DE60215867T2 - Verfahren zur herstellung von penamderivaten aus cephamderivaten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2α-Methyl-2β-substituierten Methylpenam-Derivaten aus Cepham-Derivaten. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivaten der Formel (I) zur Verfügung,wobei R1 Wasserstoff, Carbonsäure-Schutzgruppe, wie z.B. einen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, NH2, Acylamino, Phthalimido darstellen, unter der Voraussetzung, dass sowohl R2 als auch R3 nicht NH2, Acylamino, Phthalimido sind, Het ein 5 oder 6 gliedriges NH enthaltendes heterocyclisches Ringsystem darstellt, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N.
- Die 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivate der Formel (I) werden als β-Lactam-Antibiotika verwendet.
- Die Nutzbarkeit von β-Lactam-Antibiotika ist eingeschränkt durch die Resistenz, die von Mikroorganismen durch die Einwirkung von β-Lactamase-Enzym entwickelt wird. Das Enzym wirkt über die Spaltung des β-Lactamrings dieser Antibiotika, wobei die Arznei zerstört wird, was zu Verlust der Aktivität führt. Es sind daher β-Lactamase-Inhibitoren erforderlich, die mit dem β-Lactamase-Enzym wechselwirken können und die Arzneiresistenz eliminieren. Die β-Lactamase-Inhibitoren werden zusammen mit β-Lactam-Antibiotika verwendet, um die antibiotische Aktivität zu verbessern.
- Demzufolge hält die Suche nach neuen Penamderivaten und neuen Verfahren für ihre Herstellung an.
- Stand der Technik
- Verschiedene Patente haben verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2β-substituiertem Methylpenam-Derivat offenbart. Zum Beispiel offenbaren die US-Patente 4 529 592, 4 562 073 & 4 668 514, sowie
EP 97446 wobei R eine Carboxy-Schutzgruppe ist, mit Acetylen/Acetylenderivaten oder Vinylderivaten unter hohem Druck in einem verschlossenen Reaktor und bei erhöhten Temperaturen beinhaltet, gefolgt von Entschützen mit einem geeigneten Reagens, um den β-Lactamase-Inhibitor der Formel (I) zu erhalten.
- Das 2β-Azidomethylpenam-Derivat der Formel (II) wurde wiederum aus 2β-substituierten Methylpenam-Derivaten der Formel (III),wobei R = Carboxy-Schutzgruppe, X = Chlor oder Brom, durch Behandlung mit Natriumazid in wässrigen polaren aprotischen Lösungsmitteln, gefolgt von Oxidation hergestellt.
- Das obige Verfahren leidet an der Beschränkung zum Einbringen von lediglich sehr wenigen Heterocyclen, wie z.B. der 1,2,3-Triazolgruppe, aber keiner großen Auswahl an anderen Heterocyclen. Zusätzlich erfordert das Verfahren die Handhabung von Acetylengas bei hohem Druck und hoher Temperatur, was inhärente Gefahr aufgrund seiner hohen Explosionsgeschwindigkeit mit sich bringt, was es nicht industrie- und ökofreundlich macht. Zusätzlich dazu erfordert dieses Verfahren auch die Handhabung von überschüssigem Natriumazid, wobei große Mengen an Azid zur ETP-Behandlung übrig bleiben, was aufgrund der Freisetzung von Stickstoffwasserstoffsäure gefährlich ist, da sie ein potentieller Explosivstoff und eine ernsthafte Gesundheitsgefährdung ist.
- Die
EP 0 273 699 offenbart einen anderen Ansatz, der die Herstellung von 2β-Triazolylmethylpenam-Derivaten der Formel (IV) beinhaltet,wobei R = Carboxy-Schutzgruppe, n = 0, durch die Behandlung von 2β-Halogenmethylpenam-Derivat der Formel (III)
wobei X = Chlor oder Brom, R eine Carboxy-Schutzgruppe ist, mit 1H-1,2,3-Triazol. Das erhaltene Produkt kann oxidiert und entschützt werden, um die 2β-substitierten Methylpenam-Derivate der Formel (I) zu erhalten.
