DE3217073A1

DE3217073A1 - 7(alpha) -methoxycephemverbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3217073A1
Application number: DE19823217073
Authority: DE
Inventors: Eiichi Yokohama Kanagawa Akita; Kunio Yokohama Kanagawa Atsumi; Fumio Fujisawa Kanagawa Kai; Kiyoaki Katano; Ken Nishihata
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1981-05-14
Filing date: 1982-05-06
Publication date: 1982-12-02
Also published as: FR2505841B1; GB2101120B; FR2505841A1; US4485235A; JPS57188595A; JPH0323556B2; DE3217073C2; GB2101120A

Description

HOFFMANN · JEITLIi: <£ PARTNER ' ^ν

PATENTANWÄLTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197ί) ■ DIPL.-ING. W. EITLE · DR.RE R. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-IN G. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FDCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 M U N C H EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TE LEX 05-29619 (PATHE)

36 826 o/wa

MEIJI SEIKA KAISHA LTD., TOKYO / JAPAN

7 &> -Methoxycephemverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Cephemderivaten sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere Cephemverbindungen, die als neue synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7Φ-Stellung geeignet sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser CephemverbindungenSie betrifft insbesondere eine Cephemverbxndung mit einer Methoxygruppe in der 7cC-Stellung und ein neues Verfahren zum Einführen einer Methoxygruppe in

ein Cephalosporinskelett in dessen Ί&* -Stellung.

Man hat festgestellt, dass eine Gruppe von cephalosporinartigen antibiotischen Substanzen mit einer Methoxygruppe in der 7df -Stellung, nämlich cephamycinartige Antibiotika, in der Natur vorkommen und dass sie aufgrund ihrer chemischen Struktur und der Tatsache, dass sie eine Methoxygruppe in der 70^ -Stellung haben, ausgezeichnete antibiotische Aktivitäten aufweisen. Seit dieser Feststellung sind zahlreiche synthetische Id* -Methoxycephalosporinderivate hergestellt worden. Andererseits werden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um ein neues Verfahren zu finden, um chemisch eine Methoxygruppe in einen Cephemring in dessen l(h -Stellung einzuführen.

• Einige dieser neuen Derivate weisen eine ausgezeichnete antibiotische Aktivität auf und sie werden auch in der Praxis als chemotherapeutische Mittel für klinische Anwendungen verwendet. Infolgedessen wäre es ausserordentlich wichtig,, ein chemisches Verfahren aufzufinden, mittels dessen man eine Methoxygruppe in ein Cephalosporinskelett in der 7cC -Stellung einführen kann und es sind auch eine Reihe von Verfahren hierfür entwickelt worden. Beispiele für solche Verfahren sind die folgenden:

(1) Ein Verfahren, nämlich das Acylimin-Verfahren, bei dem man ein 7(oder 6)-Acylaminocephalosporin (oder Penicillin) mit einer positiven Halogenverbindung wie t-Butylhypochlorit, in Gegenwart einer starken Base

umsetzt, unter Bildung der entsprechenden Acyliminoverbindung, worauf man dann zu der so gebildeten Verbindung Methanol addiert (J. Am. Chem. Soc, 95, 2401 (1973) ) .
5

(2) Ein Verfahren, nämlich das Carbanion-Verfahren, bei dem man eine Aminogruppe in der 7(oder 6)-Stellung in eine Schiff 'sehe Base überführt und das entsprechende Carbanion in der 7(oder 6)-Stellung dann aus der Schiff sehen Base gebildet wird durch Einwirkung einer starken Base, und wobei das Carbanion dann mit Methanthiosulfonat oder einer positiven Halogenverbindung umgesetzt wird unter Bildung eines l<h-(oder 6cC)-Methylthio- oder Halogenderivats, worauf das letztere Derivat dann mit Methanol in das entsprechende 7oO-(oder 6ck)-Methoxyderivat überführt wird (J. Org. Chem., 3_9_r 943 (1973) ) .

