchání přidán anisol (3,49 ml, 12 ekvivalentů) a TiCl^ (2,94 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HCl (150 ml) a
Et.0 (300 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (300 ml) a čištěna chromatografii na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 35c (0,62 g, 33 % molárních).
lH-NMR (D2O) δ: 2,38 (2H,m) , 3,13 (2H, t, J=8,4 Hz), 3,28 a 3,64 (2H, ABq, J=17, 9 Hz), 4,63 (2H, t, J=7, 0 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,60 a 5,87 (2H, ABq, J=14,7 Hz), 5,82 (2H, d,
J=54,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,78 (1H, d,
J=8,2 Hz), 8,82 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,87 (lH,s).
IČ (KBr) cm’1: 1773, 1614, 1525, 1390.
Elementární analýza pro vypočteno: C, 37,79; H, C22H23N13O5S2F · 1,2 HC1 · 3,6 H O
4,53; N, 20,03; S, 9,17; F, 2,72;
Cl, 6,08 (%)
nalezeno: C, 37,76; H, 4,61; N, 20,22; S, 8,89; F, 2,56;
Cl, 6,00 (%) .
Příklad 5-4 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 24 (0,28 g,
1,01 mmolů) v suchém acetonitrilu (10 ml) byla za míchání a za laboratorní teploty přidána sloučenina strukturního vzorce 3d (1,02 g, 1,3 ekvivalentu) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin. Výsledná reakčni směs byla odpařena za sníženého tlaku, k odparku byl přidán Et2O (50 ml), čímž byla po filtraci získána sloučenina strukturního vzorce 34d (1,19 g) ve formě prášku.
1H-NMR (de-DMSO) δ: 1,39 (9H,s), 1,51 (9H,s), 2,00 (2H,m) ,
2,97 (2H,m), 3, 50 (2H,m), 3,77 (3H,s), 4,30 (2H,m), 4,50
(4H, m) , 4,85 l (2H,m) , 5,12 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,11 a 5, 58 (2H,
ABq, J=14,2 Hz), 5 ,94 (lH,m), 6,94 (2H, d, J=8, 6 Hz ) , 7,38
(2H, d, J=8, 6 Hz) , 7,95 (1H, dd, J=7,8 Hz, 6,2 Hz), 8, 78 (1H,
d, J=6,2 Hz), 9, 01 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,07 (lH,s), 9, 74 (1H,
d, J=8,6 Hz), 12, 6 (lH,s) .
IČ (Nujol ) cm’1 : 1785, 1610, 1540, 1510, 1375.
• · · · • · (2) Sloučenina strukturního vzorce 34d (1,1 g, 1,04 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (18 ml) a MeNO- (10 ml) a výsledný roztok byl ochlazen ledem. Pak byl do tohoto roztoku při teplotě 5 °C přidán anisol (1,36 ml, 10 ekvivalentů) a TiCl4 (1,15 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HCI (125 ml) a Et2O (50 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (300 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 35d (0,17 g, % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 2,38 (2H,m), 3,13 (2H, t, J-8,2 Hz), 3,30
a 3, 63 (2H, ABq, J=18,0 Hz), 4,70 (6H,m), 5, 23 (1H, d,
J=5,0 Hz) P 5,62 a 5,90 (2H, ABq, J=14,3 Hz) , 5, 85 (2H, d,
J=5, 0 Hz) i , 7,88 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,6 Hz) , 8,80 (1H, d,
J=8,2 Hz) , 8, 84 (1H, d, J=6, 6 Hz), 8,88 (lH,s).
IČ (KBr) cm' ’x: 1773, 1614, 1525, 1390.
Elementární analýza pro Ů H 2ý 0-8 F · 1,1 HCI · 4, 5 H2O
vypočteno: C, 38,06; H, 4,87; N, 19,30; S, 8, 84; F, 2,62;
Cl, 5,37 (%)
nalezeno: C, 38, 02; H, 4,86; N, 19,16; S, 8, 65; F, 2,41;
Cl, 5,4 6 (%) .
Reakční schéma příkladu 6-1 až příkladu 6-4 je následující:
···· * · ··· · ·· « • · ··· ···· : i • · <·
BocNH
COOPMB
COOPMB
37a: R = Me (Přiklad 6-1)
37b: R = Et (Příklad 6-2)
37c: R = CH2F (Příklad 6-3)
37d: R = CH2CH2F (Přiklad 6-4)
NHMe
Příklad 6-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 26 (0,59 g,
2,03 mmolů) v acetonitrilu (15 ml) byla za laboratorní teploty a za míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3a (1,66 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla dále míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty.
Pak byl do výsledné reakční směsi odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce
36a (1,67 g, výtěžek ž molárních).
XH-NMR (d6-DMSO) δ:
3, 93
6,93 (2H, (2)
J=5, 2 Hz) , 5,29
Hz,
5, 2 d,
J=6, 2 Hz) ,
1680,
Sloučenina strukturního
5, 59 , 7,95
9, 04 (1H, (1H,
1550, 1460, 1375.
vzorce 36a dd, d,
1,59 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi (8 ml) a výsledný roztok byl ochlazen
CH2C1; (30 ml) a MeNO2 na teplotu -20 °C. Pak • · • · · · • · · · • · · · · ··· • · ····· · « • · · 9 9 9 9 · byl do tohoto roztoku přidán anisol (2,08 ml, 12 ekvivalentů) a roztok AlClj v MeNO2 (1 M, 15,9 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -5 °C. Pak byla reakčni směs za mícháni přidána do směsi 0,25 M HC1 (35 ml) a Et2O (70 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 37a (0,43 g, 39 % molárních).
‘H-NMR (D2O) δ: 2,40 (2H,m) , 2,73 (3H,s), 3,17 (2H, t,
J=8,2 Hz), 3,30 a 3,64 (2H, ABq, J=17,9 Hz), 4,05 (3H,s), 4,64
(2H, t, J=7,0 Hz) , 5, 22 (1H, d, J=4,8 Hz) , 5, 62 a 5, 89 (2H,
ABq, J=14,6 Hz) , 5,85 (1H, d, J=4, 8 Hz) , 7, 88 (1H, dd,
J=8, 6 Hz, 6,6 Hz), 8,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,84 (1H, d,
J=6, / ‘2 ) 6 Hz), 8,88 (1H,s). IČ (KBr) cm'1: 1773, Elementární analýza vypočteno: C, 39,63; 1669, 1611, 1525, 1389. pro C23H26NiriO5S2 · 1,1 HC1 · 3 H, 5,05; N, 20,10; S, 9,20; ,9 H2O Cl, 5,59
nalezeno: C, 39,68; H, 5,07; N, 20,31; S, 9,27; Cl, 5, 40
Příklad 6-2 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 26 (0,54 g,
1,86 mmolů) v DMF (8 ml) byla za chlazeni ledem a mícháni přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (1,69 g,
1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla pomalu za míchání přidána do Et2O (300 ml), pak byla sraženina odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 36b (1,90 g, výtěžek 96 % molárních).
’Ή-NMR (dg-DMSO) δ: 1,23 (3H, t, J=7,0Hz), 1,36 (9H,s),
1,51 (9H,s), 2,18 (2H,m) , 2,80 (3H,s), 3,45 (2H,m) , 3,77 (3H,s), 4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,47 (2H,m), 5,10 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,29 (2H,s), 6,10 a 5,59 (2H, ABq, J=14,3 Hz), 5,95 ·· ···· · · · · · · · · • · · · φ φ φ • φ ΦΦΦΦ· φφ • ···· φ · φ φ e · φ φφ φφ φφφ φφ (1Η, dd, J=8,4 Hz, 5,2 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J=7, 6 Hz, 6,4 Hz), 8,86 (1H, d,
J=6, 4 Hz), 9,04 (1H, d, J=7, 6 Hz) , 9,10 (lH,s), 9,67 (lH,s),
12,59 (1H,s) .
IČ (Nujol) cm’1: 1790, 1715, 1545, 1460, 1380.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 36b (1,89 g, 1,8 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (36 ml) a MeNO2 (12 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl do tohoto roztoku přidán anisol (2,35 ml, 12 ekvivalentů) a roztok AICI3 v MeNO. (1 M, 18 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě -5 °C po dobu 1 hodiny.
Pak byla reakční směs nalita do směsi 0,25 M HC1 (80 ml) a Et2O (160 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 37b (0,40 g, 31 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,41 (2H,m) , 2,73 (3H,S), 3,17 (2H, t, J=8,4 Hz), 3,31 a 3,64 (2H, ABq, J=18,2 Hz), 4,32 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,64 (2H, t, J=7,5 Hz),
5, 24 (1H, d, J=5, 1 Hz) , 5, 64 a 5, 90 (2H, ABq, J=14,7 Hz) , 5,85
(1H, d, J=5,1 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,4 Hz, 6, 3 Hz) , 8,80 (1H,
d, J= = 8,4 Hz), 8,85 (1H, d, J=6, 3 Hz) , 8,88 (1H, , s ) .
IČ (KBr) cm”1: 1774, 1616, 1525, 1387.
Elementární analýza pro C. Ji ,;N: .O..S · 1,3 HC1 · 4,1 H2O vypočteno: C, 39,93; H, 5,24; N, 19,40; S, 8,88; Cl, 6,38 (%) nalezeno: C, 39,90; H, 5,15; N, 19,37; S, 8,84; Cl, 6,59 (%) .
Příklad 6-3 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 26 (0,63 g, 2,17 mmolů) v DMF (8 ml) byla za chlazení ledem a míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3c (1,99 g, • * ···· · · · · ·· · · • · « · · * 000 • · · · · · · · · • · ♦ · · · · · ♦ a ·»s · · · » · · · ♦ · · · ·
1,2 ekvivalentu) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakčni směs byla pomalu za míchání přidána do Et2O (500 ml) a vzniklá sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 36c (2,42 g).
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (9H,s), 1,51 (9H,s), 2,18 (2H,m) , 2,80 (3H,s), 3,30 (2H,m), 3,50 (2H,m), 3,77 (3H,s), 4,48 (2H, t, J=7,8 Hz), 5,13 (1H, d, J=4,9 Hz),
5,29 (2H,s), 6,11 a 5,60 (2H, ABq, J=14,3 Hz), 5,81 (2H, d, J=55,3 Hz), 5,95 (lH,m),
6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, dd, J=8,0 Hz, 6,0 Hz), 8,87 (1H, d, J=6, 0 Hz), 9,05 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,11 (1H,S), 9,87 (lH,s), 12,7 (lH,s).
IČ (Nujol) cm'1: 1785, 1710, 1545, 1460, 1245.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 36c
2,25 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (40 ml) (2,37 g, a MeNO2 (20 ml) a výsledný roztok byl ochlazen ledem. Pak byl do tohoto roztoku přidán anisol (2,94 ml, 12 ekvivalentů) a TiCl4 (2,47 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakčni směs nalita do směsi 0,25 M HC1 (120 ml) a Et2O (240 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et.O (300 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byl získán hydrochlorid sloučeniny strukturního vzorce 37c (0,50 g, 31 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 2,40 (2H,m) , 2,73 (3H,s), 3,17 (2H, t,
J=8, 2 Hz), 3,29 a 3,64 (2H, ABq, J=18,0 Hz), 4,63 (2H, t,
J=7,2Hz), 5,24 (1H, d, J=4,6Hz), 5,63 a 5, 90 (2H, ABq,
J=14,2 Hz), 5,82 (2H, d, J=54,2Hz), 5,86 (1H , d, J=4,6 Hz),
7,87 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,79 (1H, d, J=8, 2 Hz), 8,85
(1H, d, J=6,2 Hz), 8,87 (1H,s).
IČ (KBr) cm'1: 1774, 1671, 1617, 1525, 1393 •
Elementární analýza pro C ý;N· C.S ~ · 1,4 HC1 • 4,1 H2O
vypočteno: C, 37, 87; H, 4,78; N, 19,20; S, 8,79; F, 2,60;
Cl, 6,80 (%) nalezeno: C, 37,82; H, 4,76; N, 19,35; S, 8,60; F, 2,80;
Cl, 6,66 (%) .
Příklad 6-4 roztoku sloučeniny strukturního vzorce 26
2,27 mmolů) byl za míchání a za laboratorní teploty přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 3d
1,3 ekvivalentu) výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny.
Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, k odparku byl přidán Et2O (70 ml), čímž byla po filtraci získána sloučenina strukturního vzorce 36d
g) ve formě prášku.
lH-NMR (d6-DMSO) δ: 1,36 (9H,s), 1,50 (9H,s), 2,15 (2H,m),
2,80 (3H,s), 3,23 (2H,m), 3,45 (2H,m) , 3,77 (3H,s), 4,35 (2H,m), 4,50 (4H,m), 5,09 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,29 (2H,s), 6,11 a 5,59 (2H, ABq, J=13,9 Hz), 5,95 (1H, dd, J=8,6 Hz, 5,2 Hz), 6,94 (2H, d, J=8, 6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8, 6 Hz), 7,96 (1H, dd, J=8,2 Hz, 5,8 Hz), 8,86 (1H, d, J=5, 8 Hz), 9,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,10 (lH,s), 9,74 (1H, d, J=8, 6 Hz), 12,62 (lH,s).
IČ (Nujol) cm’1: 1782, 1710, 1680, 1545, 1515, 1460.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 36d (2,65 g,
2,48 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2CI2 (45 ml) a MeNO2 (20 ml) a výsledný roztok byl ochlazen ledem. Pak byl do tohoto roztoku přidán anisol (3,24 ml, 12 ekvivalentů) a TÍCI4 (2,73 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (60 ml) a Et2O (120 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (300 ml) a čištěna chromatografii na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, • · · · · · • · · ♦ čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 37d (0,48 g, % molárních).
XH-NMR (D20) δ: 2,43 (2H,m), 2,75 (3H,s), 3,19 (2H, t,
J=8,4 Hz), 3,32 a 3,65 (2H, ABq, J=18,0 Hz), 4,66 (6H,m), 5,26 (1H, d, J=5, 1 Hz), 5,65 a 5,92 (2H, ABq, J=14,6 Hz), 5,87 (2H, d, J=5, 1 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,4 Hz, 6,3 Hz), 8,81 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,87 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,89 (lH,s).
IČ (KBr) cm'1: 1774, 1671, 1615, 1526, 1387.
