RU2284329C2 - Способ получения производных пенама из производных цефама - Google Patents
Способ получения производных пенама из производных цефама Download PDFInfo
- Publication number
- RU2284329C2 RU2284329C2 RU2004139100/04A RU2004139100A RU2284329C2 RU 2284329 C2 RU2284329 C2 RU 2284329C2 RU 2004139100/04 A RU2004139100/04 A RU 2004139100/04A RU 2004139100 A RU2004139100 A RU 2004139100A RU 2284329 C2 RU2284329 C2 RU 2284329C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- carbonate
- compound
- group
- het
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 phenoxyacetylamino Chemical group 0.000 claims description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical class CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001818 nuclear effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- IWKQHLLNUCQVFA-CAHLUQPWSA-N (3S,5R)-6,6-dibromo-3-(2H-triazol-4-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical class BrC1(Br)[C@H]2S[C@@H](Cc3c[nH]nn3)CN2C1=O IWKQHLLNUCQVFA-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 1
- UQSHKMPMRUUOJP-BAFYGKSASA-N (5r)-3-methyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical class S1C(C)CN2C(=O)C[C@H]21 UQSHKMPMRUUOJP-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZCESMDUYSSPB-LOXWSRGHSA-N C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(O)=O)C(C)(Br)C2CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(O)=O)C(C)(Br)C2CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HVZCESMDUYSSPB-LOXWSRGHSA-N 0.000 description 1
- ZNHLGHIPJBXELE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N1C2)SCC2(C)I)C1=O Chemical compound CC(C)(C(N1C2)SCC2(C)I)C1=O ZNHLGHIPJBXELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXSKDNJWXMDRDI-UHFFFAOYSA-M benzyl(trioctyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CC1=CC=CC=C1 FXSKDNJWXMDRDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005474 detonation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZASWJUOMEGBQCQ-UHFFFAOYSA-L dibromolead Chemical compound Br[Pb]Br ZASWJUOMEGBQCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L lead(II) chloride Chemical compound Cl[Pb]Cl HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- DSPOVSQQYMUIGB-UHFFFAOYSA-N trimethyl(triazol-2-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N1N=CC=N1 DSPOVSQQYMUIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получения 2β-гетероциклилметилпенамовых производных формулы (I)
где R1 обозначает водород, защитную группу для карбоксильной группы, которая образует, например, сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль; R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, NH2, ациламино, фталимидо, при условии, что оба R2 и R3 не обозначают NH2, ациламино, фталимидо; Het обозначает 5-членную гетероциклическую систему, содержащую NH, в состав которой входят один или несколько гетероатомов N, который включает в себя: (i) взаимодействие соединения формулы (VII), 
где L обозначает уходящую группу, а все другие заместители определены выше, с соединением формулы (VIII), 
где Het такой, как определено выше, в присутствии растворителя и основания, при температуре в интервале от -10 до 110°С, с получением соединения формулы (IX)
где все заместители определены выше; (ii) окисление соединения формулы (IX) традиционными окисляющими агентами в присутствии смешивающегося с водой растворителя и органической кислоты при температуре от -30 до +50°С, с получением соединения формулы (I); и, при необходимости, (iii) деэтерификацию соединения формулы (I), где R1 обозначает карбоксизащитную группу, с получением соединения формулы (I), где R1 обозначает водород, с использованием металлического катализатора, в присутствии основания и смешивающегося с водой растворителя. 12 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения производных 2α-метил-2β-замещенный метил пенама из производных цефама. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает новый способ получения производных 2β-гетероциклилметил пенама формулы (I)
где R1 обозначает водород, защитную группу для карбоксильной группы, которая образует, например, сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль; R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, NH2, ациламино, фталимидо, при условии, что оба R2 и R3 не обозначают NH2, ациламино, фталимидо; Het обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему, содержащую NH и гетероциклическую систему, в состав которой входят один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N.
Производные 2β-гетероциклилметил пенама формулы (I) используются как β-лактамовые антибиотики.