(3) Ein Verfahren, bei dem man eine Methoxygruppe einführt und worin die Schiffsche Base der

7(oder 6)-Aminogruppe mit 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zu der Chinoniminform oxidiert wird, worauf man dann zu der Iminform Methanol zugibt (Tetrahedron Letters, 1975, 2705).
25

(4) Ein Verfahren, bei dem man ein d, -HaIo-

oder &*, d» -Dihaloacetamidocephalosporin (oder Penicillin) oder das Vinylog davon in die entsprechende iminohalogenierte Form überführt und daraus den Iminoether durch Ersatz des Halogens mit Methanol bildet und den Iminoether dann in das entsprechende Vinylimin mittels einer

1,4-Dehydrohalogenierungsreaktion mit einer starken Base umwandelt und dann die 1,4-Addition von Methanol an das Vinylamin durchgeführt wird, um eine Methoxygruppe in der 7ci>-(oder 6 c^) -Stellung einzuführen (Tetrahedron Letters, 1976, 1307) .

(5) Ein Verfahren, bei dem man ein 7(oder 6)-Sulfenamidocephalosporin (oder Penicillin) zu dem entsprechenden Sulfeniminderivat oxidiert und dann zu dem Derivat Methanol gibt (J. Am. Chem. Soc, 99, 5505 (1977)).

(6) Ein Verfahren, bei dem man die 7(oder 6)-Aminogruppe diazotiert und anschliessend eine Additionsreaktion mit einer Azidverbindung (z.B. einem HaIogenazid) zu der Diazoform durchführt (J. Am. Chem. Soc, 9±, 1408 (1972)).

Die vorerwähnten Verfahren laufen nicht immer vollständig ohne Störungen ab und deshalb besteht ein weiteres Bedürfnis nach verbesserten oder neuen Verfahren, die wirtschaftlich befriedigend durchgeführt werden können.

Beispielsweise haben die vorerwähnten Verfahren die nachfolgenden Nachteile, so dass ein Bedürfnis nach weiter verbesserten Verfahren besteht.

Bei dem Verfahren (1) besteht der Nachteil darin, dass aufgrund der Verwendung eines starken Oxidationsmittels oxidierte Nebenprodukte gebildet werden, wenn eine

oxidationsempfindliche Seitenkette vorliegt, insbesondere eine Seitenkette mit einer Sulfidbindung. Bei den Verfahren (1)_r (2) und (4) besteht die Schwierigkeit, dass spezifische Umsetzungsbedingungen, z.B. eine extrem niedrige Temperatur für die Umsetzung (nämlich -78°C),erforderlich sind sowie eine starke Base, wie Lithiummethoxid, wodurch eine ß-Laktamringspaltung leicht erfolgen kann. Bei den Verfahren (3) und (5) finden heterogene Reaktionen statt, bei denen man einen grossen Überschuss an einem Metalloxid (nämlich in der festen Phase) benötigt und wobei die Schwierigkeit besteht, dass eine solche heterogene Reaktion, wenn man sie in grosstechnischem Massstab durchführt, nur schwierig zu beherrschen ist. Bei dem Verfahren (6) besteht die Schwierigkeit, dass die Addition der Azidverbindung nicht stereoselektiv er-" folgt und man schlechte Ausbeuten erhält und dass man eine komplizierte mehrstufige Reaktion benötigt.

Untersuchungen durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldungen nach einem neuen Methoxylierungsverfahren, das unter milden Bedingungen in einfacher Weise und mit hoher Selektivität und Effizienz durchgeführt werden kann, haben zu einem neuen Verfahren geführt, welches eine neue ld~-Methoxylierungsreaktion und neue 7<h -Methoxycephemverbindungen einschliesst. Das Verfahren wird durch die folgende Gleichung beschrieben:

