DE2606278A1 - Azetidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS

PATENTANWALT

u.Z.: L 595 (Vo/Mü/wd) Case: F 264-1 SHIOITOGI & CO., LTD. Osaka, Japan

8 MÖNCHEN 36,

SItBERTSTRASSE A

PHONE: 47 «75

CABLEADDRESS: BENZOLPATENT MÜNCHEN

TELEX 5-29453 VOPAT D

"Azetidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Prioritäten: 17. Februar 1975, Japan. Nr. 19 612/1975

21. Februar 1975, Japan, Ir. 22 229/1975

7. März 1975, Japan, Nr. 28 452/1975

20. März 1975, Japan, Hr. 33 808/1975

Die Erfindung betrifft Azetidin-Derivate der allgemeinen Formeln

oder

.SR

CH₉HaI

COX

CH COX

in denen A und B jeweils ein 7/asserstoffatom oder einen Aminogruppensubstituenten, R ein Y/asserstoffatom oder einen Mercaptogruppensubstituenten, Hal ein Halogenatom und X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt, wobei die

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gestrichelte Linie zwischen A und R andeutet, daß die entsprechenden Substituenten einen bicyclischen Azetidinothiazolinring bilden können, wenn R und B jeweils ein Wasserstoffatom und A ein · Carbonsäureacylrest ist, sowie deren Enainin-Derivate.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Cyclisierung der Verbindungen der vorstehenden Formeln zu Verbindungen mit einem Cephem-Ring nach folgendem Reaktionsschema:

a: β-

SR

Halogenierung »

O-

COX

COX

(I)

Entfernung A-der Schutz- B

gruppen.

,Hai

COX

(HI)

^COX

Gy c Ii s i e rung.

COX

(III)

(IT)

COX

In diesem Reaktionsschema haben A, B, R, Hal, X und die gestrichelte Linie die vorgenannte Bedeutung. Y bedeutet eine Hydroxyl- oder Enamingruppe. Wenn Y eine OH-G-ruppe darstellt, kann diese in der Oxoform vorliegen.

Es wurden viele Versuche zur Synthese von 3-Cephem-Ringen in

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_ 3 _ · 26QR278

großtechnischem Maßstab gemacht. Bisher existiert jedoch mit Ausnahme von Cephalexin kein großtechnisches Verfahren zur synthetischen Herstellung von Cephalosporinen.

Erfindungsgemäß wird eine Cyclisierung unter milden Bedingungen zur Bildung von 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindungen über 4-Mercaptoazetidinon-Derivate. zur Verfügung gestellt. Versuche zur Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III, in denen T keine Hydroxyl- oder substituierte Aminogruppe bedeutet, führten zu unbefriedigenden Ergebnissen. Stellt jedoch Y eine Gruppe dar, die die Enolisierung unter Bildung einer Doppelbindung in Richtung zur exo-Stellung fördert, so verläuft die Cyclisierung glatt'unter Bildung der gewünschten 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel IV.

Die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von wertvollen Cephem-Verbindungen, beispielsweise der kürzlich entwickelten ^: 3-Methoxy-7- (of-phenylglycinamido) -3-cephem-4-carbonsäure, 3-Chlor-7-0*-phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure und 3-Brom-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Im obigen Reaktionsschema bedeutet die ABN-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe. Beispiele für substituierte Aminogruppen sind Acylamino-, Hydrocarbylamino-, Hydrocarbylidenamino-, Silylamino- oder SuIfenylaminogruppen oder andere auf dem Gebiet der Cephalosporin- oder Penicillinchemie übliche ge-

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schützte Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen.

Die Acylreste in diesen Acylaminogruppen leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, beispielsweise von Kohlensäure, wie Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxy carbonylreste, von Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, Dialkoxyphosphinyl-, Dialkoxythiophosphonyl- oder Alkoxyaminophosphorylreste. V/eitere Beispiele sind Alkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-,.Arylsulfonyl- oder Alkylphosphonylreste. Diese Reste können gegebenenfalls Heteroatome

Mehrfachoder · : .bindungen enthalten oder Substituenten aufweisen.

Beispiele für derartige Substituenten sind Halogenatome, wie •Fluor-, Chlor- oder Bromatome, stickstoffhaltige Gruppen, wie ' Amino-, Hydrazino-, Azido-, Alkylamino-, Arylamino-, Acylamino-, Alkylidenamino-, Acylimino-, Imino- oder Nitrogruppen, sauerstoff-.'halt ige Gruppen, .wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Oxogruppen, schwefelhaltige Gruppen, wie Mercapto-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acylthio-, Thioxo-, SuIfo-, Sulfonyl-, SuIfinyl-, Alkoxysulfonyl- oder Aryloxysulfinylgruppen, kohlenstoffhaltige Gruppen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Amino-

und alkyl-, Aralkanoyl- oder Cyanogruppenj/phosphorhaltige Gruppen, wie Phospho- oder Phosphoroylgruppen. A und B können auch zusammen einen Diacylrest einer mehrbasigen Säure bilden, beispielsweise eine Phthaloyl-, Pyridin-2,3-dicarbonyl-, Maleoyl- oder Succinoylgruppe.

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Unter diesen Acylresten sind die Acylreste der Penicillinseitenkette besonders bevorzugt, z.B. die Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder Heptanoylgruppe. Weiterhin sind Acyl-' gruppen bevorzugt, die leicht in für die antibakterielle Wirkung der Endprodukte günstige Gruppen umzuwandeln sind, beispielsweise Wasserstoff atome, sowie die IT-tert .-Butoxy-2-phenylglycinamido-, ä-(1-Carbomethoxy-1-isopropen-2-yl)-amino-ou-phenylglycyl-, 4-Phenyl-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-imidazolidin-1-yl- oder ot-IJiphenylmethoxycarbonyl-Ä-phenylacetamidogruppe.

I)Ie durch A und/oder B dargestellten Kohlenwasserstoffreste sind leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder leicht entfernbare monocyclisch^, aromatische"Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Pyrimidylreste. Diese Reste können gegebenenfalls Heteroatome oder Mehrfachbindungen aufweisen. Ferner können sie Substitüenten tragen, wie Halogenatome oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen. A und B können auch zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bilden, beispielsweise einen Alkylen-, Aralkylen-, Alkyliden-, Aralkyliden-, α-Halogen- oder Alkoxy-aralkyliden-, Diarylmethyliden- oder Cycloalkylidenrest, der gegebenenfalls Heteroatome oder Mehrfachbindungen aufweisen oder durch einen der vorgenannten Reste substituiert sein kann.

Wenn A einen Acylrest und B einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,

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können diese Reste zusammen mit dem Stickstoffatom in der 7-Stellung des Cephem-Rings einen cyclischen Rest bilden, z.B. einen ^

Die durch A und/oder B dargestellten Silylreste, beispielsweise Trialkylsilylreste, oder SuIfenylreste, wie die Phenylsulfenyl- oder o-Hitrophenylsulfenylgruppe, sind übliche Amino schutzgruppen.

In den Azetidin-Derivaten der eingangs genannten allgemeinen Formeln lassen sich die von A und B dargestellten Acylreste in folgende Gruppen einteilen:

1) Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

2) Halogenalkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

3) Azidoacetylgruppen;

4) Cyanoacety!gruppen; und

5) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQQ'-CO-in der Q und Q¹ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder den Rest einer monocyclischen, heterocyclischen aromatischen 7erbindung mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen bedeutet, wobei gegebenenfalls inerte Substituenten vorhanden sein können, wie Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor-, Brom-, Jododer Fluoratome oder Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Amino- oder Nitrogruppen;

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6) Acylreste der allgemeinen Formel:

Ar-G-CQQ'-CO-in der G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Ar, Q und Q¹ die vorgenannte Bedeutung haben;

7) Acylreste der allgemeinen Formel:

Ar-CHT-CO-

in der Ar die vorgenannte Bedeutung hat und T

I) eine Amino-,' eine Ammonium-, eine durch übliche Aminoschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, C. ,-Alkoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Methansulfonyläthoxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Guanidylcarbamoyl-, gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonyl-, einschließlich 3-Methansulfonylimidazolidon-i-ylcarbonyl-, C. j--Alkanoyl-, Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonylgruppen, gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, C₁ --Alkanoyloxy-, Trifluormethyl- oder C. „-Alkylgruppen substituierte homo- oder heterocyclische, monocyclische, aromatische Acylreste,, C. ^- Aminoalkyl, oder Cj_,-Hydroxyalkylreste substituierte Aminogruppe, oder eine in Form von Phthalimiden oder von von Acetessigsäure, Acetylaceton, Ac et oac et amid oder Acetoace-tonitril abgeleiteten Enaminen geschützte Aminogruppe,

II) eine Hydroxyl- oder C₁ „-Acyloxygruppe,

III) eine Carboxyl- oder C₂„-Alkoxycarbonyl-, Indanyloxy-

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carbonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe oder

IV) eine Azido-, Cyano-, Carbamoyl-, Alkoxysulfonyl-, SuIfο-

oder Alkoxysulfony!gruppe bedeutet;

8) 2-Sydnon-3-alkanoylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

9) (2- oder 4-Pyridon-1-yl)-ace_tylreste

10) 5-Aminoadipoyl-, an der Aminogruppe durch Aroyl oder C,..Q-Alkanoyl-, CL ^-Chloralkanoyl- oder Cp* q-Alkoxycarbonylreste geschützte 5-Aminoadipoylgruppen oder am Carboxylrest durch Benzhydryl, 2,2,2-Irichloräthyl-, Trialkyisilyl-, C^_g-Alkyl-, ITitrobenzyl oder Methoxybenzylgruppen geschützte 5-Aminoadipoylreste; und

11) Acylreste der allgemeinen Formel:

l-O-CQ-

in der L eineTi leicht entfernbaren, gegebenenfalls substituierten C₁ g-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, beispielsweise die 2,2,2-Trichloräthyl-, Isobornyl-, tert.-Butyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, Benzyl-, p-ÜTitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe.

A und B können zusammen auch einen von einer mehrbasigen Carbonsäure mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Diacylrest, einen Cj_g-Alkylidenrest oder einen C₇_Q-Arylmethylidenrest bedeuten.

Ar kann beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Puryl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Öxatriazolyl, Thiazolyl,

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Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl. Diese Reste können gegebenenfalls durch Halogenatome, Cj_.,-Alkyl-, Hydroxyl-, Aminomethyl- oder C. ,-Alkoxyreste substituiert sein.

Die durch X wiedergegebenen Carboxylschutzgruppen enthalten bis zu 20 Kohlenstoffatomen. Diese Schutzgruppen können sauerstoffhaltige Gruppen enthalten, wie Cj g-Alkoxyreste, z.B. die Methoxy_T, Äthoxy- oder tert.-Butoxygruppe, C^pQ-Aralkoxyreste, z.B. die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, ITitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, mono- oder bicyclische Aryloxyreste, z.B. die Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, organische Metalloxyreste, wie die Trimethylzinnoxy- oder Trimethylsilyloxygruppe, organische oder anorganische Acyloxyreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Metalloxyreste von Metallen der Gruppen I, II oder III des Periodensystems, wie Natriumoxy-, Kaliumoxy- oder Magnesiumdioxygruppen. X kann auch schwefelhaltige Reste, wie Thiolester- oder Thiocarboxylreste, oder stickstoffhaltige Reste, wie Amide, Hydrazide oder Azide bedeuten. Ferner kann X auch aus anderen Carboxylschutzgruppen ausgewählt werden.

Mehrfachbindungen und/oder

Diese Gruppen können gegebenenfalls/Heteroatome, oder beispielsweise die vorgenannten Substituenten, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen oder Halogenatome, aufweisen. Bevorzugte durch X dargestellte Carboxylschutzgruppen sind solche, die C. c-Halogenalkylester, Cp ..Q-Acylalkylester, Cp_g-Alkoxyalkyl- oder Aminoalkylester,

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C„_₂₀-Aryl- oder Aralkylester, C₂_₁₀-0ximester, C₁ c-N-amide, Sac char inimid, Plitiialimid, !!,IT'-Diisobutylhydrazid, Metallsalze oder C, g-Alkylaminsalze oder Gruppen bilden, -die den vorgenannten Gruppen in ihrer Wirkung gleichkommen. Vom Gesichtspunkt der antibakteriellen Wirkung bevorzugte Carboxylschutzgruppen sind solche, die A'cyloxymethylester, Phenacylester, Benzaldoximester, ΙΓ,Ν-Mmethylaminomethylester, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, acylierte Erdalkalimetallsalze und andere gleichwirkende Gruppen bilden. Bevorzugte durch X dargestellte Carboxylschutzgruppen sind die tert.-Butoxybenzyloxy-, Benzylhydroxy-, p-Nitrobenzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy- und Alkalimethoxygruppen.

Beispiele für durch Hai dargestellte Halogenatome sind Chlor, Brom, Jod oder Fluor. Besonders bevorzugt sind Chlor und Brom.

Als Thiolsubstituent R kommen solche Gruppen in Frage, die ohne Beeinträchtigung anderer Molekiilteile vor oder während der Cyclisierung leicht entfernt werden können. Beispiele dafür sind Acylreste, z.B. die tert.-Butoxycarbonyl-, Carbobenzoxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Cyclopropyläthoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2-Methansulfonyläthoxycarbonylgruppe, 1-Alkoxy- oder Acyloxyalkylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,

wie die Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl- und 1-

aromatische Benzoyloxyäthylgruppe, mono- oder dicyclische/Thiogruppen, wie

die Thiadiazolylthio-, Thiazolylthio-, Benzothiazolylthio-, Phenylthio-, o-IIitrophenylthio- und Naphthylthiogruppe.

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Wie bereits erwähnt, können A, B und R ein Acetidinothiazolin-Ringsystem der allgemeinen Formel bilden

COX

in der R¹ sich von einem Acylrest der allgemeinen Formel R¹CO-ableitet und Hal, X und Y die vorgenannte Bedeutung haben. Dieses Ringsystem läßt sich leicht mit wäßrigen Säuren zu 4-Mercapto-3-R¹CONH-azetidinon-Verbindungen hydrolisieren.

Enamin-Derivate der Verbindungen der eingangs genannten Formeln sind solche Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe durch einen Aminorest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Bevorzugte Aminoreste sind Dialkylamino-, Alkylaralkylamino-, Alkylalkenylamino-, Alkylenamino-, Diaralkylamino-, 'Dialkenylamino- und ähnliche, gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe substituierte Aminogruppen, die gegebenenfalls Heteroatome aufweisen können. Diese Gruppen haben nur intermediären Charakter" und werden bei der letzten Stufe vom Produkt entfernt. Deshalb kann die Art dieser Gruppen beträchtlich variiert werden, solange dadurch die entsprechenden Umsetzungen nicht beeinträchtigt werden. Besonders bevorzugt sind Morpholino-, C, ₈-Alkylenamino-, Cpc-Dialkylamino-, C. . p_Q-Diaralky!aminogruppen, die gegebenenfalls durch einen inerten Rest, v/ie Alkylreste oder Halogenatome, substituiert sein können. Gegenüber verschiedenen anderen

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Substituenten hat die Enamingruppe den Vorteil, daß.sie die gewünschte Halogenierung erleichtert und unter sehr milden Bedingungen hydrolisiert werden kann, wie nachstehend erläutert ist.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung lassen sich durch folgende

Formeln wiedergeben,

R«

Γ YH

COX - COX

oder
in denen A die Phenylacetyl- / Phenoxyacetylgruppe, B ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, die Methoxymethyl-, Carbobenzoxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyl- oder Benzothiazol-2-ylthiogruppe,'Hai ein Chlor- oder Bromatom, X die Methyl-, Benzyl-, p-Uitrobenzyl-, Benzhydryl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, Y die Piperidino-r, Morpholino-, Dime thy lamino- oder Hydroxygruppe und R^f die Benzyl- oder Phenoxymethy!gruppe bedeutet, wobei die für Y stehende Hydroxylgruppe in der Oxoform vorliegen kann.

Eine weitere Klasse von Verbindungen der Erfindung entspricht den allgemeinen Formeln

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ί"

OX

COX

ABN,

oder

JSR' COX

in denen ABIT eine Amino- oder substituierte Aminogruppe mit

bis zu 20 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Thiolsubstituenten mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, X eine Hydroxylgruppe.oder eine Carboxylschutzgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Acyl eine Carboacylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Y" eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der vorgenannten Formeln, in denen ABN die Phenoxyacetamidogruppe, R die Carbobenzoxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Methoxymethyl- oder Benzothiazol-2-yl-thiogruppe, X die 2,2,2-Trichloräthoxy-oder p-Mtrobenzyloxygruppe, Acyl die Cyclopropylmethoxycarbonyl·-, Carbobenzoxy-, Methansul·fonyl- oder Toluol-p-sulfonylgruppe, Y" die Morpholin-4-yl- oder Piperidin-1-ylgruppe und Hai ein Bromatom bedeutet

ρ oder in denen ABN die Phthalimidogruppe, R und Acyl jeweiis die Carbobenzoxy- oder Cyclopropylmethoxycarbonylgruppe, X die Methoxygruppe, Y" die Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-ylgruppe.

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-H-

und Hal ein Bromatom bedeutet.

Mercaptoazetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel

SH

COX

in der ABK und X die vorstehende Bedeutung haben und R ein

Wasserstoffatom, die Isopropenyl-, Isopropyliden- oder 1-Hydroxyäthylidengruppe bedeutet, lassen sich leicht durch das erfindungsgemäße Verfahren unter Entfernung von Schutzgruppen herstellen.

Besonders bevorzugt sind Mercaptoazetidin-Yerbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel,

in der ABU" die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Hitrobenzyloxy-

•7.

gruppe und R die Isopropenyl-, Isopropyliden-.oder 1-Hydroxyäthylidengruppe oder

in der ABU die Phenoxyacetamidogruppe, X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe und R die 1-Hydroxyäthylidengruppe oder in der ΑΒΕΓ die Phenoxyacetamidogruppe, X die tert.-Butoxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder

in der ABF die'Phenylacetamidogruppe, X die p-Kitrobenzyloxygruppe

und R die Isopropenylgruppe bedeutet.

Sulfoxylierte Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel

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OX

in der R' den Rest einer Acylgruppe R¹CO- bedeutet, X die vorgenannte Bedeutung hat und Z einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind ebenfalls wertvolle Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen' der eingangs genannten Formeln bzw. zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der R' die Phenoxymethylgruppe, Z die Methansulf onylgruppe und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder in der R' die Benzyl-, Z die Methansulfonyl- und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder

in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Z die Toluol-p-sulfonyl- und X die p-Nitrobenzyloxy- oder 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.

Die sulfoxylierten Verbindungen können durch Behandlung mit einem sekundären Amin mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen zu einem erfindungsgemäßen Enamin der allgemeinen Formel umgesetzt werden

!OX

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in der R¹ und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y" eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen' bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Enaminverbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe und X" die Morpholinogruppe oder in der R¹ die Benzylgruppe, Y" die Morpholinogruppe und X die p-Mtrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder.

in der R^f die Benzylgruppe, Y" die Dimethylaminogruppe und X die p-Uitrobenzyloxygruppe oder

in der R¹ die Benzylgruppe, Y" die Piperidinogruppe und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.

