JP2005534662A - セファム誘導体からペナム誘導体を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体を製造するための新規方法を提供する:ここでR1は水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす;R2およびR3は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、NH2、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しR2およびR3が双方ともNH2、アシルアミノ、フタルイミドであることはない;Hetは、O、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員NH含有ヘテロサイクル環系を表わす:ここで上記方法は(i)−10〜110℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、Lが脱離基を表わす式(VII)の化合物を、Hetが前記の通りである式(VIII)の化合物と反応させ、式(IX)の化合物を生成させ、(ii)水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式(IX)の化合物を酸化させ、式(I)の化合物を生成させ、必要であれば(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、R1がカルボキシ保護基を表わす式(I)の化合物を、R1が水素を表わす式(I)の化合物に脱エステル化することからなる。
Description
本発明は、セファム誘導体から2α‐メチル‐2β‐置換メチルペナム誘導体を製造するための方法に関するものである。更に詳しくは、本発明は、下記式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体を製造するための新規方法を提供するものである:
上記式中R1は水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす;R2およびR3は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、NH2、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しR2およびR3が双方ともNH2、アシルアミノ、フタルイミドであることはない;Hetは、O、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員NH含有ヘテロサイクル環系を表わす。
式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体は、β‐ラクタム抗生物質として用いられる。
β‐ラクタム抗生物質の有用性は、β‐ラクタマーゼ酵素の作用により微生物で示される耐性により制約される。その酵素はこれら抗生物質のβ‐ラクタム環の開裂により作用し、こうして薬物を分解させ活性の喪失をもたらす。したがって、それはβ‐ラクタマーゼインヒビターを必要とするが、そのインヒビターはβ‐ラクタマーゼ酵素に対抗しうるもので、薬物耐性を減らす。β‐ラクタマーゼインヒビターは、抗生物質活性を促進するために、β‐ラクタム抗生物質と併用される。こうして、新規ペナム誘導体およびそれらの新規製造方法に関する研究が続けられている。
いくつかの特許が、2β‐置換メチルペナム誘導体を製造する様々な方法について開示している。例えば、米国特許4529592、4562073および4668514およびEP97446は、密封反応器中高圧下および高温における、アセチレン/アセチレン誘導体またはビニル誘導体による下記式(II)の2β‐アジドメチルペナム誘導体:
(上記式中Rはカルボキシ保護基である)の処理、次いで式(I)のβ‐ラクタマーゼインヒビターを得るための適切な試薬による脱保護からなる方法について開示している。
一方、式(II)の2β‐アジドメチルペナム誘導体は、水性極性非プロトン溶媒中アジ化ナトリウムでの処理、次いで酸化により、下記式(III)の2β‐置換メチルペナム誘導体:
(上記式中R=カルボキシ保護基;X=クロロまたはブロモ)から製造された。
上記の方法は、1,2,3‐トリアゾール基のように極めてわずかなヘテロサイクルを誘導することに制約され、様々な他のヘテロサイクルには適用できない。加えて、その方法は高圧および高温でアセチレンガスの取扱いを要し、その高い爆速のために特有の危険をもたらすことから、工業的で環境に優しいものとは言えない。それに加えて、この方法は過剰のアジ化ナトリウムの取扱いも要するため、アジ化水素酸の放出のために危険な多量のアジドをETP処理に残留させてしまうのであるが、それは爆発の可能性があり、健康に極めて有害である。
EP0273699は異なるアプローチを開示しており、これは1H‐1,2,3‐トリアゾールで下記式(III)の2β‐ハロメチルペナム誘導体:
(上記式中X=クロロまたはブロモ;R=カルボキシ保護基)の処理による、下記式(IV)の2β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体:
(上記式中R=カルボキシ保護基、n=0)の製造からなる。得られた生成物は酸化され、脱保護されると、式(I)の2β‐置換メチルペナム誘導体を生じる。
EP306924は、下記式(V)の6,6‐ジブロモ‐2β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体:
(上記式中R1、R2はH、Brでも、またはBr、Brでもよい;Rはカルボキシ保護基である)から式(IV)の2β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体(n=0〜2)を製造するために、塩化鉛または臭化鉛のような鉛化合物を用いる還元法について開示していた。
米国特許4895941により開示された更に別の方法では、下記式(VI)のペナムスルホキシド:
(上記式中Rはカルボキシ保護基を表わす)が密封チューブ中高温で2‐トリメチルシリル‐1,2,3‐トリアゾールで処理されて、カラムクロマトグラフィーによる精製を要する混合物を生じ、式(IV)の2β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体(n=0)を単離する。
関連方法のほとんどでは、式(III)の2β‐ハロメチルペナムが重要中間体として用いられている。これは上記のアジド経路およびトリアゾール経路の双方に当てはまる。しかしながら、式(III)の五員2‐ハロメチルペナム自体は不安定な中間体であり、そのためこの中間体の大量製造および貯蔵は常に扱いにくい。この中間体は、それが単離される溶媒中で単離形のとき、低温でも貯蔵時に分解することがわかった。そのため、この中間体の製造に関するすべての操作は迅速に行われねばならず、単離された中間体は直ちに最終生成物へ変換されなければならない。これら制約の結果として、プラントのスケールアップは常に低収率および低品質となり、最終的に低レベルの一貫性に終わる。
上記すべての方法は次の制約のうち1以上を伴う:(i)重要中間体の不安定性、(ii)危険で爆発性のある試薬の使用、(iii)高温と共に高圧の要求‐特にアセチレンの場合、(iv)大過剰のアジ化ナトリウムの使用とそれに伴う環境および爆発問題、(v)特に薬物の最終前段階における、鉛のような重金属の高毒性および汚染化合物の使用。これらのファクターは、中間体および最終生成物の品質および収率に関する一貫性、並びに製造スケールの安全性に影響を及ぼす。
上記の制約を克服するために、2β‐置換メチルペナム類を製造するために、安定な中間体および安全な試薬/反応条件を伴う新規方法について、我々は研究してきた。我々の研究所において、我々は上記のペナムを製造するための新規解決法を見出すために、膨大な研究を行い、様々な合成スキームおよび方法論を検討してきた。
本発明の主目的は、六員セファム部分の変換を伴う、式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、良収率および高純度で、式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、他の異性体と混合されていない、純粋な形で、式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。
我々の継続的な努力の結果として、我々は、これまで用いられてきたペナム誘導体とは異なりセファム部分を用いる、新たな経路を見出した。六員セファム部分の適用の利点は、それがこれまで用いられてきたペナム類とは異なる安定な中間体であり、そのためこの中間体の利用で上記の制約を克服しうることである。
入手しうるすべての文献において、式(III)の2β‐クロロメチルペナム類が式(IV)の2β‐トリアゾリルメチル置換ペナム類を製造するために用いられたが、本発明は式(VII)の六員3‐ハロメチルセファム類を式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム類へ変換する環縮小現象に依存している。
したがって、本発明は下記式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体を提供する:
(上記式中R1は、水素、カルボン酸保護基、例えばエステルまたは薬学上許容される塩を表わす;R2およびR3は同一でもまたは異なってもよく、独立して水素、ハロゲン、NH2、アシルアミノ、フタルイミドを表わすが、但しR2およびR3が双方ともNH2、アシルアミノ、フタルイミドであることはない;Hetは、O、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含んだ、五または六員NH含有ヘテロサイクル環系を表わす)の製造方法であって、
(i)−10〜110℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、Lが脱離基を表わす式(VII)の化合物を、Hetが前記の通りである式(VIII)の化合物と反応させ、式(IX)の化合物を生成させ、