Применение β-лактамовых антибиотиков ограничено из-за устойчивости, проявляемой микроорганизмами благодаря действию фермента β-лактамазы. Действие данного фермента заключается в том, что он расщепляет β-лактамовый цикл указанных антибиотиков, в результате чего лекарственное средство разрушается и теряет активность. Следовательно, существует потребность в ингибиторах β-лактамазы, которые нейтрализуют активность фермента и устраняют устойчивость к антибиотикам. Для обеспечения антибиотической активности β-лактамазные ингибиторы используют вместе с β-лактамовыми антибиотиками. Таким образом, продолжается поиск новых производных пенама и новых способов их получения.
Предпосылки создания изобретения
В нескольких патентах раскрыты разные способы получения производных 2β-замещенный метил пенама. Например, патенты США 4529592, 4562073 и 4668514, а также EP 97446, раскрывают способ, который включает в себя обработку производных 2β-азидометилпенама формулы (II):
где R обозначает карбоксизащитную группу, ацетиленом/ацетиленовым производным или виниловым производным при высоком давлении в герметично закрытом реакторе и при повышенной температуре и затем удаление защитных групп при помощи подходящего реагента с получением ингибитора β-лактамазы формулы (I).
В свою очередь производное 2β-азидометилпенама формулы (II) получают из производных 2β-замещенный метил пенама формулы (III)
где R = карбоксизащитная группа; X = хлор или бром, путем обработки азидом натрия в водных полярных апротонных растворителях с последующим окислением.
Недостаток вышеуказанного способа заключается в том, что он не позволяет вводить широкий диапазон гетероциклов, а только небольшое количество таких гетероциклов, как 1,2,3-триазольная группа. Кроме того, при проведении данного способа приходится иметь дело с газообразным ацетиленом при высоком давлении и высокой температуре, что связано с большим риском из-за присущей ему высокой скорости детонации, следовательно, данный способ не является промышленным и экологически безвредным. В данном способе также используется избыток азида натрия, который остается в слишком больших количествах для экологической характеристики технологии (ETP); азид натрия опасен из-за высвобождения азотистоводородной кислоты, которая потенциально взрывоопасна и вредна для здоровья.
В EP 0273699 раскрывается другой подход, который включает в себя получение 2β-триазолилметилпенамовых производных формулы (IV)
где R = карбоксизащитная группа, n=0, путем обработки производного 2β-галогенметилпенама формулы (III)
где X = хлор или бром; R обозначает карбоксизащитную группу, 1H-1,2,3-триазолом. Полученный продукт можно подвергнуть окислению и удалению защитных групп с получением производных 2β-замещенный метил пенама формулы (I).
В EP 306924 раскрывается способ восстановления с использованием таких соединений свинца, как хлорид свинца или бромид свинца; с помощью данного способа получают 2β-триазолилметилпенамовое производное формулы (IV) (n=0-2) из 6,6-дибром-2β-триазолилметилпенамового производного формулы (V).
где R1, R2 могут обозначать H, Br; Br, Br; R обозначает карбоксизащитную группу.
В другом способе, раскрытом в патенте США 4895941, сульфоксид пенама формулы (VI)
где R обозначает карбоксизащитную группу, обрабатывают 2-триметилсилил-1,2,3-триазолом в герметично закрытой пробирке при повышенной температуре с получением смеси, из которой можно выделить 2β-триазолилметилпенамовое производное формулы (IV) (n=0) с помощью колоночной хроматографии.
В большинстве включенных в данное описание способов в качестве ключевого промежуточного соединения используют 2β-галогенметилпенам формулы (III). Его используют как в описанном выше азидном способе, так и в описанном выше триазольном способе. Однако сам пятичленный 2-галогенметилпенам формулы (III) является нестабильным промежуточным соединением, поэтому его всегда трудно хранить и получать в больших количествах. Обнаружено, что данное соединение разлагается при хранении даже при низкой температуре, как в чистом виде, так и в растворителе, из которого его выделяют. Следовательно, все операции, связанные с получением данного промежуточного соединения, нужно выполнять быстро, и выделенное соединение должно быть сразу превращено в конечный продукт. Вследствие указанных недостатков масштабирование производства всегда приводит к уменьшению выхода, снижению качества и, в результате, к снижению уровня воспроизводимости.
