JPH06321953A - セファロスポラン酸誘導体 - Google Patents
セファロスポラン酸誘導体Info
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- JPH06321953A JPH06321953A JP10684593A JP10684593A JPH06321953A JP H06321953 A JPH06321953 A JP H06321953A JP 10684593 A JP10684593 A JP 10684593A JP 10684593 A JP10684593 A JP 10684593A JP H06321953 A JPH06321953 A JP H06321953A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（１）で表されるセファロスポラン酸
誘導体及びその許容される塩。 〔式中、ｐは０又は１を；Ｌはハロゲン原子、−ＳＣ
Ｎ，−ＯＳＯ２Ｒ２，−ＯＣＯＣＨｍＸｎを；Ｒ１は
Ｈ、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、−ＣＯＣＨｎＸｍ，−ＣＯＣＨ２Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ
５Ｘ−を；Ｒ２は低級アルキル基、アリール基を；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はＨ又は低級アルキル基を；Ｘはハロ
ゲン原子を；それぞれ示し、ｍ＋ｎ＝３（但しｎ≠０）
である。又Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５全体で含窒素環式基を示し
てもよい〕 【効果】 有用な医薬品であるセファロスポリン系抗生
物質に対し、その製造上要求される反応性を充分に有
し、かつ汎用性も高く、７−ＡＣＡに代わる原料中間体
としての有用性が期待される。
誘導体及びその許容される塩。 〔式中、ｐは０又は１を；Ｌはハロゲン原子、−ＳＣ
Ｎ，−ＯＳＯ２Ｒ２，−ＯＣＯＣＨｍＸｎを；Ｒ１は
Ｈ、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、−ＣＯＣＨｎＸｍ，−ＣＯＣＨ２Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ
５Ｘ−を；Ｒ２は低級アルキル基、アリール基を；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はＨ又は低級アルキル基を；Ｘはハロ
ゲン原子を；それぞれ示し、ｍ＋ｎ＝３（但しｎ≠０）
である。又Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５全体で含窒素環式基を示し
てもよい〕 【効果】 有用な医薬品であるセファロスポリン系抗生
物質に対し、その製造上要求される反応性を充分に有
し、かつ汎用性も高く、７−ＡＣＡに代わる原料中間体
としての有用性が期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた抗菌
作用を有する種々のセファロスポリン系抗生物質製造に
おける、有用な中間体及びその許容される塩に関するも
のである。
作用を有する種々のセファロスポリン系抗生物質製造に
おける、有用な中間体及びその許容される塩に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】現在使用されているセファロスポリン系
抗生物質、つまり７−アシルアミノ−３−セフェム誘導
体製造の原料中間体として、従来は７−アミノセファロ
スポラン酸（略称７−ＡＣＡ）が汎用されていたが、３
位の置換基の変遷に伴い７−ＡＣＡに代わる有用な原料
中間体が切望されている。
抗生物質、つまり７−アシルアミノ−３−セフェム誘導
体製造の原料中間体として、従来は７−アミノセファロ
スポラン酸（略称７−ＡＣＡ）が汎用されていたが、３
位の置換基の変遷に伴い７−ＡＣＡに代わる有用な原料
中間体が切望されている。
【０００３】すなわち、３位の置換基が複素芳香環チオ
メチル基の場合は、７−ＡＣＡは充分な反応性を有する
原料中間体として使用可能であったが、近年次々に登場
している３位オレフィン型及び３位四級塩型セファロス
ポリン系抗生物質の場合は、７−ＡＣＡは目的とする置
換反応の反応性が一般に不充分であるため、収率の低
下、精製の煩雑さ等の原因から、原料中間体としての使
用がかなり制限される。
メチル基の場合は、７−ＡＣＡは充分な反応性を有する
原料中間体として使用可能であったが、近年次々に登場
している３位オレフィン型及び３位四級塩型セファロス
ポリン系抗生物質の場合は、７−ＡＣＡは目的とする置
換反応の反応性が一般に不充分であるため、収率の低
下、精製の煩雑さ等の原因から、原料中間体としての使
用がかなり制限される。
【０００４】こうした問題点を解決するために、最近、
３位の置換基としてクロロメチル基あるいはブロモメチ
ル基を有する化合物が、７−ＡＣＡに代わる汎用中間体
として登場してきた。（特開昭５８−７４６８９号、特
開昭５４−４８７９３号参照）
３位の置換基としてクロロメチル基あるいはブロモメチ
ル基を有する化合物が、７−ＡＣＡに代わる汎用中間体
として登場してきた。（特開昭５８−７４６８９号、特
開昭５４−４８７９３号参照）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしこれら７−アシ
ルアミノ−３−クロロメチルあるいは３−ブロモメチル
−３−セフェム誘導体は、目的の置換反応は一般的に７
−ＡＣＡに比べて良好に進行するものの、保護基として
導入している７位の置換基の脱保護に際し、多量のリン
化合物の使用、あるいは希薄濃度での反応が必要であ
る。また、大量のリン化合物を用いた場合、公害防止の
面から廃水処理さらにそのための設備が必要となり、工
業的原料中間体としては必ずしも満足すべき性能を有し
ていない。
ルアミノ−３−クロロメチルあるいは３−ブロモメチル
−３−セフェム誘導体は、目的の置換反応は一般的に７
−ＡＣＡに比べて良好に進行するものの、保護基として
導入している７位の置換基の脱保護に際し、多量のリン
化合物の使用、あるいは希薄濃度での反応が必要であ
る。また、大量のリン化合物を用いた場合、公害防止の
面から廃水処理さらにそのための設備が必要となり、工
業的原料中間体としては必ずしも満足すべき性能を有し
ていない。
【０００６】本発明は、所望の反応性を充分に有し、そ
の上、脱保護が簡便かつ容易な、さらに工業的にも汎用
な、７−ＡＣＡに替わる原料中間体を提供する事を目的
とするものである。
の上、脱保護が簡便かつ容易な、さらに工業的にも汎用
な、７−ＡＣＡに替わる原料中間体を提供する事を目的
とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するた
め、本発明者は、３位置換反応における反応性を維持
し、工業的にも脱保護が簡便な７位保護基の種類及び脱
保護条件等を鋭意検討した結果、７−アシルアミノ−３
−置換メチルセフェム系抗生物質製造に際し、原料中間
体として非常に汎用かつ有用なセファロスポラン酸誘導
体を見い出し、本発明を完成するに至った。
め、本発明者は、３位置換反応における反応性を維持
し、工業的にも脱保護が簡便な７位保護基の種類及び脱
保護条件等を鋭意検討した結果、７−アシルアミノ−３
−置換メチルセフェム系抗生物質製造に際し、原料中間
体として非常に汎用かつ有用なセファロスポラン酸誘導
体を見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は一般式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】で示されるセファロスポラン酸誘導体及び
その許容される塩に関する。ここで、許容される塩とは
カルボキシル基における塩を意味し、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニアあるいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン等の有機塩基と形成される四級アン
モニウム塩が挙げられる。
その許容される塩に関する。ここで、許容される塩とは
カルボキシル基における塩を意味し、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニアあるいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン等の有機塩基と形成される四級アン
モニウム塩が挙げられる。
【００１１】一般式（１）において、低級アルキル基
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基のよう
な炭素数１〜６のアルキル基を指し、イソプロピル基、
第三級ブチル基のように分岐状であってもよい。また、
Ｒ2におけるアリ−ル基としては、フェニル基、ナフチ
ル基等が挙げられる。さらに、Ｒ1における置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基のような炭素数１〜６の
アルコキシカルボニル基を指し、第三級ブトキシカルボ
ニル基のように分岐状であってもよい。
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基のよう
な炭素数１〜６のアルキル基を指し、イソプロピル基、
第三級ブチル基のように分岐状であってもよい。また、
Ｒ2におけるアリ−ル基としては、フェニル基、ナフチ
ル基等が挙げられる。さらに、Ｒ1における置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基のような炭素数１〜６の
アルコキシカルボニル基を指し、第三級ブトキシカルボ
ニル基のように分岐状であってもよい。
【００１２】なお、Ｒ1における置換基とは、炭素数１
〜６のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、水酸基、炭
素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素
数１〜６のアルコキシカルボニル基、アミド基等が挙げ
られる。すなわち、Ｒ1における置換基を有してもよい
ベンジルオキシカルボニル基としては、２，４，６−ト
リメチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４
−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオ
キシカルボニル基などが挙げられる。また、置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基としては、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−ヨ−ドエト
キシカルボニル基などが挙げられる。
〜６のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、水酸基、炭
素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素
数１〜６のアルコキシカルボニル基、アミド基等が挙げ
られる。すなわち、Ｒ1における置換基を有してもよい
ベンジルオキシカルボニル基としては、２，４，６−ト
リメチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４
−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオ
キシカルボニル基などが挙げられる。また、置換基を有
してもよいアルコキシカルボニル基としては、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−ヨ−ドエト
キシカルボニル基などが挙げられる。
【００１３】Ｌにおける一般式（ｂ）
【００１４】
【化５】
【００１５】としては、具体的には、モノクロロアセト
キシ基、ジクロロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ
基、トリフルオロアセトキシ基などが挙げられる。さら
に、Ｒ1が一般式（ｃ）
キシ基、ジクロロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ
基、トリフルオロアセトキシ基などが挙げられる。さら
に、Ｒ1が一般式（ｃ）
【００１６】
【化６】
【００１７】で示される末端四級塩アセチル基におい
て、−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5の部分はまとめて環を形成してもよ
く、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジンなどの含窒素脂環式基、ピリジン、ピラジンのよう
な含窒素芳香環式基が挙げられる。次に、本発明のセフ
ァロスポラン酸誘導体は、例えば下記に示す如き方法に
より製造する事ができるが、これらに限定されるもので
はない。
て、−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5の部分はまとめて環を形成してもよ
く、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジンなどの含窒素脂環式基、ピリジン、ピラジンのよう