(ii)水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式(IX)の化合物を酸化させ、式(I)の化合物を生成させ、必要であれば
(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、R1がカルボキシ保護基を表わす式(I)の化合物を、R1が水素を表わす式(I)の化合物に脱エステル化する
ことを含んでなる方法を提供する。
(i)−10〜110℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、Lが脱離基を表わす式(VII)の化合物を、Hetが前記の通りである式(VIII)の化合物と反応させ、式(IX)の化合物を生成させ、
(ii)水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式(IX)の化合物を酸化させ、式(I)の化合物を生成させ、必要であれば
(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、R1がカルボキシ保護基を表わす式(I)の化合物を、R1が水素を表わす式(I)の化合物に脱エステル化する
ことを含んでなる方法を提供する。
本発明の態様において、カルボキシ保護基、例えばエステルは、p‐ニトロベンジル、p‐メトキシフェニル、ジフェニルメチルなどから選択される。
本発明の他の態様において、Lは、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン;p‐トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシから選択される脱離基を表わす。
本発明の更に他の態様において、Hetで表わされる基は、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、1,2,3‐トリアゾリル、1,2,4‐トリアゾリルなどから選択される。
本発明の更に他の態様において、アシルアミノで表わされる基は、フェナセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノまたはベンゾイルアミノから選択される。
本発明の更に他の態様において、式(VII)の3‐置換セファム誘導体と式(VIII)の化合物との反応は、適切な溶媒中、相間移動触媒の存在または不在下、塩基の存在または不在下で行われる。式(VIII)の化合物のモル比は、式(VII)のセファム化合物に対して約1〜30倍、好ましくは約1〜10倍である。用いられるヘテロ環式アミンは遊離形でも、または鉱酸または有機スルホンもしくはカルボン酸の塩でもよい。
溶媒は主要な役割を果たさず、したがってエーテル系溶媒、例えばTHF、ジオキサン、ジグライム、モノグライムなど、極性非プロトン溶媒、例えばDMF、DMAC、DMSO、アセトン、酢酸エチル、スルホラン、アセトニトリルなど、プロトン溶媒、例えばn‐ブタノール、イソプロパノール、メタノール、エタノール、シクロヘキサノールなど、芳香族溶媒、例えばトルエン、アニソールなど、塩素化溶媒、例えばジクロロエタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロベンゼンなどのような様々な溶媒が用いうる。これらの有機溶媒は単独溶媒または組合せとして、または追加成分として少量の水と一緒に用いられる。非水混和性溶媒の場合、反応は激しい攪拌条件下で相間移動触媒を用いて二相媒体中で行われる。相間移動触媒には、四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリオクチルアンモニウムなど、またはホスホニウム塩、例えば臭化ベンジルトリフェニルホスホニウムなどがある。塩基は無機でもまたは有機でもよく、好ましくは無機酸化物またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化銅、炭酸銅、炭酸カリウムなどである。反応の温度は通常−10〜110℃、好ましくは30〜65℃である。
上記反応から得られた生成物は、望ましくない異性体を除去するために精製されるか、あるいは、次のステップで得られる生成物では不純物および異性体を除去して純粋化合物を得ることになるため、精製せずに次のステップへ直接用いられる。こうして得られた生成物はペースト形で単離され、水性酸性媒体中において酸化剤で酸化される。酸化試薬は通常のイオウ酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、m‐クロロ過安息香酸、オキソンなど、好ましくは過マンガン酸カリウムである。酸化は、脂肪族カルボン酸、脂肪族スルホン酸など、好ましくは酢酸、メタンスルホン酸などのような有機酸の存在下で行われる。反応温度は−30〜+50℃、好ましくは−10〜+30℃である。反応に要する時間は15分間〜8時間、好ましくは15分間〜2時間である。反応の最後に、過剰の酸化試薬を壊すために反応混合物は適切な試薬で処理され、反応媒体が重炭酸ナトリウムのような無機塩基で中和される。この段階で、生成物は酢酸エチルの精製プロセスを受け、その際に反応の他の異性体がこの溶媒に溶解される。そのプロセスで望ましくない異性体を除去しうる精製の選択性は他の溶媒では低く、酢酸エチルが要純粋異性体を得る上で好ましい溶媒である。