R⁴-

(O)n I

R³

C = CH - NH

(D

CH₂R¹

COR²

Oxidierungsmittel

Säurebindungs-

mittel

Methanol

lO)n I R⁴-S,

OCH₃

:c=ch-nh

00

CH₂R¹

COR²

In der obigen Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -A-B, worin A ein Sauerstoffatom oder 20' ein Schwefelatom und B eine Acylgruppe bedeuten; eine substituierte oder unsubstxtuierte heterozyklische
Gruppe, die wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoffatom, Stickstoffatom und Schwefelatom enthält; oder eine substituierte oder unsubstxtuierte

Carbamoylgruppe. R bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylschutzgruppe. R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstxtuierte Phenylgruppe oder ein Halogenatom. R bedeutet eine Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstxtuierte Phenylgruppe und η bedeutet 1 oder 2.

Als Acy!gruppe _r die in R bei B vorkommen kann, kommen beispielsweise eine Acetylgruppe, eine Acetoacetylgruppe und dergleichen in Frage. Als Substituent in der heterozyklischen Gruppe, einer anderen Ausführungsform für B_r kommen beispielsweise in Frage eine Nicdrigalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine SuIfoalky!gruppe und dergleichen. Beispiele für solche heterozyklischen Gruppen sind eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe, eine 1-Methyltetrazol-5-yl-gruppe, eine 1-Carboxymethyl-iH-tetrazol-5-yl-gruppe, eine 2-CarboxymethyT-1H-triazol-5-ylgruppe. eine i-Sulfoethyl-IH-tetrazol-5-yl-gruppe, eine 2-Carboxymethyl-1 -methyl-III-triazol-5-yl-gruppe, eine 4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe, eine Pyridiniummethy!gruppe, eine Triazolylgruppe, eine Thiadiazoly!gruppe und dergleichen. Als substituierte Carbamoylgruppe kommt beispielsweise eine monosubstituierte oder eine disubstituierte Carbamoylgruppe in Frage, wobei der Substituent beispielsweise eine Alkylgruppe sein kann.

R bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgr-ppe kommen die üblicherweise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet verwendeten Schutzgruppen in Frage, z.B. eine Benzhydryloxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine p-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxygruppe oder eine Methoxymethoxygruppe.

Alkylgruppe, die für R und R stehen können, sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-,

Isobutyl-, Hexyl-, Heptylgruppen usw.. Geeignete substituierte Phenylgruppen sind beispielsv;eise o-, m- und p-Chlorophenylgruppe, o-, m- und p-Methoxyphenylgruppen, o-, m- und p-Nitrophenylgruppen oder o-, m- und p-Tolylgruppen.

Geeignete Halogenatome sind beispielsweise Chlor, Brom und dergleichen.

Erfindungsgemäss wird ein neues Verfahren gezeigt, bei dem die neue Verbindung (II), d.h. die neue IcL -Methoxycephemverbindung, ein wichtiges Endprodukt darstellt und die synthetisiert wird, indem man die Verbindung (I) der Einwirkung eines Oxidationsmittels in Gegenwart von Methanol und einem Säurebindungsmittel unterwirft oder indem man Verbindung (I) mit einem Oxida-' tionsmittel umsetzt und anschliessend in Gegenwart von Methanol mit einem Säurebindungsmittel behandelt.

Die Umsetzung der Verbindung (I) in die Verbindung (II) kann in Methanol oder in einem organischen Lösungsmittel, das Methanol enthält, bei Raumtemperatur oder darunter erfolgen. Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig je nach dem Typ des verwendeten Säurebindungsmittels und des Oxidationsmittels ausgewählt. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise N-Bromosuccinimid, N-Bromophthalimid, N-Bromoacetimid, N-Chlorosuccinimid, N-Chlorophthalimid, N-Chloroacetimid, t-Butylhypochlorit, Methylhypochlorit, Brom, Chlor und dergleichen, wobei N-Bromosuccinimid bevorzugt wird. Säurebindungsmittel sind beispielsweise basische anorganische Salze, wie

Borax, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat oder feste Säurebindungsmittel, wie Kieselgel, Aluminiumoxid, Molekularsiebe, basische Harze und dergleichen oder Metallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Kalium-t—butoxid; oder Alkali- oder Erdalkalihydroxide; sowie Alkalioder Erdalkalioxide. Geeignet sind auch Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid, oder Alkalihydride, wie Natriumhydrid, oder Alkylmetalle, wie Alkyllithium, oder tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diazabicyclononen (DBN), Diazabicycloundecen, Diisopropylethylamin. und Pyridin, wobei Borax, Kaliumkarbonat, Lithiummethoxid und Aluminiumoxid bevorzugt verwendet werden.

Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer äquivalenten Menge zu der Verbindung (I) angewendet und das Säurebindungsmittel wird in einer Menge von wenigstens einem Äquivalent und im allgemeinen von 2 bis 3 Äquivalenten zu der Verbindung (T) angewendet*

Die vorliegende Umsetzung hat den grossen Vorteil, dass es nicht immer erforderlich ist, eine starke Base zu verwenden und dass man Oxidationsmittel unter milden Bedingungen anwenden kann, ohne dass eine Spaltung des Cephemkerns eintritt. Es besteht nicht die Notwendigkeit, solche Reaktionsbedingungen und Mittel anzuwenden, bei denen leicht eine Isomerisierung erfolgt. Ausserdem hat die Erfindung den Vorteil, dass man sehr wirksam eine 7oO -Methoxylierung durchführen kann, wobei man das Endprodukt leicht gewinnen kann.

Die Verbindung (II) gemäss der Erfindung ist insbesondere

10

als synthetisches Zwischenprodukt für 1Φ> -Methoxycephalosporinderivate geeignet, weil die Aldehydgruppe (im Seitenteil) sehr leicht von der Verbindung (II) in der nachfolgend beschriebenen Weise eliminiert werden kann.

OCH₃

CH₂R¹

COR²

1) Säurereagenz

2) Aldehydbindungsmittel

20 25 30

OCH₃

S* N

<f

.N_A

CH₂R¹

COR²

In den obigen Formeln haben R bis R^ und η die vorher angegebenen Bedeutungen. Insbesondere kann man die Verbindung (II) sehr leicht in die 7ß-Amino-7o(/-methoxycephemverbindung (III) überführen, indem man sie mit einem sauren Reagenz behandelt und anschliessend, beispielsweise mit einem Aldehyd- oder Ketonbindungsmittel, wie mit verschiedenen substituierten Hydrazxnderivaten, insbesondere Girard's Reagenz ("Reagent for Organic Synthesis", Seite 410, Fieser & Fieser, 1967). Als saures Reagenz kann man beispielsweise ano-ganische Säurehalogenide, wie Phosphor-

15 -

pentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentabromid, Thionylchlorid, Zinnchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, anwenden, sowie organische Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, Methansulfonylchlorid,' Trifluormethansulfonylchlorid, Benzoylchlorid oder auch Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid.

Die so hergestellte Verbindung (III) kann in eine Tß-IIaloacetylamino-Vof/--methoxycephemverbindung der nachfolgenden Formel (V) überführt werden, indem man sie mit einem Haloacetylhalogenid der folgenden Formel (IV) in an sich bekannter Weise umsetzt:

X¹CH₂COX² U I - ~

COR²
(DO (.N)

OCH₃ 25 X¹CH₂CONH ⁼

"NT Λ

CH₂R¹

1 2

In den obigen Formeln haben R und R die vorher ange-

1 2

gebenen Bedeutungen und X und X ', die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Halogenatoni. Die Verbindungen (III) und (V) sind im allgemeinen bekannt. Beispielsweise kann man die. Verbindung (III) in die sehr wertvolle Id*-Methoxycephalosporin-antibiotische Substanz, nämlich in 7ß-(Cyanoinethylthioacetamido)-7et -rnethoxy-S-VTi-methyl-IH-tetrazol-S-yl) -thiomethyl7~ 3-cephem-4-carbonsäure nach dem bekannten Verfahren (The Journal of Antibiotics, 2j9, 554 (1976)) überführen. Auch die Verbindung (V), worin X¹ = Br, R¹ = N N

si ¹L

CH

2 '

und R = -O-CH (C₆H₁-) _? bedeuten, kann man in eine wertvolle Ίφ -Methoxycephalosporin-antibiotische Substanz, nämlich in 7B-/T2 (R) -2-Ainino-2-carboxyethyl) -thio7~ acetamido-7c^ -methoxy-3-/(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7~3-cephem-4-karbonsäure in bekannter Weise überführung (JP-OS 83791/1980).

