SE434950B - Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-cefalosporinforeningar - Google Patents
Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-cefalosporinforeningarInfo
- Publication number
- SE434950B SE434950B SE7907812A SE7907812A SE434950B SE 434950 B SE434950 B SE 434950B SE 7907812 A SE7907812 A SE 7907812A SE 7907812 A SE7907812 A SE 7907812A SE 434950 B SE434950 B SE 434950B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- mixture
- solution
- acetate
- cephem
- stirred
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
7907812-7 2 A" U' '"~, A\ - 2) )N sn /N sn B \\ avlägsnande av B \\ CH H31 _§KXÉÉÉ5ÉEBEi> CH H 1 o/r ç=c< 2 o//ïbkcw/ 2 a coxY l \Y (2) (3) CÜX A . ö) *N SR S! S B/ . B CH / Hal _____N 0/ \c=c\ 2 of / on (3) a (4) vari A, B, Hal,X och Y har ovan angivna betydelser, R betecknar väte eller en substituent, och den streckade linjen visar att då R och B betecknar väte och A betecknar karboxylisk acyl, kan sub- stituenterna vara förenade till en azetidinotiazolinbicyklisk ring.
Många försök att syntetisera 3-cefemringen i stor skala har beskrivits, men ingen fabrik framställer cefalosporiner genom att syntetisera kärnan med undantag av cefalexin. Föreliggande uppfin- ning avser ringslutning till 3-hydroxi-3-cefemföreningar via 4-mer- kaptoacetininonderivat.
Försök att ringsluta den typ av föreningar med formeln (2) eller (3), vari Y har annan betydelse än hydroxi eller en substi- tuerad aminogrupp, gav otillfredsställande resultat. Då emellertid Y betecknar en grupp, som gynnar enolisering för bildning av en dubbelbindning mot exo-position, ägde ringslutningen rum lätt till 3-hydroxi-3-cefemföreningen (4). 3-hydroxi-3-cefemföreningen (4) är en användbar mellanprodukt för syntes av användbara cefemföreningar (t.ex. nyligen utvecklade 3-metoxi-7-GX-fenylglycinamido)-3-cefem-4-karboxylsyra,.3-kloro-7- GX-fenylglycinamido)-3-cefem-4-karboxylsyra och 3-bnmm-7-(2-tienyl- acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra. 7907812-7 3 Utgångsmaterialen (1) för ringslutningsreaktionerna, H-substitue- rade tio-3-(amino- eller substituerad amino)-2-0X0-0C“(1'@ïY1íden)aZeÜï' din-l-ättiksyra eller derivat därav vid karboxigruppen, kan framstäl- las av penicillin-1-oxid genom reaktion med fosfitestrar, ättiksyra- anhydrid etc., varvid erhålles ef-isopropenylazetidin~l-äbfiíksyfa eller derivat därav, som oxideras med ozon till sådana utgångsmaterial, vari cñ-substituenten utgöres av 1-hydroxietylíden eller_l-acetyl, som i sin tur behandlas med acyleringsreagens, amineringsreagens, reagens för införande av reaktionsbenäget kväve etc. till motsvarande utgångs- magerial. Utgångsmaterialen kan vidare också framställas av azetidin- -2-on-derivat och reaktíonsbenägna derivat av acetoättiksyror.
Förfarandet 1) kan genomföras genom att föreningen (1) behand- las med ett halogeneringsmedel. Halogeneringsmedlet innefattar sådana medel som halogenerar med halogenkatjoner eller halogenradikaler eller ekvivalenter därav.
Reaktionen mellan utgângsmaterialen och halogeneringsreagen- sen genomföres företrädesvis i ett inert lösningsmedel.
Särskilt föredragna lösningsmedel är aromatiska kolväten, halo- generade kolväten, estrar, etrar, amider och syror.
Avlägsnandet av skyddsgruppen från föreningen (2) kan genom- föras genom att föreningen (2) behandlas med en vattenhaltig syra till tiazolinoazetidinföreningen och genom att behandla föreningen (2), vari R betecknar av kolsyra avledd acyl, med en Lewis-syra.
Ringslutningen 3) kan ske genom att man behandlar föreningen (3) med i) en syra, ii) en bas, eller iii) ett lösningsmedel och om så erfordras i närvaro av en katalysator, eller under andra beting- elser som ger ringslutning av utgångsmaterialet till 3-cefemkärnan.
Utgångsföreningarna synes ha en tendens att ringslutas nästan auto- matiskt och under olika milda betingelser kan föreliggande cefem- föreningar isoleras i goda utbyten. Merkaptogruppen i utgångsmate- rialens 4-ställning kan föreligga i form av en merkaptidanjon. Det är onödigt att använda ett isolerat utgångsmaterial (3) för reaktio- nen. Typiska exempel på metoden är behandling av q-[É-(fenoximetyl)- eller bensyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-tiabicyklo[3.2.Q]hept-2-en-6-yL7-G- (2-haloacetyl)ättiksyra, d-[Ä-merkapto-3-(fenoxiacetyl- eller fenyl- acetyl)amino-2-oxoazetidin-1-yl7%X-(2-haloacetyl)ättiksyra eller derivat därav vid karboxigruppen med vattenhaltig syra. Behandling- en överensstämmer med ringslutningen enligt i) ovan och den angivna produkten är cefemföreningen (4). 7907812-7 4 De syror, som användes för surgörning av reaktionsmediet inne- fattar mineralsyror (t.ex. väteklorid, vätebromid, svavelsyra, salpeter- syra, fosforsyra, perklorsyra, svavelsyrlighet), sulfonsyror (t{ex. alkansulfonsyra, arylsulfonsyra), fosfonsyror, karboxylsyror (t.ex. myr- syra, ättiksyra, halogenalkansyror, oxalsyra, ftalsyra), och andra organiska eller oorganiska syror, eller salter därav med svaga baser (t.ex. aromatiska eller alífatiska baser, ammoniak, alkaliska jordarts- metaller, aluminium, silver), eller sura salter av dessa syror med vanliga baser inklusive alkalimetallsalter. Lewis-syrorna kan också med fördel användas i aprotiska lösningsmedel.
De baser, som användes för att göra mediet basiskt, utgöres före- trädesvis av de angivna svaga baserna. Starka baser (t.ex. alkalimetall- hydroxider, alkalimetallkarbonater, tert.ammoniumhydroxid), kan användas under valda milda betingelser, eftersom de sönderdelar utgångsföre- ningarna eller de framställda föreningarna, särskilt,Û-laktamkomponenten.
Lewis-baser kan också användas. _ i Den katalysator, som användes för ringslutningen, kan utgöras av neutral eller basisk silikagel, aluminiumoxid, diatomacêjord, florisíl och andra katalysatorer.
I vissa fall äger ringslutning rum genom inverkan av lösningsmed- let (t.ex. lösningsmedel med högre polaritet innefattande amider (hexa- metylfosforotriamid, dimetylformamid, formamid, etc.) alkohol, vatten) ensamt. I dessa fall accelererar de polära lösningsmedlen reaktionen.
Det är sannolikt att reaktionen är en följd av en katalys med väte- halogeníd, som bildats vid begynnelsereaktionen. i Reaktíonen genomföres företrädesvis i ett lösningsmedel av den ovan angivna typen under uppvärmning eller kylning eller vid rumstempe- ratur. Om så erfordras mmikes reaktionsmediet i närvaro av en inert gas.
Föredragna lösningsmedel är polära lösningsmedel, t.ex. alkoholer, karboxylsyror, amider, nitriler, nitrokolväten,'sulfoxider, vattenlös- ningsmedel, och lösningsmedel med god förmåga att solubilisera utgångs- materialen, t.ek. estrar, etrar, halogenhaltiga kolväten, vilka lös- ningsmedel ibland underlättar reaktionen. Reaktíonen sker vanligen snabbt vid rumstemperatur och man erhåller föreliggande cefemer eller cefemföreningar i höga utbyten.
