ES2800603T3 - Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal - Google Patents

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Abstract

Ceftolozano y tazobactam para su uso en un método de tratamiento de una infección intraabdominal complicada o una infección del tracto urinario complicada en un paciente humano con nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis, comprendiendo dicho método administrar por vía intravenosa al paciente una dosis de carga única que comprende ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona aproximadamente 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo, seguido de la administración intravenosa al paciente de dosis de mantenimiento que comprende ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona aproximadamente 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo, en donde las dosis de mantenimiento se administran aproximadamente cada 8 horas.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a la administración de ceftolozano/tazobactam a pacientes humanos con insuficiencia renal.
Antecedentes
El documento US 2013065874 se refiere al tratamiento de infecciones bacterianas intrapulmonares, incluyendo el tratamiento de neumonía nosocomial, infecciones pulmonares, con composiciones farmacéuticas que contienen cefalosporina ceftolozano.
B. Miller, Conferencia Interscience sobre agentes antimicrobianos y quimioterapia, (2011), páginas 1-2 se refiere a "La selección de dosis CXA-201 (CXA/TAZ) basada en la probabilidad de alcance de la diana (PAD) y la exposición a fármacos en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal", desvela el uso de combinaciones de ceftolozano y tazobactam en dosis de 500/250 mg c8h y 250/125 mg c8h en pacientes con insuficiencia renal.
E. Hershberger et al., Clinical Microbiology and Infection, (2011), vol. 17, n.° s4, página s433, titulado "Pharmacokinetics of CXA-101/tazobactam in subjects with mild or moderate renal impairment" trata de diversas dosis de CXA/TAZ en pacientes con insuficiencia renal.
W. A. Craig et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2013), vol. 57, n.° 4, páginas 1577 - 1582 titulado "In Vivo Activities of Ceftolozane, a new Cephalosporin, with and without Tazobactam against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae, Including Strains with Extended-Spectrum -Lactamases, in the Thighs of Neutropenic Mice"
La cefalosporina (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2-io-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato (también denominado como "ceftolozano") es un agente antibacteriano. Se cree que la actividad antibacteriana del ceftolozano es el resultado de su interacción con las proteínas de unión a la penicilina (PUP) para inhibir la biosíntesis de la pared celular bacteriana que actúa para detener la replicación bacteriana.
El ceftolozano se puede combinar (por ejemplo, mezclar) con un inhibidor de la p-lactamasa ("IBL"), tal como el tazobactam. El tazobactam es un IBL contra la clase A y algunas p-lactamasas de clase C, con una eficacia in vitro e in vivo bien establecida en combinación con antibióticos p-lactámicos activos. La combinación de ceftolozano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que proporciona una proporción en peso de 2:1 entre la cantidad de ceftolozano activo y de tazobactam activo es una composición farmacéutica antibiótica ("CXA-201") formulada para administración parenteral. CXA-201 muestra una potente actividad antibacteriana in vitro contra organismos Gram negativos y Gram positivos comunes seleccionados que causan infecciones intraabdominales complicadas o infecciones complicadas del tracto urinario. Además, CXA-201 ha demostrado eficacia en ensayos clínicos contra estas infecciones (véase, por ejemplo, los Ejemplos 3-5), y la dosis recomendada para pacientes con función renal normal [eliminación de creatinina (ECr)> 50 ml/min] es 1,5 gramos de CXA-201 (lg de ceftolozano activo/500 mg de tazobactam activo) administrado por vía intravenosa durante una hora cada ocho horas (véase la Tabla 1 a continuación).
TABLA 1: D i XA-2 1 r inf i n n i n n limin i n r inin E r > ml min
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La formulación intravenosa de CXA-201 se puede preparar reconstituyendo una mezcla de combinación de dosis fija de dos componentes activos (ceftolozano y tazobactam), y administrando por vía intravenosa la composición farmacéutica reconstituida. El perfil farmacocinético (FC) de ceftolozano/tazobactam se ha estudiado en varios estudios preclínicos y clínicos. En voluntarios sanos, la FC de ceftolozano/tazobactam es proporcional a la dosis y lineal en un amplio intervalo de dosis (hasta 3000 mg/1500 mg como dosis única) con una vida media de eliminación terminal (t1/2p) de aproximadamente 2,5 horas para ceftolozano y 1 hora para tazobactam. Tanto el ceftolozano como el tazobactam se excretan principalmente en la orina; el ceftolozano casi por completo en la orina como fármaco original sin cambios, lo que sugiere un metabolismo mínimo, y el tazobactam con el 80 % como fármaco original sin cambios y el resto como metabolito M1 inactivo que se forma a través de la hidrólisis de tazobactam (véase, por ejemplo, Miller B, Hershberger E, Benziger D, Trinh M, Friedland I., "Pharmacokinetics and safety of intravenous ceftolozane-tazobactam in healthy adult subjects following single and múltiple ascending doses", Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):3086-3091).
El ceftolozano se elimina a través del riñón. El Ejemplo 7 proporciona la farmacocinética de ceftolozano/tazobactam en voluntarios sanos. En voluntarios sanos, la FC de ceftolozano/tazobactam es proporcional a la dosis y lineal en un amplio intervalo de dosis (hasta 3000 mg/1500 mg como dosis única) con una vida media de eliminación terminal (t^P ) de aproximadamente 2,5 horas para ceftolozano y 1 hora para tazobactam. Tanto el ceftolozano como el tazobactam se excretan principalmente en la orina; el ceftolozano casi por completo en la orina como fármaco original sin cambios, lo que sugiere un metabolismo mínimo, y el tazobactam con el 80 % como fármaco original sin cambios y el resto como metabolito M i inactivo que se forma a través de la hidrólisis de tazobactam. No existe interacción fármacofármaco entre ceftolozano y tazobactam cuando se administran conjuntamente.
Sin embargo, la insuficiencia renal puede dar como resultado una eliminación más lenta del fármaco del ceftolozano y un aumento de los niveles del fármaco en plasma. Por consiguiente, la dosificación de CXA-201 en la Tabla 1 no es apropiada para ciertos pacientes con insuficiencia renal avanzada (incluyendo, por ejemplo, pacientes con eliminación de creatinina inferior a aproximadamente 50 ml/minuto, tales como pacientes con nefropatía moderada a grave o pacientes con nefropatía en etapa terminal que se someten a hemodiálisis). Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad médica de determinar los ajustes de dosis adecuados para administrar de manera segura y eficaz un producto de CXA-201 a un paciente en diversas etapas de insuficiencia renal, incluido el tratamiento de pacientes con nefropatía en etapa terminal (NPET) (por ejemplo, pacientes que tienen una eliminación de creatinina de menos de 15 ml/min).
Los ajustes en los métodos de administración de otras terapias antiinfecciosas parenterales a pacientes con insuficiencia renal no abordan adecuadamente la necesidad médica no satisfecha de determinar métodos seguros y eficaces de administrar ceftolozano/tazobactam a pacientes con insuficiencia renal. Las modificaciones en la forma de administrar terapias antiinfecciosas parenterales para tratar a pacientes con insuficiencia renal incluyen cambios en la cantidad y/o intervalo de dosis (incluidos los productos desvelados, por ejemplo, en la Figura 28). Por ejemplo, las modificaciones en la administración parenteral de una composición farmacéutica a pacientes con insuficiencia renal pueden incluir (1) disminuir la dosis individual y aumentar el tiempo entre dosis (por ejemplo, administrar 2,25 g de piperacilina/tazobactam cada 8 o 12 horas con 0,75 g adicionales después de diálisis, en lugar de 3,375 g administrados cada 6 horas, para tratar infecciones indicadas que no sean neumonía nosocomial), (2) aumentar el tiempo entre dosis (por ejemplo, administrar 1 g de clorhidrato de cefepima el día 1 seguido de 500 mg cada 24 horas a partir de entonces, en lugar de 0,5-1 o 2 g administrados cada 12 horas, para infecciones del tracto urinario o intraabdominales), (3) disminuir la cantidad de dosis individuales sin cambiar el tiempo entre dosis (por ejemplo, administrar 200 mg de ceftarolina fasamil cada 12 horas, en lugar de 600 mg administrados cada 12 horas, para ciertas infecciones de la piel o neumonía) y (4) no cambiar la cantidad o el tiempo de la dosis entre dosis (por ejemplo, cuando se administra linezolid intravenoso o ceftriaxona sódica a un paciente con insuficiencia renal).
Sigue existiendo la necesidad de métodos seguros y eficaces para administrar un producto antiinfeccioso de CXA-201 a pacientes que tienen varios niveles de insuficiencia renal caracterizados por una eliminación de creatinina reducida (ECr).
Sumario
La invención proporciona ceftolozano y tazobactam para su uso en un método para tratar una infección intraabdominal complicada o una infección urinaria complicada en un paciente humano con nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis, comprendiendo dicho método administrar por vía intravenosa al paciente una dosis de carga única que comprende ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona aproximadamente 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo, seguido de la administración por vía intravenosa al paciente de dosis de mantenimiento que comprenden ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona aproximadamente 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo, en donde las dosis de mantenimiento se administran aproximadamente cada 8 horas.
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines de información. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se requiere un ajuste de la dosis de las composiciones farmacéuticas de ceftolozano/tazobactam en pacientes con insuficiencia renal moderada (ECr de 30 a 50 ml/min) o grave (ECr de 15 a 29 ml/min) y en pacientes con nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis (NPET en HD).
En el presente documento se describen métodos para administrar ceftolozano y tazobactam en una o más composiciones farmacéuticas para tratar a un paciente que lo necesite, que pueden comprender administrar una dosis de ceftolozano y tazobactam, con o sin dosis de carga, en cantidades y en un intervalo de dosificación eficaz para proporcionar al menos una concentración no unida de ceftolozano de al menos 8 microgramos/ml durante al menos el 30 % del tiempo entre días de tratamiento sucesivos y tazobactam no unido de aproximadamente 1 microgramo/ml durante al menos el 20 % del tiempo y aproximadamente 0,5 microgramos/ml durante aproximadamente o más del 50 % del tiempo. Preferentemente, el ceftolozano y el tazobactam se administran en una proporción en peso de 2:1 entre la cantidad de ceftolozano activo y la cantidad de tazobactam activo.
La invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende ceftolozano activo y tazobactam activo en una proporción en peso de 2:1 para su uso en el tratamiento de una infección en un paciente, tal como se define en las reivindicaciones. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede seleccionar para proporcionar una dosis de la composición farmacéutica, con o sin dosis de carga, en cantidades y en un intervalo de dosificación terapéuticamente eficaz para proporcionar al menos una concentración no unida de ceftolozano de al menos 8 microgramos/ml en el paciente durante al menos el 30 % del tiempo entre días de tratamiento sucesivos y tazobactam no unido de aproximadamente 1 microgramo/ml durante al menos el 20 % del tiempo y aproximadamente 0,5 microgramos/ml durante aproximadamente o más del 50 % del tiempo durante la duración del tratamiento. Los ejemplos incluyen: el uso de una dosis de carga única de 750 mg seguido del uso de una dosis de mantenimiento de 150 mg de una composición farmacéutica que comprende ceftolozano activo y tazobactam activo en una proporción en peso de 2:1 administrada por vía IV cada 8 horas durante el resto del período de tratamiento (en días de hemodiálisis, la dosis se debe administrar lo antes posible después de completar la diálisis).
Una composición farmacéutica que comprende ceftolozano activo y tazobactam activo en una proporción en peso de 2:1 se administra tal como se define en las reivindicaciones a un paciente con insuficiencia renal de acuerdo con la Tabla 2A a continuación:
TABLA 2A: D i XA-2 1 n i n n in fi i n i r n l
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En el presente documento se describe el uso de 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo administrado por vía intravenosa cada 8 horas a un paciente con una eliminación de creatinina (ECr) de 30 a 50 ml/min. En el presente documento se describe el uso de 250 mg de ceftolozano activo y 125 mg de tazobactam activo administrado por vía intravenosa cada 8 horas a un paciente con una eliminación de creatinina (ECr) de 15 a 29 ml/min. La invención proporciona el uso de 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo administrado por vía intravenosa a un paciente con nefropatía en etapa terminal (NPET) sometido a hemodiálisis (HD) seguido por el uso de una dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo administrado por vía intravenosa cada 8 horas durante el resto del período de tratamiento, tal como se define en las reivindicaciones.
En otras realizaciones, se pueden administrar una o más dosis tal como se define en las reivindicaciones en la misma o diferentes duraciones de 1-4 horas cada una.
En otras realizaciones, las dosis se seleccionan del grupo que consiste en:
a) una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo, y una dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo;
En determinadas realizaciones, cada dosis se administra en una infusión intravenosa de 1 hora.
En otras realizaciones, las dosis se seleccionan del grupo que consiste en:
a) una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo, y una dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo, toda la infusión intravenosa de 1 hora;
En el presente documento se describe el uso de un ceftolozano y tazobactam en una o más composiciones farmacéuticas para tratar a un paciente que lo necesite, en el que la cantidad de la dosis de la composición de ceftolozano/tazobactam se duplica.
En otra realización, el uso de un ceftolozano y tazobactam en una o más composiciones farmacéuticas para tratar a un paciente que lo necesite comprende administrar una dosis adicional de ceftolozano y tazobactam inmediatamente después de que el paciente reciba cada hemodiálisis.
En otra realización, el ceftolozano y el tazobactam para su uso tal como se describe en las reivindicaciones en una o más composiciones farmacéuticas para tratar a un paciente que lo necesita comprende duplicar la dosis administrada después de que el paciente recibe cada hemodiálisis.
Tal como se desvela en el presente documento, los métodos y usos para la administración de manera segura y eficaz de ceftolozano en una composición farmacéutica (tal como una composición farmacéutica CXA-201) pueden incluir la administración de una dosis de carga de ceftolozano seguida de una dosis de mantenimiento del ceftolozano en cantidades y en un intervalo de dosificación eficaz para proporcionar una concentración de ceftolozano de al menos 8 microgramos/ml en la sangre durante al menos el 30 % del tiempo entre días de tratamiento sucesivos.
En el presente documento se describe un método para reducir la concentración de ceftolozano en la sangre de un sujeto que comprende someter la sangre del paciente a hemodiálisis durante un período de 3-4 horas para reducir la exposición del ceftolozano en la sangre del sujeto en un 66 %.
En otra realización preferida, ceftolozano y tazobactam se pueden administrar en una combinación de dosis fija de 2:1 de ceftolozano activo frente a tazobactam activo ("CXA-201") para tratar a un paciente con una eliminación de creatinina de menos de 15 ml/minuto (por ejemplo, un paciente nefropatía en etapa final en hemodiálisis) mediante la administración intravenosa al paciente de una dosis de carga única de 750 mg de una composición farmacéutica de CXA-201 (es decir, una cantidad que proporciona 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo), seguido de una dosis de mantenimiento de 150 mg de la composición farmacéutica de CXA-201 (es decir, una cantidad que proporciona 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo) administrada cada 8 horas durante el resto del período de tratamiento, en donde la duración de la terapia se guía por la gravedad y el sitio de la infección y el progreso clínico y bacteriológico del paciente (Tabla 2B).
TABLA 2B: D i XA-2 1 r inf i n n i n n E RD m i h m i li i
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En una realización, la dosis de carga se administra por vía intravenosa durante una hora. En otro aspecto, cada dosis de mantenimiento se administra por vía intravenosa durante una hora. La dosis de mantenimiento se administra cada 8 horas. En otro aspecto, cada dosis de mantenimiento se administra por vía intravenosa durante una hora cada ocho horas. En otro aspecto más, la dosis de carga se administra por vía intravenosa durante una hora y cada dosis de mantenimiento se administra por vía intravenosa durante una hora cada 8 horas.
Normalmente, la duración del tratamiento (incluida la dosis de carga y la dosis de mantenimiento) para infecciones intraabdominales complicadas es de 4-14 días; y la duración del tratamiento (incluida la dosis de carga y la dosis de mantenimiento) para infecciones del tracto urinario complicadas es de 7 días.
La invención proporciona ceftolozano y tazobactam para su uso en el tratamiento de una infección intraabdominal complicada o una infección complicada del tracto urinario en un paciente humano que tiene una eliminación de creatinina de menos de 15 ml/minuto, que comprende la administración intravenosa al paciente de 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo, seguido de la administración de una o más dosis adicionales de 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo al paciente cada 8 horas durante un período de tratamiento.
En una realización, los 500 mg de ceftolozano activo se administran conjuntamente con los 250 mg de tazobactam en una sola composición farmacéutica.
En una realización, los 100 mg de ceftolozano activo se administran conjuntamente con los 50 mg de tazobactam en una sola composición farmacéutica.
En una realización, la infección es una infección intraabdominal complicada.
En una realización, el uso de ceftolozano y tazobactam para tratar una infección intraabdominal complicada o una infección urinaria complicada en un paciente humano con una eliminación de creatinina de menos de 15 ml/minuto comprende además administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de metronidazol.
En otra realización, la infección intraabdominal complicada es causada por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en: Enterobactercloacae, Escherichia co li(incluidas las cepas productoras de beta lactamasa de espectro extendido (BLEE) CTX-M-14/15), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (incluidas las cepas CTX-M-15 productoras de BLEE), Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius.
En una realización, la infección del tracto urinario complicada es causada por uno de los siguientes microorganismos Gram negativos: Escherichia coli (incluidas cepas resistentes a levofloxacina y/o CTX-M-14/15 productoras de BLEE), Klebsiella pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a la levofloxacina y/o CTX-M-15 productoras de BLEE), Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa.
En una realización, el ceftolozano activo se proporciona como sulfato de ceftolozano y el tazobactam activo se proporciona como tazobactam sódico.
En una realización, la composición farmacéutica se obtiene reconstituyendo una mezcla que comprende un total de 1000 mg de ceftolozano activo y 500 mg de tazobactam activo con agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP para formar una solución reconstituida y extraer una porción de la solución reconstituida y agregarla a una bolsa de infusión que contenga cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP o inyección de dextrosa al 5 %, USP.
En una realización, el ceftolozano activo se proporciona como sulfato de ceftolozano y el tazobactam se proporciona como tazobactam sódico.
En una realización, la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa durante una hora.
En una realización, en el presente documento se proporciona el uso de ceftolozano y tazobactam para tratar una infección intraabdominal complicada o una infección del tracto urinario complicada, en donde
a. los 500 mg de ceftolozano activo se administran conjuntamente con los 250 mg de tazobactam en una primera composición farmacéutica única;
b. los 100 mg de ceftolozano activo se administran conjuntamente con los 50 mg de tazobactam en una segunda composición farmacéutica única;
c. el ceftolozano activo se proporciona como sulfato de ceftolozano y el tazobactam activo se proporciona como tazobactam sódico;
d. la primera composición farmacéutica se obtiene reconstituyendo una mezcla que comprende sulfato de ceftolozano y tazobactam sódico con agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP para formar una solución reconstituida y retirar al menos una porción de la solución reconstituida y agregarla a una bolsa de infusión que contenga cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP o inyección de dextrosa al 5 %, USP;
e. la primera composición farmacéutica y las segundas composiciones farmacéuticas se administran cada una por separado por vía intravenosa durante una hora;
f. la infección intraabdominal complicada es causada por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en: Enterobacter cloacae, Escherichia coli (incluidas las cepas productoras de beta lactamasa de espectro extendido (BLEE) CTX-M-14/15), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (incluidas las cepas CTX-M-15 productoras de BLEE), Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius; o
g. la infección del tracto urinario complicada es causada por uno de los siguientes microorganismos Gram negativos: Escherichia coli (incluidas cepas resistentes a levofloxacina y/o CTX-M-14/15 productoras de BLEE), Klebsiella pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a la levofloxacina y/o CTX-M-15 productoras de BLEE), Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa.
La invención proporciona ceftolozano y tazobactam para su uso en el tratamiento de una infección intraabdominal complicada o una infección urinaria complicada en un paciente humano con nefropatía en etapa terminal con una composición de ceftolozano/tazobactam que incluye ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada en una proporción de dosis fija con tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que proporciona una proporción en peso de 2:1 entre la cantidad de ceftolozano activo y la cantidad de tazobactam activo en la composición de ceftolozano/tazobactam, en donde el método comprende administrar por vía intravenosa al paciente humano una dosis de carga única que comprende 750 mg de la composición de ceftolozano/tazobactam seguido de una dosis de mantenimiento de la composición antibiótica que comprende 150 mg de la composición de ceftolozano/tazobactam, en donde la dosis de mantenimiento se administra aproximadamente cada 8 horas.
En una realización, la infección es una infección del tracto urinario complicada y el método comprende además administrar repetidamente la dosis de mantenimiento de 150 mg de la composición de ceftolozano/tazobactam cada 8 horas durante un total de 7 días.
En una realización, la infección es una infección intraabdominal complicada y el método comprende además administrar repetidamente la dosis de mantenimiento de 150 mg de la composición de ceftolozano/tazobactam cada 8 horas durante un total de 4-14 días.
En una realización, el uso de ceftolozano y tazobactam para tratar una infección intraabdominal complicada o una infección urinaria complicada comprende además administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de metronidazol al paciente humano por separado de ceftolozano y tazobactam.
En una realización, el ceftolozano activo se proporciona como sulfato de ceftolozano y el tazobactam se proporciona como tazobactam sódico.
En otra realización, la invención proporciona el uso de ceftolozano y tazobactam para tratar una infección intraabdominal complicada o una infección del tracto urinario complicada en un paciente humano, en donde
a. el ceftolozano activo se proporciona como sulfato de ceftolozano y el tazobactam activo se proporciona como tazobactam sódico;
b. la dosis de carga se obtiene reconstituyendo una mezcla que comprende sulfato de ceftolozano y tazobactam sódico con agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP para formar una solución reconstituida y retirar al menos una porción de la solución reconstituida y agregarla a una bolsa de infusión que contenga 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP o inyección de dextrosa al 5 %, USP;
c. la dosis de carga y cada dosis de mantenimiento se administran cada una por separado por vía intravenosa durante una hora;
d. la infección intraabdominal complicada es causada por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, cepas de Escherichia coli CTX-M-14 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, cepas de Escherichia coli CTX-M-15 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, cepas de Klebsiella pneumoniae CTX-M-15 productoras de beta-lactamasa de espectro extendido, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius; o
e. la infección del tracto urinario complicada es causada por uno de los siguientes microorganismos Gram negativos: Escherichia coli, cepas de Escherichia coli resistentes a levofloxacina, cepas de Escherichia coli CTX-M-14 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, cepas de Escherichia coli CTX-M-15 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, Klebsiella pneumoniae, cepas de Klebsiella pneumonia resistentes a levofloxacina, cepas de Klebsiella pneumonia CTX-M-15 productoras de beta-lactamasa de espectro extendido, Proteus mirabilis o Pseudomonas aeruginosa.
En los días de hemodiálisis, la dosis se puede administrar lo antes posible después de completar la hemodiálisis. Por ejemplo, la dosis de carga puede seguir inmediatamente después de completar la hemodiálisis (por ejemplo, dentro de 3 horas, 2 horas, 1 hora, 0,5 horas, 0,25 horas después de la finalización de la hemodiálisis) mediante una dosis de mantenimiento que comprende 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo. CXA-201 se puede administrar como una proporción de dosis fija de ceftolozano y tazobactam a estos pacientes de acuerdo con el tratamiento descrito en las reivindicaciones. Estos tratamientos de pacientes con NPET sometidos a hemodiálisis se usan en pacientes que tienen una infección intraabdominal complicada y/o una infección complicada del tracto urinario tal como se describe en el presente documento.
La invención está basada, en parte, en el descubrimiento de que, después de la administración de una dosis única intravenosa de 1,5 g de CXA-201 a adultos varones sanos, más del 95 % del ceftolozano se excretó en la orina como fármaco original sin cambios. Más del 80 % del tazobactam se excretó como el compuesto original y el resto se excreta como el metabolito M1 de tazobactam. Después de una dosis única de CXA-201, la eliminación renal del ceftolozano (3,41 - 6,69 l/h) fue similar a la E plasmática (4,10 a 6,73 l/h) y similar a la tasa de filtración glomerular para la fracción libre, lo que sugiere que el riñón elimina el ceftolozano mediante filtración glomerular. Además, la probabilidad de alcanzar la diana (PAD) excedió el 90% para una concentración mínima inhibitoria (CMI) de hasta 8 pg/ml para ceftolozano en todos los escenarios probados en el Ejemplo 9. De todos los escenarios probados, la dosis de carga única de 500 mg/250 mg C/T seguida de una dosis de mantenimiento de 100 mg/50 mg cada 8 horas a través de una infusión de 1 hora logró una PAD> 99 % contra todas las dianas hasta una CMI de 8 ug/ml en el día 1 y > 97 % de PAD en todos los demás días sin HD. La PAD para la actividad bactericida en los días posteriores a la HD fue del 89 %.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra las características demográficas y de partida de los pacientes de la población IDTMm. No se permitieron antibióticos dentro de las 48 horas previas a la obtención del urocultivo basal. El catéter urinario se retiró antes del final del tratamiento en todos menos tres pacientes en el grupo de ceftolozano/tazobactam y un paciente en el grupo de levofloxacina. ITUIc denota infecciones del tracto urinario inferior complicadas, IDTMm intención de tratar microbiológicamente modificado.
