CN100361996C - 头孢类抗生素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备头孢类抗生素的新方法。该方法涉及先将起始原料7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的C7位酰化，然后用产品所需的相应酯基团酯化C2位上的羧基，再将所得产物的C3位功能化。采用本发明方法减少了反应步骤、提高了合成总收率、降低了成本，同时也减少了化学物质对环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及头孢类抗生素的制备方法。
背景技术
目前已经上市、供临床上应用的头孢类抗生素，都是半合成头孢菌素，除7-ADCA(1)系列口服头孢菌素如头孢氨苄(Cefalexin)(1a)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)(1b)、头孢拉啶(Cephradine)(1c)、头孢他美酯(Cefetamet pivoxil)(1d)等，以及7-ACA(2)系列的C3-位具醋酸甲酯基团的头孢菌素如头孢噻吩(Cephalothin)(2a)、头孢氨噻肟(Cefotaxime)(2b)、头孢硫脒(Cefathiamidine)(2c)外，其他的各种头孢菌素均为在C3-位具有不同基团取代的头孢菌素，它们大体上可分为：
1.C3-位含硫代甲基取代的头孢菌素，如头孢唑啉(Cefazoline)(3a)、头孢哌酮(Cefoperazone)(3b)、头孢三嗪(Ceftriaxone)(3c)等；
2.C3-位含氮甲基取代的头孢菌素，如头孢他啶(Ceftazidime)(4a)、头孢吡肟(Cefepime)(4b)、头孢特仑酯(Cefteram pivoxil)(4c)、头孢匹罗(Cefpirom)(4d)、头孢唑兰(Cefozopran)(4e)、头孢瑟利(Cefoselis)(4f)等；
3.C3-位含双键取代的头孢菌素，如头孢地尼(Cefdinir)(5a)、头孢克肟(Cefixime)(5b)、头孢地托仑酯(Cefditoren pivoxil)(5c)、头孢普昔(Cefprozil)(5d)等；
4.C3-位含醚基取代的头孢菌素，如头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)(6a)等；
5.C3-位含氨基甲酸酯取代的头孢菌素，如头孢呋辛(Cefuroxime)(6b)及其酯(Cefuroxime axetil)(6c)、头孢卡品新戌酯(Cefcapene pivoxil)(6d)等。
上述化合物的结构式可参见下表(其中的编号在本说明书中通用)：
表1.7-ADCA系列的头孢类抗生素
表2.7-ACA系列的头孢类抗生素
表3.C3位含硫代甲基的头孢菌素
表4.C3位含氮甲基取代的头孢菌素
表5.C3位含双键取代的头孢菌素
表6.C3位含醚基取代(6a)或氨基甲酸酯取代(6b-6d)的头孢菌素
表7.作为头孢菌素制备起始原料的其它化合物
其中，GCLE＝对甲氧基苄基-7-((苯基乙酰基)氨基)-3-氯代甲基-3-头孢(cephem)-4-羧酸酯；GCLH＝二苯基甲基-7-((苯基乙酰基)氨基)-3-氯代甲基-3-头孢-4-羧酸酯；ACLE＝对甲氧基苄基-7-氨基-3-氯代甲基-3-头孢-4-羧酸酯；ACLH＝二苯基甲基-7-氨基-3-氯代甲基-3-头孢-4-羧酸酯。
所述头孢菌素的合成方法有多种多样，归纳主要的合成方法有以下几类：
1.C3-位含硫的：目前国内生产上应用的都是以7-ACA(2)为起始原料，先在C3-位接上含硫的基团，然后在C7-位上进行酰化反应，将所需的侧链接上去，制得成品。可参见J.Antibiot.，1970，23，131；J.Antibiot.，1980，33，783。
2.C3-位含氮甲基的：目前国内生产的有以下方法：以7-ACA(2)为起始原料，先将7-位氨基和2-位羧基采用易脱除的保护基先行保护后，进行C3-位含氮化合物取代反应，然后脱除保护基，游离出氨基，将所需的侧链缩合上去，制得成品。也有采用GCLE(7a)、GCLH(7b)为起始原料，利用C3-位氯甲基上氯的化学活泼性，先进行C3-位含氮化合物取代反应，然后裂解断除C7-位苯乙酰基，游离出氨基，将所需的侧链缩合上去，最后除去C2位羧基保护基团制得成品。若采用ACLE(7c)、ACLH(7d)为起始原料，则先将C7-位氨基保护，然后采用与以GCLE(7a)、GCLH(7b)为起始原料类似的方法，进行C3-位含氮化合物取代反应，然后脱除保护基，游离出氨基，将所需的侧链缩合上去，最后除去C2位羧基保护基团制得成品。可参见日本公开特许公报平4-173792；美国专利5831085；EP 397804；德国专利3137854；EP203271；EP64740。
3.C3-位含双键的：目前国内生产的一般都使用GCLE(7a)、GCLH(7b)为起始原料〔或使用ACLE(7c)、ACLH(7d)为起始原料〕，利用C3-位氯甲基上氯的化学活泼性，先进行C3-位碘代反应，以碘原子取代氯原子而再增强其化学反应性，以此进行Wittig反应，引入双键。其后类同上述反应，游离出氨基，进行C7-位所需基团的酰化反应，最后去除保护基，制得成品。可参见J.Antibiot.，1988，41，828，1602，1873，1888，1896；J.Antibiot.，1985，33，1738；J.Antibiot.，1985，38，1738；J.Antibiot.，1993，46，359；EP 30630；EP 175610；US 4423213。