- Die
EP 306 924 wobei R1, R2 H, Br oder Br, Br sein können, R eine Carboxy-Schutzgruppe ist.
- In noch einem anderen Verfahren, welches durch das US-Patent 4 895 941 offenbart wird, wird das Penamsulfoxid der Formel (VI)wobei R Carboxy-Schutzgruppe darstellt, mit 2-Trimethylsilyl-1,2,3-triazol in einem verschlossenen Rohr bei erhöhten Temperaturen behandelt, um eine Mischung zu ergeben, welche Reinigung durch Säulenchromatographie erfordert, um das 2β-Triazolylmethylpenam-Derivat der Formel (IV) (n = 0) zu isolieren.
- In den meisten eingeschlossenen Verfahren wird 2β-Halogenmethylpenam der Formel (III) als das Schlüsselintermediat verwendet. Dies trifft sowohl auf die oben diskutierte Azid-Route als auch die Triazol-Route zu. Jedoch ist das fünfgliedrige 2-Halogenmethylpenam der Formel (III) selbst ein instabiles Intermediat und daher ist die Herstellung dieses Intermediats in großen Mengen und Lagerung immer mühsam zu handhaben. Es wurde gefunden, dass sich dieses Intermediat bei der Lagerung sogar bei niedrigen Temperaturen in isolierter Form wie auch in dem Lösungsmittel, aus dem es isoliert wird, abbaut. Demzufolge müssen alle Arbeitsschritte, die mit der Herstellung dieses Intermediats zusammenhängen, schnell vorgenommen werden und das isolierte Mediat muss sofort zu dem Endprodukt umgesetzt werden. Als ein Ergebnis dieser Einschränkungen ergibt eine Aufskalierung (scale up) in Fabriken immer geringere Ausbeute und niedrige Qualität, was letztendlich zu niedrigem Wert der Konsistenz führt.
- Alle oben beschriebenen Verfahren sind mit ein oder mehreren der folgenden Einschränkungen verknüpft: (i) instabile Natur des Schlüsselintermediats, (ii) Verwendung von gefährlichen und explosiven Reagenzien, (iii) Erfordernis von hohen Drücken, gekoppelt mit erhöhten Temperaturen – insbesondere mit Acetylen, (iv) Verwendung von großem Überschuss Natriumazid und seiner nachfolgenden Umwelt- und Explosionsprobleme, (v) Verwendung von hoch toxischen und umweltverschmutzenden Verbindungen von Schwermetallen, wie z.B. Blei, insbesondere in den vorletzten Stufen von Pharmazeutika. Diese Faktoren beeinträchtigen die Gleichmäßigkeit in Qualität und Ausbeute der Intermediate und des Endprodukts, sowie die Sicherheit im Herstellungsmaßstab.
- Um die zuvor genannten Einschränkungen zu überwinden haben wir ein neues Verfahren gesucht, welches stabile Intermediate und sichere Reagenzien/Reaktionsbedingungen beinhaltet, um 2β-substituierte Methylpename herzustellen. In unserem Labor haben wir eine ausgedehnte Untersuchung durchgeführt und eine Vielzahl von synthetischen Schemata und Verfahren überprüft, um eine neue Lösung für die Herstellung des genannten Penams zu finden.
- Aufgabe der Erfindung
- Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren für die Herstellung von 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivaten der Formel (I) zur Verfügung zu stellen, welches die Umsetzung einer sechsgliedrigen Cephameinheit beinhaltet.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren für die Herstellung von 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivaten der Formel (I) in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zur Verfügung zu stellen.
- Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren für die Herstellung von 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivaten der Formel (I) in reiner Form und nicht mit anderen Isomeren verunreinigt zur Verfügung zu stellen.
