JPH06321953A - セファロスポラン酸誘導体 - Google Patents
セファロスポラン酸誘導体Info
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- JPH06321953A JPH06321953A JP10684593A JP10684593A JPH06321953A JP H06321953 A JPH06321953 A JP H06321953A JP 10684593 A JP10684593 A JP 10684593A JP 10684593 A JP10684593 A JP 10684593A JP H06321953 A JPH06321953 A JP H06321953A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 一般式(1)で表されるセファロスポラン酸
誘導体及びその許容される塩。 〔式中、pは0又は1を;Lはハロゲン原子、−SC
N,−OSO2R2,−OCOCHmXnを;R1は
H、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、−COCHnXm,−COCH2N+R3R4R
5X−を;R2は低級アルキル基、アリール基を;
R3,R4,R5はH又は低級アルキル基を;Xはハロ
ゲン原子を;それぞれ示し、m+n=3(但しn≠0)
である。又N+R3R4R5全体で含窒素環式基を示し
てもよい〕 【効果】 有用な医薬品であるセファロスポリン系抗生
物質に対し、その製造上要求される反応性を充分に有
し、かつ汎用性も高く、7−ACAに代わる原料中間体
としての有用性が期待される。
誘導体及びその許容される塩。 〔式中、pは0又は1を;Lはハロゲン原子、−SC
N,−OSO2R2,−OCOCHmXnを;R1は
H、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、−COCHnXm,−COCH2N+R3R4R
5X−を;R2は低級アルキル基、アリール基を;
R3,R4,R5はH又は低級アルキル基を;Xはハロ
ゲン原子を;それぞれ示し、m+n=3(但しn≠0)
である。又N+R3R4R5全体で含窒素環式基を示し
てもよい〕 【効果】 有用な医薬品であるセファロスポリン系抗生
物質に対し、その製造上要求される反応性を充分に有
し、かつ汎用性も高く、7−ACAに代わる原料中間体
としての有用性が期待される。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた抗菌
作用を有する種々のセファロスポリン系抗生物質製造に
おける、有用な中間体及びその許容される塩に関するも
のである。
作用を有する種々のセファロスポリン系抗生物質製造に
おける、有用な中間体及びその許容される塩に関するも
のである。
【0002】
【従来の技術】現在使用されているセファロスポリン系
抗生物質、つまり7−アシルアミノ−3−セフェム誘導
体製造の原料中間体として、従来は7−アミノセファロ
スポラン酸(略称7−ACA)が汎用されていたが、3
位の置換基の変遷に伴い7−ACAに代わる有用な原料
中間体が切望されている。
抗生物質、つまり7−アシルアミノ−3−セフェム誘導
体製造の原料中間体として、従来は7−アミノセファロ
スポラン酸(略称7−ACA)が汎用されていたが、3
位の置換基の変遷に伴い7−ACAに代わる有用な原料
中間体が切望されている。
【0003】すなわち、3位の置換基が複素芳香環チオ
メチル基の場合は、7−ACAは充分な反応性を有する
原料中間体として使用可能であったが、近年次々に登場
している3位オレフィン型及び3位四級塩型セファロス
ポリン系抗生物質の場合は、7−ACAは目的とする置
換反応の反応性が一般に不充分であるため、収率の低
下、精製の煩雑さ等の原因から、原料中間体としての使
用がかなり制限される。
メチル基の場合は、7−ACAは充分な反応性を有する
原料中間体として使用可能であったが、近年次々に登場
している3位オレフィン型及び3位四級塩型セファロス
ポリン系抗生物質の場合は、7−ACAは目的とする置
換反応の反応性が一般に不充分であるため、収率の低
下、精製の煩雑さ等の原因から、原料中間体としての使
用がかなり制限される。
【0004】こうした問題点を解決するために、最近、
3位の置換基としてクロロメチル基あるいはブロモメチ
ル基を有する化合物が、7−ACAに代わる汎用中間体
として登場してきた。(特開昭58−74689号、特
開昭54−48793号参照)
3位の置換基としてクロロメチル基あるいはブロモメチ
ル基を有する化合物が、7−ACAに代わる汎用中間体
として登場してきた。(特開昭58−74689号、特
開昭54−48793号参照)
【0005】
【発明が解決しようとする課題】しかしこれら7−アシ
ルアミノ−3−クロロメチルあるいは3−ブロモメチル
−3−セフェム誘導体は、目的の置換反応は一般的に7
−ACAに比べて良好に進行するものの、保護基として
導入している7位の置換基の脱保護に際し、多量のリン
化合物の使用、あるいは希薄濃度での反応が必要であ
る。また、大量のリン化合物を用いた場合、公害防止の
面から廃水処理さらにそのための設備が必要となり、工
業的原料中間体としては必ずしも満足すべき性能を有し
ていない。
ルアミノ−3−クロロメチルあるいは3−ブロモメチル
−3−セフェム誘導体は、目的の置換反応は一般的に7
−ACAに比べて良好に進行するものの、保護基として
導入している7位の置換基の脱保護に際し、多量のリン
化合物の使用、あるいは希薄濃度での反応が必要であ
る。また、大量のリン化合物を用いた場合、公害防止の
面から廃水処理さらにそのための設備が必要となり、工
業的原料中間体としては必ずしも満足すべき性能を有し
ていない。
【0006】本発明は、所望の反応性を充分に有し、そ
の上、脱保護が簡便かつ容易な、さらに工業的にも汎用
な、7−ACAに替わる原料中間体を提供する事を目的
とするものである。
の上、脱保護が簡便かつ容易な、さらに工業的にも汎用
な、7−ACAに替わる原料中間体を提供する事を目的
とするものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するた
め、本発明者は、3位置換反応における反応性を維持
し、工業的にも脱保護が簡便な7位保護基の種類及び脱
保護条件等を鋭意検討した結果、7−アシルアミノ−3
−置換メチルセフェム系抗生物質製造に際し、原料中間
体として非常に汎用かつ有用なセファロスポラン酸誘導
体を見い出し、本発明を完成するに至った。
め、本発明者は、3位置換反応における反応性を維持
し、工業的にも脱保護が簡便な7位保護基の種類及び脱
保護条件等を鋭意検討した結果、7−アシルアミノ−3
−置換メチルセフェム系抗生物質製造に際し、原料中間
体として非常に汎用かつ有用なセファロスポラン酸誘導
体を見い出し、本発明を完成するに至った。
【0008】すなわち、本発明は一般式(1)
【0009】
【化4】
【0010】で示されるセファロスポラン酸誘導体及び
その許容される塩に関する。ここで、許容される塩とは
カルボキシル基における塩を意味し、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニアあるいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン等の有機塩基と形成される四級アン
モニウム塩が挙げられる。
その許容される塩に関する。ここで、許容される塩とは
カルボキシル基における塩を意味し、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニアあるいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン等の有機塩基と形成される四級アン
モニウム塩が挙げられる。
【0011】一般式(1)において、低級アルキル基
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基のよう
な炭素数1〜6のアルキル基を指し、イソプロピル基、
第三級ブチル基のように分岐状であってもよい。また、
R2におけるアリ−ル基としては、フェニル基、ナフチ
ル基等が挙げられる。さらに、R1における置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基のような炭素数1〜6の
アルコキシカルボニル基を指し、第三級ブトキシカルボ
ニル基のように分岐状であってもよい。
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基のよう
な炭素数1〜6のアルキル基を指し、イソプロピル基、
第三級ブチル基のように分岐状であってもよい。また、
R2におけるアリ−ル基としては、フェニル基、ナフチ
ル基等が挙げられる。さらに、R1における置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基のような炭素数1〜6の
アルコキシカルボニル基を指し、第三級ブトキシカルボ
ニル基のように分岐状であってもよい。
【0012】なお、R1における置換基とは、炭素数1
〜6のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、水酸基、炭
素数1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素
数1〜6のアルコキシカルボニル基、アミド基等が挙げ
られる。すなわち、R1における置換基を有してもよい
ベンジルオキシカルボニル基としては、2,4,6−ト
リメチルベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、3,5−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、4
−クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル基、4−シアノベンジルオ
キシカルボニル基などが挙げられる。また、置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基としては、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−ヨ−ドエト
キシカルボニル基などが挙げられる。
〜6のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、水酸基、炭
素数1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素
数1〜6のアルコキシカルボニル基、アミド基等が挙げ
られる。すなわち、R1における置換基を有してもよい
ベンジルオキシカルボニル基としては、2,4,6−ト
リメチルベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、3,5−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、4
−クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル基、4−シアノベンジルオ
キシカルボニル基などが挙げられる。また、置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基としては、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−ヨ−ドエト
キシカルボニル基などが挙げられる。
【0013】Lにおける一般式(b)
【0014】
【化5】
【0015】としては、具体的には、モノクロロアセト
キシ基、ジクロロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ
基、トリフルオロアセトキシ基などが挙げられる。さら
に、R1が一般式(c)
キシ基、ジクロロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ
基、トリフルオロアセトキシ基などが挙げられる。さら
に、R1が一般式(c)
【0016】
【化6】
【0017】で示される末端四級塩アセチル基におい
て、−NR3R4R5の部分はまとめて環を形成してもよ
く、例えば、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリ
ジンなどの含窒素脂環式基、ピリジン、ピラジンのよう
な含窒素芳香環式基が挙げられる。次に、本発明のセフ
ァロスポラン酸誘導体は、例えば下記に示す如き方法に
より製造する事ができるが、これらに限定されるもので
はない。
て、−NR3R4R5の部分はまとめて環を形成してもよ
く、例えば、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリ
ジンなどの含窒素脂環式基、ピリジン、ピラジンのよう
な含窒素芳香環式基が挙げられる。次に、本発明のセフ
ァロスポラン酸誘導体は、例えば下記に示す如き方法に
より製造する事ができるが、これらに限定されるもので
はない。
【0018】[1]一般式(1)においてp=0、Lが
ハロゲン原子の場合 一般式(1)においてp=0、Lがハロゲン原子の場合
は以下の反応式(1)
ハロゲン原子の場合 一般式(1)においてp=0、Lがハロゲン原子の場合
は以下の反応式(1)
【0019】
【化7】
【0020】に従って製造され得る。第一段階の7位側
鎖導入は、通常のアミノ基への置換基導入法に従って、
7−ACAにR1X(R1、Xは前述同様)またはR1の
遊離型カルボン酸の酸無水物を作用させる事により容易
に進行するが、この際肝要なのは7−ACAの溶解方法
である。
鎖導入は、通常のアミノ基への置換基導入法に従って、
7−ACAにR1X(R1、Xは前述同様)またはR1の
遊離型カルボン酸の酸無水物を作用させる事により容易
に進行するが、この際肝要なのは7−ACAの溶解方法
である。
【0021】すなわち、R1を通常のショッテン法によ
り導入する場合は、7−ACAを水あるいは含水有機溶
媒(有機溶媒としては、水と容易に混和し、かつ反応に
不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリルなどの
ニトリル系溶媒、N ,N−ジメチルホルムアミド、N,
N−ジメチルアセトアミドなどの第三級アミド系溶媒、
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒、ア
セトンのようなケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサンのような環状エ−テル系溶媒が使用
可能である。)に懸濁させ、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アンモニア水のようなアルカリを添加し溶解
させた後、R1導入用試薬を作用させる。
り導入する場合は、7−ACAを水あるいは含水有機溶
媒(有機溶媒としては、水と容易に混和し、かつ反応に
不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリルなどの
ニトリル系溶媒、N ,N−ジメチルホルムアミド、N,
N−ジメチルアセトアミドなどの第三級アミド系溶媒、
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒、ア
セトンのようなケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサンのような環状エ−テル系溶媒が使用
可能である。)に懸濁させ、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アンモニア水のようなアルカリを添加し溶解
させた後、R1導入用試薬を作用させる。
【0022】また、R1を無水条件下にて導入する場合
は、7−ACAを反応に不活性な有機溶媒、例えば、ク
ロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエ−テ
ル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドのようなアミド系溶媒に懸濁させ、
シリル化剤(ここで用いるシリル化剤としては、N,O
−ビストリメチルシリルアセトアミド、N−トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチ
ル第三級ブチルシリルクロライドなどが挙げられる。)
により7−ACAをシリル化する事により溶解させた
後、R1導入用試薬を作用させる。
は、7−ACAを反応に不活性な有機溶媒、例えば、ク
ロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエ−テ
ル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドのようなアミド系溶媒に懸濁させ、
シリル化剤(ここで用いるシリル化剤としては、N,O
−ビストリメチルシリルアセトアミド、N−トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチ
ル第三級ブチルシリルクロライドなどが挙げられる。)
により7−ACAをシリル化する事により溶解させた
後、R1導入用試薬を作用させる。
【0023】また、R1が−COCH2N+R3R4R5(R
3、R4、R5は前述と同様)である場合には、反応式
(2)
3、R4、R5は前述と同様)である場合には、反応式
(2)
【0024】
【化8】
【0025】に従って、上記方法により得られる7位モ
ノハロアセトアミド体である一般式(2−1)[Xは前
述と同様]を一般式NR3R4R5(R3、R4、R5は前述
と同様)で示されるアミンと反応させる事により製造し
得る。この際反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのような
エ−テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒が挙げ
られる。反応温度は、用いるアミンの種類により異なる
が、一般的には0℃〜100℃の範囲であり、例えば用
いるアミンがN−メチルピロリジンのような脂環式アミ
ンの場合は20℃〜40℃、ピリジンのような芳香環式
アミンの場合は50℃〜80℃の範囲が好適である。
ノハロアセトアミド体である一般式(2−1)[Xは前
述と同様]を一般式NR3R4R5(R3、R4、R5は前述
と同様)で示されるアミンと反応させる事により製造し
得る。この際反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのような
エ−テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒が挙げ
られる。反応温度は、用いるアミンの種類により異なる
が、一般的には0℃〜100℃の範囲であり、例えば用
いるアミンがN−メチルピロリジンのような脂環式アミ
ンの場合は20℃〜40℃、ピリジンのような芳香環式
アミンの場合は50℃〜80℃の範囲が好適である。
【0026】第二段階の3位アセトキシメチル基の加水
分解反応は、化学的あるいは酵素的いずれの方法でも実
施可能である。化学的方法においては、一般式(2)で
示される化合物(R1は前述と同様)を、水あるいは含
水有機溶媒(有機溶媒としては、水と容易に混和し、か
つ反応に不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリ
ルのようなニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶
媒、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル系溶
媒、テトラヒドロフラン 、1,4−ジオキサンのよう
なエ−テル系溶媒が使用可能である。)に懸濁させ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水のよう
なアルカリを添加し溶解、反応させる。
分解反応は、化学的あるいは酵素的いずれの方法でも実
施可能である。化学的方法においては、一般式(2)で
示される化合物(R1は前述と同様)を、水あるいは含
水有機溶媒(有機溶媒としては、水と容易に混和し、か
つ反応に不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリ
ルのようなニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶
媒、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル系溶
媒、テトラヒドロフラン 、1,4−ジオキサンのよう
なエ−テル系溶媒が使用可能である。)に懸濁させ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水のよう
なアルカリを添加し溶解、反応させる。
【0027】この際、反応溶媒として含水有機溶媒を用
いる場合、水と有機溶媒の混合比は用いる有機溶媒によ
り異なるが、一般には水:有機溶媒=1:50から5
0:1の範囲である。最も好ましい有機溶媒はメタノ−
ル、エタノ−ルンのようなアルコ−ル系溶媒であり、例
えばメタノ−ルを用いる場合の混合比は水:メタノ−ル
=1:2から5:1が好ましい。反応温度は用いる溶媒
により異なるが、一般に−30℃〜40℃の範囲であ
り、例えば含水メタノ−ルを用いる場合では−15℃〜
10℃の範囲が好ましい。反応pHは、pH8〜14の
範囲で実施可能であるが、好ましくはpH11〜13の
範囲である。
いる場合、水と有機溶媒の混合比は用いる有機溶媒によ
り異なるが、一般には水:有機溶媒=1:50から5
0:1の範囲である。最も好ましい有機溶媒はメタノ−
ル、エタノ−ルンのようなアルコ−ル系溶媒であり、例