Reaktionsprodukten (U) kan isoleras från reaktionsblandníngen med konventionella metoder, t.ex. genom avlägsnande av oreagerat mate- rial, biprodukter, lösningsmedel eller liknande, och renas på konven- tíonellt sätt, t.ex. genom omkristallisation, kromatografi, omfällning. 79o7e12~7 5 Slutprodukten utgöres av en 3-hydroxi-3~cefem-U-karboxylsyra eller 3-oxocefam-U-karboxylsyra (4). I vissa fall ändras substituenter- na vid ställningarna 5 eller 7 på cefemringen under reaktionen eller upparbetningen och till följd härav skiljer sig motsvarande substituen- ter i utgângsmaterial och slutprodukter¿ Om så önskas kan sådana sub- stítuenter återbildas eller överföras till andra lämpliga substituenter på konventionell väg. Sådana fall omfattas också av föreliggande upp- finning. ' I produkternas cefemkärna finns en dubbelbindning, som är bunden vid kolatomen i 3-ställning. Dubbelbindningen kan vara riktad mot ställningarna 2,H eller 3-substituenten syre, eller blandningar därav allt efter reaktionsbetíngelser, upparbetningsbetingelser etc. Dessa fall innefattas också av föreliggande uppfinning, men vanligen utgöres huvudprodukten exklusivt av 3-cefem- eller 3-oxo-dubbelbindningsisome- ren.
Under ringslutningen bildas vissa mellanprodukter (5) oavsett om isolering har utförts eller ej.
Halogenering 1), avlägsnande av skyddsgrupp 2) och ringslutning 3) kan genomföras i ett kärl, nämligen utan isolering av mellanproduk- terna och t.o.m. utan avlägsnande av reaktionslösningsmedel. Reaktio- nerna kan därför praktiskt utföras helt enkelt som en enstegsreaktion, I detta fall väljer man ett lösningsmedel, som är lämpligt för alla reaktionerna. Typiska exempel'är eterlösningsmedel (t.ex. tetrahydro- furan, tetrahydropyran eller dioxan), amidlösningsmedel (t.ex. dime- tylformamid, dimetylacetamid eller hexametylfosfortriamid), och halo- generade kolvätelösningsmedel (t.ex. kloroform, metylenklorid eller dikloretan).
De värdefulla nyckelmellanprodukterna, 3-hydroxi-3-cefemföre- ningarna erhålles enligt uppfinningen i höga utbyten och med enkla förfaranden utgående från billiga penicilliner.
Följande exempel belyser föreliggande uppfinning men exemplen är ej avsedda att begränsa uppfinningens omfattning.
Exempel 1. (1) En lösning av metyl-«%-[ï-oyklopropylmetoxíkarbonyltio-3- fta1imido-2-oxoavetidín-l-yl7-af-(2-brom-l-cyklopropylmetoxikarbonylox1- etyliden)-acetat (500 mg) i metylenklorid (20 ml) försattes med ammo- niumklorid (510 mg) genast och blandningen omrördes vid rumstemperatur.
Efter l timme hälldes blandningen i kall 3-procentig saltsyra (20 ml) och extraherades med metylenklorid. Extraktet tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till metyl-c(-[U-merkapto- 7907812-7 6 3-ftalimido-2-oxoazetidin*l-yl]-¿(~(2-brom-l-hydroxietyliden)-acetat (252 me). ' Utbyte: 72,5 7. Iuzu 32:15' 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm"1.
Nnnzá CDC13 1.8oa(11Hz)1H, 5.87s3H, 4.22+u.56AB2(1oHz)2H, 5-38ad(11; Sdz)lH, S.70d(5Hz)lH,'7.?6mUH, l2.}SlH. (2) Metyl-05-[Ä-merkapto-3-ftalimido-2-oxoazetídín-l-yl]-EU-(2~ brom-1-hydroxietyliden)-acetat (a) behandlades under följande beting- elser för bildning av metyl-3-hydroxi-7-fta1imido~3~cefem-H-karboxylat (6): smp. 225-226°c 1R=u CHC13 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 6m'1. max _ una; Jcncla 3.26+4.5oABq(14(2H), 5.6os3H, 5.65+6.15ABq(u)2H, 7.16muH. ?â) En lösning av (a) (80 mg) i bensen (8 ml) försattes med N,N-dimetylanilin (20 mg) och blandningen återloppskokades i kväve- atmosfär. Efter 30 minuter kyldes blandningen, surgjordes med 5-procen- tig saltsyra och extraherades med etylacetat. Extraktlösníngen tvätta- des med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Åter- stoden (71 mg) blandades med etylacetat (1 ml) och lämnades att stå en stund för bildning av (b) (25 mg). Smp. 223-22600. Utbyte: 38,9 %. (ii) En lösning av (a) (150 mg) i hexametylfosfortriamid (1 ml) omröres vid rumstemperatur i l timme. Reaktionsblandníngen blandades med isvatten (6 ml) och eter (0,5 ml) för separation av kristaller av (b) (50 mg), som kunde uppsamlas genom filtrering. Utbyte: ü0,8 %. (iii) En lösning av (a) (200 mg) påfördes en i förväg belagd PLC~platta (silikagel F-25ü) från E.Merck AG., och framkallades med en blandning av bensen och etylacetat (2:1). Bandet av huvudprodukten extraherades med etylacetat, som innehöll 3 % metanol, och extraktet indunstades under förminskat tryck. Återstoden löstes i kloroforn, befríades från olösligt material och indunstades, varvid erhölls (b) (62 mg). Utbyte: 37,9 %.
Metyl-3-oxo-7-ftalimidocefam-4-karboxylat (b), som framställts enligt ovanstående metoder, löstes i dioxan, blandades med en lösning av diazometan i eter och omrördes i l timme vid rumstemperatur. Reak- tíonsblandningen indunstades under förminskat tryck, varvid erhölls metyl-3-metoxi-7-fta1imido-3-cefem-H-karboxylat i nästan kvantitativt utbyte. Omkristalísation ur en blandning av aceton och eter gav rena kvissa11er, smp. 225- 227°c. Éš2EEâl_3; (1) En lösning av 2,2,2-trikloretyl-c¿-[Ä-cyklopropylmetoxi- karbonyltio-3-fenoxiacetamido-2~oxoazetidin~1~yl7~a(-[2-brom-l~(piperi- din-1-yl)etylíden7acetat (573 mg) i metanol (30 ml) försattes med 10-procentig saltsyraw(? ml) och blandningen omrördes vid rumstempefqrfl 7907812-7 7 ratur eller vid HO - ÄSOC. Efter 30 minuter hälldes reaktionsbland~ ningen i isvatten ooh extraherades med bensen. Extraktet tvättade: med vatten, torkades och indunstades för bildning av 2,2,2-triklor- etyl~LI-[Ü-cyklopropylmetoxikarbonyltio-3-fenoxiacetamido-2-oxoavetidin- l-yL7-.t-(2-brom-1-hydroxietyliden)-acetat (ä3ü mg). Utbyte: 83,5 %. 1R=\>fi:š13 5450, 1790, 1720, 1720 (sn), 1700 cm'1. NMn= JCDC15 0.1- 1.4m7H, }.98d(7HZ)2H, Å.27d(5Hz)2H, Ä.57s2H, Ä.82d(3Hz)2H, 5.27d(6; 8HZ)lH, S.93d(5Hz)1H, 6.8-7.5m6H, 1l.67brslH. (2) En omrörd lösning av 2,2,2-trikloretyl-aí~[u-cyklopropyl- metoxikarbonyltio-3-fenoxiacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]-ff-(2-brom~ -l-hydroxietyliden)acetat (330 mg) i metylenklorid (6 ml) försattes med aluminiumklorid (330 mg) vid rumstenmeratur, och blandningen om- rördes i 60 minuter. Reaktionsblandningen hälldes i iskall utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Extraktlösningen tvättades med utspädd saltsyra och vatten, torkades och indunstades till 2,2,2-trikloretyl-7-fenoxi-acetamido-3-oxocefam-4~karboxylat (300 mg). skum. IR=:):ïEl3 5h20, 1780, 1685 cm“l. Nmm: JCDCIB 3-3?s2H, Ä.53S2H, U.85S2H, 5.07d(U)1H, 5.20-5.73m2H, 6.8*7-7m6H. âyämßdiš; På liknande sätt som beskrivits i exempel 2 (l) bydrolyserades 2,2,2-trikloretyl-Cí-[Å-karbobensoxitio~3~fenoxiacetamido~2~oxoaveti- din~l-yL]-¿(-[É-brom-1-(piperidin-1-yl)etyliden]acetat i metanolísk saltsyra för bildning av 2,2,2-trik1oretyl-C{~[Ü-karbobensoxitio~3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-y17~¿(~(2~brom-l~hydroxiety1iden)acetat och produkten ringslöts med aluminiumklorid i metylenklorid till 2,2,2-triklorety1-7-fenoxiacetamido~3-oxocefam-H-karboxylat, son är identisk med produkten enligt exempel 2(2).