こうして得られた式(IX)の2β‐トリアゾリルメチル置換ペナムは、カルボキシル保護基のタイプに応じた適切な脱エステル化方法論により、式(I)の2β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体へ変換された。例えば、p‐ニトロベンジル保護基の場合には、以下の方法論が式(I)のβ‐ラクタムインヒビターを得るための脱保護について説明する。式(I)の2β‐トリアゾリルメチル置換ペナム(n=2;Rはカルボキシ保護基である)は、高圧で、水素源の存在下、二相媒体中無機塩基の存在下、貴金属触媒の存在下で、式(I)の化合物(n=2;R=H)へ変換される。貴金属触媒は5〜10%Pd/C、5%Pt、アダムス触媒など、好ましくは10%Pdである。反応は、有機または無機塩基の存在または不在下、好ましくは無機塩基の存在下で行われる。無機塩基はアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウムである。反応は単相または二相媒体中で行えるが、好ましくは水性有機二相媒体が用いられ、これはトルエン、酢酸エチル、酢酸メチルなど、好ましくは酢酸エチルのような非水混和性溶媒を含有する。後処理後、生成物は水性媒体から結晶化により単離された。
式(I)の2β‐トリアゾリルメチルペナム誘導体を製造する方法は、以下の実施例で詳細に記載されているが、これは説明のためのみに示されており、本発明の範囲を限定するためとみなすべきではない。
六員セファム誘導体から得られる五員ペナム誘導体において、反応経路の立体化学コースはβ‐異性体を選択的に製造する上で好ましいことから、注目に値する。加えて、式(VII)の3‐置換セファム誘導体から式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体への環縮小に際して、カルボキシル基の立体配置は変化しない。カルボキシル基は2β‐トリアゾリルメチル基に対してトランスである。相対的立体化学はNOE実験で明らかに確認されている。
例1:
式(IX)の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジルの製造
2L RBフラスコに含有されたアセトン(250ml)中3‐ブロモ‐3‐メチルセファム‐4‐カルボン酸4‐ニトロベンジル(50g)の溶液に、室温で水(65ml)および1H‐1,2,3‐トリアゾール(100ml)を加えた。その透明溶液に、炭酸カルシウム(25g)を激しい攪拌下で加えた。反応混合液を15分間にわたり50〜60℃に加熱し、この温度で9時間にわたり激しい攪拌下で維持した。反応の進行はTLCによりモニターした。反応が終了した後、反応混合液を濾過して無機塩を除去し、残渣をアセトン(50ml)で洗浄した。透明溶液を30℃以下で真空下蒸留して、アセトンを除去した。アセトン除去後の溶液をジクロロメタン(250ml)中へ注ぎ、26〜28℃でよく攪拌した。有機層を分離し、精製水(200ml)で4回洗浄した。有機層を最初に<25℃、最後に35〜40℃で真空下濃縮して、ジクロロメタンを除去した。こうして得られたペーストを精製せずに次のステップへ用いた。
式(IX)の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジルの製造
2L RBフラスコに含有されたアセトン(250ml)中3‐ブロモ‐3‐メチルセファム‐4‐カルボン酸4‐ニトロベンジル(50g)の溶液に、室温で水(65ml)および1H‐1,2,3‐トリアゾール(100ml)を加えた。その透明溶液に、炭酸カルシウム(25g)を激しい攪拌下で加えた。反応混合液を15分間にわたり50〜60℃に加熱し、この温度で9時間にわたり激しい攪拌下で維持した。反応の進行はTLCによりモニターした。反応が終了した後、反応混合液を濾過して無機塩を除去し、残渣をアセトン(50ml)で洗浄した。透明溶液を30℃以下で真空下蒸留して、アセトンを除去した。アセトン除去後の溶液をジクロロメタン(250ml)中へ注ぎ、26〜28℃でよく攪拌した。有機層を分離し、精製水(200ml)で4回洗浄した。有機層を最初に<25℃、最後に35〜40℃で真空下濃縮して、ジクロロメタンを除去した。こうして得られたペーストを精製せずに次のステップへ用いた。
例2:
式(I)の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジル‐1,1‐ジオキシドの製造