な含窒素芳香環式基が挙げられる。次に、本発明のセフ
ァロスポラン酸誘導体は、例えば下記に示す如き方法に
より製造する事ができるが、これらに限定されるもので
はない。
【００１８】［１］一般式（１）においてｐ＝０、Ｌが
ハロゲン原子の場合 一般式（１）においてｐ＝０、Ｌがハロゲン原子の場合
は以下の反応式（１）
ハロゲン原子の場合 一般式（１）においてｐ＝０、Ｌがハロゲン原子の場合
は以下の反応式（１）
【００１９】
【化７】
【００２０】に従って製造され得る。第一段階の７位側
鎖導入は、通常のアミノ基への置換基導入法に従って、
７−ＡＣＡにＲ1Ｘ（Ｒ1、Ｘは前述同様）またはＲ1の
遊離型カルボン酸の酸無水物を作用させる事により容易
に進行するが、この際肝要なのは７−ＡＣＡの溶解方法
である。
鎖導入は、通常のアミノ基への置換基導入法に従って、
７−ＡＣＡにＲ1Ｘ（Ｒ1、Ｘは前述同様）またはＲ1の
遊離型カルボン酸の酸無水物を作用させる事により容易
に進行するが、この際肝要なのは７−ＡＣＡの溶解方法
である。
【００２１】すなわち、Ｒ1を通常のショッテン法によ
り導入する場合は、７−ＡＣＡを水あるいは含水有機溶
媒（有機溶媒としては、水と容易に混和し、かつ反応に
不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリルなどの
ニトリル系溶媒、Ｎ ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの第三級アミド系溶媒、
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒、ア
セトンのようなケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンのような環状エ−テル系溶媒が使用
可能である。）に懸濁させ、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アンモニア水のようなアルカリを添加し溶解
させた後、Ｒ1導入用試薬を作用させる。
り導入する場合は、７−ＡＣＡを水あるいは含水有機溶
媒（有機溶媒としては、水と容易に混和し、かつ反応に
不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリルなどの
ニトリル系溶媒、Ｎ ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの第三級アミド系溶媒、
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒、ア
セトンのようなケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンのような環状エ−テル系溶媒が使用
可能である。）に懸濁させ、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アンモニア水のようなアルカリを添加し溶解
させた後、Ｒ1導入用試薬を作用させる。
【００２２】また、Ｒ1を無水条件下にて導入する場合
は、７−ＡＣＡを反応に不活性な有機溶媒、例えば、ク
ロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエ−テ
ル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドのようなアミド系溶媒に懸濁させ、
シリル化剤（ここで用いるシリル化剤としては、Ｎ，Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチ
ル第三級ブチルシリルクロライドなどが挙げられる。）
により７−ＡＣＡをシリル化する事により溶解させた
後、Ｒ1導入用試薬を作用させる。
は、７−ＡＣＡを反応に不活性な有機溶媒、例えば、ク
ロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエ−テ
ル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドのようなアミド系溶媒に懸濁させ、
シリル化剤（ここで用いるシリル化剤としては、Ｎ，Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−トリメチル
シリルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチ
ル第三級ブチルシリルクロライドなどが挙げられる。）
により７−ＡＣＡをシリル化する事により溶解させた
後、Ｒ1導入用試薬を作用させる。
【００２３】また、Ｒ1が−ＣＯＣＨ2Ｎ+Ｒ3Ｒ4Ｒ5（Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5は前述と同様）である場合には、反応式
（２）
3、Ｒ4、Ｒ5は前述と同様）である場合には、反応式
（２）
【００２４】
【化８】
【００２５】に従って、上記方法により得られる７位モ
ノハロアセトアミド体である一般式（２−１）［Ｘは前
述と同様］を一般式ＮＲ3Ｒ4Ｒ5（Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前述
と同様）で示されるアミンと反応させる事により製造し
得る。この際反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような
エ−テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒が挙げ
られる。反応温度は、用いるアミンの種類により異なる
が、一般的には０℃〜１００℃の範囲であり、例えば用
いるアミンがＮ−メチルピロリジンのような脂環式アミ
ンの場合は２０℃〜４０℃、ピリジンのような芳香環式
アミンの場合は５０℃〜８０℃の範囲が好適である。
ノハロアセトアミド体である一般式（２−１）［Ｘは前
述と同様］を一般式ＮＲ3Ｒ4Ｒ5（Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は前述
と同様）で示されるアミンと反応させる事により製造し
得る。この際反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような
エ−テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒が挙げ
られる。反応温度は、用いるアミンの種類により異なる
が、一般的には０℃〜１００℃の範囲であり、例えば用
いるアミンがＮ−メチルピロリジンのような脂環式アミ
ンの場合は２０℃〜４０℃、ピリジンのような芳香環式
アミンの場合は５０℃〜８０℃の範囲が好適である。
【００２６】第二段階の３位アセトキシメチル基の加水
分解反応は、化学的あるいは酵素的いずれの方法でも実
施可能である。化学的方法においては、一般式（２）で
示される化合物（Ｒ1は前述と同様）を、水あるいは含
水有機溶媒（有機溶媒としては、水と容易に混和し、か
つ反応に不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリ
ルのようなニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶
媒、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル系溶
媒、テトラヒドロフラン 、１，４−ジオキサンのよう
なエ−テル系溶媒が使用可能である。）に懸濁させ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水のよう
なアルカリを添加し溶解、反応させる。
分解反応は、化学的あるいは酵素的いずれの方法でも実
施可能である。化学的方法においては、一般式（２）で
示される化合物（Ｒ1は前述と同様）を、水あるいは含
水有機溶媒（有機溶媒としては、水と容易に混和し、か
つ反応に不活性なすべての溶媒、例えば、アセトニトリ
ルのようなニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶
媒、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル系溶
媒、テトラヒドロフラン 、１，４−ジオキサンのよう
なエ−テル系溶媒が使用可能である。）に懸濁させ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水のよう
なアルカリを添加し溶解、反応させる。
【００２７】この際、反応溶媒として含水有機溶媒を用
いる場合、水と有機溶媒の混合比は用いる有機溶媒によ
り異なるが、一般には水：有機溶媒＝１：５０から５
０：１の範囲である。最も好ましい有機溶媒はメタノ−
ル、エタノ−ルンのようなアルコ−ル系溶媒であり、例
えばメタノ−ルを用いる場合の混合比は水：メタノ−ル
＝１：２から５：１が好ましい。反応温度は用いる溶媒
により異なるが、一般に−３０℃〜４０℃の範囲であ
り、例えば含水メタノ−ルを用いる場合では−１５℃〜
１０℃の範囲が好ましい。反応ｐＨは、ｐＨ８〜１４の
範囲で実施可能であるが、好ましくはｐＨ１１〜１３の
範囲である。
いる場合、水と有機溶媒の混合比は用いる有機溶媒によ
り異なるが、一般には水：有機溶媒＝１：５０から５
０：１の範囲である。最も好ましい有機溶媒はメタノ−
ル、エタノ−ルンのようなアルコ−ル系溶媒であり、例
えばメタノ−ルを用いる場合の混合比は水：メタノ−ル
＝１：２から５：１が好ましい。反応温度は用いる溶媒
により異なるが、一般に−３０℃〜４０℃の範囲であ
り、例えば含水メタノ−ルを用いる場合では−１５℃〜
１０℃の範囲が好ましい。反応ｐＨは、ｐＨ８〜１４の
範囲で実施可能であるが、好ましくはｐＨ１１〜１３の
範囲である。
【００２８】一方、酵素的方法においては、緩衝液に一
般式（２）で示される化合物（Ｒ1は前述と同様）を溶
解させるが、その際、用いる加水分解酵素の至適ｐＨの
範囲で溶解させる事が望ましい。さらに、一般式（２）
で示される化合物の溶解性を考慮すると、用いる加水分
解酵素の至適ｐＨは、ｐＨ６．０〜９．０の範囲である
事が好ましく、また酵素の形態は、菌体酵素、固定化酵
素いずれでも使用可能である。
般式（２）で示される化合物（Ｒ1は前述と同様）を溶
解させるが、その際、用いる加水分解酵素の至適ｐＨの
範囲で溶解させる事が望ましい。さらに、一般式（２）
で示される化合物の溶解性を考慮すると、用いる加水分
解酵素の至適ｐＨは、ｐＨ６．０〜９．０の範囲である
事が好ましく、また酵素の形態は、菌体酵素、固定化酵
素いずれでも使用可能である。
【００２９】緩衝液としては通常使用されるリン酸塩緩
衝液、ホウ酸塩緩衝液などいずれも使用可能である。反
応ｐＨは上述した一般式（２）で示される化合物の溶解
性及び安定性から、ｐＨ５．０〜１０．０の範囲で実施
可能であるが、好ましくはｐＨ７．０〜８．５の範囲で
ある。反応温度は、一般に１０℃〜４０℃の範囲であ
り、好ましくは１５℃〜３０℃範囲である。
衝液、ホウ酸塩緩衝液などいずれも使用可能である。反
応ｐＨは上述した一般式（２）で示される化合物の溶解
性及び安定性から、ｐＨ５．０〜１０．０の範囲で実施
可能であるが、好ましくはｐＨ７．０〜８．５の範囲で
ある。反応温度は、一般に１０℃〜４０℃の範囲であ
り、好ましくは１５℃〜３０℃範囲である。
【００３０】第四段階の３位ヒドロキシメチル基のハロ
ゲン化においては、出発物質である一般式（３）のカル
ボキシル基が遊離型でも実施可能であるが、一般式
（４）
ゲン化においては、出発物質である一般式（３）のカル
ボキシル基が遊離型でも実施可能であるが、一般式
（４）
【００３１】
【化９】
【００３２】で示される副生物の生成を抑制するため
に、カルボキシル基は塩として使用する事が望ましい。
その際許容される塩とは、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニアあるいは
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基と形成される四級アンモニウム塩が
挙げられるが、有機塩基と形成される四級アンモニウム
塩が好ましい。
に、カルボキシル基は塩として使用する事が望ましい。
その際許容される塩とは、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニアあるいは
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基と形成される四級アンモニウム塩が
挙げられるが、有機塩基と形成される四級アンモニウム
塩が好ましい。
【００３３】反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエ−
テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのよう
なニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶
媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド系溶媒が挙げられるが、好まし
くはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような
環状エ−テル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒であ
る。反応温度は、通常−３０℃〜６０℃の範囲であり、
好ましくは−１５℃〜１０℃である。