La Figura 1B muestra la susceptibilidad de los uropatógenos de partida a ceftolozano/tazobactam y levofloxacina (IDTMm, intención de tratar microbiológicamente modificado). Notas: Los porcentajes se calculan como 100 x (n/N). Si menos de 10 pacientes documentaron un aislamiento en general, el aislado se documentó junto con otros aislados del mismo género que cumplen los mismos criterios. No todos los aislados se recibieron en el laboratorio central de microbiología para las pruebas de susceptibilidad. Para ceftolozano/tazobactam, los puntos de corte susceptibles/indeterminados/resistentes se definieron como CMI <8 mg/l; CMI = 16 mg/l; y CMI > 32 mg/l, respectivamente.
La Figura 1C muestra los puntos finales del análisis primario y secundario en la visita de prueba de curación (poblaciones IDTMm y poblaciones por protocolo).
La Figura 1D muestra el tratamiento compuesto en la visita de prueba de curación, según subgrupos (población IDTMm). La BLEE (p-lactamasa de espectro extendido) positiva incluye aislados de E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, E. cloacae, Enterobacter aerogenes, y Serratia marcescens. ITUIc denota infección del tracto urinario inferior complicada, IDTMm intención de tratar microbiológicamente modificado.
La Figura 1E muestra un resumen de los eventos adversos que ocurren en > 1 % de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento (población de seguridad).
La Figura 1F muestra un resumen de eventos adversos graves por sistema de clasificación de órganos (población de seguridad).
La Figura 2 muestra un resumen de los estudios clínicos publicados de ceftolozano y/o ceftolozano/tazobactam. Se aplican las siguientes abreviaturas: IIAc, infecciones intraabdominales complicadas; ITUc, infecciones del tracto urinario complicadas; NPET, nefropatía en etapa terminal; IV, intravenoso; c8h, cada 8 horas; e IR, insuficiencia renal.
La Figura 3 muestra las características de partida de los sujetos incluidos en el modelo poblacional de FC. Se aplican las siguientes abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; ECr, eliminación de creatinina; IR, insuficiencia renal; aincluye pacientes con ITUc o IIAc, bincluye pacientes con IIAc; cLos intervalos de ECr para la insuficiencia normal, leve, moderada y grave fueron de >90 ml/min, >50-<90 ml/min, >30-<50 ml/min y >15-<30 ml/min, respectivamente. La ECr se estimó por la fórmula de Cockcroft-Gault.
La Figura 4 muestra un diagrama de Tornado que muestra el efecto de la infección, la insuficiencia renal (basada en categorías de ECr en un intervalo estandarizado) y EVS en la E relativa de [A] ceftolozano y [B] tazobactam. Los números representan el intervalo de E. Se aplican las siguientes abreviaturas: EVS, entre la variabilidad del sujeto; E, eliminación; ECr, eliminación de creatinina.
La Figura 5 muestra los modelos farmacocinéticos de población finales derivados de [A] ceftolozano y [B] tazobactam. Se aplican las siguientes abreviaturas: EVS, entre la variabilidad de sujetos; E, eliminación; E2, eliminación periférica; ECr, eliminación de creatinina; IIA, infección intraabdominal; NA, No aplicable; EER, error estándar relativo; ITU, infección del tracto urinario; Vc, volumen central de distribución; Vp, volumen periférico de distribución.
La Figura 6 muestra las concentraciones plasmáticas pronosticadas versus observadas en la población e individuos de [A] ceftolozano y [B] tazobactam para el modelo de FC final (gráfico de bondad de ajuste). Se aplican las siguientes abreviaturas: IDENT: línea de identidad; DSLP: dispersión suavizada localmente ponderada.
Las Figuras 7A y 7B muestran dos gráficos de la probabilidad simulada de alcanzar la diana en el día 1 (arriba, con dosis de carga) y el día 3 (abajo, después de HD) en pacientes con NPET en HD (n = 5000) después de la administración de una dosis de carga de 500 mg/250 mg de C/T, seguido en 8 h por 100 mg/50 mg de C/T, Infusión IV de 1 hora cada 8 horas.
La Figura 8 muestra las características basales de los sujetos. aIR, insuficiencia renal. bECr estimada por la fórmula de Cockcroft-Gault.0 IMC, índice de masa corporal. d NA, no aplicable.
La Figura 9 muestra los valores farmacocinéticos medios para ceftolozano después de la administración de una dosis única de ceftolozano/tazobactam intravenosa. a C/T, ceftolozano/tazobactam. b La t-i/2 en HD se calculó a partir de la fase de eliminación terminal posterior a la HD. c Recuperación incompleta de orina en 48 h. d ND, no determinado. Como la mayoría de los sujetos con NPET eran anúricos, la Er no se pudo determinar.
La Figura 10 muestra los valores farmacocinéticos medios para tazobactam después de la administración de una dosis única de ceftolozano/tazobactam intravenoso. aLa t-i/2 en HD se calculó a partir de la fase de eliminación terminal posterior a la HD.
La Figura 11 muestra la mediana (intervalo) de los perfiles de concentración plasmática-tiempo de [A] ceftolozano y [B] tazobactam después de la administración de una dosis única de ceftolozano/tazobactam intravenoso (gráfico semi-log). aC/T, ceftolozano/tazobactam. bIR, insuficiencia renal.
La Figura 12 muestra gráficos de regresión de [A] ceftolozano y [B] eliminación plasmática de tazobactam frente a la ECr después de la administración de una dosis única de ceftolozano/tazobactam intravenoso. aC/T, ceftolozano/tazobactam. bIR, insuficiencia renal.
La Figura 13 muestra la mediana (intervalo) de los perfiles de concentración plasmática-tiempo de ceftolozano y tazobactam tras la administración intravenosa de ceftolozano/tazobactam (500 mg/250 mg) en sujetos con NPET [A] el día 1 (tras la HD) y [B] el día 4 (en HD) (gráfico de semi-log).
La Figura 14A muestra una visión general del estudio clínico incluido en este análisis.
La Figura 14B muestra las concentraciones plasmáticas individuales de ceftolozano incluidas para el análisis FC poblacional.
La Figura 14C muestra las concentraciones plasmáticas individuales de tazobactam incluidas para el análisis FC poblacional.
La Figura 14D muestra las características de los criterios de diálisis en la población de seguridad. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, los datos clínicos desvelados en el presente documento obtenidos en pacientes en hemodiálisis (HD) con sujetos con nefropatía en etapa terminal (NPET), incluyendo NUS recogido antes y después de la diálisis, se obtuvo usando los parámetros de diálisis HD proporcionados en la Figura 14. Nota: A = Asiático; N = negro o afroamericano; P = Hawaiano nativo u otro isleño del Pacífico; I = indio americano o nativo de Alaska; O = Otro; B = Blanco; H = Hispano o latino; N = No hispano o latino; M = Masculino; F = Femenino. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, los sujetos se sometieron a HD durante 3 a 4 horas usando una membrana de alto flujo (ya sea 1,4, 1,8 o 1,9 m2) en los días 1,4 y 6 según lo programado. El caudal promedio sanguíneo fue de 264 a 600 ml/min y el caudal de diálisis promedio fue de 600 u 800 ml/min para todos los sujetos con NPET.
La Figura 15 muestra el modelo de estructura de FC bicompartimentalizado para ceftolozano y tazobactam.
La Figura 16 muestra los perfiles individuales observados de concentración en plasma-tiempo de ceftolozano en seis sujetos con NPET/hemodiálisis.
La Figura 17 muestra los perfiles individuales observados de concentración en plasma-tiempo de tazobactam en seis sujetos con NPET/hemodiálisis.
La Figura 18 muestra la bondad de ajuste del modelo FC de la población para ceftolozano. Nota: DV significa concentraciones medidas; PRED significa concentraciones de población predichas por el modelo; IPRED significa concentraciones individuales predichas por el modelo; RESCP significa residuos condicionales ponderados.
La Figura 19 muestra el Control Predictivo Visual (CPV) del modelo FC de población para ceftolozano. Nota: las bandas grises, amarillas y grises representan el intervalo de confianza del 5-95 pronosticado (verde) y observado (rojo) por el modelo del percentil 5 (línea discontinua), 50 (línea continua) y 95 (línea discontinua), respectivamente.
La Figura 20 muestra el ajuste individual del modelo FC de ceftolozano. Nota: los símbolos representan concentraciones medidas; las líneas representan concentraciones predichas por el modelo; IVAR significa tiempo desde la primera dosis; IPRED y DV representan concentraciones individuales predichas y medidas por el modelo, respectivamente; i, Cobs representan el i-ésimo número de paciente individual.
La Figura 21 muestra la bondad de ajuste del modelo FC de población para tazobactam. En la Figura 21, DV significa concentraciones medidas; PRED significa concentraciones de población predichas por el modelo; IPRED significa concentraciones individuales predichas por el modelo; RESCP significa residuos condicionales ponderados.
La Figura 22 muestra el Control Predictivo Visual (CPV) del modelo FC de población para tazobactam. En la Figura 22, las bandas grises, amarillas y grises representan el intervalo de confianza del 5-95 pronosticado (verde) y observado (rojo) por el modelo del percentil 5 (línea discontinua), 50 (línea continua) y 95 (línea discontinua), respectivamente.
La Figura 23 muestra el ajuste individual del modelo FC de ceftolozano. En la Figura 23, los símbolos representan concentraciones medidas; las líneas representan concentraciones predichas por el modelo; IVAR significa tiempo desde la primera dosis; IPRED y DV representan concentraciones individuales predichas y medidas por el modelo, respectivamente; i, Cobs representan el i-ésimo número de paciente individual.
La Figura 24 muestra los perfiles simulados de concentración total de ceftolozano en plasma en función del tiempo en sujetos con NPET para el régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, todo para infusión de 1 hora cada 8 horas. (EVS = 50 % en escala logarítmica y N = 5000). En la Figura 24, la línea continua representa las concentraciones medias y la línea discontinua representa el percentil 10 más bajo de las concentraciones simuladas; el área gris representa los percentiles 5-95. Todas las EVS se establecieron en una escala logarítmica del 50 % (varianza de 0,25) excepto la hemodiálisis.
La Figura 25 muestra los perfiles simulados de concentración total de tazobactam en plasma en función del tiempo en sujetos con NPET para el régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, todo para infusión de 1 hora cada 8 horas. (EVS = 50 % en escala logarítmica y N = 5000). En la Figura 25, la línea continua representa las concentraciones medias y la línea discontinua representa el percentil 10 más bajo de las concentraciones simuladas; el área gris representa los percentiles 5-95. Todas las EVS se establecieron al 50 % (varianza de 0,25) excepto la hemodiálisis.
La Figura 26 muestra las dianas diarias simuladas de % T> CMI de ceftolozano libre por valores de cmi en pacientes con NPET para el régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, todo para infusión de 1 hora cada 8 horas. (evs = 50 % en escala logarítmica y n = 5000). Nota: Tsf> CMI significa porcentaje de tiempo sin fármaco por encima de la CMI.
La Figura 27 muestra las dianas diarias simuladas de % T> CME de tezobactam libre por valores de CME en pacientes con NPET para el régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, todo para infusión de 1 hora cada 8 horas. (EVS = 50 % en escala logarítmica y N = 5000). Nota: Tsf> CME representa el% de tiempo sin fármaco por encima de una concentración mínima eficaz.
La Figura 28 muestra una tabla de dosificación para los antibióticos comúnmente prescritos.
La Figura 29 muestra los perfiles individuales observados de concentración plasmática-tiempo de ceftolozano (A) y tazobactam (B) en 6 pacientes con NPET/hemodiálisis.
La Figura 30A y la 30B muestran que la dosis de carga única de 500 mg/250 mg C/T seguida de una dosis de mantenimiento de 100 mg/50 mg cada 8 horas a través de una infusión de 1 hora logró una PAD> 99 % contra todas las dianas hasta una CMI de 8 pg/ml en el día 1 (Figura 30A) y > 97 % de PAD en todos los demás días sin HD. La PAD para la actividad bactericida en los días posteriores a la HD fue del 89 % (Figura 30B).
Las Figuras 30C y 30D muestran las dianas diarias simuladas de % T> CME libre de tazobactam por valores de CMI en pacientes con NPET el día 1, sin hemodiálisis (Figura 30C) y el día 3, después de la hemodiálisis (Figura 30D). Régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg/50 mg, todo para infusión de 1 h cada 8 horas (EVS = 50 % en escala logarítmica y N = 5000).
La Figura 31 muestra las concentraciones plasmáticas medias (DT) de ceftolozano con el tiempo después de infusiones intravenosas terapéuticas (1,5 g) y supraterapéuticas (4,5 g) de 1 hora de Ceftolozano/Tazobactam (Tablas 28-29). CXA-101/TAZ = ceftolozano/tazobactam; DT=desviación típica.
La Figura 32 muestra las concentraciones plasmáticas medias (DT) de tazobactam con el tiempo después de infusiones intravenosas terapéuticas (1,5 g) y supraterapéuticas (4,5 g) de 1 hora de ceftolozano/tazobactam (Tablas 28-29). CXA-101/TAZ = ceftolozano/tazobactam; DT=desviación típica.
La Figura 33 muestra los parámetros FC (E/P) individuales y medios (DT) de ceftolozano (panel izquierdo) y tazobactam (panel derecho) por género después de una infusión intravenosa terapéutica (1,5 g) de 1 hora de ceftolozano/tazobactam (Tablas 28-29). E/P = eliminación corporal total del plasma ajustado por peso; DT=desviación típica.
La Figura 34 muestra el porcentaje de pacientes simulados que alcanzaron la diana de % T> CMI sin fármaco para Enterobacteriaceae por CMI en estado de equilibrio después de la administración de regímenes de dosificación de TOL/TAZ 1000/500 mg superpuestos en histogramas que muestran las distribuciones CMI del programa de ensayos clínicos para TOL/TAZ contra Enterobacteriaceae.
La Figura 35 muestra el porcentaje de pacientes simulados que alcanzaron la diana de % T> CMI sin fármaco para Enterobacteriaceae por CMI en estado de equilibrio después de la administración de regímenes de dosificación de TOL/TAZ 2000/1000 mg superpuestos en histogramas que muestran las distribuciones CMI del programa de ensayos clínicos para TOL/TAZ contra Enterobacteriaceae.
La Figura 36 es un gráfico que muestra el perfil de la concentración en plasma (mediana e intervalo) frente al tiempo para el ceftolozano durante la no hemodiálisis en sujetos con NPET (día de estudio 1).
La Figura 37 es un gráfico que muestra el perfil de la concentración en plasma (mediana e intervalo) frente al tiempo para el tazobactam durante la no hemodiálisis en sujetos con NPET (día de estudio 1).
La Figura 38 es un gráfico que muestra el perfil de la concentración en plasma (mediana e intervalo) frente al tiempo para el metabolito M1 de tazobactam durante la no hemodiálisis en sujetos con NPET (día de estudio 1). La Figura 39 es un gráfico que muestra el perfil de la concentración en plasma (mediana e intervalo) frente al tiempo para ceftolozano en sujetos con NPET durante la HD (día de estudio 4).
La Figura 40 es un gráfico del perfil de la concentración en plasma (mediana e intervalo) frente al tiempo para tazobactam en sujetos con NPET durante la HD (día de estudio 4).
La Figura 41 es un gráfico que muestra el perfil de la concentración en plasma (mediana e intervalo) frente al tiempo para el metabolito M1 de tazobactam en sujetos con NPET durante la HD (día de estudio 4).
La Figura 42 es un gráfico que muestra el perfil de concentración plasmática (mediana e intervalo) frente al tiempo para ceftolozano en sujetos con NPET (inicio de la dosificación hasta el final de la diálisis).
La Figura 43 es un gráfico que muestra el perfil de concentración plasmática (mediana e intervalo) frente al tiempo para tazobactam en sujetos con NPET (inicio de la dosificación hasta el final de la diálisis)
La Figura 44 es un gráfico que muestra el perfil de concentración plasmática (mediana e intervalo) frente al tiempo para el metabolito M1 de tazobactam en sujetos con NPET (inicio de la dosificación hasta el final de la diálisis).
Descripción detallada
El ceftolozano (fórmula (I) a continuación) es un agente antibacteriano de cefalosporina, también conocido como CXA-101, FR264205, o por nombres químicos tales como (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2-io-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxilato, y 7p-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoetil)ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato. Se cree que la actividad antibacteriana del ceftolozano es el resultado de su interacción con las proteínas de unión a la penicilina (PUP) para inhibir la biosíntesis de la pared celular bacteriana que actúa para detener la replicación bacteriana.
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A menos que se indique lo contrario en el presente documento, el término "ceftolozano" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de ceftolozano, así como a una base libre de ceftolozano. El sulfato de ceftolozano es un ejemplo de una sal de ceftolozano farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que se puede formular para administración intravenosa o infusión. Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "ceftolozano activo" se refiere a la porción activa de una forma de sal de ceftolozano (por ejemplo, sulfato de ceftolozano), es decir, la forma de base libre de ceftolozano. Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la frase "1.000 mg de ceftolozano como ceftolozano activo" se refiere a una cantidad de ceftolozano en cualquier forma, incluyendo una sal de ceftolozano (por ejemplo, sulfato de ceftolozano), en una cantidad que proporciona 1.000 mg de la fracción activa de ceftolozano. Tal como se usa en el presente documento, "TOL" puede referirse a ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El ceftolozano se puede combinar con el inhibidor de la p-lactamasa ("IBL") tazobactam para formar una composición farmacéutica antibiótica adecuada para la administración intravenosa. El tazobactam es un IBL contra la clase A y algunas p-lactamasas de clase C, con eficacia in vitro e in vivo en combinación con antibióticos betalactámicos activos. El término "tazobactam" se refiere a la forma de tazobactam de ácido libre de fórmula (II), así como sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (II)).
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Las sales de tazobactam comúnmente utilizadas incluyen la sal de sodio o la sal de arginina. El tazobactam también puede ser un hidrato o un solvato. "Tazobactam activo" se refiere a la porción activa de una forma de sal de tazobactam, es decir, ácido libre de tazobactam. Por ejemplo, "500 mg de tazobactam como tazobactam activo" se refiere a una cantidad de la forma de sal de tazobactam (por ejemplo, tazobactam sódico o tazobactam arginina) eficaz para proporcionar 500 mg de tazobactam activo. Tal como se usa en el presente documento, "TAZ" puede referirse a tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una composición de CXA-201 incluye ceftolozano (por ejemplo, como una sal de ceftolozano farmacéuticamente aceptable) y tazobactam (por ejemplo, como una sal de tazobactam farmacéuticamente aceptable) en cantidades que proporcionan una proporción de 2:1 entre la cantidad de ceftolozano activo y la cantidad de tazobactam activo. Una composición antibiótica preferida usada en la invención contiene 2:1 en p/p de ceftolozano activo/tazobactam activo formulado para administración intravenosa. En un aspecto, la composición antibiótica se denomina "CXA-201" y comprende sulfato de ceftolozano y sodio de tazobactam en cantidades suficientes para proporcionar 2:1 de p/p de ceftolozano activo/tazobactam activo. En otro aspecto, CXA-201 se formula para administración intravenosa. Tal como se usa en el presente documento, "TOL/TAZ" se refiere a una composición de CXA-201.
CXA-201 se puede proporcionar como un polvo liofilizado de sulfato de ceftolozano y tazobactam sódico listo para la reconstitución. En un aspecto, la forma de dosificación unitaria de CXA-201 se proporciona en un vial listo para la reconstitución. La composición farmacéutica se puede obtener combinando la composición de ceftolozano con una (segunda) composición de tazobactam (por ejemplo, preferentemente, pero no necesariamente, preparado en ausencia de ceftolozano) formando una segunda solución que comprende tazobactam. El tazobactam se puede incluir en una cantidad que proporciona aproximadamente 5 mg de tazobactam activo por 10 mg de ceftolozano activo (es decir, una proporción en peso de 1:2 de tazobactam activo frente a ceftolozano activo). El tazobactam es un inhibidor de la beta-lactamasa en su forma de ácido libre. A menos que se indique lo contrario, el tazobactam puede ser un ácido libre, una sal de sodio, una sal de arginina, o un hidrato o solvato de los mismos. En una realización, el tazobactam en la (segunda) composición de tazobactam es tazobactam ácido y la segunda composición comprende además bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio. El tazobactam liofilizante en presencia de bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio forma un tazobactam sodio liofilizado, que luego se puede mezclar más con la (primera) composición de ceftolozano liofilizada.
Las composiciones farmacéuticas se pueden obtener por liofilización. Los métodos específicos de liofilización se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Capítulo 84, página 1565, Decimoctava edición, A. R. Gennaro, (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990).
Las composiciones farmacéuticas que comprenden ceftolozano y tazobactam se pueden formular para tratar infecciones mediante administración intravenosa de acuerdo con el tratamiento definido en las reivindicaciones. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente excipientes, estabilizantes, aditivos de ajuste del pH (por ejemplo, tampones) y similares. Los ejemplos no limitantes de estos aditivos incluyen cloruro de sodio, ácido cítrico y L-arginina. Por ejemplo, el uso de cloruro de sodio da como resultado una mayor estabilidad; La L-arginina se usa para ajustar el pH y aumentar la solubilidad del ceftolozano; y el ácido cítrico se usa para prevenir la decoloración del producto, debido a su capacidad para quelar iones metálicos. En una realización particular, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento están formuladas para la administración por inyección o infusión intravenosa.
Las composiciones antibióticas farmacéuticas se pueden proporcionar en un recipiente en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en un vial o bolsa, o similar). La forma de dosificación unitaria se puede disolverse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y luego se puede administrar por vía intravenosa. La forma de dosificación unitaria comprende ceftolozano activo y tazobactam activo, normalmente como sulfato de ceftolozano y tazobactam sódico. Las formas de dosificación unitarias se almacenan comúnmente en viales.
En un aspecto, el ceftolozano y el tazobactam para su uso tal como se describe en las reivindicaciones se pueden proporcionar en un recipiente de forma de dosificación unitaria (por ejemplo, una bolsa, vial o similar) que contiene una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica formulada para administración parenteral para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de ceftolozano y tazobactam en una proporción de 1.000 mg de ceftolozano activo por 500 mg de tazobactam activo, la composición farmacéutica obtenida por un proceso que comprende las etapas de:
a. liofilizar una primera solución acuosa en ausencia de tazobactam, comprendiendo la primera solución acuosa sulfato de ceftolozano, aproximadamente 487 mg de cloruro de sodio por 1.000 mg de ceftolozano activo, L-arginina y/o ácido cítrico en una cantidad eficaz para ajustar el pH de la primera solución acuosa a 5-7 (por ejemplo, 6-7) antes de la liofilización para obtener una primera composición de ceftolozano liofilizada,
b. liofilizar una segunda solución en ausencia de ceftolozano, estando la segunda solución que comprende tazobactam liofilizada para formar una segunda composición de tazobactam liofilizada; y
c. mezclar la primera composición de ceftolozano liofilizada y la segunda composición de tazobactam liofilizada para obtener una composición farmacéutica mezclada en la forma de dosificación unitaria.
En una realización del envase de forma de dosificación unitaria, el tazobactam en la segunda solución es tazobactam ácido, y en donde el tazobactam ácido en la segunda solución se liofiliza en presencia de bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio, formando así tazobactam sódico liofilizado en la segunda solución de tazobactam liofilizada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento que comprenden sulfato de ceftolozano y tazobactam en una proporción de 1.000 mg de ceftolozano activo por 500 mg de tazobactam activo, se pueden obtener mediante un proceso que comprende las etapas de:
a. liofilizar una primera solución acuosa en ausencia de tazobactam, comprendiendo la primera solución acuosa sulfato de ceftolozano a un pH de 5-7 (por ejemplo, 6-7) antes de la liofilización para obtener una primera composición de ceftolozano liofilizada,
b. mezclar la primera composición de ceftolozano liofilizada con tazobactam para obtener una composición antibacteriana.
Tal como se proporciona en el presente documento, el ceftolozano se puede estabilizar en una composición farmacéutica que comprende ceftolozano y una cantidad eficaz estabilizante de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de sodio o un azúcar no reductor como trehalosa y/o sacarosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se basan en parte en el sorprendente descubrimiento de que las composiciones farmacéuticas de ceftolozano que comprenden estos agentes estabilizadores demuestran tasas residuales de ceftolozano mejoradas (por ejemplo,% de ceftolozano restante después de 3 días a 70 grados C medidos por HPLC) y/o estabilidad química (por ejemplo, una reducción menor en la pureza del ceftolozano medida por HPLC después de 7 días a 60 grados C en una prueba de estabilidad) en comparación con las muestras de control que comprenden ceftolozano sin un agente estabilizante.