えばメタノ−ルを用いる場合の混合比は水:メタノ−ル
=1:2から5:1が好ましい。反応温度は用いる溶媒
により異なるが、一般に−30℃〜40℃の範囲であ
り、例えば含水メタノ−ルを用いる場合では−15℃〜
10℃の範囲が好ましい。反応pHは、pH8〜14の
範囲で実施可能であるが、好ましくはpH11〜13の
範囲である。
【0028】一方、酵素的方法においては、緩衝液に一
般式(2)で示される化合物(R1は前述と同様)を溶
解させるが、その際、用いる加水分解酵素の至適pHの
範囲で溶解させる事が望ましい。さらに、一般式(2)
で示される化合物の溶解性を考慮すると、用いる加水分
解酵素の至適pHは、pH6.0〜9.0の範囲である
事が好ましく、また酵素の形態は、菌体酵素、固定化酵
素いずれでも使用可能である。
般式(2)で示される化合物(R1は前述と同様)を溶
解させるが、その際、用いる加水分解酵素の至適pHの
範囲で溶解させる事が望ましい。さらに、一般式(2)
で示される化合物の溶解性を考慮すると、用いる加水分
解酵素の至適pHは、pH6.0〜9.0の範囲である
事が好ましく、また酵素の形態は、菌体酵素、固定化酵
素いずれでも使用可能である。
【0029】緩衝液としては通常使用されるリン酸塩緩
衝液、ホウ酸塩緩衝液などいずれも使用可能である。反
応pHは上述した一般式(2)で示される化合物の溶解
性及び安定性から、pH5.0〜10.0の範囲で実施
可能であるが、好ましくはpH7.0〜8.5の範囲で
ある。反応温度は、一般に10℃〜40℃の範囲であ
り、好ましくは15℃〜30℃範囲である。
衝液、ホウ酸塩緩衝液などいずれも使用可能である。反
応pHは上述した一般式(2)で示される化合物の溶解
性及び安定性から、pH5.0〜10.0の範囲で実施
可能であるが、好ましくはpH7.0〜8.5の範囲で
ある。反応温度は、一般に10℃〜40℃の範囲であ
り、好ましくは15℃〜30℃範囲である。
【0030】第四段階の3位ヒドロキシメチル基のハロ
ゲン化においては、出発物質である一般式(3)のカル
ボキシル基が遊離型でも実施可能であるが、一般式
(4)
ゲン化においては、出発物質である一般式(3)のカル
ボキシル基が遊離型でも実施可能であるが、一般式
(4)
【0031】
【化9】
【0032】で示される副生物の生成を抑制するため
に、カルボキシル基は塩として使用する事が望ましい。
その際許容される塩とは、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニアあるいは
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基と形成される四級アンモニウム塩が
挙げられるが、有機塩基と形成される四級アンモニウム
塩が好ましい。
に、カルボキシル基は塩として使用する事が望ましい。
その際許容される塩とは、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニアあるいは
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基と形成される四級アンモニウム塩が
挙げられるが、有機塩基と形成される四級アンモニウム
塩が好ましい。
【0033】反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエ−
テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのよう
なニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶
媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド系溶媒が挙げられるが、好まし
くはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのような
環状エ−テル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒であ
る。反応温度は、通常−30℃〜60℃の範囲であり、
好ましくは−15℃〜10℃である。
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエ−
テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのよう
なニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶
媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド系溶媒が挙げられるが、好まし
くはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのような
環状エ−テル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒であ
る。反応温度は、通常−30℃〜60℃の範囲であり、
好ましくは−15℃〜10℃である。
【0034】使用するハロゲン化剤としては、ハロゲン
化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン 、
オキシハロゲン化リンなどが挙げられるが、一般式(1
−1)[R1は前述同様であり、Lはハロゲン原子を示
す。]の安定性等から、Lは塩素原子が好ましい。その
場合の塩素化剤としては上述の対応する試薬はすべて使
用可能であるが、特に塩化チオニルが好適である。
化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン 、
オキシハロゲン化リンなどが挙げられるが、一般式(1
−1)[R1は前述同様であり、Lはハロゲン原子を示
す。]の安定性等から、Lは塩素原子が好ましい。その
場合の塩素化剤としては上述の対応する試薬はすべて使
用可能であるが、特に塩化チオニルが好適である。
【0035】また、以下の反応式(3)
【0036】
【化10】
【0037】に示すように、一般式(5)で表されるデ
アセチル−7−アミノセファロスポラン酸(略称D−7
ACA)を出発原料として一般式(1−1)[R1は前
述同様であり、Lはハロゲン原子を示す。]を製造する
事も可能であるが、この場合、7位側鎖導入に際して一
般式(4)で示されるラクトン体の副生が顕著であり、
収率上好ましい方法とは言えない。
アセチル−7−アミノセファロスポラン酸(略称D−7
ACA)を出発原料として一般式(1−1)[R1は前
述同様であり、Lはハロゲン原子を示す。]を製造する
事も可能であるが、この場合、7位側鎖導入に際して一
般式(4)で示されるラクトン体の副生が顕著であり、
収率上好ましい方法とは言えない。
【0038】[2]一般式(1)においてp=0、Lが
−SCN、−OSO2R2、−OCOCHmXn(R2、
X、m、nは前述と同様)の場合 この場合は、以下の反応式(4)
−SCN、−OSO2R2、−OCOCHmXn(R2、
X、m、nは前述と同様)の場合 この場合は、以下の反応式(4)
【0039】
【化11】
【0040】に従って製造され得る。すなわち、Lがハ
ロゲン原子である一般式(1−1)で示される化合物
を、MSCN(Mは金属を示す。)で示されるチオシア
ン酸塩、MO3SR2(M、R2は前述と同様)で示され
るスルホン酸塩、MOCOCHmXn(M、m、nは前述
と同様)で示される酢酸塩と反応させる事により、ハロ
ゲン原子を各々対応する基Lに変換する事ができる。
ロゲン原子である一般式(1−1)で示される化合物
を、MSCN(Mは金属を示す。)で示されるチオシア
ン酸塩、MO3SR2(M、R2は前述と同様)で示され
るスルホン酸塩、MOCOCHmXn(M、m、nは前述
と同様)で示される酢酸塩と反応させる事により、ハロ
ゲン原子を各々対応する基Lに変換する事ができる。
【0041】使用される塩としては、Mがナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、銀塩(M=
Ag)、亜鉛(M=Zn)、鉛(M=Pb)等が例示さ
れるが、反応性等の点から銀塩(M=Ag)を用いるの
が好ましい。反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テルな
どのエ−テル系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ルなどのア
ルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒が挙げら
れるが、極性溶媒が好ましく、特にアセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの
アミド系溶媒が好適である。反応温度は、一般に0℃〜
100℃の範囲であり、好ましくは20℃〜50℃の範
囲である。
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、銀塩(M=
Ag)、亜鉛(M=Zn)、鉛(M=Pb)等が例示さ
れるが、反応性等の点から銀塩(M=Ag)を用いるの
が好ましい。反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テルな
どのエ−テル系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ルなどのア
ルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒が挙げら
れるが、極性溶媒が好ましく、特にアセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの
アミド系溶媒が好適である。反応温度は、一般に0℃〜
100℃の範囲であり、好ましくは20℃〜50℃の範
囲である。
【0042】[3]一般式(1)においてp=1の場合 この場合は、以下の反応式(5)
【0043】
【化12】 に従って製造され得る。出発物質は一般式(2)、一般
式(3)及びp=0である一般式(1−1)の化合物い
ずれの段階でも実施可能であり、酸化後の必要な官能基
変換は反応式(1) 、反応式(2)、反応式(4)で
述べた如く実施する事により、p=1である一般式
(1)の化合物を製造する事ができる。
式(3)及びp=0である一般式(1−1)の化合物い
ずれの段階でも実施可能であり、酸化後の必要な官能基
変換は反応式(1) 、反応式(2)、反応式(4)で
述べた如く実施する事により、p=1である一般式
(1)の化合物を製造する事ができる。
【0044】本酸化反応で使用する反応溶媒は、反応に
悪影響を及ぼさないすべての溶媒が使用可能であり、例
えば、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンのようなエ−テル系溶媒、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒が挙げられる。但し、反応