Elementární analýza pro C24H27N10O5S2F · 1,1 HCI · 4,0 H2O
vypočteno: C, 39,44 ; H, 4,99; N, 19,17; S, 8,77; F, 2,60;
Cl, 5,34 (%)
nalezeno: C, 39,46; H, 5,02; N, 19,48; S, 8,71; F, 2,56;
Cl, 5,36 (%) .
Příklad 7
(1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 32 (0,78 g, 1,79 mmolů) v acetonitrilu (17 ml) byla za laboratorní teploty a za míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (1,50 g, 1,1 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla dále míchána po dobu 1,5 hodiny. Pak byla výsledná reakční směs odpařena za sníženého tlaku a k odparku byl přidán Et2O (80 ml), čímž byla po filtraci získána sloučenina strukturního vzorce 38a (1,77 g, výtěžek 83 % molárních) ve formě prášku.
« · · ·
H-NMR (d6- DMSO) δ: 0, 54 (6H, q, J=8,1 Hz) , 0, 89 (9H. , t,
J=8, 1 Hz) , 1,24 (3H, t, J= = 6, 9 Hz) , 1,38 (9H, s) , 1, 51 (9H , s) ,
2, 10 (2H, m) , 3,25 (8H,m), 3,60 (2H,m), 3,76 (3H,s), 4,20 (2H,
q. J= = 6, 9 Hz) , 4,45 (2H,m), 5,10 (1H, d, J==4,8 Hz) , 5,29
(2H, s ) . 5, 59 a 6,09 (2H. , ABq, J=14,4 Hz) , 5, 94 (1H, dd,
J=8, 4 Hz, 4, 8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,38 (2H,
J=8, 7 Hz) , 7,96 (1H, dd, J=9, 0 Hz, 5, 4 Hz) , 8,8 6 (1H, d,
J=5, 4 Hz) , 9, 04 (1H, d, J= = 9, 0 Hz) , 9,10 (1H, s) , 9, 67 (1H, d,
J=8, 4 Hz) , 12,59 (1H,s) .
IČ (Nujol) cm'1: 1770, 1710, 1680, 1540, 1455, 1370.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 38b (1,75 g,
1,47 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (28 ml) a MeN02 (7 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl do tohoto roztoku přidán anísol (1,91 ml, 12 ekvivalentů) a roztok AICI3 v MeNCx (1 M, 14,7 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -5 °C. Pak byla reakční směs nalita do směsi 0,25 M HC1 (35 ml) a Et:-0 (70 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 39b (0,13 g, 12 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t, J=6,9Hz), 2,42 (2H,m) , 3,22
(4H,m), 3,31 a 3,64 (2H, ABq, J=18,2 Hz) , 3, 83 (2H, t,
J=5,4 Hz), 4, 33 (2H, q, J=6 ,9 Hz), 4,65 (2H, t, J=6, 6 Hz) ,
5,23 (1H, d, J=4, 8 Hz) , 5,62 a 5,90 (2H, ABq, J= = 14, 6 Hz) , 5,86
(1H, d, J=4,8 Hz) , 7,89 (1H, dd, J=8,1 Hz , 6,6 Hz) , 8,80 (1H,
d, J=8,1 Hz), 8,84 (1H, d, J=( 5, 6 Hz) , 8, 88 (lH,s) •
IČ (KBr) cm 1 : 1773, 1669 , 1611, 1527, 1388 .
Elementární analýza pro C-^XjoNiúOgSj · 1,1 HC1 · 5,2 H2O vypočteno: C, 39,27; H, 5,48; N, 18,32; S, 8,39; Cl, 5,10 nalezeno: C, 39,24; H, 5,59; N, 18,13; S, 8,39; Cl, 5,32 • · · ·
Reakční schéma příkladu 8-1 až příkladu 8-2 je následuj ící:
40c: R = CH2F
Příklad 8-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 33 (1,9 g,
5,93 mmolů) v acetonitrilu (57 ml) byl za laboratorní teploty přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 3b (4,95 g,
1,1 ekvivalentu) v acetonitrilu (20 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, odparek byl za míchání přidán do (i-Pr)2O (500 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána krystalická sloučenina strukturního vzorce 40b (6,07 g, 95 % molárních).
- .1 Ή-NMR (d6-DMSO) δ: 1, 24 (3H, t, J=6, 8 Hz), 1,36 (9H , s) ,
1,51 (9H,s) , 2,12 (2H ,m) , : 3,35 (8H,m), 3,77 (3H,s), 4,20 (2H,
- q. J= = 6, 8 Hz) , 4,45 (2H, m ) , 5,10 (1H, d, J=4, 9 Hz) , 5, 29
• (2H, s: ) , 5, 59 a 6,11 (2H, ABq, J=14,5 Hz), 5,94 (1H, dd,
J=8, 4 Hz, 4,9 Hz), 6, 94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (2H,
J=8, 8 Hz) , 7,95 (1H, dd, J=7, 7 Hz, 6, 2 Hz) , 8, 86 (1H, d,
J=6, 2 Hz) , 9,03 (1H, d, J= 7, 7 Hz) , 9, 10 (1H, s) , 9, 66 (1H, , d,
J=8, 4 Hz) , 12,58 (lH,s ) .
IČ (Nujol) cm’1: 1790, 1715, 1545, 1460, 1380.
4» 4444 44 444· 4* * •4 · 4*4 4*44 « · 4 · 4 · · ♦ · ·
4 « 4 · 44*· * ·«*· *4 4* 44* 44 *4« (2) Sloučenina strukturního vzorce 40b (6,05 g, 5,6 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (120 ml) a MeNO2 (86 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl přidán anisol (7,30 ml, 12 ekvivalentů) a roztok A1C15 v MeN02 (1 M, 56 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (120 ml) a Et2O (240 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 39b (1,81 g, % molárních). Fyzikální data byla stejná jako v příkladu 7.
Příklad 8-2 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 33 (0,70 g,
2,2 mmolů) v acetonitrilu (30 ml) byl za laboratorní teploty a za míchání přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 3c (1,85 g, 1,1 ekvivalentu) v acetonitrilu (7 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Pak byla výsledná reakční směs odpařena za sníženého tlaku, odparek byl za míchání přidán do (i-Pr)2O (200 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 40c (2,01 g, 84 % molárních).
XH-NMR (d6-DMSO) δ: 1,36 (9H,s), 1,51 (9H,s), 2,12 (2H,m),
3, 35 (8H,m), 3,77 (3H,s), 4,47 (2H,m) , 5,12 (1H, d, J=4,9 Hz),
5, 29 (2H,s; I , 5,60 a 6,11 (2H, ABq, J=14,3 Hz), 5, 81 (1H, d,
J=55, 0 Hz) , 5, 96 (lH,m), 6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d,
J=8, 6 Hz) , 7, 90 (1H, dd, J= 8,2 Hz, 6,3 Hz) , 8, 86 (1H, d,
J=6, 3 Hz) , 9, 03 ( 1H, d, J=8,2 Hz) , 9 ,10 (lH,s), 9, 87 (1H, d,
J=8,2 Hz) , 12,65 ( 1H,S).
IČ (Nujol) cm’1: 1785, 1710, 1545, 1460, 1245.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 40c (2,01 g,
1,86 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH>C12 (34 ml) a MeNO2 (17 ml) a výsledný roztok byl ochlazen ledem. Pak byl přidán
4# 4··4 · 4 • 4 • 4 •444 44 anisol (2,4 ml, ekvivalentů) a
• · ··4· · · • 4 4 44 • 4*4* 44 • 44*44
44444
TÍC14 ekvivalentů) a výsledná hodiny při teplotě 5 °C.
reakční směs byla míchána
Pak byla reakční směs za nalita do směsi 0,25 M HC1 po dobu mícháni (40 ml) a Et2O (90 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et20 (300 ml) a čištěna chromatografii na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 39c (0,49 g, 35 % molárních).
5,25 δ: 2,44
3, 84 (1H, d,
5, 63 (1H, d,
5, 87
3,30 a 3,65
4, 65 (2H, (2H,
J=4, 7 t,
ABq,
Hz) , dd, d, J=8,2
Cl,
F,
1675, 1616, 1525,
1386.
Elementární analýza pro vypočteno: C, 38,60; H, nalezeno:
C, 38,67; H,
N, příkladu 9-1
Reakční následuj ící:
3c: R = CH2F
1,1 HC1 až příkladu
4,0 H2O
' F, 2,54;
F, 2,37;
9- 2 je
42b: R = Et (Příklad 9-1)
42c: R = CH2F (Příklad 9-2)
CONHMe
Příklad 9-1 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 23 (247 mg,
1,3 mmolů) v DMF (7 ml) byla za chlazení ledem a za míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3b (1,28 g,
1,3 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla pomalu za míchání přidána do Et2O (400 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 41b (1,32 g).
^-NMR (d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51 (9H,s), 2,68 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,54 (2H,m), 3,77 (3H,s), 4,20 (2H, q
J=7,0 Hz), 5,15 (1H, d, J=5, 0 Hz), 5,27 (2H,s), 5,59 a 6,14 (2H, ABq, J=14,8 Hz), 5,93 (1H, dd, J=8,2 Hz, 5,0 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,37 (2H, J=8,6 Hz), 7,96 (1H, dd,
J=9, 0 Hz, 5,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=9, 0 Hz), 8,87 (1H, d, J=5, 6 Hz), 9,00 (lH,s), 9,68 (1H, d, J=8,2 Hz), 12,59 (lH,s).
IČ (Nujol) cm“1: 1785, 1715, 1680, 1550, 1460.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 41b (1,31 g,
1,38 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (28 ml) a MeNO2 (9 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl přidán anisol (1,8 ml, 12 ekvivalentů) a roztok AICI3 v
MeN0_ (1 M, 13,8 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (70 ml) a
EtO (140 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 42b (0,45 g, 49 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1,29 (3H, t, J=7,0Hz), 2,81 (3H,s), 3,28 a 3,61 (2H, ABq, J=18,l Hz), 4,31 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,22 (1H,
d, J=5, 0 Hz) , 5, 34 (2H,s), 5,67 a 5,91 (2H, ABq, J=14,8 Hz),
5,86 (1H, d, J=5, 0 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8,0 Hz, 6,2 Hz), 8,66
(1H, d, J=8,0 Hz) , 8,83 (lH,s), 8,90 (1H, d, J=6,2 Hz( ) . .
IČ (KBr) cm“1: 1773, 1673, 1613, 1385.
♦ ♦ ♦
Elementární analýza pro C-.jHj^NiíOeSj · 3,7 HO vypočteno: C, 41,40; H, 4,74; N, 20,99; S, 9,61 (%) nalezeno: C, 41,37; H, 4,69; N, 21,34; S, 9,65 (%).
Příklad 9-2 (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 23 (476 mg, 2,5 mmolů) v DMF (10 ml) byla za laboratorní teploty a za míchání přidána sloučenina strukturního vzorce 3c (2,29 g, 1,2 ekvivalentu) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla výsledná reakční
směs pomalu nalita do Et-O (500 ml) a sraženina byla
odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce
41c ( 2,81 g) .
]H-NMR (de-DMSO) δ: 1,51 ( 9H,s) , 2, 68 (3H, d, J=4, 2 Hz) ,
3,5 ( ;2H,m), 3,77 (3H,s) , 5,15 ( :ih, d, J=4, 8 Hz) , 5,27 (2H, s) ,
5, 59 a 6,14 (2H, ABq, J=15,0 Hz) , 5 , 82 (2H, d, J=56, 0 Hz) ,
5, 96 (lH,m), 6,93 (2H, d, J=8, 4 Hz) , 7, 37 (2H, d, J=8, 4 Hz),
7,96 (1H, dd, J=9, 0 Hz, 5,6 Hz) , 8,37 (1H, d, J=5,6 Hz) , 8,87
(1H, d, J=9, 0 Hz) , 8, 90 (1H, d, J=8,2 Hz) , 9,01 (lH,s), 12, 67
(1H, s ) .
IČ (Nujol) cm1: 1780, 1705, 1660, 1455 , 1370.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 41c (2,38 g, 2,5 mmolů)
byla rozpuštěna ve směsi CH.Cl; (50 ml) a MeN02 (25 ml) a
výsledný roztok byl ochlazen ledem. Pak byl přidán anisol
(3,26 ml, 12 ekvivalentů) a TiCl4 (2,75 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HCI (200 ml) a Et20 (300 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (300 ml) a čištěna chromatografií na HP-20SS. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 42c (0,60 g, 36 % molárních).
XH-NMR (D2O) δ: 2,81 (3H,s), 3,26 a 3,61 (2H, ABq, J=18,l Hz), 5,23 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,33 (2H,s), 5,67 a 5,91
• 4 · · · · · · • 4 ♦ · 4 • ·· · • • 4 • 4 ·
81 4 4 4 4 · 4 4· ·· • 444 · · 44 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 4· 4
(2H, ABq, J=14,8 Hz), 5, 82 (1H, d, J=53, 4 Hz) , 5,85 (1H, d,
J=4, 8 Hz) , 7,87 (1H, dd, J=8,2 Hz, 5,8 Hz), 8,65 1 (1H, d,
J=8, 2 Hz) , 8,82 (lH,s), 8,90 (1H, d, J=5,8 Hz) .
IČ (KBr) cm“1: 1774, 1675, 1613, 1527, 1387.
Elementární analýza pro C22H21N10O6S2F · 3,2 H20
vypočteno: C, (%) nalezeno: C, (%) · 39, 90; H, 4,17; N, 21,15; S, 9,68; F, 2,87
39,91; H, 4,25; N, 21,32; S, 9,84; F, 2,68
Sloučeniny z následuj ících příkladů 10 až 33 byly
připravovány za použití látek získaných v referenčních
příkladech 13 až 33.
Příklad 10
BocNH
-
conh2
75b
AICI3 / anisol
76b
(1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 43 (0, 264 g,
1,5 mmolu) z referenčního příkladu 13 v DMF (7 ml) byl za chlazení ledem a za míchání přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 3b (1,48 g, 1,3 ekvivalentu) v acetonitrilu (4 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní reakční směsi za sníženého tlaku byl za mícháni pomalu přidán do teploty. Pak byl z výsledné odpařen acetonitril a odparek Et2O (400 ml). Sraženina byla získána sloučenina strukturního vzorce odfiltrována, čímž byla
5b (9H,s), ’Η-NMR (DMSO-d6) δ:
3,77 (3H, s ) . 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz ), 5,13 (1H, d, J=5 Hz) ,
5, 28 (2H,m) f 5,58 a 6,14 (2H, ABq, J=14,6 Hz), 5, 93 (1H, dd,
J=8, 6 Hz, 5 Hz), 6,93 (2H, d, J=8, 8 Hz), 7,34 (2H, d,
J=8,8 Hz) , 7, 57 (1H,S), 7,88 (1H,S), 7,96 (2H,m) , 8,88 (1H ,m) ,
9, 01 (lH,s) f 9, 68 (1H, d, J=8, 6 Hz) , 12,59 (1H,s).