4.C3-位含醚基或含氨基甲酸酯基的：国内一般均使用7-ACA(2)为起始原料，在碱性条件下水解7-ACA(2)的C3-位醋酸酯，制得C3-羟甲基衍生物。不经分离直接进行C7-位取代反应或保护C7-位氨基，然后进行C3-位取代或加成反应，制得成品。若是口服酯类产品，最后用碘代物进行羧酸基酯化，即得产品。可参见US 3974153；日本公开特许公报昭60-260584；J.Antibiot.，1987，40(3)370；Synthetic communication，2003，33(14)2475。
但是，采用现有的生产方法制备头孢类抗生素存在很多缺点，例如，原料纯度不高，在碱性条件下水解遇碱不稳定的7-ACA(2)而产生降解物质，从而影响转化率以及产物纯度；反应复杂，最终产品总收率低；所使用或产生的化学物质对环境产生污染等等。
发明内容
为克服本领域生产头孢类抗生素所遇到的问题，本发明一方面提供一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基、羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基、氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，噻唑基可被C1-4烷基、氨基或卤素取代；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述烷基可被-OOC-C1-4烷基、-O-C(O)-O-C1-4烷基取代；
所述制备方法包括：
(1)在碱性条件下，将式(IIa)化合物
与R1COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自
或
，M+为钾离子或钠离子：
(2)将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化；
(3)通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素；
(3-1)将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应；
(3-2)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与R2CHO或
R2H反应，其中R2为所述含氮杂环基团；或
(3-3)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R2H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R2H反应，其中R2选自所述C1-6烷氧基；
其中，X为卤素，R1、R3和R2′定义同上。
本发明另一方面还涉及7-氨基-3羟甲基头孢烷酸作为起始原料制备具有下式(I)结构的头孢菌素中的用途，
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个环原子选自O、S、N的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基、羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基、氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，噻唑基可被C1-4烷基、氨基或卤素取代；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述烷基可被-OOC-C1-4烷基、-O-C(O)-O-C1-4烷基取代。
采用本发明方法制备头孢类抗生素具有许多显著的优点，包括：
1.原料纯度高，避免了在碱性条件下水解7-ACA(2)(遇碱不稳定)产生的降介物质，影响反应的转化率以及产物的纯度；
2.减少反应步骤，使合成产品的总收率提高；
3.减少了化学物质对环境的污染；等等。
具体实施方式
在说明书中，术语“烷基”在本文中指长1-8个碳原子的直链、支链或环烷基，优选为1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等等。
术语“烷氧基”指其烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“链烯基”、“炔基”在本文中指长2-6个碳原子的链烯基或炔基基团，优选的基团如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴、碘等。
术语“碳环基”指含有5-12、优选具有6-8个环碳原子的基团，包括苯基、环戊烷基、环己基、萘基等。
术语“杂环基”指含有5-12个环原子的基团，其中有1、2或3个环原子选自O、S或N。本发明优选含有1、2或3个环原子选自O、S或N的5、6或7元杂环基团。杂环基团的例子包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噻唑、异噻唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、三嗪、噻嗪、噁嗪、吗啉、吲哚、苯并咪唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉等。
