DE3852459T2 - Beta-lactam-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
Beta-lactam-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zwischenprodukt, das sich für die Synthese von β-Lactam-antibakteriellen Mitteln der neueren Art eignet, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- Kürzlich wurde darüber berichtet, daß ein Cephalosporinderivat mit einer Formylaminogruppe in der 7α-Position des Kerns sich in einem Kulturmedium von Flavobacterium sp. SC12,154 zu finden ist, einer Art von Bakterien, und eine antibakterielle Wirkung hat (The Journal of Antibiotics, Band 37, Nr. 7, Seiten 773-780, 1984).
- Gemäß weiteren Berichten sind β-Lactam-Antibiotika der neueren Art mit einer Formylaminogruppe am Kohlenstoffatom benachbart zur Carbonylgruppe des β-Lactamrings chemisch synthetisiert worden und diese weisen für eine große Vielzahl von gramnegativen Bakterien und grampositiven Bakterien eine antibakterielle Wirkung auf. (Japanische Offenlegung Nr. 38288/1983 und The Journal of Antibiotics, Band 39, Seite 1788, 1986).
- Gemäß den genannten Literaturstellen werden β-Lactam-Antibiotika der neueren Art mit einer Formylaminogruppe durch Einführen einer Aminogruppe am Kohlenstoffatom benachbart zur Carbonylgruppe des β-Lactamrings durch Formylieren der Aminogruppe durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
- Daher ist ein 7α-Aminocephalosporinderivat, dargestellt durch die nachstehende Formel (A) (für welche der Cephemkern als Beispiel genommen wird) ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung dieser β-Lactamantibiotika der neueren Art mit einer Formylaminogruppe, und das Verfahren zu deren Herstellung stellt ein Problem dar.
- in dieser Formel (A) ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe A-B (wobei A ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist und B (a) eine Acylgruppe, (b) eine substituierte oder nichtsubstituierte heterocyclische Gruppe mit mindestens einer Art von Heteroatom als Ringelement, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoffatom, Stickstoffatom und Schwefelatom, oder (c)eine substituierte oder nicht substituierte Carbamoylgruppe ist; R2 ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe; und R bedeutet eine Acylaminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe.
- Die folgenden Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts (A) sind bereits offenbart:
- (i) Verfahren, die im US-Patent Nr. 3 962 214 und im GB-Patent Nr. 1 348 984 offenbart sind.
- Nach einem dieser Verfahren wird das Zwischenprodukt durch Umsetzung von 7β-Acylamino-7α-alkyl (oder aryl- oder benzyl-) thio-cephalosporin mit wasserfreiem Ammoniak, einem Ammoniumsalz, oder einem Amin in Gegenwart eines Schwermetallions, wie eines Quecksilber-, Silber-, Thallium-, Blei- und Kupferions, hergestellt.
- Nach einem weiteren Verfahren wird das Zwischenprodukt durch Umsetzung von 7β-Acylamino-7α-alkyl (oder aryl- oder benzyl-) thio-cephalosporin mit Chlor oder Brom bei niedriger Temperatur (erzeugt durch Trockeneis), wobei die 7α-Seitenkette zu einem Halogensulfoniumhalogenid umgewandelt wird, und durch Umsetzung der resultierenden Verbindung mit wasserfreiem Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem Amin, hergestellt.
- Gemäß noch einem anderen Verfahren wird das Zwischenprodukt durch Oxidieren der 7β-Seitenkette des 7β-Acylamino-7α-alkyl (oder aryl- oder benzyl-) thio-cephalosporins zu Sulfoxid und durch Umsetzen der resultierenden Verbindung mit wasserfreiem Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem Amin, hergestellt.
- Das in den genannten Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte 7β-Acylamino-7-α-alkyl (oder aryl- oder benzyl-) thio-cephalosporin wird aus einem 7-Amino-cephalosporinderivat über die Verfahrensstufen der Schiff'schen Basenbildung, durch Sulfenylieren, durch Abspalten der Schiff'schen Base, und durch Acylieren hergestellt.