Die Enaminverbindungen lassen sich erfindungsgemäß unter milden Bedingungen zu Halogenenaminen der allgemeinen Formel halogenieren

/CH Hai

in der R^!, X und Y" die vorgenannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet.

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Besonders bevorzugt sind Halogenenamine der vorstehenden allgemeinen Formel,

in der R' die Phenoxymethylgruppe, Y" die Morpholinogruppe,· Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder in der R¹ die Benzylgruppe, Y" die Morpholinogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder
in der R¹ die Phenoxymethylgruppe, Y" die Morpholinogruppe, Hai

ein Chloratom und X die p-Eitrobenzyloxygruppe oder

in der R¹ die Benzylgruppe, Y" die Dimethylaminogruppe, Hai ein

Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxygruppe oder

in der R' die Benzylgruppe, Y" die Piperidinogruppe, Hai ein

Bromatom und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.

Die Halogenamine lassen sich erfindungsgemäß unter milden Bedingungen zu einem Enol der allgemeinen Formel hydrolysieren

Hai

Yoir

COX

in der R¹, X und Hai die vorgenannte Bedeutung haben. Diese Verbindungen können auch in der Oxoform vorliegen.

Besonders bevorzugt sind Enole der vorgenannten allgemeinen Formel,

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in der R' die Phenoxymethy!gruppe, Hal ein Bromatom und X die p-Mtrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe oder

in der R¹ die Phenoxymethy!gruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Mtrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzhydryioxy- oder Benzyloxygruppe oder

in der R¹ die Benzylgruppe, Hai ein Bromatom und X die p-BTitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe ' oder

in der R^f die Phenoxymethylgruppe, X die p-Eitrobenzyloxygruppe und Hai ein Chloratom bedeutet.

Die Halogenamine lassen, sich erfindungsgemäß zu Mercaptoenaminen der allgemeinen Formel hydrolysieren

,^CH₂HaI COX

in der ABK, X, Hal und Y" die vorgenannte Bedeutung haben.

Besonders bevorzugt werden Mercaptoenamine der vorgenannten

allgemeinen Formel,

in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y" die Morpholino- oder Dimethylaminogruppe und Hai ein Bromatom

in der ABN die Phenylacetamidogruppe, X die .p-Nitrobenzyloxy-,

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2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y" die Morpholino- oder Piperidinogruppe und Hal ein Bromatom

in der ABN die Phenoxyacetamidegruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe, Y" die Morpholinogruppe und Hai ein Chloratom bedeutet.

Die Enole oder Mercaptoenamine lassen sich leicht zum letzten Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens hydrolysieren, d.h. zu den erfindungsgemäßen Mercaptoenolen der allgemeinen

Formel

in der ABN, X und Hai die vorgenannte Bedeutung haben. Diese Verbindungen können auch in der Oxoform vorliegen.

Besonders bevorzugt werden Mercaptoäthanole der vorgenannten

allgemeinen Formel,

in der ABU die Phthalimidogruppe, X die Methoxygruppe und Hai

ein Bromatom oder

in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Di-

phenylmethoxygruppe oder

in der ABN die Phenylacetamidogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy oder Benz-

hydryloxygruppe oder

in der ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-

gruppe und Hai ein Chloratom bedeutet.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I für die Durchführung der Cyclisierungsreaktion, d.h. in der 4-Stellung, substituierte Thio-3-(amino oder substituierte amino)-2-oxo-cx-(1 äthyliden)-azetidin-1-essigsäure oder deren Derivate mit Substituenten an der Carboxylgruppe, können aus Penicillin-1-oxid

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hergestellt werden, indem man mit Phosphitestern oder Essigsäureanhydrid zu oc-Isopropenylazetidin-1-essigsäure oder deren Derivaten umsetzt, mit Ozon zu einer Ausgangsverbindung oxidiert, in der als cX-Substituent die 1-Hydroxyäthyliden- oder 1-Acetyl- · gruppe vorliegt, und mit Acylierungsmitteln, Aminierungsmittein oder Mitteln zur Einführung von reaktivem Stickstoff behandelt. Ferner können die Ausgangsverbindungen auch aus Azetidin-2-on-Derivaten und reaktiven Derivaten von Acetoessigsäuren hergestellt -werden. Die Verfahrensstufe 1) wird durchgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem HaIogenierungsmittel umsetzt. Beispiele für Halogenierungsmittel sind Reagenzien, die eine Halogenierung über ein Halogenkation oder ein Halogenradikal bewirken. Die Halogenierungsmittel lassen sich in folgende Gruppen einteilen:

X'₂, BrCl, JBr, CgH₅J.X'₂, C₅H₅N₁HX'.X'₂, CgH₅N(CH₃)₂X'.X'₂, (Alkyl)₂S0₄.HX',
CuX'₂.

2. -OX'

(Alkyl)OX', HOX', (Acyl)OX'.

3. =NX«

(Alkyl)₄NX'.X'₂, NO₃X', (Acyl)NHX', (Acyl)₂NX'.

4. -SX'

SX'₂, S₊X₂.

5. -CX'

_4> cx-Halogenketone, <x-Halogensulfone.

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Unter Alkyl- und Acylresten sind dabei Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstellen. X¹ bedeutet Chlor-, Bromoder Jodatome.

Bei Durchführung der Halogenierung über Halogenradikale wird die Umsetzung unter Einwirkung von Wärme, Idcht, Peroxiden (Persäuren, Peroxide und Wasserstoffperoxide), Azoverbindungen, wie Azobisisobutyronitril, oder anderen radikalischen Initiatoren durchgeführt.

Bei einer Halogenierung über Halogenkationen wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie organischen oder anorganischen Basen, beispielsweise Natriumcarbonat, Pyridin, Chinolin, Lutidin, Diäthylamin oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Oniumionen bildenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich.leichter in höheren Ausbeuten unter milden Bedingungen halogenieren.

Verläuft die Halogenierung über ein Carbanion des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel I, so wird dieses mit einem Anionen bildenden Mittel, wie Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden, Alkalimetallalkoholate^ Lithiumdialkylamin, HexaalkyldisilazanlitMum, Trialkylamin oder Grignard-Reagens, behandelt und anschließend mit dem Halogenierungsmittel umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, um Nebenreaktionen zu verhindern.

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Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit den Halogenierungsmitteln wird Torzugsweise in einem inerten lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorbenzol, Ester, wie Essigsäureäthylester, Essigsäurebutylester oder Benzoesäuremethylester, Ketone, wie Aceton, Cyclohexanon oder Benzophenon, Äther, wie Diäthyläther, Äthylenglykol, Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Morpholin oder Anisol, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Äthylenglykol oder Benzylalkohol, Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, Basen wie Butylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Picolin, Amide, wie Dimethylformamid, DimethyIacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, Nitrile, wie Acetonitril ader Benzonitril, nitrierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Wasser, flüssiger Ammoniak, sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Äther, Amide und Säuren als Lösungsmittel verwendet.

Während der Umsetzung kann eine cis/trans-Isomerisierung in der α-Stellung auftreten. Diese Isomerisierung ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y keine Aminogruppe darstellt, verläuft in manchen

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Fällen glatt, während in anderen Fällen Schwierigkeiten auftreten. Die Hauptschwierigkeit besteht in der Stellung, in die die Halogenatome eingeführt werden. Es besteht nämlich nur eine geringfügige Bevorzugung der Stelle, an der das Halogenatom eingeführt werden soll, gegenüber anderen Stellen im Molekül. Außerdem treten von einer Verbindung zur anderen unterschiedliche Verhältnisse auf. Weitere Gründe,.Y auf die vorgenannte Bedeutung zu beschränken, sind folgende: I) Leichte Entfernung

eingangs genannten

der Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der/allgemeinen Formel .. in der Y die Hydroxylgruppe bedeutet, und II) Fähigkeit zur Cyclisierung unter Bildung der gewünschten Cephem-Verbindung der allgemeinen Formel IV. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y nicht die Hydroxylgruppe bedeutet, lassen sich nur schlecht cyclisieren. Somit ist es verständlich, daß Y auf die Hydroxylgruppe und substituierte Aminogruppen zu beschränken ist.

Die mit 2) bezeichnete Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel II kann durchgeführt werden, indem man Thiazolinoazetidin-Verbindungen mit einer wäßrigen Säure und Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R einen Acylrest" bedeutet, mit einer Lewis-Säure behandelt *

Die Zersetzung von Azetidinothiazolin-Verbindungen mit einer wäßrigen Säure ist ein neues, allgemeines Verfahren zur Herstellung von ^-Mercapto-J-earboxyl-acylamino^-oxoazetidin-Derivaten. Diese Umsetzung läßt sich durch folgendes Eeaktions-

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schema wiedergeben:

^{N S}

I I Säufer _? p j

^N-^R" Wasser ^ ^N-^R"

(νΓ . . (VI)

wobei R¹ einen Acylrest der allgemeinen Formel R¹GO und R" ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylrest, einen von einer organischen oder anorganischen Säure abgeleiteten Acylrest, eine SiIy1-, Sulfenyl- oder eine andere einwertige Aminoschutzgruppe bedeutet, die gegebenenfalls, wie vorstehend erwähnt, durch Halogenatome •oder Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen substituiert sein kann.

Diese Umsetzung kann durch Behandlung eines Thiazolinoazetidins der allgemeinen Formel V mit einer Säure und Wasser durchgeführt werden. Die Gegenwart von Wasser ist zur Spaltung des Thiazolinrings unter Bildung des Azetidinrings mit einer 4~Mercapto- und einer 3-Acylaminogruppe notwendig. Vorzugsweise werden anorganische Säuren verwendet, wie Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder Chlorsäure, Sulfonsäuren, wie Alkansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Aralkylsulfonsäuren und insbesondere o-Halogenalkansulfonsäuren, cx-Halogencarbonsäuren, Polycarbonsäuren. Vorzugsweise haben diese Säuren eine Dissoziationskonstante von mindestens 0,01. Besonders bevorzugt sind starke Säuren, wie Perchlorsäure, Trifluoressigsäure,

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Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Irifluormethansulfonsäure, Trichlormethansulfonsäure, Fluoroborsäure, Salzsäure, Flußsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Brombenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.

Die Umsetzung kann in einem der vorgenannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind polare Lösungsmittel, in denen sich Wasser und Säuren lösen, wie Äther, Ketone, Alkohole, Amide, Sulfoxide und Wasser, Lösungsmittel, in denen sich die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ύ lösen, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Äther und Ketone, sowie Gemische dieser Lösungsmittel.

Bei Verwendung von starken Säuren können ITebenreaktionen, wie die Zersetzung des Azetidinonrings, auftreten. Die Ausbeute kann durch selektive Wahl der Reaktionsbedingungen, wie der Konzentration, der Temperatur und der Reaktionszeit, verbessert werden. Im allgemeinen läuft die Reaktion auch bei Raumtemperatur unter Bildung der gewünschten Verbindungen in hohen Ausbeuten ab₀ Gelegentlich sind Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 1 Stunde erforderlich.

Die Produkte sind gegenüber Alkalien instabil und oxidationsempfindlich. Darauf soll bei der Umsetzung und der Aufarbeitung geachtet werden.

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Ferner kann nach folgender Reaktionsgleichung die Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden, indem man den Kohlensäurerest R der Thiolgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Behandlung mit einer Lewis-Säure entfernt.

Lewis -Säure

CH„H_al

COX (VII) (VIII) COX

Dabei haben A, B, X, Y¹ und Hal die vorgenannte Bedeutung und R"' bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe substituiert ist, beispielsweise durch Halogenaralkyl-, Nitro-, Cj__,--Alkoxy- oder Alkyl- oder Carbalkoxyreste. ; Beispiele für Kohlensäurereste sind die Carbobenzoxy-, tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Methansulfonylathoxycarbonyl- oder Isobornyloxycarbonylgruppe. Beispiele für Lewis-Säuren sind Bortrihalogenide, Aluminiumhalogenide, Titandihalogenide und Titantetraalkanoate. Die Umsetzung läßt sich unter milden Bedingungen in hohen Ausbeuten durchführen.

Die Cyclisierung 3) kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit I) einer Säure, II) einer Base oder III) einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in "Gegenwart eines Katalysators behandelt. Es können auch beliebige

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andere Bedingungen angewendet werden, die eine Cyclisierung des Ausgangsmaterials unter Bildung der 3-Cephem-Verbindung bewirken. Die Ausgangsverbindungen neigen fast von selbst zur Cyclisierung. Die gewünschten Cephem-Verbindungen können unter verschiedenen, milden Bedingungen in guten Ausbeuten erhalten werden. Die Mercaptogruppe in der 4-Stellung der Ausgangsverbindungen kann in Form eines Mercaptidanions vorliegen. Es ist nicht notwendig, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III in isolierter Form zur Umsetzung zu bringen. Alle Ausgangsverbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können zur Umsetzung verwendet werden.· Beispielsweise können c<-/5-.(phenoxymethyl- oder benzyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyc 10-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl/-oi-(2-halogenacetyl)-essigsäure, cX-^-Mercapto-3-(phenoxyacetyl- oder phenylacetyl)-amino-2-oxoazetidin-1-yl/-tf-(2-halogenacetyl)-essigsäure oder deren an der Carboxylgruppe substituierte Derivate oder deren Enamin-Derivate (in der of-(2-Halogenacetyl)-Stellung) unter wäßrigen, sauren Bedingungen umgesetzt werden. Die Bedingungen stimmen mit den vorstehend unter i) angegebenen Bedingungen überein. Man erhält die gewünschte Cephem-Verbindung der allgemeinen Formel IV.

Beispiele für Säuren, die zur Ansäuerung des Reaktionsmediums verwendet werden, sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und Schwefelsäure, Sulfonsäuren, wie Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren, Phosphonsäuren, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Halogenalkansäuren, Oxalsäure und

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- -29 *

Phtiialsäurej und andere organische oder anorganische Säuren bzw. deren Salze mit schwachen Basen, wie mit aromatischen oder aliphatischen Basen, Ammoniak, Erdalkalimetall-, Aluminium- und Silberkationen, oder Alkalimetallsalze dieser Säuren. Lewis-Säuren können auch vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel verwendet werden.

Um das Medium alkalisch zu machen, werden vorzugsweise die genannten schwachen Basen verwendet. Starke Basen, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate und tert.-Ammoniumhydroxide, können unter ausgewählten milden Bedingungen verwendet werden. Eine entsprechende Sorgfalt ist erforderlich, da eine Tendenz zur Zersetzung der Ausgangs- oder Endprodukte, insbe¹-sondere des ß-Lactamrests, eintreten kann. Es können auch Lewis-Basen verwendet werden.

Als Cyclisierungskatalysatoren können neutrales oder basisches Kieselgel, Aluminiumoxid, Diatomeenerde, Florisil oder andere Katalysatoren verwendet werden.

Gelegentlich läuft die Cyclisierung durch die bloße Einwirkung

au
des Lösungsmittels/-, beispielsweise eines Lösungsmittels höherer Polarität, wie Amide, z.B. Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid oder Formamid, Alkohole und Wasser. In diesen Fällen beschleunigen polare Lösungsmittel die Umsetzung. Es wird angenommen, daß die Umsetzung ein Ergebnis der Katalyse des in der Anfangsphase der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffs ist.

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Me Umsetzung wird vorzugsweise in einem der vorgenannten lösungsmittel unter Erwärmen oder Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Gegebenenfalls kann das Reaktionsmedium in Gegenwart eines Schutzgases gerührt werden. ·

Bevorzugt werden polare !lösungsmittel, wie Alkohole, Carbonsäuren, Amide, Nitrile, nitrierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, wäßrige Lösungsmittel und Lösungsmittel mit einer hohen Fähigkeit

und
zur Lösung der Ausgangsverbindungen, wie Ester, Äther/halo-

genierte Kohlenwasserstoffe. Durch diese Lösungsmittel wird gelegentlich die umsetzung erleichtert, Im allgemeinen läuft die Umsetzung bei Raumtemperatur rasch unter Bildung der gewünschten Cephem- oder Cepham-Verbindungen in hohen Ausbeuten ab.

Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formeln II bis 17 können nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Entfernen der nicht umgesetzten Verbindungen, der Nebenprodukte und der Lösungsmittel. Die Reinigung kann ebenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise
durch Umkristallisieren, Chromatographieren.oder Umfallen, vorgenommen werden.

Als Endprodukt erhält man 3-Hydroxy-3-ce.phem-4-carbonsäuren
oder 3-Oxocepham-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel IV.
Gelegentlich verändern sich die Substituenten in der 3- oder
7-Stellung des Cephem-Rings während der Umsetzung oder während des Aufarbeitens, so daß die entsprechenden.Substituenten in den

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Ausgangsverbindungen und in den Endprodukten sich voneinander unterscheiden. Gegebenenfalls können derartige Substituenten nach üblichen Verfahren erhalten oder in andere gewünschte· Substituenten umgewandelt werden. Diese. Verfahrensweisen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Im Cephem-Kern der Produkte besteht eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung. Die Doppelbindung kann in die 2- oder 4-Stellung gerichtet sein oder es kann als Substituent in der 3-Stellung ein Sauerstoffatom vorliegen. Es können auch je nach den Reaktionsbedingungen bei der Umsetzung und .beim Aufarbeiten gemischte Produkte entstehen. Diese Reaktionen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Im allgemeinen ent- ' stehen aber als Hauptprodukt ausschließlich, die 3-Cephem-Verbindungen oder die 3-Oxo-Verbindungen.

Während der Cyclisierung werden als Zwischenprodukte die Verbindungen der allgemeinen Formel III gebildet, unabhängig davon, ob eine Isolierung dieser Produkte vorgenommen wird oder nicht.

Die Halogenierung 1), Entfernung der Schutzgruppen 2) und Cyclisierung 3) können im selben Reaktionsgefäß ohne Isolierung-der Zwischenprodukte und ohne Entfernung der für die jeweilige Reaktion verwendeten Lösungsmittel durchgeführt werden. Somit läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren so einfach wie eine einstufige Reaktion durchführen; vgl. Beispiel 2 (2) und (3) und Beispiele 9 bis 17 von Teil III: Cyclisierung.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ausgangsverbindungen .

Beispiel A'

Eine Lösung von 100 mg Methyl-oc-Zi-mercapto^-phthalimido^- oxoazetidin-1-yl7-<x-(1-hydroxyäthyliden)-acetat in 3 ml Tetrahydrofuran wird mit 100 mg Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Gemisch wird auf -65°C gekühlt. Diese Lösung wird mit 60 mg Triäthylamin versetzt und sodann 1 Stunde gerührt, !fach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft. Nach

, '-. .chromatographischer Reinigung des Rückstands an Kieselgel erhält man. 160 mg (94 # d.Th.) <X-,_i/'4-Benzyloxycarbonylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl7-(x-(i-benzyloxycarbonyläthyliden)-acetat. Das Produkt enthält keine Isomeren in bezug auf die cx-Stellung.

IR-Spektrum: V·!??³^ ¹79O, 1780, 1730 cm"¹.