溶媒の選択は、出発原料の溶解度などを考慮し、適宜選
択する。反応温度は、一般に−20℃〜70℃の範囲で
あり、好ましくは−10℃〜20℃範囲である。
悪影響を及ぼさないすべての溶媒が使用可能であり、例
えば、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンのようなエ−テル系溶媒、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒が挙げられる。但し、反応
溶媒の選択は、出発原料の溶解度などを考慮し、適宜選
択する。反応温度は、一般に−20℃〜70℃の範囲で
あり、好ましくは−10℃〜20℃範囲である。
【0045】使用する酸化剤としては、過酢酸、m−ク
ロロ過安息香酸、第三級ブチルヒドロパ−オキシドな
ど、通常用いられる酸化剤が使用可能であるが、特にm
−クロロ過安息香酸が、取扱い上の便利さなどから好ま
しい。なお、上述したいずれの場合も、生成物の単離、
精製は通常用いられる方法、例えば抽出、結晶化、クロ
マトグラフィ−等の組み合わせにより行われる。
ロロ過安息香酸、第三級ブチルヒドロパ−オキシドな
ど、通常用いられる酸化剤が使用可能であるが、特にm
−クロロ過安息香酸が、取扱い上の便利さなどから好ま
しい。なお、上述したいずれの場合も、生成物の単離、
精製は通常用いられる方法、例えば抽出、結晶化、クロ
マトグラフィ−等の組み合わせにより行われる。
【0046】
【実施例】以下、実施例にて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0047】
【実施例1】7−アミノセファロスポラン酸38.9g
をクロロホルム350mlに懸濁し、氷冷撹拌下、トリ
エチルアミン41.0ml、続いてトリメチルシリルク
ロライド37.3mlを順次添加し、氷冷下45分、さ
らに室温で1時間反応させる。その後、塩化クロロアセ
チル12.0mlを添加し、氷冷下1時間反応させる。
反応終了後、クロロホルムを減圧下留去し、残留物に酢
酸エチルを加えて再溶解させた後、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去すると、7−
クロロアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸の
黄色固体47.6gが得られる。(収率95.5%) この物は、このまま次の加水分解反応に使用できるが、
必要に応じてジエチルエ−テル等の溶媒で洗浄、精製す
る事も可能である。
をクロロホルム350mlに懸濁し、氷冷撹拌下、トリ
エチルアミン41.0ml、続いてトリメチルシリルク
ロライド37.3mlを順次添加し、氷冷下45分、さ
らに室温で1時間反応させる。その後、塩化クロロアセ
チル12.0mlを添加し、氷冷下1時間反応させる。
反応終了後、クロロホルムを減圧下留去し、残留物に酢
酸エチルを加えて再溶解させた後、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去すると、7−
クロロアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸の
黄色固体47.6gが得られる。(収率95.5%) この物は、このまま次の加水分解反応に使用できるが、
必要に応じてジエチルエ−テル等の溶媒で洗浄、精製す
る事も可能である。
【0048】 元素分析:計算値;C:41.3%,H:3.76% N:8.03%,S:9.19%,Cl:10.2% 実測値;C:41.5%,H:3.77% N:8.02%,S:9.17%,Cl:9.90% MS(m/e):348(M+)
【0049】
【実施例2】7−アミノセファロスポラン酸58.0
g、そしてトリメチルシリルクロライドの代わりにN,
O−ビストリメチルシリルアセトアミド75.5mlを
用いて、実施例1と同様に反応、精製を行う事により、
7−クロロアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン
酸の黄色固体69.8gが得られる。(収率94.0
%) 元素分析:計算値;C:41.3%,H:3.76% N:8.03%,S:9.19%,Cl:10.2% 実測値;C:41.2%,H:3.76% N:8.02%,S:9.20%,Cl:10.5% MS(m/e):348(M+)
g、そしてトリメチルシリルクロライドの代わりにN,
O−ビストリメチルシリルアセトアミド75.5mlを
用いて、実施例1と同様に反応、精製を行う事により、
7−クロロアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン
酸の黄色固体69.8gが得られる。(収率94.0
%) 元素分析:計算値;C:41.3%,H:3.76% N:8.03%,S:9.19%,Cl:10.2% 実測値;C:41.2%,H:3.76% N:8.02%,S:9.20%,Cl:10.5% MS(m/e):348(M+)
【0050】
【実施例3】7−アミノセファロスポラン酸33.1
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ジクロロ
アセチル11.7mlを用いて、実施例1と同様に反
応、精製を行う事により、7−ジクロロアセトアミド−
3−セフェム−4−カルボン酸の黄色固体42.9gが
得られる。(収率92.1%) 元素分析:計算値;C:37.6%,H:3.16% N:7.31%,S:8.37%,Cl:18.5% 実測値;C:37.5%,H:3.16% N:7.32%,S:8.39%,Cl:18.9% MS(m/e):382(M+)
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ジクロロ
アセチル11.7mlを用いて、実施例1と同様に反
応、精製を行う事により、7−ジクロロアセトアミド−
3−セフェム−4−カルボン酸の黄色固体42.9gが
得られる。(収率92.1%) 元素分析:計算値;C:37.6%,H:3.16% N:7.31%,S:8.37%,Cl:18.5% 実測値;C:37.5%,H:3.16% N:7.32%,S:8.39%,Cl:18.9% MS(m/e):382(M+)
【0051】
【実施例4】7−アミノセファロスポラン酸29.5
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリクロ
ロアセチル12.1mlを用いて、実施例1と同様に反
応、精製を行う事により、7−トリクロロアセトアミド
−3−セフェム−4−カルボン酸の黄色固体42.3g
が得られる。(収率93.5%) 元素分析:計算値;C:34.5%,H:2.65% N:6.71%,S:7.68%,Cl:25.5% 実測値;C:34.7%,H:2.64% N:6.72%,S:7.69%,Cl:25.2% MS(m/e):416(M+)
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリクロ
ロアセチル12.1mlを用いて、実施例1と同様に反
応、精製を行う事により、7−トリクロロアセトアミド
−3−セフェム−4−カルボン酸の黄色固体42.3g
が得られる。(収率93.5%) 元素分析:計算値;C:34.5%,H:2.65% N:6.71%,S:7.68%,Cl:25.5% 実測値;C:34.7%,H:2.64% N:6.72%,S:7.69%,Cl:25.2% MS(m/e):416(M+)
【0052】
【実施例5】7−アミノセファロスポラン酸30.0
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリフル
オロアセチル14.6gを含むクロロホルム溶液を用い
て、実施例1と同様に反応、精製を行う事により、7−
トリフルオロアセトアミド−3−セフェム−4−カルボ
ン酸の黄色固体37.6gが得られる。(収率92.7
%) 元素分析:計算値;C:39.1%,H:3.01% N:7.61%,S:8.71% 実測値;C:39.3%,H:3.00% N:7.63%,S:8.69% MS(m/e):368(M+)
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリフル
オロアセチル14.6gを含むクロロホルム溶液を用い
て、実施例1と同様に反応、精製を行う事により、7−
トリフルオロアセトアミド−3−セフェム−4−カルボ
ン酸の黄色固体37.6gが得られる。(収率92.7
%) 元素分析:計算値;C:39.1%,H:3.01% N:7.61%,S:8.71% 実測値;C:39.3%,H:3.00% N:7.63%,S:8.69% MS(m/e):368(M+)
【0053】
【実施例6】7−アミノセファロスポラン酸30.8
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ベンジル
オキシカルボニル16.2mlを用いて、実施例1と同
様に反応、精製を行う事により、7−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸の黄色
固体42.2gが得られる。(収率91.9%) 元素分析:計算値;C:53.2%,H:4.46% N:6.89%,S:7.89% 実測値;C:53.4%,H:4.48% N:6.87%,S:7.86% MS(m/e):406(M+)
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ベンジル
オキシカルボニル16.2mlを用いて、実施例1と同
様に反応、精製を行う事により、7−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸の黄色
固体42.2gが得られる。(収率91.9%) 元素分析:計算値;C:53.2%,H:4.46% N:6.89%,S:7.89% 実測値;C:53.4%,H:4.48% N:6.87%,S:7.86% MS(m/e):406(M+)
【0054】
【実施例7】7−アミノセファロスポラン酸15.0
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに二炭酸ジ第三
級ブチル12.5gを用いて、実施例1と同様に反応、
精製を行う事により、7−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−3−セフェム−4−カルボン酸の黄色固体15.
2gが得られる。(収率74.1%) 元素分析:計算値;C:48.4%,H:5.41% N:7.52%,S:8.61% 実測値;C:48.2%,H:5.39% N:7.49%,S:5.41% MS(m/e):372(M+)
g、そして塩化クロロアセチルの代わりに二炭酸ジ第三
級ブチル12.5gを用いて、実施例1と同様に反応、
精製を行う事により、7−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−3−セフェム−4−カルボン酸の黄色固体15.