Все вышеописанные способы связаны с одним или несколькими из следующих недостатков: (i) нестабильность ключевого промежуточного соединения; (ii) использование вредных и взрывоопасных реагентов; (iii) необходимость применения высокого давления вместе с высокой температурой, особенно в случае использования ацетилена; (iv) использование большого избытка азида натрия и вытекающие отсюда проблемы, связанные с тем, что он является взрывоопасным и вредным для окружающей среды; (v) использование высокотоксичных и загрязняющих окружающую среду соединений тяжелых металлов, таких как свинец, особенно на предпоследних стадиях получения фармацевтических средств. Данные факторы оказывают влияние на единообразие качества и выхода промежуточных соединений и конечного продукта, а также на безопасность при получении в промышленном масштабе.
Чтобы преодолеть вышеуказанные недостатки, авторы настоящего изобретения разработали новый способ промышленного получения 2β-замещенных метилпенамов, в котором используются стабильные промежуточные соединения и безопасные реагенты/условия реакций. Чтобы найти новое решение для промышленного получения упомянутого пенама, авторы в своей лаборатории провели экстенсивные исследования и изучили ряд схем и методов синтеза.
Цель изобретения
Основной целью настоящего изобретения является предоставление способа получения производных 2β-гетероциклилметил пенама формулы (I), который включает в себя превращение шестичленного цефамового фрагмента.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения производных 2β-гетероциклилметил пенама формулы (I) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.
Следующей целью настоящего изобретения является предоставление способа получения производных 2β-гетероциклилметил пенама формулы (I) в чистом виде, без примесей других изомеров.
После продолжительных исследований авторы настоящего изобретения смогли найти новый способ, в котором используется цефамовый фрагмент, а не производные пенама, использующиеся до настоящего времени. Преимущество применения шестичленного цефамового фрагмента заключается в том, что он, в отличие от используемых до настоящего времени пенамов, представляет собой стабильное промежуточное соединение, и, следовательно, его применение поможет преодолеть указанные выше недостатки.
Во всех доступных публикациях описано применение 2β-хлорметилпенамов формулы (III) для получения 2β-триазолилметилзамещенных пенамов формулы (IV), тогда как в основе настоящего изобретения лежит явление сокращения цикла, имеющее место при превращении шестичленных 3-галогенметилцефамов формулы (VII) в 2β-гетероциклилметилпенамы формулы (I).
Краткое описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет способ получения производных 2β-гетероциклилметил пенама формулы (I),
где R1 обозначает водород, защитную группу для карбоксильной группы, которая образует, например, сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль; R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, NH2, ациламино, фталимидо, при условии, что оба R2 и R3 не обозначают NH2, ациламино, фталимидо; Het обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую систему, содержащую NH и гетероциклическую систему, в состав которой входят один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, который включает в себя:
| (i) взаимодействие соединения формулы (VII), где L обозначает уходящую группу, с соединением формулы (VIII), где Het такой, как определено выше, в присутствии растворителя и основания, при температуре в интервале от -10 до 110°C, с получением соединения формулы (IX); | |
| (ii) окисление соединения формулы (IX) традиционными окисляющими агентами в присутствии смешивающегося с водой растворителя и органической кислоты, с получением соединения формулы (I); и, при необходимости, | |
| (iii) деэтерификация соединения формулы (I), где R1 обозначает карбоксизащитную группу, с получением соединения формулы (I), где R1 обозначает водород, с использованием металлического катализатора, в присутствии основания и смешивающегося с водой растворителя. |
Способ приведен на схеме 1
Подробное описание изобретения
В одном воплощении настоящего изобретения карбоксизащитная группа, например образующая сложный эфир, выбрана из п-нитробензила, п-метоксифенила, дифенилметила и т.п.
В другом воплощении настоящего изобретения L обозначает уходящую группу, выбранную из галогена, например хлора, брома, иода; п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси.
В следующем воплощении настоящего изобретения группа, обозначаемая Het, выбрана из пирролила, пирролидинила, пиперидинила, имидазолила, оксазолидинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила и др.
В очередном воплощении настоящего изобретения группа, обозначаемая ациламино, выбрана из фенацетиламино, феноксиацетиламино или бензоиламино.
В следующем воплощении настоящего изобретения реакцию, в которой 3-замещенное производное цефама формулы (VII) взаимодействует с соединением формулы (VIII), проводят в подходящем растворителе, в присутствии или в отсутствие катализатора межфазного переноса и в присутствии или в отсутствие основания. Молярное соотношение соединения формулы (VIII) к цефамовому соединению формулы (VII) находится в интервале приблизительно от 1 до 30, предпочтительно приблизительно от 1 до 10. Используемый гетероциклический амин может находится или в свободном виде, или в виде соли минеральной кислоты или органической сульфоновой или карбоновой кислоты.