が使用可能であり、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエ−
テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのよう
なニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶
媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド系溶媒が挙げられるが、好まし
くはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような
環状エ−テル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒であ
る。反応温度は、通常−３０℃〜６０℃の範囲であり、
好ましくは−１５℃〜１０℃である。
【００３４】使用するハロゲン化剤としては、ハロゲン
化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン 、
オキシハロゲン化リンなどが挙げられるが、一般式（１
−１）［Ｒ1は前述同様であり、Ｌはハロゲン原子を示
す。］の安定性等から、Ｌは塩素原子が好ましい。その
場合の塩素化剤としては上述の対応する試薬はすべて使
用可能であるが、特に塩化チオニルが好適である。
化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン 、
オキシハロゲン化リンなどが挙げられるが、一般式（１
−１）［Ｒ1は前述同様であり、Ｌはハロゲン原子を示
す。］の安定性等から、Ｌは塩素原子が好ましい。その
場合の塩素化剤としては上述の対応する試薬はすべて使
用可能であるが、特に塩化チオニルが好適である。
【００３５】また、以下の反応式（３）
【００３６】
【化１０】
【００３７】に示すように、一般式（５）で表されるデ
アセチル−７−アミノセファロスポラン酸（略称Ｄ−７
ＡＣＡ）を出発原料として一般式（１−１）［Ｒ1は前
述同様であり、Ｌはハロゲン原子を示す。］を製造する
事も可能であるが、この場合、７位側鎖導入に際して一
般式（４）で示されるラクトン体の副生が顕著であり、
収率上好ましい方法とは言えない。
アセチル−７−アミノセファロスポラン酸（略称Ｄ−７
ＡＣＡ）を出発原料として一般式（１−１）［Ｒ1は前
述同様であり、Ｌはハロゲン原子を示す。］を製造する
事も可能であるが、この場合、７位側鎖導入に際して一
般式（４）で示されるラクトン体の副生が顕著であり、
収率上好ましい方法とは言えない。
【００３８】［２］一般式（１）においてｐ＝０、Ｌが
−ＳＣＮ、−ＯＳＯ2Ｒ2、−ＯＣＯＣＨmＸn（Ｒ2、
Ｘ、ｍ、ｎは前述と同様）の場合 この場合は、以下の反応式（４）
−ＳＣＮ、−ＯＳＯ2Ｒ2、−ＯＣＯＣＨmＸn（Ｒ2、
Ｘ、ｍ、ｎは前述と同様）の場合 この場合は、以下の反応式（４）
【００３９】
【化１１】
【００４０】に従って製造され得る。すなわち、Ｌがハ
ロゲン原子である一般式（１−１）で示される化合物
を、ＭＳＣＮ（Ｍは金属を示す。）で示されるチオシア
ン酸塩、ＭＯ3ＳＲ2（Ｍ、Ｒ2は前述と同様）で示され
るスルホン酸塩、ＭＯＣＯＣＨmＸn（Ｍ、ｍ、ｎは前述
と同様）で示される酢酸塩と反応させる事により、ハロ
ゲン原子を各々対応する基Ｌに変換する事ができる。
ロゲン原子である一般式（１−１）で示される化合物
を、ＭＳＣＮ（Ｍは金属を示す。）で示されるチオシア
ン酸塩、ＭＯ3ＳＲ2（Ｍ、Ｒ2は前述と同様）で示され
るスルホン酸塩、ＭＯＣＯＣＨmＸn（Ｍ、ｍ、ｎは前述
と同様）で示される酢酸塩と反応させる事により、ハロ
ゲン原子を各々対応する基Ｌに変換する事ができる。
【００４１】使用される塩としては、Ｍがナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、銀塩（Ｍ＝
Ａｇ）、亜鉛（Ｍ＝Ｚｎ）、鉛（Ｍ＝Ｐｂ）等が例示さ
れるが、反応性等の点から銀塩（Ｍ＝Ａｇ）を用いるの
が好ましい。反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えばテトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テルな
どのエ−テル系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ルなどのア
ルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒が挙げら
れるが、極性溶媒が好ましく、特にアセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド系溶媒が好適である。反応温度は、一般に０℃〜
１００℃の範囲であり、好ましくは２０℃〜５０℃の範
囲である。
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、銀塩（Ｍ＝
Ａｇ）、亜鉛（Ｍ＝Ｚｎ）、鉛（Ｍ＝Ｐｂ）等が例示さ
れるが、反応性等の点から銀塩（Ｍ＝Ａｇ）を用いるの
が好ましい。反応溶媒は、反応に不活性なすべての溶媒
が使用可能であり、例えばテトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、エチレングリコ−ルジメチルエ−テルな
どのエ−テル系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ルなどのア
ルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒が挙げら
れるが、極性溶媒が好ましく、特にアセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド系溶媒が好適である。反応温度は、一般に０℃〜
１００℃の範囲であり、好ましくは２０℃〜５０℃の範
囲である。
【００４２】［３］一般式（１）においてｐ＝１の場合 この場合は、以下の反応式（５）
【００４３】
【化１２】 に従って製造され得る。出発物質は一般式（２）、一般
式（３）及びｐ＝０である一般式（１−１）の化合物い
ずれの段階でも実施可能であり、酸化後の必要な官能基
変換は反応式（１） 、反応式（２）、反応式（４）で
述べた如く実施する事により、ｐ＝１である一般式
（１）の化合物を製造する事ができる。
式（３）及びｐ＝０である一般式（１−１）の化合物い
ずれの段階でも実施可能であり、酸化後の必要な官能基
変換は反応式（１） 、反応式（２）、反応式（４）で
述べた如く実施する事により、ｐ＝１である一般式
（１）の化合物を製造する事ができる。
【００４４】本酸化反応で使用する反応溶媒は、反応に
悪影響を及ぼさないすべての溶媒が使用可能であり、例
えば、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサンのようなエ−テル系溶媒、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒が挙げられる。但し、反応
溶媒の選択は、出発原料の溶解度などを考慮し、適宜選
択する。反応温度は、一般に−２０℃〜７０℃の範囲で
あり、好ましくは−１０℃〜２０℃範囲である。
悪影響を及ぼさないすべての溶媒が使用可能であり、例
えば、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサンのようなエ−テル系溶媒、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド系溶媒が挙げられる。但し、反応
溶媒の選択は、出発原料の溶解度などを考慮し、適宜選
択する。反応温度は、一般に−２０℃〜７０℃の範囲で
あり、好ましくは−１０℃〜２０℃範囲である。
【００４５】使用する酸化剤としては、過酢酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、第三級ブチルヒドロパ−オキシドな
ど、通常用いられる酸化剤が使用可能であるが、特にｍ
−クロロ過安息香酸が、取扱い上の便利さなどから好ま
しい。なお、上述したいずれの場合も、生成物の単離、
精製は通常用いられる方法、例えば抽出、結晶化、クロ
マトグラフィ−等の組み合わせにより行われる。
ロロ過安息香酸、第三級ブチルヒドロパ−オキシドな
ど、通常用いられる酸化剤が使用可能であるが、特にｍ
−クロロ過安息香酸が、取扱い上の便利さなどから好ま
しい。なお、上述したいずれの場合も、生成物の単離、
精製は通常用いられる方法、例えば抽出、結晶化、クロ
マトグラフィ−等の組み合わせにより行われる。
【００４６】
【実施例】以下、実施例にて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４７】
【実施例１】７−アミノセファロスポラン酸３８．９ｇ
をクロロホルム３５０ｍｌに懸濁し、氷冷撹拌下、トリ
エチルアミン４１．０ｍｌ、続いてトリメチルシリルク
ロライド３７．３ｍｌを順次添加し、氷冷下４５分、さ
らに室温で１時間反応させる。その後、塩化クロロアセ
チル１２．０ｍｌを添加し、氷冷下１時間反応させる。
反応終了後、クロロホルムを減圧下留去し、残留物に酢
酸エチルを加えて再溶解させた後、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去すると、７−
クロロアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸の
黄色固体４７．６ｇが得られる。（収率９５．５％） この物は、このまま次の加水分解反応に使用できるが、
必要に応じてジエチルエ−テル等の溶媒で洗浄、精製す
る事も可能である。
をクロロホルム３５０ｍｌに懸濁し、氷冷撹拌下、トリ
エチルアミン４１．０ｍｌ、続いてトリメチルシリルク
ロライド３７．３ｍｌを順次添加し、氷冷下４５分、さ
らに室温で１時間反応させる。その後、塩化クロロアセ
チル１２．０ｍｌを添加し、氷冷下１時間反応させる。
反応終了後、クロロホルムを減圧下留去し、残留物に酢
酸エチルを加えて再溶解させた後、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去すると、７−
クロロアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸の
黄色固体４７．６ｇが得られる。（収率９５．５％） この物は、このまま次の加水分解反応に使用できるが、
必要に応じてジエチルエ−テル等の溶媒で洗浄、精製す
る事も可能である。
【００４８】 元素分析：計算値；Ｃ：４１．３％，Ｈ：３．７６％ Ｎ：８．０３％，Ｓ：９．１９％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：４１．５％，Ｈ：３．７７％ Ｎ：８．０２％，Ｓ：９．１７％，Ｃｌ：９．９０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）
【００４９】
【実施例２】７−アミノセファロスポラン酸５８.０
ｇ、そしてトリメチルシリルクロライドの代わりにＮ，
Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド７５．５ｍｌを
用いて、実施例１と同様に反応、精製を行う事により、
７−クロロアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸の黄色固体６９．８ｇが得られる。（収率９４．０
％） 元素分析：計算値；Ｃ：４１．３％，Ｈ：３．７６％ Ｎ：８．０３％，Ｓ：９．１９％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：４１．２％，Ｈ：３．７６％ Ｎ：８．０２％，Ｓ：９．２０％，Ｃｌ：１０．５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）
ｇ、そしてトリメチルシリルクロライドの代わりにＮ，
Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド７５．５ｍｌを
用いて、実施例１と同様に反応、精製を行う事により、
７−クロロアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸の黄色固体６９．８ｇが得られる。（収率９４．０
％） 元素分析：計算値；Ｃ：４１．３％，Ｈ：３．７６％ Ｎ：８．０３％，Ｓ：９．１９％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：４１．２％，Ｈ：３．７６％ Ｎ：８．０２％，Ｓ：９．２０％，Ｃｌ：１０．５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）
【００５０】
【実施例３】７−アミノセファロスポラン酸３３．１
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ジクロロ
アセチル１１．７ｍｌを用いて、実施例１と同様に反
応、精製を行う事により、７−ジクロロアセトアミド−
３−セフェム−４−カルボン酸の黄色固体４２．９ｇが
得られる。（収率９２．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：３７．６％，Ｈ：３．１６％ Ｎ：７．３１％，Ｓ：８．３７％，Ｃｌ：１８．５％ 実測値；Ｃ：３７．５％，Ｈ：３．１６％ Ｎ：７．３２％，Ｓ：８．３９％，Ｃｌ：１８．９％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２（Ｍ+）