IČ (CHC13) cm1:
(2) Sloučenina strukturního vzorce 75b (1,40 g, 1,5 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (30 ml) a MeNO- (10 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl přidán anisol (1,95 ml, 12 ekvivalentů) a roztok A1C13 v MeNO- (1 M, 15 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HCI (70 ml) a Et2O (140 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (140 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního
vzorce 76b XH-NMR (0,42 (D20) g, 43 % molárních).
δ: 1,29 (3H, t, J= =7 Hz) , 3,28 a 3, 61 (2H,
ABq, J=18,0 Hz) , 4,31 (2H, q, J=7 Hz) , 5,22 (1H, d, J=4, 6 Hz) ,
5,40 (2H,s) , 5,66 a 5, 91 (2H, ABq, J=14, 6 Hz) , 5,86 (1H, d,
J=4, 6 Hz), 7, 89 (1H, dd, J=6, 2 Hz, 8, 4 Hz), 8,69 (1H, d,
J=8,4 Hz), 8,83 (lH,s), 8,90 (1H, d, J=6,2 Hz).
IČ (KBr) cm1: 1770, 1684, 1613, 1525.
Elementární analýza pro C22H22N10O6S2 *3,5 H2O vypočteno: C, 40,67; H, 4,50; N, 21,56; S, 9,87 (%) nalezeno: C, 40, 66; H, 4,18; N, 21,39; S, 9,92 (%).
příkladu z referenčního
0,529 g,
conh2 mmo1y) chlazení ledem a za míchání přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce
3c
1,2 ekvivalentu) v acetonitrilu výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty.
Pak byl z výsledné reakční směsi za sníženého tlaku odpařen acetonitril a odparek byl pomalu získána sloučenina strukturního vzorce čímž byla odfiltrována,
75c (2,64 g, výtěžek 100 % molárních). δ: 1,51 (9H,s), 3,77 (3H,s), 5, 15 (1H, d,
ΧΗ- -NMR (d6-DMSO)
J=5 Hz) , 5,26 (2H,m) , 5,59 a 6,12 (2H, ABq, J=14 ,5 Hz) 1 , 5,82
(2H, d, J=56,4 Hz), 6, 93 (2H, d, J=8, 6 Hz) , 7, 57 (1H,S. ), 7,93
(3H,m) , 7,37 (2H, d, J=8,6 Hz) , 8,88 (lH,m), 9, 01 (1H,S ), 9,89
(1H, d, J=8,6 Hz), 12,66 (1H,s).
IČ (Nujol) cm 1: 1775, 1715, 1670, 1545, 1385.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 75c (2,63 g,
3,14 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2CI2 (60 ml) a MeN02
9 9 9 »4 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 999 (30 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen. Pak byl přidán anisol (4,09 ml, 12 ekvivalentů) a TiCl4 (3,45 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakčni směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (200 ml) a Et2O (280 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (280 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 76c (0,50 g, % molárních).
XH-NMR (D20) δ: 3,26 a 3, 61 (2H, ABq, J=18,0 Hz) , 5, 23
(2H, d, J=5 Hz) , 5,39 (2H,s), 5, 65 a 5, 90 (2H, ABq,
J=14,0 Hz), 5,81 (2H, d, J=53,6 Hz) , 5,86 (1H, d, J=5 Hz) ,
7,87 (1H, dd, J=8 ,4 Hz, 6, 2 Hz) , 8,68 (1H, d, J=8,4 Hz) , 8,82
(lH,s), 8,90 (1H, d, J=6,2 Hz) .
IČ (KBr) cm’1: 1770, 1684, 1614, 1525, 1487, 1463.
Elementární analýza pro CsíHigNi 0O6S2F · 3,6 H2O
vypočteno: C, 38,48 ; H, 4,03; N, 21,37; S, 9,78; F, 2, 90
nalezeno: C, 38,46; H, 3, 73; N, 21,16; S, 9,55; F, 2,74
Příklad 12
78b (1) Sloučenina strukturního vzorce 44 (0,245 g, 1,2 mmolů) ·· • · *· z referenčního přikladu 14 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,18 g, 1,3 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání pomalu přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 77b (1,26 g, výtěžek 100 % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,51 (9H,s),
2, 91 (3H,s) , 3, 14 (3H,S), 3,77
5, 14 (1H, d, J=5 Hz) , 5,25 a 5
(4H,: m) , 5,93 (1H, dd, J=5 Hz) ,
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,95 (2H,m),
(1H, d, J=8,2 Hz) , 12,59 (1H,s).
IČ (Nujol) cm1: 1785, 1715, (3H, s) , 4,20 (2H, q, J=7 Hz) , (2H, ABq, J=12,2 Hz), 5,59
5,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37
8,89 (lH,m), 8,93 (lH,s), 9,68
1660, 1545, 1460, 1379.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 77b (1,24 g, 1,29 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH-Cl,·· (26 ml) a CH3NO2 (8 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen na teplotu -20 °C. Pak byl přidán anisol (1,68 ml, 12 ekvivalentů) a roztok A1C13 v MeNO. (1 M, 12,9 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (70 ml) a Et2O (140 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (140 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 78b (0,37 g, 45 % molárních).
XH-NMR (D2O) δ: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,30 (3H,s), 3,21
(3H,s), 3,27 a 3, 61 (2H, ABq, J=19,6 Hz), 4,31 (2H, 9/
J=7 Hz), 5, 22 (1H, d, J=5 Hz) , 5, 58 (2H,s), 5, 66 a 5, 90 (2H,
ABq, J=14,8 Hz ) , 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 7,87 (1H , dd, J=8,2 Hz,
6 Hz) , 8, 61 ( 1H, d, J=8, 2 Hz) , 8,76 (1H,S), 8, 89 (1H, d,
J=6 Hz).
IČ (KBr) cm’1: 1774, 1654, 1524, 1463, 1384.
• * * « • 4 ·· · · ♦ · · · • · 4 · · · · *4 • · · · · · · · ·
Elementární analýza pro C24H26Nio06S2 · 4,2 H2O vypočteno: C, 41,76; H, 5,02; N, 20, 29; S, 9,29 (%) nalezeno: C, 41,83; H, 4,94; N, 20,47; S, 9,47 (%).
• · · · 4 4 44 4 4 4 ♦ ♦
Příklad 13
3c + 44
BocNH
CONMe2
H2N
TiCI4 / anisol
78c
(1) Sloučenina strukturního vzorce 44 (0, 408 g, 2 mmoly) z referenčního přikladu 14 a sloučenina strukturního vzorce 3c (1,83 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (13 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání pomalu přidána do Et2O (500 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 77c (2,05 g, výtěžek 100 % molárních).
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,52 (9H,s), 2,91 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,77 (3H,s), 5,16 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,30 (2H,m), 6,00 (2H,m), 5,8 (2H, d, J=55 Hz), 6,93 (2H, d, J=8, 6 Hz), 7,37 (2H, d,
J=8, 6 Hz) , 7,96 (2H,m) , 8, 87 (lH,m), 8,93 (lH,s), 12, 67
(1H,s) .
IČ (Nujol) cm’1: 17 85, 1710, 1660, 1460, 1379.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 77c (2, 03 g, 2 mmoly) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (40 ml) a MeNO2 (20 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen.
Pak byl přidán anisol ···· • · · · (2,61 ml, 12 ekvivalentů) a TiClj (2,20 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (200 ml) a Et2O (300 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (300 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 78c (0,27 g, výtěžek 20 % molárních).
rH-NMR (D20) 6: 3,0 (3H,s), 3,21 (3H,s), 3,26 a 3,61 (2H,
ABq, J=18,1 Hz), 5, 23 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,58 (2H,s), 5, 81
(2H, d, J=54,2 Hz) , 5, 66 a 5,90 (2H, ABq, J=14, 8 Hz), 5, 86
(1H, d, J=4, 8 Hz) , 7,86 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,60 (1H,
d, J=8,2 Hz), 8,76 (1H,S), 8,89 (1H, d, J=6,2 Hz).
IČ (KBr) cm’1: 1773, 1651, 1527, 1491, 1463, 1394.
Elementární analýza pro C23H23Nio06S2F *4,1 H2O vypočteno: C, 39,89; H, 4,54; N, 20,23; S nalezeno: C, 39, 93; H, 4,58; N, 20, 40; S
9,26; F, 2,74
9,34; F, 2,68 (%)
Příklad 14
CONH2
79b
NHBoc
AICI3 / anisol
80b
CONH
conh2
NHBoc (1) Sloučenina strukturního vzorce 45 (0,507 g,
1,3 mmolů) z referenčního příkladu 15 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,28 g, 1,3 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při ·· ··♦· *· ·ν«· • · • · * ♦ teplotě 3 °C. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 79b (1,16 g, výtěžek 78 % molárnich).
XH-NMR (DMSO-Č6) δ: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 (9H, s) , 1,51 (9H,s), 3,78 (3H,s), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 5,15 (1H, q,
J=5 Hz), 5,60 a 6,15 (2H, ABq, J=14,2 Hz), 5,95 (1H, dd,
J=9 Hz, 5 Hz) , 6,94 (2H, d, J=8, 6 Hz) , 7,38 (2H, d, J=8, 6 Hz)
7, 95 (lH,m), 8 ,88 (lH,m), 9,02 (1H,S) , 9,68 (1H, d, J=9 Hz)
12, 6 (lH,s) .
IČ (CHCI3) cm'1: 1780, 1715, 1680, 1545, 1515.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 79b
1,01 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (20 ml) a MeNO2 (7 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán.
(1,16 g,
Pak byl přidán anisol (1,32 ml, 12 ekvivalentů) a roztok AICI3 v MeNO2 (1 M, 10,1 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (50 ml) a Et2O (100 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (100 ml) a čištěna chromatografii na HP-20. Lyofilizaci byla získána sloučenina strukturního vzorce 80b (0,12 g, 15 % molárnich).
^-NMR (D2O) δ: 1 ,27 (3H, t, J=7 Hz) , 4,30 (2H, d,
J=7 Hz) , 5,20 (1H, d, J= :4, 6 Hz) , 5, 33 (2H, s) , 5,63 a 5,8 9 (2H,
ABq, J=14,6 Hz), 5, 84 (1H, d, J=4, 6 Hz) , 7,86 (1H, dd,
J=8,2 Hz, 6, 6 Hz), 8, 64 (1H, d, J=8,2 Hz), 8 ,80 (1H,S), 8,88
(1H, d, J=6,6 Hz) .
IČ (KBr) cm’1: 1772, 1671, 1612, 1526, 1462, 1385.
Elementární analýza pro C27H32Ni2O7S2 · 4,6 H2O
vypočteno: C, 41,92; H, 4,07; N, 21,73; S, 8,29 (%) nalezeno: C, 41,41; H, 5,09; N, 21,26; S, 8,47 (%).
· • · • · • * • · • · • · • t ·· ··* • ♦ ··· v
·· ··
Φ · ·
Příklad 15
1,51 mmolů)
AICI3 / anisol
strukturního příkladu sloučenina
1,2 ekvivalentu) f
z referenčního (1,38 g,
Sloučenina strukturního vzorce 3b byly rozpuštěny v
DMF (7 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 45 minut za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce
81b ( 1,48 g, XH-NMR výtěžek 100 (DMSO-d6) δ: % molárních).
1,24 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1, 51 (9H,s)
3,76 (3H,s) , 4,20 (2H, q, J= =7,2 Hz) , 5, 11 (1H, d, J = 5 Hz)
5, 29 (2H,m) , 5, 60 a 6, 14 (2H, ABq, J=18,6 Hz) , 6, 0 (3H, m)
6, 93 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8, 6 Hz) , 7, 60 (1H, d
J=7,2 Hz) , 7 ,89 (4H,m), 8,50 (lH,m), 8,9 (2H,m), 9, 19 (lH,s)
9, 67 (1H, d, J=8,2 Hz), 12, 59 (1H,S) .
IČ (Nujol) cm-1: 1790, 1715, 1675, 1550, 1461, 1380.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 81b (1,46 g, 1,5 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (30 ml) a MeN02 (10 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen. Pak byl přidán anisol (1,97 ml, 12 ekvivalentů) a roztok A1C13 v MeN02 (1 M, 15 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání ·· 4·4· ·· ··«· ·
• 4·· nalita do směsi 0,25 M HC1 (70 ml) a Et2O (140 ml) . Vodná «4· • ·
4· · * · · 44*4·· vrstva byla oddělena, chromatografii na HP-20.
promyta Et2O (140 ml) a čištěna
Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 82b (0,40 g, % molárních).
^-NMR (D2O) δ: 1 , 30 (3H, t, J=7,4 Hz), 3,23 a 3,64 (2H,
ABq, J=18,2 Hz) , 5, 24 (1H , d, J=5 Hz) , 5,69 a 5, 94 (2H, ABq,
J=14, 6 Hz) , 5, 86 (1H, d, J=5 Hz) , 5, 95 (2H,s) , 7,59 (2H,m),
7,82 (1H, dd, J= =8,2 Hz, 6,2 Hz) , 8, 06 (lH,m) , 8,52 (lH,m),
8,55 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,89 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,98 (lH,s). IČ (KBr) cm1: 1776, 1672, 1617, 1525, 1483, 1461, 1438.