2gが得られる。(収率74.1%) 元素分析:計算値;C:48.4%,H:5.41% N:7.52%,S:8.61% 実測値;C:48.2%,H:5.39% N:7.49%,S:5.41% MS(m/e):372(M+)
【0055】
【実施例8】実施例1で得られる7−クロロアセトアミ
ド−3−セフェム−4−カルボン酸3.48gをN,N
−ジメチルホルムアミド10.0mlに溶解させ、ピリ
ジン0.82mlを添加し、60℃で5時間反応させ
る。反応終了後、アセトンを添加し、析出した結晶を濾
取する。さらにこの結晶をエタノ−ルに懸濁させた後濾
過し、濾液を減圧下留去すると、7−ピリジニウムメチ
ルカルボニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸塩
酸塩1.65gの黄色固体が得られる。(収率38.6
%) 元素分析:計算値;C:47.7%,H:4.24% N:9.82%,S:7.49%,Cl:8.29% 実測値;C:47.5%,H:4.24% N:9.80%,S:7.50%,Cl:8.50% MS(m/e):427(M+)
ド−3−セフェム−4−カルボン酸3.48gをN,N
−ジメチルホルムアミド10.0mlに溶解させ、ピリ
ジン0.82mlを添加し、60℃で5時間反応させ
る。反応終了後、アセトンを添加し、析出した結晶を濾
取する。さらにこの結晶をエタノ−ルに懸濁させた後濾
過し、濾液を減圧下留去すると、7−ピリジニウムメチ
ルカルボニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸塩
酸塩1.65gの黄色固体が得られる。(収率38.6
%) 元素分析:計算値;C:47.7%,H:4.24% N:9.82%,S:7.49%,Cl:8.29% 実測値;C:47.5%,H:4.24% N:9.80%,S:7.50%,Cl:8.50% MS(m/e):427(M+)
【0056】
【実施例9】7−クロロアセトアミド−3−セフェム−
4−カルボン酸3.48g、そしてピリジンの代わりに
N−メチルピロリジン1.05mlを用い、室温で44
時間反応させる。反応終了後、実施例8と同様の操作に
より、7−(N−メチルピロリジニウム)メチルカルボ
ニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩2.
97gの黄色固体が得られる。(収率68.6%) 元素分析:計算値;C:47.1%,H:5.57% N:9.68%,S:7.39%,Cl:8.17% 実測値;C:46.8%,H:5.57% N:9.70%,S:7.42%,Cl:8.35% MS(m/e):433(M+)
4−カルボン酸3.48g、そしてピリジンの代わりに
N−メチルピロリジン1.05mlを用い、室温で44
時間反応させる。反応終了後、実施例8と同様の操作に
より、7−(N−メチルピロリジニウム)メチルカルボ
ニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩2.
97gの黄色固体が得られる。(収率68.6%) 元素分析:計算値;C:47.1%,H:5.57% N:9.68%,S:7.39%,Cl:8.17% 実測値;C:46.8%,H:5.57% N:9.70%,S:7.42%,Cl:8.35% MS(m/e):433(M+)
【0057】
【実施例10】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸2.62gを水20mlとMeOH2
0mlの混合溶媒に懸濁させ、氷冷撹拌下、1N水酸化
ナトリウム水溶液を用いpH12.0に調整し溶解させ
る。その後、同水酸化ナトリウム水溶液でpH11.0
±1.0を維持しながら反応させる。
−4−カルボン酸2.62gを水20mlとMeOH2
0mlの混合溶媒に懸濁させ、氷冷撹拌下、1N水酸化
ナトリウム水溶液を用いpH12.0に調整し溶解させ
る。その後、同水酸化ナトリウム水溶液でpH11.0
±1.0を維持しながら反応させる。
【0058】反応終了後、酢酸エチルを添加し、氷冷下
塩酸水によりpHを2.5に調整する。有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去す
ると、黄色固体2.13gが得られる。このものを酢酸
エチルで洗浄、濾過し、濾過物を減圧下乾燥させると、
7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸1.91gが得られる。(収
率82.9%) 元素分析:計算値;C:39.2%,H:3.61% N:9.13%,S:10.5%,Cl:11.6% 実測値;C:39.5%,H:3.64% N:9.10%,S:10.7%,Cl:11.3% MS(m/e):306(M+)
塩酸水によりpHを2.5に調整する。有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去す
ると、黄色固体2.13gが得られる。このものを酢酸
エチルで洗浄、濾過し、濾過物を減圧下乾燥させると、
7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸1.91gが得られる。(収
率82.9%) 元素分析:計算値;C:39.2%,H:3.61% N:9.13%,S:10.5%,Cl:11.6% 実測値;C:39.5%,H:3.64% N:9.10%,S:10.7%,Cl:11.3% MS(m/e):306(M+)
【0059】
【実施例11】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸10.5gをMeOH360mlに溶
解させた後、氷冷撹拌下、水酸化ナトリウムのメタノ−
ル溶液を添加し(水酸化ナトリウムとして7−クロロア
セトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸と同モル
量)、そのまま15分反応させる。その後、減圧下メタ
ノ−ルを留去し、残留乾固物にジエチルエ−テルを添
加、粉砕及び洗浄をする。残留するジエチルエ−テルを
減圧下除去する。
−4−カルボン酸10.5gをMeOH360mlに溶
解させた後、氷冷撹拌下、水酸化ナトリウムのメタノ−
ル溶液を添加し(水酸化ナトリウムとして7−クロロア
セトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸と同モル
量)、そのまま15分反応させる。その後、減圧下メタ
ノ−ルを留去し、残留乾固物にジエチルエ−テルを添
加、粉砕及び洗浄をする。残留するジエチルエ−テルを
減圧下除去する。
【0060】こうして得られるカルボン酸ナトリウム塩
を、ホウ酸−アンモニア緩衝液(pH8.0)75ml
に溶解させた後、樹脂担体に固定化した加水分解酵素を
添加し、アンモニア水でpH7.5±0.5を維持しな
がら、25℃にて6時間反応させる。反応終了後、酢酸
エチル−エタノ−ル(10/1v/v)を抽出溶媒に用
い、実施例10と同様の操作、精製により、7−クロロ
アセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸の黄色固体8.21gが得られる。(収
率88.9%) 元素分析:計算値;C:39.2%,H:3.61% N:9.13%,S:10.5%,Cl:11.6% 実測値;C:39.0%,H:3.58% N:9.10%,S:10.7%,Cl:11.9% MS(m/e):306(M+)
を、ホウ酸−アンモニア緩衝液(pH8.0)75ml
に溶解させた後、樹脂担体に固定化した加水分解酵素を
添加し、アンモニア水でpH7.5±0.5を維持しな
がら、25℃にて6時間反応させる。反応終了後、酢酸
エチル−エタノ−ル(10/1v/v)を抽出溶媒に用
い、実施例10と同様の操作、精製により、7−クロロ
アセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸の黄色固体8.21gが得られる。(収
率88.9%) 元素分析:計算値;C:39.2%,H:3.61% N:9.13%,S:10.5%,Cl:11.6% 実測値;C:39.0%,H:3.58% N:9.10%,S:10.7%,Cl:11.9% MS(m/e):306(M+)
【0061】
【実施例12】実施例11と同様に、7−クロロアセト
アミド−3−セフェム−4−カルボン酸10.5gを水
酸化ナトリウム処理、及び酵素反応に処した後、分離し
た有機層から減圧下溶媒を留去する前に、有機層に含有
される7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸相当モル量のジシクロ
ヘキシルアミンを添加する事により、ラクトン体の副生
なしに、7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩の黄色固体14.1gが得られる。(収率96.
1%) 元素分析:計算値;C:54.1%,H:7.02% N:8.61%,S:6.57%,Cl:7.26% 実測値;C:54.3%,H:7.01% N:8.62%,S:6.54%,Cl:7.42% MS(m/e):487(M+)
アミド−3−セフェム−4−カルボン酸10.5gを水
酸化ナトリウム処理、及び酵素反応に処した後、分離し
た有機層から減圧下溶媒を留去する前に、有機層に含有
される7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸相当モル量のジシクロ
ヘキシルアミンを添加する事により、ラクトン体の副生
なしに、7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩の黄色固体14.1gが得られる。(収率96.
1%) 元素分析:計算値;C:54.1%,H:7.02% N:8.61%,S:6.57%,Cl:7.26% 実測値;C:54.3%,H:7.01% N:8.62%,S:6.54%,Cl:7.42% MS(m/e):487(M+)
【0062】
【実施例13】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸の代わりに7−ジクロロアセトアミド
−3−セフェム−4−カルボン酸9.58gを用い、実
施例12と同様に反応、精製を行う事により、7−ジク
ロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩12.2
gが得られる。(収率93.1%) 元素分析:計算値;C:50.6%,H:6.37% N:8.04%,S:6.14%,Cl:13.6% 実測値;C:50.5%,H:6.37% N:8.02%,S:6.18%,Cl:13.3% MS(m/e):521(M+)
−4−カルボン酸の代わりに7−ジクロロアセトアミド
−3−セフェム−4−カルボン酸9.58gを用い、実
施例12と同様に反応、精製を行う事により、7−ジク
ロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩12.2
gが得られる。(収率93.1%) 元素分析:計算値;C:50.6%,H:6.37% N:8.04%,S:6.14%,Cl:13.6% 実測値;C:50.5%,H:6.37% N:8.02%,S:6.18%,Cl:13.3% MS(m/e):521(M+)
【0063】
【実施例14】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸の代わりに7−トリクロロアセトアミ
ド−3−セフェム−4−カルボン酸8.35gを用い、
実施例12と同様に反応、精製を行う事により、7−ト
リクロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩9.