2L RBフラスコ中20℃の酢酸(350ml)へ、(上記例から得られるような)2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジルおよび精製水(35ml)を加えた。均一反応混合液を攪拌下で5〜10℃に冷却した。均一反応混合液へ、温度を5〜10℃に維持しながら、粉末過マンガン酸カリウム(30g)を1.5〜2.0時間にわたり12回に分けて加えた。攪拌を更に0.5時間続け、反応をTLCによりモニターした。反応が終了した後、反応混合液を激しい攪拌下で0.5〜1.0時間かけて砕氷(500g)中へ入れた。温度を0〜5℃に維持しながら、そこへ冷酢酸エチル(500ml)を加えた。温度を0〜5℃に維持するような速度で、過酸化水素の希釈溶液(25%;40ml)を1時間かけてゆっくり加えた。脱色が終了した後、酢酸エチル(200ml)を加えた。ほぼ無色のその溶液へ塩化ナトリウム(100g)を加え、15分間よく攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水(250ml)で2回洗浄した。水層のpHが>7.2になるまで、酢酸エチル層へ8%重炭酸ナトリウム溶液(〜400ml)をゆっくり加えた。反応混合液を更に15分間攪拌し、pHを再び調べた。pHが>7.2で安定化した後、攪拌を止め、各層を分離した。有機層を水(250ml)で2回洗浄し、活性炭(10g)で吸着処理した。有機層を真空下150mlまで濃縮して酢酸エチルを除去したとき、生成物は媒体から分離した。攪拌下で5時間維持した後、物質を濾過し、酢酸エチル(30ml)で洗浄した。真空下で乾燥させ、収率50〜75%で純粋形で無色の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジル‐1,1‐ジオキシドを得た。
質量m/e:M+1ピーク436.3;1H NMRデータ(CDCl3):δ1.29(3H,s,2α‐Me)、3.53(1H,dd,J=1.9&16.3Hz,7H‐トランス),3.61(1H,dd,J=4.3&16.3Hz,7H‐シス),4.63(1H,s,CH‐CO2),4.66(1H,dd,J=1.9&4.2Hz,6H),5.07(2H,Abq,J=15.1Hz,2β‐CH2),5.35(2H,Abq,J=14Hz,COO‐CH2),7.61(2H,d,J=8.7Hz,芳香族オルトプロトン),8.30(2H,d,J=8.7Hz,芳香族メタプロトン)および7.75&7.79(2H,トリアゾールプロトン).
式(I)の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジル‐1,1‐ジオキシドの製造
2L RBフラスコ中20℃の酢酸(350ml)へ、(上記例から得られるような)2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジルおよび精製水(35ml)を加えた。均一反応混合液を攪拌下で5〜10℃に冷却した。均一反応混合液へ、温度を5〜10℃に維持しながら、粉末過マンガン酸カリウム(30g)を1.5〜2.0時間にわたり12回に分けて加えた。攪拌を更に0.5時間続け、反応をTLCによりモニターした。反応が終了した後、反応混合液を激しい攪拌下で0.5〜1.0時間かけて砕氷(500g)中へ入れた。温度を0〜5℃に維持しながら、そこへ冷酢酸エチル(500ml)を加えた。温度を0〜5℃に維持するような速度で、過酸化水素の希釈溶液(25%;40ml)を1時間かけてゆっくり加えた。脱色が終了した後、酢酸エチル(200ml)を加えた。ほぼ無色のその溶液へ塩化ナトリウム(100g)を加え、15分間よく攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水(250ml)で2回洗浄した。水層のpHが>7.2になるまで、酢酸エチル層へ8%重炭酸ナトリウム溶液(〜400ml)をゆっくり加えた。反応混合液を更に15分間攪拌し、pHを再び調べた。pHが>7.2で安定化した後、攪拌を止め、各層を分離した。有機層を水(250ml)で2回洗浄し、活性炭(10g)で吸着処理した。有機層を真空下150mlまで濃縮して酢酸エチルを除去したとき、生成物は媒体から分離した。攪拌下で5時間維持した後、物質を濾過し、酢酸エチル(30ml)で洗浄した。真空下で乾燥させ、収率50〜75%で純粋形で無色の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジル‐1,1‐ジオキシドを得た。
質量m/e:M+1ピーク436.3;1H NMRデータ(CDCl3):δ1.29(3H,s,2α‐Me)、3.53(1H,dd,J=1.9&16.3Hz,7H‐トランス),3.61(1H,dd,J=4.3&16.3Hz,7H‐シス),4.63(1H,s,CH‐CO2),4.66(1H,dd,J=1.9&4.2Hz,6H),5.07(2H,Abq,J=15.1Hz,2β‐CH2),5.35(2H,Abq,J=14Hz,COO‐CH2),7.61(2H,d,J=8.7Hz,芳香族オルトプロトン),8.30(2H,d,J=8.7Hz,芳香族メタプロトン)および7.75&7.79(2H,トリアゾールプロトン).