Растворители не имеют решающего значения и, следовательно, можно использовать широкий ряд растворителей, например, эфирные растворители, такие как ТГФ, диоксан, диглим, моноглим и др., полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, DMAC, ДМСО, ацетон, этилацетат, сульфолан, ацетонитрил и др., протонные растворители, такие как н-бутанол, изопропанол, метанол, этанол, циклогексанол и др., ароматические растворители, такие как толуол, анизол и др., хлорсодержащие растворители, такие как дихлорэтан, дихлорметан, четыреххлористый углерод, хлорбензол и др. Данные органические растворители можно использовать по отдельности или в сочетании с некоторым количеством воды как дополнительного компонента. В случае несмешиваемых с водой растворителей реакцию проводят в двухфазной среде в присутствии катализатора межфазного переноса при энергичном перемешивании. Катализатором межфазного переноса может служить соль четвертичного аммония, например, бромид тетрабутиламмония, бромид бензилтрибутиламмония, бромид бензилтриоктиламмония и др., или соль фосфония, например, бромид бензилтрифенилфосфония и др. Основание может быть неорганическим или органическим, предпочтительно, оно представляет собой неорганический оксид или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат цезия, карбонат бария, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, оксид меди, карбонат меди, карбонат калия и др. Температура реакции обычно находится в интервале от -10 до 110°C, предпочтительно от 30 до 65°C.
Продукт вышеуказанной реакции можно очистить, удалив нежелательные изомеры, или его можно непосредственно использовать на следующей стадии без очистки, так как продукт, полученный на следующей стадии, обрабатывают, получая чистое соединение. Полученный таким образом продукт выделяют в пастообразном виде и окисляют окисляющим агентом в кислой водной среде. Окисляющим реагентом может быть обычный окислитель для серы, например перманганат калия, перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота, оксон и др., предпочтительно перманганат калия. Окисление можно проводить в присутствии органической кислоты, например алифатической карбоновой кислоты, алифатической сульфоновой кислоты и др., предпочтительно, уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и др. Температуру реакции можно варьировать от -30 до +50°C, предпочтительно от -10 до +30°C. Время реакции может варьировать приблизительно от 15 мин до 8 часов, предпочтительно, от 15 мин до 2 часов. В конце реакции реакционную смесь гасят подходящим реагентом, чтобы разрушить избыток окисляющего реагента, после чего реакционную среду нейтрализуют неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия. На данной стадии продукт очищают в этилацетате, при этом другие изомеры, образовавшиеся в результате реакции, растворяются в данном растворителе. Избирательность удаления нежелательных изомеров в других растворителях меньше, поэтому этилацетат является предпочтительным растворителем для получения изомера требуемой степени чистоты.
Полученный таким образом 2β-триазолилметилзамещенный пенам формулы (IX) превращают в 2β-триазолилметилпенамовое производное формулы (I), используя подходящий метод деэтерификации, в зависимости от типа защиты карбоксильной группы. Например, в случае п-нитробензильной защитной группы используют следующий метод удаления защитной группы с получением β-лактамового ингибитора формулы (I). 2β-Триазолилметилзамещенный пенам формулы (I) (n=2; R обозначает карбоксизащитную группу), превращают в соединение формулы (I) (n=2; R=H) в присутствии катализатора на основе благородного металла, неорганического основания и источника водорода; реакцию проводят в двухфазной среде при повышенном давлении. Катализатором на основе благородного металла может быть 5-10% Pd/C, 5% Pt, катализатор Адама и др., предпочтительно 10% Pd. Реакцию проводят в присутствие или отсутствии органического или неорганического основания, предпочтительно в присутствии неорганического основания. Неорганическим основанием является карбонат щелочного или щелочноземельного металла, выбранный из карбоната магния, карбоната кальция, карбоната цезия, карбоната бария, гидрокарбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, карбоната калия или бикарбоната натрия, предпочтительно, бикарбонат натрия. Хотя реакцию можно проводить и в однофазной, и в двухфазной среде, предпочтительно используют водно-органическую среду, содержащую несмешиваемый с водой растворитель, такой как толуол, этилацетат, метилацетат и др., предпочтительно этилацетат. После обработки продукт выделяют из водной среды кристаллизацией.