Elementární analýza pro C26H24N10O5S2 · 0,3 HC1 · 3, 6 H2O vypočteno: C, 44,84; H, 4,56; N, 20,11; S, 9,21; Cl, 1,53 (%) nalezeno: C, 44,80; H, 4,58; N, 20,13; S, 9,05, Cl, 1,69
Příklad 16 (1)
Sloučenina strukturního vzorce (0,42 g, 2 mmoly) z referenčního příkladu 16 a sloučenina strukturního vzorce 3c (1,83 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla ·· ···· · · ···· • · · · · • · · · • · · · · 9 · • · · · · · získána sloučenina strukturního vzorce 81c (2,12 g, výtěžek
100 % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1, 51 (9H,s), 3,76 (3H,s), 5,13 (1H, d,
J=5, 2 Hz) , 5,28 (2H,m ) , 5, 66 (3H,m) , 5, 92 (3H,m), 6,92 (2H, d,
J=8, 4 Hz) , 7,37 (2H, d, , J=8 ,4 Hz), 7, 60 (1H, d, J=7 , 8 Hz
7, 93 (2H,m) , 8,49 (1H ,m) , 8,84 (1H, d, J=6 ,8 Hz) , 8, 94 (1H, d,
J=8, 2 Hz) , 9,20 (1H,S) / 12,7 (lH,s) .
1375.
1540, 1459,
IČ (Nujol) cm1: 1785, 1710, 1655, (2) Sloučenina strukturního
2,17 mmolu) byla za míchání a chlazení rozpuštěna ve směsi a MeNO2 (20 ml) . Pak byl do roztoku přidán anisol ml, ekvivalentů) a TiCl4 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu
1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M
Vodná vrstva byla oddělena, promyta ml) čištěna chromatografií na HP-20.
Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 82c (0,34 g, molárních).
1H-NMR (D2O)
Ó: 3,31 a
Hz) ,
5, 69 a
5, 94
5, 83 (2H,m) ,
6,2
1438.
Elementární analýza pro
C25H21N1oO5S2F · 0,6 HCI · 3,6
H2O vypočteno: C, 42,21; H,
4,08; N, 19,69; S, 9,01; F,
2, 67;
nalezeno: C, 42,29; H,
2, 62;
Cl, 2,95 (%) .
·· · · · ·· ·
Příklad 17
3b + 48
BocNH
CONH NHBoc
79b
H2N
AICI3 / anisol
84b ‘HCI (1) Sloučenina strukturního vzorce 48 (0,45 g, 1,71 mmolů) z referenčního příkladu 17 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,69 g, 1,3 ekvivalentu) z příkladu 10 byly rozpuštěny v DMF (7 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě. Pak byla reakčni směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž
byla získána sloučenina strukturního vzorce 83b (2,03 g,
výtěžek 100 % molárních).
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (9H,s), 1,23 (3H, t, J-7 Hz) ,
1,50 (9H,s), 3,77 (3H,s), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,52 (2H,m),
5,09 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,29 (2H,m) , 5,62 a 6,09 (2H, ABq, J=14,6 Hz), 5,94 (1H, dd, J=8,2 Hz, 5,2 Hz), 6,95 (2H, d,
J=9 Hz), 7,39 (2H, d, J=9 Hz), 7,98 (lH,m), 8,88 (lH,d, J=6,2 Hz), 8,96 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,01 (lH,s), 9,65 (1H, d,
J=8,2 Hz), 12,59 (1H,s).
IČ (CHC13) cm'1: 1780, 1720, 1695, 1545, 1518, 1390.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 83b (1/83 g,
1,79 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (36 ml) a MeNO2 (12 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán. Pak byl přidán anisol (2,34 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v MeNO2 (17,9 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 5 °C. Pak byla reakčni • · oddělena, promyta Et2O (160 ml) a směs za míchání nalita do (160 ml) . Vodná vrstva byla čištěna chromatografií na
HP-20. Lyofilizací byla získána sloučenina strukturního vzorce 84b (0,44 g, výtěžek %
molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1, 31 (3H, t, J=7,2 Hz ), 3 , 32 a 3, 63 (2H,
ABq, J=17,7 Hz) , 3, 67 (3H,m), 4,33 (2H, q. J=7,2 Hz) , 4,91
(2H, t, J=6 Hz) , 5,22 (1H, d, J=5 Hz), 5, 64 a 5, 94 (2H, ABq,
J=14 ,8 Hz), 5, 85 (1H, d, J=5 Hz), 7,92 (1H, dd, j=8, : 2 Hz,
6,4 Hz), 8,8 6 (1H , d, J=8,2 Hz) , 8,87 (1H, d, J=6, 4 Hz) , 8, 92
(1H, s) .
Elementární analýza pro
C22H24Nio05S2 · 1,4 HC1 · 3,9 H2O vypočteno: C, 38,08; H,
4,82;
4, 96;
N, 19,80; S, 9,09; Cl, 7,11
Příklad 18
NHEt
AICI3 / anisol
86b ’ HCI (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 53 (0,59 g, 1,94 mmolů) z referenčního příkladu 19 v acetonitrilu (5 ml) byl za chlazení přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 3b (1,62 g, 1,1 ekvivalentu) v acetonitrilu (10 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Pak byl z reakční směsi odpařen acetonitril, ···· ·· · · · · ·· • · · · * · • · · · · · · · «>·· · · · · · • « · · · · · · · • · k odparku byl přidán Et2O (70 ml) a sraženina byla
odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce
85b ( 1,69 g, výtěže k 82 % molárních).
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H,m), 1,23 (3H, t, J=6, 6 Hz) ,
1,35 (9H,s), 1, 51 (9H,s), 2,1 (2H,m), 3,19 (4H,m), 3,76
(3H, s ), 4,20 (2H, J=7,2 Hz), 4,45 ( 2H,m), 5,1 (1H , d,
J=4,8 Hz), 5, 27 a 5, 31 (2H, ABq, J=12,3 Hz), 5,96 (1H, dd,
J=8, 7 Hz, 4,8 Hz) , 5, 59 a 6,11 (2H, ABq, J= =14,7 Hz), 6,93 (2H,
d, J= = 8, 7 Hz) , 7,38 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,96 (lH,m), 8,86 (1H,
d, J= = 6, 3 Hz) , 9, 03 (1H, d, J=8,1 Hz) , 9, 1 1 (lH,s), 9,68 (1H,
d, J= 8,7 Hz) , 12,59 (1H, s) .
IČ (CHCI: 3) cm’1 : 178 0, 1715, 1680, 1545 , 1460, 1380.
(2) Sloučenina strukturního
1,57 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi
CH2C12 (30 ml) a MeNO2 (8 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán.
Pak byl přidán anisol (2,05 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok
A1C13 v
MeN02 (15,7 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodin při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do (80 ml).
Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (80 ml) a čištěna chromatografií na
HP-20. Lyofilizací byla získána strukturního vzorce
86b (0,40 g, sloučenina
moláx nich) .
1H-NMR (D2O) δ:
3, 34 a 3,65 (2H, ABq,
(2H, t, J=7 Hz) , 5,25
J=14, 8 Hz) , 5, 88 (1H,
f d,
Hz), 4,64 (2H, ABq,
1779, 1671, 1633, 1526, 1488, 1463.
Elementární analýza pro C25H3oNio05S2 · 1,8 HC1 · 4,7 H2O nalezeno: C, 39,25; H, 5,20; N, 18,30; S, 8,43; Cl, 8,53 (%)
Přiklad 19
87b
NHBoc
88b
(1) Sloučenina strukturního vzorce
1,52 mmolů) z referenčního příkladu 18 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,38 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (7 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 87b (1,51 g, výtěžek % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 1,36 (9H,s),
1,51 (9H, s) , 1,85 (2H,m), 2,95 (2H,m), 3, 77 (3H,s) f 4,20 (2H,
q, J= :7,5 Hz), 4,50 (2H,m), 5,10 (1H, d, J=4, 5 Hz) , 5, 27 a 5, 30
(2H, ABq, J=12, 0 Hz) , 5, 57 a 6, 10 (2H, ABq, J=14, 6 Hz) , 5, 95
(1H, dd, J=8,4 Hz, 4,5 Hz), 6,93 (2H, d , J=8 ,7 Hz) I 7, 38 (2H,
d, J=8,7 Hz), 7,95 (lH,m), 8,85 (1H, d, J=6 Hz), 9,03 (1H, d,
J=8,4 Hz), 9,07 (lH,s), 9,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 12,6 (lH,s).
IČ (Nujol) cm-1: 1790, 1710, 1690, 1515, 1460, 1380.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 87b
1,42 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (30 ml) a MeN02 (10 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán.
(1,49 g,
Pak byl přidán anisol (1,85 ml, 10 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v MeNO2 (14,2 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (60 ml) a Et2O (120 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Lyofilizací byla získána sloučenina strukturního vzorce 88b (0,28 g, výtěžek 27 % molárních).
XH-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,75 (2H,m) , 2,05 (2H,m), 3,04 (2H, t, J=6, 8 Hz), 3,31 a 3,64 (2H, ABq,
J=18,1 Hz), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 4,57 (2H, t, J=7 Hz ), 5,23
(1H, d, J=5 Hz) , 5, 64 a 5,89 (2H, ABq, J=14,8 Hz), 5, 85 (1H,
d, J=5 Hz) , 7, 86 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6, 6 Hz) , 8,78 (1H, d,
J=8,2 Hz), 8 ,81 (1H, d, J=6, 6 Hz) , 8, 85 (1H,s) .
IČ (KBr ) cm’1 : 1774 , 1671, 1617 , 1523, 1489, 1462.
Elementární analýza pro vypočteno: C, 39,14; H, (%) nalezeno: C, 39,23; H,
C24H28N10O5S2 · 1,6 HC1 · 4,3 H2O
5,23; N, 19,02; S, 8,71; Cl, 7,70
5,17; N, 19,13; S, 8,57; Cl, 7,68
Příklad 20
89b
Boc
sloučeniny strukturního vzorce
AICI3/ anisol
(1) Do roztoku
1,3 mmolů) z referenčního příkladu 20 v acetonitrilu (4 ml)
9 9 9 9 9 99 9999 99
9 9 9 9 9 «· • · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 99 9 9
9Ί byl za chlazení ledem a za míchání přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce
3b (1,08 g,
1,1 ekvivalentu) reakčni směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Pak byl z reakčni směsi za sníženého tlaku odpařen acetonitril a odparek byl promyt
Et2O čímž byla získána sloučenina strukturního
9b vzorce % molárních).
(1,33 g, výtěžek 95
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,35 (9H,s),
1,51 (9H,s), 2,10 (2H,m) , 3,2 0 (2H,m), 3, 77 (3H,s), 4,19 (2H,
q, J: =7,2 Hz), 4,45 (2H,m) , 5, 11 (3H,m ), 5,29 (1H, d,
J=4,2 Hz), 5,59 a 6,10 (2H, ABq, J= = 14,7 Hz), 5,79 (2H,m),
6, 93 (2H, d, J=8,7 Hz) , 7,38 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,96 (lH,m),
8,86 (1H, d, J=6,6 Hz), 9, 02 (1H, d, J=8, 4 Hz), 9,10 (lH,s),
9, 67 (1H, d, J=8,7 Hz) , 12,59 (1H,S) , 5, 94 (1H, dd, J=4,8 Hz,
1530,
1500.
(2) Sloučenina strukturního vzorce
89b
1,22 mrnolu) byla rozpuštěna ve směsi
CH2C1 a MeNO2 (6 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán.
Pak byl přidán anisol (1,59 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok
MeN02 (12,2 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakčni směs byla
A1C13 v míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakčni směs za míchání nalita do
Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (60 ml) a čištěna chromatografií na
HP-20. Lyofilizací byla získána sloučenina strukturního vzorce 90b (0,23 g, výtěžek %
1,30
3, 17 (2H,
4,32
4, 64 (1H, d, (1H,s) .
IČ (KBr) cm’1: 1774, 1670, 1613, 1526, 1488, 1462.
• ·
Elementární analýza pro C26H80N1005S2 · 1,0 HC1 · 5,0 H20 vypočteno: C, 41,46; H, 5,49; N, 18,60; S, 8,51; Cl, 4,71 (%) nalezeno: C, 41,47; H, 5,31; N, 18,76; S, 8,29; Cl, 4,48 (%) ·
Příklad 21
strukturního vzorce
2,19 mmolů)
NBoc2
AICI3 / anisol
z referenčního příkladu 21 a sloučenina strukturního vzorce 3b (2,0 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v acetonitrilu (20 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 3 hodin při laboratorní teplotě. Pak byl z reakčni směsi za sníženého tlaku odpařen acetonitril a odparek byl promyt Et2O (50 ml), čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 91b (2,64 g,
výtěžek 94 % molárnich).
-NMR ( DMSO-d6) δ: 1,24 ( 3H, t, J=7,2 Hz) , 1, 39 (9H,s),
1,43 (1 8H,s), 1,51 (9H,s), 2,06 (2H,m) 1, 3,77 (3H,s), 4, 20 (2H,
q, J=7, 2 Hz) , 4,45 (2H,m), 5,10 (1H, d, J=5 Hz), 5, 29 (2H, m),
5,60 a 6, 11 (2H, ABq, J=14,4 Hz) , 5,95 (1H, dd, J= =8,2 Hz,
5 Hz) , 6, 94 (2H, d, J=8, 6 Hz) , 7,39 (2H, d, J=8, 6 Hz ), 7,97
(lH,m) , 8, 87 (1H, d, J=5, 4 Hz) , 9, 05 (1H, d, J=8,2 Hz ), 9,10
(lH,s), 9, 66 (1H, d, J=8,2 Hz), 12,61 (1H,S) .
IČ (Nujol) cm'1: 1781, 1715, 1690, 1545, 1518.
• · · (2) Sloučenina strukturního vzorce 91b (2,62 g,
2,05 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (40 ml) a MeNO2 (10 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán. Pak byl přidán anisol (2,67 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v
MeNO2 (20,5 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (50 ml) a Et2O (100 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (100 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Lyofilizací byla získána sloučenina strukturního vzorce 92b (0,23 g, výtěžek 14 % molárních).
^-NMR (D2O) δ: 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 2,45 (2H,m) , 3,42 (6H,m), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, d, J=7,4 Hz), 5,23 (1H, d, J=5 Hz), 5,61 a 5,91 (2H, ABq, J=14,8 Hz), 5,85 (1H, d, J=5 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8 Hz, 6,4 Hz), 8,80 (1H, d,
J=8 Hz), 8,84 (1H, d, J=6, 4 Hz), 8,88 (lH,s).
IČ (KBr) cm'1: 1772, 1668, 1610, 1524, 1488, 1462.