76gが得られる。(収率87.7%) 元素分析:計算値;C:47.4%,H:5.79% N:7.55%,S:5.76%,Cl:19.1% 実測値;C:47.2%,H:5.80% N:7.53%,S:5.77%,Cl:18.8% MS(m/e):555(M+)
−4−カルボン酸の代わりに7−トリクロロアセトアミ
ド−3−セフェム−4−カルボン酸8.35gを用い、
実施例12と同様に反応、精製を行う事により、7−ト
リクロロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩9.
76gが得られる。(収率87.7%) 元素分析:計算値;C:47.4%,H:5.79% N:7.55%,S:5.76%,Cl:19.1% 実測値;C:47.2%,H:5.80% N:7.53%,S:5.77%,Cl:18.8% MS(m/e):555(M+)
【0064】
【実施例15】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸の代わりに7−トリフルオロアセトア
ミド−3−セフェム−4−カルボン酸7.40gを用
い、実施例12と同様に反応、精製を行う事により、7
−トリフルオロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン
塩9.13gが得られる。(収率89.5%) 元素分析:計算値;C:52.1%,H:6.35% N:8.28%,S:6.32% 実測値;C:51.9%,H:6.36% N:8.28%,S:6.34% MS(m/e):507(M+)
−4−カルボン酸の代わりに7−トリフルオロアセトア
ミド−3−セフェム−4−カルボン酸7.40gを用
い、実施例12と同様に反応、精製を行う事により、7
−トリフルオロアセトアミド−3−ヒドロキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン
塩9.13gが得られる。(収率89.5%) 元素分析:計算値;C:52.1%,H:6.35% N:8.28%,S:6.32% 実測値;C:51.9%,H:6.36% N:8.28%,S:6.34% MS(m/e):507(M+)
【0065】
【実施例16】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸の代わりに7−ベンジルオキシアミノ
−3−セフェム−4−カルボン酸8.12gを用い、実
施例12と同様に反応、精製を行う事により、7−ベン
ジルオキシアミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩10.1
gが得られる。(収率93.0%) 元素分析:計算値;C:61.6%,H:7.20% N:7.70%,S:5.88% 実測値;C:61.4%,H:7.21% N:7.72%,S:5.90% MS(m/e):545(M+)
−4−カルボン酸の代わりに7−ベンジルオキシアミノ
−3−セフェム−4−カルボン酸8.12gを用い、実
施例12と同様に反応、精製を行う事により、7−ベン
ジルオキシアミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩10.1
gが得られる。(収率93.0%) 元素分析:計算値;C:61.6%,H:7.20% N:7.70%,S:5.88% 実測値;C:61.4%,H:7.21% N:7.72%,S:5.90% MS(m/e):545(M+)
【0066】
【実施例17】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸の代わりに7−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸3.72g
を用い、実施例12と同様に反応、精製を行う事によ
り、7−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩3.44gが得られる。(収率67.2
%) 元素分析:計算値;C:58.7%,H:8.08% N:8.21%,S:6.27% 実測値;C:58.8%,H:8.09% N:8.23%,S:6.30% MS(m/e):511(M+)
−4−カルボン酸の代わりに7−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸3.72g
を用い、実施例12と同様に反応、精製を行う事によ
り、7−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩3.44gが得られる。(収率67.2
%) 元素分析:計算値;C:58.7%,H:8.08% N:8.21%,S:6.27% 実測値;C:58.8%,H:8.09% N:8.23%,S:6.30% MS(m/e):511(M+)
【0067】
【実施例18】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸の代わりに7−ピリジニウムメチルカ
ルボニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩
4.27gを用い、実施例12と同様に反応させる。反
応終了後、アセトン100mlを加え、析出した結晶を
濾取する。その結晶をエタノ−ルに懸濁させ不溶物を濾
別、濾液を減圧下濃縮、溶媒を留去させる事により、7
−ピリジニウムメチルカルボニルアミノ−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩酸塩4.20gが得られる。(収率74.
3%) 元素分析:計算値;C:57.2%,H:6.93% N:9.88%,S:5.65%,Cl:6.25% 実測値;C:57.4%,H:6.93% N:9.91%,S:5.64%,Cl:6.36% MS(m/e):566(M+)
−4−カルボン酸の代わりに7−ピリジニウムメチルカ
ルボニルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩
4.27gを用い、実施例12と同様に反応させる。反
応終了後、アセトン100mlを加え、析出した結晶を
濾取する。その結晶をエタノ−ルに懸濁させ不溶物を濾
別、濾液を減圧下濃縮、溶媒を留去させる事により、7
−ピリジニウムメチルカルボニルアミノ−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩酸塩4.20gが得られる。(収率74.
3%) 元素分析:計算値;C:57.2%,H:6.93% N:9.88%,S:5.65%,Cl:6.25% 実測値;C:57.4%,H:6.93% N:9.91%,S:5.64%,Cl:6.36% MS(m/e):566(M+)
【0068】
【実施例19】7−ピリジニウムメチルカルボニルアミ
ノ−3−セフェム−4−カルボン酸の代わりに7−(N
−メチルピロリジニウム)メチルカルボニルアミノ−3
−セフェム−4−カルボン酸4.34gを用い、実施例
18と同様に反応、精製する事により、7−(N−メチ
ルピロリジニウム)メチルカルボニルアミノ−3−ヒド
ロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩酸塩3.92gが得られる。(収率6
8.3%) 元素分析:計算値;C:56.6%,H:7.91% N:9.77%,S:5.59%,Cl:6.19% 実測値;C:56.4%,H:7.91% N:9.80%,S:5.61%,Cl:6.01% MS(m/e):572(M+)
ノ−3−セフェム−4−カルボン酸の代わりに7−(N
−メチルピロリジニウム)メチルカルボニルアミノ−3
−セフェム−4−カルボン酸4.34gを用い、実施例
18と同様に反応、精製する事により、7−(N−メチ
ルピロリジニウム)メチルカルボニルアミノ−3−ヒド
ロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩酸塩3.92gが得られる。(収率6
8.3%) 元素分析:計算値;C:56.6%,H:7.91% N:9.77%,S:5.59%,Cl:6.19% 実測値;C:56.4%,H:7.91% N:9.80%,S:5.61%,Cl:6.01% MS(m/e):572(M+)
【0069】
【実施例20】テトラヒドロフラン25mlにN,N−
ジメチルホルムアミド1.95ml、塩化チオニル3.
85mlを順次添加し、−10℃に冷却後、7−クロロ
アセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩1.22gを
徐々に添加、そのまま0.5時間撹拌、反応させる。
ジメチルホルムアミド1.95ml、塩化チオニル3.