Способ получения 2β-триазолилметилпенамового производного формулы (I) подробно описан в приведенных ниже ссылочных примерах, которые даны только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Интересно отметить, что при получении производного пенама, содержащего пятичленный цикл, из производного цефама, содержащего шестичленный цикл, стереохимически предпочтительным направлением реакции является образование β-изомера. Кроме того, в процессе сокращения цикла 3-замещенных производных цефама формулы (VII) с образованием 2β-гетероциклилметилпенамовых производных формулы (I) конфигурация карбоксильной группы остается неизменной. Карбоксильная группа находится в трансположении по отношению к 2β-триазолилметильной группе. Относительную стереохимию однозначно подтверждают в эксперименте, основанном на ядерном эффекте Оверхаузера (NOE).
ПРИМЕРЫ
Пример 1:
Получение 4-нитробензил-2β-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3α-карбоксилата формулы (IX):
К раствору 4-нитробензил-3-бром-3-метилцефам-4-карбоксилата (50 г) в ацетоне (250 мл), который находится в 2-литровой круглодонной колбе, добавляют воду (65 мл) и 1H-1,2,3-триазол (100 мл) при комнатной температуре. К прозрачному раствору добавляют карбонат кальция (25 г) при энергичном перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 50-60°C в течение 15 мин и оставляют стоять 9 часов, энергично перемешивая при указанной температуре. Протекание реакции отслеживают с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют для удаления неорганических солей и фильтр промывают ацетоном (50 мл). Прозрачный раствор перегоняют в вакууме для удаления ацетона при температуре ниже 30°C. После удаления ацетона раствор выливают в дихлорметан (250 мл) и хорошо перемешивают при 26-28°C. Органический слой отделяют и промывают очищенной водой (200 мл) четыре раза. Органический слой концентрируют в вакууме для удаления дихлорметана, вначале при <25°C и затем при 35-40°C. Полученную пасту используют на следующей стадии без очистки.
Пример 2:
Получение 4-нитробензил 2β-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3α-карбоксилата 1,1-диоксида формулы (I):
К уксусной кислоте (350 мл), которая находится в 2-литровой круглодонной колбе, при 20°С добавляют 4-нитробензил-2β-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3α-карбоксилат (полученный в вышеописанном примере) и очищенную воду (35 мл). Гомогенную реакционную смесь охлаждают до 5-10°C при перемешивании. К гомогенной реакционной смеси добавляют порошкообразный перманганат калия (30 г) 12 порциями в течение 1,5-2,0 часов, поддерживая температуру при 5-10°C. Перемешивание продолжают еще 0,5 часа и протекание реакции отслеживают с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь помещают в измельченный лед (500 г) при энергичном перемешивании в течение 0,5-1,0 часов. К полученной массе добавляют холодный этилацетат (500 мл), поддерживая температуру при 0-5°C. Разбавленный раствор пероксида водорода (25%; 40 мл) медленно добавляют в течение 1 часа с такой скоростью, чтобы температура оставалась в интервале 0-5°. После полного обесцвечивания добавляют этилацетат (200 мл). К совершенно бесцветному раствору добавляют хлорид натрия (100 г) и хорошо перемешивают в течение 15 мин. Этилацетатный слой отделяют и дважды промывают водой (250 мл). К этилацетатному слою медленно добавляют 8% раствор бикарбоната натрия (~400 мл), пока pH водного слоя не достигнет 7,2. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и снова проверяют pH. После стабилизации pH при 7,2 перемешивание останавливают и слои разделяют. Органический слой дважды промывают водой (250 мл) и обрабатывают активированным углем (10 г). Органический слой концентрируют в вакууме для удаления этилацетата, пока объем смеси не уменьшится до 150 мл, когда продукт будет выделяться из смеси. Оставляют перемешиваться в течение 5 часов, вещество фильтруют и промывают этилацетатом (30 мл). После сушки в вакууме получают бесцветный 4-нитробензил-2β-(lH-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3α-карбоксилат-1,1-диоксид в чистом виде с выходом 50-75%.
