DE2606278C2 - - Google Patents
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Description
Zur Synthese von 3-Cephem-Ringen in technischem Maßstab
wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen. Bisher
existiert jedoch mit Ausnahme des Herstellungsverfahrens von Cephalexin kein technisches
Verfahren zur synthetischen Herstellung von Cephalosporinen.
Die Herstellung von 3-Oxo-cephalosporinen durch Oxidation
von 3-Methylen-Cephem-Ringen ist in der DE-OS 23 31 148
und in J. Am. Chem. Soc., Bd. 96 (1974), S. 4986 bis 4987,
beschrieben.
Azetidinon-Derivate, die am Stickstoffatom durch einen
Rest der Formel
substituiert sind, sowie Aminderivate
davon, und die Umsetzung dieser Azetidinone zu
3-Cephem-Verbindungen sind in den nicht vorveröffentlichten
DE-OS 25 06 330 und 26 06 196 beschrieben. Die
Cyclisierung dieser nicht halogenierten Zwischenprodukte
zu 3-Cephem-Verbindungen verläuft unter Abspaltung eines
Protons von der Methylgruppe im vorstehend genannten Rest,
welche verhältnismäßig scharfe Reaktionsbedingungen
(Dauer, hohe Temperatur) erfordert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Azetidinon-
Derivate bereitzustellen, die durch Cyclisierung unter
milden Bedingungen über 4-Mercaptoazetidinon-Derivate zu
3-Hydroxy-3-cephem-Verbindungen umgesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind Azetidinon-Derivate der
allgemeinen Formel I, in der A einen Acylrest der Formeln
Ar-CQQ′-CO- oder Ar-O-CQQ′-CO
bedeutet, in denen Q und Q′
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind
und Ar eine Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-,
Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-,
Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-,
Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder
Dihydrophenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch
Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Hydroxylgruppen, Aminomethylgruppen oder Alkoxyreste mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können und B
ein Wasserstoffatom ist, oder A und B zusammen einen von
einer mehrbasigen Carbonsäure mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen
abgeleiteten Diacylrest, einen Alkylidenrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylmethylidenrest
mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
eine α-Phenylglycinamidogruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom
oder einen Acyl-, 1-Alkoxyalkyl- oder 1-Acyloxyalkylrest
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine
mono- oder dicyclische aromatische Thiogruppe bedeutet,
oder
zusammen einen zweiwertigen Rest der
Formel -N=C(R¹)- darstellen, in dem R¹ eine Benzyl- oder
Phenoxymethylgruppe ist, Hal ein Halogenatom bedeutet;
Y eine Hydroxylgruppe oder eine disbustituierte Aminogruppe
mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, die ggf. Heteroatome aufweisen kann, und X eine übliche
Carboxylschutzgruppe darstellt.
Das Verfahren zur Cyclisierung der Azetidinon-Derivate
der allgemeinen Formel I zu Verbindungen mit einem Cephem-
Ring verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
In diesem Reaktionsschema haben A, B, R, Hal, X, Y und
die gestrichelte Linie die vorgenannte Bedeutung. Wenn
Y eine OH-Gruppe darstellt, kann diese in der Oxoform
vorliegen.
Versuche zur Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen Y keine Hydroxyl- oder substituierte
Aminogruppe bedeutet, führten zu unbefriedigenden
Ergebnissen. Stellt jedoch Y eine Gruppe dar, die die
Enolisierung unter Bildung einer Doppelbindung in Richtung
zur exo-Stellung fördert, so verläuft die Cyclisierung
glatt unter Bildung der gewünschten 3-Hydroxy-cephem-
Verbindungen.
Die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindungen können zu wertvollen
Cephem-Verbindungen umgesetzt werden, beispielsweise der
kürzlich entwickelten 3-Methoxy-7-(α-phenylglycinamido)-
3-cephem-4-carbonsäure, 3-Chlor-7-(α-phenylglycinamido)-
3-cephem-4-carbonsäure und 3-Brom-7-(2-thienylacetamido)-
3-cephem-4-carbonsäure.