Por consiguiente, las composiciones antibióticas farmacéuticas preferidas pueden incluir sulfato de ceftolozano y un agente estabilizante (por ejemplo, de 300 a 500 mg de un agente estabilizante por 1.000 mg de ceftolozano activo) en una forma de dosificación unitaria liofilizada (por ejemplo, polvo en un recipiente). La forma de dosificación unitaria se puede disolver con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, solución salina isotónica acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % y/o agua para inyección), y luego se puede administrar por vía intravenosa. En ciertas composiciones de ceftolozano, el agente estabilizante se puede seleccionar del grupo que consiste en: cloruro de sodio, lactosa, maltosa y dextrano 40 y/o se puede seleccionar del grupo que consiste en: cloruro de sodio, trehalosa y sacarosa.
Una forma de dosificación unitaria se describe en el Ejemplo 2, un polvo estéril blanco a amarillo que consiste en sulfato de ceftolozano (1147 mg/vial) y tazobactam sódico (537 mg/vial) envasado en viales de vidrio. El producto contiene cloruro de sodio (487 mg/vial) como agente estabilizante, ácido cítrico (21 mg/vial) y L-arginina (aproximadamente 600 g/vial) como excipientes. El vial con la forma de dosificación unitaria está constituido por 10 ml de agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución salina normal) y se agita suavemente para disolverse. En otro aspecto, se usan 10 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP. El volumen final es de aproximadamente 11,4 ml. La concentración resultante es de aproximadamente 132 mg/ml. Para la preparación de una dosis de 1,5 g, se retira todo el contenido (aproximadamente 11,4 ml) del vial reconstituido, por ejemplo, mediante el uso de una jeringa y se añade a una bolsa de infusión que contiene 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución salina normal) o inyección de dextrosa al 5 %, USP. En otro aspecto, se pueden usar 100 ml de agua estéril para inyección. Para la preparación de la dosis de 750 mg, se extraen aproximadamente 5,7 ml del contenido del vial reconstituido y se agrega a una bolsa de infusión que contiene 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución salina normal) o inyección de dextrosa al 5 %, USP. En otro aspecto, se utilizan 100 ml de agua estéril para inyección. Para la preparación de la dosis de 375 mg, se extraen aproximadamente 2,9 ml del contenido del vial reconstituido y se agregan a una bolsa de infusión que contiene 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución salina normal) o inyección de dextrosa al 5 %, USP. En otro aspecto, se utilizan 100 ml de agua estéril para inyección. Para la preparación de la dosis de 150 mg, se extraen aproximadamente 1,2 ml del contenido del vial reconstituido y se agrega a una bolsa de infusión que contiene 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, USP (solución salina normal) o inyección de dextrosa al 5 %, USP. En otro aspecto, se utilizan 100 ml de agua estéril para inyección.
Preferentemente, el producto farmacéutico ceftolozano/tazobactam no contiene conservantes bacteriostáticos. La técnica aséptica se sigue preferentemente en la preparación de la solución de infusión.
Se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de metronidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que recibe la composición farmacéutica de ceftolozano/tazobactam para el tratamiento de una infección intraabdominal, incluyendo una infección intraabdominal complicada, tal como se define en las reivindicaciones. El metronidazol es un agente antibacteriano sintético de nitroimidazol 2-metil-5-nitro-1Himidazol-1-etanol. El clorhidrato de metronidazol (fórmula III) es una sal farmacéuticamente aceptable de metronidazol que se puede administrar por vía intravenosa.
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Se administra una cantidad eficaz de metronidazol en el tratamiento tal como se define en las reivindicaciones. El metronidazol se administra preferentemente por vía intravenosa usando un régimen de dosificación de 15 mg/kg de dosis de carga (1 gramo para un adulto de 70 kg) seguido seis horas más tarde por una dosis de mantenimiento de 7,5 mg/kg (500 mg para un adulto de 70 kg). Se administran dosis de mantenimiento de 7,5 mg/kg por vía intravenosa cada seis horas. La duración habitual de la terapia para tratar la infección intraabdominal puede ser de 4 a 14 días, posiblemente de 7-10 días. El metronidazol se administra preferentemente por separado de la ceftolozano/tazobactam.
Preferentemente, el metronidazol se administra por vía intravenosa por separado a un paciente que tiene, por ejemplo, una infección intraabdominal. El metranodazol es un antibiótico que se puede administrar a pacientes con infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis, absceso intraabdominal y absceso hepático, causada por especies de Bacteroides, incluido el grupo de B. fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus, especies de Clostridium, especies de Eubacterium, especies de Peptococcus y especies de Peptostreptococcus.
Preferentemente, el metronidazol se administra por vía intravenosa como una composición farmacéutica de clorhidrato de metronidazol para inyección en una forma de dosificación unitaria estéril de 500 mg del agente antibacteriano nitroimidazol sintético 2-metil-5-nitro-1Himidazol-1-etanol. La forma de dosificación unitaria de metronidazol se puede obtener reconstituyendo un vial de dosis única de clorhidrato de metronidazol liofilizado (por ejemplo, vendido bajo la marca FLAGYL I.V.) que contiene clorhidrato de metronidazol no pirogénico estéril, equivalente a 500 mg de metronidazol y 415 mg de manitol.
CXA-201 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ceftolozano activo y tazobactam activo en una peso de 2:1. Se puede proporcionar CXA-201 en un solo recipiente (por ejemplo, una bolsa, vial o composición mezclada) o en múltiples recipientes (por ejemplo, un primer recipiente que contiene ceftolozano activo sin tazobactam activo, y un segundo recipiente que contiene tazobactam activo sin ceftolozano activo). El ceftolozano activo y el tazobactam ácido en CXA-201 se pueden combinar antes de la administración intravenosa, o se pueden administrar por vía intravenosa por separado. Por consiguiente, una dosis de 1,5 g de CXA-201 comprende un total de 1 g de ceftolozano activo y un total de 0,5 g de tazobactam activo. De manera similar, una dosis de 750 mg de CXA-201 comprende un total de 500 mg de ceftolozano activo y un total de 250 mg de tazobactam activo. Una dosis de 150 mg de CXA-201 comprende un total de 100 mg de ceftolozano activo y un total de 50 mg de tazobactam activo.
Una composición farmacéutica de CXA-201 es la composición de ceftolozano/tazobactam en el Ejemplo 2. La Cmáx y el ABC de esta composición preferida de CXA-201 aumentan en proporción a la dosis. Los niveles plasmáticos de este CXA-201 preferido no aumentan de manera apreciable después de múltiples infusiones IV de hasta 3,0 g administradas cada 8 horas por hasta 10 días en adultos sanos con función renal normal. La vida media de eliminación (ty2) de ceftolozano es independiente de la dosis. La unión de ceftolozano y tazobactam a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 16% al 21 % y el 30%, respectivamente. El volumen medio (% de CV) de distribución en estado estacionario de la composición de CXA-201 del Ejemplo 2 en varones adultos sanos (n = 51) después de una dosis única de 1,5 g IV de la composición de CXA-201 del Ejemplo 2 fue de 13,5 litros (21 %) y 18,2 litros (25 %) para el ceftolozano y el tazobactam, respectivamente, similar al volumen de líquido extracelular.
El ceftolozano se elimina en la orina como fármaco original sin cambios y, por lo tanto, no parece ser metabolizado de manera apreciable. El anillo beta-lactámico de tazobactam se hidroliza para formar el metabolito de tazobactam M1 farmacológicamente inactivo.
Los riñones eliminan la composición de CXA-201 del Ejemplo 2 y el metabolito de tazobactam M1. Después de la administración de una dosis única de 1,5 g IV de la composición CXA-201 del Ejemplo 2 a adultos varones sanos, más del 95 % del ceftolozano se excretó en la orina como fármaco original sin cambios. Más del 80 % del tazobactam se excretó como el compuesto original y el resto se excreta como el metabolito M1 de tazobactam. Después de una dosis única de la composición de CXA-201 del Ejemplo 2, la eliminación renal del ceftolozano (3,41 - 6,69 l/h) fue similar a la E plasmática (4,10 a 6,73 l/h) y similar a la tasa de filtración glomerular para la fracción libre, lo que sugiere que el riñón elimina el ceftolozano mediante filtración glomerular.
Los riñones eliminan la composición de CXA-201 del Ejemplo 2 y el metabolito de tazobactam M1. El ABC de la media geométrica de la dosis de ceftolozano normalizada aumentó hasta 1,26 veces, 2,5 veces y 5 veces en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos con función renal normal. La media geométrica normalizada del ABC de la dosis de tazobactam respectiva aumentó aproximadamente hasta 1,3 veces, 2 veces y 4 veces. Para mantener exposiciones sistémicas similares a aquellas con función renal normal, se requiere el ajuste de la dosis.
En sujetos con NPET en HD, aproximadamente dos tercios de la composición de CXA-201 administrada del Ejemplo 2 se eliminan por HD. La dosis recomendada en sujetos con NPET en HD es una dosis de carga única de 750 mg de la composición CXA-201 del Ejemplo 2 seguida de una dosis de mantenimiento de 150 mg de la composición de CXA-201 del Ejemplo 2 administrada cada 8 horas durante el resto del período de tratamiento. En días de HD, la dosis se debe administrar lo antes posible después de completar la HD.
El CXA-201 es útil para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas causadas por uno de los siguientes microorganismos Gram negativos y Gram positivos: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, cepas de Escherichia coli CTX-M-14 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, cepas de Escherichia coli CTX-M-15 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, cepas de Klebsiella pneumoniae CTX-M-15 productoras de beta-lactamasa de espectro extendido, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius.
El CXA-201 también es útil para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario, incluso cuando la infección complicada del tracto urinario es pielonefritis, con o sin bacteriemia concurrente, o es causada por uno de los siguientes microorganismos Gram negativos: Escherichia coli, cepas de Escherichia coli resistentes a levofloxacina, cepas de Escherichia coli CTX-M-14 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, cepas de Escherichia coli CTX-M-15 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, Klebsiella pneumoniae, cepas de Klebsiella pneumonia resistentes a levofloxacina, cepas de Klebsiella pneumonia CTX-M-l5 productoras de betalactamasa de espectro extendido, Proteus mirabilis o Pseudomonas aeruginosa.
El CXA-201 también se puede usar para tratar infecciones causadas por las siguientes bacterias: Bacterias Gram negativas - Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacii, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefacians y Serratia marcescens; Bacterias aerobias Gram positivas - Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumonia; Microorganismos anaerobios como Fusobacterium spp, y Prevotella spp.
En una realización, el ceftolozano y el tazobactam en una o más composiciones farmacéuticas para su uso tal como se describe en las reivindicaciones comprende administrar una dosis de ceftolozano y tazobactam en cantidades y en un intervalo de dosificación eficaz para proporcionar al menos una concentración no unida de ceftolozano de al menos 8 microgramos/ml durante al menos el 30 % del tiempo entre días de tratamiento sucesivos y tazobactam no unido de aproximadamente 1 microgramo/ml durante al menos el 20 % del tiempo y aproximadamente 0,5 microgramos/ml durante aproximadamente o más del 50 % del tiempo.
Una composición farmacéutica que comprende ceftolozano activo y tazobactam activo en una proporción en peso de 2:1 se administra tal como se define en las reivindicaciones a un paciente con insuficiencia renal de acuerdo con las Tablas a continuación:
D i XA-2 1 n i n n in fi i n i r n l
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D i f l z n z m n i n n in fi i n i r n l
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La invención se define en las reivindicaciones. Los siguientes ejemplos no limitantes pueden ilustrar la invención. Los ejemplos no incluidos en el ámbito de las reivindicaciones se proporcionan solamente como referencia.
Ejemplos
Ejemplo 1: Fabricación de productos combinados (tazobactam y ceftolozano) mediante mezcla
Las composiciones de CXA-201 se pueden obtener mezclando uniformemente ceftolozano liofilizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con tazobactam liofilizado en cantidades que proporcionan una proporción en peso de 2:1 entre la cantidad de ceftolozano activo y tazobactam activo en la composición mezclada de CXA-201. El ceftolozano puede ser sulfato de ceftolozano liofilizado con uno o más excipientes sin tazobactam. El tazobactam se puede liofilizar con uno o más excipientes (por ejemplo, bicarbonato de sodio) sin ceftolozano.
Ejemplo 2: Componentes de una composición representativa de CXA-201
Un ejemplo de fórmulas por lotes para el RSD para cada ensayo de contenido de ceftolozano y tazobactam no fue mayor que 2 % y el RSD para la proporción de ceftolozano/tazobactam no fue mayor del 2,2 %.
La composición de ceftolozano (compuesto de la sustancia ceftolozano con excipientes tales como el ácido cítrico, cloruro de sodio y L-arginina seguido de liofilización estéril) se encuentran a continuación en la Tabla 5.
TABLA : F rm l r l r l m i i n f l z n
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En la Tabla 6 a continuación se presenta un ejemplo de una fórmula por lotes para el producto farmacológico de ceftolozano/tazobactam.
TABLA : Pr f rm l i r l f rm l f l z n T z m
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El relleno diana para ceftolozano fue 1000 mg de base libre, añadidos al envase como la composición. La cantidad de 2255 mg se basó en una potencia teórica del 100 % de la composición. El peso real variará en función de la potencia medida de la composición. El relleno diana para tazobactam es de 500 mg de ácido libre, añadidos al envase como su forma de sal de sodio. La cantidad de 537 mg se basó en una potencia teórica del 100 %. El nitrógeno se usó como ayuda de procesamiento para cubrir los envases después del llenado de polvo y antes de la inserción del tapón. La composición unitaria de una dosis para la reconstitución se describe en la Tabla 7.
TABLA 7: m i i n ni ri f l z n z m r in i n 1 m m
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Ejemplo 3: Resumen de CXA-201 en ensayos clínicos de fase 3 controlados por comparador de infecciones intraabdominales complicadas e infecciones del tracto urinario complicadas
El CXA-201 del Ejemplo 2 se evaluó en ensayos clínicos de fase 3 controlados por comparador de infecciones intraabdominales complicadas e infecciones del tracto urinario complicadas, que incluyó un total de 1015 pacientes tratados con CXA-201 y 1032 pacientes tratados con comparador (levofloxacina o meropenem) durante un máximo de 14 días. Las reacciones adversas más comunes (> 5% en cualquier indicación) que ocurrieron en pacientes que recibieron CXA-201 fueron náuseas, dolor de cabeza y diarrea. La Tabla 3 enumera las reacciones adversas que ocurren en > 1,0 % de los pacientes que reciben CXA-201 en los ensayos clínicos de Fase 3.
TABLA 3: Reacciones adversas que ocurren en > 1,0 % de pacientes que reciben CXA-201 en ensayos clínicos de fase 3
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La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos se produjo en el 2,0 % (20/1015) de los pacientes que recibieron CXA-201 y el 1,9 % (20/1032) de los pacientes que recibieron fármacos de comparación. La insuficiencia renal (incluidos los términos insuficiencia renal, fallo renal e insuficiencia renal aguda) fue el único evento adverso que condujo a la interrupción del tratamiento en> 1 sujeto que recibió CXA-201.
Sobredosis
En caso de sobredosis, el CXA-201 se debe suspender y recibir un tratamiento de soporte general. El CXA-201 se puede eliminar mediante hemodiálisis. Aproximadamente el 66 % de ceftolozano, el 56 % de tazobactam y el 51 % del metabolito de tazobactam Ml fueron eliminados por diálisis. Sin embargo, no hay información disponible sobre el uso de la hemodiálisis para tratar la sobredosis. La dosis única más alta de CXA-201 recibida en ensayos clínicos fue de 4,5 g (compuesta de 3,0 g de ceftolozano y 1,5 g de tazobactam); a esta dosis no se han observado efectos farmacológicos adversos o mayores riesgos de seguridad.
Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos medios de CXA-201 en adultos sanos con función renal normal después de infusiones IV individuales y múltiples de 1 hora de 1,5 g de CXA-201 administradas cada 8 horas se resumen en la Tabla 4. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares para la administración de dosis única y múltiple.
TABLA 4: Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios (% de CV) de CXA-201 después de infusiones intravenosas individuales múlti les de 1 hora de 15 de CXA-201 cada 8 horas en adultos sanos
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La Cmáx y el ABC de CXA-201 aumentan en proporción a la dosis. Los niveles plasmáticos de CXA-201 no aumentan de manera apreciable después de múltiples infusiones IV de hasta 3,0 g administradas cada 8 horas por hasta 10 días en adultos sanos con función renal normal. La vida media de eliminación (ty2) de ceftolozano es independiente de la dosis.
Distribución
La unión de ceftolozano y tazobactam a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 16 % al 21 % y el 30 %, respectivamente. El volumen medio de distribución en estado estacionario (% de CV) de CXA-201 en hombres adultos sanos (n = 51) después de una dosis única de 1,5 g IV de CXA-201 fue de 13,5 l (21 %) y 18,2 l (25 %) para ceftolozano y tazobactam, respectivamente, similar al volumen de líquido extracelular.
Metabolismo
El ceftolozano se elimina en la orina como fármaco original sin cambios y, por lo tanto, no parece ser metabolizado de manera apreciable. El anillo beta-lactámico de tazobactam se hidroliza para formar el metabolito de tazobactam M1 farmacológicamente inactivo.
Excreción
CXA-201 y el metabolito de tazobactam M1 se eliminan por los riñones. Después de la administración de una dosis única de 1,5 g IV de CXA-201 a adultos varones sanos, más del 95 % de ceftolozano se excretó en la orina como fármaco original sin cambios. Más del 80 % del tazobactam se excretó como el compuesto original y el resto se excreta como el metabolito M1 de tazobactam. Después de una dosis única de CXA-201, la eliminación renal del ceftolozano (3,41 - 6,69 l/h) fue similar a la E plasmática (4,10 a 6,73 l/h) y similar a la tasa de filtración glomerular para la fracción libre, lo que sugiere que el riñón elimina el ceftolozano mediante filtración glomerular.
Poblaciones Específicas
Insuficiencia renal
Debido a que CXA-201 y el metabolito de tazobactam M1 se eliminan principalmente por los riñones, se requiere un ajuste de dosis para pacientes cuya eliminación de creatinina es <50 ml/min.
El ABC de la media geométrica de la dosis de ceftolozano normalizada aumentó hasta 1,26 veces, 2,5 veces y 5 veces en sujetos con leves, insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos con función renal normal. La media geométrica normalizada del ABC de la dosis de tazobactam respectiva aumentó aproximadamente hasta 1,3 veces, 2 veces y 4 veces. Para mantener exposiciones sistémicas similares a aquellas con función renal normal, se requiere el ajuste de la dosis.
En sujetos con NPET en HD, aproximadamente dos tercios de la dosis administrada de CXA-201 se eliminan mediante HD. La dosis recomendada en sujetos con NPET en HD es una dosis de carga única de 750 mg de CXA-201 seguida de una dosis de mantenimiento de 150 mg de CXA-201 administrada cada 8 horas durante el resto del período de tratamiento. En días de HD, la dosis se debe administrar lo antes posible después de completar la HD, tal como se resume en la siguiente tabla:
D i XA-2 1 n i n n in fi i n i r n l
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Ejemplo 4: Ensayos clínicos de CXA-201 en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas Un total de 979 adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales complicadas fueron asignados al azar y recibieron medicamentos del estudio en un estudio multinacional de doble ciego que comparó CXA-201 (1,5 g IV cada 8 horas) más metronidazol (500 mg IV cada 8 horas) con meropenem (1 g IV cada 8 horas) durante 4 a 14 días de terapia. Las infecciones intraabdominales complicadas incluyeron apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, perforación del intestino y otras causas de abscesos intraabdominales y peritonitis. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de prueba de curación (PDC) en la población con intención de tratar microbiológica (IDTM), que incluyó a todos los pacientes que tenían al menos 1 patógeno intraabdominal de partida. El criterio de valoración de la eficacia secundaria clave fue la respuesta clínica en la visita de la PDC en la población microbiológicamente evaluable (ME), que incluía a todos los pacientes con IDTM adherentes al protocolo.
La población IDTM consistió en 806 pacientes; la mediana de edad fue de 52 años y el 57,8% eran hombres. La peritonitis difusa al inicio del estudio, un marcador de gravedad, estuvo presente en el 34,2 % de los pacientes. La laparotomía fue la intervención intraabdominal inicial en el 67,7% de los pacientes, y las Enterobacteriaceae productoras de BLEE se identificaron en 58 pacientes (7,2 %) al inicio del estudio.
CXA-201 más metronidazol no presentó inferioridad al meropenem con respecto a las tasas de curación clínica en la visita de la PDC tanto en las poblaciones IDTM como ME. Las tasas de curación clínica en la visita de PDC se muestran por población de pacientes en la Tabla 8. Las tasas de curación clínica en la visita de PDC por patógeno en la población con ME se presentan en la Tabla 9.
TABLA 8: Tasas de curación clínica en un estudio de fase 3 de infecciones intraabdominales com licadas
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TABLA 9: Tasas de curación clínica por patógeno en un estudio de fase 3 de infecciones intraabdominales com licadas oblación con ME
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Ejemplo 5 Ensayos clínicos con CXA-201 en pacientes con infecciones urinarias complicadas, incluyendo pielonefritis
Un total de 1068 adultos hospitalizados con infecciones complicadas del tracto urinario (incluida la pielonefritis) fueron asignados al azar y recibieron medicamentos del estudio en un estudio multinacional doble ciego que comparó CXA-201 (1,5 g IV cada 8 horas) con levofloxacina (750 mg IV una vez al día) durante 7 días de terapia. La variable principal de eficacia fue la respuesta de curación microbiológica y clínica compuesta en la visita de prueba de curación (PDC) en la población con intención de tratar modificada microbiológicamente (ITDMm), que incluyó a todos los pacientes que recibieron medicación del estudio y tuvieron al menos 1 uropatógeno de partida. La variable principal de eficacia secundaria fue la respuesta compuesta de curación microbiológica y clínica en la visita de la PDC en la población microbiológicamente evaluable (Me), que incluyó pacientes IDTMm adherentes al protocolo con un urocultivo en la visita de la PDC.
La población IDTMm consistió en 800 pacientes con ITUc, incluyendo 656 (82 %) con pielonefritis, el 34,3 % tenía insuficiencia renal leve o moderada, y el 24,9 % tenía >65 años. La mediana de edad en esta población era de 50,5 años y el 74 % eran mujeres (Figura 1A).
La mayoría de los pacientes en la población IDTMm tenían una infección monomicrobiana (97,0 %), más comúnmente debido a E. coli (78,6 %). Otros uropatógenos de partida incluyeron Klebsiella pneumoniae (7,3 %), Proteus mirabilis (3,0 %) y P. aeruginosa (2,9 %). En la población IDTMm, el 26,5 % (212/800) de los pacientes tenían uropatógenos resistentes a la levofloxacina y el 14,8% (118/800) tenían organismos Enterobacteriaceae productores de BLEE aislados del cultivo de orina de partida.
Los resultados de las pruebas de sensibilidad de partida para ambos fármacos del estudio se proporcionan en la Figura 1B. En la población IDTMm, el 96,6% de todos los patógenos Gram negativos aislados al inicio del estudio fueron sensibles al ceftolozano/tazobactam (utilizando un punto de ruptura de <8 mg/l) en comparación con el 70,7 % susceptible a la levofloxacina utilizando los criterios del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). 11 De nota, el 99,7 % de los aislados de E. coli fueron susceptibles al ceftolozano/tazobactam, independientemente del fenotipo BLEE (concentración inhibitoria mínima requerida para inhibir el crecimiento del 50 %/90 % de los organismos [CMI50/90] 0,25/0,5 mg/l) en comparación con el 74,1 % para levofloxacina (CMI50/90 0,03 /> 4 mg/l).
El CXA-201 fue superior a la levofloxacina con respecto a las tasas de curación microbiológica y clínica compuesta en la visita de PDC tanto en las poblaciones IDTMm como ME (Tabla 10 y Figura 1C).
Las tasas de erradicación microbiológica en la visita de la PDC por patógeno en la población de ME se presentan en la Tabla 11A.
En pacientes con patógenos resistentes a la levofloxacina al inicio del estudio, CXA-201 fue superior a la levofloxacina con respecto a las tasas de curación compuesta en la población IDTMm, 60/100 (60 %) en la sección de tratamiento con CXA-201 y 44/112 (39,3) en la sección de tratamiento con levofloxacina (IC del 95 %: 20,7) (Tabla 11B).