- Als ein Ergebnis unserer fortgesetzten Anstrengungen konnten wir eine neue Route auffinden, welche im Gegensatz zu den bisher eingesetzten Penamderivaten eine Cephameinheit einsetzt. Der Vorteil der Anwendung der sechsgliedrigen Cephameinheit ist der, dass sie im Gegensatz zu den bisher verwendeten Penamen ein stabiles Intermediat ist und daher spiegelt sich die Verwendung dieses Intermediats in der Überwindung der oben diskutierten Einschränkungen.
- Während in aller erhältlichen Literatur 2β-Chlormethylpename der Formel (III) eingesetzt werden, um 2β-Triazolylmethyl-substituierte Pename der Formel (IV) herzustellen, beruht die vorliegende Erfindung hingegen auf einem Ringkontraktionsphänomen zur Konvertierung der sechsgliedrigen 3-Halogenmethylcephame der Formel (VII) zu 2β-Heterocyclylmethylpenamen der Formel (I).
- Zusammenfassung der Erfindung
- Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivaten der Formel (I) zur Verfügung,wobei R1 Wasserstoff, Carbonsäure-Schutzgruppe, wie z.B. einen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, NH2, Acylamino, Phthalimido darstellen, unter der Voraussetzung, dass sowohl R2 als auch R3 nicht NH2, Acylamino, Phthalimido sind, Het ein fünf- oder sechsgliedriges NH enthaltendes heterocyclisches Ringsystem darstellt, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, welches aufweist:
- (i) Reaktion einer Verbindung der Formel (VII), wobei L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VIII), wobei Het wie zuvor definiert ist, in der Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base bei einer Temperatur in dem Bereich von –10 bis 110°C, um eine Verbindung der Formel (IX) herzustellen
- (ii) Oxidation der Verbindung der Formel (IX) unter Verwendung von herkömmlichen Oxidationsmitteln in der Gegenwart von mit Wasser mischbarem Lösungsmittel und einer organischen Säure, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, und falls notwendig
- (iii) Entesterung der Verbindung der Formel (I), wobei R1 eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, zu einer Verbindung der Formel (I), wobei R1 Wasserstoff darstellt, unter Verwendung eines Metallkatalysators in der Gegenwart einer Base und eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels.
- Das Verfahren ist wie in Schema 1 gezeigt
- Eingehende Beschreibung der Erfindung:
- In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine Carboxy-Schutzgruppe, wie z.B. ein Ester, ausgewählt aus p-Nitrobenzyl, p-Methoxyphenyl, Diphenylmethyl und ähnlichem.
- In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt L eine Abgangsgruppe dar, ausgewählt aus Halogen wie Chlor, Brom, Jod, p-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy.
- In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die durch Het dargestellte Gruppe ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, etc.
- In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Gruppe, die durch Acylamino dargestellt wird, ausgewählt aus Phenacetylamino, Phenoxyacetylamino oder Benzoylamino.
- In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Reaktion zwischen dem 3-substituierten Cephamderivat der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Phasentransferkatalysators in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base ausgeführt. Das molare Verhältnis der Verbindung von Formel (VIII) ist etwa 1 bis 30 fach, vorzugsweise 1 bis 10 fach bezüglich der Cephamverbindung der Formel (VII). Das verwendete heterocyclische Amin kann entweder in freier Form oder als sein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfon- oder Carbonsäure vorliegen.
- Die Lösungsmittel spielen keine Hauptrolle und daher kann eine große Vielzahl an Lösungsmitteln, wie z.B. etherische Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Diglym, Monoglym, etc., polare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMAC, DMSO, Aceton, Ethylacetat, Sulfolan, Acetonitril, etc., protische Lösungsmittel wie n-Butanol, Isopropanol, Methanol, Ethanol, Cyclohexanol, etc., aromatische Lösungsmittel wie Toluol, Anisol, etc., chlorierte Lösungsmittel wie Dichlorethan, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, etc., verwendet werden. Diese organischen Lösungsmittel können als ein einzelnes Lösungsmittel oder eine Kombination oder mit einer geringen Menge an Wasser als zusätzlichem Bestandteil verwendet werden. Im Falle von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wird die Reaktion in zweiphasigem Medium unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators unter heftigen Rührbedingungen ausgeführt. Der Phasentransferkatalysator kann ein quaternäres Ammoniumsalz wie Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltributylammoniumbromid, Benzyltrioctylammoniumbromid, etc. oder ein Phosphoniumsalz wie Benzyltriphenylphosphoniumbromid, etc. sein. Die Base kann anorganisch oder organisch sein und vorzugsweise ein anorganisches Oxid oder ein Carbonat von Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Magnesiumcarbonat, Kalziumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Bariumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kupferoxid, Kupfercarbonat, Kaliumcarbonat, etc. Die Temperatur der Reaktion liegt normalerweise zwischen –10 bis 110°C und vorzugsweise zwischen 30 bis 65°C.