Die durch X wiedergegebene Carboxylschutzgruppe kann sauerstoffhaltige
Gruppen enthalten, wie C1-8-Alkoxyreste, z. B. die Methoxy-,
Äthoxy- oder tert.-Butoxygruppe, C7-20-Aralkoxyreste, z. B. die
Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy-
oder Trityloxygruppe, mono- oder bicyclische Aryloxyreste, z. B.
die Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, organische Metalloxyreste,
wie die Trimethylzinnoxy- oder Trimethylsilyloxygruppe, organische
oder anorganische Acyloxyreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder
Metalloxyreste von Metallen der Gruppen I, II oder III des Periodensystems,
wie Natriumoxy-, Kaliumoxy- oder Magnesiumdioxygruppen.
X kann auch schwefelhaltige Reste, wie Thiolester- oder
Thiocarboxylreste, oder stickstoffhaltige Reste, wie Amide, Hydrazide
oder Azide, bedeuten. Ferner kann X auch aus anderen Carboxylschutzgruppen
ausgewählt werden.
Diese Gruppen können gegebenenfalls Mehrfachbindungen und/oder Heteroatome
oder beispielsweise Substituenten, wie Stickstoff, Sauerstoff,
Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen
oder Halogenatome, aufweisen. Bevorzugte durch X dargestellte
Carboxylschutzgruppen sind solche, die C1-5-Halogenalkylester,
C2-10-Acylalkylester, C2-8-Alkoxyalkyl- oder Aminoalkylester,
C7-20-Aryl- oder Aralkylester, C2-10-Oximester, C1-5-N-Alkoxyamide,
Saccharinimid, Phthalimid, N,N′-Diisobutylhydrazid,
Metallsalze oder C1-6-Alkylaminsalze oder Gruppen bilden, die
den vorgenannten Gruppen in ihrer Wirkung gleichkommen. Vom
Gesichtspunkt der antibakteriellen Wirkung bevorzugte Carboxylschutzgruppen
sind solche, die Acyloxymethylester, Phenacylester,
Benzaldoximester, N,N-Dimethylaminomethylester, Alkalimetallsalze,
Erdalkalimetallsalze, acylierte Erdalkalimetallsalze und
andere gleichwirkende Gruppen bilden. Bevorzugte durch X dargestellte
Carboxylschutzgruppen sind die tert.-Butoxybenzyloxy-,
Benzylhydroxy-, p-Nitrobenzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, 2,2,2-
Trichloräthoxy- und Alkalimetalloxygruppen.
Beispiele für durch Hal dargestellte Halogenatome sind Chlor,
Brom, Jod oder Fluor. Besonders bevorzugt sind Chlor und Brom.
Bevorzugte disubstituierte Aminogruppen Y sind Dialkylamino-,
Alkylaralkylamino-, Alkylalkenylamino-, Alkylenamino-, Diaralkylamino-,
Dialkenylamino- und ähnliche, gegebenenfalls
durch eine inerte Gruppe substituierte Aminogruppen, die
gegebenenfalls Heteroatome aufweisen können. Diese Gruppen haben
nur intermediären Charakter. Deshalb
kann die Art dieser Gruppen beträchtlich variiert werden, solange
dadurch die entsprechenden Umsetzungen nicht beeinträchtigt werden.
Besonders bevorzugt sind Morpholino-, C4-8-Alkylenamino-,
C2-6-Dialkylamino-, C14-20-Diaralkylaminogruppen, die gegebenenfalls
durch einen inerten Rest, wie Alkylreste oder Halogenatome,
substituiert sein können. Gegenüber verschiedenen anderen
Substituenten hat die disubstituierte Aminogruppe den Vorteil,
daß sie die gewünschte Halogenierung erleichtert und unter sehr
milden Bedingungen hydrolysiert werden kann, wie nachstehend
erläutert ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung lassen sich durch die
allgemeinen Formeln Ia und Ib wiedergeben,
in denen A die Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylgruppe, B ein
Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, eine Methoxymethyl-,
Carbobenzoxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyl- oder Benzothiazol-
2-ylthiogruppe, Hal ein Chlor- oder Bromatom, X die Methyloxy-,
Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, Benzhydryloxy- oder
2,2,2-Trichloräthyloxygruppe, Y die Piperidino-, Morpholino-,
Dimethylamino- oder Hydroxylgruppe und R¹ die Benzyl- oder
Phenoxymethylgruppe bedeutet, wobei die für Y stehende
Hydroxylgruppe in der Oxoform vorliegen kann.