UXcLa ' '

NMR-Spektrum: 6 ^CI)CI3 8,00 - -7,50m4H, 7,40s5H, 7,3Os5H, 6,27d

(5Hz)1H, 5,9Od(5Hz)1H, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H.

Beispiel B

Eine Lösung von 50 mg Methyl-oi-(4-mercapto-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl)-oc-Ci-hydroxyäthyliden)-acetat in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 mg Chlorameisensäurecyclopropylmethylester versetzt. Das Gemisch wird auf -65°C abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von 30 mg Triäthylamin in 0,5 ml

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_ 33 - · 260R278

Tetrahydrofuran versetzt. Nach einstündigem Rühren wird das

langsam
Gemisch/auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem

Druck eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit einem Gehalt an 5 Prozent Diäthyläther erhält man 61 mg (Ausbeute 79 1° d.Th.) °i-/?-Cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin 1-yl/-a-(1-cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-acetat.

Dieses Produkt ist in bezug auf die «-Stellung ein Gemisch der geometrischen Isomeren im Verhältnis von etwa 3:2.

IR-Spektrum: γ ^2¹3 1790, 1780, 1730 cm"¹.

max

MR-Spektrum: 6 ^GD013 ⁸'⁰⁰ " 7,60m4H, 6,18d(₅Hz)3/5H,

6,10d(5Hz)2/5H, 5,85d(5Hz)3/5H_f 5,78d (5Hz)2/5H, 4,30 - 3,80m4-H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60 bis 0,90m2H, 0,90 bis 0,10m· H.

Beispiel C

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-o(-^4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyac etamido-2-oxoazet idin-1 -ylZ-cx- (1 -hydroxyäthyliden)-acetat in Tetrahydrofuran wird mit einem Säurechlorid und Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden umgesetzt und auf übliche Weise aufgearbeitet. Man erhält folgende Ester:

(1) 2,2,2-Trichloräthyl-«-/4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-i-jjj-a-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-acetat.

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• 26Ö6278

IR-Spektrum: Y-'^^E013 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm"¹.

NMR-Spektrum: „ CDCl, 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hz)1H, ^{0 3} 5,78d(5Hz)lHy

6,8 bis 8,OmIOHj

(2) 2,2,2-Trichloräthyl-cx-/4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidiii-1 -yl7-o(-(1-toluol-p-sulfonyloxyäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: γ 2?^G13 3420, 1780, 1770, 1685 cm"¹.

HIgL X

NMR-Spektrum: ^ ^CI)C13 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq(12Hz)2H,

5,08dd(7;5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,65-8,22m14H;

(3) p-Nitrobenzyl-oc-/?-(2-ben.zothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-oc-(1-cyclopropylmethoxycarboxyl äthyliden)-ac etat.

IR-Spektrum: V ^¹3 3420, 1780, 1685, I64O cm"¹.

max

NMR-Spektrum: S ^^UX3 0,05 - 1,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d

(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80 .- - 5,40m4H, 6,67 --- 8,i3m14H.

(4) 2,2,2-Trichloräthyl-oi-/4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl/-oi-(1-cyclopropylmethoxycarboxyäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: y. CHCl 3450, 1790, 1690, 1650 cm"¹.

max

NMR-Spektrum: cf ^GDC13 0,13 - 1,55m5H, 2,52s3H, 4,10d(7Hz)2H,

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4,53ABq(12Hz)2H, 4,62s2H, 5,11dd(7?5Hz)1H, 5,75d(5Hz)1H, 6,72 .- 8,07m10H.

Beispiel D

Eine' lösung von 904 mg p-Nitrobenzyl-oC-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-^-phenoxyäcetamido-^-oxoazetidin-i -yl7-<x-( 1 -hydroxy äthyliden)-acetat in 9»5 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphortriamid im Verhältnis von 20:1 wird mit 0,26 ml Methansulfonylchlorid und 0,37 ml Triäthylamin versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und,mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,12 g p-Nitro-.benzyl-oi-Z^-cyclopropylmethoxycarbonylthio-S-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-o(-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-acetat in Form eines gelben Schaums.

IR-Spektrum: γ 55¹S 3426, 1785, 1722 ^, 1704br, 1640, 1601,

max

1160, 1175, 986 cm"¹.

NMR-Spektrum: 6 ^CI)C13 "0,32 r- 1,25m5H, 2,57s3H, 2,72s3H,

3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33 - 5,99m4H, 6,82 -" 7,62m7H, 8,2id(8,5Hz)2H.

Durch eine ähnliche Acylierung werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) p-Nitrobenzyl-cx-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-o{-(1-inethoxycarbonyloxyäthyliden)-acetat.

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IR-Spektrum: Y

CHCl.

1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm.

NMR-Spektrum: 6 ^0τ>01·$ ο,2 - 1,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H,

3-,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53 - '6,00ιιι2Η, •6,79 Ms 8,24m9H.

(3) 2,2,2-Trichloräthyl-o<-/4-(o-nitrophenyl) -dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl/-<x-(1 -cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: V-

Hl 3. X

JTMR-Spektrum: <5 ^c:DC13

3430, 1781, 175OsIi, 1685, 1640 cm"¹.

0,2 - 1,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz)2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5;8Hz)iH, 5,43d(5Hz)1H, 6,8 - 8,4m10H.

Beispiel E

Eine Lösung von 695 mg Silbersalz von 2,2,2-Trichlorätliyl-rt-/4-mercapto-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-cx-(1-hydroxyäthyliden)-acetat in 8 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit einem Gemisch, aus 480 mg Chlorameisensäurecyclopropylmethylester und 180 mg Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands an Kieselgel erhält man 650 mg (Ausbeute 64,4 # d.Th.) 2,2,2-Trichloräthyl-cx-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-i-yl/-o(-(1-cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-acetat.

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Das Produkt ist in bezug auf die tf-Stellung ein Gemisch der geometrischen Isomeren im Verhältnis von etwa 4:3.

PTTPI —1

IR-Spektrum: Y- „„„3 34-40, 1785, 1720 cm .

max

NMR-Spektrum: δ ^C:DC13 0,1 - 1,3m10H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H,

4,83s2H, 5,2 - -6,1m2H, 6,8 .-"" 7,5m6H.

Beispiel J

Eine Lösung von 1,12 g p-Mtrobenzyl-o(-/4—cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-o(-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-acetat in 11 ml Benzol wird unter Eiskühlung mit 0,26 ml Morpholin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 1O⁰G stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (1 g) an Kieselgel (10 g) unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essxgsaureäthylester im Verhältnis von 1 :2 erhält man 602 mg p-Nitrobenzyl-a-^-cyclopropyliJiethoxY-carbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl7-<x-(1 morpholinoäthyliden)-acetat in Form eines Schaums.

ΡΤΤΓΊ
IR-Spektrum: ^_mayc 3 _{343Oj 1?74j} i694br, 1604, 1150 cm"¹.

MR-Spektrum: S ^0Ί}01^ 0,22m5H, 2,27+2_r40s3H, 3,43m4H,

3,77m4H, 4,O2d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05 -~ 5,27m3H, 5,89d(5,4Hz)1H, 4,12-7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H.

809835/1085

Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Methansulfonaten folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 2,2,2-Trichloräthy1-a-/4-(benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/- <* - (1-piperidinoäthyliden)-acetat

IR-Spektrum: Ϋ ^H 3440, 1773, 1690, 1600 cm"¹.

IH el Ji

MR-Spektrum: <5 ^υ·^υυχ3 1,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H,

5,0 -" 5,7m2H, 6,8 - 8,0m10H.

(2) p-N"itrobenzyl-a-_</4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl7-(x- (1 -piperidinoäthyliden) -acetat.

IMR-Spektrum: S ^Gml^ 1,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H,

5,0 bis 5,5m4H, 6,8 bis 8,2mi4H.

Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Chloriden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 2,2,2-Trichloräthyl-oi-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyaeetamido-2-oxoazetidin-i-yl/-oc.-(1 -piperidinoäthyIiden) acetat.

IR-Spektrum: v° 2?^Ο13 3440, 1780, 1710, 1695 cm"¹.

max

ETMR-Spektrum: <f CDCl₃ 0,2 - 1,3m5H, 1,67brs6H, 2,40 oder

2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)1H, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13 - 6,07m2H, für die Isomeren.

(2) 2,2,2-Trichloräthyl-cx-/4-(benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-ou(i-piperidinoäthyliden)- acetat; vgl. oben.

S09835/108S

Beispiel G

Eine Lösung von 504 mg p-Mtrobenzyl-«-/3-phenoxymetliyl-7-oxo-4— thia-2,6-diazabicyclo )-3»2,07-hept-2-en-6-yl7-©<- (1 -' hydroxyathyliden)-acetat in 8 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 0,13 ml Methansulfonylchlorid und 0,23 ml Triäthylamin versetzt. Fach 3 Stunden wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch chromatographische Reinigung des Rückstands an 15 g Kieselgel· mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 5:1 erhält man 353 mg p-Nitrobenzyl-öi-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl/-c<(1 -methansulf onyloxyäthyliden)-acetat in Form eines farblosen Schaums.

Das Produkt enthält in bezug auf die c*-Stellung keine geometrischen Isomeren.

IR-Spektrum: V-^- 3 1780, 1730 cm"¹.

max

MR-Spektrum: <5 ^σΐ)σ13 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+4·,88ABq.(HHz)2H,-

5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20m9H.

'BeispielH

Eine Lösung von 940 mg p-Mtrobenzyl-tf-ZB-phenoxymethyl^-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-c< - (1-hydroxyäthyliden)-acetat in 5 ml Dimethylformamid mit einem Gehalt an

609835/1065

10 Prozent Tetrahydrofuran wird mit 456. mg Toluol-p-sulfonylchlorid versetzt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf -70 C mit 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser unter Verwendung von Benzol mit einem Gehalt an 5 Prozent Essigsäureäthylester gereinigt. Man erhält 644 mg p-Nitrobenzyl-c(-_ii/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyc lo-

acetat.

IR-Spektrum: V^{6 CHC1}3 1785, 1735 cm"¹.

JIIcI-X

NMR-Spektrum: δ ^CI)C13 2,45s3H, 4,75+4-,20ABq(HHz)2H, 5,15s2H,

5,77s2H, 8,30 .- 6,6Omi3H.

Beispiel I

Eine Lösung ύοπ 298 mg p-lTitrobenzyl-c<-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicycI0-/3» 2, 0_/-hept-2-en-6'-yl7-c<- (1 -methansulfonyläthyliden)-acetat in 3 ml Benzol wird bei 7 bis 10 G mit 0,095 ml Morpholin versetzt. Mach 130 Minuten wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 284 mg (Ausbeute 97,1 $ d.Th.) p-Mtrobenzyl-^0f-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_/-hept-2~en-6-yl7-^O('-(1-morpholinoäthyliden)-acetat in Form eines Schaums.

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Das Produkt ist in bezug auf die o(-Stellung ein Gemisch der geometrischen Isomeren im Verhältnis von etwa 1:1.

IR-Spektrum: γ' ?^HC13 1768, 1685, 1612, 1603 cm"¹.

MR-Spektrum: δ GDOl₅ 1,9Os1H, 2,42s1H, 3,17 - 3,43m4H,

3,52 - 3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58 .- 6,00m2H, 6,80 - 8,22m9H,

BeispielK

Eine Lösung von 1,52 g 2,2,2-Trichloräthyl-«-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia~2, 6-diazabicyclo-/3, 2,0_7-hept-2-en-6-yl/-oc- (1 methansulfonyloxyäthyliden)-acetat in 30 ml Benzol wird bei einer Temperatur unter 1O⁰C mit 0,48 ml Morpholin versetzt. Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Mach chromatqgraphischer Reinigung an Kieselgel erhält man 0,76 g (50 56 d.Th.) 2,2,2-Trichloräthyl-cx-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo~/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl/-a-(1-morpholinoäthyliden)-acetat.

Das Produkt ist in bezug auf die o<-Stellung' ein Gemisch der Isomeren.

NMR-Spektrum: (5 ^GI)C:l3 1 ,88+2,42s3H, 3,1 - 3,9m8H, 4,73ABq

(12Hz)2H, 4,95s2H, 5,7 bis 6,2m2H, 6,8 ' - 7,5m5H.

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Beispiel L
Eine lösung von 500 mg p-Bitrobenzyl-<*-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2, ö-diazabicyclo-ZF, 2,07-hept-2-en-6-7l7-ar- (1 -hydroxy-

in 20 ml Tetrahydrofuran

äthyliden)-acetat/wird tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung mit 200 mg Chlorameisensäuremethylester und 216 mg Triäthylamin -versetzt. Fach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 546 mg (Ausbeute 97 i° d.Th.) p-Fitrobenzyl-oc-Z^-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-h.ept-2-en-6-yl7-oi-(i-methoxycarbonyloxyäthyliden)-acetat in Form eines Schaums.

Das Produkt ist in bezug auf die α-Stellung ein Gemisch der geometrischen Isomeren im Verhältnis von etwa 2:1.

IR-Spektrum: V ^¹3 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm"¹.

NMR-Spektrum:δ CDCl_{3 1f95s1Hf 2},47s2H, "3,6SsIH, 3,80s2H,

4,54+4,86ΑΒ(ΐ(14Ηζ)4/3Η, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73 - 6,03m2H, 6,70 ~„ 8,16m9H.

Beispiel M

Eine Lösung von 450 mg 2,2,2-Trichloräthyl-«-/3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-c< - (1 -hydroxyäthyliden)-acetat in 7 ml Methylenchlorid wird bei -25⁰C mit 0,093 ml Methansulfonylchlorid und 0,48 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Die erhaltene lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-(X-_i(/3-

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benzyl-7-oxo-4-thia~2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-ren-6-yl7-o(-(1-metbansulfonyloxyäthyliden)-acetat wird tropfenweise mit 0,112 ml Morpholin versetzt. Das Gemisch wird 1,3 Stunden gerührt ο Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser erhält man 205 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, ö-diazabicyclo-/^, 2,0_7-hept-2-en-6-yl7-c<- (1 -morpholino-

I
äthyliden)-acetat.

Das Produkt ist in bezug auf die C-Stellung ein Gemisch der .geometrischen Isomeren im Verhältnis von etwa 1:1,6.

NMR-Spektrum: 6 ^CI)C!I3 1,67s+2,35s/3l7> 2,83 bis 4,0OmSH,

2,31s2H, 4,45+4,88q(12Hz):4,47+4,83q. (12Ηζ)/2Η/, 5,60 bis 6,12m2H, 7,22s+

7,23s/5l7.

Beispiel N

Eine Lösung von 680 mg p-Nitrobenzyl-c<'-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2 ,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en&yl/-o<- (1 -hydroxyäthyliden)-acetat in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und unter

0,18 ml 0,31 ml

Eiskühlung mit/Methansulfonylchlorid und/Triäthylamin versetzt.

Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Das Piltrat wird eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (800 mg) an 25 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser erhält man aus den mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhäli.nis

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von 2:1 eluierten Fraktionen 609 mg (76,6 i<> d.Th.) p-Mtrobenzyl-tf-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-oc-(1 -methansulfonyloxyäthyliden) -acetat.

Das Produkt enthält in bezug auf die c(-Stellung keine geometrischen Isomeren.

IR-Spektrum: V ^CHC13 1784, 1728, 1700, 1614 cm"¹.

max

ETMR-Spektrum: S ^C1)013 2,58s3H, 3,OOs3H, 3,79s2H, 5,18s2H,

5,85+6,00AB(i(5Hz)2H, 7,22s+8,23m9H.

BeispielO

Sine lösung von 609 mg p-Fitrobenzyl-o<-/3-benzyl-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo-/3\ 2, 07-hept-2-en-6-yl/-c*- (1 -methansulf onyloxyäthyliden)-acetat in 3 ml Methylenchlorid wird bei -15 C mit 0,2 ml Morpholin versetzt. Das Gemisch wird 50 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Uach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Schaums (569 mg) an 25 g Kieselgel erhält man aus detv mit einem-. Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2:1 eluierten Fraktionen 452 mg (75,5 $ d.Th.) p-Fitrobenzyl-o(-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyc lo-/f»2,0_7-hept-2-en-6-yl/-c(-(1-morpholinoäthyliden)-acetat in Form eines Schaums.

Das Produkt enthält in bezug auf die c(-Stellung keine geometrischen Isomeren.

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IR-Spektrum: γ·· ^S¹3 1778, 1695, 1615 cm"¹.

IRcXS

NMR-Spektrum: ei ^C]DC13 2,37s3H, 3,00 -. 3,73m8H, 3,86s2H,

5,20s3H, 5,73+5,88AB(i(5Hz)2H, 7,15-8,28m9H.

Diese Produkte sind neu und lassen sich durch die allgemeinen Formel IX und X wiedergeben,

R' I -

^Avw ςτ? NS ^N S ^SR \ /

■ COX COX , .

(IX) (X)

in denen R, B, R, R' und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y' einen Carboacyloxyrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,einen d.isubstituierten Aminorest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen oder aliphatischen Sulfonylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Bevorzugte Beispiele für ΑΒΪΓ- sind die Phthalimido-, Phenoxyacetamido- und Phenylacetamidogruppe, für X die Methyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- und 2,2,2-Trichloräthylgruppe,für R die tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Carbobenzoxy-, Methoxymethyl-, o-Uitrophenylthio- und Benzothiazol-2-ylthiogruppe, für Y' die Cyclopropylmethoxycarboxy-, Oarbobenzoxy-, Methoxycarboxy-, C. g-Alkylenamino-, Morpholin-4-yl-,

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C₂_₆-Dialkylamino-, Cj _ .j ₂~Alkansulf onyloxy- und C^_₂₀-Aryl-

sulfonyloxygruppe und für R' die Benzyl- und Phenoxymethylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X, in denen Y eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, können nach üblichen Verfahren ("vgl. die vorgenannten Beispiele) gemäß folgendem Reaktionsschema bei Temperaturen von etwa -30 bis O C hergestellt werden:

Sulfon- -Q- acylierung

Säure-

3>k ,SR

Amin

f.

.N.

COX V"

wobei A, B, R, X und die gestrichelte Linie die vorgenannte Bedeutung haben.

Das Verfahren kann in einem Reaktionsgefäß bis zu den Enamin-Verbindungen durchgeführt werden, da es nicht notwendig ist, die* Zwischenprodukte zu isolieren und die verwendeten Lösungsmittel jeweils zu entfernen.

Die Herstellung der Enamine nach dem vorgenannten Verfahren und die Halogenierung 1), Entfernung der Schutzgruppen von der TMo 1-gruppe 2) und Cyclisierung 3) können ebenfalls im gleichen Re-

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aktionsgefäß durchgeführt werden, ohne Zwischenprodukte zu isolieren .oder Lösungsmittel zu entfernen. Man erhält bis über 80 Prozent der Cephem-Verbindung der allgemeinen Formel IV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IX oder X, in denen Y die Hydroxylgruppe bedeutet. Die Umsetzung kann also ebenso einfach wie eine einstufige Reaktion durchgeführt werden. In diesem Pail wird das Lösungsmittel so gewählt, daß es für alle Reaktionsstufen geeignet ist. Entsprechende Beispiele für Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und He.Tamethylphosphortriamid, und halogenierte Kohlenwasserstoffe ,_ wie Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan.