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ジクロロ
アセチル１１．７ｍｌを用いて、実施例１と同様に反
応、精製を行う事により、７−ジクロロアセトアミド−
３−セフェム−４−カルボン酸の黄色固体４２．９ｇが
得られる。（収率９２．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：３７．６％，Ｈ：３．１６％ Ｎ：７．３１％，Ｓ：８．３７％，Ｃｌ：１８．５％ 実測値；Ｃ：３７．５％，Ｈ：３．１６％ Ｎ：７．３２％，Ｓ：８．３９％，Ｃｌ：１８．９％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２（Ｍ+）
【００５１】
【実施例４】７−アミノセファロスポラン酸２９．５
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリクロ
ロアセチル１２．１ｍｌを用いて、実施例１と同様に反
応、精製を行う事により、７−トリクロロアセトアミド
−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色固体４２．３ｇ
が得られる。（収率９３．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：３４．５％，Ｈ：２．６５％ Ｎ：６．７１％，Ｓ：７．６８％，Ｃｌ：２５．５％ 実測値；Ｃ：３４．７％，Ｈ：２．６４％ Ｎ：６．７２％，Ｓ：７．６９％，Ｃｌ：２５．２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ+）
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリクロ
ロアセチル１２．１ｍｌを用いて、実施例１と同様に反
応、精製を行う事により、７−トリクロロアセトアミド
−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色固体４２．３ｇ
が得られる。（収率９３．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：３４．５％，Ｈ：２．６５％ Ｎ：６．７１％，Ｓ：７．６８％，Ｃｌ：２５．５％ 実測値；Ｃ：３４．７％，Ｈ：２．６４％ Ｎ：６．７２％，Ｓ：７．６９％，Ｃｌ：２５．２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ+）
【００５２】
【実施例５】７−アミノセファロスポラン酸３０．０
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリフル
オロアセチル１４．６ｇを含むクロロホルム溶液を用い
て、実施例１と同様に反応、精製を行う事により、７−
トリフルオロアセトアミド−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の黄色固体３７．６ｇが得られる。（収率９２．７
％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．１％，Ｈ：３．０１％ Ｎ：７．６１％，Ｓ：８．７１％ 実測値；Ｃ：３９．３％，Ｈ：３．００％ Ｎ：７．６３％，Ｓ：８．６９％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ+）
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化トリフル
オロアセチル１４．６ｇを含むクロロホルム溶液を用い
て、実施例１と同様に反応、精製を行う事により、７−
トリフルオロアセトアミド−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の黄色固体３７．６ｇが得られる。（収率９２．７
％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．１％，Ｈ：３．０１％ Ｎ：７．６１％，Ｓ：８．７１％ 実測値；Ｃ：３９．３％，Ｈ：３．００％ Ｎ：７．６３％，Ｓ：８．６９％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８（Ｍ+）
【００５３】
【実施例６】７−アミノセファロスポラン酸３０．８
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ベンジル
オキシカルボニル１６．２ｍｌを用いて、実施例１と同
様に反応、精製を行う事により、７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色
固体４２．２ｇが得られる。（収率９１．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：５３．２％，Ｈ：４．４６％ Ｎ：６．８９％，Ｓ：７．８９％ 実測値；Ｃ：５３．４％，Ｈ：４．４８％ Ｎ：６．８７％，Ｓ：７．８６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ+）
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに塩化ベンジル
オキシカルボニル１６．２ｍｌを用いて、実施例１と同
様に反応、精製を行う事により、７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色
固体４２．２ｇが得られる。（収率９１．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：５３．２％，Ｈ：４．４６％ Ｎ：６．８９％，Ｓ：７．８９％ 実測値；Ｃ：５３．４％，Ｈ：４．４８％ Ｎ：６．８７％，Ｓ：７．８６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ+）
【００５４】
【実施例７】７−アミノセファロスポラン酸１５．０
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに二炭酸ジ第三
級ブチル１２．５ｇを用いて、実施例１と同様に反応、
精製を行う事により、７−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色固体１５．
２ｇが得られる。（収率７４．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：４８．４％，Ｈ：５．４１％ Ｎ：７．５２％，Ｓ：８．６１％ 実測値；Ｃ：４８．２％，Ｈ：５．３９％ Ｎ：７．４９％，Ｓ：５．４１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ+）
ｇ、そして塩化クロロアセチルの代わりに二炭酸ジ第三
級ブチル１２．５ｇを用いて、実施例１と同様に反応、
精製を行う事により、７−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色固体１５．
２ｇが得られる。（収率７４．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：４８．４％，Ｈ：５．４１％ Ｎ：７．５２％，Ｓ：８．６１％ 実測値；Ｃ：４８．２％，Ｈ：５．３９％ Ｎ：７．４９％，Ｓ：５．４１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ+）
【００５５】
【実施例８】実施例１で得られる７−クロロアセトアミ
ド−３−セフェム−４−カルボン酸３．４８ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌに溶解させ、ピリ
ジン０．８２ｍｌを添加し、６０℃で５時間反応させ
る。反応終了後、アセトンを添加し、析出した結晶を濾
取する。さらにこの結晶をエタノ−ルに懸濁させた後濾
過し、濾液を減圧下留去すると、７−ピリジニウムメチ
ルカルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸塩
酸塩１．６５ｇの黄色固体が得られる。（収率３８．６
％） 元素分析：計算値；Ｃ：４７．７％，Ｈ：４．２４％ Ｎ：９．８２％，Ｓ：７．４９％，Ｃｌ：８．２９％ 実測値；Ｃ：４７．５％，Ｈ：４．２４％ Ｎ：９．８０％，Ｓ：７．５０％，Ｃｌ：８．５０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ+）
ド−３−セフェム−４−カルボン酸３．４８ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌに溶解させ、ピリ
ジン０．８２ｍｌを添加し、６０℃で５時間反応させ
る。反応終了後、アセトンを添加し、析出した結晶を濾
取する。さらにこの結晶をエタノ−ルに懸濁させた後濾
過し、濾液を減圧下留去すると、７−ピリジニウムメチ
ルカルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸塩
酸塩１．６５ｇの黄色固体が得られる。（収率３８．６
％） 元素分析：計算値；Ｃ：４７．７％，Ｈ：４．２４％ Ｎ：９．８２％，Ｓ：７．４９％，Ｃｌ：８．２９％ 実測値；Ｃ：４７．５％，Ｈ：４．２４％ Ｎ：９．８０％，Ｓ：７．５０％，Ｃｌ：８．５０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ+）
【００５６】
【実施例９】７−クロロアセトアミド−３−セフェム−
４−カルボン酸３．４８ｇ、そしてピリジンの代わりに
Ｎ−メチルピロリジン１．０５ｍｌを用い、室温で４４
時間反応させる。反応終了後、実施例８と同様の操作に
より、７−（Ｎ−メチルピロリジニウム）メチルカルボ
ニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩２．
９７ｇの黄色固体が得られる。（収率６８．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：４７．１％，Ｈ：５．５７％ Ｎ：９．６８％，Ｓ：７．３９％，Ｃｌ：８．１７％ 実測値；Ｃ：４６．８％，Ｈ：５．５７％ Ｎ：９．７０％，Ｓ：７．４２％，Ｃｌ：８．３５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ+）
４−カルボン酸３．４８ｇ、そしてピリジンの代わりに
Ｎ−メチルピロリジン１．０５ｍｌを用い、室温で４４
時間反応させる。反応終了後、実施例８と同様の操作に
より、７−（Ｎ−メチルピロリジニウム）メチルカルボ
ニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩２．
９７ｇの黄色固体が得られる。（収率６８．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：４７．１％，Ｈ：５．５７％ Ｎ：９．６８％，Ｓ：７．３９％，Ｃｌ：８．１７％ 実測値；Ｃ：４６．８％，Ｈ：５．５７％ Ｎ：９．７０％，Ｓ：７．４２％，Ｃｌ：８．３５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ+）
【００５７】
【実施例１０】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸２．６２ｇを水２０ｍｌとＭｅＯＨ２
０ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、氷冷撹拌下、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いｐＨ１２．０に調整し溶解させ
る。その後、同水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１．０
±１．０を維持しながら反応させる。
−４−カルボン酸２．６２ｇを水２０ｍｌとＭｅＯＨ２
０ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、氷冷撹拌下、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いｐＨ１２．０に調整し溶解させ
る。その後、同水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１．０
±１．０を維持しながら反応させる。
【００５８】反応終了後、酢酸エチルを添加し、氷冷下
塩酸水によりｐＨを２．５に調整する。有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去す
ると、黄色固体２．１３ｇが得られる。このものを酢酸
エチルで洗浄、濾過し、濾過物を減圧下乾燥させると、
７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸１．９１ｇが得られる。（収
率８２．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．２％，Ｈ：３．６１％ Ｎ：９．１３％，Ｓ：１０．５％，Ｃｌ：１１．６％ 実測値；Ｃ：３９．５％，Ｈ：３．６４％ Ｎ：９．１０％，Ｓ：１０．７％，Ｃｌ：１１．３％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+）
塩酸水によりｐＨを２．５に調整する。有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧下留去す
ると、黄色固体２．１３ｇが得られる。このものを酢酸
エチルで洗浄、濾過し、濾過物を減圧下乾燥させると、