Besonders bevorzugt sind Aminoderivate der allgemeinen Formel
Ib,
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Y die Morpholinogruppe, Hal
ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-,
Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Y die Morpholinogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Y die Morpholinogruppe, Hal ein Chloratom und X die p-Nitrobenzyloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Y die Dimethylaminogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Y die Piperidinogruppe, Hal ein Bromatom und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.
in der R¹ die Benzylgruppe, Y die Morpholinogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Y die Morpholinogruppe, Hal ein Chloratom und X die p-Nitrobenzyloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Y die Dimethylaminogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Y die Piperidinogruppe, Hal ein Bromatom und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.
Die Aminoderivate der allgemeinen Formel 1b lassen sich unter
milden Bedingungen zu einem Enol der allgemeinen Formel Ic hydrolysieren
in der R¹, X und Hal die vorgenannte Bedeutung haben. Diese Verbindungen
können auch in der Oxoform vorliegen.
Besonders bevorzugt sind Enole der allgemeinen Formel Ic,
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Hal ein Bromatom und X die
p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder
Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzhydryloxy- oder Benzyloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe und Hal ein Chloratom bedeutet.
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzhydryloxy- oder Benzyloxygruppe oder
in der R¹ die Benzylgruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe und Hal ein Chloratom bedeutet.
Die Aminoderivate der allgemeinen Formel Ib lassen sich zu Mercaptoenaminen
der allgemeinen Formel 1d hydrolysieren
in der ABN, X und Hal die vorgenannte Bedeutung haben und Y
eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen
ist.
Besonders bevorzugt werden Mercaptoenamine der allgemeinen Formel
1d,
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-,
2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y
die Morpholino- oder Dimethylaminogruppe und Hal ein Bromatom
oder
in der ABN die Phenylacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y die Morpholino- oder Piperidinogruppe und Hal ein Bromatom oder
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe, Y die Morpholinogruppe und Hal ein Chloratom bedeutet.
in der ABN die Phenylacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y die Morpholino- oder Piperidinogruppe und Hal ein Bromatom oder
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe, Y die Morpholinogruppe und Hal ein Chloratom bedeutet.
Die Enole 1c oder die Mercaptoenamine 1d lassen sich leicht zu
Mercaptoenolen der allgemeinen Formel 1e hydrolysieren
in der ABN, X und Hal die vorgenannte Bedeutung haben. Diese
Verbindungen können auch in der Oxoform vorliegen.
Besonders bevorzugt werden Mercaptoenole der
allgemeinen Formel 1e,
in der ABN die Phthalimidogruppe, X die Methoxygruppe und Hal
ein Bromatom oder
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe oder
in der ABN die Phenylacetamidogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy oder Benzhydryloxygruppe oder
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe und Hal ein Chloratom bedeutet.
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe oder
in der ABN die Phenylacetamidogruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy oder Benzhydryloxygruppe oder
in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe und Hal ein Chloratom bedeutet.
Die Azetidinon-Derivate der Erfindung werden durch Halogenierung
von Verbindungen der allgemeinen Formel II
hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II,
d. h. in der 4-Stellung substituierte Thio-3-(amino oder
substituierte amino)-2-oxo-α-(1-äthyliden)-azetidin-1-
essigsäure oder deren Derivate mit Substituenten an der
Carboxylgruppe, können aus Penicillin-1-oxid
hergestellt werden, indem man mit Phosphitestern oder Essigsäureanhydrid
zu α-Isopropenylazetidin-1-essigsäure oder deren
Derivaten umsetzt, mit Ozon zu einer Ausgangsverbindung oxidiert,
in der als α-Substituent die 1-Hydroxyäthyliden- oder 1-Acetylgruppe
vorliegt, und mit Acylierungsmitteln, Aminierungsmitteln
oder Mitteln zur Einführung von reaktivem Stickstoff behandelt.
Ferner können die Ausgangsverbindungen auch aus Azetidin-2-on-
Derivaten und reaktiven Derivaten von Acetessigsäuren hergestellt
werden.
Zur Herstellung der Azetidinon-Derivate der Erfindung wird die
Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenierungsmittel
umsetzt. Beispiele für Halogenierungsmittel sind
Reagenzien, die eine Halogenierung über ein Halogenkation oder
ein Halogenradikal bewirken. Die Halogenierungsmittel lassen
sich in folgende Gruppen einteilen:
1. X′₂
X′₂, BrCl, JBr, C₆H₅J·X′₂, C₅H₅N·HX′·X′₂, C₆H₅N(CH₃)₂X′·X′₂, (Alkyl)₂SO₄·HX′,
CuX′2.