Wie bereits erwähnt, wird durch die Erfindung ein im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren einfacheres und in höheren Ausbeuten ablaufendes Verfahren zur Herstellung von wertvollen Zwischenprodukten, den 3-Hydroxy-3-Cephem-Verbindungen unter Verwendung von billigen Penicillinen als Ausgangsprodukten zur Verfügung gestellt.

Ferner betrifft die Erfindung die oxidative Spaltung von Doppelbindungen nach folgendem Reaktionssenemaί

-SR

CO"}

•CH-.

OX

(XI)

SR

OH

(XII)

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wobei A, B, R und X die vorgenannte Bedeutung haben.

Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem man die genannten Ausgangsverbindungen unter oxidativer Spaltung an der Doppelbindung in der «-Stellung zu den gewünschten Verbindungen umsetzt.

Pur die oxidative Spaltung verwendet man beispielsweise Ozon, Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid/Osmiumtetroxid, ETatriumchlorat/Osmiumtetroxid oder Permanganate. Die zunächst entstehenden Glykole werden der Glyko!spaltung und weiteren oxidativen Spaltungen unterzogen. Dabei werden nach üblichen Verfahren Bedingungen angewandt, die andere Molekülteile nicht in ungünstiger Weise beeinträchtigen.

Insbesondere treten bei der Oxidation mit Ozon wenig ITebenreak-■tionen auf. Diese Verfahrensweise ist auch wegen der milden Reaktionsbedingungen bevorzugt. Die Ozonoxidation kann durch Einleitung von Ozon in eine Lösung der Ausgangsverbindung in einer zur Bildung des entsprechenden Ozonids ausreichenden Menge und durch anschließende Einwirkung eines Reduktionsmittels, das zur reduktiven Spaltung des gebildeten Ozonids in der Lage ist, erfolgen. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Alkane, Halogenalkane, Äther, Alkanoatester, Alkansäuren, Alkohole und aromatische Kohlenwasserstoffe. Insbesondere sind Gemische aus Chloralkanen und Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, bevorzugt. Beispiele für Reduktionsmittel sind Metalle und Säuren,

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wie Zink und Essigsäure oder Eisen und Salzsäure, Schwefeldioxid oder Sulfite, wie natriumsulfat oder Kaliumhydrogensulfit, dreiwertige Phosphorverbindungen, wie Phosphitester oder Phosphitsalze, Eisen(III)-Cyanide, Sulfide, wie Dialkylsulfide, beispielsweise Dimethylsulfid, aromatische Sulfide, beispielsweise Diphenylsulfid oder Dibenzylsulfid, Wasserstoff in Gegenwart von Raney-ETickel, Platin oder Palladium, Borhydride oder deren Komplexe, wie Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid-

komplexe, wie Lithiumaluminiumhydrid, Hydrazin und andere Reduktionsmittel. Die Bildung von Ozoniden läuft bei Temperaturen unter -80⁰C bis zu Temperaturen über Raumtemperatur ab. Jedoch ist bei niedrigeren Temperaturen das Ozon wirksamer und ITebenreaktionen können· unterdrückt werden. Der Ozonüberschuß wird aus dem Reaktionsmedium durch Einleiten von Sauerstoff, Stickstoff oder Luft entfernt. Die Reduktionsmittel können dem das Ozonid enthaltenden Reaktionsgemisch direkt oder nach entsprechendem Einengen des Gemisches zugesetzt werden. Die Umsetzung mit dem Reduktionsmittel kann unter üblichen Bedingungen, die sich für die verwendeten Reagenzien eignen, durchgeführt werden.

Anstelle der vorgenannten Ozonisierung kann das Ozonid hydrolysiert, oxidiert und thermisch zersetzt werden, wodurch man die gewünschten Verbindungen erhält.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Angabe bezüglich der Doppelbindung in der 3-Stellung bedeutet auch die Anwesenheit des entsprechenden Positionsisomeren.

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!Peil I Halogenierung Beispiel 1 .-I

939 mg p-Witrobenzyl-o(-/3-plienoxymethyl-7-oxo-4-t]iia-2,6- ' diazabicyclo-/3,2,0/-hept-2-en-6-yl7-d-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden in 14 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -4O⁰C abgekühlt, mit 0,67 ml Triäthylamin und 0,187 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -40 C und 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Diese Lösung wird mit 0,209 ml Morpholin versetzt, 2 Stunden bei O⁰C gerührt, mit 393 mg N-Bromsuccinimid versetzt, 1 i/2·Stunden bei O⁰O gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet .und eingedampft. Man erhält 1,349 g Schaum, der nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser 81,7 mg (Ausbeute 7,5 % d.Th.) p-Nitrobenzyl-cx-/3-phenoxymethyl-7-oxo-rt-4-thia-2, 6-diazabicyclo-/3, 2_f 0_7-hept-2-en-o-ylZ-cx-methansulfonyl-cx-acetylacetat, 956,8 mg (77,5 i° d.Th.) p-Nitrobenzyl-a-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-0(-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-acetat und 120,5 mg (Ausbeute 11,2 $ d.Tiu) p-Fitrobenzyl-c^-Z^-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3~,2,CJ7-hept-2-en-6-yl7-c*- ·· (1-morpholinoäthyliden)-acetat ergibt.

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Beispiel 2.-1

278 mg p-Nitrobenzyl-ctf-/3-phenoxymethyl~7-oxo-4-thia-2 ,6-diazabicyclo-/3 , 2 ,g7-bept-2-en-6-yl7-°f-(l-hydroxy-äthyliden) -acetat werden in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -2O°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,05 ml Methansulfonylchlorid und

versetzt.
0,20 ml Triäthylamin/ Das Gemisch wird 10 min unter Argon als

Schutzgas gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlen mit

I
0,062 ml Mprpholin versetzt und 15 min gerührt. Anschließend v/erden 97 ..mg n-Chlorsuccinimid zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei -20 C wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographiseher Reinigung des erhaltenen •Rückstands (368 mg) an 18,4 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 % Wasser unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 1 : 1 erhält man 106 mg (Ausbeute 31,2 % d.Th.)_; p-Nitrobenzyl- oi-/3-pheno::rymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7-o< -(l-morpholino-2-chloräthyliden)-acetat, 106 mg (31,2% d.Th.) p-Nitrobenyl-cx-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-thiabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7-o(-(l-morpholino-2-chloräthyliden)-acetat und 134 mg (42 % d.Th.) p-Ni trobenzyl-o<- /3 -phenoxymethy 1-7 -oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-/3,2,o7-hept-2-en-6-yl7-ίΧ -(1-morpholiniäthyliden) -acetat.

Beispiel 3.-1

940 mg p-Nitrobenzyl-o(-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-/3,2 ,c7-hept-2-en-6-yl7- QT-(I-hydroxyäthyliden) -acetat wer-

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- 52 - ' 260R278

den in 14 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -25° C abgekühlt und mit 0,97 ml Triethylamin und 0*187 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 1 \/2 Std umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 0,209 ml Morpholin versetzt _t 1 Std bei -25 C stehen gelassen und sodann mit einer Lösung von Brom (3,2 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen , getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands (1457 mg) an 100 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 % Wasser ■unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2 : 1 erhält man 132,8 g (8,8 % ä. Th.) p-Nitrobenzy1-tf- /3 -phenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-/3,2,o7-hept-2-eh-6-yl7-«'-methansulfonyl-e< -(dibromacetyl) -acetat und 1033,5 mg (83,7 % d.Th.) p-Nitrobenzyl-of-^/3-phenoxymethyl-

7-oxo-4-thia-2,6-thiazabicyclo-/3,2,o7-hept-2-en-6-yl7-£*-(lmorpholino-2-bromäthyliden) -acetat.

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Beispiel 4.-1

940 mg p-Nitrobenzy l-c<-/3-phenoxymethy 1-7-0X0-4^11^-2,6-diazabieyclo-/3,2,0j7-hept-2-en-6-yl/-o(-Ci -hydroxyäthyliden)-acetat werden in 14 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -25 C abgekühlt, mit 0,61 ml Triäthylamin und 0,17 ml Methansulfonylchlorid versetzt ^und 1 1/2 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 0,209 ml Morpholin versetzt, 1 1/2 Stunden bei -25°C stehengelassen und sodann mit einer Lösung von 2,2 mMol Brom in 2,2 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 30 minütigem Stehen bei -25 C wird eine 5 prozentige, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Sodann wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,134 g Rückstand. Nach chromato-.graphischer Reinigung an 100 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 3:1 erhält man 852,6 mg (69 % d.Th.) p-Nitrobenzyl-Ä-Z^-phenoxymethyl-T-oxo^-thia-2,6-diazabicyclo-/3 > 2,O/-hept-2-en-6-yl7-o<- (I -morpholino-2-bromäthyliden)-acetat und 1332,2 mg (12,2 $> d.Th.) p-Nitrobenzyl-c^- Z5-phenoxymethyl~7-oxo-4-thia-2,o-diazabicyclo-ZB",2,07-hept-2-en-6~y l7-c^-methansulf onyl-c-ac e tylac etat.

Beispiel 5.-1

1,06 g p-Nitrobenzyl-o(-/4-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-c<-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -4O⁰C abgekühlt, mit einer Lösung von 489 mg Triäthylamin in 1 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 252 mg Methansulfonylchlorid

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- - 54 -

in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei -40⁰G und 45 Minuten bei O⁰C gerührt. Sodann wird eine Lösung von 209 mg Morpholin in 1 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Fach 2 stündigem Stehen bei 0 C werden 392 mg ΕΓ-Bromsuccinimid zugegeben. Nach 1 1/2 stündigem Stehen bei O⁰C wird sodann Wasser zugesetzt. Das abgeschiedene ölige Material wird entfernt und eine Extraktion mit Essigsäureäthylester wird durchgeführt. Der Extrakt und das entfernte ölige Material werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,4 g Öl. Nach chromatographischer Reinigung an 20 g Kieselgel mit einem Gehalt an 5 Prozent Wasser erhält man 700 mg (Ausbeute 52 $ d.Th.) p-K"itrobenzyl-c<-_/^-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-.1-yl7-o<-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-acetat und 170' mg (Ausbeute 14 f° d.Th.) p-Nitrobenzyl-cW^-aethoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7_c<-(1-morpholinoäthyliden)-acetat.

100 mg des erstgenannten Produkts werden mit 0,3 ml 10 prozentiger Salzsäure in einem Gemisch aus 2 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran 90 Minuten bei O⁰C gerührt.-Anschließend wird mit Wasser verdünnt, eingedampft, in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wiederum eingedampft. Man erhält 70 mg (Ausbeute .78 fo d.Th.) p-Fitrobenzyl-c3(-^-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- -cc- (1 -hydr oxy-2-bromäthyliden) -ac etat.

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Beispiel 6.-1

827 mg p-Nitrobenzyl-(X-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/31 ² > 07-hept-2-en-6-yi7-c^-(1 -hydroxyäthyliden) -acetat werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -20⁰G abgekühlt, mit 2,2 ml einer 1 m Lösung von Methansulfonylchlorid in Methylenchlorid und' 2,2 ml einer 1 m Lösung von Triäthylamin in Methylenchlorid versetzt, 90 Minuten gerührt, auf -25°C abgekühlt, mit 0,35 ml Morpholin versetzt, 65 Minuten gerührt, mit 340 mg N-Bromsuccinimid versetzt und schließlich 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands an 30 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Y/asser erhält man 710 mg (Ausbeute 65 $' d.Th.) p-Nitrobenzyl-o(-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2, Ö7-hept-2_Ten-6-yl7-c<- (1 -mörpholino-2-bromäthyliden) -acetat.

Beispiel 7·-Ι

Ein Azetidinessigsäure-Derivat (1) wird in einem Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines Zusatzstoffs gelöst. Die Lösung wird mit einem Bromierungsmittel versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eine bestimmte Zeit umgesetzt. Sodann wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft

Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser und Eindampfen der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen erhält man das bromierte Azetidinessigsäure-Derivat (2).

609835/1065

Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle I und die physikalischen Konstanten in Tabelle II angegeben.

609835/1065

OO

cc

CD
CD
O4

M M

-P

CQ

CM

Reaktionstemperatur und -zeit

Zusatz
(mg)

Lösungsmitte

(ml)
Bromierungsreagenz
(mg)

tu

113·

ϋ υ

to ο

B CM

vo

tO

CNJ

Reaktion
.Nr.

O O=O

O VO

•P

UH

I !

t i

CO

CO

ο O

•Ρ O

ue

9 >

O O

VO

ON

.ft '

H W

CM

	VO	M	•ο
	«-.	VO	«Λ
VO	ι-! ·	VO VO
VO .	VO	H '	H
0\	IN

OCM

I J vf\O

II W CM

I I vo

CM

OVO

.CM

co

O VO

on ^r

VO .Sf

N O VO

CM

υ cm

& υ

»Λ ■ CM »» U CO

M £

ι ι

CM
•Övo

■

ί

CM OVO

ίο*

co cV

11

i^s

CO CO § CM

N .VO

O,.Q O O■ O P O

CVt

UO CO CD

σ> ο co

Anmerkungen: ABIlT: Azobisisobutyronitril j cat.: katalytische Menge; hr : Stunden; min: Minuten; NBS: N-Bromsuccinimid; refl: Rückfluß-;

rt: Raumtemperatur; THP: Tetrahydrofuran;

LHDS: Lithiumhexamethyldisilazan.

609835/1065

Tabelle II

COOR⁵

Ver-

bndg.

ITr.

R₃

P. (⁰O)

ι' ' n->nt

co*"¹) SMR(tf^ODC13)

(Zahlen in Klammern geben die Kopplungskonstanten in Hz an)

CX) CO CJl

.CO*

0„

CK

. «S -COCH₉^ -CHpCCl, -

. PhOCH₂CK- 2Nf , 2 2

Schaum 1800 17q<5 17Λ0 0.05-l,60na0H,3.8<M,30m4H,3,90s+3,98s3H,4,50+ 1800,1795,1740. _%4_|72ABq(10)lH,4,923lK,5,95d(5)lK,6;25d(5ilH,7,68m4H.

^ro'i7R? 1790 ' 3,00-3,50m4K_f3,50-3,90m4H,4,3832H,4»47s2H,5,00- " 3400,1782,1720- . ₅^_{4m5H)5j5Od(5)+5)77d(5)lH}f_Ca 3_:2],6,70-8.25ni

1780 1700 ·0,2-^3m5H,l_l72br86H,3,38brs4H,3,98d(12)2H.4,55s ,1780,1700-, 2H_f4,75a2H,4_f33-4,7Om2H_t5,17-5,58alH;5,72d(5}+ 1550,1150. 5,92d(6)lH,6,80-7i53nSH.

H PhOCH₂COiT- -

NO₂. -/)'

" S? nnnntr >1 EhOCH₉OA- -^o000H2<^ ·. T

PhOCH₂OA-

-OH

-°^Η2^σ6^Η4*^Ο2.-

^H2^CC13

' 4,5O-4,71m4H,5,O7-5,4Om3H,5,8Odd(lO,5)lH,6^82-8,33 m9H·

3426,1781, 0,23-1,27n5H,4.Old^752H,4,27+4,33d2H,4,55s2H. - 1710^1690, '5A0-5,3.5m3H,5_f88dV5)lH,6,83-7,64m7H,8,22d(9) • 1601,1148.' 2H. '

3440,1780, l,67brs6H_f3t33brs4H;4,5m4H,5rO-5.5ni4H,6,8-8,2m 1695,1600. 14H. ·

.- 3440,1781, l,68brs6H,3,38brs4Hi4_<«4-4_/9ni6H₍5,0-5,8m2H_t6^8-

Fortsetzung von· Tabelle II

COOR³

Verdg. Nr.

X 1. (⁰C)

cm"¹)

'· (Zahlen in Klammern geben die timid 3) Kopplungskonstante in-_ Hz an)

CD CO CO CjO Cn

3H₂OPh

18 -N=C-

—N

20 PIiOCH₂OIi- -CH₂OCH₃ -CH₂CgH₄KO₂ -K. X

Sh '

21 PhOCH₂CIf- -CH₂OCH₃ -CH₂CgH₄KO₃ -OH

22 —l·

Chlorination

O₂ -\~y Schaujn 1785,1732, 0,30-l,Wra5H_f3,88-4,78m6H,5,27ß2H,5,97d2H, 1600,1172. 6,77-7,53m7H,8,17d2H. ,.

elbes

. 3,20m4H,3,73m4H,4,50+4,95ABq(l4)2H,4,87s2H,5,25s . 2H575+596ABq(4)2H6668;239H

1780,·1700, 3 , 05-3, 95m8H, 4, 67ABq2H, 4,78ABq2H, 4,95s2H, 5,83-6,15m •1550. 2H,6,82~7,48ra5H. ' . . ^¹

■ ■ ca

1730,1700, _{2 85-3} 25in4H"3 25-3
155O!¹⁶⁰⁰'' 5;92ra2H,7,25s5H'. " '

3425,1770, . 3,21s3H,
1693,1600. 8»3mlQH.

,?,37ώ4Η,4,

^,2-5.5m4H,6^

3425,1775, 3,43s3H,4_i30s2H,4>5-4,7m4H, 5,2-5,5n4H_f 6,8-8, 1694,1600. 12,2sl/2H. ,

1774,1695, 3»34m4H,3,S9m4H,4,59+4_i87ABq(l4)2H,4_/83.a2H,5_/23s2H, 1605 j 5,77+6, 00ABq(4)2H,"6_;80-8,20in9H.

• N5 CO

Beispiel 8.-1

Gemäß den Beispielen 1 bis 7 werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) p-Mtrobenzyl-c<-/4-cyclopropylmeth.oxycarbonyltliio-3-thienylacetamido-2-oxo-azetidin-i -yl7-(x-(1 -morpholino-2-brojnäthy liden) -ac e tat.

(2) 2,2,2-Trichloräthyl-«-/4-methylsulfonyläthylthio-3-carbobenzoxyamino-2-oxo-azetidin-1-yl/-o(-(1-piperidino-2-bromäthyliden)-acetat.

(3) Phenacyl-of-Zi-äthoxycarbonylmethyltliio-S-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino-2-oxo-azetidin-1-yl7-c(-(1-morpholino-2-bromäthyliden)-acetat.

(4) Natrium-o(-/4-isobutyrylth.io-3-(o-nitrophenylsulfenyl)-amino-2-oxo-azet idiii-1-yl7-o(-(1-ac etoxy-2-br omäthyliden)-acetat.

(5) Pivaloyloxymethyl-o(-/4-benzoylthio-3- (ϊΓ-tert. -butoxycarbonyl-cX-phenylglycinamido) -2-oxo-azetidin-1 -yl/-⁰^- (1 dimethylamino-2-chloräthyliden)-acetat.

(6) 2,2,2-Trichloräthyl-o(-/4-chloracetylthio-3-(N-trichloräthoxycarbonyl-c^-phenylglycinamido )-2-oxo-azetidin-1 -yl/⁷-^- (1 -chlor-2-bromäthyliden).-ac etat.

