KR0184036B1 - 베타락탐 유도체의 제조방법 - Google Patents

베타락탐 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항 미생물제 또는 그 중간체로 유용한 다음 일반식(I)을 갖는 β 락탐 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 일반식(II)의 3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드류를 수소, 할로겐, 히드록실, 아민, 니트로 또는 알콕시로 치환된 벤조페논히드라존 및 과산화산과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 β 락탐 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
R1은 (1) 다음 구조식의 아실기; 또는
(여기서, R4는 수소, 아미노, 보호된 아미노, 히드록시, 보호된 히드록시, 테트라졸릴, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R5는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 시클로헥사 디에닐 또는 환에 하나 이상의 산소, 황, 질소, 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환(이 환은 수소 또는 아미노로 치환된다)이고, Y는 산소 또는 직접 결합이다.)(2) 다음 구조식의 아실기
(여기서, R6는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 또는 치환된 알킬이다.)이고, R2는 수소, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고, R3는 카복실산의 보호기로 수소, 할로겐, 히드록실, 아민, 니트로, 알킬 또는 알콕시류로 치환된 디페닐 메틸(벤즈하이드릴)이며, n는 0,1,2이다.

Description

β락탐 유도체의 제조방법
본 발명은 항 미생물제 또는 그 중간체로 유용한 다음 일반식(I)을 갖는 β락탐 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1은 (1) 다음 구조식의 아실기; 또는
(여기서, R4는 수소, 아미노, 보호된 아미노, 히드록시, 보호된 히드록시, 테트라졸릴, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R5는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 시클로헥사 디에닐 또는 환에 하나 이상의 산소, 황, 질소 원자를 함유하는 5-또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환(이 환은 수소 또는 아미노로 치환된다)이고, Y는 산소 또는 직접 결합이다)
(2) 다음 구조식의 아실기
(여기서, R6는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 알킬 또는 치환된 알킬이며, 상기 페닐 또는 알킬의 치환기는 할로겐, 히드록실, 아민, 니트로 또는 알콕시류등이다.)이며, R2는 수소, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고, R3는 카복실산의 보호기로 수소, 할로겐, 히드록실, 아민, 니트로, 알킬 또는 알콕시류로 치환된 디페닐 메틸(벤즈하이드릴)이고, n는 0, 1, 2이다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 출발물질로 하여 카복실산에 보호기를 도입하여 제조할 수 있다.
상기 구조식에서 R1, R2, n은 상술한 바와 같다.
상기 화합물에서 카복실산에 보호기를 도입하는 이유는 카복실산의 기능을 차단하거나 보호하는 한편 화합물의 다른 기능 부위의 반응을 용이하게 하기 위함이며참조:T,W, Greene, P.G.M.Wuts, Eds., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York. 1991, 일반적으로는 보호기로서 4-메톡시 벤질, 벤즈하이드릴, 3급-부틸, 트리(탄소수 1 내지 3의 알킬)실릴, 메틸, 2-요도메틸, 4-니트로벤질, 4-할로펜 아실, 2,2,2-트리 클로로에틸등이 사용된다.
일반적으로 β-락탐 항생제들의 산기를 에스테르로 형성시키는 방법으로는 두가지가 있는 바, 첫째는 중수소 나트륨과 함께 N,N-디메틸포름아미드에 녹여 알킬할리이드 유도체와 반응시키는 것이고, 그 두번째 방법은 디아조 화합물을 만들어 산기와 반응시키는 것이다.
그러나 알킬할라이드의 경우는 그 화합물이 활성화된 할라이드 유도체이어야 반응이 현실적이고 효율적으로 진행되나, 이러한 유도체의 경우에는 용이하게 가수분해 되지 않으므로 상응하는 카복실산으로 만들기 어려운 단점이 있다. 예를 들어 3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드류에서 가장 많이 사용하고 있는 4-니트로벤질에스테르는 염기와 4-니트로 벤질 브로마이드와 반응시켜 얻는다. 이렇게 얻어진 보호기는 마지막 단계에서 보호기 이탈 반응을 거치게 된다. 그러나 이러한 보호기는 가수분해 되기 어려우므로, 보호기를 이탈시키기 위하여 수소화 반응 또는 아연과 같은 금속으로 환원시키는 방법 등을 사용하여 왔다참조:R.R.Chauvette, USP 4,064,343/Journal of Medicinal Chemistry 18,407(1975). 그러나 이와같은 방법으로 보호기를 이탈시키는 경우는 수득률이 낮을 뿐만 아니라 금속이나 수소를 사용하기 때문에 공정상에 문제가 있다.