X′₂, BrCl, JBr, C₆H₅J·X′₂, C₅H₅N·HX′·X′₂, C₆H₅N(CH₃)₂X′·X′₂, (Alkyl)₂SO₄·HX′,
CuX′2.
2. -OX′
(Alkyl)OX′, HOX′, (Acyl)OX′.
(Alkyl)OX′, HOX′, (Acyl)OX′.
3. =NX′
(Alkyl)₄NX′·X′₂, NO₂X′, (Acyl)NHX′, (Acyl)₂NX′.
(Alkyl)₄NX′·X′₂, NO₂X′, (Acyl)NHX′, (Acyl)₂NX′.
4. -SX′
SX′₂, S+X₂.
SX′₂, S+X₂.
5. -CX′
X′₂CHOCH₃, CX′₄, α-Halogenketone, α-Halogensulfone.
X′₂CHOCH₃, CX′₄, α-Halogenketone, α-Halogensulfone.
Unter Alkyl- und Acylresten sind dabei Reste mit bis zu 7
Kohlenstoffatomen zu verstehen. X′ bedeutet Chlor-, Brom-
oder Jodatome.
Bei Durchführung der Halogenierung über Halogenradikale wird
die Umsetzung unter Einwirkung von Wärme, Licht, Peroxiden (Persäuren,
Peroxide und Wasserstoffperoxid), Azoverbindungen,
wie Azobisisobutyronitril, oder anderen radikalischen Initiatoren
durchgeführt.
Bei einer Halogenierung über Halogenkationen wird die Umsetzung
gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie
organischen oder anorganischen Basen, beispielsweise Natriumcarbonat,
Pyridin, Chinolin, Lutidin, Diäthylamin oder Triäthylamin,
durchgeführt. Die Oniumionen bildenden Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel II lassen sich leichter in
höheren Ausbeuten unter milden Bedingungen halogenieren.
Verläuft die Halogenierung über ein Carbanion des Ausgangsmaterials
der allgemeinen Formel II, so wird dieses mit einem
Anionen bildenden Mittel, wie Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden,
Alkalimetallalkoholaten, Lithiumdialkylamin,
Hexaalkyldisilazanlithium, Trialkylamin oder Grignard-Reagens,
behandelt und anschließend mit dem Halogenierungsmittel umgesetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel
bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, um Nebenreaktionen
zu verhindern.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit den Halogenierungsmitteln
wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe,
wie Pentan, Hexan, Benzol oder Toluol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Dichlorbenzol, Ester, wie Essigsäureäthylester,
Essigsäurebutylester oder Benzoesäuremethylester,
Ketone, wie Aceton, Cyclohexanon oder Benzophenon, Äther, wie
Diäthyläther, Äthylenglykol, Dimethyläther, Teterahydrofuran,
Tetrahydropyran, Dioxan, Morpholin oder Anisol, Alkohole, wie
Methanol, Äthanol, Äthylenglykol oder Benzylalkohol, Carbonsäuren,
wie Essigsäure oder Propionsäure, Basen wie Butylamin,
Triäthylamin, Pyridin oder Picolin, Amide, wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, Nitrile, wie
Acetonitril oder Benzonitril, nitrierte Kohlenwasserstoffe,
Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Wasser, flüssiger Ammoniak,
sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt werden aromatische
Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester,
Äther, Amide und Säuren als Lösungsmittel verwendet.
Während der Umsetzung kann eine cis/trans-Isomerisierung in der
α-Stellung auftreten. Diese Isomerisierung ist ebenfalls Gegenstand
der Erfindung.
Die Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in denen Y keine Aminogruppe darstellt, verläuft in manchen
Fällen glatt, während in anderen Fällen Schwierigkeiten auftreten.
Die Hauptschwierigkeit besteht in der Stellung, in die
die Halogenatome eingeführt werden. Es besteht nämlich nur eine
geringfügige Bevorzugung der Stelle, an der das Halogenatom eingeführt
werden soll, gegenüber anderen Stellen im Molekül.