Eæeeeàllb (l) En lösning av p~nitrobensyl-CK-[Û~cyklopropylmetoxikarbonylfl tio-3~fenoxiacetamído-2~oxoazetidin~1~yl7-c{-[ë-brom-l-(morfolín~M- -'¥l)@Üy1ïd@n/aßebafi (300 NE) i en blandning av metanol (22 ml) och mftylffiklofíd (3,5 ml) försattes med 10-procentig saltsyra (U ml) ocn blandningen omrorues vid rumstemperatur i kväveatmosfär. Efter 2 timmar halldes reaktionsblandningen i isvatten blandningen éxtrahe~ rades med kloroform. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkadcs ocn indunstades, varvid erhölls p-nitrobensyl-N-cyklopropy1m9g0X¿_ - .i . ' _ _ _ -__ . _ _ _ kazuonyltio 3 feno¿iacetam1do-2-oxo-51-(2~brom-l-häâroxietyliden)ageti- d' ~l~^ =t t .f_ _ . _ _ , Cl in ace a (?3? mä) Skum. Utbyte. 92,8 %. IR.d max 3 5025, 1781, 1/10, 1690, 1601 cm . ._ CDCl. , .
Nwtá f' 0-¿3"1-55m5f{, 3.81I-¿l.36m7-IH, ILSSSQH, 5,]_(]_5_3p_n13;[, 5.88a(5nz)1u, 6.83~8.53m9H, 12.0s1n, 7907812-7 8 (2) En lösning av p-nitrobensyl-af-[U-cyklopropylmetoxíkarbonyl- tio-3-fenoxiacetamido-2-oxpazetidin-l-ylY-6{-(2-brom~l-hydroxietyli- den)acetat (218 mg) i metanolfrí metylenklorid (2,1 ml) försattes med aluminiumklorid (220 mg) under kylning med is, och blandningen omrör- des i argonatmosfär. Efter 35 minuter hälldes reaktionsblandningen i isvatten, som innehöll HN saltsyra (H ml), varefter blandningen om- rördes i 10 minuter och extraherades med Kloroform. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades och indunstades, varvid erhölls p-nitro~ bensyl-CK-[Ä-merkapto-3~fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-y17-v(~(2-brom- 1-hydroxietyliden)acetat (150 mg). Gult skum. Utbyte: 9ü,6 %. 1n=u ä:íl3 5400, 1780, 1692, 1610, 1605 cm'l. una; ¿ CDC13 z.25a(1oHz>1fl, n.25d(2Hz)2H, 4.5ss2H, 5.20-5.37mua, 6.84-8.2um9s, 12.1s1H. (3) En lösning av p-nitrobensyl-0(-[Û-merkapto-3-fenoxiacet- amido~2-oxoa2etidin-l~yl7-:K-(2~brom-lhydroxietyliden)acetat (106 mg) i bensen (5 ml) försattes med silikagel F-25ü (500 mg) från E.Merck AG, och blandningen skakades vid rumstemperatur i l timme. Olösligt mate- rial avlägsnades genom filtrering och tvättades flera gånger med klore- foru. Filtratet och tvättlösningarna förenades och indunstades under förmínskat tryck, varvid erhölls p-nitrobensyl-3-hydroxi-7-fenoxi- acetamído-3-cefem-H-karboxylat (60 mg). Utbyte: 66,3 %. Smp. 95,5-99,500 1a=y 32313 3400, 1785, 1685, 1605. mmm: Jcnclß 2.03s2H, U.6os2H, 5.o7+5.37Asq(u)2H, 5.37n(u)1H, 5.68dd(9;h)1H, 6.83-8.32m9H.
(H) En lösning av p-nitrobensyl-Qf-[H-merkapto-3-fenoxiacet- amido-2-oxoaietidin-l-yl]~0(-(2-brom-l~hydroxietyliden)acetat (70 mg), som framställts enligt den i exempel Ä (2) angivna metoden, i en bland- ning av metylenklorid (2 ml) och metanol (2 ml) omrördes i 3 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och extra- herades med metylenklorid. Extraktet tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls p~nitrobensyl-3- hydroxi~7~fenoxiacetamido~3-cefem-ü~karboxylat (H2 mg), som är identisk med produkten enligt exempel H (3). Utbyte: 70 %. (5) En lösning av p-nitrobensyl~ff-[U-merkapto-3-fenoxiacetanido~ 2-oxoavctidin-l-ylY~5%-(2~brom~l-hydroxietyliden)acetat, som framställts enligt metoden i exempel U (2), (70 mg) i en blandning av mctylenklorid (2 ml), metanol (2 ml) och 10-procentig saltsyra (0,3 ml) omrördcs vid rumstemperatur i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och extraherades med metylenklorid. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades över magnesíumsulfat och índunstades, varvid erhölls p-nltrobensyl-3-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-karboxylat (HH,5 mg), som är identisk med_produkten enligt exempel U (3). Uthïtez TH %. a 7907812-7 Exempel 5. _ (1) En lösning av p-nítrobensyl-af-[Ä-karbobensoxítio-3-fenoxí- acetamido-2-oxoa;etidin-l-ylï- {-[?~bP0fl"1'(m0Ffb1ïn"u'U1)etV1ideáL acetet (H69 m¿) i en blandning av metylenklorid (H ml), metanol in ml) och 10-procentig saltsyra (0,8 ml) omröres vid rumstemperatur i 2 timma: Reaktíonsblandníngen spädes med isvatten och extraheras med metylen- klorid. Extraktlösníngen tvättedes med vatten, torkades över magneisum- sulfat och índunstades, varvid erhölls p-nitrobensyl- bensoxítío-3-fenoxiacetemido-2~oxoazetidin-l-ylY-o(-(2-brom-l-hydroxí- etyliden)acetat (H26 mg). Utbyte: kvantitativt.