例3:
式(I)の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸‐1,1‐ジオキシドの製造
2L高圧ヒドロゲネーター中へ、酢酸エチル(500ml)、10%Pd/C(2.5g)および2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジル‐1,1‐ジオキシド(25g)を加えた。不均一反応混合液を攪拌下で20〜22℃に冷却した。重炭酸ナトリウムの溶液(精製水375ml中24g)を20〜22℃で10〜15分間かけて加えた。ヒドロゲネーターを窒素でフラッシングし、200psiの水素圧を20〜22℃で10分間にわたり負荷した。水素圧を1.5〜2.0時間維持し、反応の進行をモニターした。反応が終了した後、水素圧を取除き、窒素でフラッシングした。反応物を0〜5℃に冷却した。触媒Pd/Cを濾去し、残渣を冷精製水(50ml)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(150ml)で3回洗浄した。pHを6N HCl(〜37ml必要)で6.4〜6.6とし、水層を酢酸エチル(150ml)で洗浄した。水層を活性炭(4g)で15分間吸着処理し、残渣を精製水(50ml)で洗浄した。pHを6N HCl(〜60ml)で3.2とし、15分間維持した。結晶化が生じた。攪拌をこのpHで30分間続けた。pHを更に6N HCl(〜15ml)で2.5〜2.6とし、2時間維持した。結晶を濾過し、水、次いで酢酸エチル(40ml)で洗浄した。物質を真空下26〜30℃で5時間乾燥させた。生成物2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸‐1,1‐ジオキシドの収率は約85〜90%であった。
質量m/e:M−1ピーク299.1;1H NMRデータ(DMSO‐d6):δ1.33(3H,s,2α‐Me)、3.31(1H,dd,J=1.4&16.5Hz,7H‐トランス),3.71(1H,dd,J=4.5&16.5Hz,7H‐シス),4.80(1H,s,CH‐CO2),4.91(1H,d,J=15.3Hz,2β‐CH2のH′),5.19(1H,dd,J=1.5&4.4Hz,H6),5.24(1H,d,J=15.3Hz,2β‐CH2のH″)および7.8&8.1(2H,トリアゾールプロトン).2α‐メチルおよび2β‐メチレン基の立体化学はNOE実験で確認された。
式(I)の2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸‐1,1‐ジオキシドの製造
2L高圧ヒドロゲネーター中へ、酢酸エチル(500ml)、10%Pd/C(2.5g)および2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸4‐ニトロベンジル‐1,1‐ジオキシド(25g)を加えた。不均一反応混合液を攪拌下で20〜22℃に冷却した。重炭酸ナトリウムの溶液(精製水375ml中24g)を20〜22℃で10〜15分間かけて加えた。ヒドロゲネーターを窒素でフラッシングし、200psiの水素圧を20〜22℃で10分間にわたり負荷した。水素圧を1.5〜2.0時間維持し、反応の進行をモニターした。反応が終了した後、水素圧を取除き、窒素でフラッシングした。反応物を0〜5℃に冷却した。触媒Pd/Cを濾去し、残渣を冷精製水(50ml)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(150ml)で3回洗浄した。pHを6N HCl(〜37ml必要)で6.4〜6.6とし、水層を酢酸エチル(150ml)で洗浄した。水層を活性炭(4g)で15分間吸着処理し、残渣を精製水(50ml)で洗浄した。pHを6N HCl(〜60ml)で3.2とし、15分間維持した。結晶化が生じた。攪拌をこのpHで30分間続けた。pHを更に6N HCl(〜15ml)で2.5〜2.6とし、2時間維持した。結晶を濾過し、水、次いで酢酸エチル(40ml)で洗浄した。物質を真空下26〜30℃で5時間乾燥させた。生成物2β‐(1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イルメチル)‐2α‐メチルペナム‐3α‐カルボン酸‐1,1‐ジオキシドの収率は約85〜90%であった。