- (ii) Verfahren, wie es in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 118789/1976 offenbart ist.
- Nach diesem Verfahren wird das Zwischenprodukt aus 7β-Acylamino-7-α-alkyl-(oder aryl- oder benzyl-) seleno-cephalosporin als Ausgangsmaterial durch die gleichen Verfahrensstufen sie im genannten Verfahren (i) hergestellt.
- Die genannten Verfahren weisen jedoch verschiedene Nachteile auf. Beispielsweise wird eine 7-substituierte Thio- (oder Seleno-)cephemverbindung, die durch Sulfenylieren oder Selenylieren synthetisiert worden ist, was unter vergleichsweise strengen Bedingungen stattfindet, als Ausgangsmaterial eingesetzt; es wird ferner ein Salz eines Schwermetalls eingesetzt oder eine niedrige Temperatur (ca. -80ºC) angewendet; und es bedarf vergleichsweise zeitlich langer Verfahrensschritte, wobei das gewünschte Produkt in ziemlich geringer Ausbeute erhalten wird. Unter diesen Umständen besteht ein Bedarf an einem geeigneteren und kommerziell befriedigenden Verfahren zum Einführen einer Aminogruppe in die 7α-Stellung des Cephemrings.
- Die Erfinder haben im vorliegenden Fall auf der Suche nach einer neuen, sehr selektiven und sehr wirksamen Aminierungsreaktion, die sich mittels einfacher Verfahrensschritte unter milden Bedingungen durchführen läßt, eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis fanden sie ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel (III), welche ein Derivat der Verbindung, dargestellt durch die Formel (A) ist, die bereits früher dargestellt worden ist, eine Säure bindendes Mittel
- in welcher R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -A-B bedeutet (wobei A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und B (a) eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (b) eine substituierte oder nicht substituierte heterocyclische Gruppe, die als Ringglied mindestens eine Art von Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoffatom, Stickstoffatom und Schwefelatom, oder (c) eine substituierte oder nicht substituierte Carbamoylgruppe ist); R&sub2; eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist; R&sub3; und R&sub4;gleich oder verschieden sind, wobei sie jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub4; eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; X&sub1; und X&sub2; gleiche oder verschiedene Halogenatome sind; und Y ein Chloratom oder Bromatom bedeutet.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung eine Cephemverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel (III) entspricht:
- in welcher R&sub1; Wasserstoff oder -A-B ist (wobei A Sauerstoff oder Schwefel ist und B (a) eine Acylgruppemit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die durch Acetyl oder Acetoacetyl substituiert sein kann, (b) eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, welche mit einer niederen Alkyl-, Aminoalkyl- oder Sulfoalkylgruppe substituiert sein kann, oder (c) eine Carbamoylgruppe ist, die durch ein niederes Alkyl substituiert sein kann); R&sub2; eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist; R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen, oder R&sub3; Wasserstoff ist und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxylgruppe ist; und Y Chlor oder Brom darstellt.
- (Für die vorliegenden Zwecke bedeutet "nieder", wie in "niederem Alkyl" beispielsweise, daß 1 bis 4 Kohlenstoffatome vorhanden sind).
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Cephemverbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Umsetzung einer Cephemverbindung der nachstehenden Formel (I) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der nachstehenden Formel (II) oder einem Salz davon mit einer Säure unter eine Säure bindenden Bedingungen umfaßt
- wobei R&sub1;, R&sub2; und Y wie oben definiert sind; und X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander ein Halogen darstellen;
- und
- wobei R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind.
- Die neue Verbindung (III) der vorliegenden Erfindung läßt sich leicht und vorteilhaft synthetisieren, und die mit der Herstellung der genannten Verbindung (A) einhergehenden Schwierigkeiten treten dabei nicht auf.
- Die Verbindung (III) ist wie die bekannte Verbindung (A) ein Zwischenprodukt, das sich für die Synthese von β-Lactam-Antibiotika der neuen Art mit der genannten Formylaminogruppe eignet.
- Die Cephemverbindung (III) nach vorliegender Erfindung ist eine Verbindung, die durch die genannte Formel (III) dargestellt wird.