(7) d-/4-Benzylthio-3-(2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxoimidazolidin-1_yl)-2-oxo-azetidin-1-yl7-a-(1-methoxy-2-bromäthyliden)-essigsäure.

609835/1065

(8) 2,2,2-Tric]iloräthyl-^-_i/4-anilirLothio-3-(o-liydroxybenzyliden)-amino-2-oxo-azetidin-1-ylZ-oi-(i-diph.enylphosphinyl-2-bromäthylidenacetat und

(9 )cK-/3-Methyl-7-oxo-4-th.ia-2, 6-diazabicyclo-/3, 2,07-hept-2-en-

ö-yl/-o(-(i-clilor-2-broiiiäth.yliden)-essigsäure-diisopropyl-

hydrazid.

Beispiel 9.-I

94-0 mg p-lTitrobenzyl-oc-/3-piienoxymethy.l-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3 ₅ 2, Q7-hept-2-en-6-yl7-o(- (1 -h.ydroxyätliyliden)-acetat werden in 14 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,61 ml Triäthylamin 'und 0,172 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 1 Stunde bei -15 bis -2O⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung von p-Uitrobenzyl-o<-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyGlo- ^,2,o7-hept-2-en-6-yl7-c<-(1-methansulfonyloxyäthyliden)-acetat wird mit 0,209 ml Morpholin versetzt und 1 1/2 Stunden bei -15 bis -2O⁰C und 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung von p-M"itrobenzyl-iX-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3 j 2,07-hept-2-en-6-yl/-«-(1-morpholinoäthylidenj-acetat wird auf -15°C gekühlt, mit 0,174 ml Pyridin und 5 Minuten später mit 2,1 ml einer 1 m Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,7 g Rückstand, aus dem sich nach chromatographischer Reinigung an

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Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser aus den mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2:1 eluierten Fraktionen 1,109 g (Ausbeute 89,7 i°. d. Th.) p-Nitrobenzyl-(X-/5-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-ZS , 2,07-hept~2-en-6-yl7-#-(2-brom-1-morpholinoäthyliden)-acetat und 85 mg p-iTitrobenzyl-o(-/3-phenoxymethyl-7-0X0-4-thia-2,6-diazabicyclo-Z3 _s 2,o7-hept-2-en-6-yl7-o⁽-(2-brom-1-morpholinoäthyl)-«-methansulfonylacetat gewinnen lassen. Durch eine ähnliche Umsetzung unter Verwendung von 14 ml N,IT-Dimethylformamid anstelle von Tetrahydrofuran erhält man die gleichen Produkte in Ausbeuten von 910 mg (73,6 $ d.Th.) bzw. 100 mg (9,0 1» d.Th.).

Beispiel 10.-I

2,265 g p-Nitrobenzyl-o(-/3-benzyl-7-oxo-äthyliden)-2,6-diaza-4-thiabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7-cx-(1 -hydroxyäthylidenacetat werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird bei 1 bis 2 G tropfenweise mit einer Lösung von 1,11 g Triäthylamin und 630 mg Methansulfonylchlorid in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt und 25 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung von p-Nitrobenzyl-cX-_i/3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo^/3 ,2,0_7-1ιβρΐ-2-βη-6^ΐ7_<χ_ (¹ -methansulf onylo'xyäthyliden)-acetat wird mit einer Lösung von 480 mg Morpholin in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt und 15 Minuten gerührt. Man erhält eine Lösung von p-Nitrobenzyl-ö<-/3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo-/3,2,Q7-hept-2~en-6-yl7-oi-(1-morpholinoäthyliden)-acetat. Diese Lösung wird auf -20⁰C abgekühlt, mit

609835/1065

396 mg Pyridin und 5 ml einer 1 m lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff versetzt, nach 15 Minuten in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands an 50 g Kieselgel erhält man aus der mit einem Gemisch aus Benzol und 10 Prozent Essigsäureäthylester eluierten Fraktion 2,36 g (Ausbeute 78 fo d.Th.) p-Hitrobenzyl-oC-ZB-benzyl-T-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo-/3, 2,0_7-hept-2-en-6-yl7-c<- (2-brom-1 morpholinoäthyliden)-acetat.

Das Produkt kann ohne vorherige Isolierung aus der Lösung mit 10 Moläquivalent 5 prozentiger Salzsäure und Methanol verdünnt' werden. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man p-Mtrobenzyl-T-phenylacetamido^-hydroxy^-cephem^-carboxylat in einer Ausbeute von mehr als 70 Prozent der Theorie.

Beispiel 11.-I

4,84 g Diphenylmethyl-w-ZB-benzyl^-oxo^-thia^jo-diazabicyclo-Z3,2,Ö7-hept-2-en-6-yl7-o(-(1-hydroxyäthylide.n)-acetat werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die lösung wird auf -2O⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 2,84 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird die erhaltene gelbe Lösung tropfenweise mit 0,82 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten umgesetzt. Die erhaltene Lösung von Diphenylmethyl-tf-Z^-benzyl^-oxo^-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-c£-(1 -methansulf onyloxyäthyliden)-acetat wird bei -40⁰C mit 0,96. ml Morpholin versetzt.

6 0 9 8 3 5/1065

Die erhaltene Lösung von Diphenylmethyl-c<r-_//3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-aiazabicyclo-Z3,2, 0_7-hept-2-en-6-yl7-o(-( 1 -morpholinoäthyliden)-acetat wird mit 0,77 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird auf -40⁰C abgekühlt, mit 0,49 ml Brom versetzt und sodann 30 Minuten gerührt. Man erhält Diphenylmethyl-(X-_J/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyc I0-/3,2,O/-hept-2-en-6-yl/-0(-( 2-brom-1-morpholinoäthyliden)-acetat. Diese Lösung wird tropfenweise mit 72 ml 5 prozentiger Salzsäure und 60 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen. Rückstands (5,83 g) an 150 g Kieselgel mit einem Gehalt an V/asser von 10 Prozent erhält man aus der mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester und nach Umkristallisation aus n-Hexan ■ 3,51 g (70 $> d.Th.) Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-cephem-4-oarboxylat vom P. 93 Ms .96⁰O.

IR-Spektrum: y- ^"S 3410, 1782, 1674, 1610 cm

NMR-Spektrum: <5 ^GI)C:L3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,9⁷d(4Hz)1H, 5,66dd

.(9:4)1H, 6,77d(9Hz)1H, 6,9Os1H, 7,35m15H.

Beispiel 12.-I

452 mg p-Nitrobenzyl-ft-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl/-o(-( 1 -morpholinoäthyliden)-acetat werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird bei -20⁰C mit 170 g N-Bromsuccinimid versetzt, 80 Minuten gerührt, in Eis-

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wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands (461 mg) an 25 g Kieselgel erhält man aus der mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2:1 eluierten Fraktion 289 mg (Ausbeute 54,5 i° d.Th.) p-Nitrobenzyl-Ä-_//3-ben2;yl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3 , 2,0/-

hept-2-en-6-yl/-o<-(2-brom-1-morpholinoäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: Y !5^¹3 1770, 1690, 1610 cm"¹.

max

NMR-Spektrum: £ ^G:DC13 3,00-3,74m8H, 5,52s2H, 4,47+4,71ABq.

(13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)1H, 5,94d .(4Hz)IH, 7,20-8,25m9H.

T e i 1 II Entfernung der Schutzgruppen

Beispiel 1 .-II

Eine Lösung yon 200 mg 3-I^>henoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-_//3j2,0/⁷-hept-2-en in einem Gemisch aus 8 ml Methylenchlorid und 8 ml Aceton wird mit 1,0 ml einer 30 prozentigen wäßrigen Perchlorsäurelösung versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Fach Verdünnen mit überschüßigem Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4ß-Mercapto-3ß-phenoxyacetamido-2-oxoacetidin in Form eines weißen, kristallinen Rückstands vom P. 137 bis 138⁰C.

vJ²Q +38,0±3,0°/5=0,261, CHCl₃₊C₂H₅OHUrI )/·

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• 26Q6278

- 67 ΙΕ-Spektrum: V^j⁰¹ 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 cm"¹.

NMR-Spektrum: δ ^U6 ^^uuu 3,17brs1H, 4,58s2H, 5,00brs1H, 5,32dd

(9j5Hz)1H, 6,80-7,43m6H.

Beispiel 2.-II

Eine lösung von 0(-/B-(R )-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyc10-/3»2,O/-hept-2-en-6-yl7~<*-(R )-essigsäureester-(R⁵) (V) in einem Lösungsmittel wird mit einer Säure versetzt. Das Gemisch wird bei einer bestimmten Temperatur für eine bestimmte Zeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den gewünschten ou/4_Mercapto-3-(R CONH-)-2-oxoazetidin-1-yl7-«-(R)-essigsäureester-(R³) (VI).

In Tabelle III sind die entsprechenden Reaktionsbedingungen und in Tabelle IV die entsprechenden physikalischen Konstanten der erhaltenen Produkte (VI) angegeben. Die in Tabelle III angegebene rohe Ausbeute bezieht sich auf das Gewicht der erhaltenen Produkte. Die Produkte erweisen sich bei dünnschichtehromatogra- ■ phischer und NMR-spektroskopischer Analyse als fast rein. Einige der Produkte werden gereinigt, um Kristalle zu erhalten. Bei den Reaktionen Nr. 3 und 6 werden die gewünschten Verbindungen in geringen Ausbeuten neben einer großen Menge an Ausgangsmaterialien und Nebenprodukten erhalten.

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- 68 Tabelle III

(V)

COOR^

COOR³

CD
feiP

(V)

(mg)

Cf- tr¹ cd o:
H ω

B ra

Säure
(ml)

CD

B
ti

_ S3 CD CD H- £0

(VI)

Roh-

9V beu- 4 π-

ί (mg)

3.' PhOCH^· • 2 PhOCH₂-

PhOCH₂-

PhOCH₂-

PhOCH₂-

-' -CCHj

CH₉ '■

a

-CCH

-CCHj

'Pi'

-CCH₃

•200 ^CH2^C12 ⁴- 5i¥HciO_{4 rt 50 χ}

(CHj)₂CO 4 0,8

^a rt 60 203 1 0,5

CH₅Cl- -CEgCgH₄NO₂ 200 _ic2£_co g

CHpCl₉ .4 pujiH^Jr-u. . ,-., ,_c • ^CV6V^O2.^2D° (CHj)₂CO 10 1,0 .

." - ' " 2BHC1 ' ■' ·

-CH₂CgH₄KOg 200 THP 5 10' ^rt .^{50 105< 1}

-CCHj

CH₀Br

E, KO₀ CH₂Cl₂ 4 3C#CFjC00H_{rt 240} ^_{5 χ} (CHj)₂CO 10 1,0

PhOCHo-

r=C-J

"°6^H4

.__. 2 55S(COOH)₀

-CHgC₆K₄KO₂ 227 C^cJ₀C₂H₅ g- _4?p ²700C 30 10 6

•7 PhOCH₂

'PhOCH₂^

PhOCH₂-

PhOCH₂-

,- =C0H ~^CH2^C6^H4^K02 .²⁰⁰ CH₂CIg 4 3OJiHClO₄

0,8

IS

=C0H

ft:

-H

CH₉Cl₅ 5
-OB₂COl_{5 293 (}φ2_{00 5} ^₀

• 30^HClO -CH₂CgH₄KO₂ 221 THF ₅ '

•200 THP rt 35 220 ' 2 rt 30 310 3 rt 45 231 4

1,0 ^{rt 15 226} "⁵

PhOCH₂-'

CH₂Br . ' CH₉Cl₉

=K> ~^CH2W°^{2 227} (CV2^C0 CH. 30>iHC10₄
0,8

PhCH₂-

CH, Π

-CCHj -CH₂C₆H₄KO₂ 200 THF 0,5

rt 15 192 6

rt 30 221 7

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Anmerkungen: Ph: Phenyl ;

THF: Tetrahydrofuran; rt: Raumtemperatur; TsOH: Toluol-p-sulfonsäure

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Tabelle IV

Verbindung
ITr. ■

PJ)Q₁ (Zahlen in Klammern geben die NMIltδ VKopplungskonstanten in Hz an)

oo
co
cn

ι.

2.

3.

PhOCK₂-

PhOCH₂-

CH₀
-CCII,

CH₃

«COH

<=COH

- t=CCH.

9f	PhOCH2-	-II
6,"	PhOCH2-	• tsCOH
7."	PhCH2- '.	-CCII

-CH₂C₆H₄NO

-CH₂C₆H₄NO₂

3415,2557, 44- 1776,1748, 46⁹C .1693,1517.

3425,2568, Schaum 1776,1692,· — 1522.

342^2565, Schaum 1779,1694, „ _ 1519.

·' · 3425,2564,· ?haum 1773,1726, 1693,1522, ' l,9333H,2,12d(8.5)lH,4,57s2H,4,873lH,5,03brslH_f 5. llhvalli, 5_# 2?a2H, ca, 5;5m2H,6,83-8, 2IOH (V]jiP-74,2⁵ (C=O, 271, ClICl₃).

2,13d(9)lH,2_>2033H,4,55s2H,5_f30s2H,ca,5,30m2H_f 6,78-8;20ml0H,12,6OIH

• . _% 3415,2550,

-C(CII₅)- halbfest 1775,1740,.

"* 1694,1513..

. " 3400,1780,

-CH₂C₆Ii₄NO₂ Schauml692,161Q,

' 3413,2550,'

-CH₉C_nH,NO₉ Schaum 1771,1747^

2 6 4 2 .1678,

2_f10d(9#3)lH,2,26s3H_f4f90+4,55ABa{12)2H,'5/S2-

5,05ra2U,6,73-7,40m6H,ll,925lH. . · '. * '

2_/12d<9)lH,2_t23+2,O8s+s6H,4,5Oe2H,i,20e2H_f5ji35-

5,08m2II,6,70~8,10inl0H. .

'l»43e9H_f2,00d(l0)lH,4,08+3,'58ABq(l752H,4|49e2H, 5,15ctcl(4,5jlO)lH,5,55ad(4,5i8)lH,6,7O-7,35m5H_f 7>83d(8)lH. '. · ■

2,25d(10) lH,4,'25d(2)2H,¹4_f5?s2H,5#20-5*37m4H|

6,84-8,24m9H,12,lslH. , ' .

l,87s3H,2,05d(8)lH_l3,58s2H,4,77elH_f4_/95elH, 5,10brslH,5,27s2H,7»10-8,12ml0H,5,4m2H· ·

Beispiel 3.-H

Eine Lösung von 200 mg p-10^robenzyl-ou/3_phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3 > 2,07-hept-2-en-6-yl7-«-isopropenylacetat in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 200 mg Oxalsäure und 0,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch chromatographische Analyse des Reaktionsgemisches ergibt sich die Anwesenheit von p-Nitrobenzylo(-/4-iiiercapto-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl7-^<x-isopropenylacetat und von Ausgangsmaterial.

Beispiel 4.-H Gemäß Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 4-Mercapto-3-thienylacetamido-2-oxo-1-acetylazetidin aus 6-Acetyl-3-thienylmethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3_}2, hept-2-enj

(2) 4-Mercapto-3-benzamido-2-oxo-1-trifluoracetylazetidin aus 6-Trif luoracetyl-3-ph.enyl-7-oxo-4-th.ia-2,6-diazabicyclo-/3 _s 2, hept-2-enj

(3) 4-Mercapto-3-acetamido-2-oxo-1-methylazetidin aus

3,6-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0/-hept-2-en;

(4) 4-Mercapt0-3-(°(-phenyl-<X-chloracetamido)-2-0X0-1-carbäthoxycarbonylazetidin aus ö-Carbäthoxycarbonyl^-phenylchlormethyl-7-oxo-4-thia-2, ö-diazabicyclo-ZJ, 2,0_7-hept-2-en;

(5) o( -Z4-Mercapto-3-f ormamido-2-oxoazetidin-1 -yl/-o(-isopropylidenessigsäure aus C(-^7-Oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,q7-hept-2-en-6-yl7-<*-isopropylidenessigsäure und

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(6) ^Mercapto^-benzylthiocarbonylamino-^-oxo-i -p-toluolsulfonyl-azetidin aus 3-Benzylthio-6-p-toluolsulfonyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/5 , 2,07-hept-2-en.

Teil III Entfernung -yon Schutzgruppe!! und Cyclisierung

Be i.s ρ ie 1 1.-III

(1) Eine Lösung τοη 500 mg Methyl-<x-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phthalimido-2-oxoaze t idin-1 -yl/-<x- ( 2-br om-1 cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthylidenj-acetat in 20 ml Methylenchlorid wird auf einmal mit 510 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird sodann bei Raumtemperatur gerührt. Fach 1 Stunde .wird das Gemisch in 20 ml kalte, 3 prozentige Salzsäure gegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 252 mg (Ausbeute 72,5 $ d.Th.) Methyl-<x-/4~^mercaP'fco-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1 -yl7-o(- (2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: ^ ^¹3 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm"¹.

max

NMR-Spektrum:(5 ^CI)G13 1 ,80d(11Hz)1H, 3,87s3H, 4,22+4,56AB2

(10Hz)2H, 5,38dd(11j 5Hz)1H, 5,7Od(5Hz)1H, 7,76m4H, 12,3s1H.

(2) Methyl-CA-/4-mercapto-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl7-'X-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat (a) wird unter folgenden Bedingungen zu Methyl^-hydroxy^-phthalimido^-cephem^-carboxylat (b) vom F. 223 bis 226⁰C umgesetzt.

IR-Spektrum: Y ^^C13 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm""¹, max

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NMR-Spektrum:δ 2?2¹3 3,26+4,5OABq(H(2H), 5,6Os3H, 5,63+

6,15ABq(4)2H, 7,16m4H.

(I) Eine Lösung von 80 mg (a) in 8 ml Benzol wird mit 20 mg Ν,Ν-Dimethylanilin versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erwärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 5 prozentiger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (71 mg) wird mit ·ΐ ml Essigsäureäthylester vermischt und eine Zeitlang stehengelassen. Man erhält 25 mg (38,9 $> d.Th.) der Verbindung (b) vom F. 223 bis 226⁰C.

(II) Eine Lösung von 150 mg der Verbindung (a) in 1 ml Hexamethylphosphortriamid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 6 ml Eiswasser und 0,5 ffll Diäthylather vermischt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 50 mg (Ausbeute 40,8 $ d.Th.) der Verbindung (b).

(III) Eine Lösung von 200 mg der Verbindung (a) wird auf eine vorbeschichtete PLG-Platte (Kieselgel 1-254) der Firma E. Merck AG- aufgebracht und mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2:1 chromatographiert. Die dem Hauptprodukt entsprechende Bande wird mit Essigsäureäthylester mit einem Gehalt an 3 Prozent Methanol extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, von unlöslichem Material befreit und

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eingedampft. Man erhält 62 mg (37,9 1° d.Th.) der Verbindung (b).

Das nach den Torgenannten Verfahren erhaltene Methyl-3-oxo'-7-phthalimidocepham-4-carboxylat (b) wird in Dioxan gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält Methyl-3-methoxy-7-phthalimido-3-cephem-4-carboxylat in fast quantitativer Ausbeute. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Diäthyläther erhält man reine Kristalle vom F. 225 bis 227°C.