７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸１．９１ｇが得られる。（収
率８２．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．２％，Ｈ：３．６１％ Ｎ：９．１３％，Ｓ：１０．５％，Ｃｌ：１１．６％ 実測値；Ｃ：３９．５％，Ｈ：３．６４％ Ｎ：９．１０％，Ｓ：１０．７％，Ｃｌ：１１．３％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+）
【００５９】
【実施例１１】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸１０．５ｇをＭｅＯＨ３６０ｍｌに溶
解させた後、氷冷撹拌下、水酸化ナトリウムのメタノ−
ル溶液を添加し（水酸化ナトリウムとして７−クロロア
セトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸と同モル
量）、そのまま１５分反応させる。その後、減圧下メタ
ノ−ルを留去し、残留乾固物にジエチルエ−テルを添
加、粉砕及び洗浄をする。残留するジエチルエ−テルを
減圧下除去する。
−４−カルボン酸１０．５ｇをＭｅＯＨ３６０ｍｌに溶
解させた後、氷冷撹拌下、水酸化ナトリウムのメタノ−
ル溶液を添加し（水酸化ナトリウムとして７−クロロア
セトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸と同モル
量）、そのまま１５分反応させる。その後、減圧下メタ
ノ−ルを留去し、残留乾固物にジエチルエ−テルを添
加、粉砕及び洗浄をする。残留するジエチルエ−テルを
減圧下除去する。
【００６０】こうして得られるカルボン酸ナトリウム塩
を、ホウ酸−アンモニア緩衝液（ｐＨ８．０）７５ｍｌ
に溶解させた後、樹脂担体に固定化した加水分解酵素を
添加し、アンモニア水でｐＨ７．５±０．５を維持しな
がら、２５℃にて６時間反応させる。反応終了後、酢酸
エチル−エタノ−ル（１０／１v/v）を抽出溶媒に用
い、実施例１０と同様の操作、精製により、７−クロロ
アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の黄色固体８．２１ｇが得られる。（収
率８８．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．２％，Ｈ：３．６１％ Ｎ：９．１３％，Ｓ：１０．５％，Ｃｌ：１１．６％ 実測値；Ｃ：３９．０％，Ｈ：３．５８％ Ｎ：９．１０％，Ｓ：１０．７％，Ｃｌ：１１．９％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+）
を、ホウ酸−アンモニア緩衝液（ｐＨ８．０）７５ｍｌ
に溶解させた後、樹脂担体に固定化した加水分解酵素を
添加し、アンモニア水でｐＨ７．５±０．５を維持しな
がら、２５℃にて６時間反応させる。反応終了後、酢酸
エチル−エタノ−ル（１０／１v/v）を抽出溶媒に用
い、実施例１０と同様の操作、精製により、７−クロロ
アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の黄色固体８．２１ｇが得られる。（収
率８８．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．２％，Ｈ：３．６１％ Ｎ：９．１３％，Ｓ：１０．５％，Ｃｌ：１１．６％ 実測値；Ｃ：３９．０％，Ｈ：３．５８％ Ｎ：９．１０％，Ｓ：１０．７％，Ｃｌ：１１．９％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+）
【００６１】
【実施例１２】実施例１１と同様に、７−クロロアセト
アミド−３−セフェム−４−カルボン酸１０．５ｇを水
酸化ナトリウム処理、及び酵素反応に処した後、分離し
た有機層から減圧下溶媒を留去する前に、有機層に含有
される７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸相当モル量のジシクロ
ヘキシルアミンを添加する事により、ラクトン体の副生
なしに、７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩の黄色固体１４．１ｇが得られる。（収率９６．
１％） 元素分析：計算値；Ｃ：５４．１％，Ｈ：７．０２％ Ｎ：８．６１％，Ｓ：６．５７％，Ｃｌ：７．２６％ 実測値；Ｃ：５４．３％，Ｈ：７．０１％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：６．５４％，Ｃｌ：７．４２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（Ｍ+）
アミド−３−セフェム−４−カルボン酸１０．５ｇを水
酸化ナトリウム処理、及び酵素反応に処した後、分離し
た有機層から減圧下溶媒を留去する前に、有機層に含有
される７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸相当モル量のジシクロ
ヘキシルアミンを添加する事により、ラクトン体の副生
なしに、７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩の黄色固体１４．１ｇが得られる。（収率９６．
１％） 元素分析：計算値；Ｃ：５４．１％，Ｈ：７．０２％ Ｎ：８．６１％，Ｓ：６．５７％，Ｃｌ：７．２６％ 実測値；Ｃ：５４．３％，Ｈ：７．０１％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：６．５４％，Ｃｌ：７．４２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（Ｍ+）
【００６２】
【実施例１３】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸の代わりに７−ジクロロアセトアミド
−３−セフェム−４−カルボン酸９．５８ｇを用い、実
施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７−ジク
ロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１２．２
ｇが得られる。（収率９３．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：５０．６％，Ｈ：６．３７％ Ｎ：８．０４％，Ｓ：６．１４％，Ｃｌ：１３．６％ 実測値；Ｃ：５０．５％，Ｈ：６．３７％ Ｎ：８．０２％，Ｓ：６．１８％，Ｃｌ：１３．３％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１（Ｍ+）
−４−カルボン酸の代わりに７−ジクロロアセトアミド
−３−セフェム−４−カルボン酸９．５８ｇを用い、実
施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７−ジク
ロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１２．２
ｇが得られる。（収率９３．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：５０．６％，Ｈ：６．３７％ Ｎ：８．０４％，Ｓ：６．１４％，Ｃｌ：１３．６％ 実測値；Ｃ：５０．５％，Ｈ：６．３７％ Ｎ：８．０２％，Ｓ：６．１８％，Ｃｌ：１３．３％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１（Ｍ+）
【００６３】
【実施例１４】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸の代わりに７−トリクロロアセトアミ
ド−３−セフェム−４−カルボン酸８．３５ｇを用い、
実施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７−ト
リクロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩９．
７６ｇが得られる。（収率８７．７％） 元素分析：計算値；Ｃ：４７．４％，Ｈ：５．７９％ Ｎ：７．５５％，Ｓ：５．７６％，Ｃｌ：１９．１％ 実測値；Ｃ：４７．２％，Ｈ：５．８０％ Ｎ：７．５３％，Ｓ：５．７７％，Ｃｌ：１８．８％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ+）
−４−カルボン酸の代わりに７−トリクロロアセトアミ
ド−３−セフェム−４−カルボン酸８．３５ｇを用い、
実施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７−ト
リクロロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩９．
７６ｇが得られる。（収率８７．７％） 元素分析：計算値；Ｃ：４７．４％，Ｈ：５．７９％ Ｎ：７．５５％，Ｓ：５．７６％，Ｃｌ：１９．１％ 実測値；Ｃ：４７．２％，Ｈ：５．８０％ Ｎ：７．５３％，Ｓ：５．７７％，Ｃｌ：１８．８％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ+）
【００６４】
【実施例１５】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸の代わりに７−トリフルオロアセトア
ミド−３−セフェム−４−カルボン酸７.４０ｇを用
い、実施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７
−トリフルオロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン
塩９．１３ｇが得られる。（収率８９.５％） 元素分析：計算値；Ｃ：５２．１％，Ｈ：６．３５％ Ｎ：８．２８％，Ｓ：６．３２％ 実測値；Ｃ：５１．９％，Ｈ：６．３６％ Ｎ：８．２８％，Ｓ：６．３４％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７（Ｍ+）
−４−カルボン酸の代わりに７−トリフルオロアセトア
ミド−３−セフェム−４−カルボン酸７.４０ｇを用
い、実施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７
−トリフルオロアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン
塩９．１３ｇが得られる。（収率８９.５％） 元素分析：計算値；Ｃ：５２．１％，Ｈ：６．３５％ Ｎ：８．２８％，Ｓ：６．３２％ 実測値；Ｃ：５１．９％，Ｈ：６．３６％ Ｎ：８．２８％，Ｓ：６．３４％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７（Ｍ+）
【００６５】
【実施例１６】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸の代わりに７−ベンジルオキシアミノ
−３−セフェム−４−カルボン酸８．１２ｇを用い、実
施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７−ベン
ジルオキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１０．１
ｇが得られる。（収率９３．０％） 元素分析：計算値；Ｃ：６１．６％，Ｈ：７．２０％ Ｎ：７．７０％，Ｓ：５．８８％ 実測値；Ｃ：６１．４％，Ｈ：７．２１％ Ｎ：７．７２％，Ｓ：５．９０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４５（Ｍ+）
−４−カルボン酸の代わりに７−ベンジルオキシアミノ
−３−セフェム−４−カルボン酸８．１２ｇを用い、実
施例１２と同様に反応、精製を行う事により、７−ベン
ジルオキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１０．１
ｇが得られる。（収率９３．０％） 元素分析：計算値；Ｃ：６１．６％，Ｈ：７．２０％ Ｎ：７．７０％，Ｓ：５．８８％ 実測値；Ｃ：６１．４％，Ｈ：７．２１％ Ｎ：７．７２％，Ｓ：５．９０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４５（Ｍ+）
【００６６】
【実施例１７】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸の代わりに７−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸３．７２ｇ
を用い、実施例１２と同様に反応、精製を行う事によ
り、７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩３．４４ｇが得られる。（収率６７．２
％） 元素分析：計算値；Ｃ：５８．７％，Ｈ：８．０８％ Ｎ：８．２１％，Ｓ：６．２７％ 実測値；Ｃ：５８．８％，Ｈ：８．０９％ Ｎ：８．２３％，Ｓ：６．３０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１（Ｍ+）
−４−カルボン酸の代わりに７−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸３．７２ｇ
を用い、実施例１２と同様に反応、精製を行う事によ