- Die Cephemverbindung (III) wird typischerweise hauptsächlich durch solche Verbindungen verwirklicht, in welchen R&sub1; eine Gruppe -A-B ist, vorzugsweise durch solche Verbindungen, in welchen A in der Gruppe -A-B ein Schwefelatom ist.
- Die Acylgruppe (a), eine Ausführungsform von B für den Fall, daß R&sub1; eine Gruppe -A-B ist, umfaßt Acylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welche eine substituierende Gruppe aufweisen können, wie z. B. eine Acetylgruppe und Acetoacetylgruppe. Die heterocyclische Gruppe (b), eine weitere Ausführungsform von B, kann eine substituierende Gruppe, wie eine niedere Alkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine Sulfoalkylgruppe aufweisen. Beispiele für die heterocyclische Gruppe umfassen eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe, 1H-1-Methyltetrazol-5-yl-Gruppe, 1-Sulfoethyl-1H-tetrazol-5-yl-Gruppe, Pyridinium-methylgruppe, Triazo- Iylgruppe, und Thiadiazolylgruppe. Beispiele für die substituierte Carbamoylgruppe (c) umfassen substituierte Carbamoylgruppen, wobei der Substituent eine niedere Alkylgruppe ist.
- R&sub2; ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe. Beispiele für die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe sind die im allgemeinen auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine Eingesetzten und umfassen die Diphenylmethylgruppe, tert-Butylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, 2,2,2-Trichlorethylgruppe und die Methoxymethylgruppe.
- Y kann in bezug auf das Herstellungsverfahren vorzugsweise das gleiche Halogen sein wie X&sub1; und X&sub2;, insbesondere Chlor.
- Typische Beispiele für die Cephemverbindungen, die durch die Formel (III) in vorliegender Erfindung dargestellt sind, umfassen die folgenden Verbindungen:
- (i) 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))- 7α-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbcnsäure-diphenylmethyrnester.
- (ii) 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))- 7α-amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadlazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredlphenylmethylester.
- (iii) 7α-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-yliden-amino))- 7α-methoxyamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbansäurediphenylmethylester.
- (iv) 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))- 7α-methylamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- (v) 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))- 7α-dimethylamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- Zur Erläuterung sind Beispiele der substituierenden Gruppen in Formel (III) nachstehend dargestellt. Verbindung
- Die Cephemverbindung (III) der vorliegenden Erfindung kann durch jedes zur Verfügung stehende geeignete Verfahren synthetisiert werden.
- Eines der Verfahren umfaßt das Aminieren der Cephemverbindung der vorstehenden Formel (I) der vorliegenden Erfindung mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel (II).
- Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine Cephemverbindung der Formel (I) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel (II)
- (in welcher R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind) oder einem Salz davon unter eine Säure bindenden Bedingungen umgesetzt.
- Beispiele für die stickstoffhaltige Verbindung (II) umfassen Ammoniak, niedere Alkylamine, wie Methylamin, Di-niedere Alkylamine, wie Dimethylamin, und niedere Alkoxyamine, wie Methoxyamin.
- Die Cephemverbindung der Formel (I) entspricht der Schiff'schen Base, die aus einer 7-Aminocephemverbindung der nachstehenden Formel (IV)
- (in welcher R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind)
- und einem 3-Phenyl-2,2,3-trihalogen-1-propanal, dargestellt durch die nachstehende Formel (V)
- (in welcher X&sub1;, X&sub2; und Y wie oben definiert sind), besteht.
- Die resultierende Verbindung ist eine neue 7α-Aminocephemverbindung, die der eingesetzten stickstoffhaltigen Verbindung entspricht, und sie ist die Verbindung der Formel (III), welche die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist.