术语“含氮杂环”指其环中含有具富电子基团氮原子的5-12元、较佳5-7元杂环化合物或基团，包括但不限于吡啶、三唑、四唑、吲哚、饱和吡咯烷等。在本发明优选的实施例中，所述含氮杂环化合物选自：
术语“任选取代的”指其所修饰的基团可被1、2或3个选自以下的基团取代：羟基、氰基、氨基、卤素、烷基、烷氧基、链烯基、羰基、酰基、以上所定义的碳环基或杂环基等。
本发明的一个目的是提供一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、任选取代的5-12元碳环或杂环基团；
R2选自任选取代的5-12元碳环或杂环基团；或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、烷基或任选取代的5-12元杂环基团；或者R2选自烷氧基、氨酰基氧基；
R3选自H或任选取代的烷基，所述烷基可被-OOC-烷基、-O-C(O)-O-烷基取代。
在本发明一优选的实施例中，本发明涉及制备具有下式(I)结构的头孢菌素：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、苯基、取代的苯基、噻唑基、取代的噻唑基、呋喃基、取代的呋喃基、噻二唑、取代噻二唑，其中，所述苯基、噻唑基、呋喃基和噻二唑上的取代基选自羟基、氨基或卤素；
R2选自任选取代的吡啶基、四氢吡咯基、四唑基、所述取代基选自C1-4烷基、氨基、羟烷基；或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、烷基或任选取代的噻唑基，其中，噻唑基可被C1-4烷基、氨基或卤素取代；或者R2选自C1-6烷氧基、氨酰基氧基；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述烷基可被-OOC-烷基、-O-C(O)-O-烷基取代。
本发明优选的起始原料为化合物8，即7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸(7-AHCA)。可采用常规的方法制得该化合物8，如可参见日本公开特许公报平-453499。
本发明方法优选用于制备C3位含有醚基或氨基甲酸酯基以及C3位含有双键的头孢类抗生素，尤其适用于口服酯型化合物的制备。
因此，在本发明一优选实施例中，所制得的化合物为头孢特仑酯，其中，
在本发明另一优选实施例中，所制得的化合物为头孢泊肟酯，其中，
在本发明又一优选实施例中，所制得的化合物为头孢呋辛酯，其中，
在本发明又一优选实施例中，所制得的化合物为头孢地托仑酯，其中，
在本发明又一优选实施例中，所制得的化合物为头孢卡品酯，其中，
本发明另一目的是提供7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸在制备具有上述式(I)结构的头孢菌素中的用途。
可按以下的流程制备本发明的头孢菌素：
首先，在碱性条件下使化合物8与R1COA反应，将化合物8的C7位酰化，生成式II化合物。其中，A的定义如前所述。反应可在本领域已知的反应条件下进行，如在常用的反应溶剂中和在常用的温度和压力条件下进行。所述反应溶剂如水、酮类、酯类或卤代烷烃，反应时间为0.5-20小时、较佳5-15小时、更佳8-12小时，温度为零下10℃到80℃、通常为0-60℃、较佳为20-40℃，压力为常压。
接着，将反应获得的式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位上的羧酸酯化，得到式III化合物。反应可在反应溶剂如酯类、卤代烷烃及非质子性极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜中进行，时间为5min-10hrs、通常为2-7小时，温度为零下10℃到60℃、通常为0-40℃，反应可在常压下进行。
获得式III化合物之后，可使其与取代异氰酸酯反应，从而获得式IV化合物。也可先使式III化合物与卤化剂反应，生成式V化合物。然后再使式V化合物与R2′CHO(即流程中的R′CHO)或选自R2定义中的含氮杂环化合物(即流程中的R″)、或与醇(即流程中的R2OH)反应，或使III化合物在氯化钙催化剂存在下与醇反应，使该化合物C3位功能化，从而得到本发明式I各化合物。反应可在选自如酯类或卤代烷烃的反应溶剂中进行。或醇本身既是反应试剂也作反应溶剂。时间为5min-20hrs；温度为零下10℃到60℃，常压反应。
上述流程中，R1、R2、R3、R2′的定义如前所述，R6可选自ClSO2-、ClCH2CO-、Cl2CHCO-、Cl3CHCO-等。R7X可以选自(CO)2Cl2，SOCl2，PCl3，PCl5，POCl3，PBr3以及本领域周知的其它卤化剂。R′可选自H、C1-4烷基、任选取代的噻唑基等。R″可以上选自以下的杂环化合物，包括但不限于：
可采用常规的方法浓缩、干燥和收集本发明产物。如在减压条件下浓缩；在真空下干燥等。这些技术都是本领域技术人员所熟知的。
除非另有说明，本发明所使用的为摩尔收率。
下文将以具体实施例详细阐述本发明。应理解，本发明的范围并不限于这些优选的实施例，而应由本申请权利要求书所限定的范围确定。
实施例1：头孢泊肟酯(6a)的制备
本实施例涉及化合物6a〔(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-1-(异丙基羰氧基)乙酯〕的制备，其制备流程如下：
具体的合成步骤如下：
(1)(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸钠(化合物11)的制备