Beispiel 2.-III

Eine Lösung von 573 mg 2,2,2-Trichloräthyl-<X-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/^(X^/2-brom-1-(piperidin-1-yl)-äthyliden/-acetat in 30 ml Methanol wird mit 7 ml 10 prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur oder bei 40 bis 45⁰G gerührt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 434 mg (Ausbeute 83,-5 1° d.Th.) 2,2,2-Trichloräthyl- <*-/4— cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-c^><-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: γ ^^C13 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm"¹

NMR-Spektrum: 6^CI)C13 0,1-1,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz)2H,

4,57s2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6;8Hz)1H, 5,93d(5Hz)1H, 6,8-7,5m6H, 11,67brs1H.

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(2) Eine Lösung von 330 mg 2,2,2-Trichloräthyl-<*-/4— cyclopropylmethoxycarbonylthio^-phenoxyacetamido^-oxoacetidin-1-yl7-^-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat in 6 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 330 mg AIuminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 60 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in eiskalte, verdünnte Salzsäure gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Man erhält 300 mg 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxy-azetamido-3-oxocepham-4-carboxylat in Form eines Schaums.

IR-Spektrum: V „ZZ 3 34Z0, 1780, 1685 ca"¹.

max

MR-Spektrum: S ^CDC13 ³'^37s2H' ⁴'^53s2H' ⁴'^85s2H'

5,07d(4)1H, 5,20-5,73m2H, 6,8-7,7m6H.

Beispiel 3.
Gemäß Beispiel 2 (1) wird 2,2,2-Trichloräthyl~<*-/4--carbobenzoxythio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-«-/2-brom-1-(piperidin-1-yl)-äthyliden7-acetat in methanolischer Salzsäure hydrolisiert. Man erhält 2,2,2-Trichloräthyl-«-/4-carbobenzoxythio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazet.idin-1-yl7-cx-(2-brpm-1-hydroxyäthyliden)-acetat. Das Produkt wird mit Aluminiumchlorid in Methylenchlorid cyclisiert. Man erhält 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyazetamido-3-oxocepham-4-carboxylat, d.h. das gleiche Produkt wie in Beispiel 2 (2).

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Beispiel 4.-Ill

(1 ) Eine Lösung von 300 mg p-Nitrobenzyl-o\-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio^-phenoxyazetamido^-oxoazetidin-i-yl/— (X-/2-brom-1-(morpholin-4-yl)-äthyliden/-acetat in einem. Gemisch aus 22 ml Methanol und 3,5 ml Methylenchlorid wird mit 4 ml 10 prozentiger Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Fach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ■Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 252 mg (Ausbeute 92,8 i<> d.Th.) p-Nitrobenzyl-4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyazetamidp-2-oxo-(X-(2-brom-1-hydroxy äthyliden)-azetidin-1-acetat in Form eines Schaums.

IR-Spektrum: V- J*?⁰¹3 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm

max

MR-Spektrum: S^Cmi3 0,23-1,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H,

5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)1H, 6,83-8,33 m9H, 12,0s1H.

(2) Eine lösung von 218 mg p-Nitrobenzyl-cx-./i-cyclopropylmeth-

oxycarbonylthio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-o(-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat in 2,1 ml methanolfreiem Methylenchlorid wird unter Eisktihlung mit 220 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas gerührt. Nach 35 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser mit einem Gehalt an 4 ml 4 η Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

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Man erhält 150 mg (Ausbeute 94,6 i° d.Th.) p-Nitrobenzyl-tX-/4-mercapto-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-y!l/-o<-(2-brom 1-hydroxyäthyliden)-acetat in Form eines gelben Schaums. .

πττγπ 1

IR-Spektrumrr J" Ί 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 cm .

IHcLX

NMR-Spektrum: (S^GI>G13 2,25d(10Hz)1H, 4,25(2Hz)2H, 4,58s2H,

5,2O-5,37m4H, 6,84-8,24m9H, 12,1s1H.

(3) Eine Lösung von 106 mg p-Nitrobenzyl-0(-/4-mercapto-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1 -yl/- ot- (2-brom-1 -hydroxyäthyliden)-acetat in 5 ml Benzol wird mit 500 mg Kieselgel F-254 der Firma E. Merck AG·, versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen. Bestandteilen und mehrmaligem Waschen mit Ohloroform werden das Piltrat und die Waschflüssigkeit vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 60 mg (Ausbeute 66,3 $ d.Th.) p-

liitrobenzyl-3-hydroxy-7-phenoxyazetamido-3-cephem-4-carboxylat. vom F. 95,5 bis 99,5⁰O.

IR-Spektrum: γ ⁰J^V 3400, 1785, 1685, 1605. max

NMR-Spektrum: &^GI>C13 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq.(4)2H,

5,37d(4)1H, 5,68dd(9l4)1H, 6,83-8,32m9H.

(4) Eine Lösung von 70 mg gemäß Beispiel 4 (2) hergestelltem p-Nitrobenzyl-tf-^-mercapto-3-phenoxyazetamido~2-oxoazetidin-1-yl/-#-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat in einem Gemisch aus 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt

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wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 42 mg (70 % d.Th.) p-Fitrobenzyl-3-hydroxy-7-phenoxyazetamido-3-cephem-4-carboxylat, d.h. das ' gleiche Produkt wie in Beispiel 4 (3). ·

(5) Eine Lösung von 70 mg gemäß Beispiel 4 (2) hergestelltem p-Nitrobenzyl-rt-/4-mercapto-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yi7-oc-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat in einem Gemisch aus 2 ml Methylenchlorid, 2 ml Methanol und 0,3 ml 10 prozentiger Salzsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 44,5 mg · (Ausbeute 74 i° d.Th.) p-Mtrobenzyl-3-oxo~7-phenoxyazetamidocepham-4-carbqxylat, d.h., das gleiche Produkt wie in Beispiel 4 (3).

Beispiel 5.
(1 ) Eine Lösung von 469 mg p-iTitrobenzyl-0(-/4-carbobenzoxythio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1 -yl7-o(-/2-brom-1 - (morpholin-4-yl)-äthyliden7-acetat in. einem Gemisch aus 4 ml Methylenchlorid, 4 ml Methanol und 0,8 ml 10 prozentiger Salzsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 426 mg (quantitative Ausbeute ) p-Uitrobenzyl-o^/i-carbobenzoxythio-^-phenoxyazetamido-

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2-oxoazetidin-1-yl7~«-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat.

IR-Spektrum: Y* CHCl, 3408, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 cm"¹.

max

NMR-Spektrum: 6^G:DC13 4>27d(3Hz)2H, 4,48s2H, 5,16s2H, 5,22s2H,

5,29m1H, 5,86d(5Hz)1H, 6,74-8,20m9H.

(2) Eine Lösung von 480 mg p-Mtrobenzyl-o(-/4-carbobenzoxythio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-(X-( 2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat in 5 ml Methylenchlorid, das 20 Prozent Nitromethan enthält, wird mit einer Lösung von 270 mg Aluminiumchlorid in 4 ml Methylenchlorid, das 20 Prozent. Nitromethan enthält, ver-.setzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 376 mg (Ausbeute 99,5 & d.Th.) p-Nitrobenzyl-0C-/4-mercapto-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-^a-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat.

Beispiel 6.-III

Eine Lösung von 151 mg p-Nitrobenzyl-o(-/4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-o^-/2-brom-1-(morpholin-4-yl)-äthyliden/-acetat in.1,5 ml Methylenchlorid wird mit 142 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 15 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch mit ■ 2 ml Eiswasser verdünnt und 5 Minuten gerührt. Anschließend wird nach Zusatz von 3 ml 10 prozentiger Salzsäure 80 Minuten bei

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Raumtemperatur mit 15 ml eines Gemisches aus Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis von 5:1 gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 63 mg (Ausbeute 63 i° d.Th.) p-N"itrobenzyl-3-hydroxy-7-phenoxyazetamido-5-cephem-4-carboxylat. Das Produkt, das durch Hydrolyse der 4-Morpholinogruppe unter Umwandlung in die entsprechende Hydroxylgruppe hergestellt worden ist, ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 4 (3).

Beispiel 7.-IH

Eine Lösung von 100 mg 2,2,2-£richloräthyl-c(-/4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-a-(2-brom- 1-hydroxyäthyliden)-acetat in 10 ml Äthanol wird innerhalb von 15 Minuten mit " versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird mit wenigen Tropfen Eisessig und Wasser neutralisiert und anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml ITjN-Dimethylformamid gelöst, mit 30 mg Triphenylphosphin vermischt, 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyazetamido-3-oxocepham-4-carboxylat wird in 4 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther vermischt und 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

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_ 81 - " ^260R278

Die lösung wird eingedampft. Nach dünnschichtchromatographischer Reinigung des Rückstands erhält man 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyazetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat. Dieses Produkt verhält sich bezüglich des IR-Spektrums und der R_f-Werte bei der Dünnschichtchromatographie ebenso wie eine auf andere Weise synthetisierte authentische Probe dieses Produkts.

Be isp iel 8.-III

Gemäß den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt.
(1 ) Methyl-T-phthalimido-S-hydroxy-J.-cephem-^-carboxylat,

'(2) 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyazetamido-3-(morpholin-4-yl)-3-cephem-4-oarboxylat,

(3) p-Methoxybenzyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-4— imidazolidin-i-y^^-hydroxy^-cephem-.^-carboxylat,

(4) p-Nitrobenzyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl~(X-phenylglycyl)-amino-3-oxocepham-4-carboxylat,

(5) 2,2,2-Trichloräthyl-7-thienylacetamido-3-hydroxy-3-cephem 4-carboxylat,

(6) p-Nitrobenzyl-7-salicylidenamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(7) 2,2,2-Trichloräthyl-7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(8) p-Nitrobenzyl-7-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino-3-

hydroxy-3-cephem-4-carboxylat.

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Beispiel 9.-HI

Eine Lösung von 6,00 g 2,2,2-Trichloräthyl-o(-/3-phenoxymethyl-7-0X0-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-liept-2-en-6-yl7-o(-^-t)rom-1-morpholin-4-yl)-äthyliden7-acetat in einem Gemisch aus 150 ml Chloroform und 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 40 ml 10 prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 60 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, .'getrocknet und eingedampft. Man erhält 4»70 g (Ausbeute 99,8 fo d.Th.) 2,2,2-Trichloräthyl~3-oxo-7-phenoxyazetamidocepham-4-carboxylat.

Beispie.l 10,-III

Eine Lösung von 63 mg p-Mtrobenzyl-(X-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7-tf-/2-'bFom-1 (morpholin-4-yl)-äthyliden7-acetat in einem Gemisch aus 4 ml Methanol und 3 ml Methylenchlorid wird mit 0,38 ml 10 prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert * Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 41 mg (Ausbeute 82,9 i° d.Th.) p-Nitrobenzyl-3-hydroxy-7-phenoxyazetamido-3-cephem-4-carboxylat vom F. 95 j 5 bis 99,5⁰C

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Beispiel 11.-Ill

Eine Lösung von 106 mg p-Nitrobenzyl-o^-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-Z3,2,07-hept-2-en-6-yl7-Ä-Z2-chlor-1-(morpholin-4-yl)-äthyliden7-acetat in 6 ml eines Gemisches aus Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis von 2:1 wird mit 0,93 ml 2 η Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Nach 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 94 mg eines gelben Öls eingedampft. Nach dünnschichtchromatographischer Reinigung dieses Öls an Kieselgel erhält man aus der mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 1 :2 eluierten Fraktion 20 mg (Ausbeute 22 fo d.Th.) p-Nitrobenzyl-3-hydroxy-7-phenoxyazetamido-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 12.-III

Eine Lösung von 117 mg 2,2,2-Trichloräthyl-rf-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/5> 2,0/-hept-2-en-6-y17-0^/2-brom-1 (morpholin-4-yl)-äthyliden7-acetat in 4 ml eines Gemisches aus Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:1 wird mit 0,5 ml 10 prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung . an Kieselgel erhält man 41 mg (Ausbeute 44 $ d.Th.) 2,2,2-Trichloräthyl-3-oxo-7-phenylac etamidoeepham-4-carboxylat.

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-84- · 26Ö6278

MR-Spektrum: δ^ΟΊ)013 3,33s2H, 3,60s2H,4,83s2H, 5,ÖOdC5)1H,

5,i5-5,7Om2H, 6,82d(8)1H, 7,25m5H.

Beispiel 13.-IH

Eine Lösung von 248 mg p-Fitrobenzyl-c^-/3-benzyl-7-oxo-4-tMa-2,6-diazabicyclo-/3,2,0/-hept-2-en-6-yl7_cx-/2-brom-1 - (morpholin-4-yl)-äthyliden/-acetat in einem Gemisch aus 8 ml Methanol und 6 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 1,5 ml Salzsäure versetzte Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 184 mg eines Rückstands eingedampft. Fach chromatographischer Reinigung des Rückstands an 10g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser erhält man aus der mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 2:1 eluierten Fraktion 66 mg (Ausbeute 35 i° d.Th.) p-Mtrobenzyl-T-phenylacetamido^-hydroxy-J-cephem^- carboxylat in Form eines Öls.

IR-Spektrum: Y ^^C13 3400, 1782, 1678, 1612.

max

NMR-Spektrum: δ^ΟΊ)αΐ3 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH,

5,6Oq1H, 7,3m6H, 7-,47-8,30q4H.

Beispiel 14.-III

Gemäß den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:

609835/1065

(1 ) 7-Acetamido-3-oxocepham-4-carbonsäure-1 ,2-diisopropylhydrazid,

(2) Diphenylmethyl^-phenoxyacetamido^-hydroxy^-cephem^- carboxylat und

(3) 7-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 15.-Ill

Eine Lösung von 580 mg p-Mtrobenzyl-o(-/3-phenoxymeth.yl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/S, 2,Oj7-hept-2-en-6-y^-#-/2-brom-1 (morpholin-4-yl)-ätliylideii7-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei -10 C mit 1,5 ml einer wäßrigen, 60 prozentigen Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird •das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 512 mg eines blaßgelben Schaums. Nach chromatographischer Reinigung dieses Schaums an 50 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser erhält man aus den mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis 1:1 eluierten Fraktionen 207 mg (Ausbeute 40 $ d.Th.) p-lTitrobenzyl-o<-_J/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyc lo-ZB, 2,0_7-hept-2-en-6-yl/-<x- (2-brom-1 -hydr oxyäthyliden)-ace.tat in Form eines Schaums.

"¹

IR-Spektrum: y^^C13 1781 cm

NMR-Spektrum: S^G1)C13 3,75+3,95ABq.(10Hz)2H, 4,72s2H, 5,25s2H,

5,73d(4Hz)1H, 6,07d(4Hz)1H, 6,73-8,1 12,07s1H.

609835/1065

Als Nebenprodukt kann bei der chromatographischen Reinigung p-Mtrobenzyl-o(-/3-phenoxyazetaniido-4-Jiiercapto-2-oxoazetidin-1-yl7-^a-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat isoliert werden.

84 mg des erstgenannten Hauptprodukts werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,2 ml 2 η Salzsäure vermischt und 30 Minuten bei O⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 75 mg Rückstand, der sich durch IR und NMR-Spektroskopie als p-Nj_trobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-oxocepham-4-carboxylat identifizieren läßt.

Beispiel 16.-III

4,84 g Diphenylmethyl-K-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-Z3,2,Q7-hept-2-en-6-yl/-oc-(1-hydroxyäthyliden)-acetat werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die lösung wird auf -20 G abgekühlt und unter Rühren mit 2,84 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird die erhaltene gelbe lösung tropfenweise mit 0,82 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten zur Umsetzung gebracht. Die erhaltene lösung von Diphenylmethyl-cx-/3-l^:>enzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2, QZ-hept^-en-ö-yl/-«- (1 -methansulfonyloxyäthyliden)-acetat wird bei -40⁰C mit 0,96 ml Morpholin versetzt und 3 1/2 Stunden gerührt. Die erhaltene lösung von Diphenylmethyl-oc-_//J-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabieyclo-/3,2,0/-hept^-en-o-ylZ-oc-O-morpholinoathylidenJ-acetat wird mit 0,77 ml

609835/1065

Pyridin versetzt und auf -4O⁰C abgekühlt. Nach. Zugabe von 0,49 ml Brom und 30 minütigem Rühren erhält man Diphenylmethyl-ou/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diäzabicyc I0-/3,2,O_7-hept-2-en-6-yl7-o<(2-brom-1-morpholinoäthyliden)-acetat. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden mit versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands (5,83 g) an 150 g Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser erhält man aus der mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 4:1 eluierten fraktion 3,51 g (nach Umkristallisation aus n-Hexan} Ausbeute 70 i» d.Th.) Diphenylmethyl^-phenylacetamido-^- hydroxy-3-cephem-4-carboxylat vom F.93 bis 96⁰C.

PHP!
IR-S_Pektrum: J^_{3 3410> 1782} 16?4j 1610 cm}-1 .

NMR-Spektrum: o^CI)C13 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd

(9:4Hz)1H, 6,77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35m15H

Beispiel 17.-JII

• - Eine. Suspension von 9 »06 g p-Nitrobenzyl-o<-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7_d-(1 hydroxyäthyliden)-acetat in 120 ml Tetrahydrofuran wird bei -20⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 5,68 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene klare lösung wird mit 1,65 ml Methansulfonylehlorid versetzt, 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt,

609835/1065

mit 1,92 ml Morpholin versetzt, auf O⁰C erwärmt, 5 Stunden gerührt, auf -30 bis -35⁰C abgekühlt, mit 1,54 ml und 3,12 g Brom versetzt, 20 Minuten gerührt, auf die Temperatur von Eiswasser erwärmt, mit 14-4 ml 5 prozentiger Salzsäure und 120 ml Methanol versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über !Facht bei O⁰C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden .abfiltriert. Man erhält 6,678 g (71 # d.Th.) p-ETitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat vom Έ. 201⁰Co

(1) In eine mit Trockeneis/Aceton gekühlte Lösung von 160 mg Diphenylmethyl-c(-/3-phenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo-/3,2, C>7-hept-2-en-6-yl7-c(- (1 -chlor-2-propen-2-yl )-acetat in einem Gemisch aus 3,2 ml Methylenchlorid und 0,3 ml Methanol wird so lange Ozon eingeleitet, bis das Reaktionsgemisch blau gefärbt ist. Das überschüßige Ozon wird mit Stickstoff ausgespült. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 100 mg einer 95 prozentigen wäßrigen ETatriumhydrogensulfitlösung vermischt und zur Zersetzung des Ozonids auf Raumtemperatur erwärmt, !fach 1 1/2 Stunden wird die Lösung mit einer 5 prozentigen Fatriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung von Methylenchlorid eingeengt. Das erhaltene Öl (132 mg) wird dünnschichtchromatographisch an einer Merck βΟΡ-254-I'latte unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 1:1 als Laufmittel gereinigt. Man erhält 44 mg Diphenylmethyl-oi-/3-phenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabieyc I0-/3,2,O/⁷-hept-2-en-6-yl7-o<-(2-chlor-1-hydroxyäthyliden)-acetat als glasiges Produkt.