Масс-спектр m/e: M+l пик 436,3; данные Н1 ЯМР (CDCl3): δ 1,29 (3H, с, 2α-Me), 3,53 (1H, дд, J=1,9 & 16,3 Гц, 7H-транс), 3,61 (1H, дд, J=4,3 & 16,3 Гц, 7H-цис), 4,63 (1H, с, CH-CO2), 4,66 (1H, дд, J=1,9 & 4,2 Гц, 6H), 5,07 (2H, Abкв., J=15,1 Гц, 2β-CH2), 5,35 (2H, Abкв., J=14 Гц, COO-CH2), 7,61 (2H, д, J=8,7 Гц, протоны в ортоположении ароматического цикла), 8,30 (2H, д, J=8,7 Гц, протоны в метаположении ароматического цикла), и 7,75 & 7,79 (2H, протоны триазола).
Пример 3:
Получение 2β-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3α-карбоновой кислоты 1,1-диоксида формулы (I):
В 2-литровый автоклав высокого давления для гидрирования добавляют этилацетат (500 мл), 10% Pd/C (2,5 г) и 4-нитробензил-2β-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3a-карбоксилата 1,1-диоксид (25 г). Гетерогенную реакционную смесь при перемешивании охлаждают до 20-22°C. Раствор бикарбоната натрия (24 г в 375 мл очищенной воды) добавляют в течение 10-15 мин при 20-22°C. Автоклав для гидрирования продувают азотом и создают давление водорода 200 фунтов/кв. дюйм (1379 кПа) в течение 10 мин при 20-22°C. В течение 1,5-2,0 часов поддерживают указанное давление водорода и отслеживают протекание реакции. После завершения реакции давление водорода снимают и автоклав продувают азотом. Реакционную массу охлаждают до 0-5°C. Катализатор Pd/C отделяют фильтрацией и фильтр промывают охлажденной очищенной водой (50 мл). Водный слой отделяют и промывают этилацетатом (150 мл) три раза. pH доводят до 6,4-6,6 с помощью 6N HCl (требуется ~37 мл) и водный слой промывают этилацетатом (150 мл). Водный слой обрабатывают активированным углем (4 г) в течение 15 мин и подложку промывают очищенной водой (50 мл). pH доводят до 3,2 с помощью 6N HCl (~60 мл) и оставляют на 15 мин. Происходит кристаллизация. Перемешивание продолжают 30 мин при указанном pH. Затем pH доводят до 2,5-2,6 с помощью 6N HCl (~15 мл) и оставляют на 2 часа. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой и этилацетатом (40 мл). Вещество сушат в вакууме в течение 5 часов при 26-30°C. Выход продукта 2β-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-2α-метилпенам-3α-карбоновой кислоты 1,1-диоксида составляет приблизительно 85-90%.
Масс-спектр m/e: M-l пик 299,1; данные Н1 ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,33 (3H, с, 2α-Me), 3,31 (1Н, дд, J=1,4 & 16,5 Гц, 7H-транс), 3,71 (1H, дд, J=4,5 & 16,5 Гц, 7H-цис), 4,80 (1H, с, CH-CO2), 4,91 (1H, д, J=15,3 Гц, H' из 2β-CH2), 5,19 (1H, дд, J=1,5 & 4,4 Гц, H6), 5,24 (1Н, д, J=15,3 Гц, H" из 2β-CH2), и 7,8 & 8,1 (2H, протоны триазола).
Стереохимию групп 2α-метил и 2β-метилен подтверждают в эксперименте, основанном на ядерном эффекте Оверхаузера (NOE).
Claims (13)
1. Способ получения 2β-гетероциклилметилпенамовых производных формулы (I)
где R1 обозначает водород, защитную группу для карбоксильной группы, которая образует, например, сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль; R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, NH2, ациламино, фталимидо, при условии, что оба R2 и R3 не обозначают NH2, ациламино, фталимидо; Het обозначает 5-членную гетероциклическую систему, содержащую NH, в состав которой входят один или несколько гетероатомов N, который включает в себя:
(i) взаимодействие соединения формулы (VII),
где L обозначает уходящую группу, а все другие заместители определены выше, с соединением формулы (VIII),
где Het такой, как определено выше, в присутствии растворителя и основания, при температуре в интервале от -10 до 110°С, с получением соединения формулы (IX)
где все заместители определены выше;
(ii) окисление соединения формулы (IX) традиционными окисляющими агентами в присутствии смешивающегося с водой растворителя и органической кислоты при температуре от -30 до 50°С, с получением соединения формулы (I); и, при необходимости,
(iii) деэтерификацию соединения формулы (I), где R1 обозначает карбоксизащитную группу, с получением соединения формулы (I), где R1 обозначает водород, с использованием металлического катализатора, в присутствии основания и смешивающегося с водой растворителя.