将1.15g(5mmol)的化合物8于5-10℃悬浮于0.3g(2.8mmol)Na2CO3的18ml丙酮水溶液中，加入1.93g(5.62mmol)化合物10，搅拌30分钟后，自然升温至室温，反应5小时，过滤，除去固体，滤液减压回收丙酮后得粘厚状固体，加入丙酮，搅拌后得到疏松固体，冷却2小时，滤集，40℃真空干燥，得1.89g化合物11，收率86.9％。
1HNMR(D2O，400MHz)δ：3.42-3.62(2H，ABq，2-2H)，3.95(3H，s，N-OCH3)，4.20(2H，ABq，-CH2OH)，5.16(1H，d，C6-H)，5.74(1H，dd，C7-H)，6.98(1H，s，噻唑环5-H)。
(2)(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-1-(异丙基羰氧基)乙酯(化合物12)的制备
将1.06g(2.5mmol)化合物11溶于8毫升DMF中，搅拌，冷却-10℃，加入DBU0.2g，在N2气流下，慢慢加入1.02g(含量83.2％)碘代乙基异丙基碳酸酯〔其制备可参见《中国药科大学学报》，1996，27(4)198-201〕的DMF(2ml)液，15分钟加完，加毕后，继续搅拌反应10分钟，加入醋酸乙酯150ml，析出大量固体，过滤，滤液用水100ml洗涤，再用5％NaHCO3液(50ml×2)洗二次，饱和盐水(50ml×2)洗二次，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩回收醋酸乙酯，得到黄色固体，加入异丙醚搅拌，过滤，得淡黄色固体，40℃真空干燥，得化合物12(1.11g，收率81.68％)。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.30(6H，d，CH(CH3)2)，1.60(3H，d，-CHCH3)，3.35-3.62(2H，ABq，2-2H)，4.02(3H，s，N-OCH3)，4.30(2H，ABq，-CH2OH)，4.80(1H，m，-CH(CH3)2)，5.06(1H，d，C6-H)，5.94(1H，dd，C7-H)，6.75(1H，s，噻唑环5-H)，7.20(1H，m，-CH(CH3))，7.95(2H，s，-NH2)，9.72(1H，d，-NHCO-)。
(3)(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-1-(异丙基羰氧基)乙酯(化合物6a)的制备
将543mg(1mmol)的化合物12加5ml二氯甲烷，冷却-10℃，加入2ml氯化亚砜，反应3小时，减压浓缩，再加入3ml二氯甲烷再浓缩，残留物冷却-10℃，加入三乙胺(0.2ml)和甲醇(5ml)，反应1小时，自然升温至室温，反应1小时，减压浓缩回收甲醇，加15ml醋酸乙酯溶解，加入5％NaHCO3液、水、饱和盐水依次洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得493mg(收率88.4％)的化合物6a。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.23(6H，d，-CH(CH3)2)，1.58(3H，d，-CHCH3)，3.35(3H，s，OCH3)，3.43-3.72(2H，ABq，2-2H)，4.12(3H，s，-NOCH3)，4.22(2H，ABq，-CH2OCH3)，4.90(1H，m，-CH(CH3)2)，5.12(1H，d，C6-H)，5.98(1H，dd，C7-H)，6.82(1H，s，噻唑环5-H)，7.10(1H，m，-CH(CH3))，7.83(2H，s，-NH2)，9.63(1H，d，-NHCO-)。
实施例2：头孢呋辛酯(6c)的制备
本实施例涉及化合物6c〔(6R，7R)-7-[2-(2-呋喃基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-氨基甲酸酯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-1-乙酰氧乙酯〕的制备，其制备流程如下：
具体的合成步骤如下：
(1)(6R，7R)-7-[2-(2-呋喃基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸钠(化合物15)的制备
将3g(13mmol)的化合物8于5-10℃悬浮于6毫升水，加入0.7g(6.6mmol)Na2CO3，搅拌，加入丙酮12ml。在通风厨内，另将15ml二氯甲烷冷却0-5℃，加入双-(三氯甲基)碳酸酯3.8g(12.8mmol)、吡啶0.02ml。加入3.4g(18.2mmol)化合物13，反应1小时后，慢慢升温30℃，继续搅拌反应1小时，过滤，减压浓缩近干，再加入5ml二氯甲烷，再浓缩一次，然后溶解在无水丙酮中，将此溶液滴加到上述悬浮液中，当加入一半量时，再加入Na2CO3 0.7g，搅拌，继续滴加完毕后，再反应2小时，浓缩反应液近干，已有少量固体析出，加入丙酮30ml，搅拌，析出白色固体，冷却2小时，滤集，真空干燥，得产物4.83g(收率：92.18％)的化合物15。
1HNMR(D2O，400MHz)δ：3.43-3.65(2H，ABq，2-2H)，3.97(3H，s，-NOCH3)，4.23(2H，ABq，-CH2OH)，5.18(1H，d，C6-H)，5.75(1H，d，C7-H)，6.60(1H，m，呋喃环-H)，6.85(1H，m，呋喃环-H)，7.66(1H，m，呋喃环-H)。