Das Ausgangsmaterial· (I) im vorliegenden Verfahren kann man nach folgendem Reaktionsschema synthetisieren
25

(O)n I R⁴-S

/OR⁵ >CH-CH R^{3 V}OR⁶

(M)

- 17 -

(O)n 1 R⁴-S.

r'³

(VIl)

- CHO

COR²

(VIII)

CH₂R¹

COR²

1 In den obigen Formeln haben R bis R und η die vorher angegebenen Bedeutungen und R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe. Die Verbindung (VI), worin η = ist (Yakugaku Zasshi, 21 ⁵⁴⁶ (1950): Monatsh. Chem., 91, 1070 (1960)) kann insbesondere zu der Verbindung (VI), worin η = 1 oder 2 ist, überführt werden und die letztere Verbindung wird dann mit Säure in das

- 18 -

Aldehyd (VII) überführt, worauf diese dann mit der 7-Äminocephemverbindung (VIII) unter Bildung der·Verbindung (I) umgesetzt wird.

Bei den vorerwähnten Stufen können die jeweiligen Zwischenprodukte isoliert werden und mit diesen wird dann die nächste Reaktion durchgeführt. Im geeigneten Falle kann man jedoch auch eine Reihe der Stufen kontinuierlich durchführen, ohne dass man die Zwischenprodukte absichtlich vorher isoliert.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Benzhydryl-7ß-(2-benzolsulfχηγί-ΐ-progen^lamino)-7

PhSO _ς

>=CHNH-t S ^ N N

^CH3 I¹J

CO₂CHPh₂ ^

PhSO 9⁰^ _s

_cH>=CHNH^-_{r 1} n_N

CO₂CHPh₂ I

CH₃

0 Benzhydryl-7ß~ (2-benzolsulf inyl-1 -propenylaraino) -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomothyl-S-cephem-^-- carboxylat (1286 mg) wurde in einer Mischung aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol gelöst und dann wurde zu der Lösung 1 g Borax gegeben und die Mischung wurde auf -15°C gekühlt. Dazu wurden 300 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dor Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über einer Säule mit 150 g Kieselgel chroinatografiert. Beim Eluieren mit Toluol:Ethylacetat (1:2) erhielt man 935 mg (69,5 %) des gewünschten Produktes .

PMR (CDCl₃) € ppm: 1,51 (311, s) , 3,50 (311, s) , 3,59

(2H, s) , 3,80 (3H, s) , 4,23 (1H, d, J=14 Hz), 4,53 (1H, s, J=14Hz),

4,90 (1H, s) , 5,23 (1H, d, J=14Hz) , 6,90 (1H, s), 7,0-7,7 (aromatisches H)

Beispiel 2

-Β- Π —inethYl—1 Η—tetrazol—5~γ1^—thiomethYl—3

carboxy la t

-SO

> = CHNH

CH₃

CO₂CHPh₂ I

CH₃

NO₂-ZO)-SO

N*

CO₂CHPh;

N—N

I a

^Γ^Ν^> I
CH₃

Benzhydryl-7ß-(2-p-nitrobenzolsulfinyl-1-propenylamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephera- 4-carboxylat (352 mg) wurden in einer Mischung aus 10 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 250 mg Borax gegeben und anschliessend 82 mg N-Bromosuccinimid bei -15°C. Die Mischung wurde 10 Minuten bei -15°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde dann mit

- 21 -

Dichlorniethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gownschon und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über 40 g Kieselgel chromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol:Ethylacetat (1:1) erhielt man 26C mg (72 %) des gewünschten Produktes .