- Die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung (I) in die Verbindung (III) wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur durchgeführt. Vorzugsweise kann die Reaktion jedoch unter Eiskühlung ablaufen. Die Reaktion findet unter eine Säure bindenden Bedingungen statt. Der die Säure bindende Wirkstoff umfaßt zu diesem Zweck basische anorganische Salze, wie Borax, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Die stickstoffhaltige Verbindung (II) oder ein Borat oder Carbonat davon wirkt ebenfalls als eine Säure bindender Wirkstoff. Wenn daher die stickstoffhaltige Verbindung (II) in einer Überschußmenge eingesetzt wird, dann läuft die gewünschte Reaktion glatt ab, obwohl ein eine Säure bindender Wirkstoff nicht absichtlich zugegeben wird. In vorliegender Erfindung werden beide Fälle als Reaktionen unter eine Säure bindenden Bedingungen angesehen. Die Halogene X&sub1; und X&sub2; in Verbindung (I), welche es ermöglichen, daß Halogenwasserstoffe durch das eine Säure bindende Mittel gebunden werden, sollten typischerweise Chlor sein.
- Die Verbindung der Formel (I) oder die Schiff'sche Base (I) können mittels eines bekannten Verfahrens (wie in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 169488/1982 offenbart) aus der 7-Aminocephemverbindung (IV) und aus 3-Phenyl-2,2,3-trihalogen-1- propanal (V) hergestellt werden, wenn eine Herstellung mittels chemischer Synthese erwünscht ist.
- Nach vorliegender Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) mit der Verbindung der Formel (II) aminiert. Diese Reaktion ist neu und unterscheidet sich von der herkömmlichen. Es werden dabei 2 Mol Halogenwasserstoff aus 1 Mol der als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindung (I) eliminiert, und 1 Mol der stickstoffhaltigen Verbindung (II) wird an die Verbindung (I) angelagert, was schließlich zum Erhalt der Verbindung (III) führt, welche ein stabiles Reaktionsprodukt ist. Mit anderen Worten, die Reaktion ist eine oxidative Aminerungsreaktion zur Umwandlung des Wasserstoffatoms in der 7α-Stellung des Cephemrings in eine Aminogruppe in einem einzigen Verfahrensschritt. Diese Reaktion läuft daher vollkommen unterschiedlich zu der im herkömmlichen Verfahren eingesetzten Reaktion ab. Die Reaktion der vorliegenden Erfindung ist eigentlich die Eliminierung von Halogenwasserstoff und die nukleophile Addition der stickstoffhaltigen Verbindung (II), aber sie kann als oxidative Aminierungsreaktion angesehen werden.
- Die Reaktion in vorliegender Erfindung hat verschiedene Vorteile im Vergleich zur herkömmlichen Aminierungsreaktion. Das heißt, sie umgeht den Einsatz einer 7-substituierten Thio- (oder Seleno-)cephemverbindung als Ausgangsmaterial, welche vergleichsweise scharfen Reaktionen ausgesetzt ist, wie z. B. Sulfenylierung (oder Selenylierung), wofür viele Reaktionsstufen erforderlich sind. Sie führt zur Aminierung (oder Substitutionsaminierung) in der 7α-Stellung unter milden Reaktionsbedingungen ohne Zusatz eines ein Schwermetall enthaltenden Reaktionsmittels. Außerdem erleichtert sie das Gewinnen des Reaktionsprodukts und führt zu einer effizienten Herstellung des gewünschten Produkts.
- Unter den Verbindungen (III), die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung synthetisiert worden sind, ist die eine, in welcher mindestens eine der beiden Gruppen R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, ein Zwischenprodukt, das sich für die Synthese von 7α-Formylaminocephalosporinderivaten, den β-Lactamantibiotika der neuen Art, einsetzen läßt. Die Nützlichkeit wird aus folgenden charakteristischen Eigenschaften abgeleitet. Eine der Verbindungen (III), in welcher mindestens eine der beiden Gruppen R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, wie durch die nachstehende Formel (III') dargestellt, kann mittels eines herkömmlichen Verfahrens, in welchem eine Ameisensäure-Essigsäureanhydrid-Mischung eingesetzt wird, durch Formylierung in die 7α-Formylamino (oder formylsubstituierte Amino-)-Form (VI) umgewandelt werden. Außerdem ist die Verbindung (IV) eine Schiff'sche Base, was das Eliminieren des Aldehydrests erleichtert, wie im folgenden erläutert wird. Formulierung
- (Wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Y wie oben definiert sind).