質量m/e:M−1ピーク299.1;1H NMRデータ(DMSO‐d6):δ1.33(3H,s,2α‐Me)、3.31(1H,dd,J=1.4&16.5Hz,7H‐トランス),3.71(1H,dd,J=4.5&16.5Hz,7H‐シス),4.80(1H,s,CH‐CO2),4.91(1H,d,J=15.3Hz,2β‐CH2のH′),5.19(1H,dd,J=1.5&4.4Hz,H6),5.24(1H,d,J=15.3Hz,2β‐CH2のH″)および7.8&8.1(2H,トリアゾールプロトン).2α‐メチルおよび2β‐メチレン基の立体化学はNOE実験で確認された。
Claims (13)
- 下記式(I)の2β‐ヘテロシクリルメチルペナム誘導体:
(i)−10〜110℃範囲の温度において、溶媒および塩基の存在下で、下記式(VII)の化合物:
Het‐H (VIII)
(上記式中、Hetは前記と同義である)と反応させ、下記式(IX)の化合物:
(ii)水混和性溶媒および有機酸の存在下で通常の酸化剤を用いて式(IX)の化合物を酸化させ、式(I)の化合物を生成させ、必要であれば
(iii)塩基および非水混和性溶媒の存在下で金属触媒を用いて、R1がカルボキシ保護基を表わす式(I)の化合物を、R1が水素を表わす式(I)の化合物に脱エステル化する
ことを含んでなる方法。 - ステップ(i)で用いられる溶媒が、THF、ジオキサン、ジグライム、モノグライム、DMF、DMAC、DMSO、アセトン、酢酸エチル、スルホラン、アセトニトリル、n‐ブタノール、イソプロパノール、メタノール、エタノール、シクロヘキサノール、トルエン、アニソール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロベンゼンまたはそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(i)で用いられる塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化銅、炭酸銅または炭酸カリウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(ii)で用いられる酸化剤が、過マンガン酸カリウム、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、m‐クロロ過安息香酸またはオキソンから選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(ii)で用いられる有機酸が、酢酸またはメタンスルホン酸から選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(iii)の脱エステル化が、5〜10%Pd/C、5%Ptまたはアダムス触媒を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- ステップ(iii)で用いられる塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(iii)で用いられる非水混和性溶媒が、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸メチルから選択される、請求項1に記載の方法。
- カルボキシ保護基が、p‐ニトロベンジル、p‐メトキシフェニルまたはジフェニルメチルから選択される、請求項1に記載の方法。
- 脱離基Lが、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲン、p‐トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシから選択される、請求項1に記載の方法。
- Hetで表わされる基が、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、1,2,3‐トリアゾリルまたは1,2,4‐トリアゾリルから選択される、請求項1に記載の方法。
- アシルアミノ基が、フェナセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノまたはベンゾイルアミノから選択される、請求項1に記載の方法。
- 形成される式(I)の化合物がβ異性体である、請求項1に記載の方法。
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090728 |