한편, 디아조 화합물을 만들어 산기와 반응시키는 경우는 디아조 메탄을 사용하여 에스테르를 형성시킨다참조:T.Takaya, Journal of Antibiotics 1738(1985). 이렇게 형성된 에스테르는 산에 의해서 쉽게 이탈되기 때문에 반응에 있어서 유용한 보호기로 작용한다. 이 경우 디아조메탄은 산화수은과 히드라존을 반응시켜 얻는다참조:Fischer Fischer 1,338. 그러나 이 반응에서는 생성물인 디아조메탄이외에 수은이 다량 검출될 뿐만 아니라 큰 양의 반응에 있어서 폭발의 위험성을 가지고 있다.
이외에 실릴 보호기를 사용하는 방법도 있으나 이 경우는 보호기를 도입하고 제거하는 방법이 용이하나 그 자체 생성물이 불안정하기 때문에 한 반응으로 반응을 계속 진행시키는 경우를 제외하고는 이용할 수 없는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 세팔로스포린산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서 안전하고 경제적인 방법을 제공하는 것이며, 더욱 상세하게는 치환된 벤조 하이드릴보호기를 세팔로스포린산 유도체에 도입하는 제조방법으로서 간편하면서 경제적이고 또한 수득률을 높일 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 유기 또는 유기 극성 용매 내에서 일반식(II)의 화합물에 벤즈하이드릴기를 도입하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로서, 치환된 벤조페논 히드라존을 과산화물과 반응시켜 유도된 치환된 디페닐디아조메탄을 3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드류의 카복실산에 직접 도입시키는 세팔로스포린산 유도체의 제조방법이다.
본 발명에서는 N-위치가 보호된 페니실린은 물론이고 세팔로스포린의 카복실산에 치환된 벤즈하이드릴기를 효과적으로 도입하기 위하여, 먼저 히드라존을 산화시켜 치환된 디아조메탄을 생성시켜야 한다. 이때 사용되는 산화제로서는 과망간산, 크롬산과 같은 금속물, 과산화물등이 있다. 여기서 산화제로서 바람직한 것은 과산화산 형태의 산화제이며 그들의 예로는 과산화 수소, 과포름산, 과아세트산, 과벤조산 등이 있다. 상기 과산화물중 바람직한 것은 과포름산, 과아세트산, 과벤조산등이다.
히드라존과 과산화물의 당량수는 출발 물질에 적어도 동당량(1몰:1몰)을 사용한다. 본 발명에서는 1∼5당량을 사용하였으며 이중에서도 1∼1.5당량이 특히 바람직하다. 본 발명의 보호기 도입 반응에서 가장 중요한 것은 적합한 용매의 사용이다. 왜냐하면 Koppel-Palm에 의하면 비양성자성 극성 용매의 경우 산성도가 증가하면 반응 속도가 증가된다고 보고되어 있으므로참조:J.Shorter, Correlation Analysis of Organic Reactivity-with Particular Reference to Multiple Regression. Research Studies Press, Chjchester 1982 용매의 적정한 선택에 의하여 출발 물질의 용해도를 증가시키는 이외에 반응 속도와 반응의 완결 정도가 결정되기 때문이다. 여기서 적합한 용매는 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(염화에틸렌), 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 2-부탄올과 같은 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸설폭사이드와 같은 아미드와 설폭사이드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 아세톤과 같은 케톤류, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트와 같은 에스테르류, 에테르, 2-프로필에테르, 테트라히드로퓨란과 같은 에테르류와 같은 용매이다.
바람직한 용매로는 할로겐화 지방족 탄화수소, 아미드와 알콜류이며 이 용매들을 적당한 비율로 섞어서 사용한다. 본 발명에 있어서 반응온도는 사용한 시약이나 용매에 따라 다르며 온도는 출발 물질의 보호기 도입에 충분히 유효해야 한다.