(2)(6R，7R)-7-[2-(2-呋喃基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-1-乙酰氧乙酯(化合物16)的制备
将化合物(15)4.03g(10mmol)溶于DMF 54ml中，搅拌，冷却-10℃，加入DBU0.8g，在N2气流下，慢慢加入2.55g(15mmol)1-乙酰氧乙基溴化物DMF(10ml)液，其他按照实例1(2)方法处理，得产物(16)3.38g(收率：72.3％)。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.33(3H，d，-CHCH3)，2.06(3H，s，-COCH3)3.50-3.75(2H，ABq，2-2H)，4.11(3H，s，-NOCH3)，4.76(2H，ABq，-CH2OH)，5.30(1H，d，C6-H)，5.89(1H，dd，C7-H)，6.72(1H，m，呋喃环-H)，6.98(1H，m，呋喃环-H)，7.23(1H m CHCH3)，7.66(1H m呋喃环-H)。
(3)(6R，7R)-7-[2-(2-呋喃基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-氨基甲酸酯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-1-乙酰氧乙酯(化合物6c)的制备
将化合物(16)2.3g(5.0mmol)溶于醋酸乙酯60ml中，搅拌待用。另将氯磺酰异氰酸酯0.7ml(8.0mmol)溶于醋酸乙酯20ml，加入三乙胺0.4ml，冷却-10℃～-15℃，在N2气流下，将化合物(16)醋酸乙酯液加到上述液中，加完后，用少量醋酸乙酯洗入，维持在-10℃以下，激烈搅拌反应1.5小时，将预先冷却0℃左右的丙酮-水溶液(2∶1)8ml加入，反应液温度上升，维持在-5℃左右，激烈搅拌反应3小时，加入醋酸乙酯40ml，再冷却到-10℃，再加入预先冷却5℃左右的NaOH(760mgNaOH，14ml水)水溶液pH为2-2.5。分出醋酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，浓缩醋酸乙酯层得白色固体，干燥得产物(6c)2.26g(收率：88.62％)。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.53(3H，d，-CHCH3)，2.10(3H，s，-COCH3)，3.41-3.65(2H，ABq，2-2H)，4.10(3H，s，-NOCH3)，4.84--5.08(2H，ABq，-CH2OCONH2)，5.16(1H，d，C6-H)，5.95(1H，dd，C7-H)，6.68(1H，m，呋喃环-H)，6.93(1H，m，呋喃环-H)，7.30(1H，m，-CHCH3)，7.70(1H，m，呋喃环-H)，9.1(1H，brd，-CONH2)。
实施例3：头孢地托仑新戌酯(5c)的制备
本实施例涉及头孢地托仑新戌酯〔(6R，7R)-{7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-3-[(顺)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯(化合物5c)〕。其制备流程如下：
具体的步骤如下：
(1)(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯(化合物18)的制备
按照实例1(2)方法，将化合物(11)2.1g(5.0mmol)溶于12毫升DMF中，与1.82g新戌酰氧碘甲酯(化合物17)(气相测定含量：87.5％)反应，处理后得到2.16g的(收率：81.97％)化合物18。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.14(9H，s，-C(CH3)3)，3.46-3.61(2H，ABq，2-2H)，3.94(3H，s，-NOCH3)，4.32(2H，ABq，-CH2OH)，5.16(1H，d，C6-H)，5.72(1H，dd，C7-H)，5.73-5.86(2H，ABq，-CH2OCO-)，6.97(1H，s，噻唑环5-H)，9.81(1H，d，-NHCO-)。
(2)(6R，7R)-{7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯-3-基}甲基三苯碘化膦(化合物20)的制备
将化合物(18)1.06g(2mmol)加二氯甲烷10m1，冷却-10℃，加入氯化亚砜3ml，反应3小时，减压浓缩，再加入二氯甲烷3ml再浓缩，残留物溶于丙酮20ml，冷却5℃，加入碘化钠2.1g(14mmol)，避光反应5小时，加入醋酸乙酯30ml和水15ml萃取，水层用醋酸乙酯提取(10ml×2)，合并醋酸乙酯层，用10％硫代硫酸钠水溶液、水、饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩醋酸乙酯至干，得产物(19)加入醋酸乙酯30ml，室温，搅拌下加入三苯膦1.57g(6mmol)继续搅拌反应2小时，浓缩除去溶媒，加入石油醚(30-60℃)40ml，搅拌，得到固体，集滤，分别用石油醚和乙醚洗涤，真空干燥，得产物(20)1.18g(收率：65.6％)。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.12(9H，s，C(CH3)3)，3.40-3.58(2H，ABq，2-2H)，3.95(3H，s，-NOCH3)，5.02-5.37(2H，2*t，-CH2P)，4.96(1H，d，C6-H)，5.62(1H，dd，C7-H)，5.70-5.83(2H，ABq，-CH2OCO-)，6.96(1H，s，噻唑环5-H)，7.52-7.70(15H，m，-Ph3)，9.26(1H，d，-NHCO-)。