TABLA 10: Tasas de curación microbiológica y clínica compuesta en un estudio de fase 3 de infecciones del tracto urinario com licadas
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TABLA 11A: Tasas de erradicación microbiológica por patógeno en un estudio de fase 3 de infecciones com licadas del tracto urinario oblación con ME
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TABLA 11B: Tasas de erradicación microbiológica por patógeno frente a levofloxacina en las poblaciones IDTMm ME
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En la población IDTMm, las tasas de curación compuesta en pacientes con bacteriemia concurrente fueron 23/29 (79,3 %) para CXA-201 y 19/33 (57,6 %) para levofloxacina (Figura 1D).
La incidencia de eventos adversos, incluyendo eventos adversos graves, fue baja y comparable en ambos grupos de tratamiento (Figuras 1E e IF). Los eventos adversos se dieron en el 34,7 % (185/533) y el 34,4 % (184/535) de los pacientes en los grupos de ceftolozano/tazobactam y levofloxacina, respectivamente. Los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza (5,8% y 4,9%) y síntomas gastrointestinales (11,8% y 11,4%) para ceftolozano/tazobactam y levofloxacina, respectivamente. La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve a moderada, y la incidencia de eventos adversos limitantes del tratamiento fue <2 % en ambos grupos de tratamiento. Epidemiología y susceptibilidad de organismos aislados de pacientes con ITUc.
Métodos
Se aislaron 764 organismos aeróbicos Gram negativos de 800 pacientes en la población de intención de tratar microbiológicamente modificada (inscritos en 20 países de Europa del Este, Norteamérica, América del Sur y 5 países fuera de estas regiones). La prueba de susceptibilidad (S) se realizó con ceftolozano/tazobactam a una dosis fija de 4 |jg/ml de tazobactam y 10 comparadores de antibióticos utilizando métodos de microdilución en caldo CLSl. Las enzimas BLEE se identificaron por PCR.
Resultados
La actividad de ceftolozano/tazobactam fue similar en todas las regiones geográficas, con la excepción de la disminución de la actividad contra un subconjunto de aislados de P. aeruginosa de Europa del este que poseen carbapenemasas. Se observó actividad potente contra aislados de Enterobacteriaceae y P. aeruginosa, con limitado actividad de Enterococcus spp. E. coli fue el patógeno más común (78,6 %) y ceftolozano/tazobactam fue el betalactámico más activo probado contra E. coli (99,7 % inhibido a <8 jg/ml), incluidos los aislados CTX-M-14/15+ (CMI90, 1 jg/ml). La mayoría (60,0 %) de los aislados de P. aeruginosa se inhibieron a concentraciones de ceftolozano/tazobactam <8 jg/ml, mientras que estos aislados mostraron una susceptibilidad moderada al imipenem (IMI, 45,0 %), ceftazidime (CAZ; 40,0 %), cefepime (FEP, 50.0 %), piperacilina/tazobactam (P/T; 40,0 %), levofloxacina (LVX; 35,0 %) y amikacina (IAM; 55,0 %). Contra Klebsiella pneumoniae (KPN), la actividad de ceftolozano/tazobactam mejoró en relación con la de CAZ (87,3 % frente al 58,2 % inhibido a <8 jg/m l respectivamente) incluyendo CTX-M-15 aislados de KPN (73,3 % inhibido a <8 jg/m l) mientras que la actividad de los comparadores, excepto la colistina y el IMI, se redujo considerablemente.
Ejemplo 6: Cepas productoras de BLEE de patógenos Gram negativos en los ensayos clínicos de fase 3
Las tasas de respuesta clínica de CXA-201 y comparadores contra las cepas de E. coli y K. pneumoniae CTX-M-14/15 productoras de BLEE en los ensayos clínicos de fase 3 se muestran en la Tabla 12.
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/N (%)
a La dosis de CXA-201 recibida fue de 1,5 g IV cada 8 horas. En los complicados estudios de infección intraabdominal, CXA-201 se combinó con metronidazol. b Los comparadores incluyeron meropenem 1 g IV cada 8 horas en el ensayo de infección intraabdominal complicada de fase 3 y levofloxacina 750 mg IV cada 24 horas en los ensayos de fase 3 de infección de tracto urinario complicada.
Ejemplo 7: Farmacocinética de la población de ceftolozano/tazobactam (como CXA-201) en sujetos voluntarios sanos con diversos grados de función renal y pacientes con infecciones bacterianas
El ceftolozano/tazobactam es una cefalosporina antipseudomonal novedosa con un inhibidor de la p-lactamasa bien establecido. Los estudios in vitro han demostrado una potente actividad contra Pseudomonas aeruginosa, incluidas las cepas resistentes a los fármacos y otros patógenos Gram negativos, incluida la Enterobacteriaceaeproductora de p-lactamasa de espectro extendido (BLEE) más frecuente. El ceftolozano ejerce su actividad bactericida mediante la inhibición de las proteínas esenciales de unión a la penicilina (PUP). El tazobactam es un inhibidor de las p-lactamasas de clase A más comunes y algunas p-lactamasas de clase C que, al unirse al sitio activo de estas enzimas, protege el ceftolozano de la hidrólisis y amplía la cobertura para incluir a la mayoría de las Enterobacteriaceae productoras de BLEE. Además, el ceftolozano/tazobactam tiene la actividad antipseudomonal más potente entre las cefalosporinas disponibles actualmente y se ve mínimamente afectado por la sobreexpresión de AmpC, aumentos en los mecanismos de salida y deficiencias de porina. El ceftolozano/tazobactam se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc), infecciones intraabdominales complicadas (IIAc) y neumonía nosocomial.
El perfil farmacocinético (FC) de ceftolozano/tazobactam se ha estudiado en varios estudios preclínicos y clínicos. En voluntarios sanos, la FC de ceftolozano/tazobactam es proporcional a la dosis y lineal en un amplio intervalo de dosis (hasta 3000 mg/1500 mg como dosis única) con una vida media de eliminación terminal (ti/2p) de aproximadamente 2,5 horas para ceftolozano y 1 hora para tazobactam. Tanto el ceftolozano como el tazobactam se excretan principalmente en la orina; el ceftolozano casi por completo en la orina como fármaco original sin cambios, lo que sugiere un metabolismo mínimo, y el tazobactam con el 80 % como fármaco original sin cambios y el resto como metabolito M1 inactivo que se forma a través de la hidrólisis de tazobactam. No existe interacción fármaco-fármaco entre ceftolozano y tazobactam cuando se administra conjuntamente.
Los modelos FC/farmacodinámicos (PD) son de particular importancia para describir la eficacia y seguridad de los antibacterianos y para identificar las covariables del paciente que deben tenerse en cuenta para determinar las estrategias de dosis óptimas y evaluar las relaciones de exposición-respuesta. Los objetivos de este análisis fueron: (1) desarrollar un modelo de FC poblacional para ceftolozano/tazobactam en sujetos sanos y en poblaciones diana tales como pacientes con insuficiencia renal e infecciones bacterianas complicadas; (2) identificar los determinantes intrínsecos y extrínsecos de variabilidad (covariables) en la FC de ceftolozano y tazobactam. El análisis se realizó utilizando la guía publicada de la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
Materiales y métodos
Se realizó un análisis de FC poblacional en ceftolozano en plasma y de datos de concentración-tiempo de tazobactam de sujetos adultos inscritos en 10 estudios. Se incluyeron sujetos de múltiples sitios y todos los estudios se realizaron de acuerdo con las pautas de la Conferencia Internacional de Armonización sobre buenas prácticas clínicas y la Declaración de Helsinki. Una junta de revisión de investigación aprobó los protocolos de estudio en cada sitio.
Los datos de concentración sérica se analizaron a partir de 5 estudios en voluntarios sanos (n = 184), 3 estudios en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal (n = 42), y 2 estudios de fase 2 en pacientes con infecciones bacterianas (ITUIc [n = 73] e IIAc [n = 77]). En todos los estudios, el ceftolozano se administró como una infusión intravenosa de 1 hora, ya sea solo o en combinación con tazobactam en una proporción fija de 2:1 (ceftolozano:tazobactam). Los voluntarios sanos recibieron dosis únicas o múltiples (cada 8 horas [c8h] o cada 12 horas [c12h]) de ceftolozano solo (250, 500, 1000, 1500, 2000 mg o ceftolozano/tazobactam (500/250, 1000/500, 1500/750, 2000/1000, 3000/1500) (véase el Ejemplo 13) con períodos de muestreo de hasta 24 horas después de la infusión (Figura 2). Los sujetos con insuficiencia renal leve (eliminación de creatinina [ECr] de >50 a <90 ml/min) o moderada (ECr de >30 a <50 ml/min) recibieron una dosis única de ceftolozano/tazobactam 1000/500 mg, con muestreo hasta 36 horas. Los sujetos con insuficiencia renal grave (ECr de >15 a <30 ml/min) recibieron una dosis única de ceftolozano/tazobactam 500/250 mg, con muestreo de hasta 48 horas. En los ensayos de fase 2, los pacientes con ITUc recibieron ceftolozano solo 1000 mg (c8h) y los pacientes con IIAc recibieron ceftolozano/tazobactam 1000/500 mg (c8h).
Se incluyeron todos los sujetos que recibieron al menos 1 dosis de medicación del estudio y tuvieron al menos 1 medición de ceftolozano o tazobactam (N = 376). Las concentraciones de ceftolozano y tazobactam en plasma se determinaron mediante un ensayo validado de espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida (MicroConstants, Inc., San Diego, CA) descrito anteriormente. Las concentraciones por debajo del límite de cuantificación (DLC), tal como se definió anteriormente, fueron considerados como perdidas. No se realizaron sustituciones para dar cuenta de estos puntos de datos perdidos.
Análisis farmacocinético poblacional
Desarrollo del modelo base. El modelo fue desarrollado en 2 etapas: se desarrolló un modelo FC preliminar basado en conjuntos de datos de 3 estudios. En el análisis actual, el modelo estructural se perfeccionó utilizando los datos de FC de 10 estudios (incluidos pacientes con ITUc o IIAc) y se repitió el análisis covariable. Los resultados basados en este modelo revisado se presentan en el presente documento. Se desarrolló un modelo no lineal de efectos mixtos con el programa informático Phoenix® NLME ™, versión 1.2, 2012 (Certara L.P. Pharsight, St. Louis, MO) usando la estimación de máxima probabilidad de primer orden, y se ajustó un modelo de estructura de 2 compartimentos a los datos de concentración en plasma frente al tiempo. Para el ajuste del modelo se utilizó el motor de mínimos cuadrados extendidos de estimación condicional de primer orden (FOCE-ELS). El programa informático R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria, 2013) se utilizó para generar tablas de parámetros FC a posteriori y estadísticas descriptivas.
Los modelos tenían la forma:
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donde Cpij es la concentración en el j-ésimo tiempo para el sujeto i, Di representa el historial de dosificación para el sujeto i, Qi es el vector de los parámetros del modelo m para el sujeto i, y £j es un error aleatorio asociado con una concentración en la j-ésima hora (t) para el sujeto i.
Un componente de varianza, que asumió una distribución logarítmica normal de los parámetros FC, se utilizó para caracterizar la variabilidad entre sujetos (EVS) y la variabilidad entre ocasiones (VEO) en los parámetros del modelo utilizando la siguiente ecuación:
Oin - eTVn CXP('//„ )
C V i - V m ) ~ M V N ( p , I 2 )
donde Qrvn es el valor típico de la población para el n-ésimo parámetro FC (por ejemplo, eliminación) y qen es el efecto aleatorio individual (n se denomina ETA en lo sucesivo, en el presente documento) y ocasiona un efecto aleatorio en el n-ésimo parámetro para el sujeto i que siguen conjuntamente una distribución normal multivariante (NVM) con media cero y varianza O.
La variabilidad residual inexplicada se modeló utilizando modelos de error aditivo ± proporcional, incluyendo:
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donde y¡j (observado) e y¡j (predicho) representan la j-ésima concentración plasmática de fármacos para el i-ésimo sujeto, y £ es la variabilidad residual aleatoria. Cada £(£1 y £2) se distribuye normalmente con media 0 y varianza a2.
Fuentes de variabilidad y análisis de covariables
Las fuentes de variabilidad, que pueden afectar a la exposición a fármacos, se identificaron mediante gráficos de correlación de efectos aleatorios individuales (ETA con media 0 y varianza estimada CD2) de parámetros como la eliminación sistémica (E) y el volumen central de distribución (Vc) frente a las covariables. Las covariables extrínsecas analizadas incluyeron niveles de dosis, interacciones fármaco-fármaco entre ceftolozano y tazobactam, y estado de la enfermedad (infecciones bacterianas). Las covariables intrínsecas analizadas incluyeron el peso corporal, la edad, el sexo, la etnia y la ECr de partida calculada). La ECr se estimó utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:
ECr = {[(140 - Edad) x PC]/Sor}
en donde ECr es la eliminación de creatinina (ml/min), la edad es en años, PC es el peso corporal real (kg) y Sor es creatinina sérica (mg/dl); para las mujeres, el valor se multiplicó por un factor de 0,85. La insuficiencia renal se clasificó como normal (ECr >90 ml/min), leve (ECr >50- <90 ml/min), moderada (ECr >30- <50 ml/min) y grave (ECr >15- <30 ml/min).
Se usaron diagramas de dispersión para examinar el efecto de las variables continuas y se usaron diagramas de caja para las variables categóricas. Los gráficos resultantes se examinaron mediante inspección visual, y las covariables más relevantes estadísticamente se conservaron y se evaluaron en el modelo de FC de la población utilizando un enfoque automático de eliminación aditiva progresiva para identificar las covariables individuales que tenían un efecto umbral suficiente basado en los criterios especificados ( P <0,01 para aproximación directa y P <0,001 para aproximación inversa). Las covariables se introdujeron en un orden multiplicativo usando un modelo de potencia estandarizado por la mediana para covariables continuas y un modelo lineal con un factor exponencial relativo a la referencia para covariables categóricas.
Modelo FC de población final: evaluación y rendimiento. Los modelos finales de FC poblacional para ceftolozano y tazobactam se evaluaron mediante diagnósticos estándar, criterios de bondad de ajuste, remuestreo no paramétrico y control predictivo visual (CPV). La selección final del modelo se basó en criterios de bondad de ajuste evaluados utilizando la diferencia de log-verosimilitud entre modelos, representaciones gráficas pertinentes de las concentraciones en plasma (ajustadas, observadas [variable dependiente individual], valores predichos por la población [PRED] y predichos para los individuos [IPRED]) frente al tiempo con la suposición de la distribución logarítmica normal de los parámetros FC para EVS y VEO. La sensibilidad de los valores atípicos se midió mediante el uso de residuos condicionales ponderados (RPC) frente al tiempo o gráficos de tiempo después de las parcelas de dosis (para FOCE). La reducción de los efectos aleatorios individuales (ETA) hacia la media de la población se calculó para evaluar si el modelo final proporcionaba estimaciones fiables de los parámetros FC individuales: Reducción = 1 -(DT(ETA)/CO) - DT(ETA) es la desviación estándar de las estimaciones bayesianas a priori o empíricas de ETA y CO es la estimación del modelo de población de la DT de ETA. Una reducción menor <0,2 indica buenas estimaciones individuales. Se realizó un CPV para permitir comparaciones de datos simulados y originales. Los perfiles de concentración en plasma de ceftolozano y tazobactam en función del tiempo se simularon utilizando 1000 réplicas del sujeto, y se calcularon los intervalos de predicción (IP) promedio del 90 % y se compararon con los datos observados. Además, la robustez del modelo FC de población final se confirmó mediante el muestreo de no paramétrico. El modelo final se ajustó a un conjunto de datos de muestreo de 1000 para obtener el valor medio de cada parámetro FC, junto con los parámetros de efectos fijos y de efectos aleatorios (variabilidad interindividual y error residual). Los valores de muestreo no paramétricos (mediana) para cada parámetro se compararon con las estimaciones de los parámetros originales para examinar el sesgo y el error predictivo y se evaluaron utilizando intervalos de confianza (IC) del 95 %.
Resultados
Conjuntos de datos
El modelo FC poblacional incluyó datos evaluables de 376 adultos que recibieron ceftolozano y 243 que también recibieron tazobactam, con 5048 observaciones para ceftolozano y 4249 observaciones para tazobactam. Los datos demográficos estratificados por presencia o ausencia de infección se resumen en la Figura 3. Aproximadamente, el 39,9 % (150/376) de los sujetos incluidos en el modelo FC tenían una infección (ITUc o IIAc) y el 32,2 % (121/376) tenían insuficiencia renal. Se usó la ECr de partida para describir la función renal ya que la creatinina sérica se mantuvo estable durante la corta duración del tratamiento, con un valor medio de los cambios reales (aumento o disminución) de aproximadamente el 5 % y un valor medio de los cambios absolutos de <15 %; todos los cambios fueron evaluados como no clínicamente significativos. El intervalo de edad de los sujetos fue de 18 a 86 años.
Modelo farmacocinético poblacional y análisis de covariables de ceftolozano
Un modelo estructural de 2 compartimentos con una varianza diagonal (omega) de la E, Vc, volumen periférico de distribución (Vp) y eliminación periférica (E2) fijada a un valor de 0 proporcionó el mejor ajuste de datos. Se descubrió que la variabilidad residual era compuesta (tanto proporcional como aditiva). El análisis de covariables mostró que tanto la E como la Vc aumentaron con el peso corporal. También se observó una pequeña tendencia negativa entre la edad y la E, pero no fue clínicamente significativa. Tanto la E como el Vc fueron significativamente diferentes para los pacientes con una infección en comparación con los voluntarios sanos, y la E de ceftolozano disminuyó a medida que disminuyó la ECr de partida. Otras covariables tales como la raza, el sexo, el nivel de dosis y la interacción fármaco-fármaco no afectaron significativamente la E o al Vc del ceftolozano. El enfoque gradual para identificar covariables significativas mostró que la mejoría más grande en el modelo incluía el efecto de infección tanto en la E (<0,001) como en el Vc (<0,001), el peso corporal en el Vc (<0,001) y ECr en la E (<0,001), con una diferencia significativa entre el valor mínimo de la función objetivo para los modelos probados y básicos [AMOF2] de -329,81; P < 0,001). Los efectos de la insuficiencia renal y el estado de infección en la E de ceftolozano se presentan en un diagrama de tornado (Figura 4a). El gráfico muestra que la variabilidad entre sujetos (EVS del 33,0 %) tuvo más impacto en la E relativa que el efecto de la infección (IIAc o ITUc). Además, la insuficiencia renal grave y la insuficiencia renal moderada (según las categorías de ECr en un intervalo estandarizado de 19,1-308,5 ml/min) dieron como resultado una E más baja en comparación con la insuficiencia renal normal y leve.
El modelo final se perfeccionó aún más con el estado de infección dividido en ITUc e IIAc. En general, el modelo final refinado para el ceftolozano fue un modelo de 2 compartimentos con eliminación lineal que incluía el efecto de ECr de partida en la E y el peso corporal en Vc, y el efecto de infección por ITUc e IIAc en la E y Vc. La FC de la población estima, el error estándar relativo (EER) y la EVS del modelo se muestran en la Figura 5a. En el modelo final refinado, el Vc cambió proporcionalmente (linealmente) con el peso corporal en sujetos sin IIAc. Sin embargo, en pacientes con IIAc, no hubo correlación significativa entre Vc y el peso corporal dada la gran variabilidad observada. Además, la E fue similar en pacientes con ITUc e IIAc (6,18 frente a 6,23 l/ha a una ECr = 109 ml/min), ambos alrededor de un 20 % más que en sujetos sanos. El Vc fue aproximadamente un 30 % diferente entre estos 2 grupos de pacientes (13,8 l a 74 kg de peso corporal para ITUc frente a 18,2 l para la IIAc). La eliminación entre compartimentos (E2) fue de aproximadamente 1 l/h, mientras que el volumen de distribución en el compartimento periférico fue de aproximadamente 3 litros. Las estimaciones de los parámetros del modelo final fueron fiables con todos los errores estándar de medición (% de EEM) inferiores al 50 %, y la variabilidad residual (es decir, la suma de toda la variabilidad que no se explica en el modelo final) fue baja, el 16,8 % para el error proporcional y 0,05 pg/ml para el error aditivo. Para una concentración de ceftolozano ajustada de 100 pg/ml, el error residual total sería de 16,85 pg/ml.
Las gráficas de diagnóstico mostraron un buen ajuste del modelo final a las concentraciones plasmáticas de ceftolozano (Figura 6a). Las concentraciones plasmáticas de PRED y observadas individuales se distribuyeron simétricamente, y el RCP frente a PRED se distribuyeron homogéneamente alrededor de 0 con 25 muestras de FC de 20 sujetos con RCP> 4, lo que sugiere que no hay sesgo en las predicciones relacionadas con concentraciones bajas o altas de ceftolozano. Los valores atípicos (RCP> 4) no se excluyeron del análisis, ya que no tuvieron un efecto significativo en los parámetros FC (intervalo de diferencia: -0,2 % a 6,7 %) y los cambios en a EVS de la E y el Vc fueron inferiores al 31 %. Las simulaciones de CPV estaban dentro del 90 % de IP de la mediana predicha en todas las dosis. De manera similar, las diferencias en los parámetros FC y los efectos covariables entre el modelo final y las ejecuciones de muestreo fueron <5 %.
Modelo de FC poblacional y análisis covariable de tazobactam
El modelo de mejor ajuste para el tazobactam era estructuralmente similar al del ceftolozano, un modelo estructural de 2 compartimentos con una varianza diagonal (EVS) para la E y Vc y un modelo proporcional para variabilidad residual inexplicada. Similar al ceftolozano, en el análisis de covariables, se observaron diferencias tanto en E como en Vc entre sujetos con y sin infección, y hubo una fuerte correlación entre la E de tazobactam y la categoría de insuficiencia renal (es decir, disminución de E con disminución de ECr de partida). El enfoque gradual para identificar covariables significativas mostró que la mayor mejora en el modelo incluía el efecto de la infección por IIAc en Vc (tenga en cuenta que no había datos de tazobactam de pacientes con ITUc) y de ECr en E (AMOF2: -92,84; P < 0,001). La AMOF2 fue -103,02 (P = 0,001) cuando el efecto de la infección por IIAc se incluyó en el modelo y -109,73 (P = 0,01) cuando se incluyó el peso en Vc. No se observaron tendencias entre otras covariables probadas y la FC de tazobactam.
Se confirmó que el modelo final era un modelo de 2 compartimentos con eliminación lineal que incluía el efecto de ECr basal en E que mostraba una función de potencia de 0,67 (es decir, [ECr/115]067) y el efecto de la infección en Vc. En este modelo, las estimaciones de población (% de EER) derivadas para tazobactam fueron de 18,0 l/h (3,39) para la E, 14,2 l (4,45) para el Vc en sujetos sin infección, 3,13 l/h (4,59) para la E2 (espacio libre entre compartimentos) y 4,29 l (2,61) para Vp (Figura 5b). Las estimaciones de los parámetros del modelo final fueron confiables con todo el % de EEM menor al 50 % y un error proporcional inexplicable del 26,0 % (1,64), aunque el EVS fue mayor (50,2 % para E y el 52,5 % para Vc). El gráfico del tornado muestra que, similar al ceftolozano, la insuficiencia renal grave y moderada dio como resultado una E más baja de tazobactam en comparación con la insuficiencia renal normal y leve (Figura 4b).
El modelo fue robusto y mostró un buen ajuste a las concentraciones plasmáticas de tazobactam (Figura 6b) y RCP frente a PRED se distribuyeron de manera homogénea alrededor de 0 con 17 muestras de FC de 13 sujetos con RCP> 4 y sin exclusión de valores atípicos (intervalo de diferencia: -2,8 % a 7,7 %). Sin embargo, cuando se excluyeron los valores atípicos, la EVS de E y Vc disminuyó en el 42,5 y 32,5 %, respectivamente. Las simulaciones de CPV estaban dentro del 90 % de IP de las medianas predichas y las diferencias en el análisis de remuestreo de arranque fueron <4 % en comparación con el modelo final.
Conclusión
En resumen, este análisis realizado mediante la combinación de datos de FC en varios temas proporcionó un modelo completo, estable e interpretable que explica los determinantes de la variabilidad en la disposición de ceftolozano/tazobactam. Los modelos FC finales describieron adecuadamente las concentraciones plasmáticas de ceftolozano y tazobactam y constituyen la base para la evaluación de la probabilidad de alcance de la diana en una población diversa con diferentes características demográficas y grados de insuficiencia renal. Tanto para el ceftolozano como para el tazobactam que se eliminan principalmente por vía renal, la eliminación estuvo influenciada por la función renal. Otras covariables probadas, tales como la edad, el peso corporal, el sexo, la etnia y la presencia de infección, no tuvieron efectos clínicamente relevantes sobre la eliminación. El modelo se puede utilizar para respaldar aún más los escenarios de dosificación óptimos para maximizar la eficacia y la seguridad de ceftolozano/tazobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas graves en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal. Las simulaciones de Monte Carlo obtenidas con el modelo poblacional de FC/FD también se pueden utilizar para guiar aún más las recomendaciones de dosificación para ceftolozano/tazobactam en diversas poblaciones, para diferentes patógenos de interés y para otras indicaciones tales como la infección por neumonía nosocomial.