일반적으로 본 발명의 반응은 -50 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있으나 보다 바람직한 온도는 0 내지 50℃이다. 반응은 30분 내지 1시간 내에 종료된다. 그러나 상술한 바와 같이 더 짧은 반응시간이 어떤 조건하에서는 적합하다. 반응의 종료여부는 박층 크로마토그라피등으로 조사하여 확인한다. 생성물의 수율은 반응물질, 반응물질의 상대량 및 기타의 반응 조건에 따라 다르다. 본 발명에 따라 생산된 생성물은 통상의 방법으로 분리, 여과, 결정화, 재결정 등을 할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 보호기를 도입하면 반응중 유해금속인 수은을 사용하지 않아도 되고, 보호기가 가수분해에 의하여 용이하게 이탈되므로 안전하고 간편할 뿐만 아니라 90% 이상의 높은 수득률로 생성물을 얻기 때문에 경제적으로 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드류를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 공정으로 제조한 3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드류는 항균 활성을 가진 세팔로스포린 합성에 있어서 중간체로 유용하다.
설폭사이드류는 공지의 방법, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드 중의 삼염화인이나 삼브롬화인으로 환원시켜 상응하는 3-엑소메틸렌 세팜류를 제조하고 이를 N,N-디메틸포름아미드 중의 트리에틸아민으로 처리하여 그 수율로서 다음 일반식의 데스아세톡시 세팔로스포린류로 전환시킬 수 있다참조:Robert R.Chauvette, Pamela A. Penmington, J.Org. Chem. 38,2994(1973).
데스아세톡시 세팔로스포린 에스테르류는 에스테르를 분열시켜 활성 항생물질로 전환시킨다.
또한 다음 구조식의 세팜 항생물질을 제조하는데 이용되어진다.
(상기 식에서 X는 수소 또는 알킬(C1∼C5)로 치환된 알킬, 염소, 브롬 또는 메톡시이다).
3-엑소메틸렌 세팜 화합물의 이러한 화학적 전환은 공지의 화학 문헌에 기술되어 있다참조:Robert R, Chauvette. Pamela A. Penmington, J.Org. Chem. Soc. 96,4986(1974). 일반적으로, 엑소메틸렌 세팜 화합물을 저온에서 오존 분해하여 3-히드록시 세팜으로 전환하고, 이를 염화메틸렌/에테르 존재 하에서 실온에서 디아조 에탄으로 처리하여 3-메톡시 세팜 유도체를 얻는다. 3-할로 세팜류는 3-히드록시 세팜 에스테르류를 N,N-디메틸포름아미드 중에서 티오닐 클로라이드나 삼브롬화인과 같은 할로겐화제로 처리하여 유도된다. 그 상응하는 세팜류는 강력한 항균 작용을 나타낸다. 다음의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
[실시예 1]
[벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌-세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml를 혼합한 후 7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 0℃에서 넣고 현탁시킨다. 반응액에 벤조페논히드라존 2.26g을 넣고 과포름산 용액 0.926g을 적가한 후 20℃에서 1시간 교반한다. 반응액에 물 25ml를 넣고 씻어 낸 다음 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화시킨다. 여과하여 진공 건조시키면 목적물인 벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 4.86g을 얻는다.
[실시예 2]
[7-벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml를 반응 용매로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1번과 같은 방법으로 목적물 4.66g을 얻는다.
[실시예 3]
[벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
클로로포름 50ml와 N,N-디메틸설폭사이드 10ml를 반응 용매로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1번과 같은 방법으로 목적물 3.3g을 얻는다.
[실시예 4]
[벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌-세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
에탄올 60ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml를 반응 용매로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1번과 같은 조건, 방법으로 목적물 3.17g을 얻는다.
[실시예 5]
[벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
1,2-디클로로에탄 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 0℃에서 넣고 현탁시킨다. 20℃에서 반응액에 벤조페논히드라존 3g을 넣고 과포름산 용액 1.23g을 적가한 후 반응 온도를 50℃까지 올린다. 50℃에서 10분간 교반한다. 반응액을 냉각시킨 후 물 25ml로 세척한다. 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화시켜 목적물 4.2g을 얻는다.