り、７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩３．４４ｇが得られる。（収率６７．２
％） 元素分析：計算値；Ｃ：５８．７％，Ｈ：８．０８％ Ｎ：８．２１％，Ｓ：６．２７％ 実測値；Ｃ：５８．８％，Ｈ：８．０９％ Ｎ：８．２３％，Ｓ：６．３０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１（Ｍ+）
【００６７】
【実施例１８】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸の代わりに７−ピリジニウムメチルカ
ルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩
４．２７ｇを用い、実施例１２と同様に反応させる。反
応終了後、アセトン１００ｍｌを加え、析出した結晶を
濾取する。その結晶をエタノ−ルに懸濁させ不溶物を濾
別、濾液を減圧下濃縮、溶媒を留去させる事により、７
−ピリジニウムメチルカルボニルアミノ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩酸塩４．２０ｇが得られる。（収率７４．
３％） 元素分析：計算値；Ｃ：５７．２％，Ｈ：６．９３％ Ｎ：９．８８％，Ｓ：５．６５％，Ｃｌ：６．２５％ 実測値；Ｃ：５７．４％，Ｈ：６．９３％ Ｎ：９．９１％，Ｓ：５．６４％，Ｃｌ：６．３６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ+）
−４−カルボン酸の代わりに７−ピリジニウムメチルカ
ルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩
４．２７ｇを用い、実施例１２と同様に反応させる。反
応終了後、アセトン１００ｍｌを加え、析出した結晶を
濾取する。その結晶をエタノ−ルに懸濁させ不溶物を濾
別、濾液を減圧下濃縮、溶媒を留去させる事により、７
−ピリジニウムメチルカルボニルアミノ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩酸塩４．２０ｇが得られる。（収率７４．
３％） 元素分析：計算値；Ｃ：５７．２％，Ｈ：６．９３％ Ｎ：９．８８％，Ｓ：５．６５％，Ｃｌ：６．２５％ 実測値；Ｃ：５７．４％，Ｈ：６．９３％ Ｎ：９．９１％，Ｓ：５．６４％，Ｃｌ：６．３６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ+）
【００６８】
【実施例１９】７−ピリジニウムメチルカルボニルアミ
ノ−３−セフェム−４−カルボン酸の代わりに７−（Ｎ
−メチルピロリジニウム）メチルカルボニルアミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸４.３４ｇを用い、実施例
１８と同様に反応、精製する事により、７−（Ｎ−メチ
ルピロリジニウム）メチルカルボニルアミノ−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩酸塩３．９２ｇが得られる。（収率６
８．３％） 元素分析：計算値；Ｃ：５６．６％，Ｈ：７．９１％ Ｎ：９．７７％，Ｓ：５．５９％，Ｃｌ：６．１９％ 実測値；Ｃ：５６．４％，Ｈ：７．９１％ Ｎ：９．８０％，Ｓ：５．６１％，Ｃｌ：６．０１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７２（Ｍ+）
ノ−３−セフェム−４−カルボン酸の代わりに７−（Ｎ
−メチルピロリジニウム）メチルカルボニルアミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸４.３４ｇを用い、実施例
１８と同様に反応、精製する事により、７−（Ｎ−メチ
ルピロリジニウム）メチルカルボニルアミノ−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩酸塩３．９２ｇが得られる。（収率６
８．３％） 元素分析：計算値；Ｃ：５６．６％，Ｈ：７．９１％ Ｎ：９．７７％，Ｓ：５．５９％，Ｃｌ：６．１９％ 実測値；Ｃ：５６．４％，Ｈ：７．９１％ Ｎ：９．８０％，Ｓ：５．６１％，Ｃｌ：６．０１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７２（Ｍ+）
【００６９】
【実施例２０】テトラヒドロフラン２５ｍｌにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１．９５ｍｌ、塩化チオニル３．
８５ｍｌを順次添加し、−１０℃に冷却後、７−クロロ
アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１．２２ｇを
徐々に添加、そのまま０．５時間撹拌、反応させる。
ジメチルホルムアミド１．９５ｍｌ、塩化チオニル３．
８５ｍｌを順次添加し、−１０℃に冷却後、７−クロロ
アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩１．２２ｇを
徐々に添加、そのまま０．５時間撹拌、反応させる。
【００７０】反応終了後、酢酸エチルを添加する。有機
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、
溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄
すると、７−クロロアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸０．７４ｇが得られる。
（収率９１．０％） 元素分析：計算値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１０％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８６％，Ｃｌ：２１．８％ 実測値；Ｃ：３７．０％，Ｈ：３．１１％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８４％，Ｃｌ：２２．０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、
溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄
すると、７−クロロアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸０．７４ｇが得られる。
（収率９１．０％） 元素分析：計算値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１０％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８６％，Ｃｌ：２１．８％ 実測値；Ｃ：３７．０％，Ｈ：３．１１％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８４％，Ｃｌ：２２．０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）
【００７１】
【実施例２１】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩１．２２ｇ、そして塩化チオニルの代わり
に五塩化リン０．５３ｇを用い、実施例２０と同様に反
応、精製を行い、７−クロロアセトアミド−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．７３ｇが得
られる。（収率８９．８％） 元素分析：計算値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１０％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８６％，Ｃｌ：２１．８％ 実測値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１１％ Ｎ：８．６０％，Ｓ：９．８８％，Ｃｌ：２１．５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩１．２２ｇ、そして塩化チオニルの代わり
に五塩化リン０．５３ｇを用い、実施例２０と同様に反
応、精製を行い、７−クロロアセトアミド−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．７３ｇが得
られる。（収率８９．８％） 元素分析：計算値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１０％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８６％，Ｃｌ：２１．８％ 実測値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１１％ Ｎ：８．６０％，Ｓ：９．８８％，Ｃｌ：２１．５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）
【００７２】
【実施例２２】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩１．２２ｇ、そして塩化チオニルの代わり
にオキシ塩化リン２．３５ｍｌを用い、実施例２０と同
様に反応、精製を行い、７−クロロアセトアミド−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．６８
ｇが得られる。（収率８３．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１０％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８６％，Ｃｌ：２１．８％ 実測値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１２％ Ｎ：８．６０％，Ｓ：９．９０％，Ｃｌ：２１．６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩１．２２ｇ、そして塩化チオニルの代わり
にオキシ塩化リン２．３５ｍｌを用い、実施例２０と同
様に反応、精製を行い、７−クロロアセトアミド−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．６８
ｇが得られる。（収率８３．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１０％ Ｎ：８．６２％，Ｓ：９．８６％，Ｃｌ：２１．８％ 実測値；Ｃ：３６．９％，Ｈ：３．１２％ Ｎ：８．６０％，Ｓ：９．９０％，Ｃｌ：２１．６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ+）
【００７３】
【実施例２３】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩１．２２ｇ、そして塩化チオニルの代わり
に三臭化リン２．４０ｍｌを用い、実施例２０と同様に
反応、精製を行い、７−クロロアセトアミド−３−ブロ
モメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．８０ｇが
得られる。（収率８６．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：３２．５％，Ｈ：２．７３％ Ｎ：７．５８％，Ｓ：８．６７％ 実測値；Ｃ：３２．４％，Ｈ：２．７５％ Ｎ：７．５７％，Ｓ：８．７０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩１．２２ｇ、そして塩化チオニルの代わり
に三臭化リン２．４０ｍｌを用い、実施例２０と同様に
反応、精製を行い、７−クロロアセトアミド−３−ブロ
モメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．８０ｇが
得られる。（収率８６．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：３２．５％，Ｈ：２．７３％ Ｎ：７．５８％，Ｓ：８．６７％ 実測値；Ｃ：３２．４％，Ｈ：２．７５％ Ｎ：７．５７％，Ｓ：８．７０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ+）
【００７４】
【実施例２４】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−ジクロロアセトアミド−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩５．２２ｇを用い、実施例２０
と同様に反応、精製を行い、７−ジクロロアセトアミド
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．９１ｇが得られる。（収率８１．０％） 元素分析：計算値；Ｃ：３３．４％，Ｈ：２．５２％ Ｎ：７．７９％，Ｓ：８．９１％，Ｃｌ：２９．６％ 実測値；Ｃ：３３．５％，Ｈ：２．５１％ Ｎ：７．８０％，Ｓ：８．９３％，Ｃｌ：３０．０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−ジクロロアセトアミド−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩５．２２ｇを用い、実施例２０
と同様に反応、精製を行い、７−ジクロロアセトアミド