Elementární analýza pro C25H81N11O5S2 *2,2 HC1 · 5,0 H2O vypočteno: C, 37,53; H, 5,44; N, 19,26; S, 8,02; Cl, 9,75 (%) nalezeno: C, 37,53; H, 5,41; N, 19,47; S, 7,96; Cl, 9,77 (%) ·
Příklad 22
BocNH
NHBoc
AlCIj / anisol
94b
HCI
93b
·· ··»· ·« ···« ·· · • · · · · · · · · · • · ····· · · · • ···· * · · · · ····· · · · · ··«· ·· ··· ·· ···
100 (1) Sloučenina strukturního vzorce 58 (0,36 g, 1,17 mmolů) z referenčního příkladu 23 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,07 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (6 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 93b (1,14 g, výtěžek
92 % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (9H,s)
1,51 (9H,s), 2,95 (2H,m), 3,77 (3H,s) , 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz)
4,55 (2H,m), 4,95 (1H, d, J=5 ,4 Hz), 5,10 (1H, d, J=5,2 Hz)
5, 29 (2H,s), 5,58 a 6,11 (2H, ABq, J: = 14,6 Hz), 5,95 (1H, dd
J=8, 6 Hz, 5,2 Hz) , 6,94 (2H, d, J= =8,2 Hz) , 7,34 (2H, d
J=8, 2 Hz), 7, 95 ( lH,m), 8,85 (lH,d, J=6, 6 Hz) , 8,99 (1H, d
J=8 Hz), 9,68 (1H, d, J=8, 6 Hz) , 12,6 (lH,s).
IČ (Nujol) cm _1: 1785, 171C ), 1695, 1680, 1550 , 1515.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 93b (1,14 g,
1,07 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (20 ml) a MeNO2 (7 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán. Pak byl přidán anisol (1,40 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v MeNOž (10,7 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (40 ml) a Et2O (80 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (80 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Lyofilizací byla získána sloučenina strukturního vzorce 94b (0,35 g, výtěžek 41 % molárních).
XH-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 2,20 (2H,m) , 3,20 (2H,m), 3,31 a 3,63 (2H, ABq, J=18,3 Hz), 3,88 (lH,m), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2H, t, J=6, 2 Hz), 5,23 (1H, d, J=5 Hz), 5,64 a 5,90 (2H, ABq, J=14,l Hz), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,79 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,82 (1H, d, J=6, 2 Hz) , 8, 87 (1H, s) .
* · • * · ·
IČ (KBr) cm'1: 1772, 1673, 1632, 1523, 1489,
101
1462.
Elementární analýza pro
C24H28N10O6S2 · 1,5 HCI · 4,5 H2O vypočteno: C, 38,30; H,
5,17; N, nalezeno: C, 38,30; H,
5,00; N,
Přiklad 23
1,34
BocNH
CONH
COOPMB
BocHN mmolů)
AlCIj/anisol
strukturního z referenčního příkladu
95b
sloučenina strukturního vzorce 3b (1,22 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v
DMF směs byla míchána po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě.
Pak byla reakční směs za míchání a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce
95b (1,33 g, výtěžek 94 % molárních).
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t, J=6, 9 Hz) , 1,51 (18H, s) ,
3, 77 (3H,s) , 4,19 (2H, q, J=6, 9 Hz), 5,61 a 6,09 (2H, ABq,
J=15, 0 Hz) , 5,95 (1H, dd, J=8,l Hz, 5,0 Hz), 6,95 (2H, d,
J=8,7 Hz) , 7, 39 (2H, d, J=8,7 Hz) , 8, 01 (lH,m), 8,88 (1H, d,
J=6, 6 Hz) , 8,98 (1H, d, J=10,8 Hz), 9, 67 (1H, d, J=8, 1 Hz) ,
12,59 (1H,s ) ·
IČ (CHC13) cm'1: 1785, 1708, 1680, 1540, 1515.
102 (2) Sloučenina strukturního vzorce 85b (1,31 g,
1,25 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (25 ml) a MeN02 (8 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán. Pak byl přidán anisol (1,63 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v MeNO2 (12,5 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HCl (50 ml) a Et2O (100 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (100 ml) a čištěna chromatografii na HP-20. Lyofilizací byla získána
sloučenina strukturního vzorce 96b (0,29 g, výtěžek 31 %
molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 3,33 a 3,64 (2H,
ABq, J=17,9 Hz) , 3, 80 (5H,m), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 4,88
(2H,m) , 5,23 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J=4,8 Hz) , 5, 65 a
5,96 (2H, ABq, J=14,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,6 Hz),
8,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,89 (1H, d, J=6, 6 Hz), 8,92 (lH,s).
IČ (KBr) cm’1: 1772, 1633, 1523, 1488, 1463.
Elementární analýza pro C23H26N10O6S2 · 1,5 HCl · 4,6 H2O vypočteno: C, 37,31; H, 5,01; N, 18,92; S, 8,66; Cl, 7,19 (%) nalezeno: C, 37,33; H, 4,93; N, 18,93; S, 8,58; Cl, 7,32
Příklad 24
3b + 62
S-N
BocHN
97b
98b • · · ·
103 (1) Sloučenina strukturního vzorce 62 (0,36 g, 1,18 mmolů) z referenčního příkladu 26 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,07 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (8 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 97b (1,26 g, výtěžek
100 % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t, J=6,8Hz), 1,51 (18H,s),
3,77 (3H,s), 4,20 (2H, q, J=6, 8 Hz), 6,94 (2H, d, J=7 Hz), 7,39 (2H, d, J=7Hz), 8,0 (lH,m) , 8,73 (lH,m), 8,90 (lH,s), 8,98 (1H, d, J=8,6 Hz), 9,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 12,61 (lH,s).
IČ (CHC13) cm'1: 1785, 1710, 1690, 1550, 1515.
(2) Sloučenina strukturního vzorce
97b (1,65 g,
1,69 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (30 ml) a MeN02 (10 ml) a výsledný roztok byl za chlazení míchán.
Pak byl přidán anisol (2,20 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v
MeNO2 (16,9 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HCI (60 ml) a Et2O (120 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (120 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Lyofilizací byla získána
sloučenina strukturního vzorce 98b (0,26 g, výtěžek 21 %
molárních).
XH-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t , J=7 Hz), 3,33 a 3,64 (2H,
ABq, J=18,8 Hz), 3,41 (3H,s), 3, 65 (2H,m), 3,14 (lH,m), 4,33
(2H, q, J=7 Hz), 4,89 (2H, t, J=7 Hz) , 5,23 (1H, d, J=4,6 Hz) ,
5,67 a 5, 96 (2H, ABq, J=14,9 Hz), 5, 86 (1H, d, J=4, 6 Hz) , 7, 93
(1H, dd, J= 8,2 Hz, 6, 4 Hz) , 8,83 (1H, d, J=8,2 Hz) , 8, 89 (1H,
d, J=6, 4 Hz) , 8,91 (1H,S) .
IČ (KBr) cm'1: 1774, 1671, 1633, 1524, 1488, 1463.
Elementární analýza pro C24H28Nio06S2 · 1,6 HCI »4,0 H2O • Φ φ-φφφ φφ φφφφ φφ φφ · φφφ φφφ
104 Φ φ Φ • Φ • ♦ ·
φφφφ φ ♦ φ φ φφφ Φ ’
vypočteno: C, 38,58; H, 5,08; N, 18,75; s, 8,58; Cl, 7,59
nalezeno: C, 38,61; H, 5,00; N, 18,57; S, 8,34; Cl, 7, 56
Přiklad 25
• HCI
100b (1) Sloučenina strukturního vzorce 64 (0,96 g, 3,17 mmolů) z referenčního příkladu 27 a sloučenina strukturního vzorce
3b (2,89 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty.
Pak byla reakční směs za míchání přidána sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce výtěžek t, (3H, ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24
1,50 (9H,s) , 3,76 (3H,s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz) , 5,11 (1H , d,
J=4,2 Hz), 5, 29 (2H, s) , 5, 56 a 6 ,11 (2H, ABq, J: =14,6 Hz), 5, 94
(1H, dd, J=8, 2 Hz, 4, 2 Hz) , 6, 94 (2H, d, J=8, 6 Hz), 7,39 (2H,
d, J- = 8, 6 Hz) , 7,95 (lH,m), 8,76 (1H, d, J=6, 4 Hz), 9,10 (1H,
d, J=8,2 Hz ), 9,18 (1H,S), 9, 67 (1H, d, J=8,2 Hz) ,
12,59 (1H,s) .
IČ (Nujol) cm-1: 1785, 1710,
1665,
1545.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 99b
105 (3,36 g,
3,17 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (75 ml) (35 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen.
a MeNO2
Pak byl přidán anisol (4,13 ml, 12 ekvivalentů) a 1 M roztok A1C13 v
MeNO2 (31,7 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (130 ml) a Et2O (260 ml) . Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (2 60 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 100b (0,62 g, výtěžek 25 % molárních).
1H- -NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 2, 50 (4H,m) , 3, 33
(3H,m) , 3, 70 (3H,m) , 4,33 (2H, q, J=7,5 Hz) , 5,07 (lH,m) , 5, 23
(1H, d, J=4, 8 Hz) , 5,64 a 5,91 (2H, ABq, J=14,7 Hz ), 5,85 (1H,
d, J=4, 8 Hz) , 7,89 (lH,m), 8,85 (2H,m), 8,98 (lH,s) •
IČ (KBr ) cm'1: 1773, 1670, 1616, 1524, 1460.
Elementární analýza pro vypočteno: C, 40,51; H, (%) nalezeno: C, 40,52; H,
C25H28Ni0O5S2 · 1,4 HC1 · 4,3 H20
5,17; N, 18,90; S, 8,65; Cl, 6,70
5,20; N, 18,91; S, 8,48, Cl, 6,48
Příklad 26
·· ·♦·· ·· »·♦· ·1 ··> · · · · ··<· • · I · ·*· ·· ♦ ♦ ♦ · · · · · ·
106 ···· ·« ·· «·· ·· ··· (1) Sloučenina strukturního vzorce 64 (0,454 g, 1,5 mmolů) z referenčního příkladu 27 a sloučenina strukturního vzorce 3c (1,37 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (6 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakčni směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 101c (1,64 g, výtěžek
100 % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (9H,s), 1,51 (9H,s), 2,10 (4H,m) , 3,77 (3H,s), 4,19 (lH,m) , 5,12 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,29 (2H,s), 5,57 a 6,10 (2H, ABq, J=13, 6 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,38 (2H, d, J=9 Hz), 7,95 (lH,m), 8,86 (1H, d, J=5, 8 Hz), 9,10 (1H, d, J-7,8 Hz), 12,68 (lH,s).
IČ (Nujol) cm-1: 1790, 1715, 1690, 1665, 1550.
(2) Sloučenina strukturního vzorce 101c (1,62 g,
1,52 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (27 ml) a MeNO2 (14 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen. Pak byl do roztoku přidán anisol (1,98 ml) a TiCl4 (1,67 ml, ekvivalentů) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakčni směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (80 ml) a Et2O (160 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (160 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 102c (0,35 g, výtěžek 30 % molárních).
XH-NMR (D2O) δ: 2,50 (4H,m), 3,34 (3H,m), 3,70 (3H,m), 5,05 (lH,m), 5,23 (1H, d, J=5 Hz), 5,65 a 5,90 (2H, ABq, J=16,6 Hz), 5,82 (1H, d, J=54,4 Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,81 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,87 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,99 (lH,s).
IČ (KBr) cm“1: 1774, 1674, 1616, 1525, 1460.
Elementární analýza pro C24H25Nio05S2F · 1,5 HC1 · 2,6 H2O ·· «··· ·· ··*·
107 vypočteno: C, 40,13; H, 4,46; N, 19,50; S, 8,93; F, 2,65;
Cl, 7,41 (%) nalezeno: C, 40,16; H, 4,48; N, 19,46; S, 7,69; F, 2,15;
Cl, 7,18 (%) .
Příklad 27
TiCl4 / anisol
104d
(1) Sloučenina strukturního vzorce
1,5 mmolů) z referenčního příkladu 27 a sloučenina strukturního vzorce
3d (1,51 g, 1,3 ekvivalentu) byly rozpuštěny v
DMF výsledná reakční směs byla míchána po dobu
1,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání přidána odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 103d (1,68 g, výtěžek
100 % molárnich).
''H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 ( 9H,s), 1,50 (9H,s), 3,77 (3H,s) ,
5, 10 (1H, d, J=5 Hz) , 5, 29 (2H, s ), 5, 57 a 6,12 (2H, ABq,
J=14 ,6 Hz) , 5,95 (1H, dd, J: = 8, 6 Hz, 5 Hz), 6,94 (2H, d,
J=8, 6 Hz) , 7,39 (2H, d, J=8, 6 Hz) , 7, 96 (lH,m), 8,87 (1H, d,
J=5, 8 Hz) , 9,10 (1H, d, J=8, 6 Hz) , 9, 18 (1H,S), 9,74 (1H, d,
J=8, 6 Hz) , 12, 62 (1H,s) .
«« ····
IČ (Nujol) cm'1: 1790, 1719, 1695, 1680,
1519.
108 ·· • · 9 tt · • * · · • > · ♦ a • · · · · ···· 99 99
·· 9
• • 9 99
999 9 9 •
9 9 9 9 •
Λ 9 9 •
« ·· 99 ·«♦
1665, 1555, 1540, (2) Sloučenina strukturního vzorce 103d (1,66 g,
1,54 mmolů) byla rozpuštěna ve směsi CH2C12 (27 ml) a MeNO2 (14 ml) a výsledný roztok byl za míchání ochlazen. Pak byl do roztoku přidán anisol (2,01 ml) a TiCl4 (1,69 ml, ekvivalentů) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční směs za míchání nalita do směsi 0,25 M HC1 (80 ml) a Et2O (160 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (160 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 104d (0,35 g, výtěžek 29 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 2,50 (4H,m), 3,35 (3H,m) , 3,69 (3H,m),
5,25 (1H, d, J-4,6 Hz), 5,71 a 5,94 (2H, ABq, J=14,8 Hz), 5,87 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,2 Hz, 6,4 Hz), 8,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,88 (1H, d, J=6, 4 Hz), 9,00 (lH,s).
IČ (KBr) cm-1: 1774, 1671, 1615, 1524, 1460.