PMR (CDCl₃) S ppm: 1,50 (3H, s), 3,56 (3H, s),

3,69 (2H, s)_f 3,83 (3H, s), 4,25 (111, d, J=14Hz), 4,56 (1H, d, J= 14Hz), 4,96 (1H, s) , 5,40 (1H, d, J=12Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,6 (aromatisches H)

Bei spiel

= CHNH-

.N

N

CO₂CHPh₂

CIi₃

■-> NO₂-ZO V SO :

^XV-^y/ >=CHNH-Br

OCIi₃

N N

CO₂CHPh₂

Benzhydryl-7ß-/(2-bromo-2-p-nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino7-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat (202 mg) wurde in 6 ml Dichloromethan gelöst und dazu wurden bei -15°C 46 mg N-Brornosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -15 "C gerührt. Anschliessend wurde eine wässrige Lösung von Natriumthiosulfat zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 5 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol gelöst und dazu wurden 125 mg Borax gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -10⁰C und dann weitere 3 0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit . Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde über 20 g Kieselgel säulenchromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol:Ethylacetat (4:3) erhielt man 130 mg (62 %) des gewünschten Produktes.

PMR (CDCl₃) S ppm: 3,48 (311, s) , 3,52 (2H), 4,23

(1H_r d_r J=14Hz), 4,57 (1H, d,

J=14llz), 4,95 (111, s) , 6,02 (1H,

d, J-1211k), 6,90 (111, s) , 7,2-7,6 (1011, aromatisches 11), 7,72 (2H,

d, J=9Hz), 776 (1H, d, J=12Hz),

8,30 (2H, d, J=9H2)

Beispiel 4

NO₂

>=CHNH-4

55 mg t-Butyl-7ß-/(2-bromo-2-p~nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino/~3-methyl-3-cephcm-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden bei -17⁰C 16 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei -17⁰C gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 2 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol gelöst und dazu wurden 50 mg Borax gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und Ethylacetat wurde unter " vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgelsäulenchromatografiert, wobei man nach dem Eluieren mit Dichlormethan:Ethylacetat (5:1) 37 mg (63 %) des gewünschten Produktes erhielt.

PMR (CDCl₃) <£ ppm: 1,55 (9H, s), 2,21 (3H, s) , 3,18

(2H, breites s), 3,55 (3H, s), 4_r98 (1H, s)_r 6,03 (1H, d, J=14Hz), 7,78 (1H, d, J=14Hz), 7,76 (2H,

d, J=9Hz), 8,33 (2H_r d, J=9Bz)

Beispiel 5

ceghem-4-carboxylat

PhSO₂

>-CHNH-

CH₃

CO₂CHPh₂

► PhSO₂

OCH₃

CH₃

>=CHNHH

CO₂CHPh₂ CH₃

Benzhydryl-7ß-(2-benzolsulfonyl-1-propenylamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem^- carboxylat (753 mg, enthaltend 1 Molverhältnis an Ethylether) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 160 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten bei -18°C gerührt und nach Minuten wurden weitere 10 mg N-Bromosuccinimid zügegeben und dann gab man hintereinander 10 ml Methanol und 571 mg Borax dazu. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Natriumchloridlösung

- 26 -

wurde das Gemisch mit Dichloromethan extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Dichloromethan wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde eine kleine Menge Ethylacetat gegeben, wobei man eine kristalline Substanz erhielt, die durch Filtrieren gewonnen wurde und nach dem Trocknen 450 mg (64 %) des gewünschten Produktes ergab.