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．９１ｇが得られる。（収率８１．０％） 元素分析：計算値；Ｃ：３３．４％，Ｈ：２．５２％ Ｎ：７．７９％，Ｓ：８．９１％，Ｃｌ：２９．６％ 実測値；Ｃ：３３．５％，Ｈ：２．５１％ Ｎ：７．８０％，Ｓ：８．９３％，Ｃｌ：３０．０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ+）
【００７５】
【実施例２５】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−トリクロロアセトアミド−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩５．５７ｇを用い、実施例２
０と同様に反応、精製を行い、７−トリクロロアセトア
ミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸３．５４ｇが得られる。（収率８９．８％） 元素分析：計算値；Ｃ：３０．５％，Ｈ：２．０５％ Ｎ：７．１１％，Ｓ：８．１４％，Ｃｌ：３６．０％ 実測値；Ｃ：３０．４％，Ｈ：２．０５％ Ｎ：７．１２％，Ｓ：８．１６％，Ｃｌ：３６．３％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−トリクロロアセトアミド−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジシクロヘキシルアミン塩５．５７ｇを用い、実施例２
０と同様に反応、精製を行い、７−トリクロロアセトア
ミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸３．５４ｇが得られる。（収率８９．８％） 元素分析：計算値；Ｃ：３０．５％，Ｈ：２．０５％ Ｎ：７．１１％，Ｓ：８．１４％，Ｃｌ：３６．０％ 実測値；Ｃ：３０．４％，Ｈ：２．０５％ Ｎ：７．１２％，Ｓ：８．１６％，Ｃｌ：３６．３％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２（Ｍ+）
【００７６】
【実施例２６】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−トリフルオロアセトアミド
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩５．０７ｇを用い、実施例
２０と同様に反応、精製を行い、７−トリフルオロアセ
トアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸３．１２ｇが得られる。（収率９０．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：３４．８％，Ｈ：２．３４％ Ｎ：８．１３％，Ｓ：９．３０％，Ｃｌ：１０．３％ 実測値；Ｃ：３４．７％，Ｈ：２．３２％ Ｎ：８．１５％，Ｓ：２．３１％，Ｃｌ：９．９１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−トリフルオロアセトアミド
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩５．０７ｇを用い、実施例
２０と同様に反応、精製を行い、７−トリフルオロアセ
トアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸３．１２ｇが得られる。（収率９０．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：３４．８％，Ｈ：２．３４％ Ｎ：８．１３％，Ｓ：９．３０％，Ｃｌ：１０．３％ 実測値；Ｃ：３４．７％，Ｈ：２．３２％ Ｎ：８．１５％，Ｓ：２．３１％，Ｃｌ：９．９１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４（Ｍ+）
【００７７】
【実施例２７】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩５．４６ｇを用い、
実施例２０と同様に反応、精製を行い、７−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸３．４９ｇが得られる。（収率９
１．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：５０．２％，Ｈ：３．９５％ Ｎ：７．３２％，Ｓ：８．３７％，Ｃｌ：９．２６％ 実測値；Ｃ：５０．１％，Ｈ：３．９５％ Ｎ：７．３２％，Ｓ：８．４０％，Ｃｌ：９．０２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩５．４６ｇを用い、
実施例２０と同様に反応、精製を行い、７−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸３．４９ｇが得られる。（収率９
１．１％） 元素分析：計算値；Ｃ：５０．２％，Ｈ：３．９５％ Ｎ：７．３２％，Ｓ：８．３７％，Ｃｌ：９．２６％ 実測値；Ｃ：５０．１％，Ｈ：３．９５％ Ｎ：７．３２％，Ｓ：８．４０％，Ｃｌ：９．０２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２（Ｍ+）
【００７８】
【実施例２８】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩４．４１ｇを用い、
実施例２０と同様に反応、精製を行い、７−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２．４５ｇが得られる。（収率８
１．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：４４．８％，Ｈ：４．９１％ Ｎ：８．０３％，Ｓ：９．１９％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：４４．８％，Ｈ：４．９３％ Ｎ：８．０５％，Ｓ：９．１５％，Ｃｌ：１０．５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩４．４１ｇを用い、
実施例２０と同様に反応、精製を行い、７−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２．４５ｇが得られる。（収率８
１．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：４４．８％，Ｈ：４．９１％ Ｎ：８．０３％，Ｓ：９．１９％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：４４．８％，Ｈ：４．９３％ Ｎ：８．０５％，Ｓ：９．１５％，Ｃｌ：１０．５％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ+）
【００７９】
【実施例２９】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−ピリジニウムメチルカルボ
ニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩４．９８ｇ、溶
媒にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌを用い、実
施例１８と同様に反応した後、溶媒を減圧下留去する。
得られる残留物を塩化メチレンで洗浄、濾過し濾液を減
圧下濃縮、溶媒を留去すると、７−ピリジニウムメチル
カルボニルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸塩酸塩２．１５ｇが得られる。（収率６
０．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：４４．６％，Ｈ：３．７４％ Ｎ：１０．４％，Ｓ：７．９３％，Ｃｌ：１７．５％ 実測値；Ｃ：４４．６％，Ｈ：３．７２％ Ｎ：１０．３％，Ｓ：７．９２％，Ｃｌ：１７．８％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の代わりに７−ピリジニウムメチルカルボ
ニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩４．９８ｇ、溶
媒にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌを用い、実
施例１８と同様に反応した後、溶媒を減圧下留去する。
得られる残留物を塩化メチレンで洗浄、濾過し濾液を減
圧下濃縮、溶媒を留去すると、７−ピリジニウムメチル
カルボニルアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸塩酸塩２．１５ｇが得られる。（収率６
０．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：４４．６％，Ｈ：３．７４％ Ｎ：１０．４％，Ｓ：７．９３％，Ｃｌ：１７．５％ 実測値；Ｃ：４４．６％，Ｈ：３．７２％ Ｎ：１０．３％，Ｓ：７．９２％，Ｃｌ：１７．８％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ+）
【００８０】
【実施例３０】７−ピリジニウムメチルカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩の代わりに７−（Ｎ−メ
チルピロリジニウム）メチルカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩５．０５ｇを用い、実施例２９と同
様に反応、単離操作を行い、７−（Ｎ−メチルピロリジ
ニウム）メチルカルボニルアミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩２．１１ｇが得ら
れる。（収率５８．５％ ） 元素分析：計算値；Ｃ：４３．９％，Ｈ：５．１６％ Ｎ：１０．２％，Ｓ：７．８１％，Ｃｌ：１７．３％ 実測値；Ｃ：４３．８％，Ｈ：５．１６％ Ｎ：１０．１％，Ｓ：７．７８％，Ｃｌ：１７．６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９（Ｍ+）
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩の代わりに７−（Ｎ−メ
チルピロリジニウム）メチルカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩５．０５ｇを用い、実施例２９と同
様に反応、単離操作を行い、７−（Ｎ−メチルピロリジ
ニウム）メチルカルボニルアミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩２．１１ｇが得ら
れる。（収率５８．５％ ） 元素分析：計算値；Ｃ：４３．９％，Ｈ：５．１６％ Ｎ：１０．２％，Ｓ：７．８１％，Ｃｌ：１７．３％ 実測値；Ｃ：４３．８％，Ｈ：５．１６％ Ｎ：１０．１％，Ｓ：７．７８％，Ｃｌ：１７．６％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９（Ｍ+）
【００８１】
【実施例３１】７−クロロアセトアミド−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０８ｇをアセ
トニトリル１０ｍｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン
酸銀１．２０ｇを添加し、室温で３時間撹拌、反応させ
る。反応終了後不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られる残留物に酢酸エチル、続けて水を加えて有
機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄する
と、７−クロロアセトアミド−３−（ｐ−トルエンスル
ホニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．３
６ｇが得られる。（収率８８．８％） 元素分析：計算値；Ｃ：４４．３％，Ｈ：３．７２％ Ｎ：６．０８％，Ｓ：１３．９％，Ｃｌ：７．６９％ 実測値；Ｃ：４４．２％，Ｈ：３．７２％ Ｎ：６．１１％，Ｓ：１４．０％，Ｃｌ：７．４８％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０（Ｍ+）
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０８ｇをアセ
トニトリル１０ｍｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン
酸銀１．２０ｇを添加し、室温で３時間撹拌、反応させ
る。反応終了後不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮す
る。得られる残留物に酢酸エチル、続けて水を加えて有
機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧下留去し、残留物をジエチルエ−テルで洗浄する
と、７−クロロアセトアミド−３−（ｐ−トルエンスル
ホニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．３