Elementární analýza pro C25H27N10O5S2F · 1,6 HC1 · 4,8 H2O vypočteno: C, 38,71; H, 4,97; N, 18,06; S, 8,27; F, 2,45;
Cl, 7,32 (%) nalezeno: C, 38,73; H, 4,93; N, 17,82; S, 8,10; F, 2,29;
Cl, 7,23 (%) .
• 9 · ·
109
Příklad 28
(1) Sloučenina strukturního vzorce 66 (0,41 g, 1,42 mmolů) z referenčního příkladu 28 a sloučenina strukturního vzorce 3b (1,29 g, 1,2 ekvivalentu) byly rozpuštěny v DMF (10 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za míchání přidána do Et2O (300 ml) a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce výtěžek % molárních).
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t,
1,50 , 5,09 d,
Hz,
5,57 a 6,10 (2H, ABq,
J=14,6 Hz),
5, 94
1,39 dd, d,
7, 95 d, J=6,2 Hz), 9,08 (1H, d,
9, 68
IČ (Nujol) (1H, d, J=8,2 Hz), 12, cm”1: 1790, 1715, 1680,
1550, 1520.
1,3 mmolů)
Sloučenina strukturního byla rozpuštěna ve směsi vzorce 105b
CH2C12 (24 ml) výsledný roztok byl za míchání ochlazen.
M roztok g, a MeN02
Pak byl
A1C13 v přidán anisol (1,69 ml, 12 ekvivalentů) a
MeNO2 (13 ml, 10 ekvivalentů) a výsledná míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C. Pak byla reakční reakční směs byla ·· ···· ·· ···· ·· ·· ···· ··· • · ····· · · • ···· · · · ·
110 směs nalita do směsi 0,25 M HCI (50 ml) a Et2O (100 ml). Vodná vrstva byla oddělena, promyta Et2O (100 ml) a čištěna chromatografií na HP-20. Získané frakce byly lyofilizovány, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 106b (0,30 g, výtěžek 31 % molárních).
1H-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 3, 31 a 3, 64 (2H,
ABq, J= = 17, 6 Hz) , 5 , 23 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,64 a 5,91 (2H, ABq,
J=15,4 Hz) , 5, 86 (1H, d, J=4,6 Hz) , 7,90 (1H, dd, J=7, 8 Hz,
6, 4 Hz) , 8, 80 (1H, d, J=7,8 Hz), 8, 86 (1H, d, J=6,4 Hz) , 8,89
(1H,S).
IČ (KBr) cm-1: 1773, 1670, 1616, 1524, 1487, 1463, 1450.
Elementární analýza pro C24H26N10O5S2 · 1,6 HCI *4,6 H2O vypočteno: C, 38,95; H, 5,02; N, 18,93; S, 8,67; Cl, 7,67 (%) nalezeno: C, 38,92; H, 5,08; N, 18,65; S, 8,33, Cl, 7,55 (%) .
Příklad 29
(1) Sloučenina strukturního vzorce 3c (19,1 g, 25 mmolů) a sloučenina strukturního vzorce 71 (14,4 g, 1,2 ekvivalentu) z referenčního příkladu 31 byly rozpuštěny v DMF (40 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs nalita do 5 % • · roztoku chloridu sodného ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a sraženina byla odfiltrována, vysušena a promyta ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 107c (27,4 g, výtěžek 96 % molárních).
111 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (9H,s),
1,51 (9H,s), 2,71 (3H,s),
2,89 (3H,s), 3,10 (3H,s),
3,72 (3H,s), 3,76 (3H,s), 4,02 (2H,m), 5,10 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,20 (4H,m),
J=54,6 Hz), 5,96 (1H, dd, J=8,l Hz, 4,8 Hz),
J=8,4 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,00 (2H,
7,38 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,22 (lH,m), 8,16 (lH,m),
5,82 (2H, d,
6,87 (2H, q, d, J=8,4 Hz),
8,43 (lH,m) .
IČ (Nujol) cm'1: 1775, 1720, 1695, 1640, 1555, 1520.
(2) Roztok sloučeniny strukturního vzorce 107c (9,99 g,
8,2 mmolů) v AcOH (18 ml) byl přidán do 62% H2SO4 ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních (42 ml) tak, že teplota reakční směsi nepřestoupila 5 °C. Po 1 hodině míchání při teplotě 5 °C byla reakční směs nalita do i-PrOH, sraženi na byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku. Získaná sraženina byla čištěna chromatografií na HP-20 a krystalizována ze zředěné kyseliny sírové, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 108c (1,90 g, výtěžek 27 % molárních) ve formě krystalů obsahujících jednu molekulu kyseliny sírové a osm molekul vody.
1H-NMR (D2O) δ: 2,42 (2H,m, 2,73 (3H, s), 3,17 (2H, t,
J=7, 6 Hz) , 3, 30 a 3, 64 (2H, ABq, J=18,3 Hz), 4,62 (2H, t,
J=7, 4 Hz), 5, 25 (1H, d, J=4, 8 Hz), 5, 70 a 5,91 (2H, ABq,
J=13 , 0 Hz) , 5, 82 (2H, d, J=54,6 Hz), 5,86 (4,8 Hz) , 7, 87 (1H,
dd, J=8,2 Hz, 6, ,4 Hz) , 8 ,80 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,83 (1H, d,
J=6, 4 Hz), 8,88 (1H,S) •
IČ (Nujol) cm’1: 1774, 1720, 1679, 1631, 1577, 1529, 1495,
1463, 1417.
Elementární analýza pro C23H25N10O5S2 · 1/0 H2SO4 · 8,2 H2O (vypočtený obsah vody: 17,02 % hmotnostních) ·· 4444 4· · · « · · « ·· 44·· · » • · 444Φ4 44 nalezeno: C, 32,57;
112
Η,
5, 14;
N, 16,47; S,
11,31; F, 2,23
H, 5,00;
N, 16,49; S,
11,31; F, 2,22 (3) Vodný roztok (45 ml) krystalického oktahydrátu (3,17 g) získaného v bodě (2) tohoto příkladu bylo podrobeno chromatografii na HP-20 s
0,001 M HCI ve vodě a vymyté frakce byly smíchány s póly(4-vinylpyridinovou) pH upravilo na hodnotu 4 a pak byl byl odpařen za sníženého tlaku pryskyřicí, čímž se roztok přefiltrován.
Filtrát tak, že zbylo 100 g roztoku, který byl za míchání ochlazen ledem,
M kyselina sírová tak, aby výsledné pak k němu byla pH mělo hodnotu přidána
1,5, přičemž se začaly vylučovat krystaly. Po byly krystaly odfiltrovány, postupně promyty ledovou vodou a ledovou směsí vody s ethanolem a vysušeny za sníženého stání přes noc tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 108c ve formě krystalů obsahujících jednu molekulu kyseliny (14 g) sírové a sedm molekul vody.
Obsah vody (KF: 15,43 % hmotnostních; vypočteno: 15,21 % hmotnostních).
Difraktogram krystalického heptahydrátu je uveden v tabulce A.
113 • · · · · · · 4 · · 4 · ·· • 4 4 4 4 * *· • ♦ 4 4 4 4 4 44 • ···· 4 4 44
Tabulka A
2 θ I 2 Θ I
8, 02 162 22,20 250
9, 62 178 24,20 268
11,58 290 24, 68 170
13, 82 288 25, 12 360
14,26 242 26,26 475
15, 84 572 27, 56 318
19, 40 338 28, 68 302
20,22 215 29, 90 555
20, 40 222 38, 40 388
21,20 272
Θ = difrakčni úhel (jednotky: stupně), I = intenzita
Podmínky měření - Trubice: Cu; Napětí: 40 kV; Proud: 40 mA; Snímání: 3,0° za minutu; Krok: 0,02°; Vzorkový úhel: 5°; Konečný úhel: 40°.
Popsaný krystalický heptahydrát s jednou molekulou kyseliny sírové v krystalu, tj . sloučenina strukturního vzorce 108c-2, má tendenci stabilizovat se dehydratací na tetra- až pentahydrát (vypočtený obsah vody 9,30 až 11,36 % hmotnostních). O krystalických tetra- až heptahydrátech se předpokládá, že mají v difraktogramu (2 Θ) stejné hlavní signály jako v tabulce A s tím, že jejich intenzity (I) se mění v závislosti na obsahu vody. Byla testována stabilita při skladování prostředků obsahujících jednotlivé druhy krystalů s tím, že bylo zjištěno následující pořadí stability: tetraaž penta hydrát > heptahydrát > oktahydrát.
• · ···· ·W «·«· ·· ·· ···· ··· • · · · · · ♦ ·· • «··· · 4 · ·
114 • · · · ·· «· ··· «· · · *
Příklad 30
S-N
62% H,SO, / AcOH
-----2—*------*- 108c (1) Sloučenina strukturního vzorce 3c (19,1 g, 25 mmolů) z referenčního příkladu 32 a sloučenina strukturního vzorce 72 (13,2 g, 1 ekvivalent) byly rozpuštěny v DMF (40 ml) a výsledný roztok byl míchán po dobu 17 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs nalita do diisopropyletheru, vysrážený olejovitý produkt byl oddělen a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 109c (34,4 g, výtěžek 100 % molárních).
]H-NMR (DMSO~d6) δ: 1,38 (18H,s), 1,51 (9H,s), 2,78 (3H,s), 2,95 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,76 (3H,s), 5,21 (5H,m) , 5,82 (2H, d, J=55,6Hz), 5,95 (lH,m), 6,95 (2H, d, J=8 Hz),
7,38 (1H, d, J=8 Hz), 7,73 (lH,m), 8,24 (lH,m), 8,49 (lH,m).
IČ (Nujol) cm’1: 1775, 1720, 1770, 1640, 1550, 1520, 1400.
(2) Stejným postupem jako v příkladu 29(2) byla za použití sloučeniny strukturního vzorce 109c (9,7 g, 8,2 mmolů), AcOH (18 ml) a 62% kyseliny sírové (42 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, získána sloučenina strukturního vzorce 108c (1,93 g, výtěžek 28 % molárních).
115
• « · · · · « · · · · • ·
Příklad 31
62% H2SO4 / AcOH
-----— -------► 108c (1) Sloučenina strukturního vzorce 3c'
38,7 mmolů) a sloučenina strukturního vzorce 71 (25,6 g, (22,3 g,
1,2 ekvivalentu) z referenčního příkladu 31 byly rozpuštěny v dimethylacetoamidu (50 ml) a výsledný roztok byl míchán po dobu 3,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do t-butylacetátu a sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 110c (51,1 g, výtěžek 100 % molárních).
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (9H,s), 1,56 (2H,m) , 2,70 (3H,s) ,
2,79 ( 3H,s), 3,10 (3H,s) , 3,72 (3H,s), 3,76 ( ;3h,s) , 4,00
(2H,m) , 5,08 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,21 (5H,m) , 5,60 (3H,m ), 5,91
(3H,m), 6,96 (5H,m), 7,20 (lH,m), 7,37 (4H, d, J=8 , 7 Hz ), 7,78
(lH,m) , 8,18 (2H,m), 9, 79 (1H, d, J=8,3 Hz).
IČ (Nujol) cm’1: 1785, 1720, 1685, 1640, 1620, 1520, 1400.
(2) Stejný postup jako v případě sloučeniny strukturního vzorce 110c (4,58 g, 4,1 mmolů) , AcOH (9 ml) a 62% kyseliny sírové (21 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, vedl ke sloučenině strukturního vzorce 108c (1,70 g, výtěžek 49 % molárních).
• · · · · · · « · · · · · « ·· · · · · ··· • » «··«· · φ < · β · · « · · ·
116 • · · · · · « · φ«« « « · · ·
Příklad 32
S-N
62 % H2SO4 / AcOH^ 108c
(1) Sloučenina strukturního vzorce 3c' (18,15 g,
27,4 mmolů) a sloučenina strukturního vzorce 72 (13,1 g,
1,1 ekvivalentu) z referenčního příkladu 32 byly rozpuštěny v dimethylacetamidu (40 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 17 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs nalita do 5% roztoku chloridu sodného ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a výsledná sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 111c (30,8 g, výtěžek 100 % molárních).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (18H,s), 1,69 (2H,m), 2,79 (3H,s), 9,25 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,76 (3H,s), 5,24 (5H,m) , 5,77 (2H, d, J=55,5Hz), 5,91 (2H,m) , 6,95 (2H, d, J=8, 6 Hz) , 7,38 (2H, d, J=8,6Hz), 7,74 (lH,s), 8,22 (2H,m) , 8,50 (lH,m) .
IČ (Nujol) cm'1: 1790, 1695, 1645, 1520, 1400.
(2) Stejným postupem jako v příkladu 29(2) byla za použití sloučeniny strukturního vzorce 111c (9,00 g, 8,2 mmolů) , AcOH (18 ml) a 62% kyseliny sírové (42 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, získána sloučenina strukturního vzorce 108c (3,70 g, výtěžek 53 % molárních).
φ φ · · · · • · · · φ ·
ΦΦΦ· φ φ φ
«
117
Příklad 33
% H2SO4 / AcOH
-----2—á-----108c (1) Do roztoku sloučeniny strukturního vzorce 73 (502 mg, mmol) z referenčního přikladu 33 v dimethylacetamidu (1,2 ml) byl přidán roztok sloučeniny strukturního vzorce 3c' (662 mg, 1 ekvivalent) v dimethylacetamidu (1,2 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 8 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs nalita do 5% roztoku chloridu sodného ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a výsledná sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina strukturního vzorce 112c (1,11 g, výtěžek 95 % molárnich).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (9H,s), 2,70 (3H,s), 2,90 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,76 (3H,s), 5,15 (1H, d, J=4,8Hz), 5,20 (3H,m), 5,57 (3H,m) , 5,78 (2H, d, J=55,2Hz), 5,92 (1H, dd, J=8,4 Hz, 4,8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 až 7,39 (13H,m), 7,70 (lH,m) , 8,23 (2H,m) , 8,43 (lH,s).
IČ (CHCI3) cm“1: 1780, 1675, 1635, 1605, 1510.
(2) Stejným postupem jako v příkladu 29(2) byla za použití sloučeniny strukturního vzorce 112c (2,63 g, 2,25 mmolů), AcOH (5,2 ml) a 62% kyseliny sírové (16 g), vyjádřeno v procentech hmotnostních, získána sloučenina strukturního vzorce 108c (0,96 g, výtěžek 50 % molárnich).