PMR (CDCl₃) S ppm: 1,70, 1,71 (3H), 3,48 (1H, d,

J=12Hz), 3,50 (3H, s), 3_r67 (1H_r d, J=12Hz), 3,81 (3H, s) , 4,90 (1H, ε) , 5,03 (1H, d) , 6,88 (1H, s) _r 7,2-7,9 (m)

Beispiel 6

t-Buty_l-7ß- (2-ethYlsulf ϊηγΐ-1_~

C₂H₅SO CH_;

= CHNH

CO₂-1-Bu

C₂H₅SO CH₃

OCH

CO₂-1-Bu

- 27 -

111 mg t-Butyl-7ß-(2-ethylsulfinyl-1-propenylamino)-3-mcthyl-3-cephcm-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 48 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C gerührt. Anschliessend wurden 4 ml Methanol und 171 mg

Box"ax zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen NaCl-Lösung wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde über Kieselgel säulenchromatografiert, wobei man nach dem Eluieren mit Chloroform:Methanol (20:1) 63 mg (52.5 %) des gewünschten Produktes erhielt.
15'

PMR (CDCIo) £ ppm: 1,12 (3H, t, J=7Hz), 1,54 (9H, s),

1,84 (3H, s)_f 2,12 (3H, s), 2,55-3,08 (211, m) , 3,23-3,36 (2H), 3,51 (3H, s), 4,89 (1H, s)_r 5,26 (1H, d, J-121-Iz), 6,82 (1H, d, J=

12 Hz)

Beispiel 7

Ph SO_n CH₃'

= CHNH

OAc

CO₂-t-Bu

OCR

PhSO

OAc

CO₂-t-Bu

492 mg t-Butyl-7ß-(2-benzolsulfenyl-1-propenylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 160 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C gerührt. Anschliessend wurden 10 ml Methanol und 571 mg Borax zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Natriumchloridlösung wurde das Reaktxonsgemxsch mit Dichloromethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert, wobei man nach dem Eluieren mit ToluolrEthylacetat (1:2) 380 mg (72,8 %) des gewünschten Produktes erhielt.

PMR (CDCl₃) <ί ppm: 1,55 (911, s) , 2,08 (3H, s) , 3_r25

(1H, d, J=ISIIz), 3,64 (1H, d, J=ISHz), 3,55 (3H, s), 4,81 (1H, d, J=13Hz), 4,93 (1H, s), 5,15 (1H, d, J=13Hz),

5,25 (111, d, J=12Hz), 7,16 (111, d, J=12Hz), 7,4-7,8 (5H, m)

Synthesebeispiel 1

5}£thy_l-1_H~tetrazol-53Yl) z

PhS OEt

CH₃ OEt

PhSO CH₃

OEt OEt

PhSO
CH₃

>-CHO . + ■ NR-

N-N

PhSO

>=CHNH

CH₃

CO₃CHPh₂

CH₂S

CO₂CHPh₂

N-

Il

CH₃

5_r6 g 2-Phenylthiopropionaldehyddiethylacetal wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden unter Eiskühlung 5,3 g m-Chloroperbenzoesäure gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand eine wässrige Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und die Mischung wurde mit Ether " extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit Wasser

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 1 g des Rohproduktes von 2-Bcnzolsulfinylpropionaldehyd-diethylacetal wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde. Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene 2-Benzolsulfinylpropionaldehyd wurde in 3 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 30 ml Benzol gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden 750 mg Benzhydryl-7ß-amino~3-

(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl~3-cephem-4-• carboxylat und 2 g Magnesiumsulfat gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über 8 0 g Kieselgel säulenchromatografiert, wobei man 7 87 mg (79 %) des gewünschten Produktes erhielt.