(3)(6R，7R)-{7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯-3-基}甲叉基三苯膦(化合物21)的制备
将化合物(20)900mg(1mmol)加二氯甲烷10ml，冷却-5到0℃，滴加10％Na2CO3溶液2.0ml，在同温度下激烈搅拌反应15分钟，以1M盐酸调PH至中性，加入二氯甲烷15ml和水8ml，激烈搅拌后静置分层，分出二氯甲烷层并以水(8ml×3)充分洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入干燥丙酮20ml，在室温下激烈搅拌1小时，有淡黄色固体生成，集滤，用丙酮(8ml×3)充分洗涤，真空干燥，得黄色固体(21)664.6mg(收率：86.2％)。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.14(9H，s，-C(CH3)3)，3.06-3.32(2H，ABq，2-2H)，3.75(3H，s，-NOCH3)，5.02-5.27(1H，d，-CH＝P)，4.96(1H，d，C6-H)，5.38(1H，dd，C7-H)，5.50-5.63(2H，ABq，-CH2OCO-)，6.56(1H，s，噻唑环5-H)，7.65-7.72(15H，m，Ph3)，8.86(1H，d，-NHCO-)。
(4)(6R，7R)-{7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-3-[(顺)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯(化合物5c)的制备
将化合物(21)770mg(1mmol)加二氯甲烷10ml，搅拌溶解，室温下加入4-甲基-5-噻唑醛125mg(0.985mmol)，激烈搅拌24小时，加入二氯甲烷20ml和水10ml，激烈搅拌后静置分层，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(5ml×3)提取，合并提取液，以10％NaHSO3液、水、饱和盐水依次洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，向残余物中加乙醇3ml研磨，有淡黄色固体生成，集滤，洗涤滤饼，真空干燥，得黄色固体(为顺反异构体，其比例约为9∶1)，经纯化分离得化合物5c，367mg，收率：57.9％。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.18(9H，s，-C(CH3)3)，2.65(3H，s，噻唑环-CH3)，3.10-3.62(2H，ABq，2-2H)，3.85(3H，s，-NOCH3)，5.02(1H，d，C 6-H)，5.42-5.60(2H，ABq，-CH2OCO-)，5.68(1H，dd，C7-H)，6.60(1H，s，噻唑环5-H)，6.86(1H，d，J＝11.6 CH＝)，6.97(1H，s，噻唑环2-H)，7.32(1H，d，J＝11.6-CH＝CH)，9.02(1H，d，-NHCO-)。
实施例4：头孢卡品酯(化合物6d)的制备
本实施例制备头孢卡品酯〔(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酸酯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯，化合物6d〕，其制备流程如下：
具体的制备步骤如下：
(1)(6R，7R)-7-[2-(2-N-叔丁氧羰酰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸钠(化合物23)的制备
按照实例1(1)方法，将1.15g(5mmol)化合物8与2.46g(5.5mmol)化合物22〔其制备参见《中国医药工业杂志》，1998，29(8)：246-247〕反应6小时，制得2.36g(收率88.72％)的化合物23。
1HNMR(D2O，400MHz)δ：1.12(3H，t，-CH2CH3)，1.68(9H，s，-C(CH3)3)，2.45(2H，m，-CH2CH3)，3.40-3.66(2H，ABq，2-2H)，4.72-4.98(2H，ABq，-CH2OH)，5.10(1H，d，C6-H)，5.78(1H，d，C7-H)，6.45(1H，t，-CHCH2CH3)，6.98(1H，s，噻唑环5-H)。
(2)(6R，7R)-7-[2-(2-N-叔丁氧羰酰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯(化合物24)的制备