85mlを順次添加し、−10℃に冷却後、7−クロロ
アセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩1.22gを
徐々に添加、そのまま0.5時間撹拌、反応させる。
【0070】反応終了後、酢酸エチルを添加する。有機
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、
溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄
すると、7−クロロアセトアミド−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸0.74gが得られる。
(収率91.0%) 元素分析:計算値;C:36.9%,H:3.10% N:8.62%,S:9.86%,Cl:21.8% 実測値;C:37.0%,H:3.11% N:8.62%,S:9.84%,Cl:22.0% MS(m/e):324(M+)
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、
溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄
すると、7−クロロアセトアミド−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸0.74gが得られる。
(収率91.0%) 元素分析:計算値;C:36.9%,H:3.10% N:8.62%,S:9.86%,Cl:21.8% 実測値;C:37.0%,H:3.11% N:8.62%,S:9.84%,Cl:22.0% MS(m/e):324(M+)
【0071】
【実施例21】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩1.22g、そして塩化チオニルの代わり
に五塩化リン0.53gを用い、実施例20と同様に反
応、精製を行い、7−クロロアセトアミド−3−クロロ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸0.73gが得
られる。(収率89.8%) 元素分析:計算値;C:36.9%,H:3.10% N:8.62%,S:9.86%,Cl:21.8% 実測値;C:36.9%,H:3.11% N:8.60%,S:9.88%,Cl:21.5% MS(m/e):324(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩1.22g、そして塩化チオニルの代わり
に五塩化リン0.53gを用い、実施例20と同様に反
応、精製を行い、7−クロロアセトアミド−3−クロロ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸0.73gが得
られる。(収率89.8%) 元素分析:計算値;C:36.9%,H:3.10% N:8.62%,S:9.86%,Cl:21.8% 実測値;C:36.9%,H:3.11% N:8.60%,S:9.88%,Cl:21.5% MS(m/e):324(M+)
【0072】
【実施例22】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩1.22g、そして塩化チオニルの代わり
にオキシ塩化リン2.35mlを用い、実施例20と同
様に反応、精製を行い、7−クロロアセトアミド−3−
クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸0.68
gが得られる。(収率83.6%) 元素分析:計算値;C:36.9%,H:3.10% N:8.62%,S:9.86%,Cl:21.8% 実測値;C:36.9%,H:3.12% N:8.60%,S:9.90%,Cl:21.6% MS(m/e):324(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩1.22g、そして塩化チオニルの代わり
にオキシ塩化リン2.35mlを用い、実施例20と同
様に反応、精製を行い、7−クロロアセトアミド−3−
クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸0.68
gが得られる。(収率83.6%) 元素分析:計算値;C:36.9%,H:3.10% N:8.62%,S:9.86%,Cl:21.8% 実測値;C:36.9%,H:3.12% N:8.60%,S:9.90%,Cl:21.6% MS(m/e):324(M+)
【0073】
【実施例23】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩1.22g、そして塩化チオニルの代わり
に三臭化リン2.40mlを用い、実施例20と同様に
反応、精製を行い、7−クロロアセトアミド−3−ブロ
モメチル−3−セフェム−4−カルボン酸0.80gが
得られる。(収率86.5%) 元素分析:計算値;C:32.5%,H:2.73% N:7.58%,S:8.67% 実測値;C:32.4%,H:2.75% N:7.57%,S:8.70% MS(m/e):369(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩1.22g、そして塩化チオニルの代わり
に三臭化リン2.40mlを用い、実施例20と同様に
反応、精製を行い、7−クロロアセトアミド−3−ブロ
モメチル−3−セフェム−4−カルボン酸0.80gが
得られる。(収率86.5%) 元素分析:計算値;C:32.5%,H:2.73% N:7.58%,S:8.67% 実測値;C:32.4%,H:2.75% N:7.57%,S:8.70% MS(m/e):369(M+)
【0074】
【実施例24】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−ジクロロアセトアミド−3
−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩5.22gを用い、実施例20
と同様に反応、精製を行い、7−ジクロロアセトアミド
−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
2.91gが得られる。(収率81.0%) 元素分析:計算値;C:33.4%,H:2.52% N:7.79%,S:8.91%,Cl:29.6% 実測値;C:33.5%,H:2.51% N:7.80%,S:8.93%,Cl:30.0% MS(m/e):358(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−ジクロロアセトアミド−3
−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩5.22gを用い、実施例20
と同様に反応、精製を行い、7−ジクロロアセトアミド
−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
2.91gが得られる。(収率81.0%) 元素分析:計算値;C:33.4%,H:2.52% N:7.79%,S:8.91%,Cl:29.6% 実測値;C:33.5%,H:2.51% N:7.80%,S:8.93%,Cl:30.0% MS(m/e):358(M+)
【0075】
【実施例25】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−トリクロロアセトアミド−
3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩5.57gを用い、実施例2
0と同様に反応、精製を行い、7−トリクロロアセトア
ミド−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸3.54gが得られる。(収率89.8%) 元素分析:計算値;C:30.5%,H:2.05% N:7.11%,S:8.14%,Cl:36.0% 実測値;C:30.4%,H:2.05% N:7.12%,S:8.16%,Cl:36.3% MS(m/e):392(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−トリクロロアセトアミド−
3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩5.57gを用い、実施例2
0と同様に反応、精製を行い、7−トリクロロアセトア
ミド−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸3.54gが得られる。(収率89.8%) 元素分析:計算値;C:30.5%,H:2.05% N:7.11%,S:8.14%,Cl:36.0% 実測値;C:30.4%,H:2.05% N:7.12%,S:8.16%,Cl:36.3% MS(m/e):392(M+)
【0076】
【実施例26】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−トリフルオロアセトアミド
−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩5.07gを用い、実施例
20と同様に反応、精製を行い、7−トリフルオロアセ
トアミド−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸3.12gが得られる。(収率90.6%) 元素分析:計算値;C:34.8%,H:2.34% N:8.13%,S:9.30%,Cl:10.3% 実測値;C:34.7%,H:2.32% N:8.15%,S:2.31%,Cl:9.91% MS(m/e):344(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−トリフルオロアセトアミド
−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩5.07gを用い、実施例
20と同様に反応、精製を行い、7−トリフルオロアセ
トアミド−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸3.12gが得られる。(収率90.6%) 元素分析:計算値;C:34.8%,H:2.34% N:8.13%,S:9.30%,Cl:10.3% 実測値;C:34.7%,H:2.32% N:8.15%,S:2.31%,Cl:9.91% MS(m/e):344(M+)
【0077】
【実施例27】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩5.46gを用い、
実施例20と同様に反応、精製を行い、7−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸3.49gが得られる。(収率9
1.1%) 元素分析:計算値;C:50.2%,H:3.95% N:7.32%,S:8.37%,Cl:9.26% 実測値;C:50.1%,H:3.95% N:7.32%,S:8.40%,Cl:9.02% MS(m/e):382(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩5.46gを用い、
実施例20と同様に反応、精製を行い、7−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸3.49gが得られる。(収率9
1.1%) 元素分析:計算値;C:50.2%,H:3.95% N:7.32%,S:8.37%,Cl:9.26% 実測値;C:50.1%,H:3.95% N:7.32%,S:8.40%,Cl:9.02% MS(m/e):382(M+)
【0078】
【実施例28】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩4.41gを用い、
実施例20と同様に反応、精製を行い、7−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸2.45gが得られる。(収率8
1.5%) 元素分析:計算値;C:44.8%,H:4.91% N:8.03%,S:9.19%,Cl:10.2% 実測値;C:44.8%,H:4.93% N:8.05%,S:9.15%,Cl:10.5% MS(m/e):348(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩4.41gを用い、
実施例20と同様に反応、精製を行い、7−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸2.45gが得られる。(収率8
1.5%) 元素分析:計算値;C:44.8%,H:4.91% N:8.03%,S:9.19%,Cl:10.2% 実測値;C:44.8%,H:4.93% N:8.05%,S:9.15%,Cl:10.5% MS(m/e):348(M+)
【0079】
【実施例29】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−ピリジニウムメチルカルボ
ニルアミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩4.98g、溶
媒にN,N−ジメチルホルムアミド25mlを用い、実
施例18と同様に反応した後、溶媒を減圧下留去する。
得られる残留物を塩化メチレンで洗浄、濾過し濾液を減
圧下濃縮、溶媒を留去すると、7−ピリジニウムメチル
カルボニルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸塩酸塩2.15gが得られる。(収率6
0.6%) 元素分析:計算値;C:44.6%,H:3.74% N:10.4%,S:7.93%,Cl:17.5% 実測値;C:44.6%,H:3.72% N:10.3%,S:7.92%,Cl:17.8% MS(m/e):403(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに7−ピリジニウムメチルカルボ
ニルアミノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩4.98g、溶
媒にN,N−ジメチルホルムアミド25mlを用い、実
施例18と同様に反応した後、溶媒を減圧下留去する。
得られる残留物を塩化メチレンで洗浄、濾過し濾液を減
圧下濃縮、溶媒を留去すると、7−ピリジニウムメチル
カルボニルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸塩酸塩2.15gが得られる。(収率6
0.6%) 元素分析:計算値;C:44.6%,H:3.74% N:10.4%,S:7.93%,Cl:17.5% 実測値;C:44.6%,H:3.72% N:10.3%,S:7.92%,Cl:17.8% MS(m/e):403(M+)
【0080】
【実施例30】7−ピリジニウムメチルカルボニルアミ
ノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩の代わりに7−(N−メ