PMR (CDCl₃) <f ppm: 1,47 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3_r88

(3H, s)_f 4,22 (1H, d_r J=14Hz), 4,53 (1H, d_r J=14Hz), 4,8-5,4 (3H, m), 6,92 (1H, d_r J=13-Hz)-, 7,03 (1H, s), 7,3-7,8 (m, aromatisches H)

Synthesebeispiel 2

xv-S- (1 -

oxy_lat

PhSO

OCH₃

>=CHNH-

CH₃

OCH₃

NH₂

O¹

-Ν·

^N ^y CO₂CHPh₂ '

Ν—Ν

sXj

I
CO₂CHPh₂ CH₃

N-N

OCH₃

-* BrCH₂CONH-O^

N N

XJ

CO₂CHPh₂ CH₃

67 mg Benzhydryl-7ß-(2-benzolsulfinyl-1-propenylamino)-7oU-methoxy-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephera-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 90 mg Dxmethylanilin gegeben. Zu der

Lösung wurden unter Kühlung mit einem Gemisch aus fester Kohlensäure und Hexan 30 mg Phosphorpentachlorid gegeben und bei der gleichen Temperatur wurde 15 Minuten gerührt. Anschliessend gab man zu der Mischung hintereinander 2 ml Methanol und 40 mg Girard's Reagenz T. Die Mischung wurde 2 Stunden bei -10⁰C gerührt, bevor man die letzten 15 Minuten während dieser Zeit 20 mg frisches Girard's Reagenz T zugab, Anschliessend wurde zu dem Reaktionsprodukt Wasser gegeben und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Ethylacetatlösung wurde dann unter Vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine Ethylacetatlösung von Benzhydryl-7ß-amino-7 -methoxy-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt und dazu wurden 0,02 ml Bromoacetylbromid gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde zu dem Reaktionsgemisch eine wässrige Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über 7 g Kieselgel säulenchromatografiert und dann mit Toluol:Ethylacetat (2:1) eluiert, wobei man 3 4 mg (52 %) des gewünschten Produktes erhielt. Die Rf-Werte und die Werte für PMR dieses Produktes stimmten mit den entsprechenden Werten einer autentischen Probe übercin.

Claims

PAT E N TAN WÄr/Γ 13

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · Dl PL.-l N G. W. LITLE . D R. R E R, NAT. K. H OFFMAN N ■ D I PL.-I N G. V/. LEU N

D IPL.-! N G. K. FO C HS LE · DR. RER. NAT. 0. HANSEN ARADELLASTRASSC-I - D-BOOO MD NCIIfN 81 - TELE FON (08V) 9110 0/ . TE LE X 05-29419 (PATHE)

36 826 o/wa

MEIJI SEIKA KAISHA LTD._r TOKYO / JAPAN

7 pCz-Methoxycephemverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

PATENTANSPRÜCHE

Verbindung der allgemeinen Formel

(O)n !
R*-S_x

R^s

worin bedeuten:

-ι

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -A-B, worin A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und B eine Acylgruppe bedeuten; eine substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Gruppe, enthaltend als Heteroatom wenigstens ein Sauerstoffatom,· ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefelatom; oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe,

2
R eine llydroxygruppe oder eine carboxylgeschützte Gruppe,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder ein Halogenatom,

4
R eine Alkylgruppe oder eine substituierte oder

unsubstituierte Phenylgruppe, und η 1 oder 2.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η -ι
zeichnet, dass R eine 1-Methyl-TH-tetra-

zol-5-yl-Gruppe, R eine Benzhydryloxygruppe oder eine t-Butoxygruppe, R eine Methylgruppe oder ein Bromatom und R eine Ethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine p-Nitrophenylgruppe ist. 30
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(O)_n I R⁴-S_n

R³

OCH-,

:C=CH-NH-

-N-

CH₂R¹

COR²

gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel

(0)n

R⁴-

X=CH-NH-

R³

<f~

■N·

CH₂R¹

COR²

12 3 4
worin R , R , R , R und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend darauf Methanol und ein Säurebindungsmittel einwirken lässt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel N-Bromosuccinimid, N-Bromophthalimid, N-Bromoacetamid,· N-Chlorosuccinimid, N-Chlorophthalimid, N-Chloroacetamid oder t-Butylhypochlorit ist.
5. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel N-Bromosuccinimid ist.

6^- Verfahren gemäss Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurebindungsmittel Borax, Kaliumkarbonat, Lithiummethoxid oder Aluminiumoxid ist.