- Das heißt, wenn die Verbindung (VI) in üblicher Weise mit einem substituierten Hydrazinderivat behandelt wird, vor allem mit einem Girard-Reaktionsmittel (wie in der Literatur -Reagents for Organic Synthesis, S. 410, von Fieser und Fieser, 1967 beschrieben), welches ein Aldehyd oder Keton bindet, wird der Aldehydrest (oder der 3-Phenyl-2-halogpropenalrest) der Verbindung (VI), welche die Schiff'sche Base ist, sofort eliminiert, um eine 7β-Amino-7α-formylamino (oder formylsubstituierte amino-)cephemverbindung (VII) zu erhalten. Girard reagens
- Die so gebildete Verbindung (VII) wird sofort zur 7β-Acylamino- 7α-formylamino- (oder formylsubstituierten amino-) cephemverbindung (VIII) acyliert, wenn sie mit einer Carbonsäure in aktiver Form umgesetzt wird.
- (Wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, und R&sub4; wie oben definiert sind, und RCOZ eine Carbonsäure RCOOH in aktiver Form ist, wie z. B. ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester und aktives Amid).
- Die Verbindung (VIII) kann in Cephalosporinpräparate der neuen Art mit antibakterieller Wirkung umgewandelt werden, wie sie z. B. in der Literatur "Journal of Antibiotics", Bd. 39, S. 1788, 1986, und in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 38288/1983 offenbart sind, wenn die Acylseitenkette chemisch modifiziert oder, falls notwendig, wenn die Schutzgruppe nach einem bekannten Verfahren, das sich für den beabsichtigten Zweck eignet, entfernt wird.
- Beispielsweise kann die Verbindung (VIII-1), welche eine besondere Ausführungsform der Verbindung (VIII) ist, in welcher R&sub1; eine 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethylgruppe ist, R&sub2; eine Diphenylmethylgruppe ist, und R eine Bromacetylgruppe ist, leicht durch das nachstehende Verfahren in 7β-[2(R)-2-Amino-2- carboxyethylthio)acetamido]-7α-formylamino-3-[[(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (IX) umgewandelt werden. Die Verbindung (IX) ist ein Cephemring 7α-Formylaminoanalog von Cefminox (MT141) (siehe japanische Offenlegungsschrift Nr. 83791/1980), d. h. ein nützliches Cephamycinantibiotikum, und sie ist auch ein neuer antibakterieller Wirkstoff als solcher. De-esteri-D-cysteinisierung
- Die Verbindung (IX) wird mittels der Agar-Verdünnungsmethode auf die minimale hemmend wirkende Konzentration untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
- Getestete Bakterien Minimale Hemmkonzentration (ug/ml)
- Escherichia coli NIHJ JC-2 1.56
- Escherichia coli No. 29 1.56
- Escherichia coli 255 3.13
- Proteus rettgeri CN624 1.56
- Citorobacter freundii GN346 1.56
- Enterobactor cloacae GN7471 1.56
- Serratia niarcescens GN10857 3.13
- Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele dienen nicht dem Zweck der Einschränkung der Erfindung, sondern vielmehr der näheren Erläuterung derselben.
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-amino-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- 7β-(2,2,3-Trichlor(3-phenyl-1-propyliden-amino))-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (7,14 g, 10 mMol) wird in einem gemischten Lösungsmittel aus Dimethylsulfoxid (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Eiskühlung Ammoniumborattetrahydrat (10,1 g, 40 mMol) und Methanol (75 ml) zugegeben, woraufhin 2 Stunden lang gerührt wird. Zur Reaktionsflüssigkeit wird Eiswasser (150 ml) zugegeben und die Lösung wird zweimal mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zum Zweck des Abtrennens und der Reinigung wird das Konzentrat einer Silicagel-Flush- Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol: Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 4,6 g (70%) der anfangs genannten Verbindung wird in Form eines Schaums erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 2.1 (2H, broad s), 3.60 (1H, d, J = 18 Hz), 3.64 (1H, d, J = 18 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.22 (1H, d, J = 13 Hz), 4.35 (1H, d, 13 Hz), 4.92 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.1-7.6 (14H, m), 7.7·7.9 (2H, m), 8.39 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-amino-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure diphenylmethylester.