Ejemplo 8 Farmacocinética de dosis única de ceftolozano/tazobactam (como CXA-201) en sujetos con insuficiencia renal grave y enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis
Los métodos para reducir la concentración de ceftolozano en la sangre de un sujeto pueden incluir mantener al sujeto en hemodiálisis durante un período de 4 horas para eliminar aproximadamente el 66 % del ceftolozano en la sangre del sujeto. Este método es útil, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente después de una sobredosis de ceftolozano, y se basa en parte en el descubrimiento de que aproximadamente el 66 % del ceftolozano se eliminó de los pacientes durante la diálisis (por ejemplo, el Ejemplo 8).
Diseño del estudio y objetivos
Este fue un estudio de fase 1, multicéntrico, prospectivo, abierto, de 750 mg de ceftolozano/tazobactam (como CXA-201) administrado por vía IV en sujetos adultos masculinos y femeninos con insuficiencia renal grave (Ecr estimada <30 ml/min) y sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (NPET) en hemodiálisis (HD). El objetivo principal del estudio fue determinar el perfil de FC del ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal grave y sujetos con NPET en HD y determinar el efecto de HD en la eliminación de ceftolozano/tazobactam.
Los sujetos con insuficiencia renal grave recibieron una infusión intravenosa única de 1 hora de 750 mg de ceftolozano/tazobactam el día 1. Los sujetos con NPET tenían un mínimo de 3 meses de HD antes de la inscripción. Los sujetos en esta cohorte recibieron una dosis IV de 750 mg de ceftolozano/tazobactam como una infusión de 1 hora inmediatamente después de su primera sesión de HD el día 1 (postdiálisis, aproximadamente 72 horas antes de la próxima sesión de HD) y una segunda dosis de ceftolozano/tazobactam aproximadamente 2 horas antes de su segunda sesión de HD en el día 4 del estudio. La infusión de ceftolozano/tazobactam se completó aproximadamente 1 hora antes del comienzo de la HD.
Los sujetos en ambas cohortes tenían muestras de orina (si no anúricas) y plasma recolectadas para la determinación de los niveles de ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam; los sujetos en la cohorte de NPET en HD también tomaron muestras de líquido de dializado para la evaluación de FC. Los niveles de ceftolozano, tazobactam, y su metabolito M1 en plasma, orina y dializado recogido en un intervalo preespecificado se determinaron por ensayo LC/MS/MS.
Resultados
Un total de 12 sujetos recibieron 750 mg de ceftolozano/tazobactam: 6 sujetos con insuficiencia renal grave recibieron una dosis única y 6 sujetos con NPET recibieron una dosis antes y después de la HD; los 12 sujetos completaron el estudio. Se inscribieron un total de 5 hombres y 7 mujeres de edades comprendidas entre 40 y 76 años.
Los detalles sobre los procedimientos de HD para sujetos con NPET, incluyendo NUS recogido antes y después de la diálisis, se proporcionan en la Figura 14. Todos los sujetos se sometieron a hemodiálisis durante 3 a 4 horas utilizando una membrana de alto flujo (ya sea 1,4, 1,8 o 1,9 m2) los días 1, 4 y 6 según lo programado. El caudal promedio sanguíneo fue de 264 a 600 ml/min y el caudal de diálisis promedio fue de 600 u 800 ml/min para todos los sujetos con NPET.
Los parámetros FC del ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam fueron consistentemente más altos en sujetos con insuficiencia renal grave (Tabla 13) en comparación con sujetos sanos o sujetos con insuficiencia renal leve o moderada de estudios previos.
TABLA 13: Parámetros farmacocinéticos del plasma para ceftolozano, Tazobactam y metabolito M1 de Tazobactam Ml en sujetos con insuficiencia renal grave después de una infusión intravenosa única de 1 hora de 750 m de ceftolozano/tazobactam
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Debido al aumento relativo de la exposición, se recomienda una reducción de dosis de 4 veces a 750 mg de ceftolozano/tazobactam cada 8 horas y 375 mg de ceftolozano/tazobactam cada 8 horas en sujetos con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con la dosis de 1,5 g de ceftolozano/tazobactam en sujetos con función renal normal.
Los parámetros de FC para ceftolozano, tazobactam, y el metabolito M1 de tazobactam en sujetos con NPET que no se dializan (dosificados después de la HD) se resumen en la Tabla 14. Las concentraciones en plasma del metabolito M1 aumentaron y no parecieron disminuir durante el intervalo de muestreo de 12 a 24 horas. Por lo tanto, no se pudo calcular el ABC» y la T* para el metabolito M1.
TABLA 14: Parámetros de farmacocinética de plasma para ceftolozano, tazobactam y metabolito M1 de tazobactam en sujetos con NPET en HD después de la infusión intravenosa del día 1 (durante la fase de no hemodiálisis de 750 m de ceftolozano/tazobactam
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Los parámetros de FC para ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam en sujetos a los que se administró aproximadamente 2 horas antes del inicio de su sesión de HD de 3 a 4 horas se resumen en la Tabla 15. Las concentraciones de los 3 analitos aumentaron después del inicio de la infusión, pero disminuyeron rápidamente al comienzo de la diálisis. Las concentraciones continuaron disminuyendo durante la HD y se recuperaron ligeramente al final de la HD, seguido de una lenta disminución durante el resto del intervalo de muestreo.
TABLA 15: Parámetros de farmacocinética de plasma para ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam en sujetos con NPET en HD después de la segunda infusión intravenosa de 750 mg de ceftolozano/tazobactam en el día 4 durante la HD
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continuación
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Se realizó un análisis por separado para determinar los parámetros de FC del ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam en sujetos en HD después de la segunda dosis de CXA-201 en el día de estudio 4 desde el inicio de la infusión hasta el final de la diálisis. Este análisis se realizó para determinar los parámetros de FC desde el inicio de la infusión hasta el final de la diálisis; los resultados se resumen en la Tabla 16.
TABLA 16: Parámetros de farmacocinética de plasma para ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam en sujetos con NPET en HD después de la segunda perfusión intravenosa de 750 mg de f l z n z m l í 4 ini i l rf i n h l fin l l i li i
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Las concentraciones de ceftolozano, tazobactam, y el metabolito M1 disminuyó rápidamente después del inicio de HD. La exposición media de ceftolozano/tazobactam (ABC48h) durante y después de la diálisis se muestra en la Tabla 17. Los datos muestran que se recomienda un ajuste de dosis que reemplaza la fracción de ceftolozano/tazobactam, eliminada debido a diálisis, en sujetos sometidos a diálisis intermitente.
TABLA 17: Exposición (ABC48h) de ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam en sujetos n NPET r n l h m i li i HD
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Según los resultados de este estudio, se recomienda administrar ceftolozano/tazobactam después de la HD y, en caso de sobredosis, una sesión estándar de HD de 3 a 4 horas con una membrana de alto flujo podría reducir las concentraciones plasmáticas de ceftolozano, tazobactam, y el metabolito M1 sustancialmente. Como resultado, se recomienda un ajuste de dosis que reemplace la fracción de ceftolozano/tazobactam eliminada debido a la diálisis en sujetos sometidos a diálisis intermitente.
La dosis recomendada en sujetos sometidos a diálisis es una dosis de carga única de 750 mg de ceftolozano/tazobactam (500/250 mg) administrada cada 8 horas por infusión intravenosa, seguida después de 8 horas por una dosis de mantenimiento de 150 mg cada 8 horas de ceftolozano/tazobactam (100/50 mg) por el resto del período de tratamiento. En días de HD, la dosis se debe administrar lo antes posible después de completar la diálisis. Se predice que estas dosis proporcionan exposiciones diarias totales de ceftolozano/tazobactam que son comparables a las exposiciones en sujetos con función renal normal.
Conclusiones farmacocinéticas
Los parámetros FC del ceftolozano, tazobactam, y el metabolito M1 de tazobactam estaban influenciados sustancialmente en sujetos con insuficiencia renal grave, así como en sujetos con NPET en el ajuste de dosis que garantiza la HD.
Ejemplo 9A Optimización de la dosis de ceftolozano/tazobactam (como CXA-201) en pacientes con nefropatía en etapa terminal (NPET) que requieren hemodiálisis (HD) usando farmacocinética de la población (FCp) y simulaciones Monte Carlo (SMC)
Objetivos
Este análisis se realizó para caracterizar a) los parámetros de FC para el ceftolozano y el tazobactam en sujetos con nefropatía en etapa terminal (NPET) en hemodiálisis y b) evaluar la probabilidad de alcance de diana (PAD) según las simulaciones de Monte Carlo y c) recomendar regímenes de dosificación óptimos para uso clínico.
Datos
En total, por protocolo, se recogieron 156 muestras de plasma de 6 sujetos con NPET/hemodiálisis. De las 156 muestras de plasma, hubo 141 concentraciones de ceftolozano en plasma válidas y 115 concentraciones de tazobactam en plasma válidas incluidas para el análisis. La información de alto nivel sobre el diseño del estudio se resume en la Figura 14A. La demografía clave de los 6 sujetos se resume en la Tabla 18 a continuación.
TABLA 1 : D m r fí l n NPETh modiálisis
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Las muestras por debajo del límite inferior de cuantificación (LIDC) y las muestras faltantes, si las hubiese, no fueron incluidas para el análisis, excepto la primera muestra previa a la dosis. Las concentraciones de ceftolozano y tazobactam en plasma individuales se enumeran en las Figuras 14B y C, respectivamente. Una concentración de ceftolozano y 2 concentraciones de tazobactam se excluyeron del análisis, como se hizo en el informe del estudio clínico (IEC), debido a sus valores anómalos.
Los detalles sobre los procedimientos de HD para sujetos con NPET, incluyendo NUS recogido antes y después de la diálisis, se proporcionan en la Figura 14D. Todos los sujetos se sometieron a hemodiálisis durante 3 a 4 horas utilizando una membrana de alto flujo (ya sea 1,4, 1,8 o 1,9 m2) los días 1, 4 y 6 según lo programado. El caudal promedio sanguíneo fue de 264 a 600 ml/min y el caudal de diálisis promedio fue de 600 u 800 ml/min para todos los sujetos con NPET.
Métodos
Programa informático
PhoenixTM Non Linear Mixed Effects (NLME) versión 1.2 (Pharsight Corporation, Certara USA, Inc., 9666 Olive Blvd., Suite 425, St. Louis, MO 63132 EE. UU.) con la estimación condicional de primer orden de mínimos cuadrados extendidos (FOCE-ELS) se utilizó para el modelado FC de población y SAS® 9.3 (SAS Institute Inc., 100 SAS Campus Drive, Cary, NC 27513-2414, EE. Uu .) con el método de elementos finitos (MEF) se utilizó para la simulación de Monte Carlo. R (2,15,0) y SAS® 9.3 se utilizaron para la gestión de datos, resúmenes estadísticos y generación de tablas/figuras.
El modelo de disposición bicompartimentalizado previamente desarrollado, tal como se ilustra en la Figura 15, se usó para ajustar los datos de tiempo de concentración de ceftolozano o tazobactam en plasma sin hemodiálisis y para probar la variabilidad entre sujetos (EVS) y las variaciones residuales. Ningún otro modelo estructural se probó más a menos que fuera necesario. Luego se incluyeron los datos de concentración de ceftolozano o tazobactam en plasma con hemodiálisis y se probó la hemodiálisis como un efecto covariable tanto en la eliminación como en el volumen de distribución para el compartimento central. El modelo final se seleccionó en función de la estabilidad del modelo, la fiabilidad e interpretabilidad de las estimaciones de los parámetros y los gráficos de bondad de ajuste.
Cuando la E y el Vc son la eliminación y el volumen de distribución para el compartimento central; E2 es la eliminación entre compartimentos y V2 es el volumen de distribución para el compartimento periférico.
Simulaciones de Monte Cario
El modelo poblacional de FC obtenido anteriormente se usó para simular los perfiles de concentración de ceftolozano/tazobactam en función del tiempo en pacientes con NPET/hemodiálisis. Se simularon 5000 pacientes en cada uno de los siguientes escenarios:
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También se realizaron simulaciones con variabilidad inflada entre sujetos con el propósito de análisis de sensibilidad y evaluación de riesgos. Se usó un método de elementos finitos con un paso de tiempo de 0,001 hora para simular las concentraciones en plasma directamente de las ecuaciones diferenciales de balance de masa tal como se demuestra en las ecuaciones 1-3 a continuación.
Ecuaciones diferenciales de balance de masas:
— = -K12 condición inicial: A1 = dosis en t = 0; (1) dt ’ ' '
^ = K12 K32 x ¿13 -(K20 K23) x A2 condición inicial: A2 = 0 en t = 0 (2)
— = K23 x 42 - K32 x A3 condición inicial: A3 = 0 en t = 0; (3)
En donde A1-A3 son la masa de ceftolozano o tazobactam en el momento t en el dispositivo de infusión, compartimento central y compartimento periférico, respectivamente; Kij representa la constante de velocidad de transporte masivo desde el compartimento i al compartimento j, observando que K12 = Dosis/infdur representa la velocidad de infusión durante la infusión y 0 después del final de la infusión con infdur refiriéndose a la duración de la infusión.
La solución a las ecuaciones diferenciales de balance de masa anteriores que utilizan el MEF en cualquier momento t se puede expresar de la siguiente manera:
A2 = A20 [K12 i í32 x >130 - (tf20 K23) x ¿2 0 ] x M ($} En donde At representa un pequeño paso de tiempo (por ejemplo, 0,001 hora); A10, A20 y A30 son las masas en el dispositivo de infusión, compartimento central y compartimento periférico en el tiempo t-At, respectivamente. A1-A10, A2-A20 y A3-A30 representan el cambio de masa durante el pequeño paso de tiempo de At en el dispositivo de infusión, compartimento central y compartimento periférico, respectivamente. Por lo tanto, la concentración en plasma Cp en cualquier momento t se puede calcular como:
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En donde V2 es el volumen de distribución para el compartimento central.
Para el ceftolozano, T> CMI y la probabilidad de alcance de la diana (PAD) se basaron en un intervalo de CMI de 0,03 a 128 |jg/ml.
Para tazobactam, no hay valor de CMI ya que el tazobactam en sí mismo no mata las bacterias. Sin embargo, se cree que hay un umbral de concentración de tazobactam que se necesita para inhibir la beta-lactamasa de los antibióticos hidrolizantes (VanScoy B, Mendes RE, et al. Pharmacological Basis of p-Lactamase Inhibitor Therapeutics: Tazobactam in Combination with Ceftolozane. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013; 57(12):5924). Por lo tanto, de manera similar al concepto de concentración mínima inhibitoria (CMI) para el antibiótico ceftolozano, se utiliza un término de concentración mínima eficaz (CME) para tazobactam, que representa la concentración mínima que se necesita para inhibir eficazmente el desarrollo de resistencia de las bacterias. Por lo tanto, en simulación, dentro de cada paso de tiempo At, si Cp*fu es mayor que CMI (o CME), el paso de tiempo se acumula en tiempo libre por encima de CMI (o CME) para cada paciente contra microorganismos con esta CMI (o CME). Se usó F de 0,79 y 0,70 para la fracción libre de ceftolozano y tazobactam, respectivamente.
Resultados y discusión
Características de los datos
La Figura 16 y la Figura 17 ilustran los perfiles de concentración en plasma en función del tiempo para ceftolozano y tazobactam, respectivamente, con o sin hemodiálisis para 6 sujetos (designados 1101-001-201 a 1101-001-0206). Tanto las concentraciones de ceftolozano como de tazobactam después del final de la infusión disminuyeron de manera biexponencial, pero solo el ceftolozano tuvo una vida media larga en estos sujetos con NPET/hemodiálisis en comparación con aquellos sujetos con función renal normal. Tanto las concentraciones de ceftolozano como de tazobactam se redujeron rápidamente durante la hemodiálisis, seguido de un modesto rebote posterior al final de la hemodiálisis probablemente debido a la redistribución del fármaco desde el compartimento periférico (tejido/órgano) al compartimento central (plasma). Hubo una gran variabilidad general en los perfiles de concentración-tiempo en los seis sujetos, tal como se muestra en la Figura 16 y la Figura 17.
Modelo poblacional de FC de ceftolozano en sujetos con NPET
El modelo poblacional de FC para ceftolozano se desarrolló mediante un proceso de 2 etapas. En primer lugar, las concentraciones de ceftolozano en plasma sin hemodiálisis (primera dosis) se modelaron y describieron mejor con un modelo de disposición de 2 compartimentos (Figura 15) más un modelo de error residual proporcional. La variabilidad entre sujetos fue fiablemente estimable en los cuatro parámetros de FC E, Vc, E2 y V2. Cuando se incluyeron las concentraciones de ceftolozano en plasma después de la segunda dosis con hemodiálisis, el modelo anterior, con la adición de una covariable dicotómica y una variabilidad entre sujetos para el efecto de la hemodiálisis, fue el mejor ajuste de los datos combinados. El modelo final fue:
E = 0.340*exp{[4,09+N(0, 0,6962)]*HD+N(0, 0,5222)} (8) Vc = 6* exp{[1,54+N(0, 0,4002)]*HD} (9) E2 = 19,2* exp{N{0, 0,3592)} (10) V2 = 11,8*exp{N(0, 0,4842)} (11) Cp_obs = Cp_ipred * [1 N(0, 0,1392)] (12) En donde E y Vc son el espacio libre y el volumen de distribución para el compartimento central; E2 es la eliminación intercompartimental y V2 es el volumen de distribución para el compartimento periférico; HD significa hemodiálisis (= 1 durante la hemodiálisis y = 0 en caso contrario); Cp_obs y Cp_ipred representan las concentraciones individuales observadas y predichas por el modelo, respectivamente; y N (0, s2) representa una distribución normal centrada en 0 con un error estándar de s (varianza de s2). Exp () representa una función exponencial en la base natural. Las estimaciones detalladas de los parámetros y sus errores estándar se enumeran en la Tabla 19.
TABLA 1 : E im i n r m r l m l l i n l F r f l z n
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Cuando las concentraciones de ceftolozano con y sin hemodiálisis se combinaron, el volumen de distribución para el compartimento central (Vc) no era fiablemente estimable y, por lo tanto, se fijó en el valor de 6, que era la estimación del modelo cuando solo se incluían las concentraciones después de la primera dosis (sin hemodiálisis). De otro modo, el modelo era estable, todos convergieron al mismo conjunto de estimaciones finales con diferentes conjuntos de estimaciones iniciales, y las estimaciones de los parámetros fueron fiables e interpretables. El ajuste general fue razonablemente bueno, tal como lo ilustran los gráficos de bondad de ajuste en la Figura 18, el control predictivo visual (CPV) en la Figura 19, y los gráficos de ajuste individuales en la Figura 20. Según lo descrito por el modelo, la eliminación terminal es de aproximadamente 0,34 l/h, con una aparente semivida terminal de aproximadamente 40 horas en sujetos con NPET en comparación con aproximadamente 2 horas en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis elimina el ceftolozano a una eliminación de aproximadamente 20 l/h. Además, la hemodiálisis también aumentó el volumen aparente de distribución para el compartimento central de aproximadamente 6 litros a aproximadamente 28 litros. La eliminación entre compartimentos relativamente grande de aproximadamente 19 l/h sugiere un equilibrio casi instantáneo de la concentración de ceftolozano entre el compartimento periférico y el compartimento central.
Modelo poblacional de FC de tazobactam en sujetos con NPET
Similar al ceftolozano, las concentraciones de tazobactam en plasma sin hemodiálisis (primera dosis) se modelaron primero y se describieron bien con un modelo de disposición de 2 compartimentos (Figura 15) más un modelo de error residual proporcional. La variabilidad entre sujetos fue fiablemente estimable en los cuatro parámetros de FC E, Vc, E2 y V2. Cuando se incluyeron las concentraciones de tazobactam en plasma después de la segunda dosis, el modelo con hemodiálisis evaluado como una covariable dicotómica con una variabilidad entre sujetos fue el mejor para ajustar todos los datos combinados. El modelo final fue:
E = 3,07*exp{[1,89+N(0, 0,2932)]*HD+N(0 1,422)} (13) Vc = 11,0* exp{0,434*HD+N(0,3982)} (14)
E2 = 3,81 (15)
V2 = 6,55*exp{N(0, 0,2432)} (16) Cp_obs = Cp_ipred * [1 N(0, 0,2082)] (17) En donde E y Vc son el espacio libre y el volumen de distribución para el compartimento central; E2 es la eliminación intercompartimental y V2 es el volumen de distribución para el compartimento periférico; HD significa hemodiálisis (= 1 durante la hemodiálisis y = 0 en caso contrario); Cp_obs y Cp_ipred representan las concentraciones individuales observadas y predichas por el modelo, respectivamente; N (0, s2) representa una distribución normal centrada en 0 con un error estándar de s (varianza de s2). Exp () representa una función exponencial en la base natural.
Las estimaciones detalladas de los parámetros y sus errores estándar se enumeran en la Tabla 20. Los parámetros fueron estimados de manera fiable, con valores de EEM inferiores al 50 %. Las pruebas adicionales con diferentes conjuntos de estimaciones iniciales confirmaron que el modelo era estable, todos convergieron al mismo conjunto de estimaciones de parámetros finales. La calidad general del ajuste fue buena, tal como lo ilustran los gráficos de bondad de ajuste en la Figura 21 y el gráfico de CPV en la Figura 22. La adaptación individual también fue razonablemente buena tal como se ilustra en la Figura 23.
Según lo descrito por el modelo, la eliminación terminal fue de aproximadamente 3 l/h para tazobactam en sujetos con NPET, mucho más grande que el ceftolozano debido a su vía de eliminación metabólica. La vida media aparente fue de aproximadamente 4 horas en sujetos con NPET en comparación con aproximadamente 1 hora en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis aumentó la eliminación terminal de tazobactam de aproximadamente 3 l/h a aproximadamente 20 l/h, y el volumen aparente de distribución para el compartimento central de aproximadamente 11 l a aproximadamente 16 l. La EVS estimada fue muy grande tanto en la eliminación como en volumen de distribución, lo que refleja parcialmente la variabilidad observada en este tipo de sujetos con NPET y el hecho del pequeño número de sujetos.
TABLA 2 : E im i n r m r l m l l i n l F r z m
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Simulaciones de Monte Cario
Basándose en el modelo poblacional de FC anterior para ceftolozano y tazobactam, se realizó una simulación Monte Carlo de 5000 sujetos con nefropatía en etapa terminal para cada uno de los siguientes escenarios:
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La duración del tratamiento simulado se estableció en 14 días. Se asumió una sesión de hemodiálisis previa a la dosis de 4 horas el lunes, miércoles y viernes (o las últimas 4 horas del día de dosificación anterior). Considerando que solo se utilizaron 6 sujetos para estimar los valores de EVS, que puede no ser representativo, una EVS típica del 50 % (es decir, una varianza de 0,25) en la escala logarítmica se estableció realmente en simulaciones para todos los parámetros de FC excepto la hemodiálisis. Para el análisis de sensibilidad y la evaluación de riesgos, también se simularon tres situaciones adicionales para cada uno de los escenarios anteriores:
a) Los valores de EVS según el modelo estimado;
b) la EVS se infló al 63 % (o 0,40 para la varianza) en la escala logarítmica para los parámetros con una EVS más baja estimada por el modelo, a excepción de la hemodiálisis que se consideró relacionada con la máquina;
c) la EVS se infló al 63 % (o 0,40 para la varianza) en la escala logarítmica si la estimación del modelo era menor y se desinfló al 63 % si la estimación del modelo era mayor, a excepción de la hemodiálisis que se consideró relacionada con la máquina.
Los resultados simulados indicaron que la hemodiálisis redujo la acumulación residual, si la hubiese, de los regímenes de dosificación anteriores a un nivel mínimo. Además, solo para ceftolozano, para el cual, la vida media terminal se prolongó significativamente en sujetos con NPET en comparación con los sujetos con función renal normal, todos los escenarios anteriores fueron similares y cubrieron el mismo nivel de CMI de 8 pg/ml con PAD> 90 %. Los cambios en los valores de EVS tal como se describieron anteriormente no cambiaron esta conclusión, aunque algunos números específicos podrían cambiar ligeramente dependiendo de las situaciones específicas. Evidentemente, la infusión de 1 hora una vez al día es prácticamente el régimen de dosificación más simple y preferido para el ceftolozano solo.