118
Příklad 34
Podle obecného postupu sloučenin obecného vzorce I. vzorce I a uvedené syntetické obecného vzorce IV a materiál uvedeny v tabulce 1 s NMR, v tabulkách 2 až 4.
(2) bylo syntetizováno množství Struktura sloučeniny obecného způsoby A až F pro sloučeniny pro postranní řetězec 3- jsou IČ a elementární analýzou
119 ·· ···· 00 ···· 00 0 ♦ ♦ · ··· ···· • · · · 0 0 · · · 0 • *·00 0000 0 ····· 0 000 ···· ·· ·· ·♦· 00 000
Tabulka 1-1
Sloučenina obecného vzorce I, R1 = amin, R3 = H (za předpokladu, že R3 = Me ve sloučenině 246b)
Číslo X R2 R4 R5 Způsob postranního řetězce 3-
211b N Et (S) CH2CH* (NH2)Me H C
211c N CH2F (S)CH2CH* (NH2)Me H C
212c N ch2f (CH2) 3N (Me) CO2 tBu H E
213b N Et CH2C (Me) 2NH2 H B
214b N Et (CH2) 2NHMe H C
214c N ch2f (CH2) 2NHMe H C
215d N ch2-ch2f (CH2) 3nh (CH2) 2-oso3h H E
216d N ch2-ch2f (CH2) 3nh (CH2) 2oh H E
216b CH Et (CH2) 3nh (CH2) 2oh H E
216g N Η (CH2) 3nh (CH2) 2oh H E
220b N Et Η Me D
221b N Et (CH2)3NH2 Me C
221c N CH2F (CH2)3NH2 Me C
221d N ch2-ch2f (CH2) 3nh2 Me C
221a N Me (CH2)3NH2 Me C
222b N Et (CH2) 3NHMe Me c
222c N CH2F (CH2) 3NHMe Me c
223c N ch2f (CH2)3NH-(CH2)2OH Me c
224b N Et (CH2) 2NHMe Me A
224c N ch2f (CH2) 2NHMe Me C
Tabulka 1-2 120 • · • * ♦ • 0 • 00· ··»· *« ··* · ·· 0 · 0 ♦ · · 0 0 0 · 0 · · « ••0 0 Φ·· · • · · · · · « ·· · · · · · · ·
Číslo X R2 R4 R5 Způsob postranního řetězce 3-
225c N CH2F (CH2)3NH2 Et C
22 6b N Et (CH2) sNHMe Et C
226c N CH2F (CH2) 3NHMe Et C
227c N ch2f (CH2) 3NHMe cf3 C
231b N Et H OH D
232b N Et H nh2 C
233b N Et H (CH2)3NH2 D
234b N Et Me (CH2) 3nh2 E
234c N ch2f Me (CH2)3NH2 E
240b N Et (CH2)2OH H A
240c N CH2F (CH2)2OH H A
241b N Et chf2 H A
241c N CH2F chf2 H A
241g N H chf2 H A
242b N Et ch2ch=ch2 H A
242c N CH2F ch2ch=ch2 H A
243b N Et CH20Me H A
244b N Et (CH2)3C1 H A
• · • ·· · • ·
121 • ♦ ·
(*1) R3 je p-Me pro N+.
(Tabdk2-1)
9 999 • · • ·
U3
s SA II
K co ji* CO IO Q0
CO ~ co
►CM — „fó II
cm v- CM tí
CO . G >-5
CM || W CM w
II CM
*“D CM οι co xJ
·· ··9· • · ο
Q ¢5 ζ
κ
Ctí Η
• · ·
4 4
H-NMR (D6-DMS0)
D LO LO 50 •-0
c? II σ> c?
•“0 PO
< Ίη C
·· ···· ·· *·
41C
XZ7 ·· ···· ·· ····
ίιο II II to j
: co . O j
»-3
jCQ. - co**
Μ K -ď a
ω _' ^t κ co
-'K - — s_z
00 O
CO ' 11 ''Λ co
41»
00 0000 ·· 0··· 00 •
• 0 0 0 0 0 0 0 00
• 0 • 0 • 00 • 0 0
0 t • · • 0 0 0 0 0
• 0 > 0 • 0 0 0 0
0··· 00 • 0 • 00 • 1 000
> cd OO
cd oo
-P i—4
cd
LQ
i 4 i ·4 CD
•X CO n
o- OO Ο-
LQ σο
t— <z>
τ '4
247 co LQ
o LQ
»' ·4 i—4
, 1
OJ LQ
co τ·~4 Z! OO OJ
i—4 OJ
T—i
LQ CO CO i Ή LQ OO CO OJ i—4
T—í co
r '4
CO -Φ
co co LQ
i 11 4 co
τ 4 CO
i—4
co LQ Λ
co r—4
LQ OO
1—4 co
T—I
1774 LQ CO co OJ OJ
C- i—4 Ο-
X X Ι—4
Λ
CO OJ
OJ OJ xř cn> o-
co co co
i—4
co
o ** o
xt< co
co O“ t- oo
1—1
e,
i < »——f
o Ο- o
w σο
CJ> oo o
X—y V-/
3408, 1770, 1668, 1616, 1525, 1463, 1398, 1119, 1037, 619. CNujol: 3267, 3221, 1772, 1714, 1686, 1637, 1612, 1250, 1159, 1109, 1037.
• · • · · · cq
Nujol: 3278, 3116, 3045, 1772, 1714, 1685, 1641, 1277, 1234, 1090.
co co o in OJ OJ
i 4 •r—< r ~4 H
O
«X Λ Ό
CO co CO £3
t·4 o O
V-/
CO co co
oo co LQ
co
L·co
o o co
rO CO OJ OJ
3409, 3030, 2810, 1776, 1676, 1635, 1616, ,1527, 1465, 1402, 1119, 1080, 619 (Nujol: 3428, 3265, 3201, 1767, 1730, 1711, 1689, 1639, 1614, 1248, 1155, 1120, 1057.) ο
k—<
η
CO co o oj uo to OJ
430 oo LD b~
LQ οοο co o
CD CD CO
LD OJ CO
o co CO i“4 CD
b- • LQ b- CD
^x CO •X
LD co rx O
CO b- CO
O co o
b^ Ο- Ι—4 i—4
r, CO «X
03 O co
co x—( co b-
o
X'( CO i—4
rx LQ Λ
b- co «1 CD
'1 1 ' t 1—4 04 CO
03 1 4
x—4 CO i—4 > 1
r, o Λ
,----1 *1 1 4
i 4 x—H CO OJ
CO LO CO
i—4 CO i-4
r, CO rx »x
03 CO
O x—4 CD CD
CO CO
co T-4 i—4
n 03 •X rx
θ LQ LQ LD
CD Ί—“< b- b-
t Ί co i—4 1—4
•x x—( rx rx
co LQ CO
OJ x—( 03 03
LQ LQ LD
i—4 rO i1 *4
b- O CO
co b- r“4 i—4
LQ co CO CO
r 4 i—4 i—4 1—4
Λ r, rx
,--1 03 O CO
co b- . b~ [>>
co b- CO co
r 1 T~4 i1 '4 v—(
rx
CO CO b-
b- OJ co b-
b- O b- b-
r—4 co > 4 i—4
rx •X
O i—4 co
CD b- co OJ
1-4 o o
CO oo co co
rx rx
o oo co 00
CD 04 04
co CO CO co
co CO CO CO
CD LQ Οσο oo o co
OJ CD 03 co co co r— Ol LD
CD 04 CO co
o co b- co OJ 823. co 03 co OO bco
1—< CO i 1 4
CD rx
CD «X i—4 03
co CO
•X co co 03
CD o i 4 1—4
CO 1—4
O n rx
«X b> i 4
co 03 OJ
co 04 co
LQ o r· 4 x 1 4
CO i 4
OJ «X n
«X τΉ
o 03 CD
OJ CO CO
04 co i—4 i—4
CD 1—4
04 •X n
«X CO co
1 i—4
1—4 -sř
CD » 4 ' 4
CO 1—4
co rx
r. CD CD
CO LQ LD
LQ
LD r—4 i—4
OJ 1—4
LD
oo b- LD
04 OJ OJ
LQ LQ LQ
i1 4 1—4 4
T“ i
co rx n *»
i 4 CO 03
i· 4 4
£-4 CO CO CO
»—4 r-4 1—4
rx rx
04 CD O
b- co b- b-
CO CO co co
i—4 1—t i—l 1-4
IX rx
CO Xf4 <4 CO
b- b- b- C—
b- c- b- b-
i—4 i-4 i—4 ^4
rx rx
04 co
OJ CD i—4 i—4
CO ’Φ
CO co co CO
O b03 Ol rQ v 1 '4
03 co 03 co co 03
OO 03
O oo o
O o xr 03 rO
P <<
ίω
I ' 4
242b 3400, 1775, 1670 br 1613, 1528, 1383, 1290, 1234, 1038, 783.
• · · · · · • · · · o co oco LQ C*
oo oco oo co
OJ < 4 co
Cm
O OO to to c—
CO cn co co
ω
OJ
P LQ
rCl to
Cm r-Q cn to to co
L·bcn cn co co
O
CO
to •
co o
o co
r*M L·-
oo • OO
co co
co LQ o
L·- τ·4
σ> OO
oo co LQ
co cz> CO
τ· 1 i—4 i—4
03 o OJ
to co σ>
co co
i—l
LQ cn OJ
03 co co
LQ co
t-H
to 03 o·
CO to OJ
to xF LQ
v 4 !4 γ··Ι
co o O
c— co i—<
co co CO
vH 1 1 (
Cm Cm Cm
rO rQ Ο>
«X
L·- OJ co
CO L·— co
Č* co co
1—4 •r-4 i—4
03 OJ o
t— c*
O- L— c—
i-M 1—» r—<
OJ CO LQ
cn OO 1—(
co co
co co CO
rO CO LQ 03 o o LQ 03
rQ
i—4 03 co
LQ LQ LQ
OJ OJ 03
4=
LQ OJ
255c 3400, 1770,1654,1616, 1595, 1524, 1417, 1321, 1144, 1084, 758.
CTabA.4-1)
FAB+-Mass 215d 9221: |M+1]+ 729 , 216d 9197: |M+1]+ 649
241b C21H19N9O5S2F2-2(6H2O 40,21 3,89 20,12 10,24 6,07 40,34 4,05 20,18 10,12 5,89
241c C20H16N9O5S2F3-^21120 3^55 3,30 2(|22 iq.29 9,15 38^51...........ξδ3............20,50.........9,98.............9,34 * LSIMS 231b9991: [M+1]+ 546
• · • · ♦ ·
135 • · · ·
Experiment
Minimální koncentrace potřebná pro inhibici („minimal inhibitory concentration - MIC) sloučeniny obecného vzorce I proti různým baktériím byla stanovena metodou ředění na agaru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Jako referenční sloučeniny byl použity hydrochlorid cefozopranu (CZOP) popsaný v JP (A) Kokai H03-47189, sulfát cefoselisu (CFSL) popsaný v JP(A) Kokai H07-196665 a WO 97/41 128, sloučenina A,’ ve které byl postranní řetězec v poloze 3-, imidazo[4,5-c]pyridiniummethyl a vancomycin. V tabulce pak například „Ex 5-3 znamená koncovou sloučeninu podle předkládaného vynálezu získanou v příkladu 5-3 a podobně.
• ·♦ ·
136
Tabulka 5 (Tabuli 5 )
MIC(ug/ml) Ex5~3 Ex6-2 Ex6~3 Ex4-1 Ex5~2 CZOP CFSL A VCM
r S.aureus SMITH 0.78 1.56 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78
S.aureus SR14 0.78 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 0.78 3.13 0.78
S.aureus SR3626 3.13 3.13 6.25 3.13 3.13 50 25 25 3.13
G(+)< S.aureus SR3637 3.13 3.13 6.25 6.25 3.13 50 25 25 3.13
S.pneumoniae Typel 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.05 0.013 0.0125 0.39
S.pneumoniae SRÍ 6675 0.78 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 ' 0.39 0.39 0.2
S.mitis SRÍ 6376 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.2 NT 0.1 0.39
Efaecalis SRÍ 004 100 50 50 50 50 25 >100 50
r Ecoli NIH JC-2 0.1 0.39 0.2 0.2 0.39 0.05 0.05 0.05
Ecoli SR5028 1.56 3.13 1.56 3.13 3.13 0.78 0.78 1.56
P.vulgaris CN-329 0.39 0.78 0.39 0.78 0.78 0.2 0.025 0.1
G(~) < Eoloacae ATCC 13047 0.39 0.78 0.78 0.78 0.78 0.2 0.2 0.48
Ecloacae SR4321 12.5 25 12.5 25 25 6.25 12.5 12.5
S.marcescens ATCC 13880 0.1 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0.1 0.1
P.aeruginosa SR24 1.56 1.56 3.13 0.78 0.78 0.78 3.13 0.78
P.aeruginosae SR5393 6.25 6.25 6.25 3.13 3.13 1.56 6.25 3.13
ED50(mgAg) 5.66 7.92 6.43 11.3 37.1 5.66
my $ './S.aureus SR3637
(Reference)
VCM —► vancomycin
COO' ··*· · · · · ·· ·· · • · 9 9 4 · 4 · · φ · · · · · · 9 9 9 d4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ···· ·· ·· ·φ· ·· 999
Výsledky ukazují, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu má antibakteriální aktivitu proti různým baktériím včetně MRSA (např. S. aureus SR3626 a S. aureus SR3637).
Prostředek 1
Sloučenina strukturního vzorce 37c získaná v příkladu 63(2) byla lyofilizována, čímž byla injekce.
Prostředek 2
Prášek ze sloučeniny 108c získaný v příkladu 29(2) se plní tak, že se získají injekce.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné jako antibakteriální činidla.

Claims (23)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
138
PATENTOVÉ • · · · ·99 999
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 999 99999
NÁROKY kde
X je N nebo CY a Y je H nebo halogen;
R1 je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina;
R2 je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný cykloalkyl;
R3 je vodík, hydroxyl, halogen, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný nižší alkoxyl, případně substituovaný nižší alkylthiol nebo případně substituovaný amin;
R4 je vodík, hydroxyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný nižší alkenyl, případně substituovaný nižší alkoxyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkyl(nižší) alkyl nebo případně substituovaný heterocyklus obsahující atom dusíku;
R5 je vodík, amin, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný nižší alkoxyl nebo případně substituovaný nižší alkylthiol nebo R4 a R5 případně dohromady tvoří alkylen, do kterého je případně zahrnut i heteroatomy; a vlnovka znamená syn- nebo anti-izomer nebo jejich směs, ester, farmaceuticky přijatelnou sůl, prolék nebo její solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je N.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je amin.