按照实例3(1)方法，将1.33g(2.5mmol)化合物23与0.91g新戌酰碘甲酯17(气相测定含量：87.5％)反应，处理后得1.29g(收率：82.69％)化合物24。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.02(3H，s，-CH2CH3)，1.52(9H，s，-C(CH3)3)，1.80(9H，s，-C(CH3)3)，2.36(2H，m，-CH2CH3)，3.40-3.66(2H，ABq，2-2H)，4.72-4.98(2H，ABq，-CH2OH)，5.02(1H，d，C6-H)，5.42-5.70(2H，ABq，-CH2OCO)，5.78(1H，d，C7-H)，6.58(1H，t，-CHCH2CH3)，6.98(1H，s，噻唑环5-H)，11.42(1H，brd，-CONH)。
(3)(6R，7R)-7-[2-(2-N-叔丁氧羰酰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酸酯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯(化合物25)的制备
按照实例2(2)方法，在N2气流下，将1.12g(1.8mmol)化合物24与氯磺酰异氰酸酯0.25ml(2.9mmol)、三乙胺0.72ml混合，冷却至-10℃～-15℃反应，反应结束后处理得1.05g化合物25，收率为87.5％。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.08(3H，t，-CH2CH3)，1.45(9H，s，-C(CH3)3)，1.65(9H，s，-C(CH3)3)，2.38(2H，m，-CH2CH3)，3.42-3.76(2H，ABq，2-2H)，4.62-4.96(2H，ABq，-CH2OCONH2)，5.08(1H，d，C6-H)，5.40-5.70(2H，ABq，-CH2OCO)，5.90(1H，d，C7-H)，6.45(1H，t，-CHCH2CH3)，6.98(1H，s，噻唑环5-H)，11.40(1H，d，-CONH)。
(4)(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酸酯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯(化合物6d)的制备
将1.0g(1.5mmol)化合物25溶于98％甲酸16ml中，然后加入1M盐酸1.7ml冷却-5到0℃，搅拌2小时后，减压浓缩，向残余物中加入少量甲苯，继续减压浓缩，以带除残余溶媒三次，向残余物中加入30ml醋酸乙酯和20ml水，激烈搅拌，冷却5℃左右，用饱和NaHCO3溶液调PH＝8-8.5，静置分层，有机层用水、饱和盐水依次洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，向残余物中加入异丙醚搅拌，析出固体，过滤，真空干燥，得0.58g(收率：68.16％)化合物6d。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.03(3H，t，-CH2CH3)，1.42(9H，s，-C(CH3)3)，2.36(2H，m，-CH2CH3)，3.40-3.66(2H，ABq，2-2H)，4.72-4.98(2H，ABq，-CH2OCONH2)，5.10(1H，d，C6-H)，5.50-5.70(2H，ABq，-CH2OCO)，5.78(1H，d，C7-H)，6.60(1H，t，-CHCH2CH3)，6.90(1H，s，噻唑环5-H)，7.26(2H，s，-NH2)，9.02(1H，brd，-CONH)。
实施例5：头孢特仑酯(化合物4c)的制备
本实施例制备头孢特仑酯〔(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[(5-甲基-2H-四氮唑)-2-基]甲基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸-新戌酰氧甲基酯，化合物4c〕，其流程如下：
具体制备步骤如下：将2.64g(5mmol)化合物18加入20ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中，冷却-10℃～-15℃，在N2气流下，边搅拌，慢慢加入0.813g(3mmol)PBr3，搅拌反应1小时后，减压浓缩除去二氯甲烷溶媒，向残余物中加入干燥过的20ml丙酮，NaI 0.75g，5-甲基四氮唑0.5g(6.2mmol)，冷却-5℃，搅拌反应18小时，经柱层分离纯化(用丙酮∶正己烷＝1∶5洗脱)，得1.23g(收率：43.3％)的化合物4c。
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：1.20(9H，s，-C(CH3)3)，2.01(3H，s，四氮唑-CH3)，3.50(2H，ABq，2-2H)，3.84(3H，s，-NCH3)，4.03(2H，ABq，C3-CH2)，4.64-4.98(2H，ABq，-CH2OCO)，5.12(1H，d，C6-H)，5.79(1H，dd，C7-H)，6.74(1H，s，噻唑环5-H)，7.19(2H，brs，-NH2)，9.59(1H，d，-CONH)。
实施例6：体外微生物试验方法：
材料与方法
抗生素：头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢地托仑酯、头孢卡宾酯、头孢特仑酯由浙江震元制药有限公司研究所实验室提供。对照品头孢呋辛钠由市场购置的商品。
实验菌株：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、阴沟肠杆菌、克雷白氏菌属、大肠杆菌为临床分离菌株。