Sin embargo, la extensión de la vida media terminal de tazobactam en sujetos con NPET no fue lo suficientemente significativa como para justificar de manera óptima un régimen de dosificación de una vez al día si su eficacia está impulsada principalmente por el ABC y/o la c Me , en lugar de la Cmáx.
En este caso, se prefiere un régimen de dosificación más frecuente. Los resultados simulados sugirieron que a la misma dosis diaria total, un régimen de dosificación C8h puede aumentar potencialmente la cobertura de la CME (analogía a CMI) para 2 diluciones en comparación con el régimen de dosificación C24h y un cambio en la EVS puede afectar a la cobertura.
Por lo tanto, con las consideraciones de maximizar la eficacia del ceftolozano pero limitando su ABC diaria para estar alrededor/dentro de 1100 pg.h/ml que previamente se ha demostrado que es seguro y tolerable en humanos (tenga en cuenta que la dosis máxima tolerable - DMT - nunca se ha alcanzado),
• maximizar la eficacia de tazobactam en términos de cobertura de la CME,
• maximizar la exposición al fármaco el primer día para eliminar de manera máxima y rápida las bacterias y evitar/inhibir el desarrollo de resistencia, y
• la proporción de dosis fija de ceftolozano/tazobactam (TOL/TAZ) de 2,
se sugirió un régimen de dosificación óptimo para uso clínico en sujetos con NPET/hemodiálisis: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam, seguido de dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, todo para infusión de 1 hora, tres veces al día.
Con este régimen de dosificación, la cobertura potencial de la CMI de 8 mg/l para ceftolozano y aproximadamente 1 mg/l de CME para tazobactam, dará como resultado un alcance de la diana del 90 % en el primer día. Los resultados simulados de este régimen de dosificación se describen a continuación.
Para la eficacia, La Figura 24 y la Figura 25 ilustran los perfiles simulados de concentración total en plasma en función del tiempo para ceftolozano y tazobactam, respectivamente. Las concentraciones simuladas de ceftolozano y tazobactam en sujetos con NpET fueron comparables con las de la dosis clínica recomendada en pacientes con función renal normal u otras insuficiencias renales
La Figura 26 y la Figura 27 ilustran su alcance de la diana diario. Los alcances de la diana que se pueden lograr para el régimen de dosificación recomendado anteriormente en sujetos con NPET también fueron comparables a los de la dosis clínica en pacientes con función renal normal. Los valores de alcance de la diana específicos diarios para ceftolozano y tazobactam también se tabulan en las Figuras 28 y 29, respectivamente. Por seguridad, la Tabla 21 y la Tabla 22 enumeran la Cmáx y el ABC diarias simuladas para ceftolozano y tazobactam, respectivamente. El percentil 95 del ABC diario simulado de ceftolozano para el régimen de dosificación recomendado estaba dentro del límite de 1100 pg * h/ml. Incluso en el peor de los casos de EVS probados anteriormente, el percentil 95 máximo de los valores de ABC diarios simulados estaban dentro del 15 % de 1100 pg*h/ml y estaban limitados solo en los días 6-7 y 13-14 -El percentil 95 de la Cmáx diaria y el ABC simulada para tazobactam para el régimen de dosificación recomendado fue de aproximadamente 30 pg/ml y 194 pg*h/ml, respectivamente, en el día 1 y hasta aproximadamente 8 pg/ml y 100 pg*h/ml a partir de entonces. Estos valores estaban en el intervalo seguro normalmente observado en uso clínico (Halstenson CE, Wong MO, Johnson CA, Zimmerman SW, Onorato JJ, Keane WF, et al. Pharmacokinetics of tazobactam M1 metabolite after administration of Cmax 1994;34(12):1208-17). En el peor de los casos en que los valores de EVS anormalmente grandes estimados por el modelo se usaron para la E y el Vc, mientras que los valores de EVS para la E2 y el V2 se inflaron al 50 % en la escala logarítmica, el posible percentil 95 de la Cmáx y el ABC diarios para tazobactam fueron 74 pg/ml y 418 pg*h/ml, respectivamente, en el día 1 y hasta aproximadamente 23 pg/ml y 340 pg*h/ml a partir de entonces. Estos valores estaban en el intervalo que otros regímenes de dosificación clínica recomendados habrían alcanzado para tazobactam, por ejemplo, en Zosyn® (véase Halstenson (1994) citado anteriormente).
En resumen, el régimen de dosificación de la dosis de carga de 500/250 (ceftolozano/tazobactam en mg/mg), seguido de una dosis de mantenimiento de 100/50 para infusión de 1 hora, tres veces al día es óptimo y, por lo tanto, se recomienda para uso clínico.
TABLA 21: Mediana (percentil 5, 95) de Cmáx y ABC simuladas de ceftolozano total para el régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, Todo para infusión de 1 hora cada 8 horas. (escala lo arítmica EVS al 50 % N = 5000
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TABLA 22: Mediana (percentil 5, 95) de Cmáx y ABC simuladas de tazobactam total para el régimen de dosificación: una dosis de carga de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam, Todo para infusión de 1 hora cada 8 horas. (escala lo arítmica, EVS al 50 %, N = 5000
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Conclusiones
Las concentraciones de ceftolozano/tazobactam en plasma después de la infusión de ceftolozano/tazobactam en sujetos con NPET y hemodiálisis se pueden describir mejor con un modelo de disposición de 2 compartimentos más un efecto covariable de la hemodiálisis tanto en la eliminación como en el volumen de distribución del compartimento central.
> La acumulación residual, si la hubiese, de dosis anteriores antes de cada hemodiálisis es manejable.
> La vida media terminal del ceftolozano se prolonga de manera significativa de tal manera que un régimen de dosificación diario o C8h en sujetos con NPET es igualmente adecuado para lograr una PAD> 90 % para una CMI de hasta 8 pg/ml.
> La vida media terminal de tazobactam se prolonga modestamente pero no lo suficiente como para justificar el cambio del régimen de dosificación de C8h a un régimen de dosificación diario,
Con la consideración de maximizar la eficacia de tazobactam y limitar el ABC diaria de ceftolozano alrededor de 1100 |jg/ml, se recomienda un régimen de dosificación óptimo para uso clínico en sujetos con NPET: una dosis de carga única de 500 mg de ceftolozano/250 mg de tazobactam mediante infusión intravenosa de 1 hora, seguido en 8 horas por una dosis de mantenimiento de 100 mg de ceftolozano/50 mg de tazobactam mediante infusión de 1 hora cada 8 horas. Se sugiere administrar una dosis de mantenimiento lo antes posible después del final de cada sesión de hemodiálisis.
Ejemplo 9B: Optimización de la dosis de ceftolozano/tazobactam en pacientes con nefropatía en etapa terminal que requieren hemodiálisis mediante farmacocinética de la población y simulaciones de Monte Carlo
Resumen
Antecedentes
El ceftolozano/tazobactam (TOL/TAZ) se está desarrollando para el tratamiento de la infección del tracto urinario complicada y la infección intraabdominal. El objetivo de este estudio fue caracterizar la farmacocinética de la población (FCp) de t Ol/TAZ, determinar la probabilidad de alcanzar la diana (PAD) de diversos regímenes de dosificación e identificar la dosis clínica óptima en sujetos con nefropatía en etapa terminal (NPET) en hemodiálisis (HD).
Métodos:
Se usaron concentraciones plasmáticas de ceftolozano/tazobactam de 6 sujetos con NPET después de una dosis única sin HD y una segunda dosis con HD para desarrollar un modelo de FCp (Phoenix NLME). La estimulación de Monte Carlo se realizó (SAS 9,3) para predecir las concentraciones individuales de ceftolozano/tazobactam en 5000 sujetos para evaluar la PAD para diferentes regímenes de dosificación y probar un intervalo de tiempo de fármaco libre por encima de las dianas de la concentración mínima inhibitoria (CMl) (FT> CMI), incluyendo el 24,8 % para la bacteriostasis, el 32,2 % para actividad bactericida (eliminación de 1-log) así como umbrales más altos para efectos bactericidas de hasta el 60% de /T> CMI. Las simulaciones de Monte Carlo utilizaron la CMI de ceftolozano determinada con 4 mg/l de tazobactam.
Resultados:
Un modelo de disposición de 2 compartimentos más un efecto covariable de HD describió mejor las concentraciones de ceftolozano/tazobactam en plasma observadas. Las estimaciones de parámetros clave para el modelo final de FCp fueron: para el ceftolozano, eliminación terminal (E) y volumen central de distribución (Vc) de 0,34 l/h y 6 l, respectivamente, con HD que aumenta la E y el Vc en 60 y 4,7 veces, respectivamente; para tazobactam, la E y el Vc de 3,07 l/h y 11 l, respectivamente, con HD que aumenta la E y el Vc en 6,6 y 1,5 veces, respectivamente. La PAD superó el 90 % para una CMI de hasta 8 mg/l para el ceftolozano en todos los escenarios probados. De todos los escenarios probados, la dosis única de carga de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam seguida de una dosis de mantenimiento de 100 mg/50 mg cada 8 horas a través de una infusión de 1 hora logró un> 99 % de PAD contra todas las dianas hasta una CMI de 8 mg/l en el día 1 (Figura 30A) y > 97 % de PAD en todas las demás días sin HD. La PAD para la actividad bactericida en los días posteriores a la HD fue del 89 % (Figura 30B).
Conclusión
Las concentraciones plasmáticas después de la infusión de ceftolozano/tazobactam en sujetos con NPET en HD se pueden describir mejor con un modelo de disposición de 2 compartimentos más un efecto covariable de HD en la E y el Vc. En pacientes con NPET en HD, una dosis de carga única de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam infundida durante 1 hora, seguida de 100 mg/50 mg cada 8 horas infundidos durante 1 hora, preferentemente lo antes posible después de completar cada diálisis, logró una PAD alta y se identificó como la dosis óptima.
Introducción
El ceftolozano/tazobactam es un nuevo antibacteriano con actividad contra Pseudomonas aeruginosa, incluyendo cepas resistentes a los fármacos y otros patógenos Gram negativos comunes, incluyendo la mayoría de las enterobacterias productoras de p-lactamasas de espectro extendido (BLEE). El ceftolozano/tazobactam se elimina principalmente por los riñones, y se espera que su eliminación se reduzca en aquellos con insuficiencia renal. Los datos de los 2 estudios de insuficiencia renal sugirieron que una disminución en la dosis, frecuencia de administración, o ambas, son necesarias para aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o nefropatía en etapa terminal (NPET).
Los objetivos de este análisis fueron caracterizar los parámetros farmacocinéticos (FC) para ceftolozano y tazobactam en sujetos con NPET en hemodiálisis, determinar la probabilidad de alcanzar la diana (PAD) de varios regímenes de dosificación e identificar la dosis óptima en pacientes con NPET en hemodiálisis.
Métodos
Se utilizó Phoenix™ NLME versión 1.2 (Pharsight Corporation, Certara USA, Inc; St. Louis, MO) con la estimación condicional de primer orden de mínimos cuadrados extendidos para el modelado FC de la población y se utilizó SAS® 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC) para la simulación de Monte Carlo.
Modelado de FC poblacional
Las concentraciones de ceftolozano/tazobactam en plasma recolectadas de 6 pacientes con NPET después de una dosis única sin hemodiálisis y una segunda dosis con hemodiálisis se usaron para desarrollar un modelo de FC poblacional (Efectos mixtos no lineales Pheonix™ [NLME]).
Se utilizó un modelo de disposición de 2 compartimentos para ajustar los datos de concentración de ceftolozano o tazobactam en plasma en función del tiempo sin hemodiálisis y para evaluar la variabilidad entre sujetos y la variabilidad residual. Luego se incluyeron los datos de concentración de ceftolozano o tazobactam en plasma con hemodiálisis y se probó la hemodiálisis como un efecto covariable tanto en la eliminación como en el volumen de distribución para el compartimento central.
El modelo final se seleccionó en función de la estabilidad del modelo, fiabilidad e interpretabilidad de las estimaciones de parámetros y las parcelas de bondad de ajuste.
Simulaciones de Monte Carlo
El modelo de FC poblacional se utilizó para simular los perfiles de concentración de ceftolozano/tazobactam en función del tiempo en pacientes con NPET/hemodiálisis.
Las simulaciones de Monte Carlo se realizaron para predecir las concentraciones individuales de ceftolozano/tazobactam en 5000 pacientes para evaluar la PAD para cada uno de los 7 regímenes de dosificación diferentes (Tabla 23), reducidos gradualmente de muchos escenarios potenciales que podrían cumplir los criterios de tiempo libre de fármacos por encima de la concentración mínima inhibitoria Tsf> c M i), concentración máxima (Cmáx) y área bajo la curva (ABC) diaria que asegura tanto la eficacia como la seguridad. Se probó un intervalo de dianas de Tsf> CMl, incluyendo el 24,8% para la bacteriostasis, 32,2% para actividad bactericida (eliminación de 1-log), que fueron las dianas para la eficacia de ceftolozano/tazobactam tal como se determinó previamente en un modelo de infección de muslo de murino,4 así como umbrales más altos para efectos bactericidas de hasta 60 % Tsf> CMI.
TABLA 23: Re ímenes de dosificación de simulación Monte Carlo
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continuación
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Las simulaciones de Monte Cario utilizaron la CMI de ceftolozano determinada con 4 mg/l de tazobactam.
El régimen de dosificación final se seleccionó basándose en:
• Maximizar la eficacia del ceftolozano pero limitando su ABC diaria para estar dentro de 1100 mg^h/l, que previamente se ha demostrado que es seguro y tolerable en humanos (tenga en cuenta que nunca se alcanzó la dosis máxima tolerable),
• Maximizar la eficacia de tazobactam en términos de cobertura de concentración mínima eficaz (CME),
• Maximizar la exposición al fármaco el primer día para eliminar de manera máxima y rápida las bacterias y evitar/inhibir el desarrollo de resistencia, y
• Una proporción de dosis fija de ceftolozano/tazobactam de 2:1.
Resultados
Características de los datos
Se recogieron 156 muestras de plasma de 6 pacientes con NPET en hemodiálisis; el 66,7 % eran mujeres, el 83,3 % eran negros o afroamericanos, la edad media (DT) fue de 50,0 (11,1) y el índice de masa corporal promedio (DT) fue de 28,9 kg/m2 (7,7).
Tanto las concentraciones de ceftolozano como de tazobactam disminuyeron de manera biexponencial (Figura 29) después del final de la infusión, pero solo el ceftolozano tenía una vida media larga en comparación con los pacientes con función renal normal.3
Tanto las concentraciones de ceftolozano como de tazobactam se redujeron rápidamente durante la hemodiálisis, seguido de un modesto rebote después del final de la hemodiálisis, probablemente debido a la redistribución del fármaco desde el compartimento periférico al compartimento central (Figura 29). Hubo una gran variabilidad en los perfiles de concentración-tiempo en los 6 pacientes.
Modelo poblacional de FC en pacientes con NPET
Un modelo de disposición de 2 compartimentos más un efecto covariable de hemodiálisis describió mejor las concentraciones de ceftolozano/tazobactam en plasma observadas.
Las estimaciones de parámetros clave para el modelo poblacional de FC final se exponen en la Tabla 24.
TABLA 24: E im i n l r m r F l l i n r f l z n z m
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Para el ceftolozano, la eliminación terminal (E) y volumen central de distribución (Vc) fueron 0,34 l/h y 6 litros, respectivamente, con hemodiálisis aumentando la E y Vc en 60 y 4,7 veces, respectivamente. Para tazobactam, la E y la Vc fueron 3,07 l/h y 11 litros, respectivamente, con HD que aumenta la E y el Vc en 6,6 y 1,5 veces, respectivamente.
Simulaciones de Monte Carlo
La PAD superó el 90 % para una CMI de hasta 8 mg/l para el ceftolozano en todos los escenarios probados (datos no mostrados).
De todos los escenarios probados, el régimen de dosificación óptimo de ceftolozano/tazobactam para uso clínico en pacientes con NPET/hemodiálisis es una dosis de carga única de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam, seguido de una dosis de mantenimiento de 100 mg/50 mg cada 8 horas, todo como infusiones de 1 hora (Tabla 23).
Para el ceftolozano, este régimen de dosificación alcanzó una PAD de > 99 % contra todas las dianas hasta una CMI de 8 mg/l en el día 1 (Figura 7A) y una PAD de > 97 % en todos los demás días sin HD. La PAD para la actividad bactericida en los días posteriores a la HD fue del 89 % (Figura 7B).
Para tazobactam, el régimen de dosificación óptimo logró una PAD de > 94 % contra una diana de hasta una CME de 1 mg/l en el día 1 (Figura 30C) y una PAD de > 94 % en el día 3 (Figura 30D) y todos los demás días sin hemodiálisis.
La Tabla 25 enumera la Cmáx y el ABC diarias simuladas para ceftolozano y tazobactam.
El percentil 95 del ABC diario simulado de ceftolozano para el régimen de dosificación recomendado estaba dentro del límite de 1100 mg^h/l, la exposición diaria más alta lograda en ensayos clínicos que demostró ser segura. Por comparación, la mediana de los valores diarios del ABC en situación de equilibrio en sujetos con insuficiencia renal normal es de 690 mg • h/l (Wooley M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58: 2249-2255).
El percentil 95 del ABC diaria simulada para tazobactam para el régimen de dosificación recomendado fue de aproximadamente 194 mg • h/l, respectivamente en el día 1 y hasta aproximadamente 100 mg • h/l a partir de entonces. Estos valores estaban en el intervalo seguro normalmente observado en estudios clínicos con el valor medio del ABC en situación de equilibrio en sujetos renales normales estimados en 89,4 mg • h/l, respectivamente.
TABLA 25: Mediana de la Cmáx diaria ABC simulada de ceftolozano total tazobactam ercentil 5 95
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continuación
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Conclusiones
Las concentraciones plasmáticas después de la infusión de ceftolozano/tazobactam en pacientes con NPET en hemodiálisis se pueden describir mejor con un modelo de disposición de 2 compartimentos más un efecto covariable de hemodiálisis en la E y el Vc.
En pacientes con NPET en hemodiálisis, una dosis de carga única de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam infundida durante 1 hora, seguida de 100 mg/50 mg cada 8 horas infundidos durante 1 hora, logró una PAD alta y se identificó como la dosis óptima.
Ejemplo 10 Análisis farmacodinámico de alcance de diana que respalda la selección de criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad in vitro para ceftolozano/tazobactam (como CXA-201) contra Pseudom onas aeruginosa
El modelado se utiliza para mostrar que las dosis recomendadas para los diferentes tipos renales son apropiadas para alcanzar las dianas de FC/FD de % T> CMI
Los datos de FC de fase 1 y 2 en humanos se usaron en un modelo de Monte Carlo para predecir las curvas en los regímenes de dosificación y la probabilidad de que los niveles de fármaco fueran lo suficientemente altos en los correspondientes valores de CMI.
SIMULACIÓN DE MONTE CARLO
• Usando SAS versión 9.2 [SAS 9.2 para Windows [programa informático]. Cary, NC: SAS Institute Inc. 2010] la simulación Monte Carlo se realizó para generar 5.000 pacientes, con 1.000 en cada una de las cinco categorías de función renal. Estas categorías (y los correspondientes intervalos de eliminación de creatinina (ECr)) fueron las siguientes:
◦ Función renal normal alta (150 <a < 200 ml/min);
◦ Función renal normal (90 <a < 150 ml/min);
◦ Insuficiencia renal leve (50 <a < 90 ml/min);
◦ Insuficiencia renal moderada (29 < a < 50 ml/min); y
◦ Insuficiencia renal grave (15 < a <29 ml/min).
• Utilizando las estimaciones de parámetros de efectos fijos y aleatorios y la matriz de varianza-covarianza de un modelo poblacional de FC desarrollado previamente para el ceftolozano, se generaron perfiles de concentración en plasma-tiempo para ceftolozano para pacientes simulados en cada categoría de función renal siguiendo los regímenes de dosificación de CXA-201 seleccionados.
◦ Los regímenes de dosificación de CXA-201 administrados durante 1 hora cada 8 horas (c8h) por categoría de función renal incluyeron 1000 mg y 2000 mg de ceftolozano ajustados para las categorías de función renal de la siguiente manera:
◦ Regímenes de 1000 mg de ceftolozano:
◦ 1000/500 mg de CXA-201 en pacientes con función renal normal y normal alta y pacientes con insuficiencia renal leve;
◦ 500/250 mg de CXA-201 en pacientes con insuficiencia renal moderada; y
◦ 250/125 mg de CXA-201 en pacientes con insuficiencia renal grave.
◦ Regímenes de 2000 mg de ceftolozano:
◦ 2000/1000 mg de CXA-201 en pacientes con función renal normal y normal alta y pacientes con insuficiencia renal leve;
◦ 1000/500 mg de CXA-201 en pacientes con insuficiencia renal moderada; y
◦ 500/250 mg de CXA-201 en pacientes con insuficiencia renal grave.
• Como Tazobactam no mejora significativamente la actividad del ceftolozano debido a la falta de inhibición de la beta-lactamasa AmpC [SAS 9.2 para Windows [programa informático]. Cary, NC: SAS Institute Inc. 2010], en estos análisis solo se consideraron las exposiciones al ceftolozano.
ANÁLISIS DE ALCANCE DE DIANA FC-FC
• Usando dianas no clínicas de FC-FD, FC-FD TA por CMI se evaluó para pacientes simulados en cada categoría de función renal en el contexto de distribuciones de CMI para CXA-201 contra P. aeruginosa basado en datos de vigilancia de los Estados Unidos (EE. UU.) y la Unión Europea (UE).
• Las dianas no clínicas de FC-FD se basaron en los resultados de un modelo de infección neutropénica de muslo de murino en el que se evaluó P. aeruginosa en los JMI Laboratories. Surveillance of ceftolozane/tazobactam antimicrobial activity when tested against Gram-negative organisms and streptococci isolated in the USA (2012). Informe final. Febrero de 2013; Craig WA, Andes DR. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:1577-82]
• El porcentaje del intervalo de dosificación en el que las concentraciones están por encima de la CMI (% T> CMI) fue el impulsor de la FC-FD más asociada con la eficacia del ceftolozano.
• Para los análisis de FC-FD realizados, se evaluaron las dianas (f)% T> CMI de 24,8 y 32,2, que se asociaron con estasis bacteriana neta y una reducción de log 110 de unidades formadoras de colonias (UFC) de partida, respectivamente, y se evaluaron las dianas de f% T> CMI de 40, 50 y 60.
• Se determinó el porcentaje de pacientes simulados que alcanzaron estas dianas durante el intervalo de dosificación en estado estacionario para valores de CMI que varían de 0,03 a >32,2 mg/l para cada régimen de dosificación de ceftolozano evaluado dentro de cada categoría de función renal.
Para los pacientes con insuficiencia renal grave administrados con CXA-201 250/125 mg cada 8 h, se identificó un valor de corte CMI de FC-FD de 8 mg/l (que es similar al límite previsto para la dosis de 1,5 g para la función renal normal).
Los valores de corte de CMI FC-FD para los regímenes de dosificación de 1000 y 2000 mg de CXA-201 c8h contra P. aeruginosa por categoría de función renal se muestran en la Tabla 26.
TABLA 26: Valores de corte de CMI de FC-FD para regímenes de dosificación de CXA-201 contra P.
r in r rí f n i n r n l
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continuación
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Ejemplo 11: Impacto de la función renal en la farmacocinética y seguridad del ceftolozano/tazobactam
La farmacocinética (FC) de ceftolozano/tazobactam en pacientes con función renal normal es lineal en un amplio rango de dosis (hasta 3.000 mg/1.500 mg como dosis única). Las semividas de eliminación terminal (t-io) son aproximadamente 2,5 h para ceftolozano y 1 h para tazobactam. Ambos compuestos presentan baja unión a proteínas (aproximadamente el 20 % para ceftolozano y 30 % para tazobactam) y se excretan principalmente en la orina; ceftolozano como fármaco original sin cambios, lo que sugiere un metabolismo mínimo, y tazobactam con el 80 % como fármaco original sin cambios y el resto como metabolito M1 inactivo. En el presente estudio, se investigó la FC y la seguridad de ceftolozano/tazobactam en sujetos con diversos grados de función renal, incluidos sujetos con nefropatía en etapa terminal (NPET) en hemodiálisis (HD).