609835/1065

ΙΕ-Spektrum: r!??¹^ 1784, 1672, 1620, 1603 cm""¹, max

NMR-Spektrum: δ^υ-^υυχ3 4,00s2H, 4,66+4,96ABq.(HHz)2H, 5,23s2H. .

(2) Eine mit Eis gekühlte Lösung von 36 mg Diphenylmethyl-«*- /3-phenoxymethyl-7-oxo-2, ö-diaza^-thiabicyclo-ZB ₅ 2,0_7-hept-2-en-6-yl7-o(-(2-chlor-1-hydroxyäthyliden)-acetat in 1,1 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 1:1 wird mit 0,39 ml 1 η Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 1/2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5 prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dünnschichtchromatographischer Reinigung des erhaltenen Rückstands unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 3:2 erhält man 6 mg Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat vom P. 125 bis 126⁰C.

IR-Spektrum:t S?2¹3 3420, 1788, 1738, 1692, 16u0 cm"¹, max

UMR-Spektrum: 6^CI)C!13 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d(4Hz)1H, 5,26s2H, .,

5,62dd(10:4Hz)1H, 6,81-7,45m10H, 11,5 brs1H.

Beispiel 18.-III

Eine Lösung von 380 mg p-Nitrobenzyl-<x-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,o-diazabicyclo-/^,2,p_7-hept-2-en-6-yl7-(X^r-(2-brom-1-dimethyl-■ aminoäthyliden)-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 ml

609835/1065

5 prozentiger Schwefelsäure und 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird über !facht auf 0 C gehalten, wobei sich

240 mg p-Nitrobenzyl-T-phenylacetamido^-hydroxy^-cephem-·^- carboxylat vom F. 201⁰C-abscheiden.

609835/1065

Tabelle V

COOK*²

Verbindg->1

Nr. ·

,CDCl, (Zahlen in "Klammern geben die * ³ Kopplungskonstanten in Hz an)

4 •5

OH PhOCH₂CN-

8?

PhOCH₂CN-.

OH IM PhCH₂CN-

OH Ul . PhCH₂CN-

-CH₂CCl₃ -OH

-CH₂C₆H₄NO₂-P -OH >-p -OH

-CH₂CCl₃ -OH

-CH₃

. -OH

3420,1780, 1685.

95,5τ· 3400,1785, 99,5⁰C 1685,1605.

3400,1782, "~ " 1678,1612.

₂₂₃

1797,^1 1728,1667, 1616.

3_/37s2H,4,53s2H,4_f85s2H,5>07d(4)lH,5,20-5_i73ra2H,ß,8-7,7m6H.

2,03s2H,4,60s2H,5,07+5,37ABq.(4)2H,5,37d(4)lH, .5,68dd(9;4)lH,6.83-8_r32ra9H.

3,32d2II,3,63s2H,4,97dlH,5,34dsH,5,60<iiH, 7_r3m6II,7,47-8,30<i4U.

3.33a2H,3,60s21I,4_f83s2H,5,00d(5)lH,5_f13-5_v70m2H,6,82d(8)lH,7,25m5H.

3,26+4,50ABu.(l4)2H,5,60s3H,5,63+6,15ABci(4)2H, 7,16ra4H.

Anmerkung: Ph: Phenyl

CD· CD

Beispiel 19--III

Eine lösung von 200 mg p-Nitrohenzyl-a-^-methoxymethylthio-S-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-o^-(2-brom-1-hydroxyäthyliden)-acetat in einem Gemisch aus 5 ml Dioxan und 2 ml Äthanol wird mit einer lösung von/300 mg Quecksilber (Il)-Ohloxid in 2.ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 5O⁰C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gelöst, über eine Schicht Kieselgel gegeben, eingeengt und mit Diäthyläther behandelt. Man erhält p-Mtrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy^-cephem^-carboxylat in Form eines Schaums, der sich mit einer authentischen Probe., als identisch erweist.

Beispiel 20.-III

1,424· g Benzyl-c(-/f-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-Z3,2,07-hept-2-en-6-yl7-o(-(i-hydroxyäthyliden)-acetat in 15 ml Tetrahydrofuran wird bei -30 bis -20⁰C mit 0,96 ml Triäthylamin und 0,28 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Fach 55 minütigem Rühren erhält man Benzyl-c(-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-(X-( 1 -methansulf onyloxyäthyliden)-acetat. Sodann werden 0,40 ml Morpholin zugesetzt. Das Gemisch wird bei -10 bis -3⁰C 5 Stunden gerührt. Man erhält Benzyl-o(-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07_hept-2-en-6-yl7-^o<-(1 -morpholinoäthyliden)-acetat. Nach Abkühlen auf -35 bis -3O⁰C werden 0,27 ml Pyridin und 3,2 ml einer Lösung von Brom in Tetrachlor-

603835/1065

kohlenstoff mit einem Gehalt an 1 mMol/ml zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren erhält man Benzyl-cx-/3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-o4-( 1 -morpholino-2-bromäthyliden)-acetat. Sodann werden 13 ml einer 5 prozentigen Salzsäure und 50 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird zur Hydrolyse und zur Cyclisierung zum Cephem-Produkt über Nacht bei 0 C stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die restliche Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent V/asser gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandsaus einer Mischung aus Methanol, Diäthylather und Hexan erhält man Benzyl-7-phenylacetamido- 3-hydroxy-3-cephera~4-carboxylat vom F. 149 bis 162⁰C.

IR-Spektrum:y 2^HG13 3420, 1785, 1680, 1615 cm~¹. max

NMR-Spektrum: 0^CI)C13 3,28d2H, 3,63s2H, 4,98d(5Hz)1H, 5,30s2H,

5,6Odd(5;8Hz)1H, 6,37d(8Hz)1H, 7,4s+7,4s 10H, 11,6brs1H.

Beispiel 21.-III

(I)In eine Lösung von 4,22g Benzyl-(X-_i/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabieyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7-^cX-isopropenylacetat in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis von 5:1 wird Ozon bis zur beständigen blauen Färbung der Lösung eingeleitet. Anschließend wird die Lösung mit Di-

609835/10S5

methylsulfid vermischt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser gereinigt. Man erhält 2,98 g (70,28 io d.Th.) Benzyl-ou/^-phenoxymethyl^-oxo^- " thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,07-hept-2-en-6-yl7-d- (1-hydroxyäthyliden)-acetat.

(II) Eine lösung von 2,12 g Benzyl-a~/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-

I
thia-2,6-diazabicyclo-/3»2,0/-hept-2-en-6-yl7-c(-( 1 -hydroxyäthyliden)-acetat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei -30⁰C mit 1,42 ml Triäthylamin und 0,41 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 70 minütigem Rühren erhält man Benzyl-(X-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-ZFj 2,07⁷-hept-r2-en-6-yl7-oi-(methansulf onyloxyäthyliden)-acetat. Sodann werden 0,6 ml Morpholin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden 50 Minuten bei O⁰C gerührt. Man erhält Benzyl-(X-/3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-/3,2,0_7-hept-2-en-6-yl7-o<-(1 -morpholinoäthyliden)-acetat. Nach Abkühlen auf -50⁰C werden 0,385 ml Pyridin und 0,25 ml Brom zugegeben. Nach 30 minütigem Rühren erhält man Benzyl-cx methyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyc lo-ZB, 2,0_/-hept-2-en-6-yl/-«- (1 morpholino-2-bromäthyliden)-acetat. Nach Zusatz von 36 ml 5 prozentiger Salzsäure, 42,5 ml Methanol und 12,5 ml Tetrahydrofuran erhält man eine klare Lösung. Diese Lösung wird eingeengt und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand (2,31 g) ergibt nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit einem Gehalt an 10 Prozent Wasser 1,11 g

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Benzyl-7ß-.plienoxyacetamIdo-3-liydroxy-3-ceplieni-4-Garboxylat vom

126 bis 127⁰C.

Teil IV Ozonolyse Beispiel 1.-IV

In eine Lösung von 200 mg Methyl-oc-/4-aeetylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl7-c(-isopropenylacetat in 10 ml Methylenchlorid wird bei ~5°C Ozon im Überschuß eingeleitet. Nachdem sich ein am Gasaustritt angebrachtes Kaliumjodid-Stärkepapier verfärbt, wird das Reaktionsgemisch auf 2 ml eingeengt, mit einer Lösung von 50 mg Natriumborhydrid in 10 ml Methanol vermischt .und 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und in Methylenchlorid gelöst, mit Y/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Diäthylather umkristallisiert. Man erhält 157 mg (Ausbeute 78 fi d.Th.) Methyl-oc-/4-acetylthio-3-phthalimido-2-oxoa'2etidin-1-yl7-o(-(1-hydroxyäthyliden)-acetat vom P. 178 bis 183°C.

Beispiel 2.-IV

In eine Lösung von 100 mg cx-/4-Acetylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl/-c<-isopropenylessigsäure in 10 ml Methanol wird bei O⁰C Ozon im Überschuß eingeleitet. Nachdem ein am Gasauslaß angebrachtes Kaliumjodid-Stärkepapier gefärbt wird, wird Schwefeloxidgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. gelöst, mit

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Diäthyläther gewaschen, mit" Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der' Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 64 mg (Ausbeute 63 $ d.Th.) ti-3—Acetylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1-yl7-o( acetylessigsäure in Form eines Schaums.

IR-Spektrum:γ ^^G13 1780, 1730, 1680 cm"¹ max

Beispiel 3.-IV

In eine Lösung von 1,76 g 2,2,2-Trichlorä thy 1-0^-/4-(2-benzothiazolyl )-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -ylZ-cx-isopropenylacetat in einem Gemisch aus 70 ml Methylenchlorid und ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Trockeneis/Aceton Ozon bis zur beständigen blauen Färbung der Lösung eingeleitet. Nach Einleiten von Stickstoff wird das Reaktionsgemisch mit Schwefeldioxid behandelt, bis die Lösung schwach gelb gefärbt ist (etwa 30 Sekunden). Anschließend wird eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Köchsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,35 g eines pulverförmigen Rückstands eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstands an 30 g Kieselgel erhält man 1,09g (Ausbeute 62,0 $> d.Ih.) 2,2,2-Trichloräthyl-o?-Z4-( 2-benzo thiazolyl )-di thio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-£X-(1-hydroxyäthyliden)-acetat vom P. 130 bis 131⁰C und 0,30 g (Ausbeute 15,6 $ d.Th.) 2,2,2-Trichloräthyl-o(-Z4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7_oi-(1,1-dime thoxyäthyl)-ac e tat.

609835/1065

Beispiel 4,-IV

In eine Lösung vono(-/4— (R )-Thio-3-amino-(R )-2-oxoazetidin-1-yl7-o(-isopropenylaoetatester-(R ) in einem lösungsmittel wird unter Kühlen Ozon eingeleitet. Nach Blaufärbung eines Kaliumjodid-Stärkepapiers am Gasauslaß wird die Einleitung von Ozon beendet. Das iiberschüßige Ozon wird durch Einleiten von Stickstoff entfernt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel versetzt und 10 bis 30 Minuten damit umgesetzt. Nach beendeter Reduktion wird das lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht. Eine andere Reinigungsmöglichkeit besteht in der Filtration durch eine Schicht Kieselgel und Eindampfen des Filtrats. Man erhält o(-/4-Substituent-thio-'3-Substituent-amino-2-oxoazetidin-1-yl7-o(-(1-hydroxyäthyliden)-essigsäureester.

Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle VI und die physikalischen Konstanten der Produkte in Tabelle VII angegeben.

r\

609835/1065

Tabelle VI

(χι)

_rCH₂
CH,

.S-IT

COOR-¹

II) Reduktions- COOR^J mittel . (XII)

1

CD

(XI)

-COCH3 · ·

-CH3

(mg)

1000 (

Lö

Tem-

Reduk

(XII)

71,5

•

2

c+ 1 S

2

-COCH

-CH2C6H4NO2

15100

sungs mittel (ml)

pe- ra-

tions mittel (ml)

Ausbeute (mg) W

95,0

3

ff^f \. -COCH3

-COCH-.

-CHPh2

5100

300

-30

^6

»90.

74*0

4

£h PhOCH2CII-

-COOCH2-/

-CH2CCl3

4200 (

2ΟΟ+5θ'

J0H -70

CH3SCH3 5

4850

97,0

5

PhOCH2ClT-

-CH2COO ■

-CH2C6H4NO2

-80001

DH2C12+CH, 5Ο+5Ο'

$ d.a.

CH-SCH, j j 3

3100

97

6

PhOCH2CN-

-0H2W02

106 (

.240+80'

$ d.a.

CH3SCH3 15

. 7800

80

7

PhOGH2CN-

272 (

L/ΙΐΛθΧηΤνΠ^ 5+1

50H -30

0,2-

XO5

56,7

8

?H PhOCH2CN-

j -CH2C6H4NO2 950

10+3 '

>0H -78

1

218

96

PhOCH2CN-

t -CHPh2

CH2Cl2 50

. d.a.

CH3SCH3

540

PhOOH2CN-

SHgC^+CH, 50+20'

) x d.a.

CH3SCH3 5

960

Sh

9 PhOCH₂CN

-CH₂CCl₃ . 2500

PhOCH₂CN- -S-^TQ

₃ 25Ο+5Ο

-65 ^CH3^SCH3 1670 66

-CH-CCl, 8200 ^CH2^C12 ^ ^ -500

1300 ^0H2^O12^+Me0H 65+13

1300

65+13

d.a

d.a.

14

HaHSO,
p

0,21g

SO₂
0,21s-

85,3

15 61,7 ö-(1 ,1-Dimethoxyäthyl)Deri-.vat250 17.9 59,1

<-(1 ,1-Mmethoxyäthyl)-De rivat

290 20,8

Anmerkungen: Die Einleitung von Ozon wird fortgesetzt, bis die Lösung eine beständige blaue Farbe zeigt."d.a." bedeutet, daß die Umsetzung unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton durchgeführt wird. Die Umsetzung des Reduktionsmittels mit dem Ozonid wird.so lange fortgesetzt, bis die Färbung von Kaliumjodid-Stärkepapier nicht mehr erkennbar ist.

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Tabelle VII

Physikalische
Konstanten
(XII)

Y^OH
COOR⁵

No.

_iR. CDCl,/_β;.,_Λν(Die Zahlen in Klammern geben mr.$ 316OMoJj₃.Kopplungskonstanteri-in- Hz anj

PhOCH₂CN-

j?H -COCH,
PhOCH₂CN- ³

«Η -COCH,

PhOCH₂CN- *

178-183⁰C

«Η -COCH, · -CH-C.H.NO-, Schaum

-CHPh,

Schaum

1786,1772,1725, 1662,1618.

3428,1783,1700, 1608.

3420,1770,1690, 1480,

PhOCH₂CN

-CH₂CCl₃ Pulver' 3430,1780,1690. ί?Η_ -COOCH₂^j -CH₂CgH₄NO₂ öl

3440,1780,1713, 1667,1608.

ife

56-

PhOCH₂CN- -CH₂COC₄H^ -°^Η2°6^Η4^ΙΓ02 58⁰C
PhOCH₂CN- -^S-<_s^) -CH₂CgH₄NO₂

3386,1777,1729, 1694,1670.

3430,1778,1686/ 1602.

2,27s3H_f2,33s3H,3,86s3H,5,77d(5)lH,6,12d(5)lH, 7_f75m4H,12,3slH.

2_f26s3H,2,30s3H,4,55s2H,5,2qlH,5,32a2H,5,93d(5)lH, 6,9-8,4ml0H,12,17slH.

2,1883H_f2,23a3H_f4,5582H_f5,13-5»38qlH,5i93d(4,5)lH,

6,80-7,47m7H,12,23slH,

2,27s6H.4,53s2H,4,74+4/86ABq(l2)2H,*5,l-5,37nilH, 6,O2d(5)lH,6;77-7,3Om5H,ll,81slH.

0,1-1,33m5H,2_/24s3H,3,96d(7)2H,4,5032H,5,1OmIH, 5,20s2H,5,74d(5)lH,6,70-8,14in9H,12,10slH.

l,4039H,2,23s3H,3,02s2H,4,6032H,5,35s2H,5,28^-5>45m 2H,6,75-8,30ml0H,12,17slH.

2,35s3H,4>.55s2H,4_<87-5,37m3H,5,42d(4,5)lH,6,75-7,97ml3H,12,14slH.

PhOCH₂CN-PhOCH₂CN-PhCH₂CN-

N,

N.

-CHPh,

₂CCl₃

Pulver-

-CH₂CCl_{3 1320σ}

2,30a3H,4,58s2H,5,13dd(5;8)lH,5,43d(5)lH,6,9-8,0in ₂lH,12,25slH.

1690 ²>40s3H,4,62s2H,4,65ABq2H,5,13dd(5;8)lH,5,63d(5} ,l/öl,ib9ü. !Η,β,β-β,ΟίηΙΟΗ,ΙΙ,ββΙΗ.

-CHoCCli Pulver-116-

PhOCH₂CN- "^S>H\_S

«-(ι,ι- Dimethoxyäthyl.) -Derivat

3430,1772,1668, 1602.

3425,1784,1762, 1693.

2,40s3H.3,72s2H,4,47+4,73ABq(12)2H,4,87dd(5;8)lH, 5,52d(5)lH,6,40d(8)lH,7,17-7.93m9H,ll,73slH.

l,63s3H,3,29s6H,4,45s2H,4,58+4,79ABq(l4)2H,4,79slH, 5»47-5,71m2H,6.60-7,87nl0H.

ro

CD

CD-CD

co

Beispiel 5.-IV

Gemäß Beispiel 4 werden die folgenden in der 4- und in der 3-Aminostellung substituierten Thio-2-oxo-o<-(1-hydroxyäthyliden- oder acetyl)-azetidin-1-essigsäureester aus den entsprechenden et-Isopropenylazetidin-DeriYaten hergestellt.