Außerdem treten von einer Verbindung zur anderen unterschiedliche
Verhältnisse auf. Weitere Gründe, Y auf die vorgenannte
Bedeutung zu beschränken, sind folgende: I) Leichte Entfernung
der Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der eingangs genannten allgemeinen
Formel, in der Y die Hydroxylgruppe bedeutet, und II) Fähigkeit
zur Cyclisierung unter Bildung der gewünschten Cephem-Verbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
Y nicht die Hydroxylgruppe bedeutet, lassen sich nur schlecht
cyclisieren. Somit ist es verständlich, daß Y auf die Hydroxylgruppe
und disubstituierte Aminogruppen zu beschränken ist.
Die Azetidinon-Derivate der allgemeinen Formel I können zu 3-
Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäuren weiterverarbeitet werden. Dabei
wird die Schutzgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel
I durch Behandlung der Thiazolinoazetidin-Verbindungen mit
einer wäßrigen Säure und Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R einen Acylrest bedeutet, mit einer Lewis-Säure entfernt.
Zur Cyclisierung werden die Verbindungen entweder mit einer Säure,
einer Base oder einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Katalysators, behandelt.
Die bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung und
bei ihrer Weiterverarbeitung erhaltenen Produkte können
nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden,
beispielsweise durch Entfernen der nicht umgesetzten Verbindungen,
der Nebenprodukte und der Lösungsmittel. Die Reinigung
kann ebenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise
durch Umkristallisieren, Chromatographieren oder Umfällen, vorgenommen
werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung und ihre Weiterverarbeitung
(Entfernung der Schutzgruppen und Cyclisierung)
können im selben Reaktionsgefäß ohne Isolierung der Zwischenprodukte
und ohne Entfernung der für die jeweilige Reaktion
verwendeten Lösungsmittel durchgeführt werden. Somit läßt sich
die Herstellung der 3-Cephem-Verbindungen so einfach wie eine
einstufige Reaktion durchführen.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formel II sind in der DE-OS 26 06 278 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Angabe bezüglich der Doppelbindung in der 3-Stellung bedeutet
auch die Anwesenheit des entsprechenden Positionsisomeren.
939 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-
diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-
acetat werden in 14 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird
auf -40°C abgekühlt, mit 0,67 ml Triäthylamin und 0,187 ml
Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -40°C und
30 Minuten bei 0°C gerührt. Diese Lösung wird mit 0,209 ml
Morpholin versetzt, 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit 393 mg N-
Bromsuccinimid versetzt, 1½ Stunden bei 0°C gerührt, mit 100 ml
Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 1,349 g Schaum, der nach chromatographischer
Reinigung an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent
Wasser 81,7 mg (Ausbeute 7,5% d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[3-
phenoxymethyl-7-oxo-α-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-
en-6-yl]-α-methansulfonyl-α-acetylacetat, 956,8 mg (77,5% d. Th.)
p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-acetat
und 120,5 mg (Ausbeute 11,2% d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-
7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-
(1-morpholinoäthyliden)-acetat ergibt.
278 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxy-äthyliden)-acetat
werden in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -20°C abgekühlt
und unter Rühren mit 0,05 ml Methansulfonylchlorid und
0,20 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 10 min unter Argon als
Schutzgas gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlen mit
0,062 ml Morpholin versetzt und 15 min gerührt. Anschließend
werden 97 mg n-Chlorsuccinimid zugegeben. Nach 2stündigem Rühren
bei -20°C wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen
Rückstands (368 mg) an 18,4 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10%
Wasser unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester
im Verhältnis von 1 : 1 erhält man 106 mg (Ausbeute
31,2% d. Th.), p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-
2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholino-2-
chlorathyliden)-acetat und 134 mg (42% d. Th.)
p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]α-(1-morpholiniäthyliden)-acetat.
940 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden
in 14 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -25°C abgekühlt
und mit 0,97 ml Triäthylamin und 0,187 ml Methansulfonylchlorid
versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 1½ Std. umgesetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit 0,209 ml Morpholin versetzt,
1 Std. bei -25°C stehengelassen und sodann mit einer Lösung von
Brom (3,2 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 30 min
wird das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands
(1457 mg) an 100 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10% Wasser
unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester
im Verhältnis von 2 : 1 erhält man 132,8 g (8,8% d. Th.)
p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-methansulfonyl-α-(dibromacetyl)-acetat
und 1033,5 mg (83,7% d. Th.) p-Nitrobenzyl-a-[3-phenoxymethyl-
7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-
morpholino-2-bromäthyliden)-acetat.