Materiales y métodos
Poblaciones de estudio
Se inscribieron sujetos masculinos y femeninos, de 18 a 79 años, con diversos grados de función renal en dos estudios prospectivos, abiertos, de fase 1 de ceftolozano/tazobactam intravenoso. Un total de 36 sujetos se inscribieron en cohortes según el grado de función renal: normal (n = 11), insuficiencia leve (n = 6), insuficiencia moderada (n = 7), insuficiencia grave (n = 6) y NPET en HD (n = 6). Para garantizar que los sujetos con NPET recibieran HD eficaz, se requirió una adecuación a la diana de HD calculada a partir de las proporciones de nitrógeno ureico pre y post-sangre (Kt/V) de al menos 1,2 durante un mínimo de 3 meses antes de la inscripción. Los grupos de insuficiencia renal se clasificaron de acuerdo con la guía preliminar de la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE. UU. de 2010 utilizando la eliminación de creatinina (ECr) estimada por la fórmula de Cockcroft-Gault (insuficiencia normal, > 90 ml/min; insuficiencia leve, 60 a 89 ml/min; insuficiencia moderada, 30 a 59 ml/min; e insuficiencia grave, 15 a 29 ml/min, NPET <15 ml/min).
Dosificación/Diseño
Todas las cohortes recibieron ceftolozano/tazobactam como una infusión intravenosa durante 1 h. Lo normal, las cohortes de insuficiencia renal leve y moderada recibieron una dosis única de ceftolozano/tazobactam 1.000 mg/500 mg; la cohorte de insuficiencia renal grave recibió una dosis única de ceftolozano/tazobactam de 500 mg/250 mg; la cohorte de NPET recibió una dosis de 500 mg/250 mg de ceftolozano/tazobactam iniciada al final de la HD el día 1 y otra dosis iniciada 2 h antes de la HD el día 4. Los sujetos con NPET se sometieron a HD durante 3 a 4 h utilizando una membrana de alto flujo según lo programado; el flujo de diálisis promedio fue de 600 a 800 ml/min. Se utilizaron hemodializadores Revaclear (Gambro, Estocolmo, Suecia) en 5 sujetos (coeficiente de ultrafiltración de 50 a 60 ml/h/mm de Hg, membrana de alto flujo de 1,4 a 1,8 m2) y se utilizó un hemodializador CT 190G (Baxter Healthcare, McGaw Park, IL) en 1 sujeto (coeficiente de ultrafiltración de 36 ml/h/mm de Hg, membrana de alto flujo de 1,9 m2). El caudal sanguíneo promedio fue de 400 a 600 ml/min con la excepción de un sujeto con caudales entre 264 y 400 ml/min.
Evaluaciones farmacocinéticas
Las concentraciones plasmáticas de ceftolozano y tazobactam se midieron antes de, durante y después de la administración de ceftolozano/tazobactam. Se recogieron muestras de sangre 30 minutos antes de la administración, al final de la administración y a los 5, 15 y 30 min y 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 15, 25 y 35 h después de completar la administración de ceftolozano/tazobactam en las cohortes de insuficiencia renal normal, media y moderada. A las cohortes con insuficiencia renal grave y NPET fuera de la HD se les tomaron muestras 30 minutos antes de la administración y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6, 9, 12, 24, 36 y 48 h después del inicio de la administración. En el día y después de la HD, a los sujetos con NPET se les tomaron muestras 30 minutos antes de la administración y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 24, 36 y 44 h después del inicio de la administración. Se recogió todo el dializado en cada uno de los siguientes intervalos: 0 a 1, 1 a 2, 2 a 3 y 3 h hasta el final de la diálisis. La orina para el análisis FC se obtuvo en las cohortes normal, leve y moderada a 0 a 2, 2 a 4, 4 a 8, 8 a 12, 12 a 24 y 24 a 36 h después del inicio de la administración de ceftolozano/tazobactam. En las cohortes de NPET y de insuficiencia renal grave, se recogió orina durante el período de confinamiento previo a la dosis, 0 a 24 h, y 24 a 48 h después del inicio de la administración, a menos que el sujeto fuera anúrico. Se utilizó un método validado de LC/MS/MS para analizar todo el plasma, muestras de orina y dializado para ceftolozano y tazobactam (MicroConstants Inc, San Diego, CA) (4). El límite inferior de cuantificación (LIDC) en plasma fue de 0,25 pg/ml para ceftolozano y 0,1 pg/ml para tazobactam. El ensayo fue lineal entre 0,25 y 150 pg/ml para ceftolozano y entre 0,1 y 50 pg/ml para tazobactam. La precisión del ensayo para ceftolozano y tazobactam osciló entre 3,13 y 7,97 %, mientras que la precisión fue de ± 1 y ± 6,25 %, respectivamente. El LIDC en dializado tanto para ceftolozano como para tazobactam fue de 1 ng/ml y el ensayo fue lineal entre 1 y 500 ng/ml. La precisión del ensayo en muestras de dializado para ceftolozano y tazobactam osciló entre el 1,28 y el 9,18 %, mientras que la precisión para ceftolozano y tazobactam fue de ± el 8,3 y ± el 9,67 %, respectivamente. El LIDC para ceftolozano y tazobactam en orina fue de 5 y 10 pg/ml, respectivamente, y el ensayo fue lineal entre 5 y 5.000 pg/ml para ceftolozano y entre 10 y 10.000 pg/ml para tazobactam. La precisión del ensayo para ceftolozano y tazobactam osciló entre 3,71 y 9,06 %, mientras que la precisión fue de ± 9,20 y ± 7,33 %, respectivamente.
Los valores previos a la dosis por debajo de los valores del LIDC se establecieron en cero y todos los valores faltantes por debajo del LIDC obtenidos después de la primera concentración cuantificable se designaron como faltantes y no se incluyeron en el análisis. La concentración máxima en plasma (Cmáx) y la concentración en plasma cuando se observó la última concentración cuantificable en relación con el final de la infusión (Cúltimo) se tomaron directamente de los datos de concentración en función del tiempo. La Un de eliminación terminal se calculó como 0,693/Az donde Az es la tasa de eliminación terminal constante, estimada por regresión de la fase terminal logarítmica lineal de la curva de concentración en plasma frente al tiempo. El área bajo la curva (ABC) de concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible (ABC)ü-t) se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. El ABC extrapolado al infinito (ABCq.~) se estimó utilizando la fórmula ABCü-último (Cúltimo/ Az) utilizando la regla trapezoidal lineal. La eliminación (E) corporal total del plasma se calculó como dosis/ABCo.^. El volumen de distribución en situación de equilibrio (Vse) se calculó como tiempo medio de residencia*E. La eliminación renal (Er) en sujetos que proporcionaron muestras de orina se calculó a partir de la ecuación Er = Ae/ABCo.» en donde una Ae es la cantidad acumulada de fármaco recuperado en la orina durante el período de muestreo. La eliminación por diálisis se calculó como la cantidad de ceftolozano o tazobactam recuperada en dializado dividida entre el ABC desde el momento de la segunda dosis hasta el final de la HD (ABC(tQ-t1)). La tasa de disminución de la concentración plasmática (RDHD) se calculó a partir de la diferencia entre la concentración al final de la diálisis (C2) y la concentración al comienzo de la HD (C1). La reducción porcentual se calculó utilizando la ecuación RDHD = 100 * (C-i-C2)/C-i . La proporción de extracción se calculó como 100*(Ca-Cv)/Ca en donde Ca y Cv son las concentraciones de fármacos emparejados antes y después del dializador en los sitios arterial y venoso. La eliminación eficaz total se calculó con valores individuales de a BCü-» como (ABCfuera de hd - ABCen hd) dividido entre el ABCfuera de hd (6). La eliminación en diálisis (Ed) se calculó como la cantidad de fármaco en el dializado dividido entre el ABC(t0-t1).
Los parámetros FC se calcularon mediante análisis no compartimentalizado utilizando Phoenix WinNonlin versión 6.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
Control de seguridad
La seguridad se evaluó mediante el monitoreo de eventos adversos (EA) desde la primera dosis del medicamento hasta la última evaluación del estudio, y mediante la revisión de los signos vitales, el examen físico, electrocardiogramas de 12 derivaciones y evaluaciones clínicas de laboratorio.
Resultados
Demografía y disposición
Un total de 36 sujetos recibieron ceftolozano/tazobactam. Ningún sujeto retiró su consentimiento o descontinuó debido a un EA, y todos los sujetos fueron incluidos en los análisis de FC y seguridad. Las características demográficas de los sujetos se presentan en la Figura 8. La mayoría eran blancos, excepto en la cohorte de NPET en la que cinco de los seis sujetos eran negros o afroamericanos. Los sujetos tenían edades comprendidas entre 40 y 79 años con una edad media de 62 años.
Resumen farmacocinético
Función renal normal e insuficiencia renal leve, moderada y grave
En comparación con sujetos con función renal normal, los perfiles de concentración-tiempo de ceftolozano/tazobactam se alteraron cada vez más en sujetos con función renal cada vez más alterada (Figura 11A y 11B). Los parámetros farmacocinéticos se resumen en las Figuras 9 y 10 para ceftolozano y tazobactam, respectivamente. La eliminación de ceftolozano y tazobactam en plasma para la ECr se proporciona en las Figuras 12A y 12B, respectivamente. Exposición (ABCq.~ y Cmáx) fue similar en sujetos con función renal normal e insuficiencia renal leve después de una dosis única de ceftolozano/tazobactam de 1.000 mg/500 mg como fue U2. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la disminución en la eliminación condujo a un aumento de la exposición al ceftolozano y al tazobactam en comparación con los sujetos con función renal normal con ABCq.~ y Cmáx mediana elevada para ceftolozano (2,5 y 1,2 veces, respectivamente) y tazobactam (2,2 y 1,6 veces, respectivamente). En sujetos con insuficiencia renal grave, el ABCq.
«y la Cmáx mediana aumentó 4,4 y 1,3 veces para el ceftolozano y 3,8 y 1,9 veces para el tazobactam, respectivamente, en comparación con la exposición a dosis normalizadas en el grupo de función renal normal.
Nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis
En las Figuras 13A y 13B se muestran los perfiles de concentración promedio en función del tiempo para ceftolozano y tazobactam en sujetos con NPET tras la HD y en HD, respectivamente. Los parámetros FC de ceftolozano y tazobactam difirieron sustancialmente en sujetos con NPET en comparación con los otros grupos de insuficiencia renal. Los parámetros farmacocinéticos se resumen en las Figuras 9 y 10 para ceftolozano y tazobactam, respectivamente. La eliminación media ti/2 de ceftolozano y tazobactam en sujetos con NPET durante la no HD se prolongó y la mediana de la Cmáx en plasma fue 1,2 y 2,4 veces mayor en comparación con sujetos con función renal normal cuando la dosis se normalizó. La t-i/2 durante el período de HD para ceftolozano y tazobactam fueron 1,13 y 0,91 h, respectivamente. Las proporciones de extracción a 1 h y 2 h después del inicio de HD y al final de la HD para ceftolozano y tazobactam fueron 42, 48 y 47 % y 48, 54 y 55 %, respectivamente. La proporción de extracción promedio durante la HD fue del 46 % (± 16) para ceftolozano y del 53 % (± 22) para tazobactam. Las concentraciones de ceftolozano y tazobactam disminuyeron rápidamente después del inicio de la HD con reducciones de aproximadamente el 66 y el 56 % en la exposición general al ceftolozano y tazobactam, respectivamente, basándose en el ABCo-« en y fuera de la HD. La mediana de RDHD para ceftolozano y tazobactam fue del 92 y del 95 %, respectivamente, lo que indica una eliminación significativa por HD; sin embargo, en el período posterior a la HD, las concentraciones plasmáticas se recuperaron y alcanzaron su punto máximo en aproximadamente el 17 y el 6 % de la Cmáx original de ceftolozano y tazobactam, respectivamente. La mediana de Ed para ceftolozano y tazobactam fue de 5,75 y 4,39 litros/h, respectivamente.
Seguridad
En general, siete de los 36 sujetos experimentaron un total de 12 EA. El EA más común documentado fue dolor de cabeza en tres sujetos. Todos los eventos documentados fueron de gravedad leve, con la excepción de un evento de dolor de cabeza moderado en un sujeto con función renal normal. Dos sujetos con función renal normal y un sujeto con insuficiencia renal leve documentaron el EA de dolor de cabeza. La diarrea, la hemorragia en el lugar de la infusión y la hemorragia en el lugar de la inyección se documentaron en un sujeto en el grupo con insuficiencia leve. La flatulencia, glosodinia, mialgia y dolor vulvovaginal se documentaron en un sujeto cada uno en el grupo de NPET en HD. No se documentaron EA en los grupos de insuficiencia renal moderada o grave. Se notificó un EA grave de trombosis de una fístula arteriovenosa en un sujeto con NPET en HD 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Ningún sujeto se retiró debido a los EA. La revisión de los valores de laboratorio clínico, el examen físico y los signos vitales no mostraron cambios significativos desde el inicio.
En resumen, la exposición al ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal leve aumentó con respecto a la de los controles normales, pero el aumento fue pequeño y no clínicamente significativo, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en esta población. Sin embargo, los datos de estos estudios de fase I sugieren que una disminución en la dosis o frecuencia de administración, o ambas, es necesaria en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave, o con NPET.
Ejemplo 12: Dosificación de ceftolozano/tazobactam
De los 7 regímenes de dosificación probados que se enumeran a continuación (Tabla 27), todos fallaron excepto el último (escenario 7) que se recomendó para uso clínico. El fallo se definió si no se cumple:
1) . PAD > 90 % y Tsf> CMI > 32,2 % (eliminación de 1-log) en los días 1 y 2 o >= al 24,8 % en cualquiera de los otros días posteriores para CXA a CMI = 8 mg/l; y
2) . El ABC diaria es aproximadamente o menos de 1100 mg/l*h por día; y
3) . PAD>90 % a aproximadamente el 50 % del Tsf> CME para CME = 0,5 mg/l para Taz.
TABLA 27: R ím n ifi i n r
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continuación
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Ejemplo 13: Estudio de seguridad cardíaca: Farmacocinética de dosis única y efectos sobre el intervalo OT/OTc de ceftolozano/tazobactam
Diseño del estudio y objetivos:
Este estudio TQT fue un estudio cruzado de 4 vías de un solo centro, prospectivo, aleatorizado, de doble ciego, doblemente simulado, controlado por placebo y de control activo, que evaluó un único agente terapéutico de 1,5 mg y una única dosis supraterapéutica de 4,5 g de ceftolozano/tazobactam en comparación con placebo. La moxifloxacina de 400 mg, administrados por vía oral, se usó como control positivo. Todos los sujetos recibieron el fármaco del estudio en 4 días de dosificación (día 1, día 5, día 9 y día 13) de forma cruzada con un período sin fármaco de 3 días entre dosis. Los hombres y las mujeres sanos fueron asignados al azar en una base de 1:1:1:1 a 1 de 4 secuencias de dosificación.
Los objetivos principales del estudio fueron evaluar el efecto de una sola dosis supraterapéutica IV de ceftolozano/tazobactam en la repolarización ventricular medida por el intervalo QTc en sujetos sanos en comparación con los ajustados al inicio del estudio, placebo con el mismo tiempo y para evaluar el cambio desde la predosis de partida específica del período del intervalo QT/QTc corregido por QTcI (fórmula individual específica de corrección de QT) en todos los grupos de dosis. La farmacocinética de ceftolozano/tazobactam fue un objetivo secundario de este estudio.
Se registraron electrocardiogramas (mediciones por triplicado) durante 24 horas el día 1, el día 5, el día 9 y el día 13 con un monitor Holter de 12 derivaciones. Muestras de sangre para la determinación de los niveles de ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam se obtuvieron a intervalos de tiempo previamente especificados antes y después de cada lectura de electrocardiograma (ECG) en los días de dosificación. Los niveles de ceftolozano, tazobactam, y su metabolito M1 en plasma se determinaron por ensayo LC/MS/MS.
Resultados:
Un total de 52 voluntarios sanos fueron asignados al azar al estudio, incluyendo 13 en cada secuencia de dosificación. Dos sujetos se retiraron prematuramente, incluyendo 1 sujeto que se retiró después de recibir las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de ceftolozano/tazobactam y 1 que se retiró después de recibir solo moxifloxacina. El último sujeto no se incluyó en los análisis de FC. Los 51 sujetos en los análisis de FC incluyeron 28 hombres y 23 mujeres con edades comprendidas entre 18 y 45 años.
Una dosis única de ceftolozano/tazobactam de 1,5 g o 4,5 g no aumentó los intervalos QTc. La mayor diferencia media del placebo para los cambios de la predosis en QTcl (AAQTcl) fue de 4,16 mseg observada 1 hora después de la administración de 4,5 g de ceftolozano/tazobactam, y el límite de confianza superior del 95 % de un lado más grande fue de 6,25 mseg. El 95 % de los límites de confianza inferiores en las diferencias con respecto al valor inicial para QTcl entre moxifloxacina y placebo fue superior a 5 ms. Estos datos indican la sensibilidad del estudio para demostrar un cambio QTc suficientemente pequeño.
Después de la dosificación con dosis terapéuticas y supraterapéuticas de ceftolozano/tazobactam, la media de la Cmáx, ABCúltimo y ABC» pareció aumentar de manera proporcional a la dosis (Tabla 28). La ty2 en plasma, la E y el Vse fueron comparables para dosis terapéuticas y supraterapéuticas. Además, los resultados de la ANOVA confirmaron la proporcionalidad de la dosis entre las dosis terapéuticas y supraterapéuticas, ya que la proporción de medias de mínimos cuadrados (MC) y los IC del 90 % de los parámetros FC de ceftolozano estaban dentro del intervalo del 80 % al 125 %. El perfil de concentración de ceftolozano en plasma en función del tiempo se muestra en la Figura 31.
Similar al ceftolozano, la media de la Cmáx, ABCúltimo y ABC» de tazobactam y su metabolito M1 parecieron aumentar de manera proporcional a la dosis cuando la dosis de tazobactam aumentó de 500 mg a 1,5 g. La ty2 media de tazobactam en plasma, la E y el Vse fueron comparables para las dosis terapéuticas y supraterapéuticas (Tabla 29). El perfil de concentración en plasma-tiempo de tazobactam se muestra en la Figura 32. La mediana de la tmáx del metabolito M1 de tazobactam fue de 3,7 horas, que era más larga que la mediana de la tmáx para ceftolozano o tazobactam. La ty media en plasma del metabolito M1 fue de 3,6 horas para la dosis supraterapéutica y fue similar a la observada para la dosis terapéutica (3,2 horas). Los resultados del ANOVA confirmaron la proporcionalidad de la dosis entre las dosis terapéuticas y supraterapéuticas ya que la relación de las medias de LS y los IC del 90 % del ABC y la Cmáx tanto del tazobactam como del metabolito M1 estaban todos dentro del intervalo del 80 % al 125 % (Tabla 28).
TABLA 28: Parámetros farmacocinéticos de plasma de ceftolozano después de la administración de infusiones intravenosas de 1 hora de ceftolozano/tazobactam tera éuticas 15 su ratera éuticas 45
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TABLA 29: Parámetros farmacocinéticos de plasma de tazobactam después de la administración de infusiones intravenosas de 1 hora de ceftolozano/tazobactam tera éuticas 15 su ratera éuticas 45
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Como el tamaño de la muestra en este estudio fue grande, con el objetivo de inscribir un número igual de hombres y mujeres, se brindó la oportunidad de evaluar el efecto del género en la FC. Los resultados del ANOVA indicaron que el ABC de ceftolozano fue un 22 % más alto en mujeres que en hombres, mientras que el ABC de tazobactam fue un 19% más alto. Este aumento en el ABC no se consideró clínicamente significativo ya que las dosis de ceftolozano/tazobactam de hasta 3 g administradas cada 8 horas fueron seguras y bien toleradas. Además, tal como se muestra en la Figura 33, que presenta valores de E ajustados al peso corporal para 28 hombres y 23 mujeres, no se observaron diferencias de género clínicamente relevantes en la FC de ceftolozano/tazobactam a la dosis terapéutica propuesta de 1,5 g de ceftolozano/tazobactam. Los resultados para el metabolito M1 de tazobactam, así como a la dosis supraterapéutica, también estuvieron de acuerdo con esta observación.
Conclusiones farmacocinéticas:
La Cmáx y el ABC fueron proporcionales a la dosis entre las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de ceftolozano/tazobactam, con la dosis supraterapéutica de 4,5 g que proporciona un amplio margen de seguridad con respecto a los cambios en el ECG.
El género no influyó en la FC del ceftolozano en un grado clínicamente relevante.
Ejemplo 14: Análisis de alcance de dianas farmacocinéticas-farmacodinámicas que respaldan la selección de criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad in vitro para ceftolozano/tazobactam contra Enterobacteriaceae
RESUMEN
Objetivos: El objetivo de estos análisis fue proporcionar apoyo para la selección de puntos de ruptura de susceptibilidad para ceftolozano/tazobactam (TOL/TAZ) contra Enterobacteriaceae, incluyendo aquellos aislados que producen beta-lactamasa de espectro extendido (BLEE).
Métodos: Usando las estimaciones de parámetros de efectos fijos y aleatorios y la matriz de varianza-covarianza de modelos poblacionales de FC desarrollados previamente para TOL y TAZ, se generaron perfiles de concentración plasmática-tiempo para pacientes simulados en 5 categorías de función renal (1000 pacientes/categoría). Usando dianas no clínicas de FC-FD, el alcance de la diana de FC-FD por valor de CMI se evaluó para pacientes simulados en cada categoría de función renal en el contexto de distribuciones de CMI para TOL/TAZ contra las Enterobacteriaceae, incluidos los aislados productores de BLEE, recogidos durante el trascurso del programa de ensayos clínicos. Para TOL, se evaluaron las dianas de % T>CMI libres de fármacos de 24,8 y 32,2, que se asociaron con la estasis bacteriana neta y la reducción de 1-log10 UFC desde el inicio en un modelo de infección neutropénica de muslo de murino. Para TAZ, se evaluó un % T> umbral (1/2 de la CMI de TOL/TAZ) libre de fármaco de 65,9, que fue identificado en un modelo de infección in vitro. Para los aislados de BLEE negativos, se calculó el porcentaje de pacientes simulados que alcanzaron las dianas de TOL descritas anteriormente. Para aislados BLEE positivos, se usó un algoritmo secuencial de paso múltiple para evaluar el alcance de la diana FC-FD que requería suficientes exposiciones de TOL y TAZ.
Resultados: Como cabía esperar, el porcentaje de pacientes simulados que alcanzaron las dianas FC-FD libre de fármaco para TOL (% T> CMI) y TAZ (% T> umbral) aumentó a medida que disminuyó el valor CMI o la magnitud de la diana. La Tabla 32 muestra el valor de CMI más alto para el cual el alcance de la diana fue >80 % por categoría de función renal y régimen de dosis.
Conclusiones: Estos datos se utilizarán como soporte de decisión de punto de corte de susceptibilidad.
Introducción
La FDA de EE. UU. y las organizaciones de consenso, tales como el Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) y el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) establecen criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad in vitro (es decir, puntos de corte de susceptibilidad).
Los laboratorios de microbiología clínica brindan a los médicos resultados de pruebas cualitativas utilizando valores críticos de susceptibilidad (es decir, susceptible, intermedio o resistente) como guía para la quimioterapia antimicrobiana eficaz.
Ceftolozano/tazobactam (TOL/TAZ), que tiene potente actividad in vitro contra una amplia variedad de patógenos Gram negativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos, se está desarrollando como una terapia intravenosa (IV) de primera línea para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram negativas graves, incluyendo infecciones del tracto urinario complicadas e infecciones intraabdominales.
Los análisis de alcance de las dianas farmacocinéticas-farmacodinámicas (FC-FD) descritos en el presente documento se llevaron a cabo para proporcionar apoyo para la selección de criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad in vitro para TOL/TAZ contra Enterobacteriaceae.
Objetivos
Los objetivos de estos análisis fueron llevar a cabo análisis de alcance de dianas de FC-FD para proporcionar apoyo para lo siguiente:
Recomendaciones para criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad in vitro para TOL/TAZ contra Enterobacteriaceae (productoras y no productoras de betalactamasas); y
Regímenes de dosificación de TOL/TAZ seleccionados por grupos de función renal.
Métodos
Simulación de Monte Carlo
Usando SAS Versión 9.2, se realizó la simulación de Monte Carlo para generar 5.000 pacientes, con 1.000 en cada una de las cinco categorías de función renal. Estas categorías (y los intervalos correspondientes de eliminación de creatinina (Ecr)) se muestran en la Tabla 30.
Utilizando las estimaciones de parámetros de efectos fijos y aleatorios y la matriz de varianza-covarianza de modelos poblacionales de FC desarrollados previamente para TOL y TAZ (Tabla 31), se generaron perfiles de concentración en plasma en función del tiempo para pacientes simulados en cada grupo de función renal después de la administración de regímenes de dosificación de TOL/TAZ de 1000 y 2000 mg durante 1 h cada 8 h (c8h) ajustados para la función renal (Tabla 30).