Inn) Iflïïl; 3uo8, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 CHF-l. r-mm: JCDÜ; Ü.2Td(}Hz)2H, Ä.H8S2H, 5.l6S2H, 5.22S2H, 5.29mlH, 5.86d(SHz)lH, 6.7U~8.20m9H. (2) En lösning av p-nítrobensy1-o¿-[Ä-karbobensoxítio-3-fenoxí- acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-;{-(2-brom-l-hydroxíetyliden)acetat (H80 mg) i metylenkloríd (5 ml), som innehöll 20 % nitrometan, försat- tes med en lösning av aluniniunkloríd (270 mg) i metylenkloríd, som innehöll 20 % nitrometan (U ml), och blandningen omrördes vid rums- temperatur i l timme. Reaktionsblandníngen hälldes i utspädd saltsyra, och extraherades med metylenkloríd. Extraktlösníngen tvättades med vatten, torkades över mugnesiuusulfat och indunstades, varvid erhölls p-nítrobensyl-ßf-LU-merLapto-3~fenoxiacetamido-2-oxoaïetidin-l-ylf~f;- (2-brom-l-hydroxietyliden)acetlt (375 mg). Utbyte: 99,5 %. äïeßlraæi En lösning av p-nitrobensyl-04~[Ä-cyklopropylmetoxíkarbonyltio- 3~fenoxiacetamido-2-oxoagetídin-l-yl]~ßi-[É-brom-l-(morfolín-H-yl)- etyliden7acetat (151 mg) i metylenklorid (1,5 ml) försattes med alumi- niumkloríd (lM2 mg) och blandningen omrördes i 50 minuter under kylning med ie. Blandningenlspëddes med isvatten (2 ml), omrördes i 5 minuter och omrördes med en blandning (IS ml) av metanol och metylenklorid (5:l) efter tillsats av 10-procentíg saltsyra (3 ml) vid rumstemperatur i 80 minuter. Reaktíonsblandníngen späddes med isvatten och extrahera- des med kloroform. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och índunstades, varvid erhölls p-nitrobensyl-5- hydroxi~7-fenoxiacetamido-3-cefem-H-karboxylat (63 mg). Utbyte: 63 2.
Denna produkt är identisk med produkten enligt exempel U (5), som bildas vid hydrolys av den N-morfolinogrupp, som skall ersättas med motsvarande hydroxigrupp. 7907812-7 10 Éšåßëåålli En lösning av 2,2,2-trikloretyl~fl¥~[¶~(bensotiazol~2-yl)ditío- 3-fenoxiacetamido-2;oxoa1etidin-l-yI7-$(-(2-brom-l-hydroxietyliden)- acetat (100 mg) i etanol (10 ml) försattes med natriumborhydrid (5 mg) vid OOC och blandningen omrördes i 15 minuter, Reaktíonsblandningen neutraliserados med några få droppar isättika och vatten och bland- ningen extraherades med etylacetat. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades och indunstades. återstoden löstes i N,N-dimetyl~ formamid (Ä ml), blandades med trifenylfosfin (30 mg), omrördes i 1,5 timmar vid rumstemperatur och späddes med etylacetat. Denna lös- ning tvättades med vatten, torkades och indunstades. Bildat 2,2,2-tri- kloretyl-T-fenoxiacetamido-3foxocefam~4-karboxylat löstes i metylen- klorid (H ml), blandades med en lösning av diazometan i eter och om- rördes i 25 minuter vid rumstemperatur. Lösningen indunstades till en återstod, som vid rening med tunnskiktskromatografi gav 2,2,2-triklor- etyl-7-fenoxiacetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylat. Produktens IR-spektrum och RE-värdena för tunnskiktskromatogrammet är identiska med motsvarande värden för ett autentiskt prov, som framställts enligt ett annat syntesförfararde. ëzëaseestlwf-ie.
På liknande sam; fremsfiäi-elaee följande föreningar; (1) metyl~7-ftalimido-3-hydroxi-3-cefem-U-karboxylat; (2) 2,?,2-trikloretyl-7-fenoxiacetamido-3-(morfolin~U~yl)-3-cefem-U~ karboxylat; (3) p-metoxibensyl-7-(2,2-dinetyl-3-nitroso-U-fenyl-5-oxoimidazolidin- l-yl)-3-hydroxi-3~cefem-H~karboxylat; A ' (H) p-nitrobensyl-7-(N-tert.butoxíkarbonyl-P(-fenylglycyl)amíno-3- oxocefam-4~karboxylat; ' (5) 2,2,2-trikloretyl-7-tienyl9cetamido-3-hydroxi-3-cefem~U-karbozy1at; (6) p-nitrobensyl-7-salicylidenamino-3-hydroxi-3-cefem-H~karboxylat; (7) 2,2,2-triklorety1-7~bensyloxikarbonylamino-3-hydroxi~3-cefem-H- karboxylat; ' . (8) p-nitrobensyl-?-(2,2,2-tríkloretoxikarbonyl)amino-3~hydroxí-3» cefem-H-karboxylat. ÉÉÉÉEÉÄWQ: e * En lösning av 2,2,2-trikForetyl-¿í-ÄÉ-fenoximetyl~7-oxo-H-tia- 2,6-diazabicyklo/3,2,0/hept~2-en-6-yl2-p(~LÉ~brom~l-(morfolin-H-yl)etyli denjacetat (6,00 g) i en blandning av kloroform (150 ml) och metanol (200 ml) försattes med 10-procentig saltsyra (H0 ml) vid rumstempera- tur och blandningen omrördes under 60 minuter. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och extraherades med kloroform. Extraktlösníngen 7907812-7 11 tvättades med vatten, torkades och indunstades, varvid erhölls 2,2,2~ trikloretyl-3-oxo-7-fenoxiacetamidocefam~H-karboxylat (H,70 g). Skum.
Utbyte: 99:&%. É-.ëfäíï¿°l_.1_9.- e, En lösning av p-nítrobensy1- W-[É-fenoximety1-7-oxo-H~tia-2,6- -diazabicyklo[É,2,Q]hept-2-en-6-yI7-¿{3[É-brom-l-(morfo1in-U-yl)etyli- den7acetat (63 mg) i en blandning av metanol (4 ml) och metylenklorid (3 ml) försattes med 10-procentig saltsyra (0,38 ml), och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 75 minuter. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och extraherades med metylenklorid. Extraktlösningen tvätta- des med vatten, torkades över magnesíumsulfat och indunstades, varvid erhölls p-nitrobensyl-3-hydroxi-7~fenoxiacetamido-3~cefem-H-karboxylat (ai mg). smp. 95,5~99,5°c. utbyte; 82,9 %. §ÄɶQÉÄQU::'- En lösning av p-nitrobensy1- Q-13-fenoximetyl-7-oxo-H-tia~2,6- aiazabicykioß ,2 ,oIhept-2-en-6~y11- ßc-[a-kior-r(morfoiin-n-yinetyiidefg acetat (106 mg) i en blandning (6 ml)av metanol och metylenklorid (2:l) försattes med 2N saltsyra (0,93 ml), och blandningen omrördes vid rumstemperatur i argonatmosfär. Efter H0 minuter späddes reaktions- blandningen med isvatten och extraherades med.metylenklorid. Extrakt- lösningen tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och in~ dunstades, varvid erhölls en gul olja (9ü mg). Rening av oljan med kromatografi på tunnskikt av silikagel gav av den fraktion, som elue- rats med en blandning av bensen och etylacetat (l:2), p-nitrobensyl~ 3-hydroxi~7-fenoxiacetamido-3-cefem-H-karboxylat (20 mg). Utbyte: 22 %.
Exemgel 12.
En lösning av 2,2,2-trikloretyl-f{-L3-bensyl-7-oxo-H-tia-2,6- diazabicyk1o[É,2,QYhept-2-en-6-yl7-06*[É~brom-l-(morfolin-H-yl)~ etyliden]acetat (117 mg) i en blandning (H ml) av metanol och kloroform (lzl) försattes med 10-procentig saltsyra (0,5 ml), och blandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemneratur. Reaktionsblandníngen extrahe~ rades med Kloroform. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades och indunstades. Reníng av den erhållna återstoden med kromatografí på sílikagel gav 2,2,2-triklorety1-3-oxo-7~fenylacetamido-cefam~H~ kar-boxylat (H1 mig). Utbyte: Im a. NMrndCDCl3 3.33S2H, Lfiosau, ü.83s2H, 5.00d(5)lH, 5.15-5.70m2H, 6.82d(8)lH, 7.25m5H.