139 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je vodík nebo případně substituovaný nižší alkyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je nižší alkyl případně substituovaný halogenem.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je
7. Sloučenina podle nároku
1, ve které vodík.
R4 je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný heterocyklus obsahující atom dusíku.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R4 je vodík, nižší alkyl případně substituovaný aminem, nižším alkylaminem nebo hydroxy(nižším) alkylaminem nebo případně substituovaný 4- až
6-členný nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku, které R5 je vodík.
9. Sloučenina podle nároku 1, ve
10. Sloučenina podle nároku
1, ve které vlnovka znamená syn-izomer.
Sloučenina podle nároku
1, ve které amin; R2 je vodík;
je vodík nebo R4 je vodík,
R1 je nižší alkyl; R3
X je
N;
případně substituovaný případně substituovaný případně substituovaný nižší alkyl nebo heterocyklus obsahující atom dusíku; R5 je vodík a vlnovka znamená
12.
Sloučenina podle syn-izomer.
nároku 11, ve které X je N; R1 je je vodík nebo halogenem; R3 je vodík;
amin; R* nižší alkyl
R4 je vodík, substituovaný aminem, nižší hydroxy(nižší)alkylamin nebo β-členný heterocyklus obsahující případně atom případně substituovaný nižší alkyl případně alkylamin substituovaný
R5 je dusíku;
4nebo vodík až vlnovka znamená syn-izomer.
13. Sloučenina podle nároku amin; R2 je vodík, -CH3, -CH2F, vodík; R4 je vodík, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3NH2,
12, ve které
-CH2CH3 nebo
X je N; R1 -CH2CH2F; R3 je je
- (CH2) 3NHCH3, - (CH2) 3NH (CH2) 2OH, azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidyl; R5 je vodík a vlnovka znamená syn-izomer.
14. Sloučenina podle nároku 13, ve které X je N; R1 je amin; R2 je vodík, -CH2F nebo -CH2CH3; R3 je vodík; R4 je vodík,
Φ (CH2)3NH2, ~(CH2)3NHCH3 nebo
- (CH2) 3NH(CH2) 2OH;
140 • Φ φφφφ ·Φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφ φφ φ φφφφ · φ · φ φφφ φφ φφ φφφ φφ
R5 je vodík a vlnovka znamená syn-izomer.
15. Sloučenina podle přijatelná sůl nebo její R2 -CH2F; R3 je vodík; R4 nároku 14, její farmaceuticky N; R1 je amin;
hydrát, ve které X je
R5 je vodík a vlnovka je - (CH2)3NHCH3;
znamená syn-izomer.
16. Sloučenina podle nároku 15, kdy se jedná o její sulfát nebo hydrát.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv nároků 1 až 16, která vykazuje antibakteriální aktivitu bakteriím včetně MRSA a Gram-negativním proti Gram-pozitivním bakteriím.
18 Sloučenina podle nároku 17, u které je hodnota MIC50 proti MRSA 50 pg/ml nebo méně.
Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků který zahrnuje reakci
19.
1 až 18, sloučeniny obecného vzorce V:
kde
Rb je odstupující skupina a ostatní symboly odpovídají definici, která již byla uvedena v nároku 1, jejího esteru nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce IV;
kde všechny uvedena v nároku symboly odpovídají definici, která již byla
1, a potom případné odstranění chránících skupin.
• Φ «φφφ ·· *··Φ ·Φ· φφ φ φφφφφφφ φ φ φφφφφ · ·· φ φφφφ · φ φ ·· φ φ φ φ ·· φφφ φφφφ «φ Φ· «·φ ···♦«
20. Sloučenina obecného vzorce IV:
kde všechny symboly odpovídají definici, která již byla uvedena v nároku 1.
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které R3 je vodík; R4 je (CH2) 3NRaCH3, kde Ra je H nebo chránící skupina pro amin, a R5 je vodík.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků
1 až 18.
23. Prostředek určený pro použití jako antibakteriální činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.
24. Způsob prevence nebo léčení bakteriálních infekčních nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.
25. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu prostředku určeného pro použití jako antibakteriální činidlo.
CZ20011719A 1998-11-27 1999-11-25 Cefemové sloučeniny obsahující imidazo/4,5-b/pyridiniummethyl mající ąiroké antibakteriální spektrum CZ20011719A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33670798 1998-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011719A3 true CZ20011719A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=18301969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011719A CZ20011719A3 (cs) 1998-11-27 1999-11-25 Cefemové sloučeniny obsahující imidazo/4,5-b/pyridiniummethyl mající ąiroké antibakteriální spektrum

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6518263B1 (cs)
EP (1) EP1134222B1 (cs)
JP (1) JP3636663B2 (cs)
KR (1) KR100692169B1 (cs)
CN (1) CN100436456C (cs)
AT (1) ATE293114T1 (cs)
AU (1) AU758662B2 (cs)
BR (1) BR9915743A (cs)
CA (1) CA2350905C (cs)
CZ (1) CZ20011719A3 (cs)
DE (1) DE69924751T2 (cs)
ES (1) ES2241374T3 (cs)
HU (1) HUP0200450A3 (cs)
ID (1) ID28740A (cs)
IL (1) IL143314A0 (cs)
NO (1) NO20012554L (cs)
NZ (1) NZ511619A (cs)
PL (1) PL347897A1 (cs)
RU (1) RU2223964C2 (cs)
TR (1) TR200101507T2 (cs)
TW (1) TW526202B (cs)
WO (1) WO2000032606A1 (cs)
ZA (1) ZA200103850B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
UY26380A1 (es) * 1999-10-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
JP2003012647A (ja) * 2000-10-04 2003-01-15 Shionogi & Co Ltd ２，３−ジアミノピリジンの製造方法
ES2320984T3 (es) * 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
RU2003132537A (ru) * 2001-04-23 2005-04-20 Шмоноги Энд Ко.,Лтд. (Jp) Сульфат цефема
WO2003068745A1 (fr) * 2002-02-14 2003-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Procédé de production de dérivés de 2,3-diaminopyridine
CA2476067C (en) * 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2003241675A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Shionogi And Co., Ltd. Medicinal cephem compound composition for injection
JPWO2004026882A1 (ja) * 2002-09-20 2006-01-19 塩野義製薬株式会社 セフェム剤の製法
AU2003275682A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Shionogi And Co., Ltd. Crystal of inorganic acid salt of cephem compound
AU2002952355A0 (en) * 2002-10-30 2002-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
ES2290498T7 (es) * 2002-10-30 2015-07-10 Astellas Pharma Inc. Compuestos de cefem
JP4859460B2 (ja) * 2002-12-06 2012-01-25 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用
CA2519429C (en) * 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
ES2340928T3 (es) * 2003-09-18 2010-06-11 Astellas Pharma Inc. Compuestos de cefem.
JP4535366B2 (ja) * 2003-12-03 2010-09-01 塩野義製薬株式会社 セフェム剤の製造方法
JPWO2005085258A1 (ja) * 2004-03-05 2007-12-13 塩野義製薬株式会社 ３−ピリジニウムメチルセフェム化合物
CA2568914C (en) 2004-06-04 2013-09-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
JP2006206529A (ja) * 2005-01-31 2006-08-10 Shionogi & Co Ltd Ｎ−（４−ピリジル）エチレンジアミン誘導体
WO2007067416A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
US8318720B2 (en) * 2006-07-20 2012-11-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
US8198434B2 (en) * 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
CN102443017B (zh) * 2010-10-13 2014-10-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
JP6085026B2 (ja) 2012-06-19 2017-02-22 デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
JP6321662B2 (ja) 2012-10-12 2018-05-09 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法
CA2906151A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
ES2800603T3 (es) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CA2987158A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Sandoz Ag Process for the preparation of carbamoylamino pyrazole derivatives
HK1254209A1 (zh) * 2015-12-10 2019-07-12 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Ulc 头孢烯化合物、其制备和用途
EP3419628B1 (en) 2016-02-26 2020-10-14 Debiopharm International SA Medicament for treatment of diabetic foot infections
BR112019020810A2 (pt) 2017-04-05 2020-04-28 Biogen Ma Inc compostos tricíclicos como inibidores de glicogênio sintase cinase 3 (gsk3) e usos dos mesmos
WO2020165407A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Debiopharm International S.A. Afabicin formulation, method for making the same
JP7418475B2 (ja) 2019-06-14 2024-01-19 デバイオファーム インターナショナル エス．エー． バイオフィルムが関与する細菌感染症を治療するための医薬及びその使用

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3585199A (en) 1967-05-25 1971-06-15 Merck & Co Inc (4-(3-(polyazaheterocyclic)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids
US4002623A (en) * 1974-08-07 1977-01-11 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
GR75644B (cs) 1980-06-18 1984-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
ES511101A0 (es) 1981-04-03 1983-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem".
GR76701B (cs) * 1981-09-08 1984-08-29 Lilly Co Eli
US4406899A (en) 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
ZA838864B (en) * 1982-12-17 1984-11-28 Ici Pharma Process for the manufacture of cephalosporin derivatives
DE3248281A1 (de) 1982-12-28 1984-06-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
US4525473A (en) 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
DE3336757A1 (de) 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3409431A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4692443A (en) * 1983-10-17 1987-09-08 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
ZA847926B (en) * 1983-10-17 1986-05-28 Lilly Co Eli 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
JPS60120889A (ja) 1983-11-30 1985-06-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セファロスポリン化合物及びその製造法
US4547573A (en) 1983-12-02 1985-10-15 Ici Pharma Process for preparing cephalosporin derivatives
GB8401093D0 (en) 1984-01-16 1984-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
NO165842C (no) 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
WO1986005184A1 (en) * 1985-03-01 1986-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compound
IL77458A (en) 1985-01-14 1990-07-26 Eisai Co Ltd Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor
ATE89826T1 (de) 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
EP0203271B1 (en) 1985-03-01 1993-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use
US4804658A (en) * 1986-09-15 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0248587A (ja) 1988-08-10 1990-02-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬
JPH02286679A (ja) * 1989-04-28 1990-11-26 Grelan Pharmaceut Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5298518A (en) 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
EP0434038A1 (en) 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DE4005970A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH04235974A (ja) * 1990-06-08 1992-08-25 Roussel Uclaf 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
WO1992006086A1 (en) 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
JPH05201991A (ja) 1991-07-10 1993-08-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体
JPH05222058A (ja) 1992-02-17 1993-08-31 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩
JPH0641149A (ja) 1992-05-28 1994-02-15 Toyama Chem Co Ltd 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩
JP3269658B2 (ja) 1992-06-02 2002-03-25 エーザイ株式会社 フェノール誘導体
GB9216287D0 (en) 1992-07-31 1992-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
JPH07101958A (ja) 1992-10-16 1995-04-18 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
DE4309969A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
JPH07101960A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
DE4416433A1 (de) 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US5635514A (en) 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09165371A (ja) 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
JPH09110877A (ja) * 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
AUPN955596A0 (en) 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6518423B1 (en) * 1996-08-09 2003-02-11 Eisai Co., Ltd. Benzopiperidine derivatives
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE69924751T2 (de) 2006-03-09
HUP0200450A3 (en) 2004-04-28
NO20012554D0 (no) 2001-05-23
TW526202B (en) 2003-04-01
TR200101507T2 (tr) 2001-09-21
EP1134222A1 (en) 2001-09-19
NZ511619A (en) 2002-11-26
KR100692169B1 (ko) 2007-03-12
US6800621B2 (en) 2004-10-05
ATE293114T1 (de) 2005-04-15
EP1134222A4 (en) 2003-01-29
NO20012554L (no) 2001-07-27
CN100436456C (zh) 2008-11-26
RU2223964C2 (ru) 2004-02-20
ID28740A (id) 2001-06-28
BR9915743A (pt) 2001-08-21
US6518263B1 (en) 2003-02-11
ES2241374T3 (es) 2005-10-16
HUP0200450A2 (hu) 2002-07-29
WO2000032606A1 (en) 2000-06-08
IL143314A0 (en) 2002-04-21
PL347897A1 (en) 2002-04-22
CN1333776A (zh) 2002-01-30
US20030149014A1 (en) 2003-08-07
EP1134222B1 (en) 2005-04-13
AU1409000A (en) 2000-06-19
KR20010086058A (ko) 2001-09-07
ZA200103850B (en) 2002-05-13
DE69924751D1 (de) 2005-05-19
JP3636663B2 (ja) 2005-04-06
CA2350905C (en) 2007-10-23
CA2350905A1 (en) 2000-06-08
AU758662B2 (en) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011719A3 (cs) Cefemové sloučeniny obsahující imidazo/4,5-b/pyridiniummethyl mající ąiroké antibakteriální spektrum
CA2250002C (en) Cephem compounds and drugs containing the compounds
TW200305422A (en) Broad spectrum cefem compounds
WO2011136268A1 (ja) 新規なセフェム誘導体
DE3409431A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NO170021B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater
DE69132578T2 (de) Cephemderivate
DE3650157T2 (de) Cephalosporin-verbindungen.
DE68919869T2 (de) Cephalosporinderivate.
MXPA01005231A (es) Compuestos de cefem que contienen imidazo[4,5-b]-piridiniometilo, que tienen un amplio espectro antibacteriano
SK14152000A3 (sk) Cefalosporíny obsahujúce cyklické aminoguanidíny ako substituenty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
KR100264156B1 (ko) （e）-프로페닐4급암모늄세펨화합물및이의제조방법
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
KR100393523B1 (ko) 피라졸로피리딘 치환 세팔로스포린 화합물 및 그 제조 방법
US4841044A (en) Cephalosporin derivatives
KR100429585B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR0126664B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
JPWO2004026882A1 (ja) セフェム剤の製法
DE3338440A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CZ256685A3 (cs) 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
NZ500512A (en) Cephalosporin for treating beta-lactam antibiotic resistant bacteria (such as S. aureus, E. faecium or E. faecalis) or PBP2a-producing bacteria
DD257260A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin-derivaten
JP2004043363A (ja) 新規セファロスポリン誘導体
EP1294730A2 (en) Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same