TABLA 30: Regímenes de dosificación de TOL/TAZ por grupo de función renal Grupo de función renal Regímenes de dosificación de TOL/TAZ (mg)
1000/500 TOL/TAZ 2000/1000 TOL/TAZ Función renal normal alta (150 <a < 200 ml/min); 1000/500 2000/1000
Función renal normal (90 <a < 150 ml/min); 1000/500 2000/1000 Insuficiencia renal leve (50 <a < 90 ml/min); 1000/500 2000/1000 Insuficiencia renal moderada (29 < a < 50 ml/min); 500/250 1000/500 Insuficiencia renal grave (15 < a <29 ml/min) 250/125 500/250
TABLA 31: Estimaciones de parámetros y precisión asociada del modelo poblacional de FC para TOL y TAZ
Parámetro FC Variabilidad
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interindividual Parámetro Error rror rror Error Estimación estándar Estimación estándar Estimación estándar Estimación estándar poblacional relativo (%) relativo poblacional relativo (%) relativo
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(continuación)
Parámetro FC Variabilidad
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interindividual Parámetro Error Error Error Error Estimación estándar Estimación estándar Estimación estándar Estimación estándar poblacional relativo % relativo poblacional relativo % relativo
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a. E es la eliminación central (l/hora). e. E (pacientes infectados) = 5,14 • (Ecr/109)075^ 1,26. Vc b. Vc es el volumen central de distribución (l). Ed es (pacientes infectados) = 11,8 • (peso/74)075^ 1,37.
la eliminación intercompartimental (l/h). f. E = 18,0 • (Ecr/115)057. V (pacientes infectados) = 14,2 • c. Vc es el volumen periférico de distribución (litros). 1,47.
NA = no aplicable.
Análisis de alcance de diana FC-FD
Usando dianas no clínicas de FC-FD, el alcance de la diana FC-FD por CMI se evaluó para pacientes simulados en cada grupo de función renal en el contexto de distribuciones de CMI para TOL y/o TOL/TAZ contra las Enterobacteriaceae, incluidos los aislados productores de BLEE, que estaba compuesto por datos de 4 estudios con pacientes con infecciones del tracto urinario complicadas o infecciones intraabdominales complicadas.
Para TOL, el porcentaje del intervalo de dosificación de que las concentraciones estaban por encima de la CMI (% T> CMI) fue la medida de FC-FD más asociada con la eficacia.
Los resultados de los análisis de FC-FD basados en datos de un modelo neutropénico de muslo de murino demostraron que los las dianas de % T> CMI libre de fármaco de TOL de 24,8 y 32,2 se asociaron con estasis bacteriana neta y una reducción de 1-log10 UFC desde el inicio, respectivamente.
Además de evaluar el alcance de la diana FC-FD para estas dianas, también se evaluaron las dianas de % T> CMI libre de fármaco de 40, 50 y 60.
Para TAZ, la medida de FC-FD asociada con la eficacia fue el porcentaje del intervalo de dosificación en el que las concentraciones de TAZ estaban por encima de una concentración umbral (% T> umbral).
Los datos FC-FD de un modelo de infección in vitro demostraron que el valor óptimo para la concentración umbral de TAZ era la mitad del valor de la CMI de TOL/TAZ.
Para la evaluación del alcance de la diana FC-FD, se evaluó la diana de TAZ, el % T> umbral de 65,9 libre de fármaco.
Para los aislados de BLEE negativos, se determinó el porcentaje de pacientes simulados que alcanzaron las dianas de TOL descritas anteriormente durante el intervalo de dosificación en situación de equilibrio para los valores de CMI de TOL/TAZ MIC (0,06 a >32 mg/l) para cada régimen de dosificación de TOL/TAZ dentro de cada grupo de función renal.
Para aislados BLEE positivos, se usó un algoritmo secuencial de paso múltiple para evaluar el alcance de la diana FC-FD por valor de CMI para cada régimen de dosificación de TOL/TAZ evaluado dentro de cada grupo de función renal, que tuvo en cuenta el alcance de la diana FC-FD de TOL y TAZ.
Resultados
Los resultados del análisis de alcance de la diana FC-FD para 1000/500 mg de TOL/TAZ c8h se muestran en la Figura 34. En la Figura 35 se muestran datos similares para pacientes simulados después de la administración de regímenes de dosificación de 2000/1000 mg de TOL/TAZ c8h.
Los posibles valores de corte de FC-FD basados en un umbral de >80 % de alcance de la diana FC-FD se proporcionan en la Tabla 32, estratificados por régimen de dosificación y categoría de insuficiencia renal
Con el fin de lograr probabilidades porcentuales de alcance de diana FC-FD por CMI de >90 %, los valores de corte de CMI de FC-FD disminuirían en dos etapas de dilución.
TABLA 32: Valores de corte de CMI de FC-FD basados en el alcance de diana de CMI de >80 % para regímenes de dosificación de TOL/TAZ contra Enterobacteriaceae por categoría de función renal Régimen de Porcentaje de pacientes simulados Categoríaa de función
renal dosificación de CMI (mg/l) que alcanzaron la diana de % T> CMI TOL/TAZ (mg)b de > 24,8/> 32,2cd libre de fármaco
1000/500 2
Alta normal
2000/1000 4 83,0/81,1
1000/500 4
Normal
2000/1000 8 82,4/81,6
1000/500 8
Leve
2000/1000 16 80,4/80,2
500/250 8
Moderada
1000/500 8 85,6/85,6
250/125 4
Grave
500/250 8 85,3/85,2
a. Las categorías de función renal se definieron de la siguiente manera: función renal normal alta = eliminación de creatinina (Ecr) <150 a <200 ml/min: función renal normal = Ecr <90 a < 150 ml/min: insuficiencia renal leve = Ecr <50 a < 90: insuficiencia renal moderada = Ecr < 29 a < 50; insuficiencia renal grave = Ecr < 15 a <29.
b. TOL/TAZ administrado por infusión intravenosa de 1 h C8 h.
c. Se consideró un % T> umbral de fármaco libre de 65,9 para TAZ cuando se requirió para un aislado productor de BLEE.
d. Representa la CMI más alta asociada con > 80 % de alcance de diana FC-FD.
Conclusión
Los resultados de los análisis de alcance de dianas FC-FD para 1000/500 y 2000/1000 mg de TOL/TAZ y los regímenes de dosificación ajustados para la función renal brindan apoyo para los criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad in vitro para TOL/TAZ contra Enterobacteriaceae.
Ejemplo 15: Resumen de los métodos modificados de administración de ceftolozano/tazobactam en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa
El ceftolozano/tazobactam se excreta principalmente por vía renal. De acuerdo con esta observación, El análisis farmacocinético de la población (FCP) mostró que la eliminación del plasma (E) depende de la Ecr (eliminación de creatinina) y esa Ecr es el principal determinante de variabilidad en la E.
El grado de exposición al ceftolozano aumenta con la disminución de la función renal. Aunque la exposición aumenta con la disminución de la función renal, no se observan diferencias clínicamente significativas en la Fc de sujetos con insuficiencia renal leve en comparación con aquellos con función renal normal, lo que indica que no se requiere ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia renal leve. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la exposición se duplica aproximadamente en relación con la de sujetos con función renal normal. Los resultados de un estudio dedicado en sujetos sanos con insuficiencia renal grave demuestran que la exposición en sujetos con insuficiencia renal grave aumenta significativamente y que la ty2 se prolonga (Tabla 57).
Se realizó un análisis de simulación de Monte Carlo con valores de corte de Ecr similares a los valores de corte propuestos por el Patrocinador. Basándose en este análisis, una reducción de dosis de 2 y 4 veces a 750 y 375 mg de ceftolozano/tazobactam administrado como una infusión IV de 1 hora cada 8 horas en sujetos con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con la dosis de 1,5 g de ceftolozano/tazobactam en sujetos con función renal normal, produce concentraciones de fármaco suficientes para cubrir los patógenos diana con una probabilidad de alcance de diana (PAD) de más del 97 % para un % T> CMI conservador del 40 % por encima de una CMI de hasta 8 pg/ml. En general, con un aumento en la t-i/2 a medida que disminuye la función renal, aumenta la PAD.
Además, basado en valores de exposición en sujetos con insuficiencia renal grave, una dosis reducida de 375 mg de ceftolozano/tazobactam da como resultado un ABC media para ceftolozano y tazobactam de 269 y 26,2 pg^h/ml, respectivamente. Para tazobactam, esta exposición estimada de una dosis de 125 mg en sujetos con insuficiencia renal grave que no están en hemodiálisis es similar a la alcanzada con 500 mg de tazobactam en sujetos con función renal normal (23,8 pg^h/ml). Para el ceftolozano, esta exposición estimada (269 pg^h/ml) de una dosis de 250 mg en sujetos con insuficiencia renal grave es aproximadamente 1,4 veces mayor que la alcanzada con dosis de 1 g de ceftolozano en sujetos con función renal normal. Este aumento de la exposición al ceftolozano está por debajo de la media del ABCt, se de aproximadamente 300 pg^h/ml después de una dosis de c8h durante 10 días, lo que demuestra que es seguro.
Con un aumento en t* a medida que disminuía la función renal, la acumulación del metabolito M1 de tazobactam (véase, por ejemplo, J Clin Pharmacol. Dic de 1994; 34(12):1208-17) aumentó, pero se proyectó que los niveles de metabolitos seguirían siendo varias veces inferiores a los observados con el uso clínico a largo plazo de Zosyn (véase, por ejemplo, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 20106:8, 1017-1031).
De una dosis recomendada de 375 mg de ceftolozano/tazobactam cada 8 horas, el ABC estimada del metabolito M1 de tazobactam fue mayor que en sujetos con función renal normal que recibieron 1,5 g de ceftolozano/tazobactam. Sin embargo, la Cmáx y el ABC en situación de equilibrio estimados del metabolito M1 con la dosis recomendada de 375 mg cada 8 horas de ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal grave sigue siendo inferior a la dosis clínicamente recomendada de Zosyn en personas con insuficiencia renal grave (Tabla 46). Por consiguiente, la dosis en sujetos con insuficiencia renal grave debe reducirse a 1/4 (es decir, 375 mg de ceftolozano/tazobactam cada 8 horas) de la dosis en sujetos con función renal normal.
Tabla 33: Media geométrica de los parámetros farmacocinéticos (% de CV) después de una infusión intravenosa de 1 hora en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, y sujetos (sujetos con infección voluntarios sanos con función renal normal
Figure imgf000052_0001
Tabla 34: Dosificación recomendada de ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal (como total de de ceftolozano/tazobactam
Figure imgf000053_0001
Tabla 35: Probabilidad de tasas de alcance de diana para el 40 % de T> CMI basado en niveles de CMI de 8
Figure imgf000053_0002
Abreviaturas: % T> CMI = tiempo como porcentaje del intervalo de dosificación, la concentración del fármaco excede la CMI; MIC = concentración mínima inhibitoria
Tabla 36A: Parámetros farmacocinéticos medios (% de CV) después de una infusión intravenosa de 1 hora de ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal grave y sujetos sanos con función renal normal
Figure imgf000054_0001
Tabla 36B: Comparación de parámetros farmacocinéticos de metabolito M1 de tazobactam plasmáticos medios (% de CV) en sujetos con insuficiencia renal grave: 2,250 g de Zosyn frente a 250/125 mg de ceftolozano/tazobactam
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 16: Farmacocinética de CXA-101, Tazobactam y el metabolito M-1 de tazobactam en sujetos con nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis
Los gráficos de concentración plasmática frente al tiempo para CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 durante la no HD en el día de estudio 1 para sujetos con NPET se muestran en las Figuras 36, 37 y 38, respectivamente. Las muestras de plasma de 0,5 y 1,0 horas de dos sujetos (Sujeto 001-0201 y Sujeto 001-0205) parecían estar mal etiquetadas, dado que se observó una mayor concentración de CXA-101 y tazobactam a las 0,5 horas que a las 1,0 horas. Sin embargo, ya que esto no afectó los parámetros FC (ABC, E, etc.) en un grado sustancial, las concentraciones se usaron como se informó. Las concentraciones de CXA-101 parecieron disminuir de manera biexponencial en la mayoría de los sujetos y estuvieron por encima del LIDC durante toda la duración del intervalo de muestreo. Las concentraciones de tazobactam estaban por encima de los límites cuantificables durante entre 12 y 48 horas después de la administración de la dosis y parecían disminuir de manera biexponencial. Las concentraciones en plasma del metabolito M-1 aumentaron en plasma pero no parecieron disminuir al final del intervalo de muestreo. Por lo tanto, no se calcularon parámetros FC (ABC, t-io) para el metabolito M-1.
Los parámetros FC para CXA-101, tazobactam, y el metabolito M-1 durante no HD para los sujetos con NPET se presentan en la Tabla. La mediana de la Cmáx de CXA-101 y tazobactam en plasma fueron 44,2 |jg/ml y 20,2 |jg/ml, respectivamente. La vida media de eliminación de CXA-101 y tazobactam fue de 40,5 y 4,21 horas, respectivamente. Dado que el muestreo para CXA-101 se realizó durante un período de 48 horas, que es aproximadamente 1 vida media, las estimaciones de los parámetros t-i/2, E y Vse para CXA-101 se deben interpretar con precaución.
Tabla 37: Medianas de los parámetros farmacocinéticos (intervalo) para CXA-101, Tazobactam y el metabolito M-1 de tazobactam durante la no hemodiálisis después de la administración de la primera dosis _______________________ de CXA-201 en el día de estudio 1 en sujetos con NPET_______________________ Parámetro (unidades) CXA-101 Tazobactam Metabolito M-1 Semivida (h) 40,5 (20,8 -58,1) 4,21 (3,38 -9,10) ND
Cmáx (jg/m l) 44,2 (30,2 -60,6) 20,2 (15,9 -30,3) 10,1 (2,9 -14,2) T má ,x (h) 1,0 (0,5 -1,0) 1,0 (0,5 -1,0) 30,0 (12,0 -48,0) ABCü-t (jg*h/ml) 903 (372 - 1233) 107 (45,3 - 169) 389 (99,8 - 538) ABCtr-(jg*h/ml) 1629 (466 -2750) 109 (46,0 - 170) ND
E (l/h) 0,3 (0,2 -1,1) 2,4 (1,5 -5,4) ND
Vse(I) 17,9 (11,9 -31,7) 15,2 (11,5 -27,1) ND ND=No determinado
Dado que se recolectaron muestras de orina insuficientes tras la administración de la primera dosis del fármaco del estudio el día 1 del estudio y durante un período de tiempo limitado, no se realizaron análisis para determinar la cantidad de CXA-101, tazobactam y metabolito M-1 excretado en la orina. Por consiguiente, la Er de CXA-101 y tazobactam en estos sujetos no se pudo determinar.
Los perfiles de concentración en plasma frente al tiempo para CXA-101, el tazobactam y el metabolito M-1 en sujetos con NPET durante la HD después de la segunda dosis del fármaco del estudio se presentan en las Figuras 39, 40 y 41, respectivamente. La diálisis comenzó 2 horas después del inicio de la infusión del fármaco del estudio y duró 3 o 4 horas, dependiendo del sujeto. Las concentraciones de los 3 analitos aumentaron después del inicio de la infusión y disminuyeron rápidamente al comienzo de la diálisis. Las concentraciones continuaron disminuyendo durante la hemodiálisis y se recuperaron ligeramente al final de la hemodiálisis, seguido de una lenta disminución durante el resto del intervalo de muestreo.
Los parámetros FC de plasma para CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 para sujetos con NPET durante la HD se resumen en la Tabla. El muestreo continuó más allá de una segunda sesión de HD, pero solo se usaron concentraciones plasmáticas de muestras recogidas entre un período de diálisis (0-44 horas) en la determinación de los parámetros FC. La mediana de la Cmáx para CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 fue 41,1, 14,9 y 10,9 jg/ml, respectivamente. La vida media de eliminación de CXA-101 en estos sujetos fue de 43,2 horas.
Como el muestreo se realizó durante aproximadamente 1 vida media, otros parámetros FC tales como ABC0.», E y Vse no se documentan. Debido a la naturaleza del perfil de concentración plasmática frente al tiempo, los parámetros FC para el metabolito M-1 (t-i/2 y ABC) no se calcularon.
Tabla 38: Medianas de los parámetros farmacocinéticos (intervalo) para CXA-101, Tazobactam y el metabolito M-1 de tazobactam después de la administración de la segunda dosis de CXA-201 en el día de ___________________________ estudio 4 en sujetos con NPET durante la HD___________________________ Parámetro (unidades) CXA-101 Tazobactam Metabolito M-1 Semivida (h) 43,2 (32,8 -56,9) 5,0 (1,9 -8,5) 368,4a
Cmáx (j/m |) 41,1 (17,5 -56,4) 14,9 (7,2 -22,9) 10,9 (2,2 -15,7) Tmáx (h) 1,0 (1,0 -1,0) 1,0 (1,0 -1,0) 1,5 (0,5 -24,0) ABCü-t (jg*h/m l) 298 (179 -437) 37,1 (19,9 -57,8) 181,8 (78,0 -254,8) a. Basado en datos de 1 sujeto.
Se realizó un análisis por separado para determinar los parámetros FC de CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 desde el inicio de la segunda infusión del fármaco del estudio hasta el final de la diálisis. Esto se realizó con el fin de determinar la contribución de la HD en la eliminación de los 3 analitos. Los perfiles de concentración en plasma frente al tiempo para CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 durante este período se muestran en las Figuras 42, 43 y 44, respectivamente.
Los parámetros FC para CXA-101, el tazobactam y el metabolito M-1 después de la administración de la segunda dosis de CXA-201 en el día de estudio 4 para sujetos con NPET durante la HD se presentan en la tabla. Las concentraciones de CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 disminuyeron rápidamente después del inicio de la diálisis con una vida media de 1,13, 0,91 y 1,80 horas, respectivamente. Las concentraciones máximas de los 3 analitos disminuyeron rápidamente durante la HD, lo que indica que más del 90 % de la dosis administrada se eliminó mediante diálisis. Las concentraciones en el último punto de tiempo muestreado antes del final de la diálisis, Cúltimo, fueron aproximadamente 14, 32 y 26 veces más bajo, respectivamente, que las concentraciones observadas en la Cmáx, lo que indica una contribución significativa de la diálisis en la eliminación de la dosis administrada.
Tabla 39: Medianas de los parámetros farmacocinéticos (intervalo) para CXA-101, Tazobactam y el metabolito M-1 de tazobactam después de la administración de la segunda dosis de CXA-201 en el día de _______ estudio 4 en sujetos con NPET durante la HD (Comienzo de la infusión-Fin de la diálisis)________ Parámetro CXA-101 Tazobactam Metabolito M-1 Semivida (h) 1,13 (0,89 - 1,79) 0,91 (0,66 - 1,35) 1,80 (0,68 -2,38) Cmáx (j/m l) 41,1 (17,5 -56,4) 14,9 (7,19 -22,9) 10,9 (1,26 -15,7) Tmáx (h) 1 (1 -1 ) 1,00 (1,00 - 1,00) 1,50 (0,50 - 1,50) Cúltimo (j/m l) 2,88 (1,23 -4,48) 0,46 (0,13 -1,14) 0,41 (0,26 -1,11) ABCü-t (|jg*h/m l) 97,1 (39,2 - 115) 28,9 (14,0 -44,0) 26,8 (3,77 -32,0) ABCü.-(jg*h/ml) 99,8 (46,9 - 122) 29,4 (15,7 -45,2) 31,0 (23,4 -34,9) Ese (l/h) 5,01 (4,11 -10,7) 8,53 (5,53 - 15,9) ND
Vse (l) 7,26 (5,71 -20,5) 10,4 (6,61 -25,1) ND ND=No determinado
El resumen de la Ed de CXA-101, el tazobactam y el metabolito M-1 en sujetos con NPET durante la HD se proporciona en la Tabla 40. En resumen, se calculó la cantidad total de analito recuperado en el dializado y la proporción de la cantidad total recuperada en el dializado y el ABC en plasma durante el período de diálisis produjo la Ed. Las concentraciones de dializado y los volúmenes correspondientes estuvieron disponibles de 0 a 3 horas en el sujeto 001-0201, el Sujeto 001-0202 y el Sujeto 001-0204. En estos sujetos, el ABC plasmática de 0-3 horas se usó en el cálculo de la Ed. En los tres sujetos restantes, se utilizó el ABC en plasma de 0-4 horas.
La mediana de la Ed para CXA-101, tazobactam, y el metabolito M-1 fue 5,75, 4,39 y 4,59 l/h, respectivamente. En 3 sujetos (sujetos 001-0201, 001-0202 y 001-0204), las cantidades acumulativas de CXA-101 recuperadas en el dializado fueron mayores que la dosis administrada. Los volúmenes totales de dializado recogidos son una aproximación. Cualquier diferencia en el volumen de dializado recogido puede afectar a la recuperación calculada del fármaco del dializado. Además, dado que las concentraciones plasmáticas reflejan cualquier arrastre de la dosis administrada previamente en el día 1, la cantidad en el dializado puede fluctuar significativamente.
Tabla 40: Resumen de la eliminación por diálisis para CXA-101, Tazobactam y el metabolito M-1 de tazobactam después de la hemodiálisis en sujetos con NPET en HD (mediana e intervalo) Analito Dosis (mg) Cantidad en dializado (mg) ABCt 0 -t 1 (pg*h/ml) Ed (l/h) CXA-101 500 438 (131 -709) 87 (39 - 102) 5,75 (1,78 -8,88) Tazobactam 250 111 (33 - 185) 26,4 (13,9 -40,5) 4,39 (1,36 -6,29) Metabolito M-1 -- 136 (36 -220) 27,5 (3,8 -32,7) 4,59 (1,44 - 11,6)
La reducción porcentual en las concentraciones plasmáticas de CXA-100, tazobactam y el metabolito M-1 se muestran en la Tabla. La mediana de RDHD para CXA-101, tazobactam, y el metabolito M-1 fue del 92%, 95% y 93%, respectivamente, lo que indica una eliminación significativa por HD.
Tabla 41: Resumen del porcentaje de CXA-101, tazobactam y el metabolito M-1 de tazobactam eliminados ______________ durante la hemodiálisis en sujetos con NPET en HD (mediana e intervalo)______________ Concentración antes de la Concentración después Cambio en la Porcentaje Analito HD (Hg/ml) de la HD (Hg/ml) concentración eliminado 91,5 (72,3 -CXA-101 34,4 (13,2 -49,3) 2,9 (1,2 -4,5) 32,3 (10,2 -44,8) 96,3)
95,3 (83,8 -Tazobactam 10,8 (3,9 -18,7) 0,5(0,1 - 1,1) 10,5 (3,6 -17,6) 98,6) Metabolito M- 93,4 (38,1 -1 9,4 (1,4 -14,9) 0,4(0,3 -1,1) 9,1 (0,5 -14,5) 97,7)

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Ceftolozano y tazobactam para su uso en un método de tratamiento de una infección intraabdominal complicada o una infección del tracto urinario complicada en un paciente humano con nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis, comprendiendo dicho método administrar por vía intravenosa al paciente una dosis de carga única que comprende ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona aproximadamente 500 mg de ceftolozano activo y 250 mg de tazobactam activo, seguido de la administración intravenosa al paciente de dosis de mantenimiento que comprende ceftolozano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona aproximadamente 100 mg de ceftolozano activo y 50 mg de tazobactam activo, en donde las dosis de mantenimiento se administran aproximadamente cada 8 horas.
2. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada dosis se administra en una infusión intravenosa de 1 hora.
3. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la infección es una infección intraabdominal complicada (IIAc).
4. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de metronidazol.
5. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde la infección intraabdominal complicada es causada por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, cepas de Escherichia coli CTX-M-14 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, cepas de Escherichia coli CTX-M-15 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, cepas de Klebsiella pneumoniae CTX-M-15 productoras de betalactamasa de espectro extendido, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus y Streptococcus salivarius.
6. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la infección es una infección del tracto urinario complicada (ITUc).
7. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la infección del tracto urinario complicada es causada por uno de los siguientes microorganismos Gram negativos: Escherichia coli, cepas de Escherichia coli resistentes a levofloxacina, cepas de Escherichia coli CTX-M-14 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, cepas de Escherichia coli CTX-M-15 productoras de beta lactamasa de espectro extendido, Klebsiella pneumoniae, cepas de Klebsiella pneumonia resistentes a levofloxacina, cepas de Klebsiella pneumonia CTX-M-15 productoras de beta-lactamasa de espectro extendido, Proteus mirabilis o Pseudomonas aeruginosa.
8. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la primera dosis de mantenimiento después de la finalización de la hemodiálisis se administra al paciente dentro de las 3 horas posteriores a la finalización de la hemodiálisis.
9. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la primera dosis de mantenimiento después de la finalización de la hemodiálisis se administra al paciente dentro de las 2 horas posteriores a la finalización de la hemodiálisis.
10. El ceftolozano y el tazobactam para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el ceftolozano activo se proporciona como sulfato de ceftolozano y el tazobactam activo se proporciona como tazobactam sódico.
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