- 7β-(2,2,3-Trichlor(3-phenyl-1-propylidenamino))-3-(2-methyl- 1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (3,70 g, 5 mMol) wird in einem gemischten Lösungsmittel aus Dimethylsulfoxid (40 ml) und Ethylacetat (40 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Eiskühlung Ammoniumborat-tetrahydrat (5,05 g, 20 mMol) und Methanol (40 ml) zugegeben, woraufhin 2 Stunden lang gerührt wird. Zur Reaktionsflüssigkeit wird Eiswasser (80 ml) zugegeben und die Lösung wird zweimal mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zum Zweck des Abtrennens und der Reinigung wird das Konzentrat einer Silicagel-Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol: Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 2,2 g (65%) der anfangs genannten Verbindung wird in Form eines Schaums erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 2.3 (2; H, broad s), 2.63 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 17 Hz), 3.63 (1H, d, J = 17 Hz), 4.14 (1H, d, 13 Hz), 4.24 (1H, d, J = 13 Hz), 4.89 (1H, s) 6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (14H, m), 7.7-7.9 (2 H, m) 8.34 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-methoxyamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- Methanol (12 ml) wird zu Methoxyaminhydrochlorid (0,668 g, 8 mMol) und Borax (3,05 g, 8 mMol) zugegeben, woraufhin unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt wird. Die resultierende Suspension wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten unter Eiskühlung zu einer Dimethylformamidlösung (15 ml) von 7β-2,2,3- Trichlor(3-phenyl-1-propylidenamino))-3-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (1,428 g, 2 mMol) zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit werden Eiswasser (50 ml) zugegeben und die Lösung wird zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zum Zweck des Abtrennens und der Reinigung wird das Konzentrat einer Silicagel- Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol: Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 1,087 g (79%) der anfangs genannten Verbindung wird in Form eines Schaums erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 3.53 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 18 Hz), 3.71 (1H, d, J = 18 Hz), 3.81 (3H, s), 4.25 (1H, d, J = 13 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13 Hz), 5.21 (1H, s), 6.10 (1H, s), broad s), 6.92 (1H, s), 7.1-7.7 (14H, m), 7.7-8.0 (2H, m), 8.51 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-methylamino- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- Es wird das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt, mit der Abänderung, daß das Methoxyaminhydrochlorid durch Methylaminhydrochlorid ersetzt wird. Die anfangs genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 75% erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 2.0 (1H, broad s), 2.54 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 18 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18 Hz), 3.81 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 13 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13 Hz), 5.03 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.1{.7 (14H, m), 7.7-8.0 (2H, m), 8.41 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-dimethylamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- Es wird das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt, mit der Abänderung, daß das Methoxyaminhydrochlorid durch Dimethylaminhydrochlorid ersetzt wird. Die anfangs genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 75% erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 2.46 (6H, s), 3.60 (1H, d, J = 18 Hz), 3.71 (1H, d, J = 18 Hz), 3.79 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13 Hz), 5.08 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.1-7.7 (14H, m), 7.7-8.0 (2H, m), 8.43 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-formamino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-amino-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (3,29 g 5 mMol) wird in Ethylacetat (75 ml) gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (0,51 g, 5 mMol) und Ameisensäure (0,23 g, 5 mMol), welche 30 Minuten lang auf 50ºC erhitzt worden ist, und Pyridin (0,4 g 5 mMol), zugegeben, woraufhin 1 Stunde lang gerührt wird. Zur Reaktionsflüssigkeit wird Eiswasser zugegeben (50 ml) und die Lösung wird mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu Isolations- und Reinigungszwecken wird das Konzentrat einer Silicagel-Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol:Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 2,8 g (82%) der Anfangsverbindung wird erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 3.61 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 13 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13 Hz), 5.37 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.1-7.6 (14H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.28 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-formamino-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7ct-amino-3-(2- methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (1,35 g, 2 mMol) wird in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (0,204 g, 2 mMol) und Ameisensäure (0,092 g, 2 mMol), welche 30 Minuten lang auf 50ºC erhitzt worden ist, und Pyridin (0,16 g, 2 mMol), zugegeben, woraufhin 1 Stunde lang gerührt wird. Zur Reaktionsflüssigkeit wird Eiswasser zugegeben (20 ml) und die Lösung wird mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu Isolations- und Reinigungszwecken wird das Konzentrat einer Silicagel-Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol:Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 1,12 g (80%) der vorstehend genannten Verbindung wird erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 2.64 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.20 (1H, d, J = 13 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13 Hz), 5.37 (1H, s), 6.97 (2H, s), 7.1-7.6 (14H, m), 7.65-7.85 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.26 (1H, s).