チルピロリジニウム)メチルカルボニルアミノ−3−ヒ
ドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩5.05gを用い、実施例29と同
様に反応、単離操作を行い、7−(N−メチルピロリジ
ニウム)メチルカルボニルアミノ−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩2.11gが得ら
れる。(収率58.5% ) 元素分析:計算値;C:43.9%,H:5.16% N:10.2%,S:7.81%,Cl:17.3% 実測値;C:43.8%,H:5.16% N:10.1%,S:7.78%,Cl:17.6% MS(m/e):409(M+)
ノ−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩の代わりに7−(N−メ
チルピロリジニウム)メチルカルボニルアミノ−3−ヒ
ドロキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩5.05gを用い、実施例29と同
様に反応、単離操作を行い、7−(N−メチルピロリジ
ニウム)メチルカルボニルアミノ−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩2.11gが得ら
れる。(収率58.5% ) 元素分析:計算値;C:43.9%,H:5.16% N:10.2%,S:7.81%,Cl:17.3% 実測値;C:43.8%,H:5.16% N:10.1%,S:7.78%,Cl:17.6% MS(m/e):409(M+)
【0081】
【実施例31】7−クロロアセトアミド−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.08gをアセ
トニトリル10mlに溶解させ、p−トルエンスルホン
酸銀1.20gを添加し、室温で3時間撹拌、反応させ
る。反応終了後不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られる残留物に酢酸エチル、続けて水を加えて有
機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄する
と、7−クロロアセトアミド−3−(p−トルエンスル
ホニル)メチル−3−セフェム−4−カルボン酸1.3
6gが得られる。(収率88.8%) 元素分析:計算値;C:44.3%,H:3.72% N:6.08%,S:13.9%,Cl:7.69% 実測値;C:44.2%,H:3.72% N:6.11%,S:14.0%,Cl:7.48% MS(m/e):460(M+)
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.08gをアセ
トニトリル10mlに溶解させ、p−トルエンスルホン
酸銀1.20gを添加し、室温で3時間撹拌、反応させ
る。反応終了後不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られる残留物に酢酸エチル、続けて水を加えて有
機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄する
と、7−クロロアセトアミド−3−(p−トルエンスル
ホニル)メチル−3−セフェム−4−カルボン酸1.3
6gが得られる。(収率88.8%) 元素分析:計算値;C:44.3%,H:3.72% N:6.08%,S:13.9%,Cl:7.69% 実測値;C:44.2%,H:3.72% N:6.11%,S:14.0%,Cl:7.48% MS(m/e):460(M+)
【0082】
【実施例32】7−クロロアセトアミド−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.08g、p−
トルエンスルホン酸銀の代わりにジクロロ酢酸銀0.9
4gを用い、実施例31と同様に反応、精製する事によ
り、7−クロロアセトアミド−3−ジクロロアセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸1.09gが得
られる。(収率78.6%) 元素分析:計算値;C:34.5%,H:2.65% N:6.71%,S:7.68%,Cl:25.5% 実測値;C:34.4%,H:2.67% N:6.73%,S:7.71%,Cl:25.2% MS(m/e):416(M+)
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.08g、p−
トルエンスルホン酸銀の代わりにジクロロ酢酸銀0.9
4gを用い、実施例31と同様に反応、精製する事によ
り、7−クロロアセトアミド−3−ジクロロアセトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸1.09gが得
られる。(収率78.6%) 元素分析:計算値;C:34.5%,H:2.65% N:6.71%,S:7.68%,Cl:25.5% 実測値;C:34.4%,H:2.67% N:6.73%,S:7.71%,Cl:25.2% MS(m/e):416(M+)
【0083】
【実施例33】7−クロロアセトアミド−3−クロロメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.08g、p−
トルエンスルホン酸銀の代わりにチオシアン酸銀0.6
6gを用い、実施例31と同様に反応、精製する事によ
り、7−クロロアセトアミド−3−チオシアノメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸0.86gが得られる。
(収率74.5%) 元素分析:計算値;C:38.0%,H:2.90% N:12.1%,S:18.4%,Cl:10.2% 実測値;C:37.8%,H:2.91% N:12.2%,S:18.4%,Cl:9.94% MS(m/e):347(M+)
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.08g、p−
トルエンスルホン酸銀の代わりにチオシアン酸銀0.6
6gを用い、実施例31と同様に反応、精製する事によ
り、7−クロロアセトアミド−3−チオシアノメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸0.86gが得られる。
(収率74.5%) 元素分析:計算値;C:38.0%,H:2.90% N:12.1%,S:18.4%,Cl:10.2% 実測値;C:37.8%,H:2.91% N:12.2%,S:18.4%,Cl:9.94% MS(m/e):347(M+)
【0084】
【実施例34】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸3.49gをテトラヒドロフラン70
mlに溶解させ、m−クロロ安息香酸3.45gを含む
テトラヒドロフラン溶液を添加し、氷冷下1時間撹拌、
反応させる。反応終了後、減圧下濃縮し、得られる残留
物に酢酸エチル、続けて水を加えて有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧下留去し、
残留物をジエチルエ−テルで洗浄すると、7−クロロア
セトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキ
シド2.37gが得られる。(収率64.9%) 元素分析:計算値;C:39.5%,H:3.59% N:7.68%,S:8.79%,Cl:9.72% 実測値;C:39.3%,H:3.58% N:7.69%,S:8.82%,Cl:9.51% MS(m/e):364(M+)
−4−カルボン酸3.49gをテトラヒドロフラン70
mlに溶解させ、m−クロロ安息香酸3.45gを含む
テトラヒドロフラン溶液を添加し、氷冷下1時間撹拌、
反応させる。反応終了後、減圧下濃縮し、得られる残留
物に酢酸エチル、続けて水を加えて有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧下留去し、
残留物をジエチルエ−テルで洗浄すると、7−クロロア
セトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキ
シド2.37gが得られる。(収率64.9%) 元素分析:計算値;C:39.5%,H:3.59% N:7.68%,S:8.79%,Cl:9.72% 実測値;C:39.3%,H:3.58% N:7.69%,S:8.82%,Cl:9.51% MS(m/e):364(M+)
【0085】
【実施例35】7−クロロアセトアミド−3−セフェム
−4−カルボン酸−1−オキシド5.46gを用い、実
施例12と同様に反応、精製する事により、7−クロロ
アセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸−1−オキシド・ジシクロヘキシルアミ
ン塩6.16gが得られる。(収率81.6%) 元素分析:計算値;C:52.4%,H:6.80% N:8.34%,S:6.36%,Cl:7.03% 実測値;C:52.1%,H:6.78% N:8.30%,S:6.39%,Cl:7.24% MS(m/e):503(M+)
−4−カルボン酸−1−オキシド5.46gを用い、実
施例12と同様に反応、精製する事により、7−クロロ
アセトアミド−3−ヒドロキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸−1−オキシド・ジシクロヘキシルアミ
ン塩6.16gが得られる。(収率81.6%) 元素分析:計算値;C:52.4%,H:6.80% N:8.34%,S:6.36%,Cl:7.03% 実測値;C:52.1%,H:6.78% N:8.30%,S:6.39%,Cl:7.24% MS(m/e):503(M+)
【0086】
【実施例36】7−クロロアセトアミド−3−ヒドロキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキシ
ド・ジシクロヘキシルアミン塩2.52gを用い、実施
例20と同様に反応、精製する事により、7−クロロア
セトアミド−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸−1−オキシド1.44gが得られる。(収率
84.4%) 元素分析:計算値;C:35.2%,H:2.95% N:8.21%,S:9.40%,Cl:20.8% 実測値;C:35.3%,H:2.93% N:8.23%,S:9.37%,Cl:21.0% MS(m/e):340(M+)
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキシ
ド・ジシクロヘキシルアミン塩2.52gを用い、実施
例20と同様に反応、精製する事により、7−クロロア
セトアミド−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸−1−オキシド1.44gが得られる。(収率
84.4%) 元素分析:計算値;C:35.2%,H:2.95% N:8.21%,S:9.40%,Cl:20.8% 実測値;C:35.3%,H:2.93% N:8.23%,S:9.37%,Cl:21.0% MS(m/e):340(M+)
【0087】
【発明の効果】本発明の化合物は、有用な医薬品である
セファロスポリン系抗生物質に対し、その製造上要求さ
れる反応性を充分に有し、かつ汎用性も高く、7−AC
Aに代わる原料中間体としての有用性が期待される。
セファロスポリン系抗生物質に対し、その製造上要求さ
れる反応性を充分に有し、かつ汎用性も高く、7−AC
Aに代わる原料中間体としての有用性が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 501/36 7602−4C 101 7602−4C 109 7602−4C // A61K 31/545 ADZ 9454−4C
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 で示されるセファロスポラン酸誘導体及びその許容され
る塩。 - 【請求項2】 一般式(1)において、p=0、Lがハ
ロゲン原子である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 一般式(1)において、R1がベンジル
オキシカルボニル基または一般式(a) 【化2】 で示されるハロアセチル基である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項4】 一般式(1)において、pが0、Lが塩
素原子、R1が一般式(a) 【化3】 で示されるハロアセチル基である請求項1記載の化合
物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10684593A JPH06321953A (ja) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | セファロスポラン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10684593A JPH06321953A (ja) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | セファロスポラン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06321953A true JPH06321953A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=14443996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10684593A Pending JPH06321953A (ja) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | セファロスポラン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06321953A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002096430A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Kylix B.V. | Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents |
-
1993
- 1993-05-07 JP JP10684593A patent/JPH06321953A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002096430A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Kylix B.V. | Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20020611 |