ExemQel_l2¿ ' En lösning av p-nítrobensyl-od-LB-bensyl-7-oxo-H-tía~2,6-diaza- bicyklo[3,2,0Yhept-2-en-6*ylZ~IX-[É~brom-1-(morfolin-Ä~y1)etyliden]ace~ tat (238 mg) i en blandning av metanol (8 ml) och metylenklorid (6 ml) försattes med 10-procentíg saltsyra (1,5 ml) under kylning med is, 7907812-7 12 och blandningen omrördes i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och extraherades med metylenklorid. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till en återstod (l8H mg). Rening av återstoden med kromatografi på silikagel, som innehöll 10 % vatten (10 g) gav av den fraktion, som eluerats med en blandning av bensen och etylacetat (2:l), p-nitrobensyl-7-fenyl- acetamido-}-hydroxi-3-cefem-4~karboxy1at (66 mg). Olja. Utbyte: 35 %.
IR; v°H°13 31:00, 1782, 1678, 1612. Nm: gonna 3.32a2n, Lszsan, Ä.97d1H, 5.3ÄdSH, 5.60qlH, Y.3m6H, 7.Ä7-8.30qUH.
Exempel lü. _ På liknande sätt som ovan framställdes följande föreningar: (1) 7~acetamido-3-oxocefam-H~karbonyl§yra-1,2-diisopropylhydrazid, (2) difenylmetyl-7-fenoxiacetamido-3~hydroxi-3-cefem-H-karboxylat, och (3) 7-fenylacetamido~3-hydroxi-3-cefem-H-karboxylsyra.
Exemoel 15.
En lösning av p-nitrobensyl-e(-L3-fenoximetyl-7-oxo-ü~tia-2,6- diazabicyklofiš,2,Q7hept-2-en-6-ylI-af-[É-brom-l~(morfolin-H~yl)etylidenI acetat (580 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) försattes med 60-procentig perklorsyravattenlösning (1,5 ml) vid -l0°C, och blandningen omrördes i 30 minuter. Reaktionsblandningen sbäddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varvid erhölls ett blekgult skum (512 mg). Skummet renades genom kromatografí på silikagel, som innehöll l0 % vaüen (50 mg) för avskiljníng från de fraktioner, som eluerats med en blandning av bensen och etylacetat (lzli av p-nitrobensyl-of-[É-fenoximetyl-7-oxo-4-tia-2,6-diazabicyklo[3,2,Q]hept- ~2-en-6-y12~óf-(2-brom-l-hydroxietyliden)acetat (skum: 207 mg: utbyte: no få). Ianhflïíl; 1781 mfl. Nwm; .fcßcls 3.75+3.95Aßq(1of{z)2n, U.Y2S2H, 5.25S2H, 5.T3d(UHz)lH, 6.07d(ÜHZ)lH, 5.75~8.lSm9H, l2.07s1H.
Av fraktionerna kan p-nitrobensyl~c(-LÉ~fenoxiacetamido-ü- merkapto~2-oxoazetidin-l-yl]-af-(2-brom-l-hydroxietyliden)acetat också isoleras såsom en biprodukt.
Den förra huvudprodukten (BR mg) löstes i tetrahydrofuran (2 ml), blandades med 2N saltsyra (8,2 ml) och blandningen fick stå vid OOC 30 minuter och vid rumstemperatur i l timme. Reaktionsblandningen späd- des med vatten och extraherades med metylenklorid. Extraktlösningen tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades. återstoden (75 mg) kunde identifieras som p-nitrobensyl~7~fenoxiacet- amido-3-oxocefam-U~karboxylat med IR- och NMR-spektroskopí. 7907812-7i 13 ë§e§§f§L_lê;_ Difenylmetyl~o¿~[3~bensyl~7-oxo-H-tia-2,6-diazabicyklolß,?,fi]~ hept~2-en~6-ylY-ßf-(1-hydroxietyliden)acetat (U,8fl g) löstes i tetra- hydrofuran (60 ml). Blandningen kyldes till -20OC och trietylamin (?,8U ml) tillsattes under omröring. Vidare tillsattes droppvís metan- sulfonylklorid (O,82 ml) till den gula lösningen och blandningen fick reagera i 30 minuter. Den bildade lösningen av difenylmetyl~:(-[E-~ bensyl-7-oxo-Ä-tia-2,6-diazabicyklo[3,2,Q]hept-2-en~6-¿l]- N-(1-metan~ sulfonyloxietyliden)acetat försattes med morfolin (O,96 ml) vid -HOOC.
Blandningen omrördes i 3,5 timmar och pyridin (O,77 ml) tillsattes till den bildade lösningen av difenylmetyl-af-[B-bensyl-7-oxo-H-tia~ 2,6-diazabicyklo[É,2,Q]hept-2-en-6-yl]-Gf-(1-morfolinoetyliden)acetat.
Blandningen kyldes till -HOOC, brom (0,Ä9 ml) tillsattes och reaktions- blandningen omrördes i 30 minuter för bildning av difenylmetyl~c(- [Z-bensyl~7-oxo-H-tia-2,6~diazabicyk10[3,2,Q2hept-2-en~6-ylZ-¿{-(2-brom~ l-morfolinoetylíden)acetat. Denna lösning försattes droppvis under 3 timmar vid rumstemperatur med 5-procentig saltsyra (72 ml) och metanol (60 ml), omrördes och förvarades i kylskåp över natten. Reak~ tionsblandningen indunstades till en återstod, som löstes i metylen- klorid, tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunsta- des. Rening av den erhållna återstoden (5,83 g) med kromatografi över silikagel, som innehöll 10 % vatten (150 g), gav av den fraktion, som eluerats med en blandning av bensen och etylacetat (üzl), difenylmetyl- -7~fenylacetamido-3-hydroxí-5-cefem-N-karboxylat (3,5l g) vid om~ kristallisatíon ur n-hexan. Smp. 93~96°C. Utbyte: 70 %. IR: vgïíl zuio, 1782, 167h, 1610 cm"1. NMn= ¿CDC13 5.2os2H, 5.6us2H, V u.97a(HHz)1H, 5.66dd(9:nnz)1H, 6.77d(9Hz)1H, 6.9os1H, 7.35m15H. âäämnsllll; 5 Trictylamïn (5,68 ml) tillsättes till en omrörd suspension av p-nitrobensyl~(Y-[É~bensyl-7-oxo-H~tia-2,6-diazabicyklo[3,2,Q]hept- -2~cn~6~ylZ~of-(l~hydroxietyliden)acetat (9,06 g) i tetrahydrofuran (120 ml) i kväveatmosfär vid ~20°C tills man erhåller en klar lösning.
Metansulfonylklorid (l,65 ml) tillsättes till lösningen, som omröreu i 30 minnter vid samma temperatur. Morfolin (l,92 ml) tillsättes och blandningen värmes till OOC, omröres i 5 timmar, kyles till -3000 till -3500, varefter pyridin (l,5N ml) och brom (3,12 g) tillsättes.
Reaktionshlandningen omröres i 20 minuter, värmes till isvattent~npe~ ratar och man tillsätter 5-procentig saltsyra (lä) ml) och metanol (120 ml). Blandningen omröres i 3 timmar vid rumstemperatur och får stå över natten_vid“Q?C. Uppsamling av utskilda kristaller i reaktions- 7907812-7 -14 blandningen genom filtrering ger p-nitrobensyl~7*feny1acetamido-5- hydroxi-}~cefem-U~karboxylat (6,678 g). Smp. 20l°C. Utbyte: 71 %. (1) I en med torris.och aceton kyld lösning av difenylmetyl~ -.E-13-fenoximetyl-7-oxo-2,6~diaza-U-tiabicyklolß,2,0]hept-2-en~6-yl]- -ff-(l-klor-2-propen~2-yl)acetat (160 mg) i en blandning av mety1en~ klorid (5,2 ml) och metanol (0,3 ml) infördes_ozon tills reaktions~ blandningen visade blå färg. Överskottet av ozon avlägsnades med syre, blandningen blandades med en vattenhaltig lösning av 95~Drocentig natriumvätesulfit (100 mg) varefter man värmde till rumstemperatur för sönderdelning av ozoniden. Efter 1,5 timmar tvättades lösningen med 5~procentigt natriumvätekarbonat och vatten, torkades och koncen- trerades för avlägsnande av metylenklorid. Den bildade oljan (132 mg) renades på tunnskiktskromatografiska plattor (Merck 60F-25U) med en blandning av bensen och etylacetat (lzl) såsom framkallningsvätska för bildning av difenylmetyl-6!-[É-fenoximetyl-7-oxo-2,6-diaza~H- -tiabicyklo[3,2,QZbept-2-en-6-yl]-af-(2-klor-l-hydroxietyliden)acetat (HU mg) såsom ett glasliknande material. in=oâficl3 1781:, 1672, 1620, 1603 cnfl.