2. Способ по п.1, где растворитель, используемый на стадии (i) выбран из ТГФ, диоксана, диглима, моноглима, ДМФ, DMAC, ДМСО, ацетона, этилацетата, сульфолана, ацетонитрила, н-бутанола, изопропанола, метанола, этанола, циклогексанола, толуола, анизола, дихлорэтана, дихлорметана, четыреххлористого углерода, хлорбензола или их смесей.
3. Способ по п.1, где основание, используемое на стадии (i), выбрано из карбоната магния, карбоната кальция, карбоната цезия, карбоната бария, гидрокарбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, оксида меди, карбоната меди или карбоната калия.
4. Способ по п.1, где окисляющий агент, используемый на стадии (ii), выбран из перманганата калия, перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты или оксона.
5. Способ по п.1, где органическая кислота, используемая на стадии (ii), выбрана из уксусной кислоты или метансульфоновой кислоты.
6. Способ по п.1, где деэтерификацию на стадии (iii) проводят, используя в качестве катализатора 5-10% Pd/C, 5% Pt или катализатор Адама.
7. Способ по п.1, где основание, используемое на стадии (iii), выбрано из карбоната магния, карбоната кальция, карбоната цезия, карбоната бария, гидрокарбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, карбоната калия или бикарбоната натрия.
8. Способ по п.1, где смешиваемый с водой растворитель, использующийся на стадии (iii), выбран из толуола, этилацетата или метилацетата.
9. Способ по п.1, где защитная группа для карбоксильной группы выбрана из п-нитробензила, п-метоксифенила или дифенилметила.
10. Способ по п.1, где уходящая группа L выбрана из галогенов, таких, как хлор, бром или иод, п-толуолсульфонилокси или метансульфонилокси.
11. Способ по п.1, где группа, представленная Het, выбрана из пирролила, пирролидинила, пиперидинила, имидазолила, оксазолидинила, 1,2,3-триазолила или 1,2,4-триазолила.
12. Способ по п.1, где ациламиногруппа выбрана из фенацетиламино, феноксиацетиламино или бензоиламино.
13. Способ по п.1, где образовавшееся соединение формулы (I) представляет собой β-изомер.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN434CH2002 | 2002-06-07 | ||
| IN434/MAS/2002 | 2002-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004139100A RU2004139100A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2284329C2 true RU2284329C2 (ru) | 2006-09-27 |
Family
ID=29727195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004139100/04A RU2284329C2 (ru) | 2002-06-07 | 2002-06-12 | Способ получения производных пенама из производных цефама |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6936711B2 (ru) |
| EP (1) | EP1554287B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005534662A (ru) |
| KR (1) | KR100671881B1 (ru) |
| CN (1) | CN1285596C (ru) |
| AU (1) | AU2002309162A1 (ru) |
| BR (1) | BR0215776A (ru) |
| CA (1) | CA2487883C (ru) |
| DE (1) | DE60215867T2 (ru) |
| ES (1) | ES2274978T3 (ru) |
| RU (1) | RU2284329C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003104241A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100431052B1 (ko) * | 2001-10-08 | 2004-05-12 | 주식회사 네오텍리서치 | 표면 굴곡에 의하여 형성된 다중 영역 효과를 가지는 액정표시 장치 |
| US7417143B2 (en) * | 2004-04-07 | 2008-08-26 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of Tazobactam in pure form |
| JP4716708B2 (ja) * | 2004-10-28 | 2011-07-06 | 大塚化学株式会社 | ペナム化合物の製造方法 |
| US20060173177A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Gego Csaba L | Process for preparation of penam derivatives |
| CN102304139B (zh) * | 2011-07-12 | 2014-06-04 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN115246844A (zh) * | 2021-04-28 | 2022-10-28 | 苏州朗科生物技术股份有限公司 | 一种他唑巴坦中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58225091A (ja) | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体及びその製造法 |
| AU541028B2 (en) | 1982-06-21 | 1984-12-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-unsubstituted penicillin derivatives |
| AU563157B2 (en) * | 1982-12-08 | 1987-07-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