940 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-acetat
werden in 14 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -25°C
abgekühlt, mit 0,61 ml Triäthylamin und 0,17 ml Methansulfonylchlorid
versetzt und 1½ Stunden gerührt. Die Lösung wird mit
0,209 ml Morpholin versetzt, 1½ Stunden bei -25°C stehengelassen
und sodann mit einer Lösung von 2,2 mMol Brom in 2,2 ml
Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 30minütigem Stehen bei
-25°C wird eine 5prozentige, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung
zugegeben. Sodann wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält 1,134 g Rückstand. Nach chromatographischer
Reinigung an 100 g Kieselgel mit einem Gehalt an
10 Prozent Wasser unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol
und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 3 : 1 erhält man 852,6 mg
(69% d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-
2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-
acetat und 1332,2 mg (12,2% d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-
[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-
en-6-yl]-a-methansulfonyl-α-acetylacetat.
1,06 g p-Nitrobenzyl-α-[4-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-
2-oxoazetidin-1-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -40°C
abgekühlt, mit einer Lösung von 489 mg Triäthylamin in 1 ml
Tetrahydrofuran und einer Lösung von 252 mg Methansulfonylchlorid
in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei -40°C und
45 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann wird eine Lösung von 209 mg
Morpholin in 1 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2stündigem
Stehen bei 0°C werden 392 mg N-Bromsuccinimid zugegeben. Nach
1½stündigem Stehen bei 0°C wird sodann Wasser zugesetzt.
Das abgeschiedene ölige Material wird entfernt, und eine Extraktion
mit Essigsäureäthylester wird durchgeführt. Der Extrakt
und das entfernte ölige Material werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,4 g Öl. Nach
chromatographischer Reinigung an 20 g Kieselgel mit einem Gehalt
an 5 Prozent Wasser erhält man 700 mg (Ausbeute 52% d. Th.)
p-Nitrobenzyl-α-[4-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-
1-yl]-α-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-acetat und 170 mg
(Ausbeute 14% d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[4-methoxymethylthio-3-
phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-α-(1-morpholinoäthyliden)-
acetat.
100 mg des erstgenannten Produkts werden mit 0,3 ml 10prozentiger
Salzsäure in einem Gemisch aus 2 ml Methanol und 1 ml
Tetrahydrofuran 90 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird
mit Wasser verdünnt, eingedampft, in Chloroform gelöst, mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wiederum
eingedampft. Man erhält 70 mg (Ausbeute 78% d. Th.) p-Nitrobenzyl-
α-[4-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-
1-yl]-α-(1-hydroxy-2-bromäthyliden)-acetat.
827 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden
in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -20°C abgekühlt,
mit 2,2 ml einer 1 m Lösung von Methansulfonylchlorid
in Methylenchlorid und 2,2 ml einer 1 m Lösung von Triäthylamin
in Methylenchlorid versetzt, 90 Minuten gerührt, auf -25°C abgekühlt,
mit 0,35 ml Morpholin versetzt, 65 Minuten gerührt, mit
340 mg N-Bromsuccinimid versetzt und schließlich 1 Stunde gerührt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer
Reinigung des Rückstands an 30 g Kieselgel mit einem
Gehalt an 10 Prozent Wasser erhält man 710 mg (Ausbeute 65%
d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-acetat.
Ein Azetidinessigsäure-Derivat (1) wird in einem Lösungsmittel
gegebenenfalls unter Zusatz eines Zusatzstoffs gelöst. Die
Lösung wird mit einem Bromierungsmittel versetzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch eine bestimmte Zeit umgesetzt. Sodann
wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands an
Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser und Eindampfen
der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen erhält
man das bromierte Azetidinessigsäure-Derivat (2).
Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle I und die physikalischen
Konstanten in Tabelle II angegeben.
Gemäß den Beispielen 1 bis 7 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) p-Nitrobenzyl-α-[4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-
thienylacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1-morpholino-2-
bromäthyliden)-acetat.
(2) 2,2,2-Trichloräthyl-α-[4-methylsulfonyläthylthio-3- carbobenzoxyamino-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1-piperidino-2- bromäthyliden)-acetat.
(3) Phenacyl-α-[4-äthoxycarbonylmethylthio-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)- amino-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1-morpholino-2- bromäthyliden)-acetat.