Nm; 'JCDCl3 lnoosan, 11.66+u.96ABq(1l1Hz)2fz, 5.23S2H. (2) En med is kyld lösning av difenylmetyl-cí-[B-fenoximetyl~ -7-oxo-2,6~diaza-H~tiabícyklo[3,2,Q]hept-2~en-6~yl]~sf-(2-klor-1» hydroxiety1iden)acetat (36 mg) i en blandning av metanol och tetra- hydrofuran (lzl) (1,1 ml) försattes med lN saltsyra (0,39 ml), värmdes till rumstemperatur och blandningen omrördes i 1,5 timmar. Reaktions~ blandningen hälldes i vatten och extraherades med metylenklorid.
Extraktlösningen tvättades med 5-procentig vattenhaltig natriumväLe~ karbonatlösning och vatten, torkades över natriumsulfat och indunsta- des. Rening av erhållen återstod med tunnskiktskromatografi med en blandning av bensen och etylacetat (3:2) gav difeny1mety1-7-fenoxï- acetamido-3-hydroxi-3-cefem-U-karboxylat (6 mg). Smp. l?5-12600.
Inzvrfiïíä 31:20, 1_788,'1738, 1692, 1600 cnfl.
Nr-m: 5C"Cl3 3.33s?n, 115115211, 5.o2a(1sx1z)1H, smßqzu, 5.62dd(lO:UHz)lH, 6.8l~7.fi5ml0H, ll.SbrslH. äæfizelilâ En lösning av p~nitrobensyl-¿(-[3~bensy1-7~oxo-H-tia-2,6-diaza- bícyklo[},2,Q7hept-2~en~6-yl]-ß(~(2-brom-1-dimetylaminoetylidenjacetat (380 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) försattes med 5-procentig svavel- syra (2 ml) och metanol (10 ml), och blandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hölls vid 000 över natten för separation av p~nitrobensyl-7-fenylacetamido-3~hydroxi-3~cefem-H» karboxylat (2H0 mg), smp. 20100. 7907812-7 15 .Q«Qfi UOQNN m.) ;\Q@/A~>flJ m .m3E@H.>_ N^=V@m@@+.MmM4 -mmm mo- rf- ./av _ .uy .mmw@@.mnm~^flHV@m<@m :+@« M .mßpmflmmßw .mmåwß ßmfi^ævøwæ.w.mwñoæ.m|mfl.n mar Ä ||||||||| ||| m0... m N n nzummoflm z vec.m.m~wm@.:.m~m@@.m.r~wmn m Hou zu vw. .mzdom.æ|~.:.~.. . .m@em.>.mfiw@@UmHmm@fimHm .mfiwwwmwww 11- mof @»Noz:m@o~m@| |zw~wuflm m .m~@>@.=.m~mm@ m wmøwm m Nw , < 2 wc QZÛEND.®IÛ®.@ n n r .< . Mmwfiummm N m. .mH^flmmv@@@@ m.wH^:vw+n.m“mm^@W .mmW«.@@mw wm.m@ mo» @|~oz:m@O :ul -¿w wuoßm N um<>m.m+~o.m mwwcw 3 um Q L - ma .m@E>.~-w.@ . N . _ | ~.m.mH\:vø>@.m mwwfi 1 m Nav- - muoflm H .wWwm%.w.w~wnm.zvm~m>».m .@w>fl«o~JM 1-- mo fivo ww få fi .Hwpcmvmcoxwmcfiww m .na unáox. nwm>m wmucmnm Mmfi 3. .m w M m .. , Eowfi :mflmav mfiono "G22 mlâu nfiomo .um E m .m wcficwnæm.
Nmoow Ammnhwfizcww cm nmw>m :AS Mgmulllx o , J M uqmm Û v. .å 7907812-7 16 Exempel lQ¿ En lösning av p-nitrobensyl-vf-[Ä-metoximetyltio-3~fenoxiacet- amido-2-oxoazetidín-l7yl]-af-(2-brom-l-hydroxietyliden)acetat (200 mg) i en blandning av díoxan (5 ml) och etanol (2ïml) försattes med en lös- ning av kvicksi1ver(II)klorid (300 mg) i vatten (2 ml), och bland» ningen omrördes i 12 timmar vid 5000. Reaktíonsblandningen koncentre- rades under förminskat tryck, extraherades_med etylacetat, tvättades med vatten, torkades och indunstades, varvid erhölls en återstod, som löstes i en blandning av metylenklorid och metanol, bríngades passera genom ett silikagelskikt, koncentrerades och behandlades med eter.
Det erhållna skummet utgöres av p-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3- -hydroxi-3-cefem-H-karboxylat, som är identiskt med ett autentiskt prov. ÉšâEEâl_šQ; En lösning av bensyl-qi-[É-bensyl-7~oxo~U-tia-2,6-díazabicyklo[B, 2,0]hept-2-en-6-ylZ~LX-(l-hydroxietyliden)acetat (l,U2H g) i tetrafl hydrofuran (15 ml) försattes med trietylamin (0,96 ml) och metan~ sulfonylklorid (0,28 ml) vid -30°- -2000. Reaktionsblandningen onrär~ des i 55 minuter för bildning av bensyl-o(-(3-bensyl-7~oxo-H~tía-2,6~ diazabicyklo[},2,Q]heptr2-en-6-yl]-;(~(l~metansulfonyloxietylidcn)ac+~ tat. Reaktionsblandníngen försattes med morfolin (0,HO ml), omrärdes i 5 timmar vid -100 till -BGC för bildning av bensyl-q(-[É-bensyl- -7-oxo-ä~tia-2,6-diazabicyklo[É,2,Q]hept-2-en~6~yl]-c(~(l-morfolíno- etyliden)acetat. Blandningen kyldes till -550 till ~30oC, varefter man tillsatte pyridin (0,25 ml) och brom i koltetraklorid (1 mmol/nl: 5,2 ml). Blandníngen omrördes i 20 minuter, varvid bildades bensy1~ -af-[É-bensyl-7Éoxo~4~tla-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept~2-en~6-yl]hent~ 1 2~en-6-yL7-¿(-(l-morfolino-2-brometyliden)acetat. 5-procentig salt- syra (13 ml) och metanol (50 ml) tillsattes och blandningen hölls vid OOC över natten för hydrolys och' ringslutníng till cefemprodukten.
Lösningumcdlet avlägsnades under förmínskat tryck och den kvarvarande lösningen extraherades med etylacetat. Extraktlösnlngcn tvättades med mättat saltvatten och vatten, torkades över natriumsulfat och renades med kromatografi över sílikagel, som innehöll 10 % vatten. De fraktio- ner, som innehöll produkten, förenades och indunstades. Omkristallisa- tion av återstoden ur en blandning av metanol , eter och hexan gav bensyl-7~fenylacetamído-3-hydroxi-3~cefem-H-karboxylat. Smp. lH9-l62°C, mvnuïcucls Lzßdzfl, Lfizszn, u.98d(5rzz)11{, sxzoszn, 5.6od<1(5; Snznn, Cd 1 6.}7d(8Hz)lH, 7.Üs+7.Äsl0H, ll.6brslH.