- Das aus der oben genannten Reaktion erhaltene Produkt kann entweder gereinigt werden, um die unerwünschten Isomere zu entfernen, oder direkt im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet werden, da das im nächsten Schritt erhaltene Produkt dafür sorgt, dass Verunreinigungen und Isomere entfernt werden, wobei die reine Verbindung hervorgebracht wird. Das so erhaltene Produkt wird in pastöser Form isoliert und mit einem Oxidationsmittel in wässrigem saurem Medium oxidiert. Das Oxidationsmittel ist ein herkömmlicher Schwefeloxidator wie Kaliumpermanganat, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Oxon, etc., vorzugsweise Kaliumpermanganat. Die Oxidation kann in der Gegenwart einer organischen Säure, wie aliphatischer Carbonsäure, aliphatischer Sulfonsäure, etc., vorzugsweise Essigsäure, Methansulfonsäure, etc., ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann von –30 bis +50°C variieren und vorzugsweise von –10 bis +30°C. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann von 15 Minuten bis 8 Stunden variieren, vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden. Am Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einem geeigneten Reagens gequencht, um den Überschuss an Oxidationsmittel zu zerstören, und das Reaktionsmedium wird mit einer anorganischen Base wie z.B. Natriumbicarbonat neutralisiert. In dieser Stufe unterliegt das Produkt einem Reinigungsprozess in Ethylacetat, wobei andere Isomere der Reaktion in diesem Lösungsmittel gelöst werden. Die Selektivität der Reinigung, um unerwünschte Isomere des Verfahrens zu entfernen, ist in anderen Lösungsmitteln geringer und Ethylacetat ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, um das erforderliche reine Isomer zu erhalten.
- Das so erhaltene 2β-Triazolylmethyl-substituierte Penam der Formel (IX) wird durch ein geeignetes Entesterungsverfahren in Abhängigkeit von der Art der Carboxyl-Schutzgruppe zu 2β-Triazolylmethylpenam-Derivat der Formel (I) umgewandelt. Zum Beispiel veranschaulicht im Falle der p-Nitrobenzyl-Schutzgruppe die folgende Methodik das Entschützen, um den β-Lactam-Inhibitor der Formel (I) zu erhalten. Das 2β-Triazolylmethyl-substituierte Penam der Formel (I) (n = 2, R ist eine Carboxy-Schutzgruppe) wird zu der Verbindung der Formel (I) (n = 2, R = H) in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in der Gegenwart einer anorganischen Base in einem zweiphasigen Medium in der Gegenwart einer Wasserstoffquelle bei erhöhten Drücken umgewandelt. Der Edelmetallkatalysator kann 5–10% Pd/C, 5% Pt, Adam's Katalysator, etc. sein und ist vorzugsweise 10% Pd. Die Reaktion wird in der Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen oder anorganischen Base ausgeführt und vorzugsweise in der Gegenwart einer anorganischen Base. Die anorganische Base ist ein Carbonat von Alkali- oder Erdalkalimetall und vorzugsweise Natriumbicarbonat. Während die Reaktion in einem einphasigen oder zweiphasigen Medium ausgeführt werden kann, wird vorzugsweise ein wässrig-organisches zweiphasiges Medium verwendet, umfassend ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Ethylacetat, Methylacetat, etc. und vorzugsweise Ethylacetat. Nach Aufarbeitung wird das Produkt durch Umkristallisation aus dem wässrigen Medium isoliert.