(1 ) p-Methoxybenzyl-o(-/4-(2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl)-cU-thio-3-(2-theienylac etamido) -2-oxoazet idin-1 -ylT-oi- (1 -hydr oxyäthyliden )■ acetat,

(2) 2,2, 2-Trichloräthyl-{X-/4- (o-nitrophenyl )-dithio-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonamid )-2-oxoazetidin-1 -γΐ/-(λ- (1 -hydroxyäthyliden)-acetat,

(3) Diphenylmethyl-o(-/4-cyclopropyliiiethoxycarbonylthio-3-tert.-butoxycarbonamido-2-oxoazetidin-1-yl7-o(-(1-hydroxyäthyliden)-acetat,

(4) 2,2,2-Trichloräthyl-oi-_i/4-acetylthio-3-(N-tert. -butoxycarbonamido-or-phenylglycinamido )-2-oxoazetidin-1 -yl/-o(- (1 hydroxyäthyliden)-acetat,

(5) p-Bromophenacyl-oⁱ-Z4-(benzothiazol-2-yl>-dithio-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-4-phenyl-5-oxoimidazolidin-1-yl)2-oxoazetidin-

-c<-( 1 -hydroxyäthyliden)-acetat,

(6) p-Nitrobenzyl-(*-/4-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-dithio-3-(o-nitrobenzylidenamino )-2-oxoazetidin-1 -yl/-o(- (1 -hydr oxyäthyliden )-acetat,

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(7) Methyl-oU-/4-benzylidithio-3-(2,6-dimethoxybenzoylamino)-2-oxoazetidin-1 -yl/-o(-(1 -liydroxyäthyliden) -ace tat,

(8) Äthyl-^-/4-acetylthio-3-cyanoacetamido-2-oxoa2etidin-1-yl7-CX-(1 -hydroxyäthyliden)-acetat,

(9) Acetoxymethyl-ji-acetylthio-3-(°<-indanyloxycarbonyl-c<-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-1-yl7-o <-(1-hydroxyäthyliden)-acetat und

(10) Dinatrium-o<-/4—pyridithio-3-(c^-sulfo-cX-phenylacetamido)-2-

oxoazetidin-1-yl7-o(-(1-hydroxyäthyliden)-acetat.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. . Azetidin-Derivate der allgemeinen Formeln

   CH₂HaI

   oder o^^{1 Wv}CHC=O

   COX COX

   in denen A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Aminogruppensubstituenten, R ein Wasserstoffatom oder einen Mercaptogruppensubstituenten, Hai ein Halogenatom und X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt, wobei die
   gestrichelte Linie zwischen A und R andeutet, daß die entsprechenden Substituenten einen dicyclischen Azetidinothiazolinring bilden können, wenn R und B jeweils ein Y/asserstoffatom
   und A ein Garbonsäureacylrest ist, sowie deren Enamin-Derivate.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Acylrest aus den folgenden Gruppen darstellt:

   1) Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   2) Halogenalkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen J

   3) Azidoacetylgruppen;

   4) Cyanoacetylgruppen; und

   5) Acylreste der allgemeinen Formel

   Ar-CQQ'-CO-

   609 8 3 5/1065

   in der Q und Q¹ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder den Rest einer monocyclischen, heterocyclischen aromatischen Yerbindung mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen bedeutet, wobei gegebenenfalls inerte Substituenten vorhanden sein können, wie Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor-, Brom-, Jododer Fluoratome oder Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Amino- oder Nitrogruppen;

   6) Acylreste der allgemeinen Formel:

   Ar-G-CQQ'-CO-in der G- ein Sauerstoff- öder Schwefelatom bedeutet und Ar, Q und Q' die vorgenannte Bedeutung haben;

   7) Acylreste der allgemeinen Formel:

   Ar-CHT-CO-

   in der Ar die vorgenannte Bedeutung hat und T

   eine eine
   I) eine Amino-,/Ammonium-,/durch übliche Aminoschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, C. .-Alkoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Methansulfonyläthoxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Guanidylcarbamoyl~,. gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonyl-, einschließlich 3-Methansulfonylimidazolidon-i-ylcarbonyl-, C. (--Alkanoyl-, Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonylgruppen, gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, C₁ ,-Alkanoyloxy-, Trifluormethyl- oder Cj_,-Alkylgruppen substituierte homo- oder

   heterocyclische, monocyclische, aromatische Acylreste.

   609835/1065

   gruppe CL „-Aminoalkyl, oder C, ,-Hydroxyalkylreste substituierte' Amino-/

   - _ eine ^ von

   oder/in Form von Phthalimiden oder von/A°etessigsäure, Acetylaceton, Acetoacetamid oder Acetoacetonitril abgeleiteten Enaminen geschützte Aminogruppe,

   II) eine Hydroxyl- oder C, „-Acyloxygruppe,

   III) eine Carboxyl- oder C„ „-Alkoxycarbonyl-, Indanyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe oder

   IY) eine Azido-, Cyano-, Carbamoyl-, Alkoxysulfonyl-, SuIfo- oder Alkoxysulfonylgruppe bedeutet;

   - 8) 2-Sydnon-3-alkanoylreste mit 3 bis 5

   Kohlenstoffatomen;

   9) (2- oder 4-Pyridon-1-yl)-acetylreste -10) 5-Aminoadipoyl-, an der Aminogruppe durch Aroyl oder C. .. Q-Alkanoyl-, C^ ,--Chloralkanoyl- oder Cp -₀~ Alkoxycarbonylreste geschützte 5-Aminoadipoylgruppen oder am Carboxylrest durch Benzhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl-, Trialkylsilyl-, C^ g-Alkyl-, Fitrobenzyl oder Methoxybenzylgruppen geschützte 5-Aminoadipoylreste; und

   11) Acylreste der allgemeinen Formel:

   I₁-O-CO-

   in der L einen leicht entfernbaren, gegebenenfalls substituierten Cj_g-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, beispielsweise die 2,2,2-Trichloräthyl-, Isobornyl-, tert.-Butyl-,.1-Methy!cyclohexyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe.

   609835/1 065

   3. Verbindungen nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichn et, daß A einen Acylrest der Penicillinseitenketten darstellt.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1,da durch gekennzeichnet, daß X einen Rest darstellt, der einen C₁_--
   Halogenalkylester, C_2-1O-Acylalkylester, C₂_₈-Alkoxyalkyl- oder Aminoalkylester, C„₂₀-Aryl- oder Aralkylester, C₂_₁₀-0ximester, ein C₁ p--N-Alkoxyamid, Saccharinimid, Phthalimid, Ν,Ν'-Diisobutylhydrazid, Metallsalze oder Cj_g-Alkylaminsalze bildet.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die tert.-Butoxy-,B.enzyloxy-,Benzy!hydroxy-, p-ETitrobenzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, 2^,2,2-Trichloräthoxy- und Alkalimethoxygruppe bedeutet.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

   7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acyl-, 1-Alkoxyalkyl- oder 1-Acyloxyalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine mono-
   oder dicyclische aromatische Thiogruppe bedeutet.

   8. Verbindungen nach Anspruch 1,dadur ch gekennzeichnet, daß die enolisierte Oxogruppe durch eine di-

   609835/1065

   substituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Enamins substituiert ist.

   9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als substituierte Aminogruppe einen Morpholino-, C. g-Alkylenamino-, Cp g-Dialkylamino- oder CL. _2Q Diaralkylaminorest aufweisen.

   10. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln

   ^C^Y oder

   COX

   in denen A die Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylgruppe, B ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, die Methoxymethyl-, Carbobenzoxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyl- oder Benzothiazol-2-ylthiogruppe, Hal ein Chlor- oder Bromatom, X die Methyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, Y die Piperidino-, Morpholino-, Dimethylamino- oder Hydroxygruppe und R¹ die Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, wobei Y in der Oxo-Form vorliegen kann, wenn es die Hydroxylgruppe bedeutet.

   11. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   6098 3 5/1065

   COX COX

   in denen A, B, R und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Y¹ eine Carboacyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe πιίτ 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ABU die Phthalimido-, Phenoxyacetamido- oder PhenyIacetamidogruppe, X die Methyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe, R die tert,-Butoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Carbobenzoxy-, Me.thoxymethyl-, o-Nitrophenylthio- oder Benzothiazol-2-ylthiogruppe, Y¹ die Cyclopropylmethoxycarboxy-, Carbobenzoxy- oder Methoxycarboxygruppe, einen C. ₈-Alkylenaminorest, die Morpholin-4-yl-Gruppe einen C₀ ,--Dialkylamino-, C_{1 Λ O}-Alkansulf onyloxy-, oder C. „«-Arylsulfonyloxyrest und R* die Phenoxymethyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

   13. Verfahren zur Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

   COX

   609835/1065

   und die gestrichelte Linie

   in der A, B, R, X, Y/die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit einem Halogenierungsmittel zu einem-Produkt der allgemeinen Forme1 II umsetzt

   ;ox

   in der A, B, S, X, Y, Hai und die gestrichelte Linie die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben.

   14. Verfahren nach Anspruch I3j dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel ein molekulares Halogen oder ein F-Halogenamid verwendet.

   15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Äther oder einem Amid als Lösungsmittel durchführt.

   16. Verfahren nach Anspruch 13> dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen einsetzt, in denen Y eine disubstituierte C„_₂₀-Aminogruppe bedeutet.

   17. Verfahren zur Spaltung von Thiazolinringen der allgemeinen Formel

   609835/106 5

   R·

   o^ ¹Na"

   in der R' die gleiche .Bedeutung.wie in den vorstehenden Ansprüchen hat und R" ein V/asserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen von einer organischen oder anorganischen Säure abgeleiteten Acylrest, einen SiIy1- oder Sulfenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannte Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen Säure zu einer Azetidin-Verbindung der allgemeinen Formel "

   R'CONH SH

   -R"

   in der R' und R" die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure mit einer Dissoziationskonstante von mindestens 0,01 verwendet.

   19· Verfahren nach Anspruch 17, dad.urch gekennzeichnet, daß man als Säure Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trichlormethansulfonsäure, Fluoroborsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, llußsäure,.Salpetersäure,

   609 8 35/1065

   Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Brombenzolsulf onsäure , Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure verwendet.

   20. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, in der . R" eine Gruppe der allgemeinen !Formel bedeutet

   COX

   in der Hal, X und Y die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben.

   21. Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppen von geschützten Thiolgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel

   COX

   in der A, B, X, Y und Hai die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben und E¹" einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch einen inerten Rest aus der Gruppe·Halogen, Alkyl, Nitro, Alkoxy, Carbalkoxy oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der vorgenannten Verbindungen mit einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

   609835/1065

   COX

   in der A, B, X, Y und Hal die vorgenannte Bedeutung haben.

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure ein Bortrihalogenid, Aluminiumtrihalogenid oder Titantrihalogenid verwendet.

   23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Halogenkohlenwasserstoff oder Nitrokohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchführt.

   24. Verfahren zur Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   4<

   cos

   O=

   ΪΟΧ

   in der A, B, X und Hai die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannte Verbindung mit einer Säure, einer Base oder einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln umsetzt

   609835/1065

   in denen A, B und Z die vorgenannte Bedeutung haben.

   25· Verfahren nach Anspruch 24»dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Mineralsäure, SuIfonsäure, Phosphonsäure oder Carbonsäure oder deren Salze mit einer schwachen Base oder deren saure Salze verwendet.

   26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß als'Base eine schwache Base verwendet.

   27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnetj daß man als Cyclisierungsmittel ein Lösungsmittel aus der Gruppe der Amide, Alkohole oder Wasser verwendet,

   28. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator ein neutrales oder basisches Kieselgel, Aluminiumoxid, Diatomeenerde oder Florisil verwendet.

   29· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln

   609835/1065

   O^

   .Ν-

   N-¹

   JT₁

   COX

   OH

   .SR

   COX

   -SR

   ^oder

   J CH₂HaI J=O

   OX

   in denen A, B, R und X die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der allgemeinen Formel

   j COX

   in der A, B, E, X, Hai und die gestrichelte Linie die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, mit einem "disubstituierten Amin in Gegenwart einer wäßrigen Säure behandelt

   30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln

   >N

   JX,

   or

   OX

   COX

   609835/1065

   in denen A, B und X die gleiche Bedeutung wie in den .vorstehenden Ansprüchen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahren gemäß Anspruch 13, 17 oder 21 und 24 nacheinander durchführt.

   31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

   T*

   COX

   und die gestrichelte Linie

   in der A, B, R, X/die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben und Z eine Sulfonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

   °^der ■ CH,

   =0

   COX COX

   in denen A, B, R, X und die gestrichelte Linie die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.

   32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch geke. nnz e i chne t, daß man eine Verbindung einsetzt, in der Z einen Alkansulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Arylsulfonylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   609835/1065

   33· Verfahren zur Herstellung von Enaminen der allgemeinen Formel

   COX

   in der A, B, R, X und die gestrichelte Linie die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   in der A, B, R, X, Z und die gestrichelte Linie die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, mit einem substituierten Amin mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen umsetzt.

   34; Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Amin ein Produkt mit C __g-Alkylenamin-, Morpholin-4-yl- oder C~_g-Dialky!aminogruppen verwendet.

   35. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindungen der allgemeinen Formeln

   COX

   OH O

   609835/1065

   COX

   in denen A, B und X die gleiche Bedeutung wie in den vorstellenden Ansprüchen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander die Verfahren gemäß Anspruch 31» 33, 13» 17 oder 21 und 24 durchführt.

   36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren in einem sog. Eintopfverfahren ohne Isolation von Zwischenprodukten oder Entfernung von Lösungsmitteln während der Umsetzung durchführt.

   609835/1065

   37. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   ABN -,

   SR

   OX

   ABN-0-

   ABN-

   ABN*

   'COX

   --SR

   OX

   .JL

   '*S)H

   OX

   in denen ABN eine Aminogruppe oder eine substituierte Amino-

   gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Thiogruppensubstituenten mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxy!schutzgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Acyl einen Sulfonsäure- oder Carbonsäurerest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Y" eine disubstituierte Aminogruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom bedeutet.

   38. Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß

   ABN eine Phenoxyacetamide-, R eine Carbobenzoxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Methoxymethyl- oder BenzQthiazol-2-ylthio-, X eine 2,2,2-Trichloräthoxy- oder p-Nitrobenzyloxygruppe, Acyl eine Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Carbobenzoxy-, Methansulfonyl- oder Toluol-p-sulfonyl-, Y" eine Morpholin-4-yl- oder Piperidin-1-y!gruppe und Hai ein Bromatom bedeutet.

   609835/1065

   39. Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet,
   daß ABN die Phthalimidogruppe, R und Acyl jeweils die Carbobenzoxy- oder Cyclopropylmethoxycarbonylgruppe, X die Methoxygruppe, Y" die Piperidino- oder Morpholin-4-ylgruppe und Hai
   ein Bromatom bedeutet.

   40. Verbindungen der allgemeinen Formel

   ABN^ n^SH

   1 COX

   in der ABN und X die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben und R ein Wasserstoffatom, die Isopropenyl-, Isopropyliden- oder 1-Hydroxyläthylidengruppe bedeutet.

   609835/1065

   41 . Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß ΑΒΪΓ die Phenoxyacetamide)-, X die p-Mtrobenzyloxy-und R die Isopropenyl-, Isopropyliden- oder 1-Hydroxyäthylidengruppe bedeutet.

   42. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß ABlT die Phenoxyacetamido-, X die 2,2,2-Triehloräthoxy- und R die' 1-Hydroxyäthylidengruppe bedeutet.

   43. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß ABlT die Phenoxyacetamidogruppe, X die tert.-

   •z

   Butoxygruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   44. Verbindungen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß ABN die PhenyIacetamidogruppe, X die p-Hitrobenzyloxygruppe und R-^ die Isopropenylgruppe bedeutet.

   45. Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der R' den Rest eines Acylrests. R¹CO bedeutet, X die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen hat und Z einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   6098 3 5/1065

   46. Verbindungen nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Phenoxymethylgruppe, Z die Methansulf ony !gruppe und X die p-Fitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   47· Verbindungen nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Benzylgruppe, Z die Methansulfony1-gruppe und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   48. Verbindungen nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Phenoxymethylgruppe, Z die Toluolp-sulfonylgruppe und X die p-Nitrobenzyloxy- oder 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.

   49· Verbindungen der allgemeinen Formel

   OX

   dadurch gekennzeichnet, daß R' und X die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben und Y" eine disubstituierte Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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   50. Verbindungen nach Anspruch 49> dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Phenoxymethylgruppe, X die p-Hitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe und Y" die Morpholinogruppe bedeutet. "

   51. Verbindungen nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R' die Benzylgruppe, Y" die Morpholinogruppe, X die p-Mtrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-,· Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   52. Verbindungen nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R' die Benzylgruppe, Y" die Dimethylaminegruppe und X die p-Efitrobenzyloxygruppe bedeutet.

   53. Verbindungen nach Anspruch 49, dadurch gek
   zeichnet, daß R'. die Benzylgruppe, Y" die Piperidinogruppe und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet.

   54. Verbindungen der allgemeinen Formel

   1 ^CH₂HaI

   COX

   in der R^f, X, Y" und Hal die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben.

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   55. Verbindungen nach Anspruch 54 j dadurch gekennz e i chne t, daß R die Phenoxymethylgruppe, Y" die Morpholinogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, -2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   56. Verbindungen nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Benzylgruppe, Y" die Morholinogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Kitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   57. Verbindungen nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R' die Phenoxymethylgruppe, Y" die Morpho-. linogruppe, Hai ein Chloratom und X die p-ETitrobenzyloxygruppe bedeutet.

   58. Verbindungen nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Benzylgruppe, Y" die Dimethylaminogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Witrobenzyloxygruppe bedeutet.

   59· Verbindungen nach Anspruch 54> dadurch gekennzeichnet, daß R' die Benzylgruppe, Y" die Piperidinogruppe, Hai ein Bromatom und X die 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet. '

   60. Verbindungen der allgemeinen Formel

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   R¹

   ,CH^HaI

   ;ox

   in der R^!, X und Hal die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, wobei die Verbindungen gegebenenfalls in der entsprechenden Oxoform vorliegen können.

   61. Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Phenoxymethylgruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Uitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   62. Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R^! die Phenoxymethylgruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Hitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   63. Verbindungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R' die Benzylgruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   64. Verbindungen nach Anspruch 60, dadur ch gekennzeichnet, daß R' die Phenoxymethylgruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe und Hai ein Chloratom bedeutet.

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   65· Verbindungen der allgemeinen Formel

   ABN-

   .-SH

   COX

   in der ABN, X, Y" und Hal die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben.

   66. Verbindungen nach Anspruch 65»dadurch gekennzeichnet, daß ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y"die Morpholino- oder Dimethylaminogruppe und Hai ein Bromatom bedeutet.

   67. Verbindungen nach Anspruch 65»dadurch gekennzeichnet, daß ABN die Phenylacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe, Y" die Morpholino- oder Piperidinogruppe und Hai ein Bromatom bedeutet.

   68. Verbindungen nach Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe, Y" die Morpholinogruppe und Hai ein Chloratom bedeutet.

   69. Verbindungen der allgemeinen Formel

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   ABN-

   ΪΟΧ

   in der ABN, X und Hal die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Ansprüchen haben, wobei die Verbindungen gegebenenfalls in der entsprechenden Oxoform vorliegen können.

   70. Verbindungen nach Anspruch 69»dadurch gekennzeichnet, daß ABN die Phthalimidοgruppe, X die Methoxygruppe und Hai ein Bromatom bedeutet.

   71. Verbindungen nach Anspruch 69 »dadurch g e k e η η -? zeichnet, daß ABN die Phenoxyacetamidogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy-oder Diphenylmethoxygruppe bedeutet.

   72. Verbindungen nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß ABN die Phenylacetamidogruppe, Hai ein Bromatom und X die p-Nitrobenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, Benzyloxy- oder Benzhydryloxygruppe bedeutet.

   73. Verbindungen nach Anspruch 69»dadurch gekennzeichnet, daß ABN die Phenoxyacetamidogruppe, X die p-Nitrobenzyloxygruppe und Hai ein Chloratom bedeutet.

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