６ｇが得られる。（収率８８．８％） 元素分析：計算値；Ｃ：４４．３％，Ｈ：３．７２％ Ｎ：６．０８％，Ｓ：１３．９％，Ｃｌ：７．６９％ 実測値；Ｃ：４４．２％，Ｈ：３．７２％ Ｎ：６．１１％，Ｓ：１４．０％，Ｃｌ：７．４８％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０（Ｍ+）
【００８２】
【実施例３２】７−クロロアセトアミド−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０８ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸銀の代わりにジクロロ酢酸銀０．９
４ｇを用い、実施例３１と同様に反応、精製する事によ
り、７−クロロアセトアミド−３−ジクロロアセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０９ｇが得
られる。（収率７８．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：３４．５％，Ｈ：２．６５％ Ｎ：６．７１％，Ｓ：７．６８％，Ｃｌ：２５．５％ 実測値；Ｃ：３４．４％，Ｈ：２．６７％ Ｎ：６．７３％，Ｓ：７．７１％，Ｃｌ：２５．２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ+）
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０８ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸銀の代わりにジクロロ酢酸銀０．９
４ｇを用い、実施例３１と同様に反応、精製する事によ
り、７−クロロアセトアミド−３−ジクロロアセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０９ｇが得
られる。（収率７８．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：３４．５％，Ｈ：２．６５％ Ｎ：６．７１％，Ｓ：７．６８％，Ｃｌ：２５．５％ 実測値；Ｃ：３４．４％，Ｈ：２．６７％ Ｎ：６．７３％，Ｓ：７．７１％，Ｃｌ：２５．２％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ+）
【００８３】
【実施例３３】７−クロロアセトアミド−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０８ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸銀の代わりにチオシアン酸銀０．６
６ｇを用い、実施例３１と同様に反応、精製する事によ
り、７−クロロアセトアミド−３−チオシアノメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸０．８６ｇが得られる。
（収率７４．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：３８．０％，Ｈ：２．９０％ Ｎ：１２．１％，Ｓ：１８．４％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：３７．８％，Ｈ：２．９１％ Ｎ：１２．２％，Ｓ：１８．４％，Ｃｌ：９．９４％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ+）
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０８ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸銀の代わりにチオシアン酸銀０．６
６ｇを用い、実施例３１と同様に反応、精製する事によ
り、７−クロロアセトアミド−３−チオシアノメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸０．８６ｇが得られる。
（収率７４．５％） 元素分析：計算値；Ｃ：３８．０％，Ｈ：２．９０％ Ｎ：１２．１％，Ｓ：１８．４％，Ｃｌ：１０．２％ 実測値；Ｃ：３７．８％，Ｈ：２．９１％ Ｎ：１２．２％，Ｓ：１８．４％，Ｃｌ：９．９４％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ+）
【００８４】
【実施例３４】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸３．４９ｇをテトラヒドロフラン７０
ｍｌに溶解させ、ｍ−クロロ安息香酸３．４５ｇを含む
テトラヒドロフラン溶液を添加し、氷冷下１時間撹拌、
反応させる。反応終了後、減圧下濃縮し、得られる残留
物に酢酸エチル、続けて水を加えて有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧下留去し、
残留物をジエチルエ−テルで洗浄すると、７−クロロア
セトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキ
シド２．３７ｇが得られる。（収率６４．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．５％，Ｈ：３．５９％ Ｎ：７．６８％，Ｓ：８．７９％，Ｃｌ：９．７２％ 実測値；Ｃ：３９．３％，Ｈ：３．５８％ Ｎ：７．６９％，Ｓ：８．８２％，Ｃｌ：９．５１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４（Ｍ+）
−４−カルボン酸３．４９ｇをテトラヒドロフラン７０
ｍｌに溶解させ、ｍ−クロロ安息香酸３．４５ｇを含む
テトラヒドロフラン溶液を添加し、氷冷下１時間撹拌、
反応させる。反応終了後、減圧下濃縮し、得られる残留
物に酢酸エチル、続けて水を加えて有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧下留去し、
残留物をジエチルエ−テルで洗浄すると、７−クロロア
セトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキ
シド２．３７ｇが得られる。（収率６４．９％） 元素分析：計算値；Ｃ：３９．５％，Ｈ：３．５９％ Ｎ：７．６８％，Ｓ：８．７９％，Ｃｌ：９．７２％ 実測値；Ｃ：３９．３％，Ｈ：３．５８％ Ｎ：７．６９％，Ｓ：８．８２％，Ｃｌ：９．５１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４（Ｍ+）
【００８５】
【実施例３５】７−クロロアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸−１−オキシド５．４６ｇを用い、実
施例１２と同様に反応、精製する事により、７−クロロ
アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸−１−オキシド・ジシクロヘキシルアミ
ン塩６．１６ｇが得られる。（収率８１．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：５２．４％，Ｈ：６．８０％ Ｎ：８．３４％，Ｓ：６．３６％，Ｃｌ：７．０３％ 実測値；Ｃ：５２．１％，Ｈ：６．７８％ Ｎ：８．３０％，Ｓ：６．３９％，Ｃｌ：７．２４％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３（Ｍ+）
−４−カルボン酸−１−オキシド５．４６ｇを用い、実
施例１２と同様に反応、精製する事により、７−クロロ
アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸−１−オキシド・ジシクロヘキシルアミ
ン塩６．１６ｇが得られる。（収率８１．６％） 元素分析：計算値；Ｃ：５２．４％，Ｈ：６．８０％ Ｎ：８．３４％，Ｓ：６．３６％，Ｃｌ：７．０３％ 実測値；Ｃ：５２．１％，Ｈ：６．７８％ Ｎ：８．３０％，Ｓ：６．３９％，Ｃｌ：７．２４％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３（Ｍ+）
【００８６】
【実施例３６】７−クロロアセトアミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシ
ド・ジシクロヘキシルアミン塩２．５２ｇを用い、実施
例２０と同様に反応、精製する事により、７−クロロア
セトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−１−オキシド１．４４ｇが得られる。（収率
８４．４％） 元素分析：計算値；Ｃ：３５．２％，Ｈ：２．９５％ Ｎ：８．２１％，Ｓ：９．４０％，Ｃｌ：２０．８％ 実測値；Ｃ：３５．３％，Ｈ：２．９３％ Ｎ：８．２３％，Ｓ：９．３７％，Ｃｌ：２１．０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ+）
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシ
ド・ジシクロヘキシルアミン塩２．５２ｇを用い、実施
例２０と同様に反応、精製する事により、７−クロロア
セトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−１−オキシド１．４４ｇが得られる。（収率
８４．４％） 元素分析：計算値；Ｃ：３５．２％，Ｈ：２．９５％ Ｎ：８．２１％，Ｓ：９．４０％，Ｃｌ：２０．８％ 実測値；Ｃ：３５．３％，Ｈ：２．９３％ Ｎ：８．２３％，Ｓ：９．３７％，Ｃｌ：２１．０％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ+）
【００８７】
【発明の効果】本発明の化合物は、有用な医薬品である
セファロスポリン系抗生物質に対し、その製造上要求さ
れる反応性を充分に有し、かつ汎用性も高く、７−ＡＣ
Ａに代わる原料中間体としての有用性が期待される。
セファロスポリン系抗生物質に対し、その製造上要求さ
れる反応性を充分に有し、かつ汎用性も高く、７−ＡＣ
Ａに代わる原料中間体としての有用性が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/36 7602−4Ｃ １０１ 7602−4Ｃ １０９ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ 9454−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 で示されるセファロスポラン酸誘導体及びその許容され
る塩。 - 【請求項２】 一般式（１）において、ｐ＝０、Ｌがハ
ロゲン原子である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式（１）において、Ｒ1がベンジル
オキシカルボニル基または一般式（ａ） 【化２】 で示されるハロアセチル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 一般式（１）において、ｐが０、Ｌが塩
素原子、Ｒ1が一般式（ａ） 【化３】 で示されるハロアセチル基である請求項１記載の化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10684593A JPH06321953A (ja) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | セファロスポラン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10684593A JPH06321953A (ja) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | セファロスポラン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321953A true JPH06321953A (ja) | 1994-11-22 |
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ID=14443996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10684593A Pending JPH06321953A (ja) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | セファロスポラン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06321953A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002096430A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Kylix B.V. | Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents |
-
1993
- 1993-05-07 JP JP10684593A patent/JPH06321953A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002096430A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Kylix B.V. | Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20020611 |