- 7β-Amino-7α-formamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-formamino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (2,06 g, 3 mMol) wird in Ethylacetat (15 ml) gelöst. Zu der Lösung, die bei -40ºC oder darunter gehalten wird, werden (über einen Zeitraum von 10 Minuten) eine Methanollösung (10 ml) des Girard-Reagens T (1 g, 6 mMol) und p-Toluolsulfonsäurenmonohydrat (1,14 g) zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wird zu einer Mischung einer 6-prozentig wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) und Ethylacetat (30 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wird in zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu Isolations- und Reinigungszwecken wird das Konzentrat einer Silicagel-Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol:Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 1,45 g (90%) der genannten Verbindung wird erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 2.5 (2H, broad s), 3.60 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 17 Hz), 4.41 (1H, s, J = 17 Hz), 5.14 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 8.14 (1H, s).
- 7β-Bromacetylamino-7α-formamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
- 7β-Amino-7α-formamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (1,75 g, 2 mMol) wird in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung Dimethylanilin (0,24 g, 2 mMol) und Bromacetylbromid (0,4 g 2 mMol) zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten lang bei gleicher Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wird mit Eiswasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird dreimal mit 0,1 N Salzsäure (10 ml) und mit Wasser (10 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu Isolations- und Reinigungszwecken wird das Konzentrat einer Silicagel- Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol:Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen. Eine Menge von 1,18 g (90%) der genannten Verbindung wird erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 3.50 (1H, d, J = 18 Hz), 3.52 (1H, d, J = 18 Hz), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.30 (1H, d, J = 14 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14 Hz), 5.20 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.10-7.50 (10H, m), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, s).
- Natrium 7β-(2D-amino-carboxyethylthioacetamino)-7α-formamino- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat)
- (1) 7β-Bromacetylamino-7α-formamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylester (0,66 g, 1 mMol) wird in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung Anisol (1,08 g, 10 mMol) und Trifluoressigsäure (0,57 g, 5 mMol) zugegeben, woraufhin 15 Minuten lang gerührt wird. Die Reaktionsflüssigkeit wird zu Isopropyläther zugegeben (50 ml), und die Festkörper, die sich abtrennen, werden abfiltriert, woraufhin mit einer geringen Menge an Isopropyläther gewaschen und dann getrocknet wird.
- Auf diese Weise werden 0,44 g 7β-Bromacetylamino-7α-formamino- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
- (2) 7β-Bromacetylamino-7α-formamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wird in Wasser (5 ml) suspendiert. Zu der Suspension wird unter Eiskühlung eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben, um eine Lösung bei einem pH-Wert von 7,0 zu erzielen. Zu der Lösung wird D-Cystein (100 mg) zugegeben, woraufhin 1 Stunde lang gerührt wird, während welcher Zeit die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat bei einem pH-Wert von 6,8 gehalten wird. Die Reaktionsflüssigkeit wird einer Säulenchromatographie "Diaion HP-120" (mit Wasser eluiert) unterworfen. Die die anfangs genannte Verbindung enthaltende Fraktion wird gefriergetrocknet. Auf diese Weise wird eine Menge von 0,22 g (39,7%) der gewünschten Verbindung erhalten.