'C Imumaxï 31120, 1785, 1680, 1615 mfl. 7907812-7 17 Éšâflílfiíl.. 21- » (i) I-en lösning av bensyl-<¥~ÄÉ~f@fl0Xím@fiyl“7~OX0~Ü~ïíä" 2,6-díazabícyklo[3,2,Q]hept-2-en-6~ylI-ax-isopropenylacetat (U,22 g) i diklormetan och metanol (5:l) infördes ozoníserat syre tills lös- nínguns blåa färg ej blemndn. Därefter blandades lösningen men di» mctylsulfld, tvättades med vatten, torkndes och koncflntrerades. Den erhållna återstoden renades med kromatografi över silikagel, som ínne~ höll 10 % vatten, varvid erhölls bensylfQf"[3~fenoxímetyl~7-oxo»H~tia- 2,6~dlazabicyklo[É,2,Q]hept-2~en-6~ylI~&(-(1-hydroxíetylíden)acetat (2,98 g: 70,28 %). (ii) Man tillsatte tríetylamin (l,U2 ml) och metansulfonylkloríd (0,ül ml) till en lösning av bensyl-qf-LB-fenoxímetyl-7~oxo-H-tia~2,6- díazabícyklo[3,2,0]hept~2-en-6-y1]~;(-(l~hydroxíetylíden)acetat (2,l2 g) i tetrahydroïuran (30 ml) vid -3000, omrörde blandningen i 70 minuter, varvid erhölls bensyl-cr-(3-fenoxímetyl~7-oxo-H-tía~2,6- díazahícyklo[3,2,Q]hept~2-en~6-yl]-øï-(metansulfonyloxíetylídon)acetat.
Morfolin (0,6 ml) tillsattes och blandningen omrördes i H timma: och 50 minuter vid 0°C, varvid erhölls bensyl~vf-[É-fenoxímetyl-7~oxo-M- tía~2,6-diazabicyk1o[3,2,Q]hept-2-en-5-yl]-41-(l~morfolinoetylídcn)ace- tat Blandníngen kyldes till -5000 och pyridin (O,385 ml) och brum (0,?5 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 50 minuter varvifi erhölls bensyl-:(-[B-fenoximetyl-7-oxo~H-tia-2,6-bicyklo[3,?,Qïneot- 2~en-6~yl]~ó(-(l-morfolino-2~brometyliden)acetat. Blandningen föfsatter med Bflprocentig saltsyra (36 ml), metanol (H2,5 ml) och tetrahylflofnran (l?,5 ml) för bildning av en klar lösning. Lösningen koncentrerades och den bildade lösningen extraherades med etylacetat, tvättades med mättat saltvatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerade: till en återstod (2,3l g). Rening av återstoden med kronatografí över silikngel, som innehöll 10 % vatten, gav bensy1~18 -fenoxiacetawïdo~ ~j~hydroxi~}-cefem-N~karboxJlat (l,ll g), smp. l26~lP70C.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 3-cefemföreningar med formeln k ä n n e t e c k n a t a v att en förening med formeln A :q H B _ -iN CH Hal /l'__ / 2 o / fc=c\ ox Y underkastas ringslutning, företrädesvis genom att behandlas med en syra, en bas eller ett lösningsmeäel;' _ varvid i dessa formler A\k_ betecknar ftalimido, fenylaoetamido B/ s . A _ eller fenoxiacetamido, eller också är B:N- och -SH sammanförda till bildning av en grupp CH2OC6H CH2C6H5 5 | eller -N=C-S- -N=C-S- Hal betecknar klor eller brom; X betecknar en skyddsgrupp för karb- gxi, t. ex. metoxi, 2,2,2-trikloretoxi, p-nitrobensyloxi, difenyl- metoxi eller bensyloxi; och Y betecknar hydroxi, morfolin-Ä-yl, pi- peridin-l-yl eller dimetylamino.
2. Förfarande enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a t a v att reaktionen utföres medelst saltsyra eller vattenhaltig svavelsyra.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50019612A JPS5198265A (sv) | 1975-02-17 | 1975-02-17 | |
| JP50022229A JPS51105051A (sv) | 1975-02-21 | 1975-02-21 | |
| JP50028452A JPS609516B2 (ja) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | セフエム骨格の環化製法 |
| JP50033808A JPS5817460B2 (ja) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | チアゾリンカンノ カイカンホウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7907812L SE7907812L (sv) | 1979-09-20 |
| SE434950B true SE434950B (sv) | 1984-08-27 |
Family
ID=27457226
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7601715A SE421691B (sv) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | Nya azetidinforening till anvendning som mellanprodukter for framstellning av 3-cefemforeningar |
| SE7907811A SE444811B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Azetidinylforening for framstellning av 3-hydroxi-cefemforeningar och forfarande for dess framstellning |
| SE7907813A SE434637B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Ozoniseringsforfarande for framstellning av alfa-(azetidinyl)-alfa-(hydroxietyliden)-ettiksyraforeningar |
| SE7907812A SE434950B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-cefalosporinforeningar |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7601715A SE421691B (sv) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | Nya azetidinforening till anvendning som mellanprodukter for framstellning av 3-cefemforeningar |
| SE7907811A SE444811B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Azetidinylforening for framstellning av 3-hydroxi-cefemforeningar och forfarande for dess framstellning |
| SE7907813A SE434637B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Ozoniseringsforfarande for framstellning av alfa-(azetidinyl)-alfa-(hydroxietyliden)-ettiksyraforeningar |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4079181A (sv) |
| AR (1) | AR225878A1 (sv) |
| AU (1) | AU508160B2 (sv) |
| BE (1) | BE838656A (sv) |
| BG (5) | BG24949A3 (sv) |
| CA (5) | CA1136132A (sv) |
| CH (5) | CH627160A5 (sv) |
| DD (5) | DD127902A5 (sv) |
| DE (1) | DE2606278A1 (sv) |
| DK (1) | DK156575C (sv) |
| ES (1) | ES445250A1 (sv) |
| FR (1) | FR2334669A1 (sv) |
| GB (3) | GB1548641A (sv) |
| GR (1) | GR60437B (sv) |
| IE (1) | IE42479B1 (sv) |
| IL (5) | IL49048A (sv) |
| MX (1) | MX3818E (sv) |
| NL (1) | NL190721C (sv) |
| NZ (1) | NZ180037A (sv) |
| PH (1) | PH18022A (sv) |
| PT (1) | PT64806B (sv) |
| RO (4) | RO68460A (sv) |
| SE (4) | SE421691B (sv) |
| YU (5) | YU40272B (sv) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1136132A (en) * | 1975-02-17 | 1982-11-23 | Teruji Tsuji | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| US4550162A (en) * | 1975-02-20 | 1985-10-29 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
| US4579684A (en) * | 1975-02-20 | 1986-04-01 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
| GB1543048A (en) * | 1976-02-04 | 1979-03-28 | Beecham Group Ltd | 4-mercapto-3-phenoxyacetamido-2-azetidinone |
| US4271305A (en) * | 1979-02-01 | 1981-06-02 | Eli Lilly And Company | Thiazolinoazetidinones and process therefor |
| JPS55133355A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Shionogi & Co Ltd | Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring |
| US4518531A (en) * | 1979-04-30 | 1985-05-21 | Eli Lilly And Company | Allylic chlorination process and compounds prepared thereby |
| FR2455604A1 (fr) * | 1979-04-30 | 1980-11-28 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de thiazolino-azetidinones et leur preparation |
| CA1148938A (en) * | 1979-05-08 | 1983-06-28 | John R. Corfield | Preparation of cephalosporins and intermediates employed therein |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| EP0065488B1 (de) * | 1981-05-19 | 1985-08-14 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Thio-azetidinon-Verbindungen |
| FR2511376A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration |
| JPS5832884A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
| JPS59101485A (ja) * | 1982-11-29 | 1984-06-12 | Otsuka Chem Co Ltd | アセチジノン誘導体 |
| US4533497A (en) * | 1982-12-27 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | N-ethylidene azetidinones |
| KR850000291B1 (ko) * | 1983-02-07 | 1985-03-16 | 한국과학기술원 | 3-메틸렌 세팜 화합물의 제조방법 |
| JPS59164771A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Otsuka Chem Co Ltd | 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| EP0133670A3 (de) * | 1983-08-09 | 1985-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren |
| DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
| JP3007986B2 (ja) * | 1990-03-02 | 2000-02-14 | 大塚化学株式会社 | β―ラクタム誘導体の製法 |