| US4562073A (en) | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| CA1239392A (en) | 1983-10-13 | 1988-07-19 | Shigeru Yamabe | Penicillin derivatives and process for preparing the same |
| JPH067257B2 (ja) | 1986-12-23 | 1994-01-26 | 富士写真フイルム株式会社 | 感光材料現像装置 |
| JP2603082B2 (ja) | 1987-09-07 | 1997-04-23 | 大塚化学株式会社 | ペニシラン酸誘導体の製造法 |
| JP2602685B2 (ja) | 1988-03-01 | 1997-04-23 | 大鵬薬品工業株式会社 | ２α−メチル−２β―（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法 |
-
2002
- 2002-06-12 BR BR0215776-4A patent/BR0215776A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 KR KR1020047019933A patent/KR100671881B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 ES ES02735829T patent/ES2274978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-12 AU AU2002309162A patent/AU2002309162A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-12 CA CA2487883A patent/CA2487883C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 RU RU2004139100/04A patent/RU2284329C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-12 EP EP02735829A patent/EP1554287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-12 DE DE60215867T patent/DE60215867T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-12 WO PCT/IB2002/002230 patent/WO2003104241A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-12 CN CNB028295005A patent/CN1285596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 JP JP2004511310A patent/JP2005534662A/ja active Pending
- 2002-12-04 US US10/309,201 patent/US6936711B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALDO BALSAMO et all, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol.24, №6, 1989, p.573-577. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100671881B1 (ko) | 2007-01-19 |
| DE60215867T2 (de) | 2007-09-06 |
| JP2005534662A (ja) | 2005-11-17 |
| BR0215776A (pt) | 2005-03-01 |
| US20030232983A1 (en) | 2003-12-18 |
| KR20050024318A (ko) | 2005-03-10 |
| CN1649880A (zh) | 2005-08-03 |
| AU2002309162A1 (en) | 2003-12-22 |
| CA2487883C (en) | 2011-04-19 |
| CN1285596C (zh) | 2006-11-22 |
| WO2003104241A1 (en) | 2003-12-18 |
| ES2274978T3 (es) | 2007-06-01 |
| RU2004139100A (ru) | 2005-06-10 |
| US6936711B2 (en) | 2005-08-30 |
| EP1554287A1 (en) | 2005-07-20 |
| EP1554287B1 (en) | 2006-11-02 |
| DE60215867D1 (de) | 2006-12-14 |
| CA2487883A1 (en) | 2003-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2284329C2 (ru) | Способ получения производных пенама из производных цефама | |
| KR100433436B1 (ko) | 벤즈이미다졸화합물의합성방법 | |
| JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
| JP3195371B2 (ja) | セフエム誘導体の製造法 | |
| KR100253047B1 (ko) | 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| EP0503603B1 (en) | Process for preparing 2-exo-methylenepenam derivatives | |
| BG61163B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт | |
| JP4526417B2 (ja) | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| KR20010006582A (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| ES2283781T3 (es) | Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol. | |
| KR970004047B1 (ko) | 세펨 화합물의 신규한 제조방법 | |
| KR100191120B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| KR20020067580A (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| KR0184036B1 (ko) | 베타락탐 유도체의 제조방법 | |
| EP0177030A1 (en) | Process for preparing 8-fluoroerythronolide | |
| JPH0324077A (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| JPS60155160A (ja) | １−（ハロゲノフエニル）−４−ヒドロキシピラゾ−ル類の製造方法 | |
| JPS58216159A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPS59128387A (ja) | ペニシリンの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 | |
| JPH07278121A (ja) | １ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルの製法 | |
| JPH07118219A (ja) | ヒドラゾン化合物の製造方法 | |
| EP0641783A1 (en) | Process for preparing 1,2-pyrazolidine-4-yl-disulfide compound | |
| WO1996028453A1 (fr) | Procedes de production de derives de 2-isocepheme | |
| JPH0710859B2 (ja) | ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2001163892A (ja) | アゾール誘導体又はその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120613 |