- NMR δ ppm (D&sub2;O) : 3.05 (1H, dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 4 Hz, J = 1.2 Hz), 3.43 (1H, d, J = 4 Hz), 3.44 (1H, d, J = 4 Hz), 3.45 (1H, d, J = 4 Hz), 3.74 (1H, d, J = 4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 1.2 Hz), 4.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.31 (1H, s), 8.16 (1H, s).
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino)-7α- (formylmethoxyamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
- 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-methoxyamino- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,350 g, 1 mMol) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wird unter Eiskühlung eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (0,102 g, 1 mMol) und Ameisensäure (0,046 g, 1 mMol) zugegeben, die 30 Minuten lang auf 50ºC erhitzt worden ist, und Pyridin (0,08 g, 1 mMol) zugegeben, woraufhin 1 Stunde lang gerührt wird. Nach Zugabe von Eiswasser (20 ml) wird die Reaktionsflüssigkeit mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu Isolations- und Reinigungszwecken wird das Konzentrat einer Silicagel-Flush-Säulenchromatographie (eluiert mit Benzol : Ethylacetat : 5 : 1). Unterworfen. Eine Menge von 0,304 g (85%) der gewünschten Verbindung wird erhalten.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;) : 3.71 (2H s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 13 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13 Hz), 6.93 (1H, s), 7.1-7.6 (14H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.53 (1H, s).
Claims (7)
1. Eine Cephemverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie der
folgenden allgemeinen Formel (III) entspricht:
in welcher R&sub1; Wasserstoff oder -A-B bedeutet (wobei A
Sauerstoff oder Schwefel und B (a) eine Acylgruppe mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, die durch Acetyl oder Acetoacetyl substituiert
sein kann, (b) eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem
Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel,
die durch C&sub1;&submin;&sub4;-niederes Alkyl, Aminoalkyl oder Sulfoalkyl
substituiert sein kann, oder (c) eine Carbamoylgruppe, die
durch C&sub1;&submin;&sub4;-niederes Alkyl substituiert sein kann, ist); R&sub2; eine
Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist; R&sub3; und R&sub4; unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, oder R&sub3;
Wasserstoff ist und R&sub4; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyl ist; und Y Chlor oder Brom
bedeutet.
2. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, in welcher
diese 7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-amino-
3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; oder
7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-
yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; oder
7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-methoxyamino-
3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; oder
7β-(2-Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino))-7α-methylamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester; oder 7β-(2-
Chlor(3-phenylprop-2-en-1-ylidenamino)-7α-dimethylamino-3-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester ist.
3. Ein Verfahren zur Herstellung einer Cephemverbindung, wie in
Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß es die
Umsetzung einer Cephem-Verbindung (I), wie nachstehend angegeben,
mit einer stickstoffhaltigen Verbindung (II), wie nachstehend
angegeben, oder einem mit einer Säure gebildeten Salz davon
unter die Säure bindenden Bedingungen umfaßt:
wobei R&sub1;, R&sub2; und Y wie in Anspruch 1 definiert sind; und X&sub1; und
X&sub2; unabhängig voneinander ein Halogen bedeuten; und
wobei R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Ein Verfahren, wie in Anspruch 3 beansprucht, in welchem
ein mit einer Säure gebildetes Salz der stickstoffhaltigen
Verbindung (II) eingesetzt wird, welches Ammoniumborat,
Methoxyaminhydrochlorid, Monomethylaminhydrochlorid oder
Dimethylaminhydrochlorid ist.
5. Ein Verfahren, wie in Anspruch 3 oder 4 beansprucht, in
welchem ein säurebindendes Mittel eingesetzt wird.
6. Ein Verfahren, wie in Anspruch 5 beansprucht, in welchem das
säurebindende Mittel Borax ist.
7. Ein Verfahren, wie in einem der Ansprüche 3 bis 6
beansprucht, in welchem X&sub1;, X&sub2; und Y Chlor bedeuten.
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