| EP0445822B1 (en) * | 1990-03-08 | 1997-06-04 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Thiazolinoazetidinone derivative and process for preparing 2-exo-methylene-penam derivative thereform |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| IT1277048B1 (it) * | 1995-12-06 | 1997-11-04 | 3 Exo S R L | Procedimento per la preparazione di cefalosporine attraverso ciclizzazione riduttiva dicarbonilica per trattamento con |
| US5986091A (en) * | 1996-03-13 | 1999-11-16 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for preparation of β-lactam compounds |
| WO2009049086A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Larry Sutton | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| CN101525341B (zh) * | 2009-04-01 | 2012-07-04 | 浙江东邦药业有限公司 | 一种3-羟基头孢化合物的制备方法 |
| JP6403289B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-10-10 | グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン |
| CN108727409A (zh) * | 2017-04-24 | 2018-11-02 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一种3-羟基头孢菌素的制备方法 |
| CN115397807B (zh) * | 2020-04-17 | 2024-08-13 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于制备取代的烯胺化合物的方法 |
| CN111647638A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-09-11 | 江苏正泰药业有限公司 | 一种7-anca的制备工艺 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862164A (en) * | 1971-02-03 | 1975-01-21 | Lilly Co Eli | Thiazolidine azetidinones |
| GB1457421A (en) * | 1973-01-04 | 1976-12-01 | Glaxo Lab Ltd | Cepham derivatives |
| AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
| JPS5188955A (sv) * | 1975-01-30 | 1976-08-04 | ||
| CA1136132A (en) * | 1975-02-17 | 1982-11-23 | Teruji Tsuji | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
| US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
| US4008230A (en) * | 1975-10-29 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-hydroxy cephalosporins |
| JPS6019315B2 (ja) * | 1976-01-23 | 1985-05-15 | 塩野義製薬株式会社 | アゼチジノン化合物 |
| GB1529913A (en) * | 1976-02-04 | 1978-10-25 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam compounds |
| US4264597A (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-28 | Masashi Hashimoto | Cephalosporin analogues and processes for the preparation thereof |
-
1976
- 1976-02-09 CA CA000245317A patent/CA1136132A/en not_active Expired
- 1976-02-16 IL IL49048A patent/IL49048A/xx unknown
- 1976-02-16 SE SE7601715A patent/SE421691B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-02-16 DK DK061976A patent/DK156575C/da active
- 1976-02-16 PT PT64806A patent/PT64806B/pt unknown
- 1976-02-17 YU YU384/76A patent/YU40272B/xx unknown
- 1976-02-17 CH CH191876A patent/CH627160A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 MX MX76898U patent/MX3818E/es unknown
- 1976-02-17 GB GB6187/76A patent/GB1548641A/en not_active Expired
- 1976-02-17 DD DD7600195998A patent/DD127902A5/xx unknown
- 1976-02-17 FR FR7604318A patent/FR2334669A1/fr active Granted
- 1976-02-17 DD DD7600195993A patent/DD127899A5/xx unknown
- 1976-02-17 DD DD191283A patent/DD124986A5/xx unknown
- 1976-02-17 AR AR262283A patent/AR225878A1/es active
- 1976-02-17 RO RO7684836A patent/RO68460A/ro unknown
- 1976-02-17 GB GB41073/78A patent/GB1548642A/en not_active Expired
- 1976-02-17 GR GR50078A patent/GR60437B/el unknown
- 1976-02-17 US US05/658,665 patent/US4079181A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-17 BE BE164401A patent/BE838656A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 IE IE313/76A patent/IE42479B1/en unknown
- 1976-02-17 BG BG034105A patent/BG24949A3/xx unknown
- 1976-02-17 BG BG034108A patent/BG25076A3/xx unknown
- 1976-02-17 DD DD7600195995A patent/DD127900A5/xx unknown
- 1976-02-17 BG BG034107A patent/BG27557A4/xx unknown
- 1976-02-17 RO RO7694587A patent/RO74958A/ro unknown
- 1976-02-17 ES ES445250A patent/ES445250A1/es not_active Expired
- 1976-02-17 RO RO7694586A patent/RO75006A/ro unknown
- 1976-02-17 BG BG032385A patent/BG24948A3/xx unknown
- 1976-02-17 NZ NZ180037A patent/NZ180037A/xx unknown
- 1976-02-17 NL NL7601613A patent/NL190721C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 AU AU11181/76A patent/AU508160B2/en not_active Expired
- 1976-02-17 BG BG034106A patent/BG25216A3/xx unknown
- 1976-02-17 DD DD7600195997A patent/DD127901A5/xx unknown
- 1976-02-17 DE DE19762606278 patent/DE2606278A1/de active Granted
- 1976-02-17 GB GB41074/78A patent/GB1548643A/en not_active Expired
- 1976-03-03 PH PH18164A patent/PH18022A/en unknown
- 1976-07-17 RO RO197694535A patent/RO74936A/ro unknown
-
1977
- 1977-12-01 US US05/856,806 patent/US4160085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-26 IL IL56050A patent/IL56050A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-26 IL IL56049A patent/IL56049A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-05-28 IL IL57418A patent/IL57418A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-11 IL IL57541A patent/IL57541A0/xx unknown
- 1979-09-20 SE SE7907811A patent/SE444811B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 SE SE7907813A patent/SE434637B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 SE SE7907812A patent/SE434950B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 CA CA000337975A patent/CA1095026A/en not_active Expired
- 1979-10-19 CA CA000337974A patent/CA1077936A/en not_active Expired
- 1979-10-19 CA CA000337973A patent/CA1144924A/en not_active Expired
- 1979-10-22 CA CA000338132A patent/CA1132547A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-30 CH CH74980A patent/CH634579A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CH CH75080A patent/CH628030A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CH CH75180A patent/CH628031A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CH CH74880A patent/CH630074A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-27 US US06/125,233 patent/US4346218A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-11 US US06/338,651 patent/US4440683A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-10 YU YU1741/82A patent/YU40413B/xx unknown
- 1982-08-10 YU YU1739/82A patent/YU40412B/xx unknown
- 1982-08-10 YU YU1738/82A patent/YU40411B/xx unknown
- 1982-08-10 YU YU1742/82A patent/YU40414B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE434950B (sv) | Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-cefalosporinforeningar | |
| Chauvette et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 30. 3-Methoxy-and 3-halo-3-cephems | |
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO160577B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller b-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. | |
| FI60870B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-karbonsyrafoereningar | |
| US4237128A (en) | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides | |
| SE470259B (sv) | Mellanprodukter till cefalosporiner | |
| US5126336A (en) | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof | |
| UYEO et al. | Synthesis of 1-carbacephem derivatives | |
| US4332722A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| US4130557A (en) | Method for the hydrolysis of azetidinothiazoline compounds | |
| US4000154A (en) | 3-Substituted-6β-(amino- and acylamino)-7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]-h | |
| US4051132A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| US4521598A (en) | 3-Azidocephalosporins | |
| JPS61212588A (ja) | ８‐オキソ‐２‐オキサ‐１‐アザビシクロ〔４．２．０〕オクタン‐３‐カルボン酸類 | |
| US3985746A (en) | 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates | |
| GB1566261A (en) | 1,3 - diaza - bicyclo(o,2,0)heptane derivatives | |
| JPS609516B2 (ja) | セフエム骨格の環化製法 | |
| JPH02202891A (ja) | β―ラクタム化合物とそれらの製法 | |
| CH617437A5 (sv) | ||
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| JPH0616667A (ja) | ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7907812-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7907812-7 Format of ref document f/p: F |