- Das Verfahren der Herstellung des 2β-Triazolylmethylpenam-Derivats der Formel (I) wird im Detail in den Referenzbeispielen die unten angegeben sind beschrieben, die lediglich im Wege der Veranschaulichung zur Verfügung gestellt werden und nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend angesehen werden sollen.
- Es ist interessant zu bemerken, dass bei dem aus dem sechsgliedrigen Cephamderivat erhaltenen fünfgliedrigen Penamderivat der stereochemische Ablauf des Reaktionsweges vorteilhaft ist, um das β-Isomer selektiv herzustellen. Zusätzlich verbleibt während der Ringkontraktion des 3-substituierten Cephamderivats der Formel (VII) zu 2β-Heterocyclylmethylpenam-Derivaten der Formel (I) die Konfiguration der Carboxylgruppe unverändert. Die Carboxylgruppe ist trans zu der 2β-Triazolylmethylgruppe. Die relative Stereochemie wurde durch NOE-Experimente eindeutig bestätigt.
- Beispiele:
- Beispiel 1:
- Herstellung von 4-Nitrobenzyl-2β-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylat der Formel (IX):
- Zu einer Lösung aus 4-Nitrobenzyl-3-brom-3-methylcepham-4-carboxylat (50 g) in Aceton (250 ml), enthalten in einem 2 Liter RB-Kolben, wird Wasser (65 ml) und 1H-1,2,3-Triazol (100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Zu der klaren Lösung wird Kalziumcarbonat (25 g) unter starkem Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von 15 Minuten auf 50–60°C erwärmt und unter starkem Rühren für einen Zeitraum von 9 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wird durch TLC überwacht. Nachdem die Reaktion vorüber ist, wird die Reaktionsmischung filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen, und das Bett mit Aceton (50 ml) gewaschen. Die klare Lösung wird unter Vakuum destilliert, um Aceton bei weniger als 30°C zu entfernen. Die Lösung wird nach der Entfernung von Aceton in Dichlormethan (250 ml) eingegossen und bei 26–28°C gut gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser (200 ml) viermal gewaschen. Die organische Phase wird unter Vakuum konzentriert, um Dichlormethan zu entfernen, anfänglich bei < 25°C und am Ende bei 35–40°C. Die so erhaltene Paste wird in den nächsten Schritt ohne Reinigung übernommen.
- Beispiel 2:
- Herstellung von 4-Nitrobenzyl-2β-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylat-1,1-dioxid der Formel (I):
- Zu Essigsäure (350 ml) in einem 2 Liter RB-Kolben werden bei 20°C 4-Nitrobenzyl-2β-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylat (so wie aus dem Beispiel oben erhalten) und gereinigtes Wasser (35 ml) zugegeben. Die homogene Reaktionsmischung wird unter Rühren auf 5–10°C gekühlt. Zu der homogenen Reaktionsmischung wird gepulvertes Kaliumpermanganat (30 g) in 12 Teilen über einen Zeitraum von 1,5–2,0 Stunden zugegeben, während die Temperatur bei 5–10°C gehalten wird. Rühren wird für weitere 0,5 Stunden fortgesetzt und die Reaktion wird durch TLC überwacht. Nachdem die Reaktion vorüber ist wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren über einen Zeitraum von 0,5–1,0 Stunden in gestoßenes Eis (500 g) gegeben. Zu der Masse wird kaltes Ethylacetat (500 ml) zugegeben, während die Temperatur bei 0–5°C gehalten wird. Eine verdünnte Lösung aus Wasserstoffperoxyd (25%, 40 ml) wird langsam über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur bei 0–5°C gehalten wird. Nachdem die Entfärbung vollständig ist, wird Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Zu der Lösung, die nahezu farblos ist, wird Natriumchlorid (100 g) zugegeben und 15 Minuten lang gut gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser (250 ml) gewaschen. Zu der Ethylacetatphase wird langsam eine 8%-ige Natriumbicarbonatlösung (∼400 ml) zugegeben, bis der pH der wässrigen Phase > 7,2 ist. Die Reaktionsmischung wird für weitere 15 Minuten gerührt und der pH nochmals überprüft. Nachdem sich der pH bei > 7,2 stabilisiert hat, wird das Rühren gestoppt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser (250 ml) gewaschen und mit Aktivkohle (10 g) versetzt. Die organische Phase wird unter Vakuum auf bis zu 150 ml konzentriert, um Ethylacetat zu entfernen, bis das Produkt sich aus dem Medium abtrennt. Nachdem unter Rühren 5 Stunden gehalten wurde, wird das Material filtriert und mit Ethylacetat (30 ml) gewaschen. Trocknung unter Vakuum ergibt farbloses 4-Nitrobenzyl-2β-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylat-1,1-dioxid in reiner Form in 50–75% Ausbeute.