最低抑菌浓度(MIC ug/ml)的测定方法：采用平板二倍稀释法，用接种仪定量接种细菌在肉汤琼脂的培养剂上，37℃培养18-24小时。细菌接种浓度为2-7×105CFU/ml。体外微生物试验(最低抑菌浓度ug/ml)结果如下表所示：
| 头孢泊肟酯 | 头孢呋辛酯 | 头孢地托仑酯 | 头孢卡宾酯 | 头孢特仑酯 | 头孢呋辛钠 | |
| 肺炎链球菌(Streptococcus Pneumoniae) | 2 | ＜0.125 | 0.5 | ＜0.063 | 2 | ＜0.125 |
| 流感嗜血杆菌(Haemophilus Influenzae) | 0.25 | 0.5 | 0.125 | ＜0.063 | ＜0.063 | ＜0.5 |
| 阴沟肠杆菌(Enterobacter Cloacae) | ＞128 | 32 | ＞128 | 128 | ＞128 | 32 |
| 克雷白氏菌属(Klebsiella spp.) | 0.25 | 4 | 1 | 0.1 | 0.5 | 4 |
| 大肠杆菌(Escherichia Coli) | 16 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 |
本发明并不限于以上具体实施例。在不偏离本发明实质内容的情况下，对本发明作出的任何修改、变动都在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法：
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基或氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基；
所述制备方法包括：
(1)在碱性条件下，将式(IIa)化合物
与R1COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自
(2)将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化，或当R3为H时，在C2位形成羧基；
(3)通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素；
(3-1)将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应；
(3-2)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与R2CHO或R2H反应，其中R2为所述含氮杂环基团；或
(3-3)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R2H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R2H反应，其中R2选自
所述C1-6烷氧基；
其中，X为卤素，R1、R3和R2′定义同上。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1为选自苯基的碳环基，或者为选自噻唑基、呋喃基或噻二唑基的杂环基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述R2为选自吡啶基、四氢吡咯基、四唑基、的含氮杂环基团。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢特仑酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢泊肟酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢呋辛酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢地托仑酯，即式I化合物中R1、R3分别为下述结构，式I化合物C3位上的-CH2R2基团为-CH＝CHR2’、R2’为下述结构的化合物：
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所制得的化合物为头孢卡品酯，即式I化合物中R1、R2和R3分别为下述结构的化合物：
9.7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的用途，其特征在于，作为起始原料制备具有下式(I)结构的头孢菌素，
式中，
R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；
R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基或羟烷基；
或者R2选自C1-6烷氧基或氨酰基氧基；
或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，所述取代基为C1-4烷基、氨基或卤素；
R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述取代基为-OOC-C1-4烷基或-O-C(O)-O-C1-4烷基。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物为头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢地托仑酯或头孢卡品酯。
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