[실시예 6]
[벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합액에 현탁시킨다. -20℃에서 벤조페논히드라존 2.26g을 반응액에 넣고 32% 과아세트산 2.59ml를 적가하고 30분간 교반한다. 20℃에서 1시간 교반한 뒤 물 25ml로 세척한다. 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화하여 목적물 3.9g를 얻는다.
[실시예 7]
[벤즈하이드릴-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 1,2-디클로로에탄 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합용매에 현탁시키고 0℃로 냉각한다. 1,2-디클로로에탄 5ml에 과벤조산 1.59g을 녹인 용액을 적가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 물과 탄산수소 나트륨 용액으로 세척한 후 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화시켜 목적물 3.95g을 얻는다.
[실시예 8]
[(4-메틸벤즈하이드릴)-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고 0℃로 냉각한다. 4-메틸벤조페논히드라존 2.42g을 넣고 과포름산 용액 0.926g을 염화메틸렌 10ml에 녹여 적가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 물 25ml를 넣고 씻어낸 다음 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화시켜 목적물 4.65g을 얻는다.
[실시예 9]
[(4-클로로벤즈하이드릴)-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고 0℃로 냉각한다. 4-클로로벤조페논히드라존 2.66g을 넣고 과포름산 용액 0.926g을 적가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 물로 세척한 후 유기층을 농축하여 2-프로판올로 결정화시켜 목적물 5.04g을 얻는다.
[실시예 10]
[(4-니트로벤즈하이드릴)-7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.5g을 넣고 현탁시킨다. 4-니트로벤조페논히드라존 2.78g을 넣고 과포름산 용액 0.926g을 적가한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 물로 세척한 후 유기층을 농축하여 2-프로판올로 결정화시켜 목적물 5.27g을 얻는다.
[실시예 11]
[벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조]
7-페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산-1-옥사이드 3.35g을 염화메틸렌 50ml와 N,N-디메틸포름아미드 10ml 혼합액에 현탁시킨다. 벤조페논히드라존 2.26g을 현탁액에 넣고 0℃를 유지한다. 과포름산 0.926g을 적가하고 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 25ml로 씻어낸 뒤 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화시켜 목적물 4.52g을 얻는다.
[실시예 12]
[벤즈하이드릴 7-펜옥시아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트의 제조]
벤조페논히드라존 2.3g을 염화메틸렌 40ml에 녹인 후 -20℃로 냉각한다. 과포름산 용액 1g을 적가하여 보라색의 디아조메탄 용액을 만든다. 염화메틸렌 40ml에 7-펜옥시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실산 3.49g을 녹인 용액을 적가한 뒤 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 세척한 후 유기층을 농축하여 n-헥산으로 결정화시켜 목적물 4.73g을 얻는다.
[실시예 13]
[벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트의 제조]
7-페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 8.7g을 메탄올 100ml에 녹인다. 벤조페논히드라존 6.11g을 반응액에 넣고 32% 과아세트산 7.01ml를 -20℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 농축하여 n-헥산으로 결정화시켜 목적물 11.9g을 얻는다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(II)의 3-엑소메틸렌세팜-4-카복실산-1-옥사이드류를 수소, 할로겐, 니트로 또는 알킬로 치환된 벤조페논 히드라존 및 과산화산과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 β 락탐 유도체의 제조방법.
    상기 식에서 R1은 다음 구조식의 아실기이며,
    R4는 수소이고, R5는 페닐이며, Y는 산소 또는 직접 결합이고, R2는 수소이고, R3는 수소, 할로겐, 니트로 또는 알킬로 치환된 디페닐메틸(벤즈하이드릴)이고, n은 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과산화산은 과포름산, 과아세트산 및 과벤조산으로 이루어진 군중에서 선택된 하나의 화합물임을 특징으로 하는 β 락탐 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응이 할로겐화 지방족 탄화수소, 아미드 및/또는 알콜류의 용매중에서 진행됨을 특징으로 하는 β 락탐 유도체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 염화메틸렌의 혼합 용매임을 특징으로 하는 β 락탐 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응은 0-50℃에서 진행됨을 특징으로 하는 β 락탐 유도체의 제조방법.
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