- Masse m/e: M + 1-Peak bei 436,3, 1H-NMR-Daten (CDCl3) : δ 1,29 (3H, s, 2α-Me), 3,53 (1H, dd, J = 1,9 & 16,3 Hz, 7H-trans), 3,61 (1H, dd, J = 4,3 & 16,3 Hz, 7H-cis), 4,63 (1H, s, CH-CO2), 4,66 (1H, dd, J = 1,9 & 4,2 Hz, 6H), 5,07 (2H, Abq, J = 15,1 Hz, 2β-CH2), 5,35 (2H, Abq, J = 14 Hz, COO-CH2), 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz, aromatische ortho-Protonen), 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz, aromatische meta-Protonen) und 7,75 & 7,79 (2H, Triazolprotonen).
- Beispiel 3:
- Herstellung von 2β-(1H-1,2,3-Triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carbonsäure-1,1-dioxid der Formel (I):
- In einen 2 Liter Hochdruckhydrogenator werden Ethylacetat (500 ml), 10% Pd/C (2,5 g) und 4-Nitrobenzyl-2β-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-carboxylat-1,1-dioxid (25 g) zugegeben. Die heterogene Reaktionsmischung wird unter Rühren auf 20–22°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumbicarbonat (24 g in 375 ml gereinigtem Wasser) wird über 10–15 Minuten bei 20–22°C zugegeben. Der Hydrogenator wird mit Stickstoff gespült und Wasserstoffdruck von 200 psi wird über 10 Minuten bei 20–22°C aufgebracht. Der Wasserstoffdruck wird für 1,5–2,0 Stunden aufrechterhalten und der Fortschritt der Reaktion wird beobachtet. Nachdem die Reaktion vorüber ist, wird der Wasserstoffdruck abgelassen und mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmasse wird auf 0–5°C gekühlt. Der Pd/C-Katalysator wird durch Filtration wieder gewonnen und mit gekühltem gereinigtem Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen. Der pH wird mit 6N HCl(∼37 ml erforderlich) auf 6,4–6,6 eingestellt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle (4 g) 15 Minuten behandelt und das Bett mit gereinigtem Wasser (50 ml) gewaschen. Der pH wird mit 6N HCl (∼60 ml) auf 3,2 eingestellt und 15 Minuten gehalten. Es tritt Kristallisation auf. Das Rühren wird bei diesem pH 30 Minuten fortgesetzt. Der pH wird weiterhin mit 6N HCl (∼15 ml) auf 2,5–2,6 eingestellt und 2 Stunden gehalten. Die Kristalle werden filtriert und mit Wasser, gefolgt von Ethylacetat (40 ml), gewaschen. Das Material wird unter Vakuum 5 Stunden bei 26–30°C getrocknet. Die Ausbeute des Produkts, 2β-(1H-1,2,3-Triazol-1-ylmethyl)-2α-methylpenam-3α-Carbonsäure-1,1-dioxid, ist etwa 85–90%.