(4) Pivaloyloxymethyl-α-[4-benzoylthio-3-(N-tert.-butoxycarbonyl- α-phenylglycinamido)-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1- dimethylamino-2-chloräthyliden)-acetat.
(2) 2,2,2-Trichloräthyl-α-[4-methylsulfonyläthylthio-3- carbobenzoxyamino-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1-piperidino-2- bromäthyliden)-acetat.
(3) Phenacyl-α-[4-äthoxycarbonylmethylthio-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)- amino-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1-morpholino-2- bromäthyliden)-acetat.
(4) Pivaloyloxymethyl-α-[4-benzoylthio-3-(N-tert.-butoxycarbonyl- α-phenylglycinamido)-2-oxo-azetidin-1-yl]-α-(1- dimethylamino-2-chloräthyliden)-acetat.
940 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-acetat
werden in 14 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,61 ml
Triäthylamin und 0,172 ml Methansulfonylchlorid versetzt und
1 Stunde bei -15 bis -20°C gerührt. Die erhaltene Lösung von
p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-acetat
wird mit 0,209 ml Morpholin versetzt und 1½ Stunden bei -15
bis -20°C und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die erhaltene Lösung
von p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholinoäthyliden)-acetat
wird auf -15°C gekühlt, mit 0,174 ml Pyridin und 5 Minuten später
mit 2,1 ml einer 1 m Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff
versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei der gleichen Temperatur
gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,7 g
Rückstand, aus dem sich nach chromatographischer Reinigung an
Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser aus den mit
einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis
von 2 : 1 eluierten Fraktionen 1,109 g (Ausbeute 89,7%
d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-
diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(2-brom-1-morpholinoäthyliden)-
acetat und 85 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-phenoxymethyl-
7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(2-
brom-1-morpholinoäthyl)-α-methansulfonylacetat gewinnen lassen.
Durch eine ähnliche Umsetzung unter Verwendung von 14 ml N,N-
Dimethylformamid an Stelle von Tetrahydrofuran erhält man die
gleichen Produkte in Ausbeuten von 910 mg (73,6% d. Th.) bzw.
100 mg (9,0% d. Th.).
2,265 g p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-äthyliden)-2,6-diaza-
4-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthylidenacetat
werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert.
Die Suspension wird bei 1 bis 2°C tropfenweise mit einer Lösung
von 1,11 g Triäthylamin und 630 mg Methansulfonylchlorid in
2 ml Tetrahydrofuran versetzt und 25 Minuten gerührt. Die erhaltene
Lösung von p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-
4-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-
acetat wird mit einer Lösung von 480 mg Morpholin
in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt und 15 Minuten gerührt. Man
erhält eine Lösung von p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-2,6-
diaza-4-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholinoäthyliden)-
acetat. Diese Lösung wird auf -20°C abgekühlt, mit
396 mg Pyridin und 5 ml einer 1 m Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff
versetzt, nach 15 Minuten in verdünnte Salzsäure
gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des
Rückstands an 50 g Kieselgel erhält man aus der mit einem Gemisch
aus Benzol und 10 Prozent Essigsäureäthylester eluierten Fraktion
2,36 g (Ausbeute 78% d. Th.) p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-
2,6-diaza-4-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(2-brom-1-
morpholinoäthyliden)-acetat.
Das Produkt kann ohne vorherige Isolierung aus der Lösung mit
10 Moläquivalent 5prozentiger Salzsäure und Methanol verdünnt
werden. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat
in einer Ausbeute von mehr als 70 Prozent der Theorie.
4,84 g Diphenylmethyl-a-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden
in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -20°C abgekühlt
und unter Rühren mit 2,84 ml Triäthylamin versetzt.
Sodann wird die erhaltene gelbe Lösung tropfenweise mit 0,82 ml
Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten umgesetzt. Die
erhaltene Lösung von Diphenylmethyl-α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-
2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-
acetat wird bei -40°C mit 0,96 ml Morpholin versetzt.
Die erhaltene Lösung von Diphenylmethyl-α-[3-benzyl-7-oxo-4-
thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholinoäthyliden)-
acetat wird mit 0,77 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch
wird auf -40°C abgekühlt, mit 0,49 ml Brom versetzt und sodann
30 Minuten gerührt. Man erhält Diphenylmethyl-α-[3-benzyl-7-
oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(2-brom-
1-morpholinoäthyliden)-acetat. Diese Lösung wird tropfenweise
mit 72 ml 5prozentiger Salzsäure und 60 ml Methanol versetzt.
Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über
Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch
eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen
Rückstands (5,83 g) an 150 g Kieselgel mit einem Gehalt an
Wasser von 10 Prozent erhält man aus der mit einem Gemisch aus
Benzol und Essigsäureääthylester und nach Umkristallisation aus
n-Hexan 3,51 g (70% d. Th.) Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-
3-hydroxy-cephem-4-carboxylat vom F. 93 bis 96°C.
IR-Spektrum: ν 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1.
NMR-Spektrum: σ CDCl₃ 3,20 s2H, 3,64 s2H, 4,97 d(4Hz)1H, 5,66 dd (9 : 4)1H, 6,77 d(9Hz)1H, 6,90 s1H, 7,35 m15H.
NMR-Spektrum: σ CDCl₃ 3,20 s2H, 3,64 s2H, 4,97 d(4Hz)1H, 5,66 dd (9 : 4)1H, 6,77 d(9Hz)1H, 6,90 s1H, 7,35 m15H.
452 mg p-Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-
[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-α-(1-morpholinoäthyliden)-acetat werden
in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird bei -20°C mit
170 g N-Bromsuccinimid versetzt, 80 Minuten gerührt, in Eiswasser
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen
Rückstands (461 mg) an 25 g Kieselgel erhält man aus der mit
einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis
von 2 : 1 eluierten Fraktion 289 mg (Ausbeute 54,5% d. Th.) p-
Nitrobenzyl-α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-
hept-2-en-6-yl]-α-(2-brom-1-morpholinoäthyliden)-acetat.
IR-Spektrum: ν 1770, 1690, 1610 cm-1.
NMR-Spektrum: s CDCl₃ 3,00-3,74 m8H, 5,52 s2H, 4,47+4,71 ABq (13Hz)2H, 5,23 s2H, 5,68 d(4Hz)1H, 5,94 d(4Hz)1H, 7,20-8,25 m9H.
NMR-Spektrum: s CDCl₃ 3,00-3,74 m8H, 5,52 s2H, 4,47+4,71 ABq (13Hz)2H, 5,23 s2H, 5,68 d(4Hz)1H, 5,94 d(4Hz)1H, 7,20-8,25 m9H.
Claims (5)
1. Azetidinon-Derivate der allgemeinen Formel I
in der A einen Acylrest der FormelnAr-CQQ′-CO- oder Ar-O-CQQ′-CObedeutet, in denen Q und Q′ jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und Ar eine
Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-,
Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-,
Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-,
Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder Dihydrophenylgruppe
bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatome,
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen,
Aminomethylgruppen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert sein können und B ein Wasserstoffatom
ist, oder A und B zusammen einen von einer mehrbasigen
Carbonsäure mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleiteten
Diacylrest, einen Alkylidenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Arylmethylidenrest mit 7 bis 9
Kohlenstoffatomen darstellen, oder
eine α-Phenylglycinamidogruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder einen Acyl-, 1-Alkoxyalkyl-
oder 1-Acyloxyalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder eine mono- oder dicyclische aromatische Thiogruppe
bedeutet, oder
zusammen einen zweiwertigen
Rest der Formel -N=C(R¹)- darstellen, in dem R¹ eine
Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe ist,
Hal ein Halogenatom bedeutet,
Y eine Hydroxylgruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, die ggf. Heteroatome aufweisen kann und X eine übliche Carboxylschutzgruppe darstellt.
Hal ein Halogenatom bedeutet,
Y eine Hydroxylgruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, die ggf. Heteroatome aufweisen kann und X eine übliche Carboxylschutzgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Azetidinon-Derivate
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der A, B, R, X, Y und die gestrichelte Linie die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel
umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Halogenierungsmittel ein molekulares Halogen
oder ein N-Halogenamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
einem Äther oder einem Amid als Lösungsmittel
durchführt.
5. Verwendung der Azetidinon-Derivate der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Cephalosporinen.
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| JP50033808A JPS5817460B2 (ja) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | チアゾリンカンノ カイカンホウホウ |
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| DE2606278C2 true DE2606278C2 (de) | 1989-05-03 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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