- Masse m/e: M-1-Peak bei 299,1, 1H-NMR-Daten (DMSO-d6): δ 1,33 (3H, s, 2α-Me), 3,31 (1H, dd, J = 1,4 & 16,5 Hz, 7H-trans), 3,71 (1H, dd, J = 4,5 & 16,5 Hz, 7H-cis), 4,80 (1H, s, CH-CO2), 4,91 (1H, d, J = 15,3 Hz, H' von 2β-CH2), 5,19 (1H, dd, J = 1,5 & 4,4 Hz, H6), 5,24 (1H, d, J = 15,3 Hz, H'' von 2β-CH2) und 7,8 & 8,1 (2H, Triazolprotonen). Die Stereochemie der 2α-Methyl- und 2β-Methylengruppen wird durch NOE-Experimente bestätigt.
Claims (13)
- Verfahren zur Herstellung von 2β-Heterocyclylmethylpenam Derivaten mit der Formel (I),worin R1 Wasserstoff, Carbonsäure-Schutzgruppe wie einen Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz darstellt; R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und unabhängig Wasserstoff, Halogen, NH2, Acylamino, Phthalimido mit einer Bedingung, dass sowohl R2 als auch R3 nicht NH2, Acylamino, Phthalimido sind, darstellen; Het ein 5 oder 6 gliedriges NH enthaltendes hydrocyclisches Ringsystem darstellt, das ein oder mehrere Heteroatome enthält ausgewählt aus O, S oder N, bei welchem Verfahren man: (i) eine Verbindung der Formel (VII)
worin L eine Abgangsgruppe darstellt und alle anderen Substituenten wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel (VIII)
worin Het wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis 110°C umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IX) herzustellen
worin alle Substituenten wie oben definiert sind, (ii) die Verbindung der Formel (IX) unter Verwendung herkömmlicher Oxidationsmittel in Gegenwart eines wasser-mischbaren Lösungsmittels und einer organischen Säure zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oxidiert und falls notwendig (iii) die Verbindung der Formel (I) worin R1 eine carboxy-schützende Gruppe darstellt, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff darstellt, unter Verwendung eines Metallkatalysators in Gegenwart einer Base und nicht wasser-mischbaren Lösungsmittels entestert.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel, das in Schritt (i) verwendet wird, ausgewählt ist aus THF, Dioxan, Diglym, Monoglym, DMF, DMAC, DMSO, Azeton, Ethylazetat, Sulpholan, Acetonitril, n-Butanol, Isopropanol, Methanol, Ethanol, Cyclohexanol, Toluol, Anisol, Dichlorethan, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol oder Mischungen davon.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base, die in Schritt (i) verwendet wird, ausgewählt wird aus Magnesiumcarbonat, Calziumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Bariumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kupferoxid, Kupfercarbonat oder Caliumcarbonat.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Oxidationsmittel, das in Schritt (ii) verwendet wird, ausgewählt ist aus Kaliumpermanganat, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, m-Chlorperbenzeosäure oder Oxon.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die organische Säure, die in Schritt (ii) verwendet wird, ausgewählt ist aus Essigsäure oder Methansulphonsäure.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Entesterung in Schritt (iii) unter Verwendung von 5–10% Pd/C, 5% Pt oder Adam's Katalysator ausgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base, die in Schritt (iii) verwendet wird, ausgewählt ist aus Magnesiumcarbonat, Calziumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Bariumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caliumcarbonat oder Natriumbicarbonat.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das nicht wasser-mischbare Lösungsmittel, das in Schritt (iii) verwendet wird, ausgewählt ist aus Toluol, Ethylacetat oder Methylacetat.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die carboxy-schützende Gruppe ausgewählt ist aus p-Nitrobenzyl, p-Methoxyphenyl oder Diphenylmethyl.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abgangsgruppe L ausgewählt ist aus Halogenen wie Chlor, Brom oder Jod, p-Toluolsulphonyloxy oder Methansulphonyloxy.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Gruppe, die durch Het dargestellt wird ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Oxazolidinyl, 1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazolyl.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Acylaminogruppe ausgewählt ist aus Phenylacetylamino. Phenoxyacetylamino oder Benzoylamino.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I), die gebildet wird, α, β Isomer ist.
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